CN108602850A

CN108602850A - 一种奥贝胆酸及其中间体的制备方法

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Publication number: CN108602850A
Application number: CN201780004218.6A
Authority: CN
Inventors: 张顺吉; 王生; 刘路; 田伟伟
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority date: 2016-07-13
Filing date: 2017-07-12
Publication date: 2018-09-28
Anticipated expiration: 2037-07-12
Also published as: CN108602850B; TW201802103A; WO2018010651A1; CA3027761A1

Abstract

本发明涉及一种奥贝胆酸及其中间体的制备方法。具体而言，本发明涉及一种如式V所示的化合物的制备方法，包括通过如式VI所示的化合物在酸性物质和催化剂的存在下加氢反应制得化合物V，以及通过化合物V制备奥贝胆酸的方法。该方法具有反应条件温和，收率高，副产物少，操作简便，适合大规模生产等优点。

Description

一种奥贝胆酸及其中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种奥贝胆酸及其中间体的制备方法。

背景技术

奥贝胆酸(如式I所示)，化学名为6α-乙基-3α,7α-二羟基-5β-胆烷酸，是一种半合成鹅去氧胆酸衍生物，用于治疗门静脉血压过高以及肝脏疾病，包括原发性胆汁性肝硬化、胆汁酸腹泻、非酒精性脂肪性肝炎。奥贝胆酸是通过激活FXR受体发挥作用，FXR是一种核受体，主要在肝脏、肠、肾脏中表达，它能够调节与胆汁酸、脂肪和糖代谢相关基因的表达，还能调节免疫反应。激活FXR能够抑制胆汁酸合成，预防胆汁酸过度积累导致的毒性反应。

WO2002072598首次公开了奥贝胆酸的制备方法(如下所示)，该方法通过化合物XIV在强碱性条件下用碘乙烷直接烷基化得到化合物XV，化合物XV经过还原和羧基脱保护制得奥贝胆酸。但由于用碘乙烷直接烷基化的选择性差和收率过低，该合成过程很难实现放大合成。

WO2006122977对以上合成工艺进行了改进(如下所示)，该方法通过把化合物VIII转化为硅基保护的烯醇化合物IX，化合物IX与乙醛缩合脱水后得到化合物X，化合物X先水解得到XI，再经过在碱性条件下钯碳加氢还原得到化合物XII，化合物XII经过羰基还原后制得奥贝胆酸。该合成工艺虽然可以实现放大合成，但氢化还原步骤收率偏低，导致终产品收率偏低。

WO2016045480公开了一种新的奥贝胆酸的合成方法，通过对化合物(XIa)的羟基进行保护，再氢化反应，最终得到奥贝胆酸。该合成工艺虽然收率提高，但反应在放大过程中存在困难，反应收率降低，生成杂质较多，分离纯化难度大，导致终产品奥贝胆酸存在无法除去的部分杂质，纯化困难。

因此，急需一种收率高、杂质少且能够工业化生产的奥贝胆酸的合成工艺来克服现有技术的不足。

发明内容

本发明一方面提供了一种如式V所示的化合物的制备方法，包括通过如式VI所示的化合物在酸性物质和催化剂的存在下加氢反应制得化合物V，

其中，R¹为氢或羧基保护基，优选为氢或C_1-10烷基，更优选为氢、甲基或乙基；R²为C_1-5烷基，优选为甲基；R³为氢或羟基保护基，优选为氢或甲氧基甲基。

所述酸性物质可以是质子酸或者路易斯酸，优选有机酸或无机酸，更优选C_1-5烷基酸，最优选乙酸或甲酸。所述催化剂可以是催化氢化反应常用的催化剂，优选为钯碳、PtO₂或兰尼镍。氢化反应优选在1和3个大气压之间的压力下进行。

本发明另一方面提供了一种奥贝胆酸的制备方法，包括上述制备如式V所示的化合物的步骤，其中R²为甲基。

在此步反应中，优选地，R¹为羧基保护基，优选甲基或乙基；R³为氢；

另一优选地，R¹为氢，R³为氢。

当R¹为羧基保护基，R³为氢时，还可进一步将化合物V的3α-羟基保护得式IV化合物，其中，R⁵为羟基保护基，优选甲氧基甲基。

式IV化合物可进一步地在碱性条件下水解得式III化合物。

式III化合物可进一步地经过还原剂还原得式II化合物，其中还原剂优选硼氢化物，更优选硼氢化钠。

式II化合物可进一步地脱羟基保护基最终得到奥贝胆酸。

任选地，制备方法还包括热处理选自化合物V、IV、III的化合物的步骤，所述热处理包括在碱性条件下加热所述化合物，加热温度优选95-105℃。所述热处理步骤可在制备化合物V、IV或III的步骤中的任意一个步骤后进行，热处理方法为现有技术中公开的方法，即在碱性条件下加热所述产物，具体的为将反应产物在碱性条件下以95-105℃的温度加热体系数小时使得6-β-乙基差向异构化为6-α-乙基，该步骤反应稳定，转化率高，产率基本在90％以上。

当R¹为氢，R³为氢时，式V化合物还可进一步经过还原剂还原得奥贝胆酸，任选地还包括热处理式V化合物的步骤，其中还原剂优选硼氢化物，更优选硼氢化钠，所述热处理包括在碱性条件下加热所述化合物，加热温度优选95-105℃。

本发明另一方面还提供了一种奥贝胆酸的制备方法，包括如下步骤：

1)式VIb化合物在酸性物质和催化剂的存在下加氢反应制得式Vb化合物；

2)将式Vb化合物的3α-羟基保护得式IVb化合物；

3)式IVb化合物在碱性条件下水解，以及任选地热处理反应产物得式IIIb化合物；

4)式IIIb化合物经过硼氢化物还原得式IIb化合物；

5)式IIb化合物脱羟基保护基得到奥贝胆酸，

其中，R⁴为羧基保护基，优选甲基或乙基；R⁵为羟基保护基，优选甲氧基甲基；所述酸性介质优选甲酸或乙酸；所述催化剂优选钯碳；所述硼氢化物优选硼氢化钠，所述热处理包括在碱性条件下加热所述产物，加热温度优选95-105℃。

1)式IIIc化合物在酸性物质和催化剂的存在下加氢反应得式IIc化合物；

2)任选地热处理式IIc化合物；

3)式IIc化合物经过硼氢化物还原得到奥贝胆酸，

其中，所述酸性介质优选甲酸或乙酸；所述催化剂优选钯碳；所述硼氢化物硼氢化钠，所述热处理包括在碱性条件下加热所述式IIc化合物，加热温度优选95-105℃。

本发明所述化合物的化学结构中，键并未指定构型，即键可以为或或者同时包含和两种构型。

本发明所述的奥贝胆酸及其中间体的制备方法中，由于催化氢化反应在酸性条件下进行，不仅反应收率提高，产物纯度也大幅提高，同时反应在放大后也能保持很好的反应效果。在随后将中间体的3α-羟基进行保护，有效地降低了反应副产物的生成，提高了产物纯度，使得终产品纯化难度大大降低，提高了工业生产的效率。

本发明的羟基保护基是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5^Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羟基保护基团。作为示例，优选地，所述的羟基保护基可以是(C_1-10烷基或芳基)₃硅烷基，例如：三乙基硅基，三异丙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基等；可以是C_1-10烷基或取代烷基，优选烷氧基或芳基取代的烷基，更优选C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基或苯基取代的C_1-6烷基，最优选C_1-4烷氧基取代的C_1-4烷基，例如：甲基，叔丁基，烯丙基，苄基，甲氧基甲基(MOM)，乙氧基乙基，2-四氢吡喃基(THP)等；可以是(C_1-10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等；可以是(C_1-6烷基或C_6-10芳基)磺酰基；也可以是(C_1-6烷氧基或C_6-10芳基氧基)羰基。

“羧酸保护基”是本领域已知的适当的用于羧酸保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5^Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羧酸保护基团，作为示例，优选地，所述的羧酸保护基可以是取代或非取代的C_1-10的直链或支链烷基、取代或非取代的C_2-10的直链或支链烯基或炔基、取代或非取代的C_3-8的环状烷基、取代或非取代的C_5-10的芳基或杂芳基、或(C_1-8烷基或芳基)₃硅烷基；优选C_1-6的直链或支链烷基，更优选C_1-4的直链或支链烷基。

“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基、戊基、庚基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羰基。

实施例中所涉及的化合物的结构式如下

具体实施方式

以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地理解本发明具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。

实施例1：制备化合物Va

将化合物VIa(6千克，根据WO2006122977中的方法制得)溶于乙酸(48升)中，加入钯碳(0.5千克,10wt％)在氢气(1.5大气压)和20℃下反应16小时，过滤，浓缩后的残余液用乙酸乙酯(50升)稀释，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩得到5.8千克化合物Va，产率96％，HPLC纯度为97.2％。

1HNMR(400MHz,MeOD)δ4.14-4.07(m,2H),3.54-3.44(m,1H),2.71-2.46(m,1H),2.41-2.32(m,1H),2.28-2.19(m,1H),2.17-0.78(m,36H),0.74-0.68(m,3H).

实施例2：制备化合物IVa

将化合物Va(5.8千克)溶于二氯甲烷(50升)中，加入二异丙基乙基胺(5.6升)，滴加溴甲基甲醚1.4升，室温反应16～20小时，依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩得到5.8千克化合物IVa，产率91％，HPLC纯度为95.5％。

1HNMR(400MHz,MeOD)δ4.60-4.54(m,2H),4.08-4.00(m,2H),3.47-3.36(m,1H),3.25(s,3H),2.64-2.40(m,1H),2.34-2.25(m,1H),2.22-2.11(m,1H),2.10-0.72(m,36H),0.67-0.60(m,3H).

实施例3：制备化合物IIIa

将化合物IVa(5.8千克)溶于40升甲醇中，冷却到0℃，加入30％氢氧化钠溶液10升，升温至90～100℃反应15h，加稀盐酸调节至弱酸性，浓缩后加50升乙酸乙酯，饱和食盐水洗1次，干燥后浓缩得到5千克化合物IIIa，产率91％，HPLC纯度为95.8％。

1HNMR(400MHz,MeOD)δ4.64-4.60(m,2H),3.50-3.40(m,1H),3.31(s,3H),2.86-2.80(dd,1H),2.53-2.47(dd,1H),2.39-2.29(m,1H),2.25-2.10(m,2H),2.06-0.77(m,31H),0.71(s,3H).

实施例4：制备化合物IIa

将化合物IIIa(5千克)溶于60升乙醇中，冷却到0℃，加入400克硼氢化钠，升温到20℃，反应8小时，缓慢滴加1M盐酸直至pH＝6，固体析出，过滤，固体用水洗涤，干燥后得到4.4千克化合物IIa，产率88％，HPLC纯度为96％。

1HNMR(400MHz,MeOD)δ4.65(s,2H),3.66(m,1H),3.36-2.27(m,4H),2.38-2.30(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.03-0.87(m,34H),0.70(s,3H).

实施例5：制备奥贝胆酸

将化合物IIa(4.4千克)溶于50升四氢呋喃中，冷却到0℃，加入40升4N盐酸水溶液，升温到20℃，反应8小时，加40升乙酸乙酯萃取，萃取液经浓缩后，析晶，过滤，干燥得到3.8千克奥贝胆酸，产率95％，HPLC纯度为98.4％。

1HNMR(400MHz,DMSO-d)δ11.95(s,1H),4.32-4.28(d,1H),4.07-4.02(d,1H), 3.52-3.47(m,1H),3.18-3.07(m,1H),2.28-2.18(m,1H),2.15-2.05(m,1H),1.94-0.79(m,34H),0.61(s,3H).

实施例6：制备化合物XII

将化合物XI(1千克，根据WO2006122977中的方法制得)溶于乙酸(10升)中，加入钯碳(100克,10wt％)在氢气(1.5大气压)和20℃下反应16h，过滤，浓缩后的残余液用乙酸乙酯(10升)稀释，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩后溶于10升甲醇中，冷却到0℃，加入30％氢氧化钠溶液3升，升温至90～100℃反应15h，加稀盐酸调节至弱酸性，浓缩后加10升乙酸乙酯，饱和食盐水洗1次，浓缩后用乙酸丁酯重结晶得到850克化合物XII，产率85％，HPLC纯度为98.1％。

实施例7：制备奥贝胆酸

将化合物XII(850克)溶于10升乙醇中，冷却到0℃，加入80克硼氢化钠，升温到20℃，反应8小时，缓慢滴加1M盐酸直至pH＝6，固体析出，过滤，固体用水洗涤，再用乙酸丁酯重结晶，得到700克奥贝胆酸，产率82％，HPLC纯度为98％。

对比例1

根据WO2016045480中实施例2的方法，将化合物IVd(3kg)溶于乙醇(25升) 中，加入钯碳(300g,10wt％)，和2.2kg 30％氢氧化钠水溶液，在氢气(1.5大气压)和20℃下反应20h，过滤，减压浓缩后母液用2N盐酸中和，乙酸乙酯萃取，减压浓缩，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝30：1)得到2.05kg化合物IIId，产率72％，纯度80.5％。

根据WO2016045480中实施例3的方法，将化合物IIId(2.05kg)溶于25L无水乙醇中，加入170g硼氢化钠，升温至20℃下反应10h。缓慢滴加磷酸调节pH＝6，减压浓缩，乙酸乙酯萃取，浓缩有机相得1.96kg化合物IId，产率95％。

根据WO2016045480中实施例3的方法，将化合物IId(1.96kg)溶于20L四氢呋喃中，反应液冷却至0℃，加入15升4N盐酸水溶液，升温至20～30℃后反应8小时，TLC显示杂质较多；反应液减压浓缩，剩余物乙酸乙酯萃取，再次减压浓缩，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇：乙酸乙酯＝30：1：1)，得奥贝胆酸1.25kg，收率58％，HPLC纯度为89.6％。

由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。

Claims

一种如式V所示的化合物的制备方法，包括通过如式VI所示的化合物在酸性物质和催化剂的存在下加氢反应制得化合物V的步骤，

其中，R¹为氢或羧基保护基；R²为C_1-5烷基；R³为氢或羟基保护基。
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R¹为氢或C_1-10烷基，优选为氢、甲基或乙基。
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R²为甲基。
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R³为氢或甲氧基甲基。
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸性物质选自有机酸或无机酸，优选C_1-5烷基酸，更优选乙酸或甲酸。
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为钯碳、PtO₂或兰尼镍。
一种奥贝胆酸的制备方法，其特征在于包括根据权利要求1～6所述的制备如式V所示的化合物的步骤，其中R²为甲基。
根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，R¹为羧基保护基，优选甲基或乙基；R³为氢。
根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，还包括将式V化合物的3α-羟基保护得式IV化合物的步骤，其中，R⁵为羟基保护基，优选甲氧基甲基，

还包括式IV化合物在碱性条件下水解得式III化合物的步骤，

还包括式III化合物经过还原剂还原得式II化合物的步骤，所述还原剂优选硼氢化物，更优选硼氢化钠，

还包括式II化合物脱羟基保护基得到奥贝胆酸的步骤，

以及，任选地包括热处理选自化合物V、IV、III的化合物的步骤，所述热处理包括在碱性条件下加热所述化合物，加热温度优选95-105℃。
根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，R¹为氢，R³为氢。
根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，还包括式V化合物经过还原剂还原得奥贝胆酸的步骤，还包括任选地热处理式V化合物的步骤，其中还原剂优选硼氢化物，更优选硼氢化钠，所述热处理包括在碱性条件下加热所述化合物，加热温度优选95-105℃。
一种奥贝胆酸的制备方法，包括如下步骤：

1)式VIb化合物在酸性物质和催化剂的存在下加氢反应制得式Vb化合物；

2)将式Vb化合物的3α-羟基保护得式IVb化合物；

3)式IVb化合物在碱性条件下水解，以及任选地热处理反应产物得式IIIb化合物；

4)式IIIb化合物经过硼氢化物还原得式IIb化合物；

5)式IIb化合物脱羟基保护基得到奥贝胆酸，

其中，R⁴为羧基保护基，优选甲基或乙基；R⁵为羟基保护基，优选甲氧基甲基；所述酸性介质优选甲酸或乙酸；所述催化剂优选钯碳；所述硼氢化物优选硼氢化钠，所述热处理包括在碱性条件下加热所述产物，加热温度优选95-105℃。
一种奥贝胆酸的制备方法，包括如下步骤：

1)式IIIc化合物在酸性物质和催化剂的存在下加氢反应得式IIc化合物；

2)任选地热处理式IIc化合物；

3)式IIc化合物经过硼氢化物还原得到奥贝胆酸，

其中，所述酸性介质优选甲酸或乙酸；所述催化剂优选钯碳；所述硼氢化物优选硼氢化钠，所述热处理包括在碱性条件下加热所述式IIc化合物，加热温度优选95-105℃。