CN110105222A - 一种4-氨基茚满类化合物的新型制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及到一种4‑氨基茚满化合物的新型制备方法。4‑氨基茚满是一类重要的医药中间体，本发明以邻羧基苯甲醛为起始原料，依次经过酯化、缩合、关环、还原消除、Curtius重排、氨基脱保护反应以及氢化反应制备得到4‑氨基茚满，该方法避免了传统方法中异构体的产生以及取代产物分离困难等问题，制备方法整体操作较为便捷，收率较高，具有很好的工业化前景。

Description

一种4-氨基茚满类化合物的新型制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，涉及到一种4-氨基茚满类化合物新型制备方法，它是一类重要的医药中间体。
背景技术：
4-氨基茚满是一类重要的医药中间体，可用于合成多种原料药化合物，其分子结构式如图1所示，具有抗肿瘤、抗高血压、调节内分泌和代谢紊乱、改善心率异常的作用。2015年，Vincent Gasparik研究发现一种含茚满结构的化合物可作为I1RS的受体，从而参与调节人体的生物系统，用作在代谢综合征中的新型抑制交感神经降压药，从而降低高血压，改善代谢紊乱；其合成了如图2所示的分子结构，可以高选择性的作为I1RS的受体，通过中枢介导的交感神经抑制降低血压，改善MetS的代谢异常，血液动力学研究表明在3mg/kg静脉注射水平下，平均动脉血压和心率分别降低了37％和20％。2016年，Xianghong Guan合成了如图3所示的分子，其可以选择性的作为RAR的受体，通过调节基因转录控制细胞分化和凋亡，因此可用作白血病、癌症治疗和预防的重要药物靶标，研究表明其EC50＝24.25nm，IC50＝1.86μm。
目前4-氨基茚满类化合物的制备方法主要是通过茚发生硝化反应，再通过氢化还原得到4-氨基茚满类化合物，具体过程如图4所示。
该方法最大的问题在硝化反应的收率低且区域选择性差，导致终产物的分离纯化十分困难，由于产物互为同分异构体，因此两者经常互为杂质存在于样品当中，这对原料药生产的质量控制产生了挑战。
发明内容：
本发明涉及了一种专一性合成4-氨基茚满类化合物的制备方法，是一类重要的医药中间体。
本发明方法以邻羧基苯甲醛为起始原料，依次经过酯化、缩合、关环、还原消除、Curtius重排、氨基脱保护反应以及氢化反应制备得到4-氨基茚满类化合物，该方法避免了传统方法中异构体的产生以及取代产物分离困难等问题，制备方法整体操作较为便捷，收率较高，具有很好的工业化前景。
附图说明：
图1为本发明合成的目标分子结构图；
图2为(E)-N-(2，3-二氢-1H-茚-4-基)-5-甲基吡咯烷-2-亚胺的分子结构图；
图3为4-((3-异丙氧基-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)苯甲酸的分子结构图；
图4为通过茚发生硝化反应制备4-氨基茚满的反应过程；
图5本发明的具体实施过程；
图6化合物2的1H-NMR；
图7化合物3的1H-NMR；
图8为化合物4的1H-NMR；
图9为化合物5的1H-NMR；
图10为化合物6的1H-NMR；
图11为化合物7的1H-NMR；
图12为化合物8的1H-NMR；
图13为化合物9的1H-NMR。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，但本发明并不限于这些实施例，具体实施过程如图5所示。
实施例1：
中间体2的制备：
取1.5g(10mmol)化合物1(邻羧基苯甲醛)溶于10mL氯化亚砜中，体系于冰浴条件下缓慢滴加10.0mL的无水甲醇，滴加完毕后搅拌10min后，移至室温搅拌约0.5h，TLC监测反应完全，减压除去溶剂后快速硅胶柱纯化得1.31g无色油状液体2，收率为82％。
实施例2：
中间体3的制备：
制取甲酸三乙胺溶液：取25.0mL圆底烧瓶加入甲酸0.98g(3.5eq)，冰浴条件下滴加三乙胺0.91g(1.4eq)，滴加完毕后搅拌十分钟备用。
在50.0mL圆底烧瓶加入3.0mL DMF溶解1.0g化合物2，然后加入麦氏酸0.97g(1.1eq)搅拌，体系为黄色透明，然后滴加上述制备好的甲酸三乙胺溶液，加入完毕后移至油浴100℃加热反应6h，TLC监测原料反应完，进行反应处理：用油泵抽干溶剂，加入水稀释，之后用1M稀盐酸调节体系pH＝2，此时会有黄色固体析出抽滤，对其进行快速硅胶柱纯化，得白色固体0.85g，即中间体3，收率为67％。
实施例3：
中间体4的制备：
50.0mL圆底烧瓶加入20.0mL 1，2-二氯乙烷溶解1.5g化合物3，然后滴加二氯亚砜1.7g(2.0eq)，之后油浴80℃加热反应3h，减压浓缩除去溶剂，得到的油状物用5.0mL 1，2-二氯乙烷溶解备用。另外取50.0mL圆底烧瓶加入20.0mL 1，2-二氯乙烷，之后加入三氯化铝1.9g(2.0eq)搅拌，体系于冰浴冷却，然后滴加上述制备好的酰氯溶液，体系变为棕色透明油浴，之后80℃加热反应6h，TLC监测反应完全进行后处理：用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，然后硅藻土抽滤除去析出的固体，滤液减压浓缩除去溶剂，加入水稀释，之后用二氯甲烷进行萃取，收集萃取相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，进行硅胶柱进行纯化，得黄色固体1.0g，即化合物4，两步总收率为71％。
实施例4：
中间体5的制备：
取50.0mL圆底烧瓶加入10.0mL甲醇溶解1.0g化合物4，体系于冰浴下冷却，然后缓慢加入0.24g硼氢化钠(1.2eq)，然后室温搅拌反应1h，TLC监测原料反应完，进行后处理：加水淬灭反应，减压浓缩除去甲醇，加入水稀释，用二氯甲烷进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩除去溶剂得黄色油状物0.9g，不经纯化直接投下一步。
取上一步油状物置于10.0mL甲苯中，加入0.20g对甲苯磺酸(0.2eq)，油浴100℃加热反应两小时，TLC监测反应完全，进行反应后处理：旋干溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷进行萃取，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩除去溶剂硅胶柱纯化，得绿色油状物0.73g，即化合物5，两步总收率79％。
实施例5：
中间体6的制备：
取50.0mL圆底烧瓶加入20.0mL甲醇溶解2.1g化合物5，然后加入1.5g氢氧化钠(3.0eq)以及5.0mL水溶液，之后油浴50℃加热反应2h，TLC监测反应完全，反应后处理：将体系甲醇旋去，剩余物加入水稀释，用1M稀盐酸调节体系pH＝3有固体析出，直接抽滤烘干，得到1.9g淡黄色固体，即化合物6，收率97％。
实施例6：
中间体7的制备：
取100mL两口烧瓶加入30.0mL甲苯溶解1.86g化合物6，然后加入1.77g三乙胺(1.5eq)室温搅拌半个小时，之后加入4.21g叠氮磷酸二苯酯(1.3eq)，室温继续搅拌反应1h，TLC监测原料反应完全，之后加入15.0mL叔丁醇，体系进行氩气保护，油浴80℃加热反应5h，TLC显示酰基叠氮中间体转化完全，进行反应处理：减压浓缩除去溶剂，然后加入水稀释，加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩除去溶剂，进行硅胶柱纯化得黄色油状物1.52g，即化合物7，收率为56％。
实施例7：
中间体8的制备：
在25.0mL圆底烧瓶中加入1.20g化合物7，以5.0mL乙酸乙酯为溶剂，之后加入4mol/L的盐酸乙酸乙酯溶液6.7mL(5.0eq)，室温搅拌反应3h，TLC显示原料反应完，将体系析出的白色固体抽滤收集，之后将其置于水中搅拌溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，然后用乙酸乙酯溶液萃取，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩除去溶剂，硅胶柱进行纯化，得黄色油状物0.36g，即化合物8，收率为53％。
实施例8：
中间体9的制备：
在25.0mL圆底烧瓶中，将0.33g化合物8溶于5.0mL甲醇，然后加入33.0mg Pd/C，之后进行气体置换，加装氢气球，室温搅拌过夜反应。TLC监测原料反应完全，抽滤除去Pd/C，收集滤液，减压浓缩除去溶剂，剩余物进行硅胶柱进行纯化，得0.3g淡粉色油状物，即目标产物9，收率为91％。

Claims (7)

1.本发明涉及到一种4-氨基茚满类化合物的制备方法，其分子结构如式(1)所示，是一类重要的医药中间体。
本发明方法以邻羧基苯甲醛1为起始原料，依次经过酯化、缩合、关环、还原消除、Curtius重排、氨基脱保护反应以及氢化反应制备得到4-氨基茚满化合物9，涉及的具体反应过程如下所示：
2.根据权利要求1所述，反应的具体过程如下：
(1).邻羧基苯甲醛1在酸性条件下形成酯，得到中间体2；
(2).中间体2与麦氏酸(Meldrum′s acid)在酸性条件下缩合，得到中间体3；
(3).中间体3在路易斯酸催化下发生关环反应得到中间体4；
(4).中间体4先经过还原剂还原，再经过酸催化下发生羟基的消除反应制备得到中间体5；
(5).中间体5在碱性条件下水解，得到中间体6；
(6).中间体6发生Curtius重排得到中间体7；
(7).中间体7脱去氨基保护得到中间体8；
(8).中间体8发生催化加氢还原反应得到目标产物4-氨基茚满10。
3.根据权利要求2所述，R1可以为C1-C5的烷基，R2可以为C1-C5的烷基氧羰基或苄氧羰基。
4.根据权利要求3所述，R1优选甲基，R2优选叔丁氧羰基。
5.根据权利要求1和2所述，其关键特征在于制备中间体7时采用Curtius重排。
6.根据权利要求2所述，反应过程中所用还原剂可以为氢化铝锂、硼氢化钠、水合肼、硼烷等。
7.根据权利要求2所述，反应过程中用到的酸可以为对甲基苯磺酸、盐酸、甲酸、乙酸、硫酸等。该过程中用到的碱可以是三乙胺、咪唑、氢化钠、碳酸钾、正丁基锂、LiHMDS、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡以及氢氧化钙等。反应过程中用到的溶剂可以为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、二甲基亚枫、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇、甲苯、水以及1，4-二氧六环等。
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