CN113582880B - 一种（3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基）氨基甲酸叔丁酯的制备方法 - Google Patents

一种（3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基）氨基甲酸叔丁酯的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113582880B
CN113582880B CN202010361924.XA CN202010361924A CN113582880B CN 113582880 B CN113582880 B CN 113582880B CN 202010361924 A CN202010361924 A CN 202010361924A CN 113582880 B CN113582880 B CN 113582880B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
preparing
channel
compound iii
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010361924.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN113582880A (zh
Inventor
武帅
俞向阳
杨光明
施岳雄
陈志华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
4ringchem Biopharmaceuticals Co ltd
Pharmablock Sciences Nanjing Inc
Original Assignee
4ringchem Biopharmaceuticals Co ltd
Pharmablock Sciences Nanjing Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 4ringchem Biopharmaceuticals Co ltd, Pharmablock Sciences Nanjing Inc filed Critical 4ringchem Biopharmaceuticals Co ltd
Priority to CN202010361924.XA priority Critical patent/CN113582880B/zh
Publication of CN113582880A publication Critical patent/CN113582880A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113582880B publication Critical patent/CN113582880B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/38—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing five carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种(3‑氨基二环[1.1.1]戊烷‑1‑基)氨基甲酸叔丁酯的制备方法，包括以下步骤：将化合物II在叔丁醇中，与DPPA反应生成化合物III；化合物III在酸作用下脱除叔丁氧羰基保护基后生成化合物IV；最后化合物IV在合适碱作用下，发生单氨基保护反应，生成化合物I((3‑氨基二环[1.1.1]戊基‑1‑基)氨基甲酸叔丁酯)。第一步反应采用连续流微通道反应装置，解决现有的(3‑氨基二环[1.1.1]戊烷‑1‑基)氨基甲酸叔丁酯合成过程中存在酰胺副产物的生成难控制，反应过程放热放气剧烈，工业化生产存在较大安全风险等问题。该方法操作简便、收率高，总收率可达50％以上，可实现连续性大规模生产操作制备。

Description

一种(3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的制备 方法
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种(3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的制备方法。
背景技术
近年来，研究发现二环[1.1.1]戊烷及其衍生物是许多生物活性化合物中的结构基序(motif)，作为关键中间体应用于多种药物的研究与开发中。二环[1.1.1]戊烷基可以作为苯基或叔丁基的生物电子等排体，显示出具有明显的生理和生物活性。
专利WO2018107072A1公开报道了取代的二环[1.1.1]戊烷化合物和组合物及其作为用于治疗疾病的药物的应用，还提供了抑制人或动物受试者中双亮氨酸拉链的激酶活性的方法，用于治疗如有中枢神经系统和周围神经系统神经元的创伤性损伤引起的神经性疾病、神经退行性病症、由神经损伤引起的神经病变等疾病，以及治疗由药物干预引起的疼痛和认知障碍。专利WO2019008506A1公开报道了含有二环[1.1.1]戊烷的分子片段的桥环烷烃衍生物，此类化合物可用于治疗与活化的未折叠蛋白反应途径有关的疾病/损伤，比如癌症，癌症前期综合症，阿尔茨海默病，脊髓损伤，创伤性脑损伤，缺血性中风，糖尿病，帕金森病，亨廷顿氏病，炎症，纤维化，慢性和极性肝脏疾病，慢性和急性肺部疾病，慢性和急性肾脏疾病，慢性创伤性脑病(CTE)，神经变性，痴呆，创伤性脑损伤，认知障碍，动脉粥样硬化，眼部疾病，心律失常，器官移植和移植器官的运输，包括给予新的抑制剂ATF4途径。
(3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯可以作为关键片段应用于多种药物的研究与开发中，具有广阔的市场前景。
文献European Journal of Organic Chemistry,2017(43),6450-6456；2017中公开了(3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物I)的制备方法：
此工艺路线中起始原料桥环二羧酸先经过双酯化再单水解，制得化合物12j；化合物12j经过Curtis重排反应生成叔丁氧羰基保护的氨基中间体后，再水解生成中间体化合物12k；化合物12k再以苄醇作溶剂经过第二次Curtis重排反应，结构中另一个羧基生成苄氧羰基保护的氨基中间体14；最后中间体14经过Pd/C还原选择性脱除苄氧羰基保护基生成目标产物(3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯。此工艺选用桥环二羧酸化合物作为起始原料，经过6步反应制备目标化合物(3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯，路线较长，需要经过两次Curtis重排反应，操作比较繁琐，并且反应中需要经过Pd/C加氢脱苄氧羰基保护基反应，对设备要求高，因此此工艺路线不适合工业化生产。
常规的间歇式(Batch)Curtius重排反应，由于反应过程中会生成过渡态异氰酸酯，而异氰酸酯会与羧酸原料发生副反应生成酰胺副产物；反应中用到DPPA，在滴加DPPA时，反应放热放气比较剧烈，放大生产存在较大的安全风险。
发明内容
发明目的：本发明的目的在于提供一种(3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的连续化合成方法，以解决现有的(3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯合成过程中存在酰胺副产物的生成难控制；反应过程放热放气剧烈，工业化生产存在较大安全风险等问题。
本发明提供了一种化合物I的制备方法：
包括如下步骤：
1)将化合物II在碱1作用下与叠氮磷酸二苯酯、叔丁醇反应生成化合物III；
2)化合物III在酸1作用下，脱除叔丁氧羰基保护基，生成化合物IV；
3)化合物IV在碱2作用下，与二碳酸二叔丁酯反应生成化合物I；
其中，化合物II制备化合物III的步骤中，化合物II、碱1和叔丁醇溶于有机溶剂中得到体系1；叠氮磷酸二苯酯为体系2；将体系1和体系2分别泵入连续式反应器中进行反应；化合物II、碱1和DPPA的摩尔比范围为1∶4～6∶2～3；
化合物IV制备化合物I步骤中，碱2选自甲醇钠或者乙醇钠。
本发明不限制连续式反应器的型号，材质等。任何可用于实施本发明技术方案的连续式反应器均可。
优选的，所述连续式反应器为微通道反应器、管式反应器或者板式反应器。
优选的，连续式反应器由A和B两个不锈管通道组成，其中A为反应通道，B为冷却通道，反应体系由A通道反应完进入B通道冷却。
优选的，化合物II制备化合物III步骤中，体系在连续式反应器A通道中反应，反应温度范围为80～145℃。
优选的，化合物II制备化合物III步骤中，反应体系从A通道进入B冷却通道，在B通道中的温度为20～50℃。
优选的，反应体系在A通道中反应停留时间为2～5min。
优选的，化合物II制备化合物III的步骤中，碱1选自三乙胺或者N,N'-二异丙基乙胺。
优选的，化合物II制备化合物III的步骤中，反应体系从连续式反应器中反应后，出料进入常规反应釜中继续反应，反应温度范围为80～110℃。
优选的，化合物III制备化合物IV的步骤中，酸1选自氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液或者稀盐酸。
优选的，化合物III制备化合物IV的步骤中，化合物III和酸1的摩尔比范围为1∶10～1∶20；反应温度范围为10℃～50℃。
优选的，化合物III制备化合物IV的步骤中，先将酸1加至反应装置中，然后再将化合物III分批加至反应体系中。
优选的，化合物IV制备化合物I的步骤中，碱2选自甲醇钠甲醇溶液；化合物IV、碱2和二碳酸二叔丁酯的摩尔比范围为1∶0.9～1.05∶0.9～1.05；反应温度范围为0℃～10℃；反应选用甲醇作溶剂；甲醇钠的甲醇溶液缓慢滴加至反应体系，控制滴加速度每秒1～2滴；缓慢滴加甲醇钠的甲醇溶液，可以减少双盐酸盐全部游离的几率，从而减少了化合物IV双氨基保护的副产物的产生，提高了反应收率，降低了生产成本。
有益效果
本发明的目的在于克服现有技术中存在Curtius重排反应存在酰胺副产物生成难控制、反应过程放热放气剧烈，工业化生产存在较大安全风险的问题。本发明的技术方案通过使用连续流反应装置代替釜式反应制备(3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的清洁生产工艺，通过快速混合、快速反应，加强了化合物II与叠氮磷酸二苯酯进行的Curtius重排反应的传质传热，减少反应时间，从而避免产生副产物，提高反应收率。本技术方案最后一步反应化合物IV制备化合物I，通过控制甲醇钠的加入量及甲醇钠甲醇溶液的滴加速度，减少了双盐酸盐全部游离的几率，从而减少了化合物IV双氨基保护的副产物的产生，收率可以高达75％以上，提高了反应收率，降低了生产成本。此工艺具有操作简单、能耗低、收率高的优点。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；
TEA：三乙胺；
DPPA：叠氮磷酸二苯酯；
MTBE：甲基叔丁基醚；
t-BuOH：叔丁醇；
THF：四氢呋喃；
PE：石油醚；
EA：乙酸乙酯；
附图说明
为了更清楚的说明本发明实施例或者现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单的介绍，显而易见的，下面描述中的附图是本发明的一些实施例。
图1为本发明化合物II制备化合物III的连续式反应示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
化合物III的制备：
将化合物II(2.00kg,12.80mol，1.0eq)、甲苯(24L)、TEA(6.48kg，64.09mol，5.0eq)、叔丁醇(6.65kg，89.74mol，7.0eq)混合均匀(TEA、t-BuOH、甲苯用分子筛除水，水分含量<0.1％)形成体系1，DPPA为体系2(7.05kg，25.6mol，2.0eq)；将体系1和体系2分别通过柱塞泵输送至连续式反应器A通道中反应，通过柱塞泵进样的流速为87mL/min，再A通道中停留时间为3min，反应温度为135℃。在A通道中反应完进入B通道冷却管冷却后出料停止反应。反应液减压旋蒸浓缩除去溶剂，往体系中加入水，50～70℃打浆，抽滤，离心过滤，滤饼烘干后得到化合物III为白色固体粉末3.30kg，收率86.5％。
化合物IV的制备：
将20％氯化氢甲醇溶液(24L)加入至50L双层玻璃反应釜中，冷却至10℃。分批加入化合物III(3.00kg，10.054mol，1.0eq)，控制内温低于20℃，搅拌反应5h，形成白色混浊液，升温至40℃搅拌反应10h，LC-MS显示原料反应完，将反应液减压浓缩除去溶剂，加入20L甲醇，搅拌后，抽滤，滤液转至反应釜中，升温至50℃，滴加THF(50L)后50℃保温搅拌2h，降温至20℃析晶1h，抽滤，滤饼用甲醇/THF(1/3)淋洗后，抽滤得到滤饼减压浓缩除去残留溶剂的化合物IV为白色固体1.29kg，收率75％。
化合物I的制备：
将化合物IV(1.29kg，7.54mol，1.0eq)、甲醇(20L)加入至50L反应釜中，氮气保护下降温至0～5℃，加入二碳酸二叔丁酯(1.645kg，7.54mol，1.0eq)的甲醇(6L)溶液，控制内温<10℃，滴加30％甲醇钠甲醇溶液(1.357kg，7.54mol)，滴加速度为1～2滴/秒。0～10℃下搅拌反应6h，LC-MS检测显示原料反应完毕。减压浓缩反应液除去溶剂，往体系中加入水(10L)，搅拌下滴加入3M稀盐酸，调节pH至3～4。抽滤，滤饼用水搅洗一次，滤液合并至水相中，MTBE萃取两次后，水相中加入2-甲基四氢呋喃(2L)，使用40％氢氧化钠水溶液调节pH至11～12，搅拌30min，静置分液；水相用2-甲基四氢呋喃萃取一次，合并有机相；有机相用饱和食盐水洗涤，分液，有机相干燥后，减压浓缩至有固体析出时，往体系中加入正庚烷，降温至0～10℃析晶。抽滤，滤饼用正庚烷淋洗，干燥后的化合物I为类白色固体1.2kg，收率70％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：1.39～1.51(s,9H)，1.96～2.14(s,6H)，4.70～5.08(brs,1H)；GC检测纯度为99.4％。
实施例2
化合物III的制备：
将化合物II(2.00kg,12.80mol，1.0eq)、甲苯(24L)、DIPEA(6.62kg，51.27mol，4.0eq)、叔丁醇(6.65kg，89.74mol，7.0eq)混合均匀(DIPEA、t-BuOH、甲苯用分子筛除水，水分含量<0.1％)形成体系1，DPPA为体系2(10.57kg，38.46mol，3.0eq)；将体系1和体系2分别通过柱塞泵输送至连续式反应器A通道中反应，通过柱塞泵进样的流速为100mL/min，再A通道中停留时间为5min，反应温度为145℃。在A通道中反应完进入B通道冷却管冷却后出料停止反应。反应液减压旋蒸浓缩除去溶剂，往体系中加入水，50～70℃打浆，抽滤，离心过滤，滤饼烘干后称重的化合物III为白色固体粉末3.45kg，收率90.5％。
化合物IV的制备：
将20％氯化氢1,4-二氧六环溶液(30L)加入至50L双层玻璃反应釜中，再加入15L甲醇，冷却至10℃。分批加入化合物III(3.00kg，10.054mol，1.0eq)，控制内温低于20℃，搅拌反应5h，形成白色混浊液，升温至40℃搅拌反应10h，LC-MS显示原料反应完，将反应液减压浓缩除去溶剂，加入20L甲醇，搅拌后，抽滤，滤液转至反应釜中，升温至50℃，滴加THF(50L)后50℃保温搅拌2h，降温至20℃析晶1h，抽滤，滤饼用甲醇/THF(1/3)淋洗后，抽滤得到滤饼减压浓缩除去残留溶剂的化合物IV为白色固体1.37kg，收率80％。
化合物I的制备：
将化合物IV(1.29kg，7.54mol，1.0eq)、甲醇(20L)加入至50L反应釜中，氮气保护下降温至0～5℃，加入二碳酸二叔丁酯(1.727kg，7.917mol，1.05eq)的甲醇(6L)溶液，控制内温<10℃，滴加30％甲醇钠甲醇溶液(1.424kg，7.917mol)，滴加速度为1～2滴/秒。0～10℃下搅拌反应6h，LC-MS检测显示原料反应完毕。减压浓缩反应液除去溶剂，往体系中加入水(10L)，搅拌下滴加入3M稀盐酸，调节pH至3～4。抽滤，滤饼用水搅洗一次，滤液合并至水相中，MTBE萃取两次后，水相中加入2-甲基四氢呋喃(2L)，使用40％氢氧化钠水溶液调节pH至11～12，搅拌30min，静置分液；水相用2-甲基四氢呋喃萃取一次，合并有机相；有机相用饱和食盐水洗涤，分液，有机相干燥后，减压浓缩至有固体析出时，往体系中加入PE，降温至0～10℃析晶。抽滤，滤饼用正庚烷淋洗，干燥后的化合物I为类白色固体1.28kg，收率75％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：1.39～1.51(s,9H)，1.96～2.14(s,6H)，4.70～5.08(brs,1H)；GC检测纯度为99.5％。
实施例3
化合物III的制备：
将化合物II(2.00kg,12.80mol，1.0eq)、甲苯(24L)、TEA(7.78kg，76.91mol，6.0eq)、叔丁醇(6.65kg，89.74mol，7.0eq)混合均匀(TEA、t-BuOH、甲苯用分子筛除水，水分含量<0.1％)形成体系1，DPPA为体系2(8.81kg，32.05mol，2.5eq)；将体系1和体系2分别通过柱塞泵输送至连续式反应器A通道中反应，通过柱塞泵进样的流速为87mL/min，再A通道中停留时间为3min，反应温度为135℃。在A通道中反应完进入B通道冷却管冷却后出料流出至双层反应釜中，在80～110℃下搅拌反应12h。GC检测，中间态异氰酸酯剩余小于2％，认定反应结束，反应体系降温。反应液减压旋蒸浓缩除去溶剂，往体系中加入水，50～70℃打浆，抽滤，离心过滤，滤饼烘干后称重的化合物III为白色固体粉末3.46kg，收率90.6％。
化合物IV的制备：
将30％氯化氢EA溶液(13L)加入至50L双层玻璃反应釜中，再加入15L甲醇，冷却至10℃。分批加入化合物III(3.00kg，10.054mol，1.0eq)，控制内温低于20℃，搅拌反应5h，形成白色混浊液，升温至50℃搅拌反应10h，LC-MS显示原料反应完，将反应液减压浓缩除去溶剂，加入20L甲醇，搅拌后，抽滤，滤液转至反应釜中，升温至50℃，滴加THF(50L)后50℃保温搅拌2h，降温至20℃析晶1h，抽滤，滤饼用甲醇/THF(1/3)淋洗后，抽滤得到滤饼减压浓缩除去残留溶剂的化合物IV为白色固体1.20kg，收率70％。
化合物I的制备：
将化合物IV(1.20kg，7.01mol，1.0eq)、甲醇(20L)加入至50L反应釜中，氮气保护下降温至0～5℃，加入二碳酸二叔丁酯(1.377kg，6.31mol，0.9eq)的甲醇(6L)溶液，控制内温<10℃，滴加30％甲醇钠甲醇溶液(1.135kg，6.31mol)，滴加速度为1～2滴/秒。0～10℃下搅拌反应6h，LC-MS检测显示原料反应完毕。减压浓缩反应液除去溶剂，往体系中加入水(10L)，搅拌下滴加入3M稀盐酸，调节pH至3～4。抽滤，滤饼用水搅洗一次，滤液合并至水相中，MTBE萃取两次后，水相中加入2-甲基四氢呋喃(2L)，使用40％氢氧化钠水溶液调节pH至11～12，搅拌30min，静置分液；水相用2-甲基四氢呋喃萃取一次，合并有机相；有机相用饱和食盐水洗涤，分液，有机相干燥后，减压浓缩至有固体析出时，往体系中加入正庚烷，降温至0～10℃析晶。抽滤，滤饼用正庚烷淋洗，干燥后的化合物I为类白色固体1.172kg，收率73.5％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：1.39～1.51(s,9H)，1.96～2.14(s,6H)，4.70～5.08(brs,1H)；GC检测纯度为99.4％。

Claims (8)

1.一种化合物I的制备方法，其特征在于，包括：
包括如下步骤：
1)将化合物II在碱1作用下与叠氮磷酸二苯酯、叔丁醇反应生成化合物III；
2)化合物III在酸1作用下，脱叔丁氧羰基保护基，生成化合物IV；
3)化合物IV在碱2作用下，与二碳酸二叔丁酯反应生成化合物I；
其中，化合物II制备化合物III的步骤中，化合物II、碱1和叔丁醇溶于有机溶剂中得到体系1；叠氮磷酸二苯酯为体系2；将体系1和体系2分别泵入连续式反应器的不锈钢管反应通道A中进行反应，反应结束后进入连续式反应器的不锈钢管冷却通道B冷却；化合物II、碱1和叠氮磷酸二苯酯的摩尔比范围为1∶4～6∶2～3；
化合物IV制备化合物I步骤中，碱2选自甲醇钠的甲醇溶液；化合物IV、碱2和二碳酸二叔丁酯的摩尔比范围为1∶0.9～1.05∶0.9～1.05；反应温度范围为0℃～10℃；滴加甲醇钠的甲醇溶液的速度为1～2滴/min。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物II制备化合物III步骤中，体系在连续式反应器A通道中反应，反应温度范围为80～145℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物II制备化合物III步骤中，反应体系从A反应通道进入B冷却通道，在B通道中温度为20～50℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应体系在A通道中反应停留时间为2～5min。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物II制备化合物III的步骤中，碱1选自三乙胺或者N,N'-二异丙基乙胺。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物II制备化合物III的步骤中，反应体系从连续式反应器中反应后，出料进入常规反应釜中继续反应，反应温度范围为80～110℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物III制备化合物IV的步骤中，酸1选自氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、氯化氢的乙酸乙酯溶液或者稀盐酸。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物III制备化合物IV的步骤中，先将酸1加至反应装置中，然后再将化合物III分批加至反应体系中；化合物III和酸1的摩尔比范围为1∶10～1∶20；反应温度范围为10℃～50℃。
CN202010361924.XA 2020-04-30 2020-04-30 一种（3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基）氨基甲酸叔丁酯的制备方法 Active CN113582880B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010361924.XA CN113582880B (zh) 2020-04-30 2020-04-30 一种（3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基）氨基甲酸叔丁酯的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010361924.XA CN113582880B (zh) 2020-04-30 2020-04-30 一种（3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基）氨基甲酸叔丁酯的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113582880A CN113582880A (zh) 2021-11-02
CN113582880B true CN113582880B (zh) 2023-11-17

Family

ID=78237110

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010361924.XA Active CN113582880B (zh) 2020-04-30 2020-04-30 一种（3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基）氨基甲酸叔丁酯的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113582880B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115572231B (zh) * 2022-09-30 2024-02-13 浙江工业大学 一种双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺的盐的合成方法
CN115894303B (zh) * 2022-11-07 2024-01-26 安徽皓元药业有限公司 一种(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯及其中间体的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06340608A (ja) * 1993-06-01 1994-12-13 Hitachi Chem Co Ltd ナフタレンジウレタン化合物及びナフタレンジアミン化合物の製造法
CN103214377A (zh) * 2013-03-22 2013-07-24 苏州康润医药有限公司 1,3,5-三氨基苯的合成工艺
CN108699073A (zh) * 2016-02-29 2018-10-23 巴斯夫欧洲公司 半导体聚合物
WO2019126505A1 (en) * 2017-12-21 2019-06-27 Incyte Corporation 3-(5-amino-pyrazin-2-yl)-benzenesulfonamide derivatives and related compounds as pi3k-gamma kinase inhibitors for treating e.g. cancer
CN110072857A (zh) * 2016-10-13 2019-07-30 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为造血前列腺素d合酶抑制剂的1,3-二取代的环丁酮或氮杂环丁烷衍生物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06340608A (ja) * 1993-06-01 1994-12-13 Hitachi Chem Co Ltd ナフタレンジウレタン化合物及びナフタレンジアミン化合物の製造法
CN103214377A (zh) * 2013-03-22 2013-07-24 苏州康润医药有限公司 1,3,5-三氨基苯的合成工艺
CN108699073A (zh) * 2016-02-29 2018-10-23 巴斯夫欧洲公司 半导体聚合物
CN110072857A (zh) * 2016-10-13 2019-07-30 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为造血前列腺素d合酶抑制剂的1,3-二取代的环丁酮或氮杂环丁烷衍生物
WO2019126505A1 (en) * 2017-12-21 2019-06-27 Incyte Corporation 3-(5-amino-pyrazin-2-yl)-benzenesulfonamide derivatives and related compounds as pi3k-gamma kinase inhibitors for treating e.g. cancer

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Bicyclo[1.1.1]pentane-Derived Building Blocks for Click Chemistry";Serhii O. Kokhan等;《Eur. J. Org. Chem.》;第6450-6456页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN113582880A (zh) 2021-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2208265T3 (es) Polimorfos de telmisartan, procedimiento para su preparacion y su empleo para la preparacion de un medicamento.
CN113582880B (zh) 一种（3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基）氨基甲酸叔丁酯的制备方法
CN105541844B (zh) 一种高纯度利拉利汀的简易制备方法
CN103435538B (zh) (r)-3-氨基哌啶盐酸盐的制备方法
CN103420881B (zh) 一种新的药用消旋羟蛋氨酸钙的制备方法
CN112062726B (zh) 一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法
CN116514704B (zh) 一种雷芬那辛中间体及其制备方法
CN108997229B (zh) 1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯及其制备方法
CN115894303B (zh) 一种(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯及其中间体的制备方法
CN111349075A (zh) 一种琥珀酸曲格列汀的制备方法
CN111018736B (zh) 一种制备3-羟基-4-氨基-5-硝基-n,n-二甲基苯甲酰胺的新方法
CN103242291A (zh) 一种多晶型高含量苯甲酸阿格列汀的批量生产工艺
CN102964225A (zh) 2,3-二氯苯甲醚的制备方法
CN102206185B (zh) 一种苄达赖氨酸及其类似物的精制工艺
CN108203396B (zh) 一种脑啡肽酶抑制剂的合成
CN102180864A (zh) 一种雷尼酸锶的制备方法
CN110105222A (zh) 一种4-氨基茚满类化合物的新型制备方法
CN110963934A (zh) 一种合成及精制(s)-普瑞巴林的方法
CN110452165B (zh) 一种2-甲基吡啶-4-甲酸的制备方法
CN112341340B (zh) 一种治疗阿尔兹海默症药物的绿色高效制备方法
CN106966940A (zh) 一种西他列汀磷酸盐中间体n‑芳甲基‑2s‑氰基甲基吖啶的制备方法
CN117756820A (zh) 一种盐酸左旋咪唑的制备方法
CN107778281A (zh) 一种曲格列汀的精制方法
US20070255056A1 (en) Method for manufacture of compounds related to the class of substituted sulfonyl urea anti-diabetics
CN118221561A (zh) 一种制备长链脂肪酸衍生物的方法及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant