TW201704251A - 鵝去氧膽酸衍生物 - Google Patents

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李鵬
肖華玲
陳正霞
張楊
曙輝 陳
胡國平
健 黎
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正大天晴藥業集團股份有限公司
南京明德新藥研發股份有限公司
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Abstract

本申請公開了式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ或式Ⅴ所示化合物、其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，並公開了其在製備治療FXR相關疾病藥物中的應用。

Description

鵝去氧膽酸衍生物
本申請涉及醫藥領域。具體而言，本申請涉及式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ或式Ⅴ所示化合物、其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，並涉及其在製備治療FXR相關疾病藥物中的應用。
尼酯X受體（FXR）是一種最初從大鼠肺cDNA文庫中鑒定的孤兒核受體（BM.Forman，et al.，Cell 81：687-693(1995))，其與昆蟲蛻皮激素受體密切相關。FXR是包括類固醇，類維生素A，和甲狀腺激素受體的配基-啟動轉錄因數核受體家族的成員（DJ.Mangelsdorf，et al.，Cell 83：841-850(1995))。Northern和原位分析顯示FXR在肺，腸，腎，和腎上腺中大量表達（BM.Formanet al.，Cell 81：687-693(1995)和W。Seolet al.，Mol.Endocrinnol。9：72-85(1995))。FXR與9-順式維生素A酸受體（RXR）形成異源二聚體與DNA結合。FXR/RXR異源二聚體優先與由共有AG(G/T)TCA的雙核受體半位點組成的成分結合，其形成反向重複並被單一核苷分離（IR-1模體）（BM.Forman，et al.，Cell 81：687-693(1995)）。然而，這些化合物無法啟動小鼠和人類FXR，使得內源性FXR配基的自然性還不確定。一些自然發生的膽酸在生理濃度下結合並啟動FXR（PCTWO 00/37077，2000年6月29日出版)）。如此所述，作為FXR配基的膽酸包括鵝去氧膽酸（CDCA）、去氧膽酸（DCA）、石膽酸（LCA），和這些膽酸的牛磺酸及氨基乙酸共軛物。
WO-2005082925公開了INT747在製備治療FXR相關疾病中的應用。INT-747
本申請的一方面提供式Ⅰ所示化合物、其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽：其中，R7 、R8 和R9 分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2 、SH、CN，或選自任選被1、2、3、4或5個R取代的C1-3 烷基或C1-3 烷氧基，任選地，R8 和R9 可連接在一起形成一個3~6元環；或者，R9 選自H，R7 和R8 與所連碳原子形成任選被1、2、3、4或5個R取代的5~6元雜芳環或C3-6 環烷基；上述R分別獨立地選自鹵素、CN、OH、NH2 、SH，或任選被1、2、3、4或5個R’取代的C1-3 烷基、C1-3 雜烷基；上述R’選自鹵素、CN、OH、NH2 、SH、Me或三氟甲基；條件是，R7 、R8 和R9 不同時為H，並且，當R8 為OH時，R7 和R9 不同時選自H，並且，R8 或R9 不選自。
本申請的另一方面提供式Ⅱ、式Ⅲ或式Ⅳ所示化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽：其中，R1 、R2 、R3 、R5 分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2 、SH、CN，或選自任選被1、2、3、4或5個R取代的C1-3 烷基或C1-3 烷氧基；當R2 為OH時，R1 和R3 不同時選自H；任選地，R2 、R3 可連接在一起形成一個3~6元環；代表單鍵或雙鍵；環A選自任選被1、2、3、4或5個R取代的5~6元雜芳環；L選自：單鍵、-C(=O)、-C(=O)S-、-C(=O)N(RL )S(=O)2 (C(RL )2 )0-2 -、-C(=O)N(C(RL )3 )S(=O)2 -、-N(RL )C(=O)O(C(RL )2 )0-2 -、-N(RL )C(=O)N(RL )(C(RL )2 )0-2 -、-OC(=O)N(RL )-、-OS(=O)2 N(RL )-、-N(RL )C(=S)N(RL )-、-N(RL )C(=S)-、-P(=O)(ORL )O-、-S(=O)2 N(RL )-；RL 選自H，或選自任選被1、2、或3個R取代的C1-3 烷基；R4 選自H、或選自任選被1、2、3、4、或5個R取代的：C1-3 烷基、C3-10 環烷基、3~6元雜環烷基、5~6元芳基或5~6元雜芳基；R分別獨立地選自鹵素、CN、OH、NH2 、SH、或任選被1、2、3、4、或5個R’取代的：C1-3 烷基、C1-3 雜烷基；和/或任選地，任何一個RL 可與R4 連接在一起形成一個任選被1、2、3、4、或5個R取代的4~6元環；R’選自鹵素、CN、OH、NH2 、SH、Me、三氟甲基； “雜”代表雜原子或雜原子團，選自-NH-、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O) -、-C(=S)-、-S(=O) -和/或-S(=O)2 -；每個上述含“雜”的基團上所述“雜”的數目為1、2、3、4、或5個。
本申請另一方面提供式Ⅴ所示化合物、其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽：其中，R4 選自H、或選自任選被1、2、3、4或5個R取代的C1-3 烷基、C3-10 環烷基、3~6元雜環烷基、5~6元芳基或5~6元雜芳基；R5 選自H、鹵素、OH、NH2 、SH、CN，或選自任選被1、2、3、4或5個R取代的C1-3 烷基或C1-3 烷氧基；R6 選自H或OH；n選自0、1或2；L選自：單鍵、-C(=O)-、-C(=O)S-、-C(=O)N(RL )S(=O)2 (C(RL )2 )0-2 -、-C(=O)N(C(RL )3 )S(=O)2 -、-N(RL )C(=O)O(C(RL )2 )0-2 -、-N(RL )C(=O)N(RL )(C(RL )2 )0-2 -、-OC(=O)N(RL )-、-OS(=O)2 N(RL )-、-N(RL )C(=S)N(RL )-、-N(RL )C(=S)-、-P(=O)(OEt)O-、-S(=O)2 N(RL )-、-C(=O)NHS(=O)2 NH-、-C(=O)NHS(=O)2 NHCH2 -、-C(=O)NHS(=O)2 N(RL )-、-C(=O)NHS(=O)2 NHC(=O)-、-NHS(=O)2 -、-NHC(=O)C(=O)O-或-OP(=O)(ORL )O-；上述RL 選自H，或選自任選被1、2、或3個R取代的C1-3 烷基；上述R分別獨立地選自鹵素、CN、OH、NH2 、SH，或任選被1、2、3、4或5個R’取代的：C1-3 烷基、C1-3 雜烷基和/或任選地，任何一個RL 與R4 連接在一起形成一個任選被1、2、3、4、或5個R取代的4~6元環；上述R’選自鹵素、CN、OH、NH2 、SH、Me或三氟甲基；條件是，當R4 選自C1-3 烷基時，R不選自OH和NH2 。
本申請的另一方面提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的如式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ或式Ⅴ所示的化合物，其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
本申請另一方面提供如式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ或式Ⅴ所示的化合物，其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽或者上述藥物組合物在製備預防或治療受益於FXR激動的疾病的用途，所述受益於FXR激動的疾病，包括心血管疾病、肝/膽系統疾病、肥胖症、糖尿病、下尿路症狀（附近地區）與良性前列腺增生(BPH)或輸尿管結石。
本申請的另一方面提供用於預防或治療受益於FXR激動的疾病的方法，包括給予患者治療有效量的如式Ⅰ所示的化合物，其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽或者上述藥物組合物，所述受益於FXR激動的疾病，包括心血管疾病、肝/膽系統疾病、肥胖症、糖尿病、下尿路症狀（附近地區）與良性前列腺增生(BPH)或輸尿管結石。
發明詳述。
本申請的一方面提供式Ⅰ所示化合物、其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽：其中，R7 、R8 和R9 分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2 、SH、CN，或選自任選被1、2、3、4或5個R取代的C1-3 烷基或C1-3 烷氧基，任選地，R8 和R9 可連接在一起形成一個3~6元環；或者，R9 選自H，R7 和R8 與所連碳原子形成任選被1、2、3、4或5個R取代的5~6元雜芳環或C3-6 環烷基；上述R分別獨立地選自鹵素、CN、OH、NH2 、SH，或任選被1、2、3、4或5個R’取代的C1-3 烷基、C1-3 雜烷基；上述R’選自鹵素、CN、OH、NH2 、SH、Me或三氟甲基；條件是，R7 、R8 和R9 不同時為H，並且，當R8 為OH時，R7 和R9 不同時選自H，並且，R8 或R9 不選自。
在一個方案中，在式Ⅰ所示化合物中，R7 選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2 、SH、CN、Me、Et、、或。
在一個方案中，在式Ⅰ所示化合物中，R7 選自H或。
在一個方案中，在式Ⅰ所示化合物中，上述R8 和R9 分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2 、SH、CN、Me、Et、、、，或者，R8 和R9 連接在一起形成C3-6 環烷基。
在一個方案中，在式Ⅰ所示化合物中，上述R8 和R9 分別獨立地選自H、F、OH、Me、Et、、、，或者，R8 和R9 連接在一起形成環丙基，且R8 和R9 不同時為H。
在一個方案中，在式Ⅰ所示化合物中，R9 選自H，R7 和R8 與所連碳原子形成任選被1或2個R取代的咪唑基、吡唑基、吡咯基、噻吩基、惡唑基、噻唑基、呋喃基或環丙基。
在一個方案中，在式Ⅰ所示化合物中，R9 選自H，R7 和R8 與所連碳原子形成任選被甲基或氨基取代的、、或。
在一個方案中，在式Ⅰ所示化合物中，R9 選自H，R7 和R8 與所連碳原子形成、、、或。
本申請的另一方面提供式Ⅱ、式Ⅲ或式Ⅳ所示化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽：其中，R1 、R2 、R3 、R5 分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2 、SH、CN，或選自任選被1、2、3、4或5個R取代的C1-3 烷基或C1-3 烷氧基；當R2 為OH時，R1 和R3 不同時選自H；任選地，R2 、R3 可連接在一起形成一個3~6元環；代表單鍵或雙鍵；環A選自任選被1、2、3、4或5個R取代的5~6元雜芳環；L選自：單鍵、-C(=O)、-C(=O)S-、-C(=O)N(RL )S(=O)2 (C(RL )2 )0-2 -、-C(=O)N(C(RL )3 )S(=O)2 -、-N(RL )C(=O)O(C(RL )2 )0-2 -、-N(RL )C(=O)N(RL )(C(RL )2 )0-2 -、-OC(=O)N(RL )-、-OS(=O)2 N(RL )-、-N(RL )C(=S)N(RL )-、-N(RL )C(=S)-、-P(=O)(ORL )O-、-S(=O)2 N(RL )-；RL 選自H，或選自任選被1、2、或3個R取代的C1-3 烷基；R4 選自H、或選自任選被1、2、3、4、或5個R取代的：C1-3 烷基、C3-10 環烷基、3~6元雜環烷基、5~6元芳基或5~6元雜芳基；R分別獨立地選自鹵素、CN、OH、NH2 、SH、或任選被1、2、3、4、或5個R’取代的：C1-3 烷基、C1-3 雜烷基；和/或任選地，任何一個RL 可與R4 連接在一起形成一個任選被1、2、3、4、或5個R取代的4~6元環；R’選自鹵素、CN、OH、NH2 、SH、Me、三氟甲基； “雜”代表雜原子或雜原子團，選自-NH-、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O) -、-C(=S)-、-S(=O) -和/或-S(=O)2 -；每個上述含“雜”的基團上所述“雜”的數目為1、2、3、4、或5個。
本發明的一個方案中，上述R選自鹵素、CN、OH、NH2 、SH、或任選被1、2、3、4、或5個R’取代的：C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷氨基。
本發明的一個方案中，上述R選自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2 、SH、Me、Et、、CF3 。
本發明的一個方案中，上述R1 、R2 、R3 、R5 分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2 、SH、CN、Me、Et、、、。
本發明的一個方案中，上述R2 、R3 連接在一起形成一個環丙基。
本發明的一個方案中，上述環A選自任選被1或2個R取代的咪唑基、吡唑基、吡咯基、噻吩基、惡唑基、噻唑基、呋喃基。
本發明的一個方案中，上述環A選自被甲基取代的、。
本發明的一個方案中，上述環A選自。
本發明的一個方案中，上述R4 選自H，或任選被1、2、3、4、或5個R取代的Me、Et、、、、、、、、、、、、、、、、、。
本發明的一個方案中，上述R­4 選自H，或選自任選被1、2、3、4、或5個R取代的Me、Et、、 。
本發明的一個方案中，上述R4 選自：H、Me、Et、 。
本發明的一個方案中，上述L選自：單鍵、-C(=O)、-C(=O)S-、-C(=O)NHS(=O)2 (CH2 )0-2 -、-C(=O)N(CH3 )S(=O)2 -、-NHC(=O)O(CH2 )0-2 -、-NHC(=O)N(RL )(CH2 )0-2 -、-OC(=O)NH-、-OS(=O)2 NH-、-NHC(=S)NH-、-NHC(=S)-、-P(=O)(ORL )O-、-S(=O)2 NH-。
本發明的一個方案中，上述L選自：單鍵、-C(=O)、-C(=O)S-、-C(=O)NHS(=O)2 -、-C(=O)NHS(=O)2 CH2 -、-C(=O)NHS(=O)2 (CH2 )2 -、-C(=O)N(CH3 )S(=O)2 -、-NHC(=O)O(CH2 )0-2 -、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)OCH2 -、-NHC(=O)O(CH2 )2 -、-NHC(=O)NH-、-NHC(=O)NHCH2 -、-NHC(=O)NH(CH2 )2 -、-OC(=O)NH-、-OS(=O)2 NH-、-NHC(=S)NH-、-NHC(=S)-、-P(=O)(OEt)O-、-S(=O)2 NH-。
本發明的一個方案中，上述RL 和R4 連接在一起形成一個任選被1、2、3、4、或5個R取代的4~6元環時，結構單元-L-R4 選自任選被1或2個R取代的。
本發明的一個方案中，上述RL 和R4 連接在一起形成一個任選被1、2、3、4、或5個R取代的4~6元環時，結構單元-L-R4 選自。
本發明的一個方案中，上述結構單元-L-R4 選自： 。
本申請的另一方面提供式Ⅴ所示化合物、其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽：其中，R4 選自H、或選自任選被1、2、3、4或5個R取代的C1-3 烷基、C3-10 環烷基、3~6元雜環烷基、5~6元芳基或5~6元雜芳基；R5 選自H、鹵素、OH、NH2 、SH、CN，或選自任選被1、2、3、4或5個R取代的C1-3 烷基或C1-3 烷氧基；R6 選自H或OH；n選自0、1或2；L選自：單鍵、-C(=O)-、-C(=O)S-、-C(=O)N(RL )S(=O)2 (C(RL )2 )0-2 -、-C(=O)N(C(RL )3 )S(=O)2 -、-N(RL )C(=O)O(C(RL )2 )0-2 -、-N(RL )C(=O)N(RL )(C(RL )2 )0-2 -、-OC(=O)N(RL )-、-OS(=O)2 N(RL )-、-N(RL )C(=S)N(RL )-、-N(RL )C(=S)-、-P(=O)(OEt)O-、-S(=O)2 N(RL )-、-C(=O)NHS(=O)2 NH-、-C(=O)NHS(=O)2 NHCH2 -、-C(=O)NHS(=O)2 N(RL )-、-C(=O)NHS(=O)2 NHC(=O)-、-NHS(=O)2 -、-NHC(=O)C(=O)O-或-OP(=O)(ORL )O-；上述RL 選自H，或選自任選被1、2、或3個R取代的C1-3 烷基，優選RL 選自H或C1-3 烷基；上述R分別獨立地選自鹵素、CN、OH、NH2 、SH，或任選被1、2、3、4或5個R’取代的：C1-3 烷基、C1-3 雜烷基和/或任選地，任何一個RL 與R4 連接在一起形成一個任選被1、2、3、4、或5個R取代的4~6元環；上述R’選自鹵素、CN、OH、NH2 、SH、Me或三氟甲基；條件是，當R4 選自C1-3 烷基時，R不選自OH和NH2 。
在一個方案中，所述式Ⅴ所示化合物的立體異構體如下式Ⅴ’所示：。
在一個方案中，在式Ⅴ所示化合物中，上述R選自鹵素、CN、OH、NH2 、SH，或任選被1、2、3、4或5個R’取代的C1-3 烷基、C1-3 烷氧基或C1-3 烷氨基。
在一個方案中，在式Ⅴ所示化合物中，上述R優選自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2 、SH、Me、Et、或CF3 。
在一個方案中，在式Ⅴ所示化合物中，上述R優選自F、Cl、OH、NH2 、SH、Me、Et、或CF3 。
在一個方案中，在式Ⅴ所示化合物中，R5 選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2 、SH、CN、Me、Et、。
在一個方案中，在式Ⅴ所示化合物中，R5 選自H、Me或Et。
在一個方案中，在式Ⅴ所示化合物中，上述R4 選自H，或任選被1、2、3、4或5個R取代的Me、 。
在一個方案中，在式Ⅴ所示化合物中，上述R­4 優選自H，或選自任選被1、2、3、4或5個R取代的Me、Et、 。
在一個方案中，在式Ⅴ所示化合物中，上述R­4 更優選自H、Me、Et、、 。
在一個方案中，在式Ⅴ所示化合物中，上述L選自單鍵、-C(=O)-、-C(=O)S-、-C(=O)NHS(=O)2 (CH2 )0-2 -、-C(=O)N(CH3 )S(=O)2 -、-NHC(=O)O(CH2 )0-2 -、-NHC(=O)N(RL )(CH2 )0-2 -、-OC(=O)NH-、-OS(=O)2 NH-、-NHC(=S)NH-、-NHC(=S)-、-P(=O)(OEt)O-、-S(=O)2 NH-、-C(=O)NHS(=O)2 NH-、-C(=O)NHS(=O)2 NHCH2 -、-C(=O)NHS(=O)2 N(RL )-、-C(=O)NHS(=O)2 NHC(=O)-、-NHS(=O)2 -、-NHC(=O)C(=O)O-或-OP(=O)(ORL )O-。
在一個方案中，在式Ⅴ所示化合物中，上述L優選自單鍵、-C(=O)-、-C(=O)S-、-C(=O)NHS(=O)2 -、-C(=O)NHS(=O)2 CH2 -、-C(=O)NHS(=O)2 (CH2 )2 -、-C(=O)N(CH3 )S(=O)2 -、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)OCH2 -、-NHC(=O)O(CH2 )2 -、-NHC(=O)NH-、-NHC(=O)NHCH2 -、-NHC(=O)NH(CH2 )2 -、-OC(=O)NH-、-OS(=O)2 NH-、-NHC(=S)NH-、-NHC(=S)-、-P(=O)(OEt)O-、-S(=O)2 NH-、-C(=O)NHS(=O)2 NH-、-C(=O)NHS(=O)2 NHCH2 -、-C(=O)NHS(=O)2 N(CH3 )-、-C(=O)NHS(=O)2 NHC(=O)-、-NHS(=O)2 -、-NHC(=O)C(=O)O-或-OP(=O)(OMe)O-。
在一個方案中，在式Ⅴ所示化合物中，上述RL 和R4 連接在一起形成一個任選被1、2、3、4或5個R取代的4~6元環時，結構單元-L-R4 選自任選被1或2個R取代的 。
在一個方案中，在式Ⅴ所示化合物中，上述RL 和R4 連接在一起形成一個任選被1、2、3、4或5個R取代的4~6元環時，結構單元-L-R4 優選自 。
在一個方案中，在式Ⅴ所示化合物中，上述結構單元-L-R4 選自： 。
如下所述化合物： 。
藥物組合物。
本申請另一方面提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的如式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ或式Ⅴ所示的化合物，其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
本申請的化合物或其鹽可以作為活性物質單獨給藥，優選以其藥物組合物的形式給藥。
另一方面，本申請提供了藥物組合物，其含有通式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ或式Ⅴ所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型、代謝物作為活性成分，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
本申請化合物或其藥學上可接受的鹽的給藥可以以純的形式或適宜的藥物組合物的形式通過提供類似用途的藥物的任何可接受的給藥方式來進行。本申請的藥物組合物可通過將本申請的化合物與適宜的藥學上可接受的載體、稀釋劑、介質或賦形劑相組合而製備。本申請的藥物組合物可配製成固態、半固態、液態或氣態製劑，如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、膏劑、乳劑、懸浮劑、溶液劑、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠劑、微球及氣溶膠等等。
本申請的化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物的典型的給藥途徑包括但不限於口服、直腸、透黏膜、經腸給藥，或者局部、經皮、吸入、腸胃外、舌下、陰道內、鼻內、眼內、腹膜內、肌內、皮下、靜脈內給藥等。優選的給藥途徑是口服給藥。
本申請的藥物組合物可以採用本領域普通技術人員所知悉的方法製造，如常規的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣藥丸法、磨細法、乳化法、冷凍乾燥法等。
在優選的實施方案中，藥物組合物是口服形式的。對於口服給藥，可以通過將活性化合物與本領域熟知的藥學上可接受的載體混合，來配製該藥物組合物。這些載體能使本申請的化合物被配製成片劑、丸劑、錠劑、糖衣劑、膠囊劑、液體、凝膠劑、漿劑、懸浮劑等，用於對患者口服給藥。
可以通過常規的混合、填充或壓片方法來製備固體口服藥物組合物。例如，可通過下述方法獲得：將所述的活性化合物與固體賦形劑混合，任選地碾磨所得的混合物，如果需要則加入其它合適的輔料，然後將該混合物加工成顆粒，得到了片劑或糖衣劑的核心。適合的輔料包括但不限於：黏合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑或矯味劑等。如微晶纖維素、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠溶液、蔗糖和澱粉糊；滑石、澱粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸；乳糖、蔗糖、澱粉、甘露糖醇、山梨糖醇或磷酸二鈣；二氧化矽；交聯羧甲基纖維素鈉、預膠化澱粉、澱粉羥乙酸鈉、藻酸、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、甲基纖維素、瓊脂、羧甲基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮等。可以根據通常藥物實踐中公知的方法任選地對糖衣劑的核心進行包衣，尤其使用腸溶包衣。
本申請的藥物組合物還可適用於腸胃外給藥，如合適的單位劑型的無菌溶液劑、混懸劑或凍乾產品。能夠使用適當的賦形劑，例如填充劑、緩衝劑或表面活性劑。
給予患者的化合物或組合物的量不固定，取決於給予的藥物、給藥的目的例如預防或治療；患者的狀態、給藥的方式等。在治療應用時，可給予已患疾病的患者足夠治癒或至少部分抑制疾病及其併發症症狀的量的組合物。有效劑量應取決於所治療的疾病狀態和主治臨床醫師的判斷，該判斷取決於例如疾病的嚴重程度、患者的年齡、體重和一般狀況等因素。
給予患者的組合物可以是上述藥用組合物形式。可通過常規滅菌技術或可過濾滅菌，將這些組合物滅菌。可將水溶液包裝原樣使用，或凍乾，給藥前，將凍乾製劑與無菌水性載體混合。化合物製劑的pH 通常為3~11，更優選5~9，最優選7~8。可以理解，使用某些前述賦形劑、載體或穩定劑會導致形成藥物鹽。
治療用途。
本申請的化合物是FXR激動劑。本申請的化合物可用於預防或治療血脂代謝紊亂或與血脂代謝紊亂相關的疾病的方法，該方法包括對需要該治療的患者施用治療有效量的本申請的化合物。
本申請的化合物可用於降低總膽固醇水準，降低LDL膽固醇水準，降低VLDL膽固醇水準、提高HDL膽固醇水準，和/或降低甘油三酯水準。本申請所述的降低甘油三酯水準是指將需要治療的物件中的甘油三酯降低到低於該預防或治療物件在服用本申請化合物之前的最初的甘油三酯水準。例如，本申請化合物可以通過減少脂肪吸收，減少肝的甘油三酯產生或者減少肝的甘油三酯分泌。本申請化合物還可以降低血清甘油三脂和肝甘油三脂。
本申請的化合物可以用於預防或治療受治療者（例如哺乳動物，特別是人）中與高甘油三酯血和/或高膽固醇血有關的心血管疾病，例如但不僅限於動脈粥樣硬化、動脈硬化症、高膽固醇血症、高血脂症、血栓形成、冠狀動脈病、中風或高血壓疾病。
本申請的化合物可以用於預防或治療受治療者（例如哺乳動物，特別是人）的肝/膽系統疾病，例如但不僅限於膽汁淤積性肝疾病、高HDL膽固醇疾病、高甘油三酯疾病或纖維變性疾病，具體例如但不僅限於非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、原發性膽汁性肝硬化（PBC）、原發性硬化性膽管炎（PSC）、膽結石、非酒精性肝硬化、膽管閉鎖、膽汁淤積性肝病、慢性肝病、肝炎感染（B型或C型）、酒精性肝病或肝纖維變性。
本申請的化合物可以用於預防或治療受治療者（例如哺乳動物，特別是人）的肥胖症。
本申請的化合物可以用於預防或治療受治療者（例如哺乳動物，特別是人）的糖尿病，或胰島素抗性、葡萄糖不耐受相關的疾病。
本申請的化合物可以用於預防或治療受治療者（例如哺乳動物，特別是人）的下尿路症狀（附近地區）與良性前列腺增生（BPH）或輸尿管結石。
本申請另一方面提供如式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ或式Ⅴ所示的化合物，其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽或者上述藥物組合物在製備預防或治療受益於FXR激動的疾病的用途，所述受益於FXR激動的疾病，包括心血管疾病、肝/膽系統疾病、肥胖症、糖尿病、下尿路症狀（附近地區）與良性前列腺增生（BPH）或輸尿管結石。
本申請的另一方面提供用於預防或治療受益於FXR激動的疾病的方法，包括給予患者治療有效量的如式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ或式Ⅴ所示的化合物，其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽或者上述藥物組合物，所述受益於FXR激動的疾病，包括心血管疾病、肝/膽系統疾病、肥胖症、糖尿病、下尿路症狀（附近地區）與良性前列腺增生（BPH）或輸尿管結石。
所述心血管疾病包括與高甘油三酯血和/或高膽固醇血有關的心血管疾病。所述心血管疾病進一步包括動脈粥樣硬化、動脈硬化症、高膽固醇血症、高血脂症、血栓形成、冠狀動脈病、中風或高血壓。所述肝/膽系統疾病包括膽汁淤積性肝疾病、高HDL 膽固醇疾病、高甘油三酯疾病或纖維變性疾病。所述肝/膽系統疾病進一步包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、原發性膽汁性肝硬化（PBC）、原發性硬化性膽管炎（PSC）、膽結石、非酒精性肝硬化、膽管閉鎖、膽汁淤積性肝病、慢性肝病、肝炎感染（B型或C型）、酒精性肝病或肝纖維變性。
定義和說明。
除非另有說明，本申請所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。在以下的說明中，包括某些具體的細節以對各個公開的實施方案提供全面的理解。然而，相關領域的技術人員會認識到，不採用一個或多個這些具體的細節，而採用其它方法、部件、材料等的情況下可實現實施方案。
除非本申請中另外要求，在說明書和權利要求書中，詞語“包括(comprise)”及其英文變體例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”應解釋為開放式的、含括式的意義，即“包括但不限於”。
在整個本說明書中提到的“一個方案”或“一實施方案”或“實施方案”或“在另一實施方案中”或“在某些實施方案中”意指在至少一實施方案中包括與該實施方案所述的相關的具體參考要素、結構或特徵。因此，在整個說明書中不同位置出現的短語“一個方案”或“在一實施方案中”或“在實施方案中”或“在另一實施方案中”或“在某些實施方案中”不必全部指同一實施方案。此外，具體要素、結構或特徵可以任何適當的方式在一個或多個實施方案中結合。
應當理解，在本申請說明書和附加的權利要求書中用到的單數形式的冠詞“一”(對應於英文“a”、“an”和“the”)包括複數的對象，除非文中另外明確地規定。因此，例如提到的包括“催化劑”的反應包括一種催化劑，或兩種或多種催化劑。還應當理解，術語“或”通常以其包括“和/或”的含義而使用，除非文中另外明確地規定。
術語“任選”或“任選地”是指隨後描述的事件或情況可能發生或可能不發生，該描述包括發生所述事件或情況和不發生所述事件或情況。例如，乙基“任選”被鹵素取代，指乙基可以是未被取代的（CH2 CH3 ）、單取代的（如CH2 CH2 F）、多取代的（如CHFCH2 F、CH2 CHF2 等）或完全被取代的（CF2 CF3 ）。本領域技術人員可理解，對於包含一個或多個取代基的任何基團，不會引入任何在空間上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文所用的Cm~n 指該部分中具有m~n個碳原子。例如，“C1-3 烷基”指該烷基具有1~3個碳原子。
本文中的數字範圍，是指給定範圍中的各個整數。例如“C1-3 烷基”指該基團可選自C1 、C2 和C3 的烷基；“C3-10 環烷基”指該基團可選自C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 和C10 的環烷基；“3~6元雜環烷基”指該基團可選自3元、4元、5元和6元的雜環烷基。
術語“取代”或“被取代的”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為酮基（即=O）時，意味著兩個氫原子被取代。酮取代不會發生在芳香基上。術語“任選被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變數（例如R）在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當其中一個變數選自單鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如“A-L-Z”中L代表單鍵時，表示該結構A與Z直接相連，實際上是A-Z。
當一個取代基的鍵可以交叉連接到一個環上的兩個原子時，這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合。當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到化學結構通式中包括但未具體提及的化合物時，這種取代基可以通過其任何原子相鍵合。取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。例如，結構單元或表示其可在環己基或者環基二烯上的任意一個位置發生取代，包括、、、、、、、、、。
在本申請的部分優選方式中，所述L基團的右端與R4 相連。例如，L可以選自-C(=O)S-，在本申請的部分優選方式中，-C(=O)S-的右端與R4 相連，即S原子與R4 相連；又例如，L可以選自-OC(=O)N(RL )-，在本申請的部分優選方式中，-OC(=O)N(RL )-的右端與R4 相連，即N原子與R4 相連；又例如，L可以選自-N(RL )C(=O)N(RL )(C(RL )2 )0-2 -，在本申請的部分優選方式中，-N(RL )C(=O)N(RL )(C(RL )2 )0-2 -的右端與R4 相連，即“C(=O)N(RL )(C(RL )2 )0-2 ”部分中的N原子與R4 相連。
除非另有規定，術語“鹵代素”或“鹵素”本身或作為另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
術語“烷基”是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的飽和的脂肪烴基團，其通過單鍵與分子的其餘部分連接。該術語的非限制性實例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、-CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )(CH2 CH3 )、-CH(CH2 CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-C(CH2 CH3 )3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 CH(CH3 )(CH2 CH3 )等。術語“C1~8 烷基”指具有1~8個碳原子的烷基。術語“C1~6 烷基”指具有1~6個碳原子的烷基。術語“C1~4 烷基”指具有1~4個碳原子的烷基。所述“烷基”、“C1~8 烷基”、“C1~6 烷基”或“C1~4 烷基”可以是非取代的或是被一個或多個選自羥基、鹵素或氨基的取代基取代。
本文所用的術語“環烷基”是指僅由碳原子和氫原子組成的全碳的環狀飽和烴基團，包括單環結構、稠和並環結構、螺環結構或橋環結構，例如C3-10 環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、、、、、金剛烷基等。所述“環烷基”可以是未取代的或被一個或多個取代基獨立地取代，所述的取代基包括但不限於烷基、烷氧基、氰基、羥基、芳基、雜芳基、氨基、鹵素、磺醯基、亞磺醯基、磷醯基或羥基。
術語“芳基”是指具有共軛的π電子體系的全碳單環或稠合多環的芳香環基團。例如，芳基可以具有6-20個碳原子，6-14個碳原子或6-12個碳原子。“芳基”包括但不限於苯基、萘基和蒽基等。
術語“雜”表示雜原子或雜原子團(即含有雜原子的原子團)，包括碳（C）和氫（H）以外的原子以及含有這些雜原子的原子團，例如包括氧（O）、氮（N）、硫（S）、矽（Si）、鍺（Ge）、鋁（Al）、硼（B）、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)2 -，以及任選被被取代的-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2 N(H)-或-S(=O)N(H)-；每個上述含“雜”的基團上所述“雜”的數目可選地為1、2、3、4或5個。
術語“雜烷基”是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的飽和的脂肪烴基團中，部分碳原子和氫原子被上述雜原子或雜原子團取代或替代。在一些實施例中，術語“雜烷基”本身或者與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的烴原子團或其組合物，有一定數目的碳原子和至少一個雜原子組成。在一個典型實施例中，雜原子選自B、O、N和S，其中氮和硫原子任選地被氧化，氮雜原子任選地被四級銨化。雜原子或雜原子團可以位於或雜烷基的任何內部位置（包括該烴基附著於分子其餘部分的位置）。除非另有規定，術語“雜烷基”包括“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”。“雜烷基”的實例包括但不限於-CH2 -CH2 -O-CH3 、-CH2 -CH2 -NH-CH3 、-CH2 -CH2 -N(CH3 )-CH3 、-CH2 -S-CH2 -CH3 、-CH2 -CH2 、-S(O)-CH3 、-CH2 -CH2 -S(O)2 -CH3 、-CH=CH-O-CH3 、-CH2 -CH=N-OCH3 和–CH=CH-N(CH3 )-CH3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-NHCH3 、-NHCH2 CH3 、-NHCH2 CH2 CH3 、-NHCH(CH3 )2 、-SCH3 、-SCH2 CH3 、-SCH2 CH2 CH3 、-SCH(CH3 )2 。至多兩個雜原子可以是連續的，例如-CH2 -NH-OCH3 。
術語“雜芳基”是指單環或稠合多環體系，其中含有至少一個選自上述雜原子或雜原子團的環原子結構，其餘環原子為C，並且具有至少一個芳香環。優選地，所述雜芳基包括至少一個選自N、O、S的環原子。雜芳基的包括但不限於吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、1,2,4-噁二唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、異吲哚基等。術語“5元或6元雜芳基”是指具有5~6個環原子的雜芳基。所述“雜芳基”或“5元或6元雜芳基”可以是非取代的或是被一個或多個選自羥基、鹵素或C1~4 烷基的取代基取代。
術語“雜環烷基”是指無芳香性的單環、稠合多環、橋環或螺環體系基團，其中含有至少一個選自上述雜原子或雜原子團的環原子結構，其餘環原子為C。優選地，所述“雜環烷基”包括至少一個子選自N、O、S、S(O)n（其中n 為0、1 或2）的雜原子作為環原子結構，其餘環原子為C。這樣的環可以是飽和的或不飽和的（例如具有一個或多個雙鍵），但是不具有完全共軛的π-電子體系。“雜環烷基”的非限制性實例包括環氧乙烷基、環硫乙烷基、環氮乙烷基、吖丁啶基、噁丁環基、噻丁環基、四氫呋喃基、吡咯烷基、噁唑烷基、四氫吡唑基、吡咯啉基、二氫呋喃基、二氫噻吩基、呱啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、呱嗪基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、二氫噻喃基、氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氧雜氮雜雙環[2.2.1]庚基和氮雜螺[3.3]庚基、、、、等。術語“5元或6元雜環烷基”是指具有5~6個環原子的雜環烷基。
除非另有規定，“環”表示環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、環炔基、雜環炔基、芳基或雜芳基。其中環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基如前文所定義。其中，環烯基或環炔基是指在環烷基的環原子結構中包括烯基或炔基結構。雜環烯基或雜環炔基是指在環烯基或環炔基中，其中含有至少一個選自上述雜原子或雜原子團的環原子結構，其餘環原子為C。環烯基、雜環烯基、環炔基、雜環炔基是不飽和的（例如具有一個或多個雙鍵），但是不具有完全共軛的π-電子體系。
這裡所採用的術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本申請化合物的鹽，由本申請發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本申請的化合物中含有相對酸性的官能基團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。當本申請的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽，以及有機酸鹽，還包括氨基酸（如精氨酸等）的鹽，以及如葡糖醛酸等有機酸的鹽（參見Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)）。本申請的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
優選地，以常規方式使鹽與鹼或酸接觸，再分離母體化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母體形式與其各種鹽的形式的不同之處在於某些物理性質，例如在極性溶劑中的溶解度不同。
除了鹽的形式，本申請所提供的化合物還存在前藥形式。本文所​​描述的化合物的前藥容易地在生理條件下發生化學變化從而轉化成本申請的化合物。此外，前體藥物可以在體內環境中通過化學或生化方法被轉換到本申請的化合物。
本申請的某些化合物可以以非溶劑化形式或者溶劑化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當，都包含在本申請的範圍之內。
本申請的某些化合物可以具有不對稱碳原子（光學中心）或雙鍵。外消旋體、非對映異構體、幾何異構體和單個的異構體都包括在本申請的範圍之內。
本文中消旋體、ambiscalemic and scalemic或者對映體純的化合物的圖示法來自Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120。 1985年，62：114-120。除非另有說明，用楔形鍵和虛線鍵表示一個立體中心的絕對構型。當本文所述化合物含有烯屬雙鍵或其它幾何不對稱中心，除非另有規定，它們包括E 、 Z 幾何異構體。同樣地，所有的互變異構形式均包括在本申請的範圍之內。
本申請的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本申請設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)- 和 (+)-對對映體、(R )- 和 (S )-對映體、非對映異構體、(D )-異構體、(L )-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本申請的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本申請的範圍之內。
可以通過的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R )-和(S )-異構體以及D 和L 異構體。如果想得到本申請某化合物的一種對映體，可以通過不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團（如氨基）或酸性官能團（如羧基）時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後通過本領域所公知的分步結晶法或色譜法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜法採用手性固定相，並任選地與化學衍生法相結合（例如由胺生成氨基甲酸鹽）。
本申請的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚（3 H），碘-125（125 I）或C-14（14 C）。本申請的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本申請的範圍之內。
術語“藥學上可接受的載體”是指能夠遞送本申請有效量活性物質、不干擾活性物質的生物活性並且對宿主或者患者無毒副作用的任何製劑或載體介質代表性的載體包括水、油、蔬菜和礦物質、膏基、洗劑基質、軟膏基質等。這些基質包括懸浮劑、增黏劑、透皮促進劑等。它們的製劑為化妝品領域或局部藥物領域的技術人員所周知。關於載體的其他資訊，可以參考Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)，該文獻的內容通過引用的方式併入本文。
術語“賦形劑”通常是指配製有效的藥物組合物所需要載體、稀釋劑和/或介質。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“有效量”或“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。對於本申請中的口服劑型，組合物中一種活性物質的“有效量”是指與該組合物中另一種活性物質聯用時為了達到預期效果所需要的用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
術語“活性成分”、“治療劑”，“活性物質”或“活性劑”是指一種化學實體，它可以有效地治療目標紊亂、疾病或病症。
術語“患者”是指包括哺乳動物在內的任何動物，優選小鼠、大鼠、其它齧齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，最優選人。
本文中使用的短語“治療有效量”是指研究人員、獸醫、醫師或其它臨床醫師正在組織、系統、動物、個體或人中尋找的引起生物學或醫學反應的活性化合物或藥物的量，它包括以下一項或多項： （1）預防疾病：例如在易感染疾病、紊亂或病症但尚未經歷或出現疾病病理或症狀的個體中預防疾病、紊亂或病症。 （2）抑制疾病：例如在正經歷或出現疾病、紊亂或病症的病理或症狀的個體中抑制疾病、紊亂或病症（即阻止病理和/或症狀的進一步發展）。 （3）緩解疾病：例如在正經歷或出現疾病、紊亂或病症的病理或症狀的個體中緩解疾病、紊亂或病症（即逆轉病理和/或症狀）。
本申請化合物的治療劑量可根據例如以下而定：治療的具體用途、給予化合物的方式、患者的健康和狀態，以及簽處方醫師的判斷。本申請化合物在藥用組合物中的比例或濃度可不固定，取決於多種因素，它們包括劑量、化學特性（例如疏水性）和給藥途徑。例如可通過含約0.1~10％w/v該化合物的生理緩衝水溶液提供本申請化合物，用於腸胃外給藥。某些典型劑量範圍為約1μg/kg~約1g/kg體重/日。在某些實施方案中，劑量範圍為約0.01mg/kg~約100mg/kg體重/日。劑量很可能取決於此類變數，如疾病或病症的種類和發展程度、具體患者的一般健康狀態、所選擇的化合物的相對生物學效力、賦形劑製劑及其給藥途徑。可通過由體外或動物模型試驗系統匯出的劑量-反應曲線外推，得到有效劑量。
本申請的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本申請的實施例。
本申請具體實施方式的化學反應是在合適的溶劑中完成的，所述的溶劑須適合於本申請的化學變化及其所需的試劑和物料。為了獲得本申請的化合物，有時需要本領域技術人員在已有實施方式的基礎上對合成步驟或者反應流程進行修改或選擇。
本領域任何合成路線規劃中的一個重要考量因素是為反應性官能團（如本申請中的氨基）選擇合適的保護基。對於經過訓練的從業者來說，Greene and Wuts 的（Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991）是這方面的權威。本申請引用的所有參考文獻整體上併入本申請。
可按照本領域中已知的任何合適的方法，監測本文中所述反應。例如，可通過廣譜方法例如核磁共振波譜（例如1 H或13 C）、紅外光譜、分光光度測定（例如UV-可見光）或質譜，或通過色譜例如高效液相色譜（HPLC）或薄層層析監測產物形成。
本申請所使用的溶劑可經市售獲得。本申請採用下述縮略詞：aq代表水；HATU代表O-(7-氮雜苯並三唑-1- 基）-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；EDC代表N-（3-二甲基氨基丙基）-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；m-CPBA代表3-氯過氧苯甲酸；eq代表當量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二異丙酯；DMF 代表N，N-二甲基甲醯胺；DMSO代表二甲亞碸；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一種胺保護基團；BOC代表三級丁基羰基，是一種胺保護基團；HOAc代表乙酸； NaCNBH3 代表氰基硼氫化鈉；r.t.代表室溫；O/N代表過夜；THF代表四氫呋喃；Boc2 O代表二-三級丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；TFAA代表三氟乙酸酐；DIPEA代表二異丙基乙基胺；SOCl2 代表氯化亞碸；CS2 代表二硫化碳；TsOH代表對甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-（苯磺醯基）苯磺醯胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n -Bu4 NF代表氟化四丁基銨；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔點；LDA代表二異丙基胺基鋰；PTSA代表對甲基苯磺酸；TMSCl代表三甲基氯矽烷；BF3 -Et2 O代表三氟化硼乙醚；Ac2 O代表醋酸酐；DMAP代表N,N-二甲基氨基吡啶；EDCI代表1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽；TEA代表三乙胺；TBTU代表O,N-二甲基羥基胺鹽酸鹽；MeMgBr代表甲基溴化鎂；Burgess reagent代表伯吉斯試劑；Bu2 OSn代表氧化二丁基錫；TMSN3 代表三甲基矽基疊氮；DHP代表3,4-二氫吡喃；PCC代表吡啶鉻酸鹽；AcCl代表乙醯氯；TMSCF3 代表三甲基三氟甲基矽醚；TBAF代表四丁基氟化銨；Pb(OAc)4 代表四乙酸鉛；P(OEt)3 代表三乙基亞磷酸酯；Pyridine代表吡啶；PPh3 代表三苯基磷；Thiophosgene代表硫光氣；DAST代表二乙胺基三氟化硫；Et2 Zn代表二乙基鋅；Ph3 PCH2 OCH3 Cl代表甲氧甲基三苯基氯化磷；n-BuLi代表正丁基鋰；PhSO2 Cl代表苯基磺醯氯；MsCl代表甲烷磺醯氯；TMSNCO代表三甲基矽基異氰酸酯。
化合物經手工或者ChemDraw®軟體命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
為了更詳細地說明本發明，給出下列實例，但本發明的範圍並非限定於此。
參考例1：INT-747的製備。
參考例1A。
向鵝去氧膽酸（60.0克，152.8毫莫耳）的甲醇/醋酸/水/乙酸乙酯（360/120/30/780毫升）溶液中分批加入四丁基溴化銨（81.0克，251.3毫莫耳）和溴化鈉（9.0克，87.5毫莫耳），再在0攝氏度下於30分鐘內滴加次氯酸鈉（210毫升，3.4莫耳），在28攝氏度下攪拌16小時後，加入飽和的亞硫酸氫鈉溶液（500毫升）淬滅，水層用乙酸乙酯（1000毫升×2）萃取，將合併的有機層再用水（1000毫升×5）洗滌，將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並旋乾，殘餘物通過重結晶（二氯甲烷，200毫升）得到參考例1A（黃色固體，41.0克，69.0%產率）。1 H NMR (400 MHz, METHANOL-d4 ) δ= 3.44-3.60 (m, 1H), 2.99 (dd,J =5.77, 12.30 Hz, 1H), 2.54 (t,J =11.29 Hz, 1H), 2.08-2.41 (m, 3H), 2.00-2.08 (m, 1H), 1.75-1.96 (m, 6H), 1.28-1.69 (m, 9H), 1.09-1.27 (m, 8H), 0.97 (d,J =6.53 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H) 。
參考例1B。
向參考例1A化合物（246.0克，629.9毫莫耳）的甲醇（2升）溶液中一次性加入對甲苯磺酸（10.9克，63.0毫莫耳），在80攝氏度反應4小時。冷卻至室溫後，蒸乾，用飽和碳酸氫鈉溶液（1500毫升）淬滅後，水層用乙酸乙酯（1500毫升× 3）萃取，合併的有機層用鹽水（1000毫升× 3）洗滌後，經硫酸鈉乾燥，過濾並旋乾，殘餘物通過重結晶（乙酸乙酯，500毫升）得到參考例1B（白色固體，202克，79％產率）。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ= 3.66 (s, 3H), 3.55-3.62 (m, 1H), 2.85 (dd,J =6.02, 12.55 Hz, 1H), 2.28-2.43 (m, 2H), 2.13-2.26 (m, 2H), 1.64-2.04 (m, 10H), 1.19-1.51 (m, 11H), 1.00-1.17 (m, 3H), 0.86-0.97 (m, 3H), 0.65 (s, 3H) 。
參考例1C。
零下78 攝氏度，氮氣保護下，向三甲基氯矽烷（107.5克，989.5毫莫耳）的四氫呋喃（500.0毫升）溶液中滴加二異丙基氨基鋰（87.4克，815.6毫莫耳），攪拌40分鐘後，再滴加參考例1B化合物（50克，123.6毫莫耳）的四氫呋喃（300毫升）溶液。滴加完畢後在零下78攝氏度下繼續攪拌40分鐘，再加入三乙胺（182.5克，1.8莫耳），1小時後， 用飽和碳酸氫鈉（1000毫升）淬滅，水層用乙酸乙酯（1000毫升×3）萃取。將合併的有機層再用水（100毫升×6）和飽和食鹽水（1000毫升×2）洗，將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並旋乾，得到參考例1C（棕黃色油狀物，68克，收率100%）可直接用於下一步而無需進一步純化。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ= 4.75 (dd,J =1.38, 5.90 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.48-3.59 (m, 1H), 2.13-2.42 (m, 2H), 1.52-2.04 (m, 10H), 1.29-1.48 (m, 7H), 0.99-1.23 (m, 5H), 0.95 (d,J =6.53 Hz, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.70 (s, 3H), 0.17-0.20 (m, 9H), 0.13 (s, 9H) 。
參考例1D。
向參考例1C化合物（68.0克，123.9毫莫耳）的二氯甲烷（500.0毫升）溶液中加入無水乙醛（10.1克，229.2毫莫耳）。零下78 攝氏度氮氣保護下逐滴加入三氟化硼-乙醚（64.4克，453.4毫莫耳）的二氯甲烷（300毫升 ）溶液。滴加速度需保持內溫為零下78攝氏度，攪拌1小時後，升溫至30 攝氏度繼續攪拌2小時，將上述溶液用飽和碳酸氫鈉（1000毫升）淬滅，水層用二氯甲烷（1000毫升× 3）萃取，合併的有機層用飽和食鹽水（1000毫升× 2）洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並旋乾，殘餘物通過柱色譜純化得到參考例1D（黃色固體，43.0克，收率81.0%）。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ= 6.12 (q,J =7.03 Hz, 1H), 3.52-3.66 (m, 4H), 2.54 (dd,J =4.02, 13.05 Hz, 1H), 2.13-2.40 (m, 5H), 1.68-1.98 (m, 7H), 1.65 (d,J =7.03 Hz, 3H), 1.00-1.52 (m, 11H), 0.97 (s, 3H), 0.89 (d,J =6.53 Hz, 3H), 0.61 (s, 3H) 。
參考例1E。
向參考例1D化合物（212.0克，492.3毫莫耳）的甲醇（500.0毫升）溶液中加入NaOH（39.4克，984.6毫莫耳）的水（50.0毫升）溶液，50攝氏度下攪拌2小時。旋乾溶劑後，加水（500.0毫升），用乙酸乙酯（500.0毫升× 2）萃取，水相用稀HCl調至pH至3，再用二氯甲烷（600.0毫升× 2）萃取，將合併的有機層濃縮，殘餘物通過重結晶（乙醇，200.0毫升）純化得到參考例1E（黃色固體，147.0克，收率72.0%）。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ= 6.19 (q,J =7.36 Hz, 1H), 3.60-3.74 (m, 1H), 2.58 (dd,J =4.02, 13.05 Hz, 1H), 2.40 (tt,J =5.02, 10.29 Hz, 3H), 2.19-2.32 (m, 2H), 1.61-2.06 (m, 10H), 1.04-1.54 (m, 14H), 1.01 (s, 3H), 0.95 (d,J =6.53 Hz, 3H), 0.65 (s, 3H) 。
參考例1F。
向參考例1E化合物（140.0克，336.1毫莫耳）的NaOH（0.5莫耳）水溶液（600.0毫升）中一次性加入10% Pd-C（19.9克，134.4毫莫耳），通入15 psi的氫氣，在100 攝氏度下反應16小時。抽濾，濾液用稀鹽酸調pH至3，水層用二氯甲烷（1500.0毫升× 3）萃取，合併的有機層用鹽水（1000.0毫升× 3）洗滌後，經硫酸鈉乾燥，過濾並旋乾，得到參考例1F（白色固體，101.0克，收率72.0%）可直接用於下一步而無需進一步純化。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ= 3.49-3.60 (m, 1H), 2.70 (q,J =6.02 Hz, 1H), 2.12-2.45 (m, 4H), 1.65-2.02 (m, 9H), 1.29-1.52 (m, 6H), 1.05-1.24 (m, 8H), 0.93 (d,J =6.53 Hz, 5H), 0.81 (t,J =7.53 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H) 。
參考例1：INT-747。
向參考例1F化合物（16.0克，38.2毫莫耳）的氫氧化鈉（2莫耳，100.0毫升）溶液中分批加入硼氫化鈉（8.7克，229.3毫莫耳），在100 攝氏度攪拌2小時。冷卻至室溫後加入飽和氯化銨水溶液（150.0毫升），用稀鹽酸調pH至3，水層用二氯甲烷（300.0毫升× 3）萃取，合併的有機層用鹽水（200.0毫升× 3）洗滌後，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過柱色譜純化得到參考例1（白色固體，14.5克，收率90.0%）。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ= 3.71 (br. s, 1H), 3.36-3.48 (m, 1H), 2.18-2.47 (m, 2H), 1.56-2.01 (m, 10H), 1.06-1.54 (m, 15H), 0.86-0.97 (m, 9H), 0.66 (s, 3H) 。
路線1。
實施例1。
實施例1A。
氮氣保護下，向參考例1化合物（1.0克，2.4毫莫耳）和N,N-二甲基氨基吡啶 （30.0毫克，0.2毫莫耳）的吡啶溶液（10.0毫升）中加入乙酸酐（1.0克，9.5毫莫耳），在40 攝氏度下攪拌12小時後，加入水（100.0毫升）淬滅，水層用乙酸乙酯（100.0毫升×2）萃取，有機層依次用1莫耳的鹽酸水溶液和飽和食鹽水洗滌，將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並旋乾，殘餘物通過柱色譜純化得到實施例1A化合物（1.1克，92.0%產率）。
實施例1B。
實施例1A化合物（0.1 克，0.2毫莫耳）和羰基二咪唑（60.0毫克，0.4毫莫耳）的乙腈（3 毫升）混合物在25 攝氏度反應0.5小時，然後加入硫氫化鈉（40.0毫克，0.8 毫莫耳），25攝氏度下繼續反應12小時。減壓濃縮後用水（80.0毫升）稀釋，稀鹽酸調pH 至3，水層用乙酸乙酯（100.0毫升×2）萃取，合併的有機層用水（100.0毫升）、鹽水（100.0毫升）洗滌後，經硫酸鈉乾燥，過濾並旋乾，殘餘物通過製備TLC板純化得到標題實施例1B化合物 (40.0毫克，收率39.0%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ= 4.98 (br. s., 1H), 4.52 - 4.34 (m, 1H), 2.38 - 2.13 (m, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 7H), 1.84 - 1.49 (m, 9H), 1.38 (d,J =8.5 Hz, 5H), 1.26 - 0.99 (m, 10H), 0.95 - 0.71 (m, 9H), 0.60 (s, 3H) 。
實施例1。
氮氣保護下，向實施例1B化合物（30.0毫克，0.06毫莫耳）的水（2.0毫升）和乙醇（2.0毫升）混合物中加入氫氧化鉀（0.5 克，8.9毫莫耳）。80 攝氏度下攪拌24小時後，用1莫耳鹽酸中和，水層用乙酸乙酯（100毫升×4）萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並旋乾，殘餘物通過製備TLC板純化得到實施例1化合物(20.0毫克，收率62.0%)。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 3.70 (br. s., 1H), 3.48 - 3.35 (m, 1H), 2.47 - 2.33 (m, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 2.00 - 1.72 (m, 7H), 1.70 - 1.55 (m, 3H), 1.52 - 1.26 (m, 11H), 1.22 - 1.10 (m, 3H), 1.04 - 0.86 (m, 10H), 0.65 (s, 3H) 。
路線2。
實施例2。
實施例2A。
氮氣保護下，向參考例1化合物（2.7克，6.4毫莫耳）和甲酸（0.3克，6.4毫莫耳）的四氫呋喃（40毫升）中加入高氯酸（6.0克，60.0毫莫耳）。55攝氏度下攪拌6小時後，減壓濃縮後用水（100毫升）稀釋，水層用乙酸乙酯（100毫升×2）萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並旋乾，殘餘物通過柱色譜純化得到實施例2A化合物（2.8克，收率92.0%）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 5.20 (br. s., 1H), 4.77 - 4.65 (m, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.01 - 1.58 (m, 11H), 1.55 - 1.30 (m, 8H), 1.22 - 1.05 (m, 6H), 0.97 - 0.88 (m, 9H), 0.66 (s, 3H) 。
實施例2B。
氮氣保護下向實施例2A化合物（100毫克，0.2毫莫耳）和甲基磺醯胺（18.0毫克）的二氯甲烷溶液（5.0毫升）中加入1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（44毫克，0.2毫莫耳）和N,N-二甲基氨基吡啶（3.8毫克，0.03毫莫耳），混合物在25攝氏度反應4小時。加入二氯甲烷(120毫升)稀釋，用水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥後，真空乾燥除去溶液，殘餘物通過柱色譜純化得到實施例2B化合物（60.0毫克，收率54.0%）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 8.52 (s, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 1H), 4.75 - 4.62 (m, 1H), 3.72 (br. s., 1H), 3.31 (s, 3H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 1.99 - 1.62 (m, 10H), 1.54 - 1.32 (m, 10H), 1.23 - 1.03 (m, 5H), 0.97 - 0.88 (m, 9H), 0.66 (s, 3H) 。
實施例2。
將實施例2B化合物（60.0毫克，0.1毫莫耳）和甲醇鈉（6.0毫克，0.1毫莫耳）的甲醇（3毫升）溶液在25攝氏度下攪拌1小時，稀酸調pH=1，水相用乙酸乙酯（20毫升×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，真空除去溶劑，殘餘物通過製備型TLC板純化得到實施例2化合物（20.0毫克，收率38.0%）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.85 (s, 1H), 3.71 (br. s., 1H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.33 - 3.28 (m, 3H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.24 (ddd,J =6.3, 9.7, 15.7 Hz, 1H), 1.96 (d,J =11.8 Hz, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 5H), 1.72 - 1.57 (m, 5H), 1.53 - 1.32 (m, 12H), 1.22 - 1.13 (m, 3H), 1.06 - 0.98 (m, 1H), 0.97 - 0.88 (m, 9H), 0.66 (s, 3H) 。
實施例3-至實施例26的製備參考實施例2的操作，通過路線2製備得到，所得結果如下。
路線3。
實施例27。
實施例3A。
將參考例1F化合物（10.0克， 23.9毫莫耳）溶於四氫呋喃 （60.0毫升），加入高氯酸（240.0毫克， 2.4毫莫耳， 144.6 微升）（大約10滴）， 於三十攝氏度下，半小時內逐滴加入甲酸（40.3克， 874.7毫莫耳， 33.0毫升），反應液於五十攝氏度攪拌十一點五小時。濃縮除去溶劑，向反應液中加入水（35.0毫升）， 乙酸乙酯萃取（30.0毫升 × 3）。有機層經水洗（10.0毫升 × 2）， 無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。粗產物經柱層析分離得到實施例3A化合物（7.0克， 15.7毫莫耳， 65.6% 產率）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ=8.01 (s, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 2.82 - 2.67 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.33 - 2.16 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.89 (d,J =13.1 Hz, 2H), 1.82 (dd,J =5.5, 16.8 Hz, 2H), 1.75 (dd,J =6.5, 14.1 Hz, 3H), 1.71 (br. s., 1H), 1.58 - 1.30 (m, 7H), 1.26 (s, 3H), 1.23 - 1.02 (m, 4H), 0.95 (d,J =6.5 Hz, 3H), 0.83 (t,J =7.4 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H) 。
實施例3B。
零攝氏度下將實施例3A化合物（5.8克， 13.0毫莫耳）溶於三氟乙酸 （40.0毫升） 和三氟乙酸酐（20.5克， 97.4 毫莫耳），待固體溶解後，分批加入亞硝酸鈉（2.7克， 39.0毫莫耳），於零攝氏度繼續攪拌一小時夠，升溫至四十攝氏度繼續攪拌一小時。待反應液冷至三十攝氏度，在零攝氏度下，用零點五莫耳氫氧化鈉水溶液中和（pH = 7-8）。反應液用乙酸乙酯萃取（40 毫升 × 3）， 有機層經水洗（10 毫升）， 無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。粗產物經色譜柱（矽膠）分離得到實施例3B化合物（3.5克， 8.5毫莫耳， 93.0% 產率）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ=3.59 - 3.47 (m, 1H), 2.69 (q,J =6.2 Hz, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.86 - 1.68 (m, 7H), 1.61 - 1.45 (m, 6H), 1.26 (t,J =7.2 Hz, 5H), 1.19 - 1.12 (m, 5H), 1.02 - 0.91 (m, 1H), 0.80 (t,J =7.4 Hz, 3H), 0.71 - 0.64 (m, 3H) 。
實施例3C。
將實施例3B化合物（3.5克， 8.5毫莫耳）溶於甲醇（100.0毫升），加入氫氧化鉀水溶液（70.0克， 1.3mol，溶於水100.0毫升），反應液於一百攝氏度攪拌十二小時。濃縮除去部分溶劑，二氯甲烷萃取 （30 毫升 × 3）。水相經一莫耳鹽酸酸化（pH = 3-4）， 用乙酸乙酯萃取（30 毫升 × 3）， 有機層經水洗（20 毫升）， 無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到粗產物。無需純化得到實施例3C化合物（3.2克， 7.9毫莫耳，93.5% 產率）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ=3.65 - 3.50 (m, 1H), 2.71 (d,J =5.8 Hz, 1H), 2.48 (dd,J =2.6, 14.9 Hz, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 3H), 1.82 - 1.70 (m, 6H), 1.53 - 1.46 (m, 3H), 1.19 - 1.10 (m, 6H), 1.02 (d,J =6.3 Hz, 3H), 0.86 (d,J =10.3 Hz, 5H), 0.69 (s, 3H)。
實施例3D。
向氫氧化鈉水溶液（949.2毫克， 23.7毫莫耳，溶於水10.00 毫升）加入實施例3C化合物（3.2克，7.9毫莫耳）， 反應液加熱到八十攝氏度，分批加入硼氫化鈉（1.8克，47.5毫莫耳），反應液於一百攝氏度攪拌十二小時。 逐滴加入甲醇（6 毫升），濃縮除去部分溶劑，反應液用一莫耳鹽酸酸化（pH = 5-6），乙酸乙酯萃取（40 毫升 × 3），有機層經水洗（20 毫升），無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮，粗產物無需分離得到實施例3D （3.1 克， 7.6毫莫耳， 96.4% 產率）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 3.70 (br. s., 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 2.52 - 2.39 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 3H), 1.85 - 1.77 (m, 4H), 1.71 - 1.59 (m, 3H), 1.53 - 1.44 (m, 4H), 1.41 - 1.37 (m, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 4H), 1.24 - 1.13 (m, 4H), 1.04 (d,J =6.5 Hz, 3H), 0.92 - 0.88 (m, 6H), 0.73 - 0.69 (m, 3H)。
實施例27。
將實施例3D化合物（1.3克，3.2毫莫耳）加入到二氯甲烷中（30.0毫升），在加入N，N-二甲基-4-氨基吡啶（78.2 毫克，640.00 微莫耳）和EDCI（736.1毫克，3.8毫莫耳），反應液於三十攝氏度攪拌十二小時。向反應液中加入二氯甲烷（50 毫升），有機層經水洗（10 毫升 × 2），無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。粗產物經柱層析分離得到實施例27化合物（660.0毫克，1.4毫莫耳，42.6% 產率）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 8.81 (br. s., 1H), 3.71 (br. s., 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.48 (d,J =12.3 Hz, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 3H), 1.88 - 1.75 (m, 5H), 1.70 - 1.58 (m, 5H), 1.53 - 1.40 (m, 5H), 1.35 - 1.17 (m, 7H), 1.03 (d,J =6.0 Hz, 3H), 0.92 - 0.89 (m, 5H), 0.74 - 0.67 (m, 3H) 。
實施例28至實施例36的製備參考實施例27的操作，通過路線3製備得到，所得結果如下。
路線4。
實施例37至實施例39的製備參考實施例27的操作，以實施例3D化合物為原料，通過路線4發生醯化反應製備得到，所得結果如下。<TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td> 化合物編號 </td><td> 收率% </td><td> 化合物結構 </td><td><sup>1</sup>HNMR </td></tr><tr><td> 實施例37 </td><td> 32.1% </td><td><img wi="170" he="112" file="IMG-2/Draw/02_image423.jpg" img-format="jpg"></img></td><td><sup>1</sup>H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ=3.70 (br. s., 1H), 3.52 - 3.36 (m, 5H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.12 - 1.59 (m, 20H), 1.53 - 1.29 (m, 12H), 1.23 - 1.11 (m, 7H), 0.99 (d, <i>J</i>=6.3 Hz, 1H), 0.92 - 0.83 (m, 3H), 0.71 (s, 3H). </td></tr><tr><td> 實施例38 </td><td> 46.2% </td><td><img wi="179" he="112" file="IMG-2/Draw/02_image425.jpg" img-format="jpg"></img></td><td><sup>1</sup>H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ=4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.93 (br. s., 1H), 3.83 - 3.69 (m, 2H), 3.49 - 3.36 (m, 1H), 3.28 - 3.12 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.15 - 1.62 (m, 16H), 1.54 - 1.13 (m, 21H), 1.07 - 0.96 (m, 4H), 0.91 - 0.79 (m, 8H), 0.70 (s, 3H). </td></tr><tr><td> 實施例39 </td><td> 36.5% </td><td><img wi="175" he="112" file="IMG-2/Draw/02_image427.jpg" img-format="jpg"></img></td><td><sup>1</sup>H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ=3.76 - 3.61 (m, 7H), 3.54 - 3.39 (m, 3H), 2.39 (d, <i>J</i>=11.5 Hz, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 3H), 1.95 - 1.77 (m, 5H), 1.55 - 1.15 (m, 18H), 1.08 - 0.98 (m, 5H), 0.95 - 0.84 (m, 9H), 0.73 (s, 3H). </td></tr></TBODY></TABLE>
路線5。
操作同實施例27，以實施例3D為原料，進行醯化反應經純化得到實施例40如下。<TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td> 化合物編號 </td><td> 收率% </td><td> 化合物結構 </td><td><sup>1</sup>HNMR </td></tr><tr><td> 實施例40 </td><td> 42.3% </td><td><img wi="199" he="109" file="IMG-2/Draw/02_image431.jpg" img-format="jpg"></img></td><td><sup>1</sup>H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ=8.07 (d, <i>J</i>=7.5 Hz, 2H), 7.73 - 7.48 (m, 3H), 3.84 (br. s., 1H), 3.56 - 3.40 (m, 1H), 2.36 - 2.12 (m, 3H), 2.02 - 1.55 (m, 10H), 1.52 - 0.82 (m, 24H), 0.60 (s, 3H). </td></tr></TBODY></TABLE>
路線6。
實施例50。
實施例6A。
向實施例2A化合物（300.0毫克，629.0微莫耳）的甲苯溶液（5.0毫升）中加入氯化亞碸（1.3克，11.0毫莫耳） 在100攝氏度下反應2小時。然後將溶液旋轉蒸發乾並用10毫升四氫呋喃溶解後再次旋乾。將所得產物溶於10毫升四氫呋喃中，在0~10攝氏度下向其加入疊氮鈉（122.8毫克，1.9毫莫耳）的水溶液（5.0毫升），在10攝氏度下反應2小時後， 用冰水（20毫升）淬滅反應，水層用乙酸乙酯（30毫升）萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並旋乾後得到紅色油狀產物大約300毫克，將其溶解於2毫升無水甲苯，取一半溶液加入(S)-3-羥基四氫呋喃（500.0毫克， 5.7毫莫耳）並在100攝氏度下反應 10小時。反應結束後蒸乾溶劑，用水（20毫升）淬滅反應，水層用乙酸乙酯（20毫升）萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並旋乾。粗品用製備薄層色譜板分離（石油醚 : 乙酸乙酯 =3:1），得到實施例6A化合物（150.0毫克，240.3微莫耳，收率80.1%，純度90%）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 8.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.33 - 5.17 (m, 2H), 4.79 - 4.54 (m, 2H), 4.02 - 3.77 (m, 5H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.71 (m, 10H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.55 - 1.41 (m, 6H), 1.37 - 1.07 (m, 12H), 0.99 - 0.90 (m, 10H), 0.68 (s, 3H) 。
實施例50。
向實施例6A化合物（150.0毫克，267微莫耳）的四氫呋喃/水（5毫升/3毫升）溶液中加入一水合氫氧化鋰（11.2毫克，267微莫耳）在40攝氏度下反應5小時。反應結束後，乙酸乙酯（15毫升）萃取，將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並旋乾得到的粗品用製備薄層色譜板分離（二氯甲烷 : 乙酸乙酯 =1:1），得到實施例50化合物（49.0毫克，收率34.2%，純度95%）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 5.27 (br. s., 1H), 4.64 (br. s., 1H), 3.99 - 3.80 (m, 6H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.33 - 3.02 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.65 (m, 10H), 1.55 - 1.38 (m, 7H), 1.37 - 1.13 (m, 10H), 1.09 - 1.01 (m, 1H), 0.98 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.95 - 0.87 (m, 6H), 0.68 (s, 3H) 。
實施例41至實施例49的製備參考實施例50的操作，通過路線6製備得到，所得結果如下。
路線7。
實施例53。
實施例7A。
向實施例2A化合物（300.0毫克，629.4微莫耳）的甲苯溶液（5.0毫升）中加入氯化亞碸（1.3克，11.0毫莫耳）在100攝氏度下反應2小時。然後將溶液旋乾用10毫升四氫呋喃溶解並再次旋乾。將所得產物溶於10毫升四氫呋喃中，在0~10攝氏度下向其加入疊氮鈉（122.8毫克，1.9毫莫耳）的水溶液（5.0毫升）。在10攝氏度下反應2小時後， 用冰水（20毫升）淬滅反應，水層用乙酸乙酯（30 毫升）萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發得到紅色油狀產物大約300毫克，將其溶解於2毫升無水甲苯，取一半溶液在100攝氏度加熱1小時， 然後旋乾溶劑，將產物溶解於二氯甲烷/四氫呋喃（1毫升/1毫升）的混合溶液中分別加入（3S）-3-羥基吡咯（500.0毫克，4.1毫莫耳，鹽酸鹽）和三乙胺（453.9毫克，4.5毫莫耳），10攝氏度反應10小時。反應結束後，加水（30毫升）淬滅反應，乙酸乙酯（30毫升）萃取，將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並旋乾得到的粗品用柱層析分離（二氯甲烷 : 甲醇 =20:1），得到實施例7A化合物（160.0毫克，收率86.2%，純度90%）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 5.20 (br. s., 1H), 4.78 - 4.67 (m, 1H), 4.48 (br. s., 1H), 4.16 (br. s., 1H), 3.54 - 3.26 (m, 5H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.70 (br. s., 1H), 2.04 - 1.39 (m, 19H), 1.24 - 1.04 (m, 7H), 1.01 - 0.95 (m, 6H), 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.70 - 0.62 (m, 3H) 。
實施例53。
向實施例7A化合物（150.0毫克，267.5微莫耳）的四氫呋喃/水（5毫升/3毫升）溶液中加入一水合氫氧化鋰（33.7毫克，802.5微莫耳），在40 攝氏度下反應5小時。反應結束後，用乙酸乙酯（20毫升）萃取，將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並旋乾得到的粗品用製備薄層色譜板分離（二氯甲烷 : 甲烷 =20:1），得到實施例53化合物（90.0毫克，收率34%， 純度95%）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 5.47 (s, 1H), 4.37 (br. s., 1H), 3.63 (br. s., 1H), 3.47 - 3.34 (m, 3H), 3.28 - 2.98 (m, 3H), 2.08 - 1.01 (m, 29H), 1.00 - 0.83 (m, 10H), 0.68 (s, 3H) 。
實施例51至實施例58的製備參實施例53的操作，通過路線7製備得到，所得結果如下。
路線8。
實施例59。
實施例8A。
參考例1化合物（100.0毫克，0.2毫莫耳），三乙胺（48.0毫克，0.5毫莫耳）和O，N-二甲基羥基胺鹽酸鹽（23.0毫克，0.2毫莫耳）的乙腈（2毫升）混合物在25 攝氏度攪拌0.5小時後，加入O-苯並三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸（95.0毫克，0.3毫莫耳）。將所得混合物在25 攝氏度攪拌12小時。真空旋蒸除去溶劑後，殘餘物通過柱色譜純化得到實施例8A化合物，（90.2毫克，收率82.1％）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ=3.73 - 3.67 (m, 4H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.51 - 2.40 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 5H), 1.71 - 1.56 (m, 5H), 1.53 - 1.31 (m, 11H), 1.23 - 1.14 (m, 3H), 1.06 - 0.99 (m, 1H), 0.96 (d,J =6.3 Hz, 3H), 0.93 - 0.88 (m, 6H), 0.67 (s, 3H) 。
實施例59。
向實施例8A化合物（100.0毫克，0.2毫莫耳）的四氫呋喃（5毫升）溶液在0攝氏度下加入甲基溴化鎂（0.4毫升，1.1毫莫耳，3N）的乙醚溶液，並且在0攝氏度下繼續攪拌30分鐘，然後升至室溫攪拌12小時，加入冰水淬滅反應然後用乙酸乙酯(60毫升×2)萃取，水洗後有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空除去溶劑後，殘餘物通過製備型TLC純化得到實施例59化合物（6.0毫克，收率66.0％）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ=3.71 (br. s., 1H), 3.48 - 3.35 (m, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.99 - 1.79 (m, 5H), 1.76 - 1.56 (m, 5H), 1.51 - 1.30 (m, 10H), 1.22 - 1.11 (m, 3H), 1.00 (dt,J =3.3, 14.2 Hz, 1H), 0.94 - 0.87 (m, 9H), 0.66 (s, 3H) 。
路線9。
實施例60。
實施例9A。
丙二酸單甲酯鉀鹽（2.4克，15.1毫莫耳）和氯化鎂（479.4毫克，5.0毫莫耳）的四氫呋喃溶液（20 毫升）於60攝氏度攪拌3小時，冷卻至20攝氏度；於實施例2A化合物（2.4克，5.0毫莫耳）的四氫呋喃溶液（8 毫升）加入羰基二咪唑（816.5毫克，5.0毫莫耳）的四氫呋喃溶液（8 毫升）並在25攝氏度下攪拌2小時；然後將此溶液加入的之前的反應液中並於35攝氏度下攪拌10小時。反應結束後，減壓旋乾四氫呋喃，用乙酸乙酯萃取（100毫升×升），將合併的有機層用飽和食鹽水（10毫升）洗2次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過矽膠柱層析分離（石油醚:乙酸乙酯=20:1）純化得到實施例9A化合物（2.2 g， 4.1毫莫耳， 81.9%收率）。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 5.19 (br. s., 1H), 4.76 - 4.66 (m, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.61 - 2.40 (m, 2H), 2.01 - 1.57 (m, 11H), 1.53 - 1.36 (m, 6H), 1.34 - 1.03 (m, 12H), 0.99 - 0.94 (m, 3H), 0.93 - 0.87 (m, 6H), 0.65 (s, 3H) 。
實施例60。
氯化氫（200.0 毫克，375.4微莫耳）的甲醇（0.7毫升） 溶液於零下30攝氏度下加入氫氧化鈉（25.0毫克）的甲醇和水的混合溶劑中（5毫升/0.3毫升）。攪拌30分鐘後，上述混合溶液於零下30攝氏度下加入到鹽酸羥胺（52.2毫克，750.9微莫耳）和氫氧化鈉（45毫克）的甲醇和水（0.6毫升/0.6毫升）的混合溶液中，繼續攪拌1小時，加入36.5%的鹽酸（0.6毫升）然後升溫至80攝氏度攪拌10小時。反應液濃縮，用二氯甲烷萃取（10毫升×升），將合併的有機層用飽和食鹽水（10毫升）洗2次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過製備板（二氯甲烷:甲醇=10:1）純化得到實施例60化合物（20.00毫克，43.5微莫耳，11.6% 收率）。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 5.64 (s, 1H), 3.71 (br. s., 1H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 2.75 - 2.47 (m, 2H), 2.01 - 1.57 (m, 11H), 1.49 - 1.28 (m, 1H), 1.54 - 1.27 (m, 12H), 1.25 - 1.09 (m, 4H), 1.05 - 0.80 (m, 11H), 0.66 (s, 3H) 。
實施例61。
20 攝氏度氮氣保護下，向實施例62化合物（23.0毫克，50.0微莫耳）和碳酸鉀（13.8毫克，100.1微莫耳）的二甲基甲醯胺（2.0毫升）溶液加入碘甲烷（8.5毫克，60.0微莫耳，3.7微升），在20攝氏度下攪拌3小時後，加入水5毫升，用乙酸乙酯萃取（10毫升×升），將合併的有機層用飽和食鹽水（10毫升）洗2次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過製備板（乙酸乙酯:石油醚=10:1）純化得到實施例61化合物（9.0毫克，34.2%產率）。1 HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ= 0.66 (s, 3 H) 0.89 - 1.00 (m, 13 H) 1.17 - 1.54 (m, 28 H) 1.55 - 1.93 (m, 18 H) 2.47 - 2.75 (m, 2 H) 3.71 (br. s., 1 H) 3.95 (s, 3 H) 5.59 (s, 1 H)。
路線10。
實施例62。
實施例10A。。
將實施例9A化合物（200.0毫克，365.8 微莫耳）溶於乙醇（3毫升），在0攝氏度下，一分鐘內滴加完一水合肼（23.8 毫克，475.6微莫耳，溶於乙醇2毫升），滴畢，移除冰浴，反應液於25攝氏度攪拌四小時。濃縮除去溶劑，殘留物經薄層色譜柱層析分離得到實施例10A化合物（90.0毫克，184.9微莫耳，50.6% 產率）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.17 (d,J =4.8 Hz, 2H), 5.21 (br. s., 1H), 3.49 (d,J =5.5 Hz, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.33 - 3.22 (m, 1H), 2.00 (d,J =12.3 Hz, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 4H), 1.77 - 1.69 (m, 4H), 1.65 - 1.57 (m, 11H), 1.55 - 1.48 (m, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.29 (br. s., 18H), 1.20 - 1.12 (m, 6H), 1.06 - 0.96 (m, 9H), 0.71 - 0.63 (m, 3H) 。
實施例62。
將實施例10A化合物（90.0毫克，184.9微莫耳）溶於四氫呋喃（1.0毫升），甲醇（1.0毫升）和水（1.0毫升）中，加入一水合氫氧化鋰（77.6毫克，1.9毫莫耳），反應液於25攝氏度攪拌十二小時。反應液用1莫耳鹽酸中和到pH = 5-6，溶液用乙酸乙酯萃取（10 毫升 × 3）。所得有機層經水洗（10 毫升），無水硫酸鈉乾燥和濃縮。殘留物經薄層色譜柱層析分離得到實施例62化合物（68.0毫克，148.3微莫耳，80.2% 產率）。1 H NMR (400MHz, METHANOL-d4 ) δ= 5.50 (s, 1H), 3.67 (br. s., 1H), 3.33 (br. s., 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 2.03 (s, 2H), 1.95 - 1.72 (m, 8H), 1.68 - 1.49 (m, 8H), 1.47 (s, 2H), 1.37 - 1.33 (m, 4H), 1.27 - 1.19 (m, 5H), 1.05 - 1.00 (m, 4H), 0.93 (br. s., 5H), 0.90 (br. s., 5H), 0.70 (s, 3H) 。
路線11。
實施例63。
實施例11A。
參考例1化合物（35.0克，83.2毫莫耳）以及對甲苯磺酸（1.4克，8.3毫莫耳）的甲醇（350毫升）混合物在80攝氏度下攪拌2小時。冷卻過濾，旋乾溶劑後，殘餘物通過矽膠色譜法純化得到化合物11A，（30克，收率82％）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 3.70 (br. s., 1H), 3.66 (s, 3H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 1.99 - 1.29 (m, 24H), 1.21 - 1.09 (m, 3H), 1.05 - 0.85 (m, 10H), 0.72 - 0.60 (m, 3H).
實施例11B。
向實施例11A化合物（200.0毫克，460.0微莫耳）的 甲醇（10毫升）溶液中加水合肼（515.0毫克，10.3毫莫耳），反應體系25 °C下反應12 h。旋乾溶劑，殘餘物用乙酸乙酯溶液（5毫升）洗滌得到實施例11B化合物（120.0毫克，60.2 %產率）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 6.75 (br. s., 1H), 3.71 (br. s., 1H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.59 - 1.10 (m, 25H), 0.94 - 0.89 (m, 9H), 0.66 (s, 3H) 。
實施例63。
20 ℃氮氣保護下，向 化合物11B化合物（180.0毫克， 414.1微莫耳）和羰基二咪唑（100.7毫克，621.2微莫耳）的二甲基甲醯胺（2.00 毫升）、四氫呋喃（2毫升）溶液加入三乙胺（83.8毫克， 828.2微莫耳，114.8微升），在70攝氏度攪拌12小時後，冷卻到20攝氏度，加入水20毫升，加入乙酸乙酯（20毫升），用乙酸乙酯萃取（10毫升×升），將合併的有機層用飽和食鹽水（10毫升）洗一次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過過柱（二氯甲烷:甲醇=50:1）純化得到實施例63化合物（72.0毫克，35.9%產率）。1 HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ=0.67 (s, 3 H) 0.79 - 1.11 (m, 11 H) 1.11 - 1.24 (m, 4 H) 1.28 - 1.99 (m, 26 H) 2.40 - 2.51 (m, 1 H) 2.55 - 2.66 (m, 1 H) 3.34 - 3.48 (m, 1 H) 3.72 (br. s., 1 H)。
路線12。
實施例64。
實施例12A。
將實施例11A化合物（1.1克，2.5毫莫耳）溶在氨甲醇（14毫升）溶液中，60-70攝氏度攪拌18小時。旋乾後的粗品通過柱層析得到實施例12A化合物（200.0毫克，產率19.0%）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d ) δ=5.50 (s, 2 H) 3.72 (br. s., 1 H) 3.36 - 3.50 (m, 1 H) 2.24 - 2.37 (m, 1 H) 2.09 - 2.19 (m, 1 H) 1.95 - 2.01 (m, 1 H) 1.56 - 1.95 (m, 9 H) 1.43 - 1.54 (m, 5 H) 1.30 - 1.42 (m, 5 H) 1.25 - 1.27 (m, 1 H) 1.13 - 1.24 (m, 3 H) 0.98 - 1.07 (m, 1 H) 0.89 - 0.98 (m, 9 H) 0.68 (s, 3 H) 。
實施例12B。
0攝氏度下，將Burgess試劑（85.0毫克，357.5微莫耳）加到化合物12A（150.0毫克，357.4微莫耳）的四氫呋喃（3毫升）溶液中。反應液在10-15攝氏度下攪拌3小時後用飽和食鹽水（15毫升×2）洗滌，並用乙酸乙酯（10毫升×2）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液真空旋乾。粗品經薄層析製備板分離得到實施例12B化合物（30.0毫克，產率21.0%）。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ= 3.64 - 3.76 (m, 1 H) 3.34 - 3.50 (m, 1 H) 2.34 - 2.46 (m, 1 H) 2.22 - 2.34 (m, 1 H) 1.94 - 2.02 (m, 1 H) 1.85 - 1.91 (m, 2 H) 1.81 (br. s., 4 H) 1.66 - 1.71 (m, 2 H) 1.56 - 1.63 (m, 2 H) 1.41 - 1.54 (m, 5 H) 1.31 - 1.41 (m, 4 H) 1.28 - 1.31 (m, 1 H) 1.14 - 1.24 (m, 3 H) 0.99 - 1.07 (m, 1 H) 0.97 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 0.84 - 0.95 (m, 6 H) 0.69 (s, 3 H) 。
實施例64。
將氧化二丁基錫（40.0毫克，74.7微莫耳）和三甲基矽基疊氮（52.0毫克，451.4微莫耳）加入到實施例12B化合物（30.0毫克，74.7微莫耳）的甲苯（2毫升）溶液中，並在100-110攝氏度攪拌18小時。反應完成後，反應液冷卻至25-30攝氏度，用飽和食鹽水（15毫升×2）洗滌，並用乙酸乙酯（8毫升×2）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液真空旋乾。粗品通過薄層析製備板分離得到實施例64化合物（7.0毫克，產率21.0%）。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d ) δ=3.65 - 3.81 (m, 1 H) 3.33 - 3.39 (m, 1 H) 2.96 - 3.07 (m, 1 H) 2.83 - 2.95 (m, 1 H) 2.03 - 2.08 (m, 1 H) 1.72 - 2.02 (m, 6 H) 1.29 - 1.70 (m, 15 H) 1.12 - 1.21 (m, 2 H) 1.05 - 1.10 (m, 3 H) 0.97 - 1.04 (m, 1 H) 0.94 (s, 6 H) 0.70 (s, 3 H) 。
路線13。
實施例65。
實施例13A。
將3,4-二氫吡喃（1.6克，18.4毫莫耳），實施例12A化合物（1.0克，2.3毫莫耳）以及對甲苯磺酸（35.9毫克，0.2毫莫耳）的1,4-二氧六環（20毫升）混合物在25 攝氏度下攪拌0.5小時。冷卻並旋乾後，殘餘物用乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌，有機相旋乾，通過矽膠色譜法純化得到實施例13A化合物（1.3克，收率94％）。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ= 4.72 (br. s., 1H), 3.92 (dd,J =6.3, 10.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.58 (m, 4H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.21 (ddd,J =6.5, 9.2, 15.4 Hz, 1H), 1.98 - 1.08 (m, 34H), 1.06 - 0.75 (m, 13H), 0.64 (s, 3H) 。
實施例13B。
實施例13A化合物（500毫克，0.8毫莫耳）的四氫呋喃（5毫升）溶液在0 攝氏度下加入四氫鋁鋰（94.4毫克，2.5毫莫耳），該混合物於0 攝氏度下繼續攪拌1小時後，加入94.4毫升水，過濾，濾液用乙酸乙酯稀釋，碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相旋乾後得到實施例13B化合物（400毫克，收率84％），直接用於下步反應。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ= 4.74 (d,J =3.01 Hz, 1H), 3.84-3.97 (m, 1H), 3.56-3.73 (m, 4H), 3.37-3.54 (m, 3H), 1.29-2.02 (m, 34H), 1.06-1.20 (m, 5H), 0.83-0.98 (m, 10H), 0.66 (s, 3H) 。
實施例13C。
向實施例13B化合物（230.0毫克，400.1微莫耳）的二氯甲烷（10毫升）溶液中一次性加入吡啶鉻酸鹽（215.0毫克，997.4微莫耳），混合液在18攝氏度下反應2小時。反應液過濾並旋乾後，殘餘物通過製備板純化得到實施例13C化合物（60.0毫克，26.0%產率）。1 HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ= 9.76 (br. s., 1H), 4.66-4.77 (m, 1H), 3.64-3.98 (m, 3H), 3.32-3.58 (m, 3H), 2.26-2.52 (m, 3H), 1.06-2.00 (m, 37H), 0.76-1.02 (m, 9H), 0.64 (s, 3H) 。
實施例13D。
向實施例13C化合物（150.0毫克，233.3微莫耳）的乙醇溶液（500毫升）中加入氰化鈉（11.4毫克，233.3毫莫耳），氯化銨（12.5毫克，233.3毫莫耳），碳酸銨（22.4毫克，233.3毫莫耳）以及氨水（4.6毫升）。在60攝氏度下攪拌6小時，將反應液倒入冰水（50毫升）中，水層用乙酸乙酯（50毫升×3）萃取。將合併的有機層再用飽和食鹽水（50毫升×2）洗，將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過製備板純化得到實施例13D化合物（80.0毫克，收率72.1%）。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ= 8.50 (br. s., 1H), 6.15-6.36 (m, 1H), 4.74 (d,J =3.01 Hz, 1H), 4.08 (t,J =5.52 Hz, 1H), 3.93 (d,J =4.52 Hz, 1H), 3.65-3.74 (m, 1H), 3.39-3.55 (m, 6H), 1.00-2.01 (m, 38H), 0.82-0.98 (m, 9H), 0.60-0.69 (m, 3H) 。
實施例65。
0攝氏度下向乙醯氯（320.5毫克，4.1毫莫耳）的甲醇（2毫升）溶液中滴加實施例13D化合物（75.0毫克，116.7微莫耳）的甲醇（1毫升）溶液。0攝氏度下攪拌4小時，將反應液旋乾，殘餘物通過製備板純化得到實施例65化合物（55.0毫克，收率99.0%）。1 H NMR (400 MHz, METHANOL-d4 ) δ= 4.03-4.11 (m, 1H), 3.65 (br. s., 1H), 3.35 (s, 1H), 1.96-2.04 (m, 1H), 1.67-1.95 (m, 7H), 1.42-1.66 (m, 9H), 1.24-1.41 (m, 5H), 1.00-1.24 (m, 5H), 0.94-1.00 (m, 3H), 0.84-0.94 (m, 6H), 0.70 (s, 3H) 。
路線14。
實施例66A 和66B。
實施例14A。
於實施例13C化合物（160.0毫克， 0.3毫莫耳）的四氫呋喃（6毫升）溶液中加入三甲基三氟甲基矽醚（59.6毫克，0.4毫升）和四丁基氟化銨（10.9毫克，0.04毫莫耳），在0攝氏度下攪拌1小時，真空除去溶劑後，殘餘物通過矽膠柱層析法純化得到實施例14A化合物，（60.0毫克，收率33.1%）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 4.73 (d,J =3.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.78 (m, 2H), 3.70 (br. s., 1H), 3.58 - 3.35 (m, 2H), 2.00 - 1.28 (m, 28H), 1.22 - 1.01 (m, 5H), 0.98 - 0.84 (m, 9H), 0.71 - 0.60 (m, 3H) 。
實施例66A 和66B。
操作如同實施例65，以標題化合物14A為原料，純化得到實施例66A化合物和實施例66B化合物（27.0毫克，收率61.0%）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 3.92 (dd,J =4.0, 9.0 Hz, 1H), 3.71 (br. s., 1H), 3.46 - 3.35 (m, 1H), 2.86 - 2.65 (m, 1H), 2.14 (dt,J =3.8, 12.8 Hz, 1H), 1.98 (d,J =11.8 Hz, 1H), 1.81 - 1.63 (m, 6H), 1.54 - 1.08 (m, 18H), 1.05 - 0.87 (m, 10H), 0.67 (s, 3H).和68B（10.0毫克，收率23.0%）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ =4.00 - 3.80 (m, 1H), 3.70 (br. s., 1H), 3.48 - 3.34 (m, 1H), 2.72 (br. s., 1H), 2.04 - 1.29 (m, 26H), 1.23 - 1.07 (m, 4H), 1.05 - 0.86 (m, 10H), 0.67 (d,J =4.5 Hz, 3H) 。
路線15。
實施例67。
實施例15A。
向實施例2A化合物（100.0毫克，0.2毫莫耳）和醋酸鉛（186.0毫克，0.4毫莫耳）的四氯化碳（2毫升）溶液中加入單質碘（106毫克，0.4毫莫耳），反應體系光照下反應12小時。加入硫代硫酸鈉溶液（1毫升）淬滅反應，水層用二氯甲烷（10毫升× 3）萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾並旋乾，殘餘物通過製備薄層板純化（石油醚：乙酸乙酯 = 5 ：1）得到實施例15A化合物（50.0毫克，產率38.0%）。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ= 8.14 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 5.19 (br. s., 1H), 4.62-4.77 (m, 1H), 3.23-3.32 (m, 1H), 3.00-3.12 (m, 1H), 1.96-2.02 (m, 2H), 1.85-1.92 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 7H), 1.66-1.72 (m, 2H), 1.39-1.45 (m, 2H), 1.23-1.32 (m, 5H), 1.09-1.19 (m, 6H), 0.96 (s, 3H), 0.90-0.93 (m, 6H), 0.67 (s, 3H) 。
實施例15B。
實施例15A化合物（100.0毫克，179微莫耳）的三乙基亞磷酸酯（149.0毫克，895微莫耳）混合物在160 攝氏度下攪拌6小時。用水（5毫升）稀釋後，用乙酸乙酯（10毫升×3）萃取，將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並旋乾，殘餘物通過製備薄層板純化（石油醚：乙酸乙酯 = 1 ：1）得到實施例15B化合物（90.0毫克，收率84.1%）。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ= 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.16 (br. s., 1H), 4.62-4.73 (m, 1H), 4.03-4.08 (m, 4H), 1.82-1.97 (m, 3H), 1.67-1.81 (m, 7H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.38-1.53 (m, 6H), 1.29 (t,J =7.0 Hz, 9H), 1.19-1.26 (m, 3H), 1.01-1.18 (m, 6H), 0.86-0.91 (m, 6H), 0.63 (s, 3H) 。
實施例67。
參考實施例53，以化合物15B（40.0毫克，70.3微莫耳）為原料，得到實施例67化合物（30.0毫克，收率79 .0%）。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ= 4.06-4.14 (m, 4H), 3.71 (br. s., 1H), 3.42 (d,J =8.0 Hz, 1H), 1.88-2.01 (m, 2H), 1.74-1.87 (m, 6H), 1.62-1.73 (m, 3H), 1.37-1.55 (m, 8H), 1.33 (s, 6H), 1.22-1.31 (m, 3H), 1.12-1.21 (m, 4H), 0.97-1.06 (m, 1H), 0.94 (d,J =6.8 Hz, 3H), 0.87-0.92 (m, 6H), 0.67 (s, 3H) 。
路線16。
實施例68。
實施例16A。
零度下向N-三級丁氧羰基-1,2,5-噻二唑啉1,1-二氧化物（20.0毫克，89.5微莫耳）的N,N-二甲基甲醯胺（1毫升）溶液中加入鈉氫（7.0毫克，179微莫耳）。半小時後，滴加實施例15A化合物（50.0毫克，89.5微莫耳）的N,N-二甲基甲醯胺（1毫升）溶液。滴加完畢後，反應體系緩慢升至室溫後再反應1小時。用水（5毫升）淬滅反應，水層用乙酸乙酯（10毫升×3）萃取，合併有機層，硫酸鈉乾燥，過濾並旋乾，殘餘物通過製備薄層板純化（石油醚：乙酸乙酯 = 1 ：1）得到化合物16A化合物（30.0毫克，收率57.5 %）。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ= 8.15 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.18 (br. s., 1H), 3.90 (t,J =6.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.02-3.07 (m, 2H), 1.97 (d,J =12.0 Hz, 2H), 1.79-1.88 (m, 5H), 1.64 (br. s., 5H), 1.30 (d,J =7.0 Hz, 6H), 1.03-1.15 (m, 7H), 0.94 (s, 3H), 0.89 (d,J =8.0 Hz, 6H), 0.65 (s, 3H) 。
實施例68。
參考實施例53，實施例16A化合物為原料（30.0毫克，57微莫耳）得到實施例68化合物（20.0毫克，67.1%產率）。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ= 4.22 (br. s., 1H), 3.71 (br. s., 1H), 3.52 (q,J =6.5 Hz, 2H), 3.39-3.47 (m, 2H), 3.31-3.38 (m, 1H), 2.97-3.10 (m, 2H), 1.87-2.01 (m, 2H), 1.80 (d,J =8.8 Hz, 4H), 1.67 (br. s., 3H), 1.40-1.52 (m, 5H), 1.25-1.39 (m, 7H), 1.12-1.24 (m, 4H), 0.99 (d,J =6.5 Hz, 3H), 0.88-0.93 (m, 6H), 0.68 (s, 3H) 。
實施例69和實施例70的製備參考實施例68的操作，通過路線16製備得到，所得結果如下。
路線17。
實施例71。
實施例17A。
25攝氏度下，將碳酸銀（197.5毫克，716.2微莫耳）加入至實施例15A化合物（200.0毫克，200.0微莫耳）的丙酮（2.8毫升）和水（150.0微升）的混合物溶液中。在25度下，攪拌30分鐘，隨後升溫至80度，繼續攪拌12小時。薄層色譜（石油醚：乙酸乙酯 = 2：1）檢測發現有極性增大的新化合物生成。將反應懸濁液過濾，濾液減壓除去溶劑得到剩餘物。剩餘物用薄層製備板（石油醚：乙酸乙酯 = 2：1）純化得到實施例17A化合物（46.0毫克，27.2%收率，95%純度）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 5.20 (br. s., 1H), 4.80 - 4.62 (m, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.67 (m, 8H), 1.53 - 1.40 (m, 5H), 1.38 - 1.02 (m, 13H), 0.99 - 0.87 (m, 9H), 0.67 (s, 3H) 。
實施例17B。
向實施例17A化合物（40.0毫克，89.2微莫耳）的甲苯（3毫升）溶液加乙基異氰酸酯（13.0毫克，178.4微莫耳），反應體系在110攝氏度下攪拌12小時。旋乾溶劑，殘餘物通過製備薄層板純化（石油醚：乙酸乙酯 = 2 ：1）得到實施例17B化合物（5毫克，9.7%產率）。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ= 8.15 (s, 1H), 8.03-8.07 (m, 1H), 5.19 (br. s., 1H), 4.64-4.77 (m, 1H), 3.96 (q,J =7.1 Hz, 2H), 3.13-3.25 (m, 2H), 1.89-2.02 (m, 2H), 1.70-1.89 (m, 8H), 1.56-1.66 (m, 4H), 1.35-1.55 (m, 7H), 1.27-1.33 (m, 4H), 1.11-1.14 (m, 3H), 0.94-0.97 (m, 6H), 0.88-0.92 (m, 3H), 0.66 (s, 3H) 。
實施例71。
參考實施例53，以實施例17B化合物為原料，純化得到實施例71化合物（5.0毫克，收率53.0%）。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ=4.60 (br. s., 1H), 4.00-4.15 (m, 2H), 3.71 (d,J =1.8 Hz, 1H), 3.36-3.45 (m, 1H), 3.16-3.27 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 2H), 1.74-1.85 (m, 5H), 1.56-1.67 (m, 5H), 1.40-1.51 (m, 6H), 1.26-1.36 (m, 7H), 1.14 (s, 3H), 0.97 (d,J =6.3 Hz, 3H), 0.89-0.93 (m, 6H), 0.67 (s, 3H) 。
路線18。
實施例72。
實施例18A。
在0攝氏度下，將甲酸（8.2毫克，8.2微莫耳）滴入裝有氯磺酸異氰酸酯（24.1毫克，24.1微莫耳）的圓底燒瓶中，在0度下攪拌5分鐘，有白色固體產生。向反應體系中加入二氯甲烷（3.0毫升），並繼續在0攝氏度下攪拌1 小時，隨後升溫至25度，繼續攪拌4小時。將反應液降至0度，將實施例17A化合物（50.0毫克， 111.5微莫耳） 和吡啶（13.5毫克，13.5微莫耳）的混合物加入至反應體系中。反應混合物升溫至25度，繼續攪拌12小時，減壓蒸出溶劑，剩餘物用薄層製備板（石油醚：乙酸乙酯 = 2：1）純化，得到實施例18A化合物（18.0毫克，收率29.0%，純度95%）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ=8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 5.20 (br. s., 1H), 4.79 - 4.65 (m, 3H), 4.34 - 4.15 (m, 2H), 2.07 - 1.69 (m, 11H), 1.68 - 1.37 (m, 12H), 1.35 - 1.04 (m, 13H), 1.02 - 0.81 (m, 12H), 0.73 - 0.61 (m, 4H) 。
實施例72。
參考如同實施例53，以實施例18A化合物為原料，純化得到實施例72化合物（10.0毫克，收率56.0%，純度90%）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ=4.82 (br. s., 2H), 4.33 - 4.15 (m, 2H), 3.71 (br. s., 1H), 3.49 - 3.33 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 4H), 1.84 - 1.73 (m, 5H), 1.71 - 1.56 (m, 12H), 1.53 - 1.38 (m, 11H), 0.99 (d,J =7.0 Hz, 5H), 0.85 (d,J =7.5 Hz, 10H), 0.69 - 0.66 (m, 1H) 。
路線19。
實施例73。
實施例19A。
將實施例15A化合物（1.5克，2.7毫莫耳）溶於N-甲基吡咯烷酮（8.0毫升），依次加入疊氮鈉（1.5克，23.1毫莫耳）和醋酸（1.9克，32.3毫莫耳）， 反應液於20攝氏度攪拌20小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液（5毫升）淬滅反應， 用乙酸乙酯萃取（20毫升×3）。有機層經水洗滌（10毫升×4），無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮，所得殘留物經柱層析（矽膠）分離得到實施例19A化合物（1.2克，產率89.0%）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 5.19 (br. s., 1H), 4.77 - 4.65 (m, 1H), 3.35 (ddd,J =4.8, 8.2, 12.4 Hz, 1H), 3.20 (td,J =7.9, 12.2 Hz, 1H), 1.99 - 1.70 (m, 10H), 1.51 - 1.42 (m, 3H), 1.18 - 1.08 (m, 5H), 0.67 (s, 3H) 。
實施例19B。
將實施例19A化合物（1.0克，2.1毫莫耳）溶於四氫呋喃（20.0毫升）， 在氮氣保護下，依次加入三苯基膦（1.7克，6.3毫莫耳）和水（1.0毫升），反應液20度攪拌十二小時。濃縮除去溶劑，所得殘留物經薄層層析色譜得到實施例19B化合物（500.0毫克，產率50.3%）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 5.20 (br. s., 1H), 4.77 - 4.65 (m, 1H), 3.02 (br. s., 1H), 2.89 (br. s., 1H), 2.01 - 1.70 (m, 14H), 1.60 - 1.47 (m, 13H), 1.21 - 1.13 (m, 18H), 0.96 (s, 8H), 0.79 (d,J =2.5 Hz, 7H), 0.68 (s, 3H) 。
實施例19C。
將實施例19B化合物（50.0毫克，111.7微莫耳）溶於N，N-二甲基甲醯胺（1.0毫升）和二氯甲烷（2.0毫升），在0度下，依次加入碳酸氫鈉（28.2毫克， 335.1微莫耳）的水溶液（1.0毫升）和硫光氣（15.4毫克，134.0微莫耳），反應液於20度反應三十分鐘，加入水（10毫升），二氯甲烷萃取（10毫升×3）。有機層依次用水（10毫升）和飽和食鹽水（10毫升）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，所得殘留物溶於四氫呋喃（4.0毫升）中，在20攝氏度，依次加入（3R）-3-羥基吡咯鹽酸鹽（11.7毫克，94.5微莫耳）和三乙胺（13.6毫克，134.0微莫耳），反應液於 80 攝氏度攪拌4小時。濃縮除去溶劑，向殘留物中加入水（5毫升），乙酸乙酯萃取（10毫升×3）。有機層經水洗滌（10毫升），無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮，殘留物經薄層層析色譜分離得到實施例19C化合物（40.0毫克，產率62.0%）。1 H NMR (400MHz, METHANOL-d4 ) δ= 8.22 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.21 (br. s., 1H), 4.73 - 4.60 (m, 1H), 4.44 (br. s., 1H), 3.77 - 3.57 (m, 3H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 2.11 - 1.85 (m, 7H), 1.75 (d,J =11.0 Hz, 3H), 1.62 - 1.45 (m, 7H), 1.26 - 1.10 (m, 10H), 1.08 - 1.02 (m, 5H), 0.88 - 0.81 (m, 6H), 0.74 (s, 3H) 。
實施例73。
參考實施例53，以實施例19C化合物為原料，純化得到實施例73化合物(27.0毫克，產率71%)。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 5.27 (t,J =4.5 Hz, 1H), 4.52 (br. s., 1H), 3.69 (br. s., 5H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.57 (m, 9H), 1.52 - 1.28 (m, 12H), 1.20 - 1.15 (m, 2H), 1.00 (d,J =6.3 Hz, 4H), 0.89 - 0.85 (m, 5H), 0.60 (br. s., 3H) 。
路線20。
實施例74。
實施例20A。
將實施例19B化合物（80.0毫克，178.7微莫耳）溶於二氯甲烷（4.0毫升），然後依次加入二異丙基乙胺（34.6毫克，268.1微莫耳）和2-異丙基異氰酸酯（27.1毫克，268.1微莫耳），反應液於20度攪拌12小時。濃縮除去溶劑，所得殘留物經薄層層析色譜分離得到實施例20A化合物（60.0毫克，產率58.0%）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 5.19 (br. s., 1H), 4.78 - 4.63 (m, 1H), 3.53 - 3.19 (m, 2H), 1.98 (d,J =12.3 Hz, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.60 (m, 8H), 1.53 - 1.40 (m, 6H), 1.24 (d,J =6.5 Hz, 7H), 1.21 - 1.08 (m, 7H), 0.98 (d,J =6.5 Hz, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.87 (d,J =4.0 Hz, 4H), 0.80 - 0.76 (m, 1H), 0.65 (s, 3H) 。
實施例74。
參考實施例53，以實施例20A化合物為原料，得到實施例74化合物 (48.0毫克，產率85.0%)。1 H NMR (400MHz, METHANOL-d4 ) δ= 3.67 (br. s., 1H), 3.56 (br. s., 1H), 3.36 (br. s., 1H), 2.03 (d,J =12.0 Hz, 1H), 2.00 - 1.82 (m, 4H), 1.81 - 1.72 (m, 3H), 1.65 - 1.48 (m, 7H), 1.44 - 1.28 (m, 8H), 1.19 (d,J =6.5 Hz, 6H), 1.03 (d,J =6.3 Hz, 3H), 0.93 - 0.86 (m, 5H), 0.73 (s, 3H) 。
路線21。
實施例75。
實施例21A。
將實施例12A化合物（5.0克，11.5毫莫耳）溶於無水甲苯（80.0毫升）中，然後加入碳酸銀/矽藻土（12.6克，46.0毫莫耳），反應液於130攝氏度下攪拌十二小時。冷至室溫後， 濃縮除去溶劑。殘留物經柱層析（矽膠）得到實施例21A化合物（3.6克，產率69.0%）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 3.78 (br. s., 1H), 3.67 (s, 3H), 3.07 (t,J =14.6 Hz, 1H), 2.47 - 2.31 (m, 2H), 2.28 - 2.09 (m, 3H), 2.06 - 1.87 (m, 4H), 1.75 - 1.17 (m, 21H), 1.00 (s, 3H), 0.95 - 0.83 (m, 10H), 0.70 (s, 3H) 。
實施例21B。
在氮氣保護下，向鈉氫（40.0毫克，1.7毫莫耳）的無水甲苯懸濁液（20 毫升）中滴加實施例21A化合物（601.4毫克，1.4毫莫耳）的甲苯溶液（3毫升），然後再逐滴加入甲酸乙酯（308.9毫克，4.2毫莫耳）的甲苯溶液（2毫升），20攝氏度攪拌1小時。然後加入無水乙醇（76.8毫克，1.7毫莫耳），繼續攪拌11小時。將反應液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取（20毫升×3），合併的有機相經飽和食鹽水（10毫升×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到實施例21B化合物（500.0毫克， 72.0%產率）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 14.29 (br. s., 1H), 8.20 (s, 1H), 4.14 (q,J =7.0 Hz, 3H), 3.79 (br. s., 1H), 3.68 (s, 1H), 3.41 - 3.29 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.56 - 1.30 (m, 15H), 1.20 - 1.11 (m, 4H), 1.05 (s, 3H), 0.99 - 0.90 (m, 9H), 0.69 (s, 3H) 。
實施例21C。
將實施例21B化合物（100.0毫克，210.7微莫耳）溶於乙醇（3.00毫升），向所得溶液中加入水合肼（21.1毫克，421.4微莫耳），反應液在80攝氏度下攪拌1小時。濃縮除去溶劑，所得殘留物經薄層層析色譜分離得到標題化合物21C（65.0毫克，產率62.0%，白色固體）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.32 (br. s., 1H), 4.11 (q,J =7.1 Hz, 3H), 3.81 (br. s., 1H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 2.78 (d,J =15.8 Hz, 1H), 2.62 (dd,J =6.9, 17.7 Hz, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 3H), 1.96 - 1.73 (m, 7H), 1.67 - 1.52 (m, 4H), 1.46 - 1.35 (m, 3H), 1.30 - 1.20 (m, 7H), 1.10 - 1.03 (m, 5H), 0.89 (d,J =6.3 Hz, 4H), 0.66 (s, 3H) 。
實施例75。
將實施例21C化合物（65.0毫克，138.1微莫耳）溶於四氫呋喃（4.0毫升）中，然後加入氫氧化鈉（55.2毫克，1.4毫莫耳）的水溶液（2.0毫升），反應液於30攝氏度攪拌12小時。用1N的稀鹽酸酸化至pH 為2-3，乙酸乙酯萃取（10毫升×3），有機層經水洗（10毫升），無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮，所得殘留物經薄層層析色譜分離得到實施例75化合物（14.0毫克，產率22.0%）。1 H NMR (400MHz, METHANOL-d4 ) δ= 7.22 (s, 1H), 3.77 (br. s., 1H), 3.62 (dd,J =10.8, 17.6 Hz, 1H), 2.82 (d,J =15.8 Hz, 1H), 2.58 (dd,J =7.4, 17.7 Hz, 1H), 2.40 - 2.26 (m, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 2H), 1.99 - 1.73 (m, 6H), 1.69 - 1.47 (m, 4H), 1.46 - 1.24 (m, 8H), 1.12 (s, 4H), 1.00 (t,J =7.3 Hz, 3H), 0.94 (d,J =6.5 Hz, 3H), 0.72 (s, 3H) 。
路線22。
實施例76。
實施例22A。
將實施例21C化合物（90.0毫克，191.2微莫耳）溶於N，N-二甲基甲醯胺（4.0毫升），然後加入硫酸二甲酯 （440.0毫克，3.5毫莫耳）和碳酸鉀 （79.3毫克，573.6微莫耳）， 反應液於30攝氏度攪拌12小時。濃縮除去溶劑，所得殘留經薄層層析色譜分離得到實施例22A的混合物（20.0毫克， 19.0% 產率，白色固體）。1 H NMR (400MHz, METHANOL-d4 ) δ= 7.15 (s, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (dt,J =10.7, 17.0 Hz, 1H), 2.78 (dd,J =6.7, 15.9 Hz, 1H), 2.52 (td,J =6.3, 17.7 Hz, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.98 - 1.52 (m, 11H), 1.43 - 1.32 (m, 5H), 1.25 (t,J =7.0 Hz, 4H), 0.71 (s, 3H) 。
實施例76。
參考實施例53的操作方法，以實施例22A化合物（20.0毫克，37.1微莫耳）為原料，用LiOH脫除乙氧基，後經薄層層析色譜分離得到實施例76化合物（10.0毫克，產率50%）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.17 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 2.74 (d,J =15.8 Hz, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.58 - 2.20 (m, 3H), 2.13 (d,J =15.8 Hz, 1H), 1.94 - 1.69 (m, 5H), 1.65 - 1.48 (m, 4H), 1.48 - 1.22 (m, 10H), 1.15 - 0.79 (m, 15H), 0.67 (s, 3H) 。
路線23。
實施例77。
實施例23A。
將實施例21B化合物（400.0毫克，895.6微莫耳）溶於甲醇（10.0毫升）後，再加入硼氫化鈉（203.3毫克，5.4毫莫耳），反應液於0攝氏度下攪拌1小時。加入飽和氯化銨溶液（5毫升）淬滅反應，濃縮除去溶劑， 向殘留物中加入水（5毫升），用乙酸乙酯萃取（10毫升×3）。有機層經水洗滌（10毫升），無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮，所得殘留物經薄層層析色譜得到實施例23A化合物（120.0毫克，產率28.0%，無色油狀物）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 4.10 (q,J =7.1 Hz, 2H), 3.68 (br. s., 1H), 3.64 (s, 1H), 3.38 (tt,J =5.1, 10.0 Hz, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 3H), 1.65 - 1.54 (m, 3H), 1.45 - 1.36 (m, 5H), 1.31 - 1.24 (m, 6H), 1.17 - 1.10 (m, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.67 - 0.61 (m, 3H) 。
實施例77。
以實施例23A化合物為原料（100.0毫克，208.9微莫耳），參考實施例65的製備方法，經薄層層析色譜分離得到實施例77化合物（20.0毫克，產率20.0%）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 3.71 (br. s., 1H), 3.62 (t,J =5.6 Hz, 2H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 1.98 (d,J =12.0 Hz, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 5H), 1.69 - 1.56 (m, 8H), 1.51 - 1.39 (m, 9H), 1.19 - 1.06 (m, 7H), 0.95 - 0.92 (m, 4H), 0.89 - 0.85 (m, 8H), 0.82 - 0.76 (m, 2H), 0.67 (s, 3H) 。
路線24。
實施例78。
實施例24A。
實施例21A化合物（10.0克，23.1毫莫耳）溶於吡啶（100毫升）中，加入醋酐（28.3克，277.4毫莫耳）和4-N，N-二甲基氨基吡啶（282.4毫克，2.3毫莫耳），110攝氏度回流6小時，TLC檢測反應結束，濃縮除去溶劑，所得殘留物經薄層層析色譜分離得到實施例24A化合物(9.2克，產率84.0%)。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 5.19 (br. s., 1H), 3.68 (s, 3H), 2.81 (t, J=14.3 Hz, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.35 - 1.99 (m, 9H), 1.94 - 1.73 (m, 5H), 1.71 - 1.08 (m, 15H), 1.09 - 1.00 (m, 3H), 0.99 - 0.84 (m, 6H), 0.75 - 0.63 (m, 3H) 。
實施例24B。
將二乙胺基三氟化硫（132.4毫克，821.6微莫耳）滴加到實施例24A化合物（130.0毫克，273.9微莫耳）的二氯甲烷（3.0毫升）溶液中，並在25-30攝氏度攪拌18小時。反應完成後，反應液用冰水淬滅，乙酸乙酯（10毫升×2）萃取、有機相用飽和食鹽水（15毫升×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾，減壓濃縮得到粗品。粗品經薄層層析製備板（石油醚/乙酸乙酯=10/1）分離純化得到實施例24B化合物（75.0毫克，產率50.1%，純度90%）。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d ) δ= 0.67 (s, 3 H) 0.88 - 0.97 (m, 6 H) 0.97 - 1.04 (m, 3 H) 1.05 - 1.23 (m, 5 H) 1.32 - 1.41 (m, 3 H) 1.43-1.54 (m, 3 H) 1.57 - 1.69 (m, 6 H) 1.78 - 1.90 (m, 6 H) 1.96 - 2.04 (m, 1 H) 2.07 - 2.12 (m, 3 H) 2.12 - 2.31 (m, 2 H) 2.32 - 2.43 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 5.09 - 5.19 (m, 1 H) 。
實施例78。
操作同標題化合物53，以化合物24B為原料（75.0毫克，151.0微莫耳），反應處理並純化得到標題化合物78（55.0毫克，產率74.0%，純度90%）。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d ) δ= 0.69 (s, 3 H) 0.90 - 0.99 (m, 9 H) 1.13 - 1.25 (m, 3 H) 1.31 - 1.54 (m, 10 H) 1.55 - 1.79 (m, 5 H) 1.80 - 1.87 (m, 3 H) 1.87 - 1.97 (m, 2 H) 1.97 - 2.03 (m, 1 H) 2.20 - 2.53 (m, 3 H) 3.75 (br. s., 1 H) 。
路線25。
實施例79A和79B。
實施例25A。
將一水合氫氧化鋰（35.3毫克，1.5毫莫耳）加入到實施例24A化合物（100.0毫克，0.2毫莫耳）的甲醇（2毫升）和水（0.5毫升）的混合溶液中， 20-25攝氏度攪拌18小時。待反應完成後，反應液用2M稀鹽酸酸化後，用飽和食鹽水（15毫升×2）洗滌，並用乙酸乙酯（10 毫升×2）萃取，無水硫酸鈉乾燥過濾，濾液減壓旋乾。粗品經薄層層析製備板分離（二氯甲烷/甲醇=20/1）得到實施例25A化合物（60.0毫克，產率88.0%）。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d ) δ=5.17 (br. s., 1 H) 2.70 - 2.89 (m, 1 H) 2.34 - 2.49 (m, 2 H) 2.23 (d,J =3.51 Hz, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 1.98 - 2.05 (m, 2 H) 1.74 - 1.90 (m, 5 H) 1.60 - 1.70 (m, 1 H) 1.29 - 1.58 (m, 8 H) 1.08 - 1.24 (m, 5 H) 1.01 - 1.06 (m, 3 H) 0.86 - 0.97 (m, 6 H) 0.63 - 0.72 (m, 3 H) 。
實施例25B。
0攝氏度氮氣保護下，將甲基溴化鎂（0.4毫升，651.2微莫耳，3N）的乙醚溶液滴加到實施例25A化合物（60.0毫克，130.2微莫耳）的四氫呋喃（4毫升）溶液中並攪拌2小時。反應完成後，用飽和氯化銨溶液淬滅，乙酸乙酯（10毫升×2）萃取。有機相用飽和食鹽水（15毫升×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥過濾並減壓濃縮。粗品經薄層層析製備板分離（二氯甲烷/甲醇=20/1）得到實施例25B化合物。
實施例25B1化合物（35.0毫克，產率56.0%）。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d ) δ= 5.03 - 5.14 (m, 1 H) 2.31 - 2.43 (m, 1 H) 2.18 - 2.30 (m, 1 H) 2.04 (s, 3 H) 1.90 - 2.00 (m, 1 H) 1.72 - 1.86 (m, 4 H) 1.53 - 1.69 (m, 4 H) 1.26 - 1.51 (m, 11 H) 1.19 - 1.23 (m, 3 H) 1.01 - 1.17 (m, 5 H) 0.94 - 0.99 (m, 3 H) 0.85 - 0.94 (m, 6 H) 0.64 (s, 3 H) 。
實施例25B2化合物（15.0毫克，產率24.0%）。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d ) δ= 5.04 - 5.13 (m, 1 H) 2.33 - 2.42 (m, 1 H) 2.19 - 2.30 (m, 1 H) 2.05 - 2.09 (m, 3 H) 1.86 - 2.03 (m, 3 H) 1.73 - 1.84 (m, 5 H) 1.29 - 1.61 (m, 12 H) 1.21 (s, 3 H) 1.06 - 1.15 (m, 5 H) 0.90 - 0.95 (m, 6 H) 0.84 - 0.90 (m, 3 H) 0.59 - 0.67 (m, 3 H) 。
實施例79A和79B。
將氫氧化鈉（1.5克，37.5毫莫耳）加入到實施例25B1化合物（35.0毫克，73.4微莫耳）的甲醇（2.0毫升）溶液中，70-80攝氏度攪拌55小時。反應完成後，用2N的稀鹽酸酸化至pH值約等於5，乙酸乙酯（8毫升×2）萃取，有機相用飽和食鹽水（10毫升×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸乾。粗品經薄層層析板（二氯甲烷/甲醇=15/1）純化得到實施例79A化合物（20.0毫克，產率63.0%）。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d ) δ= 3.66 - 3.77 (m, 1 H) 2.33 - 2.44 (m, 1 H) 2.19 - 2.30 (m, 1 H) 1.76 - 1.99 (m, 4 H) 1.53 - 1.73 (m, 5 H) 1.29 - 1.51 (m, 12 H) 1.25 - 1.27 (m, 1 H) 1.10 - 1.23 (m, 6 H) 0.79 - 1.01 (m, 9 H) 0.66 (s, 3 H) 。
操作同實施例79A化合物，以實施例25B2化合物（15.0毫克，31.5微莫耳）為原料，粗品經薄層層析（二氯甲烷/甲醇=15/1）純化得到實施例79B化合物（6.0毫克，產率44.0%）。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d ) δ= 3.62 - 3.72 (m, 1 H), 2.33 - 2.46 (m, 1 H), 2.19 - 2.30 (m, 1 H), 1.87 - 2.08 (m, 3 H), 1.72 - 1.86 (m, 3 H), 1.52 - 1.69 (m, 3 H), 1.27 - 1.52 (m, 13 H), 1.19 (s, 3 H), 1.02 - 1.15 (m, 3 H), 0.87 - 0.95 (m, 9 H), 0.65 (s, 3 H) 。
路線26。
實施例80。
實施例26A。
0攝氏度氮氣保護下，將Tebbe試劑（0.5 M甲苯溶液，0.1毫莫耳）加入到實施例24A化合物（60.0毫克，0.1微莫耳）的四氫呋喃（2.0毫升）溶液中。0攝氏度攪拌4小時後，升至25-30攝氏度攪拌16小時。將2毫升2M的氫氧化鈉水溶液加到反應液中並過濾，濾液用乙酸乙酯（10毫升×2）萃取，有機相用飽和食鹽水（15毫升×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓旋乾。粗品經薄層層析（石油醚/乙酸乙酯=5/1）純化，得到實施例26A化合物（33.0毫克，產率55.0%）。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d ) δ= 5.02 - 5.19 (m, 1 H) 4.56 (br. s., 2 H) 3.67 (s, 3 H) 2.42 - 2.56 (m, 1 H) 2.31 - 2.42 (m, 1 H) 2.20 - 2.29 (m, 1 H) 2.10 - 2.20 (m, 1 H) 2.07 (s, 3 H) 1.72 - 2.04 (m, 8 H) 1.58 - 1.71 (m, 2 H) 1.47 - 1.57 (m, 2 H) 1.30 - 1.47 (m, 5 H) 1.02 - 1.24 (m, 6 H) 0.83 - 0.99 (m, 9 H) 0.67 (s, 3 H) 。
實施例26B。
氮氣保護下，將二乙基鋅（22.9毫克，185.8微莫耳）和二碘甲烷（79.6毫克，297.2微莫耳）依次加入到實施例26A化合物（40.0毫克，92.9微莫耳）的甲苯（2.0毫升）溶液中。25-30攝氏度攪拌0.5小時，此過程中反應液逐步變為白色懸濁液。之後用氧氣置換氮氣，此過程中懸濁液由白色變為粉色。之後反應液在65-75攝氏度攪拌3.5小時，此過程中懸濁液由粉色變為淺黃色。反應完成後，反應液冷卻至室溫，用飽和氯化氨溶液（10毫升）淬滅，乙酸乙酯（10毫升×3）萃取，有機相用飽和食鹽水（15毫升×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓旋乾。粗品經薄層層析（石油醚/乙酸乙酯=10/1）純化，得到實施例26B化合物（30.0毫克，產率69%）。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d ) δ= 0.03 - 0.17 (m, 2 H) 0.20 - 0.30 (m, 2 H) 0.44 - 0.64 (m, 2 H) 0.68 (s, 3 H) 0.88 (t,J =7.40 Hz, 3 H) 0.92 - 0.97 (m, 6 H) 1.15 - 1.24 (m, 4 H) 1.28-1.55 (m, 11 H) 1.62 - 1.69 (m, 2 H) 1.71 - 1.87 (m, 4 H) 1.89 - 2.00 (m, 2 H) 2.22 - 2.29 (m, 1 H) 2.32 - 2.39 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.69 - 3.73 (m, 1 H) 。
實施例80。
操作同實施例53，原料為化合物26B（30.0毫克，67.5微莫耳），經薄層層析（石油醚/乙酸乙酯=3/1）純化得到標題化合物80（20.0毫克，產率65%）。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d ) δ= 0.03 - 0.16 (m, 2 H) 0.18 - 0.28 (m, 2 H) 0.43 - 0.62 (m, 2 H) 0.67 (s, 3 H) 0.84 - 0.89 (m, 3 H) 0.92 - 0.96 (m, 6 H) 1.12 - 1.23 (m, 4 H) 1.26 - 1.28 (m, 1 H) 1.28 - 1.38 (m, 4 H) 1.38 - 1.45 (m, 3 H) 1.45 - 1.54 (m, 3 H) 1.60 - 1.68 (m, 2 H) 1.72 - 1.77 (m, 1 H) 1.79 - 1.85 (m, 2 H) 1.87 - 1.93 (m, 1 H) 1.93 - 1.99 (m, 1 H) 2.20 - 2.33 (m, 2 H) 2.36 - 2.45 (m, 1 H) 3.65 - 3.73 (m, 1 H) 。
路線27。
實施例81。
實施例27A。
氮氣保護下，將乾鈀/碳（5.0毫克）加入到化合物26A（33.0毫克，69.8微莫耳）的甲醇（4毫升）溶液中，並用氫氣球置換三次後，將反應液在1個大氣壓的氫氣下20-28攝氏度攪拌18小時。之後反應液過濾，減壓旋乾溶劑得到實施例27A化合物（25.0毫克，產率75%）。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d ) δ 5.01 - 5.16 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 2.30 - 2.44 (m, 1 H) 2.17 - 2.29 (m, 1 H) 2.07 (s, 3 H) 1.92 - 2.05 (m, 2 H) 1.68 - 1.89 (m, 5 H) 1.41 - 1.62 (m, 5 H) 1.30 - 1.41 (m, 5 H) 1.09 - 1.23 (m, 6 H) 0.97 - 1.05 (m, 2 H) 0.83 - 0.95 (m, 13 H) 0.66 (s, 3 H).
實施例81
操作同實施例53，以化合物27A（50.0毫克，105.3微莫耳）為原料，粗品經薄層層析（石油醚/乙酸乙酯=1/1）純化得到標題化合物81（30.0毫克，產率68%）。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d ) δ= 3.66 - 3.78 (m, 1 H) 2.36 - 2.47 (m, 1 H) 2.22 - 2.33 (m, 1 H) 1.91 - 2.00 (m, 2 H) 1.78 - 1.88 (m, 2 H) 1.61 - 1.71 (m, 2 H) 1.43 - 1.55 (m, 6 H) 1.21 - 1.43 (m, 9 H) 1.20 (br. s., 3 H) 0.98 - 1.07 (m, 2 H) 0.88 - 0.97 (m, 12 H) 0.68 (s, 3 H) 。
路線28。
實施例82A和82B。
實施例28A。
將硼烷四氫呋喃溶液（1 M，58.0微莫耳）加入到實施例26A化合物（25.0毫克，58.0微莫耳）的四氫呋喃（1.5毫升）溶液中，25-30攝氏度攪拌4小時。反應完成後，將反應液冷卻至0攝氏度，並依次加入水（0.1毫升），5莫耳的氫氧化鈉水溶液（0.2毫升）和雙氧水（30%水溶液，6.9毫莫耳）。25-30攝氏度攪拌3小時。反應完成後，反應液用飽和亞硫酸鈉溶液（2毫升）淬滅，乙酸乙酯（8毫升×2）萃取，有機相用飽和食鹽水（10毫升×2）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓旋乾。粗品經薄層層析（石油醚/乙酸乙酯=3/1）純化得到實施例28A1化合物（6.0毫克，產率14%，純度60%）。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d ) δ= 3.70 - 3.75 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.57 - 3.67 (m, 2 H), 2.32 - 2.42 (m, 1 H), 2.19 - 2.29 (m, 1 H), 1.76 - 2.03 (m, 6 H), 1.54 - 1.69 (m, 6 H), 1.33 - 1.50 (m, 10 H), 1.13 - 1.23 (m, 4 H), 0.88 - 0.97 (m, 9 H), 0.68 (s, 3 H).和實施例28A1化合物（9.0毫克，產率28%，純度80%）。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d ) δ= 3.69 - 3.74 (m, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.41 - 3.51 (m, 2 H), 2.29 - 2.40 (m, 1 H), 2.16 - 2.27 (m, 1 H), 1.84 - 1.97 (m, 3 H), 1.67 - 1.82 (m, 3 H), 1.56 - 1.66 (m, 6 H), 1.39 - 1.51 (m, 8 H), 1.30 (d,J =3.01 Hz, 2 H), 1.06 - 1.22 (m, 4 H), 0.91 (s, 9 H), 0.66 (s, 3 H) 。
實施例82A和82B。
操作同實施例53，化合物28A1（35.0毫克，78.0微莫耳）和28A2（25.0毫克，55.7微莫耳）為原料，粗品經薄層層析（石油醚/乙酸乙酯/醋酸=20毫升/20毫升/1滴）純化得到實施例82A化合物和實施例82B化合物。
實施例82A化合物（15.0毫克，產率44%）1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d ) δ= 3.68 - 3.74 (m, 1 H), 3.54 - 3.68 (m, 2 H), 2.30 - 2.44 (m, 1 H), 2.17 - 2.30 (m, 1 H), 1.74 - 2.03 (m, 6 H), 1.28 - 1.70 (m, 15 H), 1.06 - 1.24 (m, 5 H), 0.81 - 0.98 (m, 9 H), 0.65 (s, 3 H) 。
實施例82B化合物（10.0毫克，產率39%，純度95%）。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d ) δ= 3.66 - 3.77 (m, 1 H), 3.41 - 3.48 (m, 2 H), 2.33 - 2.44 (m, 1 H), 2.19 - 2.30 (m, 1 H), 1.80 - 1.94 (m, 3 H), 1.58 - 1.71 (m, 3 H), 1.42 - 1.54 (m, 7 H), 1.29 - 1.41 (m, 5 H), 1.23 - 1.25 (m, 3 H), 1.12 - 1.21 (m, 3 H), 0.98 - 1.09 (m, 2 H), 0.87 - 0.94 (m, 9 H), 0.65 (s, 3 H)。
路線29。
實施例83。
0攝氏度下，將鈉氫（13.2毫克，552.2微莫耳）加入到化合物11A（40.0毫克，92.0微莫耳）的N,N-二甲基甲醯胺（1毫升）和四氫呋喃（2毫升）混合溶液中攪拌5分鐘後，將碘甲烷（270.0毫克，1.9毫莫耳）加入到反應液中，25-30攝氏度攪拌18小時。薄層製備層析板監測顯示反應完成後，反應液用乙酸乙酯（10毫升×2）萃取、有機相用飽和食鹽水（15毫升×2）洗滌、無水硫酸鈉乾燥、過濾。濾液減壓濃縮的粗品經薄層層析柱純化（石油醚/乙酸乙酯=7/3）得到實施例83化合物（20毫克，產率48%，純度95%）。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ= 0.68 (s, 3 H) 0.89 - 1.00 (m, 10 H) 1.11 - 1.21 (m, 3 H) 1.31 - 1.70 (m, 12 H) 1.71 - 2.02 (m, 9 H) 2.22 - 2.32 (m, 1 H) 2.37 - 2.48 (m, 1 H) 2.93 - 3.06 (m, 1 H) 3.36 (s, 3 H) 3.68 - 3.75 (m, 1 H) 。
路線30。
實施例84。
實施例30A。
零下60攝氏度並在氮氣保護下，將正丁基鋰（0.1毫升，2.5莫耳每升的正己烷溶液）加入到甲氧甲基三苯基氯化磷（151.7毫克，442.4微莫耳）的乙醚（5.0毫升）溶液中後，反應液在25-30攝氏度攪拌半小時，期間血紅色的膦葉立德生成。然後在冰浴下，將實施例24A化合物（70.0毫克，147.5微莫耳）的四氫呋喃（2.0毫升）溶液滴加到反應液中，25-30攝氏度攪拌3小時。反應液用飽和氯化氨溶液淬滅，之後用乙酸乙酯（10毫升×2）萃取。有機相用飽和食鹽水（15毫升×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾，減壓濃縮得到粗品。粗品經薄層層析製備板分離純化得到實施例30A化合物（30.0毫克，產率38%，純度95%）。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d ) δ= 0.55 - 0.72 (m, 3 H) 0.82 - 0.94 (m, 10 H) 1.03 - 1.20 (m, 5 H) 1.23 - 1.34 (m, 7 H) 1.44 - 1.54 (m, 2 H) 1.57 - 1.63 (m, 1 H) 1.69 - 1.88 (m, 7 H) 1.90 - 1.99 (m, 2 H) 2.05 (d,J =3.51 Hz, 3 H) 2.17 - 2.27 (m, 1 H) 2.31 - 2.38 (m, 1 H) 2.42 - 2.59 (m, 1 H) 3.44 - 3.58 (m, 3 H) 3.58 - 3.75 (m, 3 H) 4.96 - 5.15 (m, 1 H) 5.74 (s, 1 H) 。
實施例30B。
將濃鹽酸（12M，200.0微升）滴加到實施例30A化合物（30.0毫克，59.7微莫耳）的二氧六環（2.0毫升）溶液中，25-30攝氏度攪拌2小時。反應完成後，反應液用乙酸乙酯（10毫升×2）萃取，有機相用飽和食鹽水（15毫升×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾，減壓濃縮得到粗品。粗品經薄層層析製備板（石油醚/乙酸乙酯=8/1）分離純化得到實施例30B化合物（15.0毫克，42% 產率，純度85%）。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d ) δ= 0.64 (s, 3 H) 0.82 - 0.94 (m, 7 H) 0.94 - 1.03 (m, 3 H) 1.04 - 1.17 (m, 5 H) 1.31 - 1.39 (m, 3 H) 1.40 - 1.52 (m, 3 H) 1.55 - 1.62 (m, 1 H) 1.68 (br. s., 6 H) 1.74 - 1.89 (m, 4 H) 1.92 - 1.99 (m, 2 H) 2.04 (s, 6 H) 2.15 - 2.25 (m, 1 H) 2.28 - 2.38 (m, 1 H) 3.66 (d,J =2.01 Hz, 1 H) 3.70 (s, 1 H) 5.04 - 5.13 (m, 1 H) 9.62 - 9.65 (m, 1 H) 。
實施例30C。
將二乙胺基三氟化硫（82.5毫克，511.6微莫耳）滴加到實施例30B化合物（50.0毫克，102.3微莫耳）的二氯甲烷（2.0毫升）溶液中，並在25-30攝氏度攪拌36小時。反應完成後，反應液用冰水淬滅，乙酸乙酯（10毫升×3）萃取，有機相用飽和食鹽水（15毫升×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾，減壓濃縮得到粗品。粗品經薄層層析製備板（石油醚/乙酸乙酯=8/1）分離純化得到實施例30C化合物（40.0毫克，產率69%，純度90%）。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d ) δ= 0.66 (s, 3 H) 0.87 - 1.00 (m, 9 H) 1.02 - 1.21 (m, 6 H) 1.28 (br. s., 6 H) 1.42 - 1.55 (m, 4 H) 1.55 - 1.72 (m, 5 H) 1.75 - 1.87 (m, 3 H) 1.91 - 2.02 (m, 2 H) 2.04 - 2.09 (m, 3 H) 2.17 - 2.29 (m, 1 H) 2.31 - 2.42 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 5.06 - 5.17 (m, 1 H) 5.40 - 5.75 (m, 1 H) 。
實施例84。
以化合物30C（40.0毫克，78.33微莫耳）為原料，操作同實施例53，反應後處理所得粗品經薄層層析製備板（石油醚/乙酸乙酯=3/1）分離純化得到實施例84化合物（25.0毫克，產率67%，純度95%），為白色固體。1 H NMR （400 MHz, CHLOROFORM-d ) δ= 0.66 (s, 3 H) 0.85 - 0.95 (m, 9 H) 0.95 - 1.04 (m, 1 H) 1.07 - 1.22 (m, 4 H) 1.24 - 1.25 (m, 1 H) 1.27 - 1.54 (m, 10 H) 1.54 - 2.00 (m, 10 H) 2.18 - 2.31 (m, 1 H) 2.33 - 2.45 (m, 1 H) 3.71 (br. s., 1 H) 5.32 - 6.09 (m, 1 H) 。
路線31。
實施例85。
實施例31A。
將化合物19B（20.0毫克，44.7毫莫耳）溶於二氯甲烷（3.0毫升），依次加入N，N-二甲基-4-氨基吡啶（1.1毫克，9.0毫莫耳）和苯基磺醯氯（11.8毫克，67.0毫莫耳）的二氯甲烷溶液（1毫升），20攝氏度攪拌12小時。濃縮除去溶劑，所得殘留物經薄層層析色譜分離得到實施例31A化合物（12.0毫克，產率48%，近無色液體）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 8.13 (s, 1H), 7.87 (d,J =7.5 Hz, 2H), 7.62 - 7.48 (m, 3H), 5.17 (br. s., 1H), 3.52 - 3.47 (m, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 1.94 - 1.67 (m, 8H), 1.51 - 1.24 (m, 10H), 1.20 - 0.99 (m, 9H), 0.93 - 0.81 (m, 9H), 0.60 (s, 3H) 。
實施例85。
參考同實施例53的操作步驟，以化合物31A為原料（42.0毫克，75.0毫莫耳），純化得到實施例85化合物（15.0毫克，產率37.59%）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.87 (d,J =7.3 Hz, 2H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 4.31 (t,J =5.9 Hz, 1H), 3.48 - 3.32 (m, 1H), 3.10 - 2.86 (m, 2H), 1.92 (d,J =12.0 Hz, 1H), 1.86 - 1.71 (m, 5H), 1.69 - 1.52 (m, 7H), 1.50 - 1.25 (m, 11H), 1.20 - 1.06 (m, 5H), 0.89 (s, 4H), 0.85 (d,J =6.5 Hz, 3H), 0.66 - 0.55 (m, 3H) 。
實施例86和實施例87的製備參考實施例85的操作，通過路線31製備得到，所得結果如下。<TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td> 化合物編號 </td><td> 收率% </td><td> 化合物結構 </td><td><sup>1</sup>HNMR </td></tr><tr><td> 實施例86 </td><td> 54 .6% </td><td><img wi="195" he="112" file="IMG-2/Draw/02_image691.jpg" img-format="jpg"></img></td><td><sup>1</sup>H NMR (400MHz, METHANOL-d<sub>4</sub>) δ= 3.68 (br. s., 1H), 3.34 - 3.30 (m, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 3.06 (td, <i>J</i>=8.0, 12.5 Hz, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.70 (m, 7H), 1.65 - 1.45 (m, 8H), 1.43 - 1.12 (m, 10H), 1.08 - 0.99 (m, 8H), 0.94 (s, 3H), 0.93 - 0.86 (m, 4H), 0.73 (s, 3H) </td></tr><tr><td> 實施例87 </td><td> 75.5% </td><td><img wi="181" he="112" file="IMG-2/Draw/02_image693.jpg" img-format="jpg"></img></td><td><sup>1</sup>H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 4.35 (d, <i>J</i>=5.5 Hz, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 4H), 1.72 - 1.65 (m, 3H), 1.53 - 1.39 (m, 6H), 1.35 - 1.25 (m, 6H), 1.23 - 1.13 (m, 3H), 0.98 (d, <i>J</i>=6.5 Hz, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.89 - 0.85 (m, 2H), 0.68 (s, 3H) </td></tr></TBODY></TABLE>
路線32。
實施例88。
20攝氏度下，將碳酸鉀（27.8毫克，27.8微莫耳)和硫酸二甲酯（25.3毫克，25.3 微莫耳)加入實施例2化合物（40.0毫克，80.4微莫耳)的丙酮（1.0毫升)溶液中。混合攪拌12小時。薄層色譜（石油醚/乙酸乙酯=1/2)檢測反應完全。減壓旋蒸出溶劑，並用薄層製備板（石油醚/乙酸乙酯=1/2)分離純化得實施例88化合物（23.0毫克，收率13%，白色固體)。1 H NMR (400MHz, METHANOL-d4 ) δ= 3.68 (br. s., 1H), 3.29 (s, 6H), 2.81 - 2.53 (m, 2H), 2.02 - 1.29 (m, 20H), 1.23 - 0.98 (m, 7H), 0.96 - 0.87 (m, 6H), 0.73 (s, 3H) 。
路線33
實施例89。
實施例33A。
向實施例11A化合物（5.0克，11.5毫莫耳）的吡啶溶液（20毫升）中加醋酸酐（7.1克，69.1毫莫耳）和N,N二甲氨基吡啶（140.5毫克，1.2毫莫耳），反應液在80 攝氏度下攪拌12小時。旋乾溶劑，體系用飽和碳酸氫鈉水溶液（10毫升）洗，反應體系用乙酸乙酯（15毫升×3）萃取，將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發得到實施例33A化合物（5.0克，84%產率）。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ= 5.10 (br. s., 1H), 4.43 (d,J =5.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.40 - 2.18 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.90 - 1.67 (m, 9H), 1.52 - 1.29 (m, 10H), 1.17 - 0.99 (m, 6H), 0.94 - 0.91 (m, 6H), 0.91 - 0.87 (m, 3H), 0.65 (s, 3H)。
實施例33B。
向實施例33A化合物（100.0毫克，193.0微莫耳）的甲醇溶液中加鹽酸（12 M，0.2毫升）混合物在20 攝氏度下攪拌12小時。旋乾溶劑，體系用飽和碳酸氫鈉水溶液（10毫升）洗，反應體系用乙酸乙酯（15毫升×3）萃取，將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發得到實施例33B化合物（90.0毫克，98%產率）。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ=5.10 (br. s., 1H), 3.67 (s, 3H), 3.47 (d,J =5.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.18 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.90 - 1.67 (m, 9H), 1.52 - 1.29 (m, 10H), 1.17 - 0.99 (m, 6H), 0.94 - 0.91 (m, 6H), 0.91 - 0.87 (m, 3H), 0.65 (s, 3H)。
實施例33C。
向實施例33B化合物（100.0毫克，209.0微莫耳），三苯基磷（304.0毫克，1.2毫莫耳）和咪唑（83.0毫克，1.2微莫耳）的甲苯（8毫升）和乙腈溶液（2毫升）加碘（266.0毫克，1.1毫莫耳）。20攝氏度下反應1小時，飽和亞硫酸鈉溶液（10毫升）加入反應體系，水層用乙酸乙酯（10毫升×3）萃取，合併有機層，硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過製備薄層板純化（石油醚/乙酸乙酯=10/1）得到實施例33C化合物（100.0毫克，81 %）。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ= 5.07 (br. s., 1H), 5.01 (br. s., 1H), 3.71 - 3.60 (m, 3H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 6H), 1.73 - 1.58 (m, 5H), 1.55 - 1.38 (m, 4H), 1.36 - 1.20 (m, 5H), 1.17 - 1.06 (m, 4H), 1.03 (s, 3H), 0.93 - 0.87 (m, 6H), 0.68 - 0.61 (m, 3H)。
實施例33D。
向實施例33C化合物（2.3克，3.9毫莫耳），吡唑（534.0毫克，7.8毫莫耳）的DMF（30毫升）加碳酸鉀（1.0克，7.8毫莫耳）。60 攝氏度下反應12小時，水（50毫升）加入反應體系，水層用乙酸乙酯（30毫升×3）萃取，合併有機層，硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過柱色譜純化（石油醚/乙酸乙酯=20/1）得到實施例33D化合物（1.4克，78 %）。1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ= 5.70 - 5.44 (m, 2H), 5.13 (br. s., 1H), 3.66 (s, 3H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.96 - 1.64 (m, 9H), 1.52 - 1.30 (m, 6H), 1.25 - 1.05 (m, 6H), 0.99 (s, 3H), 0.93 - 0.88 (m, 6H), 0.65 (s, 3H)。
實施例33E。
氮氣保護，零度下向二碘甲烷（438.0毫克，1.6毫莫耳）的二氯甲烷溶液中滴加二乙基鋅（1M，3.3毫升），30分鐘後，零度下滴加實施例33D化合物（150.0毫克，327.0微莫耳）的二氯甲烷（2毫升）溶液，20攝氏度下反應12小時。水（5毫升）加入反應體系，體系用鹽酸溶液（1M）調至Ph=6，水層用二氯甲烷（10毫升×3）萃取，合併有機層，硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發得到實施例33E化合物（110.0毫克，71 %）。1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ= 5.15 - 5.09 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.41 - 2.20 (m, 4H), 2.13 - 2.08 (m, 3H), 1.99 (d,J =12.0 Hz, 1H), 1.90 - 1.70 (m, 5H), 1.44 - 1.02 (m, 15H), 0.95 - 0.87 (m, 6H), 0.84 (s, 3H), 0.82 (d,J =5.0 Hz, 1H), 0.79 - 0.68 (m, 2H), 0.67 (s, 3H), 0.63 (dd,J =4.0, 8.8 Hz, 1H)。
實施例89。
向實施例33E化合物（40.0毫克，84.3微莫耳）乙醇溶液（1毫升）加品質分數10 %的氫氧化鉀水溶液（1毫升），混合物70攝氏度下反應12小時。體系用鹽酸溶液（1M）調至Ph=2，水層用乙酸乙酯（10毫升×3）萃取，合併有機層，硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。殘餘物通過製備薄層板純化（石油醚/乙酸乙酯= 2/1）得到實施例89化合物（10.0毫克，28.36 %）。1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ= 3.81 - 3.70 (m, 1H), 2.58 - 2.43 (m, 1H), 2.39 (dd,J =5.1, 10.2 Hz, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 1.98 - 1.76 (m, 5H), 1.72 - 1.55 (m, 6H), 1.46 (dd,J =5.5, 10.5 Hz, 4H), 1.23 - 1.02 (m, 6H), 0.95 - 0.88 (m, 6H), 0.82 - 0.78 (m, 3H), 0.76 - 0.68 (m, 2H), 0.68 (s, 3H), 0.64 (br. s., 1H), 0.63 - 0.52 (m, 1H)。
路線34。
實施例34A。
向乾燥的25毫升圓底燒瓶中加入乾鈀碳（50 毫克，水＜1%）和實施例33D化合物（600.0毫克，720.1微莫耳），再加入無水甲醇（5.0毫升）和四氫呋喃（5.0毫升），反應體系用氮氣換氣三次，然後再用氫氣換氣三次，反應液於氫氣氛圍中（15 psi），25攝氏度攪拌48小時。反應液用矽藻土過濾，二氯甲烷/甲醇洗滌(10/1，20毫升)，濾液濃縮得到實施例34A化合物（550.0毫克，91% 產率）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 5.13 (br. s., 1H), 3.68 (s, 3H), 2.43 - 2.18 (m, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.01 - 1.63 (m, 14H), 1.55 - 1.15 (m, 25H), 0.95 (d,J =6.5 Hz, 6H), 0.91 (s, 6H), 0.88 (d,J =2.3 Hz, 2H), 0.70 - 0.66 (m, 3H)。
實施例34B。
以實施例35A（550.0毫克，1.3毫莫耳）為原料，合成操作如同實施例53，得到實施例34B化合物（400.0毫克， 75.3% 產率）。1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 3.72 (br. s., 1H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.28 (ddd, J=6.4, 9.5, 15.7 Hz, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 3H), 1.81 (d, J=13.3 Hz, 3H), 1.77 - 1.60 (m, 5H), 1.55 - 1.41 (m, 7H), 1.39 - 1.26 (m, 7H), 1.20 - 1.13 (m, 3H), 1.08 - 1.02 (m, 1H), 0.98 - 0.95 (m, 4H), 0.92 (s, 3H), 0.90 - 0.85 (m, 2H), 0.70 - 0.67 (m, 3H)。
實施例90。
操作同實施例2A，以實施例34B（100.0毫克，247.2微莫耳）為原料，進行醯化反應經純化得到實施例90化合物（20.0毫克，16.8%產率）。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ=3.72 (br. s., 1H), 3.32 (s, 3H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 3H), 1.85 - 1.77 (m, 3H), 1.74 - 1.62 (m, 4H), 1.56 - 1.40 (m, 8H), 1.38 - 1.26 (m, 7H), 1.22 - 1.16 (m, 3H), 1.10 - 1.02 (m, 1H), 0.97 - 0.93 (m, 4H), 0.91 (s, 3H), 0.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 0.88 (d, J=3.0 Hz, 1H), 0.71 - 0.66 (m, 3H)。
路線35。
實施例91。
實施例35A。
將氫氧化鈉（79.6毫克，2.0毫莫耳）加入到實施例13A化合物（1.2克，2.0毫莫耳）的甲醇（15.0毫升）和水（1.5毫升）溶液中，並在25-30 攝氏度攪拌18小時。反應完成後，溶劑濃縮至5毫升，並用乙酸乙酯稀釋至12毫升後，用2M稀鹽酸和檸檬酸酸化至pH=5-6，分層之後，有機相用飽和食鹽水洗滌（25毫升×3），乙酸乙酯（20毫升×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到實施例35A化合物（1.1克，純度90%）。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d ) δ= 0.63 (s, 3 H) 0.81 - 0.97 (m, 10 H) 0.98 - 1.23 (m, 4 H) 1.28 - 1.49 (m, 9 H) 1.57 - 1.76 (m, 6 H) 1.76 - 1.98 (m, 9 H) 2.04 (s, 2 H) 2.09 (s, 2 H) 2.17 - 2.31 (m, 1 H) 2.34 - 2.47 (m, 1 H) 3.34 - 3.52 (m, 3 H) 3.54 - 3.64 (m, 1 H) 3.87 - 4.05 (m, 2 H) 4.44 - 4.58 (m, 1 H) 4.66 - 4.79 (m, 1 H)。
實施例35B。
將二環己基碳二亞胺（1.3克，6.4毫莫耳）加入到實施例35A化合物（1.4克，2.1毫莫耳）和N-羥基琥珀醯亞胺（734.0毫克，6.4毫莫耳）在四氫呋喃（15.0毫升）和乙腈（1.5毫升）溶液中，在20-28攝氏度攪拌18小時。反應完成後，將混合物過濾，濾液真空旋乾。所得粗品溶於12毫升N，N-二甲基甲醯胺中，並向其中加入氨水（910.0毫克，7.3毫莫耳）。反應液在50-60攝氏度攪拌20分鐘。反應完成後，反應液冷卻至室溫，並用飽和食鹽水洗滌（35毫升×2），乙酸乙酯（20 毫升×2）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後低壓旋乾得到實施例35B化合物（1.8克，產率94.8%，純度67%）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 4.74 (dd,J =3.8, 7.8 Hz, 1H), 4.52 (dd,J =3.6, 7.9 Hz, 1H), 4.04 - 3.86 (m, 2H), 3.70 - 3.58 (m, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 3H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.36 - 2.08 (m, 3H), 2.02 - 1.73 (m, 19H), 1.70 - 1.03 (m, 42H), 0.99 - 0.80 (m, 10H), 0.65 (s, 3H)。
實施例35C。
將實施例35B化合物（2.0克，3.4毫莫耳）溶於四氫呋喃（20.0毫升），零攝氏度時，分批加入四氫鋁鋰（1.0克，27.2毫莫耳），反應液於七十攝氏度攪拌十二小時。冷卻至零攝氏度， 向反應液中逐滴加入水（2毫升），用二氯甲烷/甲醇（10/1，30毫升×3）萃取。有機層經水洗（10毫升），無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。殘留物經矽膠柱層析（預先用三乙胺（1毫升）於石油醚/乙酸乙酯中（10:1，10毫升）洗滌)得到實施例35C化合物（1.3克，69.1% 產率）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 4.76 - 4.68 (m, 1H), 4.52 (td,J =4.3, 8.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 2H), 3.60 (d,J =10.3 Hz, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 3H), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.83 (d,J =10.5 Hz, 4H), 1.71 - 1.67 (m, 4H), 1.52 (d,J =3.5 Hz, 6H), 1.39 - 1.29 (m, 5H), 1.14 - 1.00 (m, 4H), 0.93 - 0.91 (m, 2H), 0.89 (s, 3H), 0.86 (d,J =5.8 Hz, 2H), 0.63 (s, 3H)。
實施例35D。
將實施例35C化合物（200.0毫克，348.5微莫耳）溶於二氯甲烷（4.0毫升），依次加入三乙胺（70.5毫克，697.0微莫耳）和苯基磺醯氯（123.1毫克，697.0微莫耳），反應液於二十攝氏度攪拌十二小時。濃縮除去溶劑，殘留物經薄層色譜分離得到實施例35D化合物（180.0毫克，72.3%產率）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.89 (d,J =7.3 Hz, 2H), 7.62 - 7.52 (m, 3H), 4.75 (d,J =3.3 Hz, 1H), 4.53 (d,J =3.5 Hz, 1H), 4.34 (d,J =4.3 Hz, 1H), 3.95 (br. s., 2H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.48 (br. s., 3H), 3.06 - 2.88 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 3H), 1.73 (br. s., 3H), 1.55 (br. s., 7H), 1.41 - 1.24 (m, 8H), 1.17 - 0.98 (m, 6H), 0.91 (br. s., 3H), 0.61 (d,J =2.3 Hz, 3H)。
實施例91。
將實施例35D化合物（140.0毫克，196.06 微莫耳）溶於甲醇（5.0毫升），加入一水合對甲苯磺酸（37.3毫克，196.0微莫耳），反應液於二十攝氏度攪拌十二小時。濃縮除去溶劑，殘留物經薄層色譜分離得到實施例91化合物（92.0毫克，85.9%產率）。H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.89 (d,J =7.3 Hz, 2H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 4.95 (d,J =5.5 Hz, 1H), 3.70 (br. s., 1H), 3.47 - 3.34 (m, 1H), 3.01 - 2.81 (m, 2H), 1.93 (d,J =12.0 Hz, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 4H), 1.68 - 1.57 (m, 3H), 1.52 - 1.28 (m, 14H), 1.20 - 1.06 (m, 5H), 1.04 - 0.96 (m, 2H), 0.92 (br. s., 2H), 0.89 (br. s., 3H), 0.85 (d,J =6.5 Hz, 4H), 0.62 (s, 3H)。
實施例92和實施例93的製備參考實施例91的操作，通過路線35製備得到，所得結果如下。<TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td> 化合物編號 </td><td> 收率% </td><td> 化合物結構 </td><td><sup>1</sup>HNMR </td></tr><tr><td> 實施例92 </td><td> 52 .1% </td><td><img wi="213" he="104" file="IMG-2/Draw/02_image737.jpg" img-format="jpg"></img></td><td><sup>1</sup>H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.85 (s, 1H), 7.75 (d, <i>J</i>=7.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 5.05 (t, <i>J</i>=5.9 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.03 - 2.81 (m, 2H), 1.92 (d, <i>J</i>=12.0 Hz, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 5H), 1.65 - 1.55 (m, 3H), 1.53 - 1.39 (m, 5H), 1.38 - 1.22 (m, 10H), 1.19 - 0.94 (m, 7H), 0.88 (s, 3H), 0.86 - 0.83 (m, 4H), 0.61 (s, 3H) </td></tr><tr><td> 實施例93 </td><td> 54.2% </td><td><img wi="218" he="125" file="IMG-2/Draw/02_image739.jpg" img-format="jpg"></img></td><td><sup>1</sup>H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 4.64 (d, <i>J</i>=5.5 Hz, 1H), 3.68 (br. s., 1H), 3.45 - 3.32 (m, 1H), 3.14 - 3.01 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.95 (d, <i>J</i>=12.0 Hz, 1H), 1.89 - 1.71 (m, 6H), 1.67 - 1.56 (m, 4H), 1.51 - 1.37 (m, 9H), 1.32 - 1.22 (m, 5H), 1.19 - 1.06 (m, 4H), 1.00 (dd, <i>J</i>=3.1, 14.2 Hz, 1H), 0.94 - 0.90 (m, 3H), 0.88 (d, <i>J</i>=2.5 Hz, 3H), 0.87 - 0.86 (m, 1H), 0.85 (d, <i>J</i>=3.3 Hz, 1H), 0.64 (s, 3H) </td></tr></TBODY></TABLE>
路線36。
實施例94。
實施例36A。
將三甲基矽基異氰酸酯（361.3毫克，3.1毫莫耳，415.35微升）加入至實施例35C（1.5 g，2.61毫莫耳）的二氯甲烷（10.0毫升）溶液中。 反應液在25攝氏度攪拌12小時。TLC（二氯甲烷/甲醇=10/1）顯示反應完成。向反應液中加水5毫升，並用二氯甲烷（5毫升×3）萃取，合併有機層用食鹽水10毫升 （5毫升×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥， 過濾濃縮得到實施例36A（1.4g，產率86.9%）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 4.77 - 4.69 (m, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 2H), 4.39 (br. s., 2H), 4.00 - 3.87 (m, 2H), 3.60 (d,J =10.3 Hz, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 3H), 3.20 - 3.01 (m, 2H), 2.10 - 1.75 (m, 9H), 1.63 - 0.98 (m, 29H), 0.96 - 0.82 (m, 11H), 0.62 (s, 3H)。
實施例94。
參考實施例65的操作步驟，以實施36A為原料，經純化得到實施例94化合物（692.0毫克，產率67.8%）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 4.66 (br. s., 1H), 4.44 (br. s., 1H), 3.72 (br. s., 1H), 3.49 - 3.36 (m, 1H), 3.14 (dt,J =6.3, 13.2 Hz, 2H), 1.99 (d,J =12.0 Hz, 1H), 1.94 - 0.98 (m, 33H), 0.97 - 0.87 (m, 9H), 0.67 (s, 3H)。
路線37。
實施例95。
實施例37A。
將實施例35C化合物（200.0毫克，357.2微莫耳）溶於二氯甲烷（2毫升），加入三乙胺（72.3毫克，714.5微莫耳，99.0 微升），於0攝氏度下，加入單草醯氯乙酯（97.6毫克，714.5微莫耳，79.9微升），溶於二氯甲烷（1毫升），反應液於30攝氏度攪拌十二小時。濃縮除去溶劑，向殘留物中加入水（5毫升），乙酸乙酯萃取（10毫升×3）。有機層經水洗（10毫升），無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。殘留物經薄層層析色譜分離得到實施例37A化合物（130.0毫克，54.0%產率）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.11 (d,J =4.8 Hz, 1H), 4.77 - 4.64 (m, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 4H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.44 (dd,J =5.5, 10.8 Hz, 1H), 3.36 - 3.20 (m, 2H), 2.33 - 2.19 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 5H), 1.60 (d,J =8.0 Hz, 3H), 1.51 (d,J =3.0 Hz, 3H), 1.38 (s, 4H), 1.25 (d,J =7.0 Hz, 3H), 1.13 - 1.05 (m, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.86 (d,J =5.3 Hz, 2H), 0.62 (s, 3H)。
實施例95。
操作例同實施例53以及實施例65化合物，以實施例37A（150.0毫克，222.6微莫耳）經兩步合成，純化得到了實施例95化合物（6.0毫克，9.1%產率）。1 H NMR (400MHz, METHANOL-d4 ) δ=3.67 (br. s., 1H), 3.34 - 3.34 (m, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.03 (d,J =12.0 Hz, 1H), 1.93 - 1.73 (m, 6H), 1.63 - 1.48 (m, 9H), 1.39 (br. s., 4H), 1.26 - 1.14 (m, 4H), 1.02 (d,J =6.3 Hz, 3H), 0.95 - 0.89 (m, 8H), 0.74 - 0.68 (m, 3H)。
路線38。
實施例38A。
向100毫升三頸燒瓶中加入二氯甲烷（10毫升），碳酸氫鈉水溶液（292.8毫克，3.5毫莫耳），溶於水（5.0毫升）和實施例35C化合物（100.0毫克，174.2微莫耳），零攝氏度下一次性加入三光氣（103.4毫克，348.5微莫耳），反應液於零攝氏度攪拌一小時。反應液倒入分液漏斗，分出有機層，水相用二氯甲烷萃取（20毫升×2）。有機層經水洗（10毫升），無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮得到中間體A。零攝氏度下，(3S)-羥基吡咯（43.1毫克，348.5微莫耳）和三乙胺（35.2毫克，348.5微莫耳）加入到中間體A的二氯甲烷溶於中（5毫升），兩小時後除去冰浴，反應液於三十攝氏度攪拌兩小時。濃縮除去溶劑，殘留物經薄層層析色譜分離得到實施例38A化合物（76.0毫克，63.5%產率）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 4.76 - 4.68 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 2H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.52 - 3.37 (m, 7H), 3.23 (br. s., 1H), 3.15 (br. s., 1H), 2.06 - 1.93 (m, 4H), 1.83 (d,J =11.0 Hz, 4H), 1.73 - 1.66 (m, 4H), 1.48 (br. s., 2H), 1.44 - 1.36 (m, 5H), 1.29 - 1.23 (m, 3H), 1.13 - 1.03 (m, 3H), 0.92 (br. s., 2H), 0.89 (s, 3H), 0.88 - 0.85 (m, 3H), 0.62 (s, 3H)。
實施例96。
以實施例38A（76.0毫克，110.6微莫耳）為原料，參考實施例65的操作步驟，經薄層層析色譜分離得到實施例96化合物（40.0毫克，69.7%產率）。1 H NMR (400MHz, METHANOL-d4 ) δ= 4.43 - 4.38 (m, 1H), 3.67 (br. s., 1H), 3.49 - 3.41 (m, 3H), 3.34 - 3.33 (m, 1H), 3.30 (br. s., 1H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 2.02 (qd,J =4.3, 13.1 Hz, 2H), 1.95 - 1.90 (m, 2H), 1.86 (br. s., 1H), 1.80 - 1.72 (m, 3H), 1.69 - 1.63 (m, 2H), 1.59 - 1.53 (m, 4H), 1.46 - 1.41 (m, 3H), 1.37 (d,J =2.0 Hz, 2H), 1.31 - 1.31 (m, 3H), 1.21 - 1.17 (m, 3H), 1.11 - 1.07 (m, 2H), 0.99 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.90 (br. s., 3H), 0.88 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)。
路線39。
實施例97。
實施例39A。
將實施例35C（1.3克，2.3毫莫耳）溶於四氫呋喃（12毫升），加入三乙胺（458.4毫克，4.5毫莫耳），再滴加氯乙基異氰酸酯（478.1毫克，4.5毫莫耳），溶於四氫呋喃（3毫升），反應液於三十攝氏度攪拌十二小時。加入水（5毫升），乙酸乙酯萃取（10毫升×3）。有機層經水洗（10毫升），無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。粗產物經薄層層析色譜分離得到實施例39A化合物（1.2克，77.8% 產率）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 5.03 (br. s., 1H), 4.79 (br. s., 1H), 4.72 (d,J =4.3 Hz, 1H), 4.51 (dd,J =3.8, 13.3 Hz, 1H), 4.42 (br. s., 1H), 3.93 (d,J =5.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.58 - 3.53 (m, 4H), 3.47 (d,J =3.0 Hz, 2H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 1.83 (d,J =10.3 Hz, 4H), 1.52 (br. s., 7H), 1.44 - 1.36 (m, 5H), 1.30 - 1.23 (m, 5H), 1.10 - 1.03 (m, 2H), 0.92 (d,J =4.0 Hz, 2H), 0.89 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)。
實施例39B。
將鈉氫（63.6毫克，2.6毫莫耳）（65%於礦物油中）懸浮於四氫呋喃（25毫升），零攝氏度氮氣保護下，逐滴加入實施例39A化合物（600.0毫克，883.1微莫耳），溶於四氫呋喃（5毫升）。一小時後除去冰浴，於三十攝氏度繼續攪拌十一小時。加入水（5毫升），用一莫耳鹽酸酸化（pH=5-6），乙酸乙酯萃取（20毫升×3）。有機層經水洗（10毫升），無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。粗產物經薄層層析色譜分離得到實施例39B化合物（360.0毫克，63.4%產率）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 8.95 (s, 1H), 4.72 (d,J =4.3 Hz, 1H), 4.51 (dd,J =3.8, 7.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 2H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.53 - 3.39 (m, 4H), 3.28 (t,J =7.0 Hz, 1H), 1.83 (d,J =11.5 Hz, 4H), 1.69 (d,J =10.5 Hz, 5H), 1.52 (br. s., 6H), 1.52 - 1.51 (m, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 4H), 1.14 - 1.03 (m, 5H), 0.89 (br. s., 3H), 0.87 (d,J =3.3 Hz, 4H), 0.63 (s, 3H)。
實施例97。
以實施例39B化合物（360.0毫克，559.9微莫耳）為原料，合成操作例同實施例65，純化得到實施例97化合物（200.0毫克，75.2%產率）。1 H NMR (400MHz, METHANOL-d4 ) δ= 4.62 (br. s., 1H), 3.67 (br. s., 1H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.32 - 3.29 (m, 1H), 3.13 (t,J =7.0 Hz, 2H), 2.03 (d,J =12.3 Hz, 1H), 1.97 - 1.72 (m, 6H), 1.68 - 1.42 (m, 11H), 1.32 (d,J =12.3 Hz, 6H), 1.23 - 1.07 (m, 4H), 0.99 (d,J =6.5 Hz, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.90 (d,J =3.3 Hz, 2H), 0.72 (s, 3H)。
路線40。
實施例98。
實施例40A。
將實施例19B化合物（100.0毫克，223.4微莫耳）溶於二氯甲烷（2.0毫升），在0攝氏度時，加入三乙胺（33.9毫克，335.1微莫耳），再加入氯代草酸單乙酯（61.0毫克，446.7微莫耳），反應液於20攝氏度攪拌16小時。濃縮除去溶劑，殘留物經薄層層析色譜分離得到實施例40A化合物（50.0毫克，91.29微莫耳，40.7%產率）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 8.17 (s, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 1H), 7.04 (br. s., 1H), 5.21 (br. s., 1H), 4.78 - 4.65 (m, 1H), 4.37 (q,J =7.2 Hz, 2H), 3.52 - 3.36 (m, 1H), 3.35 - 3.23 (m, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 3H), 1.83 - 1.71 (m, 4H), 1.59 (s, 3H), 1.54 - 1.47 (m, 3H), 1.41 (t,J =7.2 Hz, 4H), 1.34 - 1.27 (m, 4H), 1.23 - 1.12 (m, 5H), 1.00 (d,J =6.5 Hz, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.92 (t,J =7.3 Hz, 3H), 0.71 - 0.64 (m, 3H)。
實施例98。
將實施例40A化合物（50.0毫克，91.2微莫耳）溶於四氫呋喃（1.0毫升），甲醇（1.0毫升）和水（1.0毫升），加入一水合氫氧化鋰（76.6毫克，1.8毫莫耳），反應液於25攝氏度攪拌十二小時。反應液用二氯甲烷/甲醇萃取（10/1，10毫升×3），有機層經水洗（10毫升），無水硫酸鈉乾燥和濃縮得到實施例98化合物（38.0毫克，89.7%產率）。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.32 (br. s., 1H), 3.71 (br. s., 1H), 3.42 (d, J=3.8 Hz, 2H), 3.37 - 3.23 (m, 1H), 1.96 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 5H), 1.73 - 1.56 (m, 5H), 1.54 - 1.38 (m, 6H), 1.37 - 1.25 (m, 7H), 1.24 - 1.12 (m, 4H), 0.99 (d, J=6.5 Hz, 4H), 0.92 (br. s., 1H), 0.90 (s, 3H), 0.88 (br. s., 1H), 0.66 (s, 3H)。
實施例99的製備參考實施例98的操作，通過路線40製備得到，所得結果如下。<TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td> 化合物編號 </td><td> 收率% </td><td> 化合物結構 </td><td><sup>1</sup>HNMR </td></tr><tr><td> 實施例99 </td><td> 54.2% </td><td><img wi="234" he="143" file="IMG-2/Draw/02_image781.jpg" img-format="jpg"></img></td><td><sup>1</sup>H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 8.56 (d, <i>J</i>=4.3 Hz, 1H), 8.22 (d, <i>J</i>=7.8 Hz, 1H), 8.01 (br. s., 1H), 7.86 (dt, <i>J</i>=1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, <i>J</i>=5.1, 6.9 Hz, 1H), 3.71 (br. s., 1H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 5H), 1.72 - 1.57 (m, 4H), 1.54 - 1.43 (m, 6H), 1.41 - 1.34 (m, 3H), 1.31 - 1.20 (m, 6H), 1.05 (d, <i>J</i>=6.5 Hz, 4H), 0.91 (s, 3H), 0.88 (d, <i>J</i>=3.0 Hz, 3H), 0.69 (s, 3H) </td></tr></TBODY></TABLE>
路線41。
實施例100。
實施例41A。
向實施例2A化合物（500.0毫克，1毫莫耳）的四氫呋喃（5毫升）溶液中加入三乙胺（153.0毫克，1.5毫莫耳）和氯甲酸乙酯（167.0毫克，1.5毫莫耳），反應體系25攝氏度下反應2小時。體系冷卻至攝氏度，硼氫化鈉（210.0毫克，5.5毫莫耳）的甲醇（5毫升）溶液慢慢加入反應體系，0攝氏度下反應15分鐘，25攝氏度下反應15分鐘。0.2M的稀鹽酸淬滅反應，水層用乙酸乙酯（10毫升×3）萃取，合併有機層，硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過柱色譜（石油醚/乙酸乙酯=4/1，二氯甲烷/乙酸乙酯=1/1）純化得到實施例41A化合物（600.0毫克，粗品）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 5.19 (br. s., 1H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 2.06 - 1.77 (m, 7H), 1.45 - 1.06 (m, 21H), 0.97 - 0.88 (m, 9H), 0.66 (s, 3H)。
實施例41B。
零度下向實施例41A化合物（280.0毫克，605.0微莫耳），三苯基磷（476.0毫克，1.8毫莫耳）和咪唑（124.0毫克，1.8毫莫耳）的甲苯（4毫升）和乙腈（1毫升）溶液中加入碘（461.0毫克，1.8毫莫耳），反應體系25 °C下反應3小時。飽和的亞硫酸鈉溶液（10毫升）加入反應體系，水層用乙酸乙酯（10毫升×3）萃取，合併有機層，硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過柱色譜純化（石油醚/乙酸乙酯=20/1）得到標題化合物41B化合物（250.0毫克，70%）。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ= 8.16 (s, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 1H), 5.20 (br. s., 1H), 4.76 - 4.66 (m, 1H), 3.24 - 3.08 (m, 2H), 2.01 - 1.72 (m, 10H), 1.46 - 1.06 (m, 17H), 0.97 - 0.89 (m, 9H), 0.66 (s, 3H)。
實施例41C。
向實施例41B化合物（400.0毫克，699微莫耳）的N,N-二甲基甲醯胺（5毫升）溶液中加入氰化鈉（171.0毫克，3.5毫莫耳），反應體系100攝氏度下反應2小時。水（10毫升）加入反應體系，水層用乙酸乙酯（10毫升×3）萃取，合併有機層，硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發得到標題化合物41C化合物（225.0毫克，68 %），1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ=8.15 (d,J =3.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 5.19 (br. s., 1H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 3.46 (d,J =4.5 Hz, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 2H), 2.01 - 1.66 (m, 10H), 1.39 - 1.03 (m, 12H), 0.98 - 0.87 (m, 9H), 0.66 (d,J =1.5 Hz, 3H) 及3位脫甲醯基的產物（75毫克，24 %），1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 8.14 (s, 1H), 5.19 (br. s., 1H), 3.46 (br. s., 1H), 2.30 (dt,J =3.8, 6.9 Hz, 2H), 2.02 - 1.66 (m, 11H), 1.43 - 1.03 (m, 17H), 0.94 - 0.86 (m, 9H), 0.66 (s, 3H)。
實施例41D。
實施例41C化合物（100.0毫克，212微莫耳）的30%氫氧化鉀的甲醇：水（體積比1:1）（10毫升）溶液90攝氏度下反應16小時。水（10毫升）和乙酸乙酯（10毫升）加入反應體系，有機層用飽和氫氧化鉀溶液（20毫升）洗滌，合併水層，水層用4M鹽酸調至Ph=4，水層用乙酸乙酯（20毫升×3）萃取，合併有機層，硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發得到標題化合物41D化合物（85.0毫克，92 %），1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 3.71 (br. s., 1H), 3.52 - 3.32 (m, 1H), 2.33 (qt,J =7.9, 16.0 Hz, 2H), 2.00 - 1.33 (m, 22H), 1.22 - 1.00 (m, 5H), 0.96 - 0.83 (m, 8H), 0.66 (s, 3H)。
實施例100。
25攝氏度下向實施例41D化合物（50.0毫克，115.0微莫耳）的二氯甲烷（1毫升）溶液中加環己基羰二醯亞胺（36.0毫克，172微莫耳），N,N-二甲基吡啶（14.0毫克，115微莫耳）和甲基磺醯胺（16.0毫克，172微莫耳），反應體系25攝氏度下反應12小時。水（5毫升）加入反應體系，體系用鹽酸（1M）調至Ph=2，乙酸乙酯（10毫升×3）萃取，有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘餘物通過製備薄層板純化（二氯甲烷/甲醇=20/1）得實施例100化合物（15.0毫克，25%產率）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 3.70 (br. s., 1H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 1.95 - 1.40 (m, 20H), 1.26 - 1.05 (m, 7H), 0.95 - 0.88 (m, 9H), 0.65 (s, 3H)。
路線42。
實施例101。
實施例42A。
氮氣保護下，向參考例1A化合物（35.0克，89.6毫莫耳）的二氧六環（550毫升）溶液中加入一水對甲苯磺酸 （1.5克，8.9毫莫耳）和二氫吡喃（11.3克，134.4毫莫耳）。TLC檢測反應完畢，在50攝氏度下氫化2小時（50psi）。將溶劑部分蒸發，加水（50毫升），用乙酸乙酯（50毫升×3）萃取。合併的有機層用鹽水（50毫升）洗滌後，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物42A化合物（33.0克，77.5%產率）。1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ= 4.67-4.76 (m, 1H), 3.81-3.94 (m, 1H), 3.39-3.65 (m, 2H), 2.76-2.90 (m, 1H), 2.18-2.43 (m, 4H), 1.62-2.01 (m, 12H), 1.29-1.59 (m, 12H), 1.07-1.14 (m, 2H), 0.92 (d,J =6.27 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H)。
實施例42B。
零下78攝氏度氮氣保護下，向 四氫呋喃（100.0毫升）滴加二異丙基胺基鋰（2莫耳每升，6.74毫升），六甲基磷酸三胺（2.4克，13.4毫莫耳，2.4毫升）滴加到上述溶液中，滴加完後保持零下78攝氏度攪拌30分鐘，然後化合物42A化合物（2.0克，4.2毫莫耳）的四氫呋喃溶液滴加到上述溶液中並保持零下78攝氏度攪拌30分鐘，最後碘甲烷（4.9克，34.5毫莫耳）的四氫呋喃（8毫升）溶液緩慢加入反應器中，之後升到室溫攪拌過夜。加飽和氯化銨（10毫升）摧滅，用10%檸檬酸調pH到4，加入水，20毫升，用乙酸乙酯萃取（200毫升×升），將合併的有機層用飽和食鹽水（100毫升）洗一次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發得到標題化合物42B化合物（2.1克，粗品），直接用於下一步反應。
實施例42C。
向實施例42B化合物（2.1克，4.2毫莫耳）的甲醇溶液加對甲苯磺酸（73.1毫克，424.0微莫耳）。反應加熱到80攝氏度攪拌2小時，旋蒸蒸出主要溶劑（50攝氏度）加入水2毫升，用乙酸乙酯萃取（5毫升×升），將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉（2毫升）飽和食鹽水（5毫升）洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，剩餘物過柱純化（石油醚/乙酸乙酯=10/1到3/1）得到標題化合物42C化合物（350.0毫克，17.7%產率）。1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ= 0.61 - 0.73 (m, 3 H) 0.93 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 1.01 (dd, J=12.05, 6.53 Hz, 1 H) 1.09 - 1.24 (m, 7 H) 1.26 - 1.38 (m, 6 H) 1.40 - 1.52 (m, 5 H) 1.62 - 1.87 (m, 6 H) 1.89 - 2.04 (m, 2 H) 2.06 - 2.15 (m, 1 H) 2.16 - 2.27 (m, 2 H) 2.31 - 2.40 (m, 1 H) 2.57 (t, J=11.29 Hz, 1 H) 3.59 (br. s., 1 H) 3.67 (s, 3 H)。
實施例42D。
向實施例42C化合物（340.0毫克，812.21微莫耳）加入氫氧化鈉（105.5毫克，2.6毫莫耳）的水（60.0毫升）溶液，加熱到80攝氏度，硼氫化鈉（184.3毫克，4.8毫莫耳）分批加入，反應升溫到100攝氏度攪拌8小時，冷卻到15攝氏度，加飽和氯化銨（100毫升）摧滅，用1莫耳每升的稀鹽酸調pH到2~3，用乙酸乙酯萃取（100毫升×升），將合併的有機層用飽和食鹽水（100毫升）洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，剩餘物過柱純化（石油醚/乙酸乙酯=2/1→1/2、加少量乙酸）得到標題化合物42D化合物（230.0毫克，62.6%產率）。1 HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ= 0.66 (s, 3 H) 0.86 - 1.05 (m, 11 H) 1.08 - 1.29 (m, 6 H) 1.30 - 1.54 (m, 7 H) 1.59 - 2.00 (m, 11 H) 2.26 (ddd, J=15.94, 9.41, 6.27 Hz, 1 H) 2.35 - 2.47 (m, 1 H) 3.36 - 3.47 (m, 1 H) 3.60 (br. s., 1 H)。
實施例101。
2020氮氣保護下，混合物甲烷磺醯胺（16.4毫克，172.1微莫耳）、實施例42D化合物（70.0毫克，172.1微莫耳）、二環己基碳二亞胺(71.0毫克，344.3微莫耳)和二異丙基乙胺（22.2毫克，172.1微莫耳）在二氯甲烷（2毫升）中攪拌10小時，加入水10毫升，用乙酸乙酯萃取（15毫升×升），將合併的有機層用飽和食鹽水（10毫升）洗一次，有機相濃縮得到實施例101化合物（15.0毫克，16.2%產率）。1 HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ= 0.66 (s, 3 H) 0.88 - 1.03 (m, 10 H) 1.07 - 1.19 (m, 7 H) 1.29 - 1.42 (m, 7 H) 1.45 - 1.74 (m, 11 H) 1.77 - 2.03 (m, 14 H) 2.25 (ddd, J=15.75, 9.72, 6.15 Hz, 1 H) 2.34 - 2.47 (m, 1 H) 3.29 (s, 3 H) 3.43 (dd, J=10.04, 5.02 Hz, 2 H) 3.59 (br. s., 1 H) 4.40 (br. s., 1 H)。
路線43。
實施例102。
實施例43A。
零下30攝氏度氮氣保護下向實施例17A化合物（240.0毫克，534.9微莫耳）的無水四氫呋喃（15毫升）溶液中加入四氯磷酸酯（200毫克，803.6微莫耳)，並攪拌2.5小時。溶劑旋乾後加水（10毫升），過濾，濾餅溶於甲醇並減壓旋乾得到粗品實施例43A化合物 (240.0毫克，80.6%收率)。1 H NMR (400MHz, METHANOL-d4 ) δ= 8.21 (s, 1H), 5.18 (br. s., 1H), 4.03 (td,J =7.7, 14.8 Hz, 2H), 3.46 (br. s., 2H), 2.05 (d,J =12.5 Hz, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 6H), 1.75 - 1.60 (m, 7H), 1.54 (br. s., 3H), 1.43 - 1.06 (m, 15H), 1.01 (d,J =6.5 Hz, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.93 (t,J =7.3 Hz, 3H), 0.73 (s, 3H)。
實施例102。
參考實施例2的操作步驟，以實施例43A化合物為原料（240.0毫克，479.4微莫耳）純化得到實施例102化合物（200.0毫克，79.4%收率）。1 H NMR (400MHz, METHANOL-d4 ) δ= 4.03 (td,J =7.7, 15.8 Hz, 2H), 3.68 (br. s., 1H), 3.47 (br. s., 1H), 2.04 (d,J =11.8 Hz, 1H), 1.98 - 1.71 (m, 8H), 1.67 - 1.48 (m, 9H), 1.34 (br. s., 7H), 1.26 - 1.09 (m, 4H), 1.02 (d,J =6.5 Hz, 3H), 0.99 (br. s., 1H), 0.96 - 0.90 (m, 6H), 0.73 (s, 3H)。
路線44。
實施例103。
實施例44A。
將實施例21A化合物（2.0克，4.6毫莫耳）溶於甲酸（24.4克，530.1毫莫耳，再加入高氯酸（4.6毫克，46.2微莫耳），反應液於25攝氏度攪拌十二小時。濃縮除去溶劑，殘留物經柱層析矽膠得到實施例44A化合物（700.0毫克，32.9%產率）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 8.15 (s, 1H), 5.32 - 5.21 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 3H), 1.94 - 1.76 (m, 6H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.58 - 1.40 (m, 6H), 1.36 - 1.12 (m, 9H), 1.07 (s, 3H), 0.98 - 0.89 (m, 7H), 0.72 (br. s., 3H)。
實施例44B。
將實施例44A化合物（80.0毫克，173.6微莫耳）溶於二氯甲烷（3.0毫升），在25攝氏度，氮氣保護下，加入三溴化吡啶鹽（55.5毫克，173.6微莫耳），反應液於40攝氏度攪拌四小時。向反應液中加入二氯甲烷（25毫升），有機層經水洗（10毫升），無水硫酸鈉乾燥和濃縮。殘留物經薄層色譜柱層析分離得到實施例44B化合物（40.0毫克，42.69%產率）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 8.13 (s, 1H), 5.34 - 5.21 (m, 1H), 4.79 (dd,J =5.1, 14.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 3H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.69 (dd,J =5.3, 13.8 Hz, 1H), 2.53 (dd,J =4.5, 14.8 Hz, 1H), 2.43 - 2.14 (m, 3H), 2.00 - 1.79 (m, 5H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.53 - 1.21 (m, 9H), 1.17 - 1.13 (m, 2H), 1.08 (s, 2H), 0.95 - 0.80 (m, 7H), 0.74 - 0.66 (m, 3H)。
實施例44C。
將實施例44B化合物（100.0毫克，185.3微莫耳）和硫代尿（28.2毫克，370.6微莫耳）溶於吡啶中（2.0毫升），反應液於90攝氏度攪拌十二小時。除去溶劑，向殘留物中加入水（5毫升），用乙酸乙酯萃取（10毫升×3）。所得有機層經水洗（10毫升），無水硫酸鈉乾燥和濃縮。殘留物經薄層色譜柱層析分離得到實施例44C化合物（45.0毫克， 47.0%產率）。1 H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 8.15 (br. s., 1H), 6.95 (br. s., 1H), 5.35 - 5.20 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.10 (br. s., 1H), 2.92 - 2.73 (m, 1H), 2.54 - 2.16 (m, 4H), 2.05 - 1.61 (m, 9H), 1.47 - 1.27 (m, 9H), 1.08 (d,J =9.8 Hz, 4H), 0.91 (d,J =6.5 Hz, 4H), 0.69 - 0.62 (m, 3H)。
實施例103。
參考實施例2的操作步驟，以實施例44C化合物為原料（45.0毫克，87.1微莫耳）純化得到實施例103化合物（19.0毫克，45.9%產率，黃色固體）。1 H NMR (400MHz, METHANOL-d4 ) δ= 3.76 (br. s., 1H), 3.48 (dd,J =10.9, 15.2 Hz, 1H), 2.77 (d,J =16.6 Hz, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 2H), 2.25 - 2.18 (m, 2H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 3H), 1.67 - 1.61 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 3H), 1.40 - 1.29 (m, 5H), 1.20 - 1.15 (m, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.01 - 0.95 (m, 6H), 0.94 - 0.86 (m, 5H), 0.73 (s, 3H)。
實驗例1：體外研究。
FXR生化實驗。
實驗目的：通過均相鄰近發光放大實驗（alphascreen）檢測化合物對FXR結合反應的啟動作用。
實驗材料： 1. 蛋白：谷胱甘肽-S-轉移酶標記的FXR人源蛋白（Invitrogen） 2. 共啟動因數：生物素標記的類固醇受體輔活化子（Anaspec） 3. 檢測試劑： 均相鄰近發光放大實驗（alphascreen）檢測試劑盒（PerkinElmer）
實驗方法： 1.化合物稀釋：將待測化合物製備為40 μL的DMSO溶液，隨後將化合物3倍稀釋至10個濃度點。參照化合物製備為400 μM的DMSO溶液，隨後以1.5倍稀釋至10個濃度點。將稀釋好的DMSO溶液以每孔150 nL 的體積加入384孔板的微孔中。 2.將谷胱甘肽-S-轉移酶標記的FXR人源蛋白和生物素標記的類固醇受體輔活化子配置濃度分別為0.4 nM和30 nM的混合溶液。以每孔15 μL的體積加入384孔板的微孔中。室溫孵育1小時。 4.將均相鄰近發光放大實驗（alphascreen）檢測試劑盒中的受體小球混合液稀釋125倍，以每孔7.5 ul體積加入384孔板的微孔中。實驗過程避光操作。室溫孵育1小時。 5.將均相鄰近發光放大實驗（alphascreen）檢測試劑盒中的供體小球混合液稀釋125倍，以每孔7.5 ul體積加入384孔板的微孔中。實驗過程避光操作。室溫孵育1小時。 6.EC50測試：採用Envision於680 nm波長處激發，讀取520-620 nm處的吸收信號。 7.分析資料: 用Prism 5.0來分析資料，計算化合物的啟動作用EC50值。再將化合物的最高信號值與參照化合物的最高信號值作比值得出化合物的啟動效力百分數（Efficacy）。
FXR細胞實驗。
實驗目的：通過β-內醯胺酶報告基因技術檢測化合物對細胞功能活性的影響。
實驗材料： 1.細胞系：FXR HEK 293T DA 2.細胞培養基：DMEM培養基添加10%血清和Penicillin/Streptomycin （1×） 3.檢測試劑：GeneBLAzer® 報告基因檢測試劑盒（Invitrogen）
實驗方法： 1.化合物稀釋：將待測化合物製備為100 μM的DMSO溶液，隨後將化合物3倍稀釋至10個濃度點。參照化合物製備為100 μM的DMSO溶液，隨後以1.3倍稀釋至10個濃度點。將稀釋好的DMSO溶液以每孔200 μL的體積加入384孔板的微孔中。 2.細胞接種：將FXR HEK 293T DA 細胞復蘇，用培養基重懸，稀釋至密度為5×105 個/mL，以每孔40μL的體積加入384孔板的微孔中。 3.將384微孔板於37℃,5% CO2 條件下培養16小時。 4.將6μL的1 mM LiveBLAzer™-FRET B/G (CCF4-AM) 底物與60μL的B溶液和934μL的C溶液混合，以每孔8μL的體積加入384孔板的微孔中。 5.將384微孔板室溫避光孵育2小時。 6. EC50測試：採用Envision於409 nm波長處激發，讀取460和530 nm處的吸收信號。 7.分析資料: 用Prism 5.0來分析資料，計算化合物的啟動作用EC50值。再將測試化合物的最高信號值與參照化合物（鵝去氧膽酸）的最高信號值作比值得出化合物的啟動效力百分數（Efficacy）。 表1檢測生化實驗測試結果以及細胞實驗測試結果EC50
實驗例2：體內研究。
單獨給藥小鼠藥代：12只C57BL/6J雄性小鼠隨機分為兩組，6只每組。第一組為靜脈組，為尾靜脈脈注射給藥2 mg/kg、（溶媒為10%HPbCD水溶液，藥物溶解度不理想時，則會加入助溶劑）；第二組為口服組，灌胃給藥10 mg/kg、10 mL/kg（溶媒為0.5%HPMC水溶液）。靜脈組給藥後0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小時採集血漿（K2 -EDTA為抗凝）樣品；口服組給藥後0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小時採集血漿樣品。每組6只動物，一個時間點採集3個動物血樣，第1批3只動物與第2批3只動物交錯採樣。使用LC-MS/MS進行血漿樣品分析。獲得血漿濃度與時間作圖，並使用Phoenix WinNonlin 6.3計算PK參數。 表 2 a h, L/kg, mL/min/kg, nM.h;b nM,h, nM.h, %
盒式給藥小鼠肝血比實驗：6只C57BL/6J雄性小鼠為一組，為口服組，製劑中含有5種研發藥物，灌胃給藥2 mg/kg/化合物（溶媒為0.5%HPMC水溶液）。5個化合物首先分別溶於溶媒中，通過超聲或者斡旋，分別形成1 mg/mL溶液（澄清溶液或者混懸液），然後五種化合物溶液等體積混合（1:1:1:1:1, v:v:v:v:v）於一個玻璃瓶中。灌胃口服給藥後，3只動物於給藥後0.5小時採集血漿和肝組織樣品；另外3只動物於給藥後3小時採集相應樣品。肝組織採集後，使用冰冷勻漿緩衝液（甲醇:15mM PBS緩衝液（pH 7.4）= 1:2，v:v）按照肝重量:勻漿緩衝液體積=1:3進行勻漿。使用提前開發的五合一的LC-MS/MS分析方法進行血漿和肝組織樣品分析。獲得血漿濃度以及肝組織勻漿液濃度，並使用Excel計算肝組織與血漿濃度比值。 表3
結論：如表3中所示，口服給予相同劑量列表中本發明化合物，0.5小時以及3小時藥物肝臟中的濃度均高於對照化合物，肝/血濃度比也高於對照化合物，表現出顯著的效果。
無。
無

Claims (52)

  1. 式Ⅰ所示的化合物，其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽：其中， R7 、R8 和R9 分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2 、SH、CN，或選自任選被1、2、3、4或5個R取代的C1-3烷基或C1-3烷氧基，任選地，R8 和R9 可連接在一起形成一個3~6元環；或者，R9 選自H，R7 和R8 與所連碳原子形成任選被1、2、3、4或5個R取代的5~6元雜芳環或C3-6 環烷基； 上述R分別獨立地選自鹵素、CN、OH、NH2 、SH，或任選被1、2、3、4或5個R’取代的C1-3 烷基、C1-3 雜烷基； 上述R’選自鹵素、CN、OH、NH2、SH、Me或三氟甲基；以及 條件是，R7 、R8 和R9 不同時為H，並且，當R8 為OH時，R7 和R9 不同時選自H，並且，R8 或R9 不選自。
  2. 如請求項1所述的化合物，其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，所述R7 選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2 、SH、CN、Me、Et、、或。
  3. 如請求項2所述的化合物，其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，所述R7 選自H或。
  4. 如請求項1所述的化合物，其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，所述R8 和R9 分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2 、SH、CN、Me、Et、、、，或者，R8 和R9 連接在一起形成C3-6 環烷基。
  5. 如請求項4所述的化合物，其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，所述R8 和R9 分別獨立地選自H、F、OH、Me、Et、、、，或者，R8 和R9 連接在一起形成環丙基，且R8 和R9 不同時為H。
  6. 如請求項1所述的化合物，其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，所述R9 選自H，R7 和R8 與所連碳原子形成任選被1或2個R取代的咪唑基、吡唑基、吡咯基、噻吩基、惡唑基、噻唑基、呋喃基或環丙基。
  7. 如請求項6所述的化合物，其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，所述R9 選自H，R7 和R8 與所連碳原子形成任選被甲基或氨基取代的、、或。
  8. 如請求項7所述的化合物，其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，所述R9 選自H，R7 和R8 與所連碳原子形成、、、或。
  9. 式Ⅱ、式Ⅲ或式Ⅳ所示化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽：其中， R1 、R2 、R3 、R5 分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2 、SH、CN，或選自任選被1、2、3、4或5個R取代的C1-3 烷基或C1-3 烷氧基； 當R2 為OH時，R1 和R3 不同時選自H； 任選地，R2 、R3 可連接在一起形成一個3~6元環；代表單鍵或雙鍵； 環A選自任選被1、2、3、4或5個R取代的5~6元雜芳環； L選自：單鍵、-C(=O)-、-C(=O)S-、-C(=O)N(RL )S(=O)2 (C(RL )2 )0-2 -、-C(=O)N(C(RL )3 )S(=O)2 -、-N(RL )C(=O)O(C(RL )2 )0-2 -、-N(RL )C(=O)N(RL )(C(RL )2 )0-2 -、-OC(=O)N(RL )-、-OS(=O)2 N(RL )-、-N(RL )C(=S)N(RL )-、-N(RL )C(=S)-、-P(=O)(ORL )O-或-S(=O)2 N(RL )-； RL 選自H，或選自任選被1、2、或3個R取代的C1-3 烷基； R4 選自H、或選自任選被1、2、3、4、或5個R取代的：C1-3 烷基、C3-10 環烷基、3~6元雜環烷基、5~6元芳基或5~6元雜芳基； R分別獨立地選自鹵素、CN、OH、NH2 、SH、或任選被1、2、3、4或5個R’取代的：C1-3 烷基、C1-3 雜烷基；和/或 任選地，任何一個RL 可與R4 連接在一起形成一個任選被1、2、3、4或5個R取代的4~6元環； R’選自鹵素、CN、OH、NH2 、SH、Me或三氟甲基； “雜”代表雜原子或雜原子團，選自-NH-、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O) -、-C(=S)-、-S(=O) -和/或-S(=O)2 -；以及 每個上述含“雜”的基團上所述“雜”的數目為1、2、3、4或5個。
  10. 如請求項9所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，所述R選自鹵素、CN、OH、NH2 、SH、或任選被1、2、3、4或5個R’取代的：C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷氨基。
  11. 如請求項10所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，所述R選自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2 、SH、Me、Et、或CF3 。
  12. 如請求項9所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，所述R1 、R2 、R3 、R5 分別獨立地選自H、鹵素、OH、NH2 、SH、CN、Me、Et、、、。
  13. 如請求項9所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，所述R2 、R3 連接在一起形成一個環丙基。
  14. 如請求項9所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，環A選自任選被1或2個R取代的咪唑基、吡唑基、吡咯基、噻吩基、惡唑基、噻唑基或呋喃基。
  15. 如請求項14所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，環A選自被甲基取代的、。
  16. 如請求項15所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，環A選自、或。
  17. 如請求項9所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，所述R4 選自H，或任選被1、2、3、4、或5個R取代的Me、Et、、、、、、、、、、、、、、、、或。
  18. 如請求項17所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，所述R4 選自H，或選自任選被1、2、3、4、或5個R取代的Me、Et、 、、、、、、、、、、或。
  19. 如請求項18所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，所述R4 選自：H、Me、Et、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。
  20. 如請求項9所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，所述L選自：單鍵、-C(=O)-、-C(=O)S-、-C(=O)NHS(=O)2 (CH2 )0-2 -、-C(=O)N(CH3 )S(=O)2 -、-NHC(=O)O(CH2 )0-2 -、-NHC(=O)N(RL )(CH2 )0-2 -、-OC(=O)NH-、-OS(=O)2 NH-、-NHC(=S)NH-、-NHC(=S)-、-P(=O)(ORL )O-或-S(=O)2 NH-。
  21. 如請求項20所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，所述L選自：單鍵、-C(=O)-、-C(=O)S-、-C(=O)NHS(=O)2 -、-C(=O)NHS(=O)2 CH2 -、-C(=O)NHS(=O)2 (CH2 )2 -、-C(=O)N(CH3 )S(=O)2 -、-NHC(=O)O(CH2 )0-2 -、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)OCH2 -、-NHC(=O)O(CH2 )2 -、-NHC(=O)NH-、-NHC(=O)NHCH2 -、-NHC(=O)NH(CH2 )2 -、-OC(=O)NH-、-OS(=O)2 NH-、-NHC(=S)NH-、-NHC(=S)-、-P(=O)(OEt)O-或-S(=O)2 NH-。
  22. 如請求項9所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，RL 和R4 連接在一起形成一個任選被1、2、3、4、或5個R取代的4~6元環時，結構單元-L-R4 選自任選被1或2個R取代的或。
  23. 如請求項22所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，RL 和R4 連接在一起形成一個任選被1、2、3、4、或5個R取代的4~6元環時，結構單元-L-R4 選自或。
  24. 如請求項9所述的化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中-L-R4 選自： 或。
  25. 式Ⅴ所示化合物、其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽：其中， R4 選自H、或選自任選被1、2、3、4或5個R取代的C1-3 烷基、C3-10 環烷基、3~6元雜環烷基、5~6元芳基或5~6元雜芳基； R5 選自H、鹵素、OH、NH2 、SH、CN，或選自任選被1、2、3、4或5個R取代的C1-3 烷基或C1-3 烷氧基； R6 選自H或OH； n選自0、1或2； L選自：單鍵、-C(=O)-、-C(=O)S-、-C(=O)N(RL )S(=O)2 (C(RL )2 )0-2 -、-C(=O)N(C(RL )3 )S(=O)2 -、-N(RL )C(=O)O(C(RL )2 )0-2 -、-N(RL )C(=O)N(RL )(C(RL )2 )0-2 -、-OC(=O)N(RL )-、-OS(=O)2 N(RL )-、-N(RL )C(=S)N(RL )-、-N(RL )C(=S)-、-P(=O)(OEt)O-、-S(=O)2 N(RL )-、-C(=O)NHS(=O)2 NH-、-C(=O)NHS(=O)2 NHCH2 -、-C(=O)NHS(=O)2 N(RL )-、-C(=O)NHS(=O)2 NHC(=O)-、-NHS(=O)2 -、-NHC(=O)C(=O)O-或-OP(=O)(ORL )O-； 上述RL 選自H，或選自任選被1、2、或3個R取代的C1-3 烷基，優選RL 選自H或C1-3 烷基； 上述R分別獨立地選自鹵素、CN、OH、NH2 、SH，或任選被1、2、3、4或5個R’取代的：C1-3 烷基、C1-3 雜烷基和/或 任選地，任何一個RL 與R4 連接在一起形成一個任選被1、2、3、4、或5個R取代的4~6元環； 上述R’選自鹵素、CN、OH、NH2 、SH、Me或三氟甲基；以及 條件是，當R4 選自C1-3 烷基時，R不選自OH和NH2 。
  26. 如請求項25所述的化合物、其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，所述式Ⅴ所示化合物的立體異構體如下式Ⅴ’所示：。
  27. 如請求項25所述的化合物、其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，R選自鹵素、CN、OH、NH2 、SH，或任選被1、2、3、4或5個R’取代的C1-3 烷基、C1-3 烷氧基或C1-3 烷氨基。
  28. 如請求項27所述的化合物、其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，R選自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2 、SH、Me、Et、或CF3 。
  29. 如請求項25所述的化合物、其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，R5 選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2 、SH、CN、Me、Et、。
  30. 如請求項29所述的化合物、其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，R5 選自H、Me或Et。
  31. 如請求項25所述的化合物、其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，R4 選自H，或任選被1、2、3、4或5個R取代的Me、Et、 。
  32. 如請求項31所述的化合物、其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，R4 選自H，或選自任選被1、2、3、4或5個R取代的Me、Et 、、 。
  33. 如請求項32所述的化合物、其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，R4 選自H、Me、Et、、 。
  34. 如請求項25所述的化合物、其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，L選自單鍵、-C(=O)-、-C(=O)S-、-C(=O)NHS(=O)2 (CH2 )0-2 -、-C(=O)N(CH3 )S(=O)2 -、-NHC(=O)O(CH2 )0-2 -、-NHC(=O)N(RL )(CH2 )0-2 -、-OC(=O)NH-、-OS(=O)2 NH-、-NHC(=S)NH-、-NHC(=S)-、-P(=O)(OEt)O-、-S(=O)2 NH-、-C(=O)NHS(=O)2 NH-、-C(=O)NHS(=O)2 NHCH2 -、-C(=O)NHS(=O)2 N(RL )-、-C(=O)NHS(=O)2 NHC(=O)-、- NHS(=O)2 -、-NHC(=O)C(=O)O-或-OP(=O)(ORL )O-。
  35. 如請求項34所述的化合物、其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，L選自單鍵、-C(=O)-、-C(=O)S-、-C(=O)NHS(=O)2 -、-C(=O)NHS(=O)2 CH2 -、-C(=O)NHS(=O)2 (CH2 )2 -、-C(=O)N(CH3 )S(=O)2 -、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)OCH2 -、-NHC(=O)O(CH2 )2 -、-NHC(=O)NH-、-NHC(=O)NHCH2 -、-NHC(=O)NH(CH2 )2 -、-OC(=O)NH-、-OS(=O)2 NH-、-NHC(=S)NH-、-NHC(=S)-、-P(=O)(OEt)O-、-S(=O)2 NH、-C(=O)NHS(=O)2 NH-、-C(=O)NHS(=O)2 NHCH2 -、-C(=O)NHS(=O)2 N(CH3 )-、-C(=O)NHS(=O)2 NHC(=O)-、- NHS(=O)2 -、-NHC(=O)C(=O)O-或-OP(=O)(OMe)O-。
  36. 如請求項25所述的化合物、其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，RL 和R4 連接在一起形成一個任選被1、2、3、4或5個R取代的4~6元環時，結構單元-L-R4 選自任選被1或2個R取代的或。
  37. 如請求項36所述的化合物、其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，RL 和R4 連接在一起形成一個任選被1、2、3、4或5個R取代的4~6元環時，結構單元-L-R4 選自或。
  38. 如請求項25所述的化合物、其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，-L-R4 選自： 。
  39. 如請求項1-38任一項所述的化合物，其選自： 。
  40. 藥物組合物，其包含治療有效量的請求項1-39中任一項所述的化合物、其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
  41. 如請求項1-39任一項所述的化合物，其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽或請求項40所述的藥物組合物在製備預防或治療受益於FXR激動的疾病的用途。
  42. 如請求項41所述的用途，所述受益於FXR激動的疾病選自心血管疾病、肝/膽系統疾病、肥胖症、糖尿病、下尿路症狀（附近地區）與良性前列腺增生或輸尿管結石。
  43. 如請求項42所述的用途，所述心血管疾病包括與高甘油三酯血和/或高膽固醇血有關的心血管疾病。
  44. 如請求項42所述的用途，所述心血管疾病包括動脈粥樣硬化、動脈硬化症、高膽固醇血症、高血脂症、血栓形成、冠狀動脈病、中風或高血壓。
  45. 如請求項42所述的用途，所述肝/膽系統疾病包括膽汁淤積性肝疾病、及高HDL 膽固醇疾病、高甘油三酯疾病或纖維變性疾病。
  46. 如請求項42所述的用途，所述肝/膽系統疾病包括非酒精性脂肪性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、膽結石、非酒精性肝硬化、膽管閉鎖、膽汁淤積性肝病、慢性肝病、肝炎感染（B型或C型）、酒精性肝病、肝纖維變性。
  47. 用於治療或預防受益於FXR激動的疾病的方法，包括將請求項1-39任一項所述的化合物、其互變異構體、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽或請求項40所述的藥物組合物向有需要的個體給藥。
  48. 如請求項47所述的方法，所述受益於FXR激動的疾病選自心血管疾病、肝/膽系統疾病、肥胖症、糖尿病、下尿路症狀（附近地區）與良性前列腺增生或輸尿管結石。
  49. 如請求項48所述的方法，所述心血管疾病包括與高甘油三酯血和/或高膽固醇血有關的心血管疾病。
  50. 如請求項48所述的方法，所述心血管疾病包括動脈粥樣硬化、動脈硬化症、高膽固醇血症、高血脂症、血栓形成、冠狀動脈病、中風或高血壓。
  51. 如請求項48所述的方法，所述肝/膽系統疾病包括膽汁淤積性肝疾病、及高HDL 膽固醇疾病、高甘油三酯疾病或纖維變性疾病。
  52. 如請求項48所述的方法，所述肝/膽系統疾病包括非酒精性脂肪性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、膽結石、非酒精性肝硬化、膽管閉鎖、膽汁淤積性肝病、慢性肝病、肝炎感染（B型或C型）、酒精性肝病、肝纖維變性。
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