CN109060473B - 一种盐酸氨溴索杂质对照品的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸氨溴索杂质对照品的制备方法，所述方法包括以下步骤：首先，将氨溴索盐酸盐溶解于适量的二氯甲烷溶液中，然后加入一定量的碳酸氢钠水溶液，搅拌均匀，得到游离态的氨溴索，有机相分离，干燥，浓缩，浓缩液溶解于醇溶液中，随后与过量的原甲酸酯回流，缩合后得到(1R，4R)‑4‑(6，8‑二溴‑3，4‑二氢喹唑啉)‑环己醇粗品，粗品经硅胶柱层析纯化后得到纯品。本发明创造性的应用了原甲酸酯作为缩合剂，相较于其他文献报道的缩合剂，原甲酸酯具有稳定性好，安全性高，成本低，产品收率高，易纯化等优点。

Description

一种盐酸氨溴索杂质对照品的制备方法
技术领域
本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种盐酸氨溴索杂质对照品的制备方 法。
背景技术
盐酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)为溴己新在体内代谢的活性产物， 主要用作黏液溶解剂。能够增加呼吸道黏膜浆液腺的分泌，减少痰液中粘多糖 纤维的形成，可以降低痰液粘度，痰液减薄，使之易于咳出。临床广泛应用于 伴有痰液分泌不正常及排痰功能性不良等急性、慢性呼吸系统疾病的祛痰治疗， 同时亦可应用于治疗早产儿、新生儿呼吸窘迫综合征及预防性治疗手术肺部并 发症。盐酸氨溴索作为新一代黏痰溶解剂，是目前为止应用最为广泛的祛痰药 物。
临床过程发现盐酸氨溴索通常能表现出很好的耐受性，但也存在极少的不 良反应，如胃肠道副作用，过敏反应，以及极少见的急性过敏症状等，因此研 究盐酸氨溴索生产过程中的微量杂质，对于研究和控制药物生产质量，以及研 究药物不良反应具有重要的意义。
(1R，4R)-4-(6，8-二溴-3，4-二氢喹唑啉)-环己醇是盐酸氨溴索生产过程中的 一种杂质，其结构如(I)所示。据相关文献报道，该杂质为盐酸氨溴索降解杂 质，目前虽然有相关文献报道该杂质的合成方法，但是合成过程中依然存在实 验过程复杂，实验重复率低等一系列问题。如中国专利CN106478524公开了一 种盐酸氨溴索杂质标准品的制备方法，该专利所采用氢氧化钠等强碱溶液对盐 酸氨溴索进行游离，同时采用甲酸酯做为缩合剂，于高温80-100度下合成该杂 质，但因甲酸酯类缩合剂其在催化量的无机碱存在下受热易分解成为甲酸和相 应的醇类，因此实验过程中不但需要保证充分除去游离过程中的过量无机强碱， 避免带入到下一步缩合反应中，还需要保证在缩合过程中溶剂和游离的氨溴索是无水的，反应过程中溶剂中的水以及微量碱都会使缩合剂在高温条件下迅速 分解，因此反应条件相对比较苛刻，重复率低。同时该专利所采用的甲酸酯类 缩合剂普遍具有沸点低(甲酸正丙酯沸点81.3度，甲酸异丙酯沸点70.8度)易 爆等问题，且该专利所述反应温度为往往需要80-100度，因此大大增加了实验 的危险性；因此对于该杂质寻求一种合成方法简单，原料易得，产率高，生产 过程安全的方法意义非凡。
Figure BSA0000168441670000021
发明内容
为了克服现有技术，特别是中国专利CN106478524所公开制备方法的缺陷， 本发明提供了一种新型快速、高效的合成上述杂质(I)的方法，该方法以二氯 甲烷作为溶剂，以碳酸氢钠作为碱，对盐酸氨溴索(II)进行了游离，游离后的 氨溴索与原甲酸甲酯或者原甲酸乙酯反应。本发明专利采用原甲酸酯替代现有 文献报道的甲酸酯类缩合剂，具有在碱性条件下热稳定，且沸点普遍高于甲酸 酯类缩合剂的优点，不但提高了反应的安全性，而且降低了成本，简化了后处 理过程，本发明方法操作简单易行。
为了解决上述问题，本发明采取的技术方案为：
一种盐酸氨溴索杂质对照品的制备方法，具体步骤如下：首先，将盐酸氨 溴索溶解于适量的二氯甲烷溶剂中，加入饱和碳酸氢钠溶液将pH调至弱碱性， 二氯甲烷萃取，有机相浓缩、干燥，之后浓缩液加入一定量的醇溶解，然后加 入过量原甲酸酯后于60-80℃下反应6-12小时，反应完成后浓缩，得到白色固 体，粗品经硅胶柱层析纯化得到白色固体粉末的纯品，即为所述盐酸氨溴索杂 质对照品。
优选的，所述醇为甲醇，乙醇中的一种或两种。
优选的，所述的原甲酸酯与盐酸氨溴索的摩尔比为1-3∶1。
优选的，所述原甲酸酯为原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯中的一种或两种。
优选的，所述加入原甲酸脂后反应温度为70度。
优选的，所述加入原甲酸脂后反应时间为8小时。
优选的，所述二氯甲烷的加入量使得盐酸氨溴索与二氯甲烷的质量体积比 为1g∶(5-10)mL。
优选的，所述醇的加入量使得盐酸氨溴索与醇的质量体积比为1g∶(5-10) mL。
本发明提供的该种杂质的制备方法，具有以下的明显有益效果：
(1)本发明创造性的采用原甲酸酯作为缩合试剂，替代了文献报道的甲酸 酯类试剂，甲酸酯类试剂因其沸点普遍较低且和乙醚类似属于易爆品(甲酸正 丙酯沸点81.3度，甲酸异丙酯沸点70.8度)，而该缩合反应普遍需要在80度以 上进行，因此采用高沸点的原甲酸酯类试剂代替甲酸酯类试剂，可以增加该反 应的安全性，降低实验风险。
(2)本发明创造性的采用原甲酸酯替代甲酸酯类试剂，甲酸酯类试剂因其 往往在碱性催化条件下受热易水解，因此采用甲酸酯类试剂会由于在上一步残 留无机碱而催化降解甲酸酯试剂，从而影响反应的重复性。原甲酸酯因其在碱 性受热条件下稳定，因此易重复，收率稳定。
(3)本发明反应结束后，浓缩除去溶剂粗品收率100％纯度高达97％以上， 进一步硅胶柱层析后产品纯度99％以上。
本发明制备路线如下：
Figure BSA0000168441670000041
附图说明
图1为本发明中所述杂质纯品1HNMR谱图；
图2为本发明中所述杂质纯品高分辨质谱谱图；
图3为本发明中所述杂质纯品HPLC液相谱图。
具体实施方式
下面以具体实施例子，进一步阐述本发明。下述实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。
实施例1
一种盐酸氨溴索杂质对照品的制备方法，具体步骤如下：首先，将1g 盐酸氨溴索溶解于10mL的二氯甲烷溶剂中，加入0.6g饱和碳酸氢钠溶液 将pH调至弱碱性，二氯甲烷萃取，有机相浓缩、干燥，之后浓缩液加入10 mL的乙醇溶解，然后加入715mg的原甲酸三乙酯后于80℃下反应8小时， TLC薄层色谱板检测反应，当盐酸氨溴索原料完全消失后，反应液冷却至室 温，减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体，该白色固体经过硅胶柱层析纯化后 得到(1R，4R)-4-(6，8-二溴-3，4-二氢喹唑啉)-环己醇纯品900mg，收率 96.14％，纯度99.3％。
MS：[M+H]+388.9707
1HNMR(DMSO-d6)：δ7.55(d，1H，J＝4Hz)，7.24(s，1H)，7.11(s，1H)， 4.63(d，1H，J＝4Hz)，4.48(s，2H)，3.36-3.27(m，1H)，3.24-3.21(m，1H)，1.90 (d，2H，J＝12Hz)，1.50-1.59(m，4H)，1.29-1.20(m，2H).
实施例2
一种盐酸氨溴索杂质对照品的制备方法，具体步骤如下：首先，将0.5g 盐酸氨溴索溶解于8mL的二氯甲烷溶剂中，加入0.3g饱和碳酸氢钠溶液将 pH调至弱碱性，二氯甲烷萃取，有机相浓缩、干燥，之后浓缩液加入5mL 的乙醇溶解，然后加入256mg的原甲酸三甲酯后于60℃下反应8小时，TLC 薄层色谱板检测反应，当盐酸氨溴索原料完全消失后，反应液冷却至室温， 减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体，该白色固体经过硅胶柱层析纯化后得到(1R，4R)-4-(6，8-二溴-3，4-二氢喹唑啉)-环己醇纯品430mg，收率97.86％， 纯度99.0％。
实施例3
一种盐酸氨溴索杂质对照品的制备方法，具体步骤如下：首先，将1g 盐酸氨溴索溶解于5mL的二氯甲烷溶剂中，加入0.6g饱和碳酸氢钠溶液将 pH调至弱碱性，二氯甲烷萃取，有机相浓缩、干燥，之后浓缩液加入5mL 的乙醇溶解，然后加入358mg的原甲酸三乙酯后于70℃下反应8小时，TLC 薄层色谱板检测反应，当盐酸氨溴索原料完全消失后，反应液冷却至室温， 减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体，该白色固体经过硅胶柱层析纯化后得到(1R，4R)-4-(6，8-二溴-3，4-二氢喹唑啉)-环己醇纯品849mg，收率96.69％， 纯度99.1％。
对比例1
一种盐酸氨溴索杂质对照品的制备方法，具体步骤如下：首先，将1g 盐酸氨溴索溶解于10mL的水溶剂中，加入0.6g饱和碳酸氢钠溶液将pH调 至弱碱性，加入乙酸乙酯萃取，有机相浓缩、干燥，之后浓缩液加入10mL 的乙醇溶解，然后加入715mg的甲酸丙酯后于80℃下反应8小时，TLC 薄层色谱板检测反应，当盐酸氨溴索原料完全消失后，反应液冷却至室温， 减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体，该白色固体经过硅胶柱层析纯化后得到 (1R，4R)-4-(6，8-二溴-3，4-二氢喹唑啉)-环己醇纯品730mg，收率77.26％， 纯度80.6％。
上述实施例只是为了说明本发明的技术构思及特点，其目的是在于让本领 域内的普通技术人员能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发 明的保护范围。

Claims (5)

1.一种盐酸氨溴索杂质(1R，4R)-4-(6，8-二溴-3，4-二氢喹唑啉)-环己醇对照品的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：首先，将盐酸氨溴索溶解于适量的二氯甲烷溶剂中，加入饱和碳酸氢钠溶液将pH调至弱碱性，二氯甲烷萃取，有机相浓缩、干燥，之后浓缩液加入一定量的醇溶解，然后加入过量的原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯后于60-80℃下反应6-12小时，反应完成后浓缩，得到白色固体，粗品经硅胶柱层析纯化得到白色固体粉末的纯品，即为所述盐酸氨溴索杂质(1R，4R)-4-(6，8-二溴-3，4-二氢喹唑啉)-环己醇对照品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述醇为选自甲醇、乙醇中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述盐酸氨溴索与所述原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯的摩尔比为1-3∶1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述二氯甲烷的加入量使得盐酸氨溴索与二氯甲烷的质量体积比为1g∶(5-10)mL。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述醇的加入量使得盐酸氨溴索与醇的质量体积比为1g∶(5-10)mL。
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