CN113979993B - 一种不对称合成（s）-烟碱的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种不对称合成(S)‑烟碱的方法，包括：将3‑吡啶甲醛与(R)‑叔丁亚磺酰胺缩合得到手性亚胺；加入乙酰乙酸乙酯与手性亚胺反应得到手性胺；将手性胺脱去叔丁亚磺酰基和酯基得到手性氨基酮；利用邻苯二甲酸酐对手性氨基酮的氨基进行保护；加入溴化剂对手性氨基酮进行溴化得到溴化物；利用“一锅法”先加入水合肼脱去Pht保护基的同时形成四氢吡咯环，将羰基还原为亚甲基得到(S)‑降烟碱，对(S)‑降烟碱进行N‑甲基化得到最终产物(S)‑烟碱。利用廉价的手性试剂(R)‑叔丁亚磺酰胺，实现了手性碳的直接构建，并通过后续的几步简洁反应步骤，以较高收率得到高手性纯度的(S)‑烟碱，本方法简便易行，适合工业生产。

Description

一种不对称合成(S)-烟碱的方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体是一种不对称合成(S)-烟碱的方法。
背景技术
烟碱(英文名称是Nicotine化学名称为1-甲基-2-(3'-吡啶)吡咯烷)，又名尼古丁。1825年，瑞士化学家培柯特首次从烟草中分离出尼古丁。1893年，培耳尔完全以化学方法最早确定尼古丁的化学结构。1928年，Spath和Bretschneider用化学方法合成烟碱，并再次证实了烟碱的化学结构。
烟碱是烟草生物碱的关键组成成分，在烟草相关产品中有广泛应用。同时，烟碱及其衍生物烟酸、烟酰胺、烟酸酯等又具有多种生理活性，如治疗抑郁、焦虑症，以及治疗阿尔兹海默症、帕金森综合征以及抗癫痫等多种神经疾病的效果。
但是，烟碱，特别是天然烟碱，即其(S)-异构体的来源主要依赖于烟草等植物成分的提取纯化，该方式不但受制于烟草的质量和来源，也受制于有关政策，具有很大的不确定性。因此，开发具有工业生产潜力的(S)-烟碱合成方法具有重要的应用价值。
目前已知的合成烟碱的方法中，绝大多数都只能获得外消旋烟碱。而极少数光学纯(S)-烟碱的方法中，存在需要昂贵或毒性大的试剂、反应条件苛刻、危险性大或者操作复杂等缺陷，很难进行工业生产。
关于烟碱合成的专利和文献，专利CN110357853B声明了一种(R/S)尼古丁的合成方法，以3-溴吡啶和镁肩为原料制备3-溴吡啶的格氏试剂；在体系中加入N-甲基吡咯烷酮，进行缩合、水解反应，调节pH为碱性，浓缩，蒸馏得到烯胺中间体；然后在Pd/C，Pt/C，雷尼镍等金属还原催化剂存在的条件下，进行还原反应，得到消旋产物R，S-尼古丁。专利CN111511726A中报道了一种制备外消旋烟碱的方法，具体为：利用烟酸乙酯和N-乙烯基吡咯烷酮在醇化物碱存在下得到3-烟酰基-1-乙烯基吡咯烷-2-酮，于酸作用下得到麦斯明；利用还原剂将麦斯明还原成降烟碱，再利用甲基化反应得到外消旋的烟碱。另外，该专利还报道了利用二苯甲酰基酒石酸，对所得外消旋烟碱进行拆分得到光学纯度高于99％的左旋烟碱。CN112409327A,提供一种高光学纯度烟碱的制备方法，采用一种具有改变手性功能的还原酶体系，创新性的使用了生物酶催化技术,实现了中间产物麦斯明的定向还原，可以将中间体麦司明还原加氢并转化成单一手性,然后经过甲基化反应得到高收率、高光学纯度的左旋烟碱。创新性的开发了人工合成手性烟碱天然产物的新技术,手性纯度达到99％，可直接用于下游产品的制备。专利CN110256403A通过采用烟酸酯与琥珀酸二酯或N-烷基琥珀酰亚胺作为初始原料，提供的消旋体(±)-(R，S)尼古丁及天然光学活性体(-)-(S)-尼古丁的合成方法。专利CN11511726A，提供一种在醇化物存在下通过烟酸乙酯和N-乙烯基吡咯烷酮反应制备外消旋烟碱及后续处理步骤。
利用廉价的手性试剂(R)-叔丁亚磺酰胺，实现了手性碳的直接构建的合成方法未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种不对称合成(S)-烟碱的方法，以解决上述背景技术中已有路线的问题。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种不对称合成(S)-烟碱的方法，具体步骤为：
(1)将3-吡啶甲醛与(R)-叔丁亚磺酰胺在催化物质存在下进行缩合，得到手性亚胺；
(2)加入乙酰乙酸乙酯与手性亚胺在碱性条件下进行反应，得到手性胺；
(3)将手性胺在酸性条件下加热至100～120℃反应，同时脱去叔丁亚磺酰基和酯基，得到手性氨基酮；
(4)在碱性条件下，利用邻苯二甲酸酐对手性氨基酮的氨基进行保护；
(5)加入溴化剂([Br])，在碱性条件下，将Pht保护的手性氨基酮进行溴化得到溴化物；
(6)利用“一锅法”，先加入水合肼脱去Pht保护基并形成四氢吡咯环，再加入氢氧化钾在加热条件下将羰基还原为亚甲基，得到(S)-降烟碱；
(7)利用甲基化试剂([Me])对(S)-降烟碱进行N-甲基化，得到最终产物(S)-烟碱；
作为本发明进一步的实施方式，步骤(1)中，手性亚胺合成时，催化物质为硫酸氢钾或/和硫酸铜，优选硫酸氢钾。
作为本发明进一步的实施方式，步骤(2)中，手性胺合成时，碱性条件指加入乙醇钠或/和叔丁醇钾，优选乙醇钠。
作为本发明进一步的实施方式，步骤(3)中，手性氨基酮合成时，酸性条件指加入质量浓度为37％浓盐酸或/和质量浓度为98％浓硫酸，优选质量浓度为37％浓盐酸。
作为本发明进一步的实施方式，步骤(4)中，氨基保护时，碱性条件指加入三乙胺或/和氢氧化钠，优选三乙胺。
作为本发明进一步的实施方式，步骤(5)中，溴化物合成时，所述溴化物为单质溴或/和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，优选N-溴代丁二酰亚胺(NBS)。
作为本发明进一步的实施方式，步骤(6)中，(S)-降烟碱合成时，加热温度为150～200℃。
作为本发明进一步的实施方式，步骤(7)中，所述甲基化试剂为碘甲烷或/和甲醛与甲酸组合物，优选甲醛与甲酸组合物。
其合成工艺路线如下所示：
本发明的有益技术效果是：
1、合成路线中所使用的关键手性试剂为(R)-叔丁亚磺酰胺，相较于已有报道中使用昂贵的金属催化剂，其价格大大降低。所用其他试剂均为常用的廉价试剂。因而可大大降低生产成本。
2、反应条件较为温和，均适合于工艺放大，因此易于实现中试及工业化生产。
3、所得终产物(S)-烟碱具有很高的光学纯度，达99％以上，可直接用于进一步的产品开发。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明所制备的(S)-烟碱的核磁共振(NMR)氢谱图；
图2为本发明所制备的(S)-烟碱的手性高效液相(HPLC)图谱。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种光学纯(S)-烟碱的合成方法，其步骤如下：
(1)将3-吡啶甲醛(0.5mol)溶于乙醇(200mL)中，加入的(R)-叔丁亚磺酰胺(0.55mol)和0.60mol的硫酸氢钾，室温下搅拌3h，减压浓缩除去乙醇，浓缩液加入50mL水，并用乙酸乙酯萃取两次(每次用量为150mL)，合并萃取液并依次用稀盐酸(0.1mol/L，用量10mL)、水(25mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠(50g)干燥，减压蒸去溶剂，即得产物手性亚胺；
(2)在冰浴下，将上一步所得手性亚胺(0.1mol)加入到0.1mol乙酰乙酸乙酯与0.12mol乙醇钠混合物的乙醇(25mL)溶液中，继续在冰浴下搅拌反应直至薄层色谱显示反应完毕，将反应液用稀盐酸(0.5mol/L)调至中性(pH试纸检测)，再减压浓缩反应液，加入水(5mL)并用二氯甲烷萃取两次(每次用量为20mL)，萃取液依次用水(10mL)、饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠(15g)干燥，减压蒸去溶剂，即得产物手性胺；
(3)将上一步所得手性胺(0.1mol)溶于乙醇(20mL)中，加入2g浓盐酸(37％质量浓度，含HCl为0.02mol)，室温下搅拌反应1.5h，再加入40mL甲苯，将反应温度升至120℃，加热反应3h，冷却至室温，加入氢氧化钠溶液(15％质量浓度)将体系调至近中性(pH试纸检测)，静置分层，分出有机相，水层用甲苯萃取两次(每次用量20mL)，合并有机相并依次用水(15mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠(20g)干燥，减压蒸去溶剂即得产物手性氨基酮；
(4)将上一步所得手性氨基酮(0.2mol)溶于甲苯(25mL)，加入0.2mol邻苯二甲酸酐和0.4mol三乙胺，加热回流反应2h并用分水器将反应产生的水除去，冷却至室温，所得沉淀依次用稀盐酸(0.1mol/L，5mL)、水(20mL)洗涤，再真空干燥，即得Pht保护的手性氨基酮；
(5)将上一步所得Pht保护的手性氨基酮(0.1mol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入0.11mol叔丁醇钾和0.11mol的N-溴代丁二酰亚胺，在室温下反应1h，加入水(10mL)并用二氯甲烷萃取两次(每次用量20mL)，萃取液依次用水(20mL)、饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠(20g)干燥，减压蒸去溶剂后即得溴化物；
(6)将上一步所得溴化物(0.1mol)溶于二乙二醇(15mL)，加入0.5mol水合肼，80℃下反应6h，再加入0.3mol固体氢氧化钾，将反应温度提升至140℃，继续反应3h，冷却至室温，加入水(50mL)并用甲苯萃取三次(每次用量50mL)，萃取液依次用稀盐酸(0.1mol/L，15mL)、水(40mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠(100g)干燥，减压蒸去溶剂即得具有较好纯度的产物(S)-降烟碱；
(7)将上一步所得(S)-降烟碱(0.1mol)溶于10mL乙醇，冰浴下缓慢加入20g甲酸水溶液(35％质量浓度，含甲酸0.15mol)和13g甲醛水溶液(35％质量浓度，含甲醛0.15mol)，再加热至60℃反应1h，用氢氧化钠水溶液(30％质量浓度)将体系pH值调至12至14之间，再用甲苯萃取两次(每次用量50mL)，萃取液减压蒸干，得到(S)-烟碱粗品，在130℃下减压蒸馏，收集馏分即得(S)-烟碱纯品，产物的核磁共振(NMR)氢谱图见图1，产物的手性高效液相(HPLC)图谱见图2。
实施例2
一种光学纯(S)-烟碱的合成方法，其步骤如下：
(1)将3-吡啶甲醛(0.2mol)溶于乙醇(60mL)中，加入0.22mol的(R)-叔丁亚磺酰胺和38g硫酸铜(0.24mol)，室温下搅拌6h，减压浓缩，浓缩液加入15mL水，并用乙酸乙酯萃取两次(每次用量25mL)，合并萃取液并依次用稀盐酸(0.1mol/L，5mL)、水(20mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠(40g)干燥。减压蒸去溶剂，即得产物手性亚胺，可直接用于下一步反应；
(2)在冰浴下，将上一步所得手性亚胺(0.1mol)加入到0.1mol乙酰乙酸乙酯与0.12mol叔丁醇钾混合物的乙醇(50mL)溶液中，继续在冰浴下搅拌反应直至薄层色谱显示反应完毕；将反应液用稀盐酸(0.5mol/L)调至中性(pH试纸检测)，再减压浓缩反应液，加入水(30mL)并用二氯甲烷萃取两次(每次用量40mL)，萃取液依次用水(15mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠(25g)干燥，减压蒸去溶剂，即得产物手性胺，可直接用于下一步反应；
(3)将上一步所得手性胺(0.1mol)溶于15mL乙醇中，加入5g浓盐酸(37％质量浓度，含HCl为0.05mol)，室温下搅拌反应1h，再加入40mL甲苯，将反应温度升至100℃，加热反应3h，冷却至室温，加入氢氧化钠溶液(15％质量浓度)将体系调至近中性，静置分层并分出有机相，水层用甲苯萃取两次(每次用量40mL)，合并有机相并依次用水(20mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠(40g)干燥，减压蒸去溶剂即得产物手性氨基酮，可直接用于下一步反应；
(4)将上一步所得手性氨基酮(0.1mol)溶于四氢呋喃(5mL)与甲苯(25mL)的混合溶剂中，加入0.1mol邻苯二甲酸酐和0.4mol固体氢氧化钾，加热回流反应6h并用分水器将反应产生的水除去，冷却至室温，所得沉淀依次用稀盐酸(0.1mol/L，15mL)、水(50mL)洗涤，再真空干燥，即得Pht保护的手性氨基酮，可直接用于下一步反应；
(5)将上一步所得Pht保护的手性氨基酮(0.1mol)溶于20mL二氯甲烷中，加入0.12mol乙醇钠和0.11mol单质溴，在室温下反应1h，加入20mL水，静置分层并分出有机相，水层用二氯甲烷萃取两次(每次用量40mL)，萃取液依次用水(20mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠(80g)干燥，减压蒸去溶剂后即得溴化物，可直接用于下一步反应；
(6)将上一步所得溴化物(0.1mol)溶于二乙二醇(15mL)，加入0.5mol水合肼，80℃下反应6h，再加入0.3mol固体氢氧化钾，将反应温度提升至160℃，继续反应1h，冷却至室温，加入30mL水并用二氯甲烷萃取两次(每次用量50mL)，萃取液依次用稀盐酸(0.1mol/L，20mL)、水(100mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠(50g)干燥，减压蒸去溶剂即得具有较好纯度的产物(S)-降烟碱，可直接用于下一步反应；
(7)将上一步所得(S)-降烟碱(0.1mol)溶于20mL二氯甲烷，室温下加入0.11mol碘甲烷和0.15mol三乙胺，继续在室温下反应5h，用氢氧化钠水溶液(30％质量浓度)将体系pH值调至12至14之间，静置分层并分出有机层，水层用二氯甲烷萃取两次(每次用量50mL)，萃取液减压蒸干，得到(S)-烟碱粗品，在130℃下减压蒸馏，收集馏分即得(S)-烟碱纯品。
最后所应说明的是：以上实施例仅用以说明而非限制本发明的技术方案，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应该理解：依然可以对本发明进行修改或者等同替换，而不脱离本发明的精神和范围的任何修改或局部替换，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (7)

1.一种不对称合成（S）-烟碱的方法，其特征在于，具体步骤为：
（1）将3-吡啶甲醛与（R）-叔丁亚磺酰胺在催化物质存在下进行缩合，得到手性亚胺；
所述催化物质为硫酸氢钾或/和硫酸铜；
（2）加入乙酰乙酸乙酯与手性亚胺在碱性条件下进行反应，得到手性胺；
（3）将手性胺在酸性条件下加热至100～120℃反应，同时脱去叔丁亚磺酰基和酯基，得到手性氨基酮；
（4）在碱性条件下，利用邻苯二甲酸酐对手性氨基酮的氨基进行保护；
（5）加入溴化剂，在碱性条件下，将Pht保护的手性氨基酮进行溴化得到溴化物；
（6）利用“一锅法”，先加入水合肼脱去Pht保护基并形成四氢吡咯环，再加入氢氧化钾在加热条件下将羰基还原为亚甲基，得到（S）-降烟碱；
（7）利用甲基化试剂对（S）-降烟碱进行N-甲基化，得到最终产物（S）-烟碱。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤（2）中，手性胺合成时，碱性条件指加入乙醇钠或/和叔丁醇钾。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤（3）中，手性氨基酮合成时，酸性条件指加入质量浓度为37%浓盐酸或/和质量浓度为98%浓硫酸。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤（4）中，氨基保护时，碱性条件指加入三乙胺或/和氢氧化钠。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤（5）中，溴化物合成时，所述溴化剂为单质溴或/和N-溴代丁二酰亚胺。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤（6）中，（S）-降烟碱合成时，加热温度为150～200℃。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤（7）中，所述甲基化试剂为碘甲烷或/和甲醛与甲酸混合物。
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