CN115627282B - (s)-烟碱及其中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(S)‑烟碱及其中间体的合成方法，属于杂环化合物合成领域。本发明先将4‑羟基‑1‑(3‑吡啶)‑1‑丁酮与甲胺化试剂在酸催化下反应得4‑(甲基亚氨基)‑4‑(3‑吡啶)‑1‑丁醇，再经还原酶还原得到(S)‑烟碱中间体手性氨基化合物(S)‑4‑(甲基氨基)‑4‑(3‑吡啶)‑1‑丁醇。该中间体与酰化剂或卤化剂反应将羟基转化为磺酸酯或卤素，最后在碱性条件下关环得(S)‑烟碱。本发明原料廉价易得，反应条件温和、操作简单、成本较低，能够高选择性地得到单一构型的(S)‑烟碱，特别适用于工业化(S)‑烟碱的生产。
Description
技术领域
本发明属于杂环化合物合成领域，具体涉及一种(S)-烟碱及其中间体的合成方法。
背景技术
烟碱又名尼古丁，是烟草中含量最多的一种生物碱，也是烟草的重要活性成分。天然烟碱(左旋)是一种含吡啶和四氢吡咯环的手性胺类生物碱，由于其特殊的结构而具有独特的生理活性。一方面在农业生产中，作为新兴的“生物农药”和“绿色农药”，烟碱类化合物是一种广泛使用的杀虫剂；另一方面在医药领域，已有临床研究表明，烟碱能作用于乙酰胆碱受体，有望成为治疗老年痴呆症、帕金森症、精神分裂症和抑郁症等其他的中枢神经系统疾病的有效药物。除此之外，在化学合成领域中，有研究报道，左旋烟碱还可以作为一种手性离子液体参与各种不对称化学反应。
由于受“国际控制烟草公约”的鼓励，以及人们对于健康重视程度的提高，不少烟民也开始自觉戒烟。因此，形形色色的戒烟产品(包括药物)应运而生，从而带动了戒烟药物市场的发展。以烟碱为有效成分的戒烟药、电子烟、口香糖、贴膏剂等日益受到人们的青睐，年销售额达数亿美元，更扩大了烟碱的应用范围。
目前，(S)-烟碱的主要来源为烟草浸取法和人工化学合成法。从烟草中浸取的(S)-烟碱不但受制于烟草的质量，且含有其他生物活性碱，具有致癌风险，损害人体健康，烟叶中(S)-烟碱的含量不足3%，浸取法需要大量的烟叶，同时产生大量的废弃烟渣，大规模工业化生产成本高，环保压力大。人工合成(S)-烟碱的方法又分为两种，一种纯化学合成法，另一种为酶催化法。人工合成(S)-烟碱规模不受制于原料供应，但纯化学合成法需要手性拆分剂(peyton jacob,resolution of(±)-5-bromonornicotine.synthesis of(r)-and(s)-nornicotine of high enantiomeric purity.The Journal of OrganicChemistry,1982,4165-4167)，将产生一半对映异构体副产物，总收率低，成本高。生物酶法生产(S)-烟碱具有选择性高、条件温和、收率高等优点，成为未来发展的方向。
专利WO2020098978A1公开了一种由麦斯明制备(S)-烟碱的方法，该方法用具有亚胺还原活性的酶还原麦斯明以形成(S)-降烟碱，再进行甲基化得到(S)-烟碱，其化学反应过程如下：
但是上述专利，需要先制备麦斯明，然后使用生物酶方法制备(S)-烟碱，麦斯明的制备方法是以烟酸酯和乙烯基吡咯烷酮为原料，其中乙烯基吡咯烷酮价格比较高昂，生产成本较高。
专利WO2014174505A2公开了一种光学活性的烟碱的制备方法，采用羰基还原酶还原4-甲基氨基-1-吡啶-3-基丁烷-1-酮，再经过关环反应得到(S)-烟碱，该工艺原料不易得，化学反应过程为：
以上方法均存在原料价格昂贵，成本高的问题，低成本高选择性合成(S)-烟碱仍然是目前企业面临的挑战。
发明内容
本发明为了解决(S)-烟碱合成过程中成本高、选择性低的问题，提供一种(S)-烟碱及其中间体的合成方法。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种用于制备(S)-烟碱的手性中间体(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇的合成方法，包括以下步骤：
(1)在酸催化下，将4-羟基-1-(3-吡啶)-1-丁酮与甲胺化试剂反应得到亚甲氨产物4-(甲基亚氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇；
(2)用还原酶还原4-(甲基亚氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇，得到(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇；所述还原酶为NCBI登录号为WP_074958336.1、MBX3197982.1、KYF91407.1、WP_092624952.1、WP_190230014.1、WP_183645488.1、WP_120611601.1的还原酶中的一种或其同源物。
优选的，所述还原酶为NCBI登录号为WP_074958336.1或MBX3197982.1的还原酶或其同源物。本发明中“同源物”指的是：氨基酸序列与本发明公开的任何一种酶的氨基酸序列相似度>70%的酶。
中间体(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇的结构式为：
作为本发明进一步的实施方式，步骤(1)中，所述甲胺化试剂为甲胺气体、甲胺盐酸盐、甲胺甲醇溶液(30wt.%)、甲胺乙醇溶液(30wt.%)、甲胺异丙醇溶液(30wt.%)。当使用甲胺的醇溶液时，无需额外加入溶剂，当使用甲胺气体或甲胺盐时，需要加入有机溶剂助溶，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种。
作为本发明进一步的实施方式，步骤(1)中，所述4-羟基-1-(3-吡啶)-1-丁酮和甲胺化试剂的摩尔比为1:3～20；优选的，所述4-羟基-1-(3-吡啶)-1-丁酮和甲胺化试剂的摩尔比为1:3~5。
作为本发明进一步的实施方式，步骤(1)中，所述酸选自乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸中的一种或几种；优选酸为乙酸或对甲苯磺酸。
作为本发明进一步的实施方式，步骤(1)中，4-羟基-1-(3-吡啶)-1-丁酮和酸的摩尔比为1:0.1～3；优选的，所述4-羟基-1-(3-吡啶)-1-丁酮和酸的摩尔比为1:0.1~2。
作为本发明的进一步实施方式，步骤(1)中，所述反应温度为20~70℃；优选的，所述反应温度为30~60℃；所述反应时间为1~10 h；优选的，所述反应时间为8-10 h。
作为本发明进一步的实施方式，步骤(2)中，所述还原酶选择性还原的方法为：将步骤(1)得到的4-(甲基亚氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇，以及还原酶、葡萄糖脱氢酶、葡萄糖和辅酶NADP+在温度为20~32℃，pH为6.5~8.0的条件下进行反应。优选的，所述反应温度为28-30℃，反应pH为7.0~8.0；所述还原酶还原反应的时间为6~24h，优选的，所述反应时间为8~12h。
作为本发明进一步的实施方式，步骤(2)中，底物4-(甲基亚氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇的浓度范围1~20g/L；优选的，所述底物浓度为8~12g/L。
作为本发明进一步的实施方式，步骤(2)中，底物4-(甲基亚氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇和还原酶的质量比为1:1~7，优选为1:3~7，进一步优选为1:4.5~7。葡萄糖脱氢酶和辅酶NADP+是还原酶所需辅料，本领域技术人员可根据需要选择用量。优选的，底物4-(甲基亚氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇和葡萄糖脱氢酶、葡萄糖和辅酶NADP+的投料重量比为1:0.5~3.5:1.3~3.0:0.001~0.01；优选为1:0.5~2.5:1.3~1.5:0.005~0.01。
本发明还提供(S)-烟碱的合成方法，利用酰化或卤代试剂，将(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇的羟基转化为磺酸酯基或卤素；产物不经分离直接在碱性条件下进行关环反应，得到最终产物(S)-烟碱。
作为本发明进一步的实施方式，所述酰化试剂为甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯中的一种或几种，优选甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯；所述卤化试剂为氢溴酸、二氯亚砜中的一种或几种。该反应常常需要碱性催化剂，所述碱性催化剂包括但不限于三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)，优选三乙胺、N,N-二异丙基乙胺。碱性催化剂与(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇的摩尔比为 1~2:1。
作为本发明进一步的实施方式，所述(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇与酰化试剂或卤化试剂的摩尔比为1:1.0~2.0；优选的摩尔比为1:1.0~1.1，反应温度-5~25℃，时间为1~3h。优选的温度为20~25℃，时间1.5~2h。
本发明方法无需对产物进行提纯，将得到的反应液在碱性条件下(pH>8)直接升温即可实现关环反应得到目标产物(S)-烟碱，如果pH<8，需要补加适量碱将pH调节至大于8。
作为本发明进一步的实施方式，所述关环反应温度为20～50℃，优选的反应温度为40~50℃，反应时间为2~3h。
步骤(1)中4-羟基-1-(3-吡啶)-1-丁酮可采用现有已知方法合成，本发明优选的采用以下方法合成：烟酸酯和γ-丁内酯在碱催化下进行缩合反应，缩合产物再在酸性条件下水解开环得4-羟基-1-(3-吡啶)-1-丁酮。
作为本发明进一步的实施方式，所述烟酸酯为烟酸甲酯或烟酸乙酯。烟酸酯和γ-丁内酯的摩尔比为1~2:1，优选为1~1.5:1。
作为本发明进一步的实施方式，所述缩合反应使用的碱为碱金属醇盐或碱金属氢化盐，包括但不限于叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠或、NaH、LiH、KH中任一种，优选为叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种或几种。
作为本发明进一步的实施方式，所述γ-丁内酯与碱摩尔比为1:1～2；优选的摩尔比为1:1.4~1.6。
作为本发明的进一步实施方式，所述缩合反应温度为25~80℃；优选的，所述缩合反应温度为28~32℃；所述缩合反应时间为2~6h；优选的，所述缩合反应时间为3.5~4.5h。
作为本发明进一步的实施方式，所述酸性条件为在无机酸或者有机酸存在的条件下，无机酸或者有机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、柠檬酸、酒石酸和马来酸中的一种或几种；更优选盐酸。酸的浓度为1.0～12mol/L；优选的酸浓度为3.4~3.6mol/L。
作为本发明的进一步实施方式，所述γ-丁内酯与酸摩尔比为1:1～10，优选的摩尔比为1:5.5~6.5。所述水解开环反应温度为60~100℃；优选的，所述水解开环反应温度为75~85℃；所述水解开环反应时间为2~6h；优选的，所述水解开环反应时间为3.5~4.5h。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1、本发明使用生物还原酶先得到(S)-烟碱中间体，再由该中间体进一步反应得到(S)-烟碱，可相较于已有报道中使用昂贵的金属催化剂制备(S)-烟碱，其价格大大降低，选择性也大大提高。所用试剂均为常用的廉价试剂，因而可大大降低生产成本。
2、本发明反应条件较为温和，每步反应均可不经分离直接进行下步反应，操作简单，原料来源广，因此易于实现工业化生产。
3、本发明制备的(S)-烟碱具有很高的光学纯度，达99.5%以上，无其他有害的烟草化合物，可直接用于进一步的产品开发。
附图说明
图1为实施例1中步骤S1所得产物4-羟基-1-(3-吡啶)-1-丁酮的液相色谱图。
图2为实施例1中步骤S1所得产物4-羟基-1-(3-吡啶)-1-丁酮的质谱图。
图3为实施例1中步骤S2所得产物4-(甲基亚氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇的液相纯度色谱图。
图4为实施例1中，试验1-1中步骤S3所得产物(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇的液相色谱图。
图5为实施例1中，试验1-1中步骤S3所得产物(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇的质谱图。
图6为实施例1中，试验1-1中步骤S3所得产物(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇的光学纯度谱图。
图7为实施例4所得产物(S)-烟碱的化学纯度谱图。
图8为实施例4所得产物(S)-烟碱的光学纯度谱图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述，显然所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。本发明具体实施例所用的葡萄糖脱氢酶、NADP+购自麦克林生化科技股份有限公司。
本发明具体实施方式中所用还原酶A-G，是通过基因挖掘，从NCBI数据库中筛选获得还原酶的目的基因，经过连接表达载体pET-28a，转化至大肠杆菌表达宿主，诱导蛋白表达得到。将大肠杆菌引入发酵培养基中进行扩增培养，离心分离，得到静息细胞，将该静息细胞悬浮于缓冲水溶液中，经高压均质机破壁后得到还原酶液，还原酶液中还原酶含量%=静息细胞重量/缓冲液重量×100%。
本发明所述还原酶的来源见表1：
表1：
| 酶的种类 | NCBI登录号 | 来源 |
| A | WP_074958336.1 | Myxococcus fulvus |
| B | MBX3197982.1 | Labilithrix sp. |
| C | KYF91407.1 | Sorangium cellulosum |
| D | WP_092624952.1 | Jiangella sp.DSM 45060 |
| E | WP_190230014.1 | Streptomycesumbrinus |
| F | WP_183645488.1 | Nonomuraea dietziae |
| G | WP_120611601.1 | Corallococcus sp.CA053C |
本发明由烟酸酯合成(S)-烟碱的方法，包括以下步骤：
S1、烟酸酯和γ-丁内酯在碱催化下进行缩合反应，缩合产物再在酸性条件下水解开环得4-羟基-1-(3-吡啶)-1-丁酮；
S2、在酸催化下，将步骤S1得到的4-羟基-1-(3-吡啶)-1-丁酮与甲胺化试剂反应得到亚甲氨产物4-(甲基亚氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇；
S3、用还原酶还原步骤S2得到的4-(甲基亚氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇，得到(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇；
S4、利用酰化或卤代试剂，将(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇的羟基转化为磺酸酯或卤素；产物不经分离直接在碱性条件下进行关环，得到最终产物(S)-烟碱。
烟酸酯和γ-丁内酯合成手性烟碱的合成路线如下反应式所示：
实施例1
(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇的合成，具体步骤为：
S1、将1L的反应瓶用N2置换，加入450mL甲苯，开启搅拌，氮气保护下加入40.4g，叔丁醇钾(0.36mol,1.5eq)，42.3g烟酸乙酯(0.28mol,1.2eq)。取γ-丁内酯20.5g(0.238mol,1.0eq)溶于70mL甲苯，缓慢滴加至反应瓶内，30℃下搅拌4h。反应结束后，过滤，滤饼(缩合产物)用50mL甲苯淋洗两遍。将缩合产物分批加入到411mL，3.5mol/L盐酸(1.44mol,6.0eq)中，升温80℃反应4h，再加入饱和食盐水100mL，用液碱调节pH至10，使用200×3mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并加入Na2SO4干燥，旋干溶剂得4-羟基-1-(3-吡啶)-1-丁酮35.8g(产物Ⅰ)，以γ-丁内酯计收率为91.3%，纯度98.98%。4-羟基-1-(3-吡啶)-1-丁酮的液相色谱图和质谱图见图1、图2，图1中4-羟基-1-(3-吡啶)-1-丁酮在液相色谱图中保留时间为2.753min，图2为HRMS(ESI,m/z):[M+H]+=166.0860，理论m/z=166.0863。
S2、向S1步骤得到的34.7g(0.21mol,1.0eq)4-羟基-1-(3-吡啶)-1-丁酮中，加入30%甲胺甲醇溶液108.7g(含甲胺1.05mol,5.0eq)，再加入25.2g乙酸(0.42mol,2.0eq)，升温60℃反应8h，HPLC中控反应完毕后，旋蒸除去溶剂，得4-(甲基亚氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇34.3g(产物Ⅱ)，收率为91.7%，纯度98.78%。4-(甲基亚氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇的液相纯度色谱图见图3，图中4-(甲基亚氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇的保留时间为3.407min。
S3、将4-(甲基亚氨基)-4-(3-吡啶基)-1-丁醇30g (0.17mol,1.0eq)溶于3000mL浓度为0.2M的磷酸二氢钾缓冲液-甲醇(2:3)混合溶液，加入0.15g NADP+、45g葡萄糖、75g葡萄糖脱氢酶、酶液(酶液添加量及还原酶含量见表2，不同活性还原酶的用量均约为底物质量的5倍)进行还原反应。反应过程均使用10%液碱控制pH=7-8，反应温度均为30℃，反应时间12h。反应结束后加入硅藻土(300g)助滤，搅拌20min，过滤，滤液用300×3mL二氯甲烷萃取三次，有机相使用Na2SO4干燥，得(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇(产物Ⅲ)的二氯甲烷溶液，蒸馏去除溶剂可得到(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇。
表2中详述了不同还原酶的实验结果，(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇收率(以产物Ⅱ计)以蒸干溶剂二氯甲烷后得到(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇重量计算。
表2：
| 酶液 [g] | 酶的种类 | 还原酶含量[%] | 产物Ⅱ的转化率[%] | 产物Ⅲ的 光学纯度[%] | 产物Ⅲ的收率[%] | |
| 1-1 | 888 | A | 16.9 | 99.9 | 99.8 | 87 |
| 1-2 | 954 | B | 15.7 | 99.9 | 99.7 | 86 |
| 1-3 | 819 | C | 18.3 | 94.7 | 98.9 | 78 |
| 1-4 | 924 | D | 16.2 | 90.1 | 97.7 | 73 |
| 1-5 | 954 | E | 15.7 | 95.6 | 98.5 | 79 |
| 1-6 | 768 | F | 19.5 | 90.8 | 97.5 | 73 |
| 1-7 | 981 | G | 15.3 | 84.2 | 95.0 | 60 |
表2中，产物Ⅱ转化率计算式为：转化率%=(反应前产物Ⅱ的质量-反应后剩余的产物Ⅱ的质量)/反应前产物Ⅱ的质量×100%。图4为实施例1-1中产物Ⅲ的液相纯度谱图，(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇的保留时间为2.098min，图5为实施例1-1中产物Ⅲ的HRMS (ESI, m/z): [M+H]+=181.1335，理论m/z=181.1335。图6为实施例1-1中产物Ⅲ的光学纯度谱图保留时间为8.238min。
实施例2
该实施例证实了本发明提供的还原酶对不同底物浓度的转化率以及所得手性产物(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇的光学纯度影响。反应步骤同实施例1中1-1，不同之处在于底物4-(甲基亚氨基)-4-(3-吡啶基)-1-丁醇的浓度不同。
在使用4-(甲基亚氨基)-4-(3-吡啶基)-1-丁醇2g的情况下，加入0.2M磷酸二氢钾缓冲液-甲醇(2:3)配成不同浓度，底物浓度和结果见表3所示。
表3：
| 底物浓度[g/L] | 产物Ⅱ的转化率[%] | 产物Ⅲ的光学纯度[%] | |
| 2-1 | 1 | 99.2 | 99.7 |
| 2-2 | 5 | 99.0 | 99.6 |
| 2-3 | 15 | 95.9 | 99.0 |
| 2-4 | 20 | 90.8 | 98.2 |
实施例3
该实施例证实了还原酶液用量对产物Ⅱ的转化率以及所得手性产物(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇的光学纯度的影响。反应以与实施例1中试验1-1相同的方法进行，不同之处在于步骤S3相对于底物4-(甲基亚氨基)-4-(3-吡啶基)-1-丁醇，使用还原酶A的投料重量比不同，反应时间为10h。
在底物4-(甲基亚氨基)-4-(3-吡啶基)-1-丁醇为10g，底物浓度为10g/L的情况下，使用不同投料重量比的还原酶A(酶含量16.9%，折纯酶用量=酶液质量×酶含量)进行步骤S3的反应，所用的投料重量和结果在表4有详细说明。
表4：
| 投料重量比 (酶：底物) | 折纯酶用量[g] | 产物Ⅱ 转化率[%] | 产物Ⅲ的光学纯度[%] | |
| 3-1 | 1.0 | 10 | 86.7 | 99.0 |
| 3-2 | 3.0 | 30 | 94.6 | 99.3 |
| 3-3 | 7.0 | 70 | 99.8 | 99.6 |
实施例4
合成光学纯(S)-烟碱：
取实施例1中还原酶A制备得到的(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶基)-1-丁醇(试验1-1)的二氯甲烷溶液685g，折纯15.3g(0.085mol,1.0eq)，加入12.9g三乙胺(0.13mol,1.5eq)，降温至0℃，缓慢滴加10.7g(0.09mol,1.1eq)甲磺酰氯，滴加完毕后，升至20℃保温2h。HPLC中控原料剩余<1%后，检测体系pH，如果pH<8，使用三乙胺调节至pH>8，然后将反应液升温至40℃保温3h。中控关环反应完毕后，用500mL水洗涤，水相用二氯甲烷500mL再萃取一次，合并有机相，加入Na2SO4干燥，减压浓缩除去溶剂，得(S)-烟碱粗品，再经过精馏提纯，得纯的(S)-烟碱12.05g，收率87.5%，(以γ-丁内酯计总收率63.7%)，光学纯度99.78%，化学纯度99.92%，比旋度-149°(欧洲药典标准值-140°~-152°)。图7、图8分别为产物(S)-烟碱的化学纯度谱图和光学纯度谱图。图中(S)-烟碱化学纯度使用气相方法测得保留时间为7.176min，光学纯度通过液相方法测得保留时间为9.209min。
实施例5
一种合成光学纯(S)-烟碱的方法，具体步骤为：
S1、将1L的反应瓶用N2置换，加入400mL甲苯，开启搅拌，氮气保护下分批加入21.6g甲醇钠(0.40mol,2eq)，40.1g烟酸甲酯(0.30mol,1.5eq)。取17.2gγ-丁内酯(0.20mol,1.0eq)溶于60mL甲苯，缓慢加入反应，80℃搅拌2h。液相监测反应至反应结束，完成缩合反应，抽滤，滤饼用40mL甲苯淋洗两遍，得缩合产物。将缩合产物分批加入到571mL，3.5mol/L盐酸(2mol,10.0eq)中，100℃反应2h，再加入饱和食盐水100mL，液碱调节pH至10，150×3mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相Na2SO4干燥，蒸馏去除溶剂得4-羟基-1-(3-吡啶)-1-丁酮29.8g，收率为90.3%，纯度98.7%。
S2、向S1步骤得到的26.4g (0.16mol,1.0eq)4-羟基-1-(3-吡啶)-1-丁酮中，再加入30%甲胺乙醇溶液49.6g(含甲胺0.48mol,3.0eq)、2.7g对甲苯磺酸(0.016mol,0.1eq)，在20℃反应10h，旋蒸除去溶剂，得4-(甲基亚氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇26.4g，收率为92.7%，纯度98.5%。
S3、用2500mL浓度为0.2M的磷酸二氢钾缓冲液-甲醇(2:3)混合溶液溶解S2步骤得到的4-(甲基亚氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇25.0g(0.14mol,1.0eq)，再加入0.25g NADP+、32.5g葡萄糖、12.5g葡糖糖脱氢酶、850.0g酶液(还原酶A含量14.7%)，反应过程均使用碱10%液碱控制pH为7-8，在30℃反应24h，加入硅藻土(300g)，搅拌20min，过滤，滤液用300×3mL二氯甲烷萃取三次，有机相使用Na2SO4干燥，得含(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇的二氯甲烷溶液，可不经处理直接用于下一步反应(在相同条件下反应后蒸馏去除溶剂得到(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇21.6g，收率为85.6%)。
S4、将S3得到的二氯甲烷溶液(含(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇21.6g，0.12mol,1.0eq)，加入23.3g二异丙基乙胺(0.18mol,1.5eq)，降温至-5℃，取22.9g(0.12mol,1.0eq)对甲苯磺酰氯溶解在80mL二氯甲烷中配成溶液，控温<0℃缓慢滴加完后，升至25℃保温1.5h，中控反应结束即得(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)丁基甲磺酸酯溶液。使用二异丙基乙胺调控pH>8，继续升温至50℃保温2h。中控关环反应完毕后，加入500mL水分液，用500mL二氯甲烷萃取水相一次，合并有机相加入Na2SO4干燥，减压浓缩除去溶剂，得(S)-烟碱粗品，(S)-烟碱粗品再经过精馏纯化，得纯(S)-烟碱16.7g，收率86.0%，(以γ-丁内酯计总收率61.6%)，光学纯度99.5%，化学纯度99.8%，比旋度-149°(欧洲药典标准值-140°~-152°)。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (14)
1.一种(S)-烟碱中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在酸催化下，将4-羟基-1-(3-吡啶)-1-丁酮与甲胺化试剂反应得到4-(甲基亚氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇；
(2)用还原酶还原4-(甲基亚氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇，得到(S)-烟碱中间体：(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇；
所述还原酶的NCBI登录号为WP_074958336.1。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述甲胺化试剂为甲胺气体、甲胺盐酸盐、甲胺甲醇溶液、甲胺乙醇溶液或甲胺异丙醇溶液。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述4-羟基-1-(3-吡啶)-1-丁酮和甲胺化试剂的摩尔比为1:3～20。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述酸选自乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述4-羟基-1-(3-吡啶)-1-丁酮和酸的摩尔比为1:0.1~3。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应温度为20~70℃，所述反应时间为1~10h。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)至少满足下列之一的条件：
(ⅰ)所述4-羟基-1-(3-吡啶)-1-丁酮和甲胺化试剂的摩尔比为1:3~5；
(ⅱ)4-羟基-1-(3-吡啶)-1-丁酮和酸的摩尔比为1:0.1～2；
(ⅲ)所述反应温度为30~60℃，反应时间为8~10h。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，底物4-(甲基亚氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇的浓度范围1~20g/L。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，底物4-(甲基亚氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇和还原酶的质量比为1:1~7。
10.一种(S)-烟碱的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在酸催化下，将4-羟基-1-(3-吡啶)-1-丁酮与甲胺化试剂反应得到4-(甲基亚氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇；
(2)用NCBI登录号为WP_074958336.1的还原酶还原4-(甲基亚氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇，得到(S)-烟碱中间体：(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇；
(3)利用酰化试剂或卤代试剂，将(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇的羟基转化为磺酸酯基或卤素；产物在碱性条件下进行关环反应，得到最终产物(S)-烟碱。
11.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述酰化试剂为甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯中的一种或几种；所述卤化试剂为氢溴酸、二氯亚砜中的一种或几种。
12.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，在碱性催化剂存在下进行羟基转化反应，所述碱性催化剂为三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或几种。
13.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述(S)-4-(甲基氨基)-4-(3-吡啶)-1-丁醇与酰化试剂或卤化试剂的摩尔比为1:1.0~2.0；反应温度为-5~25℃，反应时间为1~3h。
14.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，关环反应的pH大于8；所述关环反应温度为20～50℃。
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