CN107383139A - 一种3α‑羟基‑7‑氧代‑5β‑胆烷酸新衍生物制备奥贝胆酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了3α‑羟基‑7‑氧代‑5β‑胆烷酸新衍生物制备奥贝胆酸的方法，所述合成方法包括以下步骤：首先将3α‑羟基‑7‑氧代‑5β‑胆烷酸进行羟基和羧基保护制备相应的新衍生物，其次按照两条合成路线分别得到奥贝胆酸。本发明使用更安全的保护基试剂，解决了中间体紫外吸收不强的问题，使得中间体更容易纯化，提高了收率，降低了成本，更适合工业化放大，有显著的创造性和实际应用价值。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及奥贝胆酸的制备方法。更具体地，涉及一种3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸新衍生物制备奥贝胆酸的方法。
背景技术
式(Ⅰ)3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸是一种制备式(Ⅴ)奥贝胆酸重要的中间体。奥贝胆酸由美国intercept制药公司研发成功，是用于治疗胆汁淤积性肝病的药物。通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1(CYP7A1)的基因表达，从而可以抑制胆酸合成。
CN104926909公开了以3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸，经羧基甲酯保护，羟基经 2-四氢吡喃基保护；在强碱作用下与溴乙烷接触进行6位烷基化反应；然后在酸性环境下脱去3位四氢吡喃基保护；在硼氢化钠作用下还原7位羰基位羟基；再碱性水解保护的甲酯得到目标产物奥贝胆酸。该制备工艺中所涉及的中间体，紫外吸收较弱，不利于反应中控和判断反应终点，导致工艺及收率不稳定。
CN105315320公开了以3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸钠为起始原料，经苄氧甲基保护对羧基和羟基保护；在强碱作用下与三甲基氯硅烷接触生成硅烯醇醚；在路易斯酸作用下与乙醛接触得到脱除醚类保护的羟醛缩合产物；在用金属氢化物立体选择性还原7位羰基；最后催化氢化还原双键并脱除羧基的保护基。该制备工艺所涉及的中间体大多为油状物不易精制纯化，该路线收率总为26.6％，且7位手性翻转杂质较大，不易分离。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决中间体有较好的紫外吸收；使用更安全的保护基试剂；中间体更容易纯化，总收率更高或至少提供一种有用的商业选择。为此，本发明的一个目的在于提出一种中间体能有效制备奥贝胆酸的方法。
为实现上述目的，本发明提出了一种3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸新衍生物制备奥贝胆酸的方法，包括如下步骤：
(1)将式(Ⅰ)3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸进行羟基和羧基保护，以便获得如式(Ⅱ)所示的新衍生物；
其中，Q为氢或羟基的保护基，所述保护基选自：三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、甲基、苄基、三苯甲基、叔丁基、甲氧基甲基、 2-乙氧基乙基、对苄氧基甲基、2-四氢吡喃基、乙酰基、二氯乙酰基、苯甲酰基、叔丁基甲酰基、叔丁氧基甲酰基、苄氧基甲酰基、9-芴甲氧基甲酰基、对甲氧基苄基、烯丙基的任意一种，所述保护基更优为：三甲基苯基、苯甲酸酯基、对甲氧基苄基的任意一种；R为氢或羧基的保护基，所述保护基选自：甲基、乙基、叔丁基、苄基、苄氧基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、芴甲基、甲硫基甲基、苯甲酰基甲基、β,β,β-三氯乙基、三甲基硅乙基、三甲基硅基、三乙基硅基、2-(对甲苯磺酰)基乙基、烯丙基、1-苯基-苄基的任意一种，所述保护基更优为：苄氧基甲基、芴甲基、苯甲酰基甲基的任意一种；
(2)将式(Ⅱ)化合物溶于非质子溶剂中，在强碱性试剂作用下与卤代乙烷接触，以便得到式(Ⅲ)所示化合物，将式(Ⅲ)去保护以便得到化合物(Ⅳ)；式(Ⅳ)化合物用金属氢化物还原，得到立体选择性的式(Ⅴ)奥贝胆酸。
为实现上述目的，本发明还提出了一种3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸新衍生物制备奥贝胆酸的方法，其特征在于如下步骤：
(1)将式(Ⅰ)3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸进行羟基和羧基保护，以便获得如式(Ⅱ)所示的新衍生物；
其中，Q为氢或羟基的保护基，所述保护基选自：三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、甲基、苄基、三苯甲基、叔丁基、甲氧基甲基、 2-乙氧基乙基、对苄氧基甲基、2-四氢吡喃基、乙酰基、二氯乙酰基、苯甲酰基、叔丁基甲酰基、叔丁氧基甲酰基、苄氧基甲酰基、9-芴甲氧基甲酰基、对甲氧基苄基、烯丙基的任意一种，所述保护基更优为：对苄氧基甲基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基的任意一种；R为氢或羧基的保护基，所述保护基选自：甲基、乙基、叔丁基、苄基、苄氧基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、芴甲基、甲硫基甲基、苯甲酰基甲基、β, β,β-三氯乙基、三甲基硅乙基、三甲基硅基、三乙基硅基、2-(对甲苯磺酰)基乙基、烯丙基、1-苯基-苄基的任意一种，所述保护基更优为：四氢吡喃基、甲硫基甲基的任意一种；
(2)在亲核性强碱和三甲基氯硅烷存在下，在极性的非质子溶剂中将具有通式(Ⅱ)的化合物甲基硅烷化，以便获得式(Ⅵ)化合物；然后将式(Ⅵ)化合物与乙醛在卤代烷烃中和三氟化硼合乙醚反应，以便获得式(Ⅶ)化合物；将式(Ⅶ)化合物与钯碳接触，在氢气气氛下还原以便得到式(Ⅲ)；将式(Ⅲ)去保护以便得到化合物(Ⅳ)；式(Ⅳ)化合物用金属氢化物还原，得到立体选择性的式(Ⅴ)奥贝胆酸。
本发明采用上述技术方案，使用更安全的保护基试剂，解决了中间体紫外吸收不强的问题，使得中间体更容易纯化，提高了收率，降低了成本，更适合工业化放大，有显著的创造性和实际应用价值。
具体实施方法
实施例一
a)3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸甲酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸(39.0g，100mmol)、对甲苯磺酸(1.72g，10mmol)溶于甲醇120ml中，升温至回流，保温1小时。降温至室温，搅拌下缓慢加入240ml水稀释，有固体析出。滴加毕，冷却至5℃搅拌1小时，过滤。固体用甲醇：水(1：10)溶液淋洗干燥得到3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸甲酯(37.6g，收率93.1％)。
b)3α-三苯基甲氧基-7-氧代-5β-胆烷酸甲酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸甲酯(40.4g，100mol)、三苯基氯甲烷(29.2g，105mmol)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)(1g)溶于120mlDMF(N，N-二甲基甲酰胺)中，搅拌升温至50℃，保温反应24小时。降温至20℃，加入(360ml)水稀释，固体析出，20℃搅拌2小时，过滤。固体用甲醇/水混合溶液重结晶，过滤，鼓风干燥，得3α-三苯基甲氧基-7-氧代-5β-胆烷酸甲酯(62.0g，收率96.0％)。
1H NMR(DMSO)δ3.61(s，3H)；7.26(s，6H)；7.27(s，6H)；7.28(s，6H) c)3α-三苯基甲氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸甲酯的制备
将3α-三苯基甲氧基-7-氧代-5β-胆烷酸甲酯(64.6g，100mmol)，溶于150ml四氢呋喃中，干冰浴搅拌降温至-70℃。-70℃下缓慢加入二异丙基胺基锂(16.1g，150mmol)的四氢呋喃溶液，滴加毕，保温搅拌1小时。缓慢滴加碘乙烷(23.4g，150mmol)，-70℃下保温反应2 小时。加入水稀释，并升温至室温。加入200ml乙酸乙酯萃取，有机相用100ml饱和食盐水洗涤，静置，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得3α-三苯基甲氧基-6α- 乙基-7-氧代-5β-胆烷酸甲酯(57.5g，收率85.2％)。
d)3α-三苯基甲氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备
将3α-三苯基甲氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸甲酯(67.5g，100mmol)溶于200ml二氯甲烷中，加入30ml30％的氢氧化钠溶液，搅拌升温至45℃，反应2小时。冰水浴降温至10℃，滴加磷酸溶液，调剂pH值至4～5。静置，分取有机相，用50ml饱和食盐水洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得3α-羟基-6-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(65.1g，收率98.7％)。
e)3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备
将3α-三苯基甲氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(66.0g，100mmol)溶于200ml无水乙醇中，加入2.0g钯碳，在氢气气氛下室温反应20小时。过滤反应液，减压浓缩，得油状物。加入乙腈重结晶，过滤，得3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(40.0g，收率90.8％)。
f)奥贝胆酸的制备
将3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(41.8g，100mmol)、硼氢化钠(4.5g，120mmol)溶于30％氢氧化钠溶液，升温至回流，反应12小时。冰水浴降温至10℃，缓慢滴加5％的稀盐酸，至pH值至4～5。加入乙酸乙酯100ml*3萃取，分取有机相。再用饱和食盐水50ml*2 洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得奥贝胆酸(32.0g，收率76.1％)。总收率：51.9％。
1H NMR(DMSO)3.54(m，1H)；3.38～3.34(m，1H)；2.21～2.51(m，2H)；1.67～1.47(m，12H)；0.97～0.72(m，13H)
实施例二
a)3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸乙酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸(39.0g，100mmol)、对甲苯磺酸(1.72g，10mmol)溶于120ml乙醇中，升温至回流，保温1小时。降温至室温，搅拌下缓慢加入240ml水稀释，有固体析出。滴加毕，冷却至5℃搅拌1小时，过滤。固体用乙醇醇：水(1：10)溶液淋洗干燥得到3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸乙酯(39.8g，收率93.1％)。
b)3α-对苄氧基甲氧基-7-氧代-5β-胆烷酸乙酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸乙酯(41.8g，100mmol)、对苄氧基氯甲醚(17.2g，110mmol)、四丁基碘化铵(1g)溶与150ml二氯甲烷中，搅拌下缓慢滴加二异丙基乙胺(110mmol)。滴加毕，室温反应16小时。加入水50ml*2洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得3α-对苄氧基甲氧基-7-氧代-5β-胆烷酸乙酯(51.1g，收率95.0％)。
c)3α-对苄氧基甲氧基-7-三甲基硅氧基-5β-胆烷-6-烯-24酸乙酯的制备
将3α-对苄氧基甲氧基-7-氧代-5β-胆烷酸乙酯(53.8g，100mmol)、三甲基氯硅烷(13.0g， 120mmol)溶于150ml四氢呋喃中，氮气保护下，干冰浴降温至-30℃，缓慢滴加二异丙基氨基锂(16.1g，150mmol)的四氢呋喃溶液50ml，滴加毕，-30℃保温反应2小时。搅拌下将反应液缓慢滴加5％的稀盐酸中，加入二氯甲烷150ml*2萃取，分取有机相，用100ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得3α-对苄氧基甲氧基-7-三甲基硅氧基-5β-胆烷-6-烯-24酸乙酯(47.8g，收率78.3％)。
1H NMR(DMSO)δ1.07(t，3H)；4.01(q，2H)；2.25(s，3H)；7.10(d，2H)； 6.81(d，2H)；6.02(s，2H)。
d)3α-对苄氧基甲氧基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆烷酸乙酯的制备
将α-对苄氧基甲氧基-7-三甲基硅氧基-5β-胆烷-6-烯-24酸乙酯(61.1g，100mmol)、乙醛(200mmol)溶于200ml二氯甲烷中，氮气保护下干冰浴降温至-70℃，缓慢滴加三氟化硼(20.3g，300mmol)乙腈溶液，滴加毕-70℃保温反应2小时。搅拌下缓慢加入到冷的氢氧化钠水溶液中。静置，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆烷酸乙酯(39.1g，收率88.4％)。
e)3α-羟基-6-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸乙酯的制备
将3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆烷酸乙酯(44.4g，100mmol)溶于200ml乙醇中，加入2g钯碳，在氢气气氛下反应6小时。过滤，减压浓缩得到3α-羟基-6-乙基-7-氧代-5β- 胆烷酸乙酯(44.1g，收率98.9％)。
f)3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备
将3α-羟基-6-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸乙酯(44.6g，100mmol)溶于200ml二氯甲烷中，加入30％氢氧化钠溶液30ml，升温至45℃，搅拌反应2小时。冰水浴降温至10℃，滴加30％磷酸溶液，调剂pH值至4～5。静置，分取有机相，用饱和食盐水50ml*2洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得3α-羟基-6-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(37.4g，收率89.4％)。
g)奥贝胆酸的制备
将3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(41.8g，100mmol)、硼氢化钠(4.5g，120mmol)溶于30％氢氧化钠溶液，升温至回流，反应12小时。冰水浴降温至10℃，缓慢滴加稀盐酸，至pH值至4～5。加入乙酸乙酯萃取，分取有机相。再用饱和食盐水洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得奥贝胆酸(32.3g，收率76.8％)，总收率：41.6％。
实施例三
a)3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸叔丁酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸(39.0g，100mmol)，叔丁醇(8.9g，120mmol)溶于180ml二氯甲烷中，冰水浴降温至5℃，加入硫酸：硫酸镁(1:4)5g，搅拌1小时，自然升温至室温，反应6小时。加入100ml水洗涤，分取有机相，用饱和食盐水50ml*2洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸叔丁酯(42.9g，收率86.1％)。
b)3α-苄氧基-7-氧代-5β-胆烷酸叔丁酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸叔丁酯(44.6g，100mmol)、三乙胺(12.5g，120mmol)溶于200ml四氢呋喃中，室温下缓慢滴加溴化苄(18.0g，105mmol)，滴加毕，保温4小时。加入100ml饱和食盐水洗涤，分取有机相，减压浓缩得3α-苄氧基-7-氧代-5β-胆烷酸叔丁酯。(49.7g，收率92.8％)
1H NMR(DMSO)δ1.42(s，9H)；7.31(d，2H)；7.31(t，2H)；7.32(t，1H)；4.63 (s，2H)。
c)3α-苄氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸叔丁酯的制备
将3α-苄氧基-7-氧代-5β-胆烷酸叔丁酯(53.6g，100mmol)，溶于200ml四氢呋喃中，干冰浴搅拌降温至-70℃。-70℃下缓慢加入二异丙基胺基锂(12.9g，120mmol)的四氢呋喃溶液，滴加毕，保温搅拌1小时。缓慢滴加碘乙烷(18.7g，120mol)，-70℃下保温反应2小时。加入400ml水稀释，并升温至室温。加入乙酸乙酯100ml*3萃取，分取有机相，用饱和食盐水50ml*2洗涤，静置，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得3α-苄氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸叔丁酯(45.1g，收率79.9％)。
d)3α-苄氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备
将3α-苄氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸叔丁酯(56.5g，100mmol)、甲酸(6.9g，150mmol) 溶于200ml二氯甲烷中，升温至30℃，搅拌6小时。冰水浴降温至5℃，加入100ml水洗涤，分取有机相，用饱和食盐水50ml*2洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得3α-苄氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(44.8g，收率88.1％)。
e)3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备
将3α-苄氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(50.8g，100mmol)溶解于200ml四氢呋喃中，加入2g钯碳，在氢气气氛下反应20小时。过滤，减压浓缩，在丙酮中重结晶，过滤，得3 α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(38.5g，收率92.2％)。
f)奥贝胆酸的制备
将3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(41.8g，100mmol)、硼氢化钠(4.5g，120mmol)溶于30％氢氧化钠溶液，升温至回流，反应12小时。冰水浴降温至10℃，缓慢滴加5％的稀盐酸，调节pH值至4～5。加入乙酸乙酯萃100ml*3取，分取有机相。再用饱和食盐水50ml*2 洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得奥贝胆酸(32.8g，收率77.8％)，总收率40.3％。
实施例四
a)3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸(39.0g，100mmol)、碳酸钾(15.2g110mmol)溶于200ml四氢呋喃中，搅拌升温至回流，保温反应1小时。缓慢滴加溴化苄(18.0g，105mmol)，滴加毕，保温反应12小时。降温至室温，抽滤，浓缩滤液，得3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(471.6g，收率98.1％)。
b)3α-三乙基硅基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(480.7g，100mmol)、二甲基氨基吡啶(14.7g，120mmol) 溶于200ml吡啶中，升温至60℃，缓慢滴加三乙基氯硅烷(11.9g，110mmol)吡啶50ml溶液，滴加毕，反应2小时。加300ml水稀释，有固体析出，过滤，得到3α-三乙基硅基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(52.1g，收率94.3％)。
1H NMR(DMSO)δ0.94(t，9H)；0.67(q，6H)；5.2(s，2H)；7.33(s，4H)； 7.32(s，1H)
c)3α-三乙基硅氧基-7-三甲基硅氧基-5β-胆烷-6-烯-24-酸苄酯的制备
将3α-三乙基硅基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(55.3g，100mmol)、三甲基氯硅烷(13.0g，120mmol)溶于四氢呋喃中，氮气保护下，干冰浴降温至-30℃，缓慢滴加二异丙基氨基锂(16.1g，150mmol)的四氢呋喃溶液，滴加毕，-30℃保温反应2小时。搅拌下将反应液缓慢滴加入稀盐酸中，加入二氯甲烷100ml*3萃取，分取有机相，用饱和食盐水50ml*2洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，3α-三乙基硅氧基-7-三甲基硅氧基-5β-胆烷-6-烯-24 酸苄酯(48.8g，收率78.1％)。
d)3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯的制备
将3α-三乙基硅氧基-7-三甲基硅氧基-5β-胆烷-6-烯-24酸苄酯(62.5g，100mmol)、乙醛 (8.8g，200mmol)溶于200ml二氯甲烷中，氮气保护下干冰浴降温至-70℃，缓慢滴加三氟化硼(20.3g，300mmol)乙腈溶液，滴加毕-70℃保温反应2小时。搅拌下缓慢加入到冷的氢氧化钠水溶液中。静置，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得3α-羟基-6- 亚乙基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(44.8g，收率88.4％)。
e)3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备
将3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(50.7g，100mmol)溶于200ml乙醇中，加入2g钯碳，在氢气气氛下反应12小时。过滤，减压浓缩得到3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5 β-胆烷酸(41.0g，收率98.1％)。
f)奥贝胆酸的制备
将3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(41.8g，100mmol)、硼氢化钠(4.5g，120mmol)溶于30％氢氧化钠溶液，升温至回流，反应12小时。冰水浴降温至10℃，缓慢滴加稀盐酸，至pH值至4～5。加入乙酸乙酯100ml*萃3取，分取有机相。再用饱和食盐水50ml*2洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得奥贝胆酸(32.0g，收率76.1％)，总收率47.7％。
实施例五
a)3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸苄氧基甲酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸溶(39.0g，100mmol)于200ml甲醇中，加入氢氧化钠，滴加毕，减压浓缩。再将浓缩物、苄基氯甲醚(17.2g，110mmol)溶于200ml六甲基磷酰胺中，室温搅拌2天。加入200ml水稀释，用二氯甲烷200ml*2萃取，用100ml饱和碳酸氢钠洗涤，用饱和食盐水50ml*2洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得3α-羟基 -7-氧代-5β-胆烷酸苄氧基甲酯(46.3g，收率90.7％)。
b)3α-三甲基硅氧基-7-氧代-5β-胆烷酸苄氧基甲酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸苄氧基甲酯(51.0g，100mmol)、三乙胺(12.1g，120mmol)、三甲基氯硅烷(12.0g，110mol)溶于250ml甲苯中，升温至80℃，保温反应1小时。降温至室温，加入水洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得3α-三甲基硅氧基-7-氧代 -5β-胆烷酸苄氧基甲酯(55.4g，收率95.0％)。
1H NMR(DMSO)δ0.21(s，9H)；6.16(s，2H)；4.8(s，2H)；7.31(s，4H)； 7.32(s，1H)
c)3α-三甲基硅氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸苄氧基甲酯的制备
将3α-三甲基硅氧基-7-氧代-5β-胆烷酸苄氧基甲酯(58.3g，100mmol)，溶于200ml四氢呋喃中，干冰浴搅拌降温至-70℃。-70℃下缓慢加入二异丙基胺基锂(12.9g，120mmol)的50ml四氢呋喃溶液，滴加毕，保温搅拌1小时。缓慢滴加碘乙烷(18.7g，120mmol)，-70℃下保温反应2小时。加入水稀释，并升温至室温。加入乙酸乙酯100ml*3萃取，有机相用饱和食盐水50ml*2洗涤，静置，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得3α-三甲基硅氧基-6α-乙基7-氧代-5β-胆烷酸苄氧基甲酯(48.8g，收率79.8％)。
d)3α-三甲基硅氧基-6-乙基7-氧代-5β-胆烷酸的制备
将3α-三甲基硅氧基-6α-乙基7-氧代-5β-胆烷酸苄氧基甲酯(61.1g，100mmol)溶于200ml 甲醇中，加入2g钯碳，氢气气氛下室温反应8小时。过滤，减压浓缩。在丙酮中重结晶，得 3α-三甲基硅氧基-6α-乙基7-氧代-5β-胆烷酸(41.7g，收率85.0％)。
e)3α-羟基-6α-乙基7-氧代-5β-胆烷酸的制备
氮气保护下将3α-三甲基硅氧基-6α-乙基7-氧代-5β-胆烷酸(49.1g，100mmol)溶于150ml 二氯甲烷中，干冰浴降温至-70℃，缓慢滴加三氟化硼乙醚溶液，滴加毕，保温2小时。自然升温至0℃，加入100ml饱和碳酸钠洗涤，用饱和食盐水50ml*2洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得3α-羟基-6α-乙基7-氧代-5β-胆烷酸(36.8g，收率88.1％)。
f)奥贝胆酸的制备
将3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(41.8g，100mmol)、硼氢化钠(4.5g，120mmol)溶于30％氢氧化钠溶液，升温至回流，反应12小时。冰水浴降温至10℃，缓慢滴加5％的稀盐酸，调节pH值至4～5。加入乙酸乙酯100ml*3萃取，分取有机相。再用饱和食盐水50ml*2 洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得奥贝胆酸(32.4g，收率77.1％)，总收率：39.7％。
实施例六
a)3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸-2-四氢吡喃酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸(39.0g，100mmol)，对甲苯磺酸(1.7g，10mmol)，溶于150ml二氯甲烷中，搅拌冰水浴降温5℃。缓慢滴加二氢吡喃(9.3g，110mmol)的二氯甲烷溶液。滴加毕，自然升温至室温，反应5小时。加入100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用饱和食盐水50ml*2洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸-2-四氢吡喃酯(45.3g，收率95.5％)。
b)3α-叔丁基二甲基硅氧基-7-氧代-5β-胆烷酸-2-四氢吡喃酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸-2-四氢吡喃酯(47.4g，100mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(18.1g，120mmol)、咪唑(6.8g，100mmol)溶于200mlDMF中，升温至40℃，保温反应12 小时。加入300ml水稀释，有固体析出，过滤，烘干，得3α-叔丁基二甲基硅氧基-7-氧代 -5β-胆烷酸-2-四氢吡喃酯(54.7g，收率92.8％)。
1H NMR(DMSO)δ0.98(s，9H)；1.59(m，2H)；1.65(q，2H)；1.74(m，2H)； 6.77(t，1H)
c)3α-叔丁基二甲基硅氧基-7-三甲基硅氧基-5β-胆烷-6-烯-24-酸-2-四氢吡喃酯的制备将3α-叔丁基二甲基硅氧基-7-氧代-5β-胆烷酸-2-四氢吡喃酯(58.9g，100mmol)、三甲基氯硅烷(13.3g，120mmol)溶于200ml四氢呋喃中，氮气保护下，干冰浴降温至-30℃，缓慢滴加二异丙基氨基锂(12.9g，120mmol)的50ml四氢呋喃溶液，滴加毕，-30℃保温反应 2小时。搅拌下将反应液缓慢滴加如稀盐酸中，加入二氯甲烷100ml*3萃取，分取有机相，用饱和食盐水50ml*2洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得3α-叔丁基二甲基硅氧基-7-三甲基硅氧基-5β-胆烷-6-烯-24-酸-2-四氢吡喃酯(52.3g，收率79.1％)。
d)3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆烷酸-2-四氢吡喃酯的制备
将3α-叔丁基二甲基硅氧基-7-三甲基硅氧基-5β-胆烷-6-烯-24-酸-2-四氢吡喃酯(66.1g， 100mmol)、乙醛(8.8g，200mmol)溶于200ml二氯甲烷中，氮气保护下干冰浴降温至-70℃，缓慢滴加三氟化硼(20.3g，300mmol)乙腈溶液，滴加毕-70℃保温反应2小时。搅拌下缓慢加入到冷的氢氧化钠水溶液中。静置，分取有机相，用无水硫酸钠干燥过滤，减压浓缩得3 α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆烷酸-2-四氢吡喃酯(44.6g，收率89.0％)。
e)3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸-2-四氢吡喃酯的制备
将3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆烷酸-2-四氢吡喃酯(50.1g，100mmol)溶于200ml乙醇中，加入2g钯碳，在氢气气氛下反应12小时。过滤，减压浓缩得到3α-羟基-6α-乙基 -7-氧代-5β-胆烷酸-2-四氢吡喃酯(49.4g，收率98.2％)。
f)3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备
将3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸-2-四氢吡喃酯(50.3g，100mmol)溶于200ml冰醋酸、四氢呋喃、水(4:2:1)混合溶液中，升温至50℃，反应5小时。加入200ml水稀释，用二氯甲烷100ml*3萃取，分取有机相，用饱和食盐水50ml*2洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(38.1g，收率 91.1％)。
g)奥贝胆酸的制备
将3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(41.8g，100mmol)、硼氢化钠(4.5g，120mmol)溶于30％氢氧化钠溶液，升温至回流，反应12小时。冰水浴降温至10℃，缓慢滴加稀盐酸，至pH值至4～5。加入乙酸乙酯100ml*3萃取，分取有机相。再用饱和食盐水50ml*2洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得奥贝胆酸(31.9g，收率75.9％)，总收率：42.4％。
实施例七
a)3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸-2-四氢呋喃酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸(39.0g，100mmol)、2-氯代四氢呋喃溶于四氢呋喃(11.7g， 110mmol)中，室温下滴加三乙胺(13.2g，130mmol)。滴加毕，升温至50℃，保温反应8 小时。加入饱和食盐水50ml*3洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸-2-四氢呋喃酯(44.3g，收率96.2％)。
b)3α-苯甲酸酯基-7-氧代-5β-胆烷酸-2-四氢呋喃酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸-2-四氢呋喃酯(46.1g，100mmol)溶于150ml二氯甲烷中，搅拌下冰水浴降温至5℃，缓慢滴加苯甲酰氯(15.5g，110mmol)二氯甲烷溶液。滴加毕，5℃反应3小时。缓慢滴加加入50ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分取有机相，用饱和食盐水50ml*2 洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得3α-苯甲酸酯基-7-氧代-5β-胆烷酸-2-四氢呋喃酯(53.9g，收率95.4％)。
1H NMR(DMSO)δ1.90(m，2H)；2.21(q，2H)；3.80(t，2H)；6.92(t，1H)； 7.55(t，2H)；7.67(t，1H)；8.04(d，2H)
c)3α-苯甲酸酯基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸-2-四氢呋喃酯的制备
将3α-苯甲酸酯基-7-氧代-5β-胆烷酸-2-四氢呋喃酯(56.5g，100mmol)，溶于四氢呋喃中，干冰浴搅拌降温至-70℃。-70℃下缓慢加入二异丙基胺基锂(14.1g，130mmol)的四氢呋喃溶液，滴加毕，保温搅拌1小时。缓慢滴加碘乙烷(20.1g，130mmol)，-70℃下保温反应2小时。加入200ml水稀释，并升温至室温。加入乙酸乙酯(100ml*3)萃取，有机相用饱和食盐水(50ml*2)洗涤，静置，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得3α- 苯甲酸酯基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸-2-四氢呋喃酯(48.1g，收率81.1％)。
d)3α-苯甲酸酯基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备
将3α-苯甲酸酯基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸-2-四氢呋喃酯(59.3g，100mmol)溶于200ml冰醋酸、四氢呋喃、水(3:1:1)混合溶液中，升温至50℃反应8小时。降温至室温，加200ml水稀释，用二氯甲烷100ml*3萃取。分取有机相，用饱和食盐水50ml*2洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得3α-苯甲酸酯基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(48.8g，收率93.3％)。
e)3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备
将3α-苯甲酸酯基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(52.3g，100mmol)溶于200ml甲醇中，室温下缓慢滴加30％氢氧化钠溶液，室温搅拌1小时。加入甲苯萃取，分取水相。缓慢滴加30％磷酸溶液，调节pH至至4～5，有固体析出，过滤，用水淋洗，烘干得3α-羟基-6α-乙基 -7-氧代-5β-胆烷酸(39.1g，收率94.0％)。
f)奥贝胆酸的制备
将3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(41.8g，100mmol)、硼氢化钠(4.5g，120mmol)溶于30％氢氧化钠溶液，升温至回流，反应12小时。冰水浴降温至10℃，缓慢滴加稀盐酸，至pH值至4～5。加入乙酸乙酯100ml*3萃取，分取有机相。再用饱和食盐水50ml*2洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得奥贝胆酸(32.0g，收率76.3％)，总收率：49.8％。
实施例八
a)3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸-(2-(甲氧基)-乙氧基)-甲酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸(39.0g，100mmol)、2-(甲氧基)乙氧基-氯甲烷(15.0g，120mmol)溶于150ml二氯甲烷中，搅拌冰水浴降温至5℃，缓慢滴加三乙胺(14.2g，140mmol)，滴加毕，保温反应2小时。加入100ml水洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸-(2-(甲氧基)-乙氧基)-甲酯(46.1g，收率86.3％)。
b)3α-芴甲基甲酯基-7-氧代-5β-胆烷酸-(2-(甲氧基)-乙氧基)-甲酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸-(2-(甲氧基)-乙氧基)-甲酯(47.9g，100mmol)溶于100ml 吡啶中，室温下，缓慢滴加芴甲氧羰酰氯(25.9g，110mmol)吡啶溶液，滴加毕，反应2小时。加入300ml水稀释，用二氯甲烷100ml*3萃取，分取有机相，用100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分取有机相，用饱和食盐水50ml*2洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得3α-芴甲基甲酯基-7-氧代-5β-胆烷酸-(2-(甲氧基)-乙氧基)-甲酯(63.4g，收率80.7％)。
1H NMR(DMSO)δ3.40(s，3H)；3.55(t，2H)；3.52(t，2H)；6.16(s，1H)； 7.28(t，2H)；7.38(t，2H)；7.55(d，2H)；7.90(d，2H)；3.77(t，1H)；2.30 (q，2H)；3.35(t，2H)
c)3α-芴甲基甲酯基-7-三甲基硅氧基-5β-胆烷-6-烯-24-酸-(2-(甲氧基)-乙氧基)-甲酯的制备
3α-芴甲基甲酯基-7-氧代-5β-胆烷酸-(2-(甲氧基)-乙氧基)-甲酯(69.9g，100mmol)、三甲基氯硅烷(12.0g，110mmol)溶于200ml四氢呋喃中，氮气保护下，干冰浴降温至-30℃，缓慢滴加二异丙基氨基锂(16.1g，150mmol)的50ml四氢呋喃溶液，滴加毕，-30℃保温反应2小时。搅拌下将反应液缓慢滴加如稀盐酸中，加入二氯甲烷100ml*3萃取，分取有机相，用饱和食盐水50ml*2洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得3α-芴甲基甲酯基-7- 三甲基硅氧基-5β-胆烷-6-烯-24-酸-(2-(甲氧基)-乙氧基)-甲酯(61.7g，收率80.0％)。
d)3α-芴甲基甲酯基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆烷酸-(2-(甲氧基)-乙氧基)-甲酯的制备
将3α-芴甲基甲酯基-7-三甲基硅氧基-5β-胆烷-6-烯-24-酸-(2-(甲氧基)-乙氧基)-甲酯 (77.1g，100mmol)、乙醛(8.8g，200mmol)溶于150ml二氯甲烷中，氮气保护下干冰浴降温至-70℃，缓慢滴加三氟化硼(20.3g，300mmol)乙腈溶液，滴加毕-70℃保温反应2小时。搅拌下缓慢加入到冷的氢氧化钠水溶液中。静置，分取有机相，用无水硫酸钠干燥过滤，减压浓缩得3α-芴甲基甲酯基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆烷酸-(2-(甲氧基)-乙氧基)-甲酯(65.3g，收率90.1％)。
e)3α-芴甲基甲酯基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸-(2-(甲氧基)-乙氧基)-甲酯的制备
将3α-芴甲基甲酯基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆烷酸-(2-(甲氧基)-乙氧基)-甲酯(72.5g， 100mmol)溶于200ml乙醇中，加入2g钯碳，在氢气气氛下反应12小时。过滤，减压浓缩得到3α-芴甲基甲酯基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸-(2-(甲氧基)-乙氧基)-甲酯(72.0g，收率99.0％)。
f)3α-芴甲基甲酯基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备
将3α-芴甲基甲酯基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸-(2-(甲氧基)-乙氧基)-甲酯(72.7g， 100mmol)溶于200ml四氢呋喃中，室温下滴加3N盐酸，滴加毕，升温至40℃保温反应2小时。减压浓缩，用二氯甲烷溶解，用饱和食盐水洗涤至pH值至5～6，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得3α-芴甲基甲酯基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(57.9g，收率90.6％)。
g)3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备
将3α-芴甲基甲酯基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(63.9g，100mmol)溶于150ml吡啶中，室温下滴加三乙胺(15.2g，150mmol)，滴加毕，反应6小时。滴加水稀释，有固体析出，过滤。固体在丙酮中重结晶，得到3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(37.2g，收率 89.0％)。
h)奥贝胆酸的制备
将3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(41.8g，100mmol)、硼氢化钠(4.5g，120mmol)溶于30％氢氧化钠溶液，升温至回流，反应12小时。冰水浴降温至10℃，缓慢滴加稀盐酸，至pH值至4～5。加入乙酸乙酯萃100ml*3取，分取有机相。再用饱和食盐水50ml*2洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得奥贝胆酸(32.4g，收率77.1％)，总收率：30.9％。
实施例九
a)3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸芴甲酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸(39.0g，100mmol)，芴甲醇(21.6g，110mmol)，2gDMAP(4-二甲氨基吡啶)溶于200ml二氯甲烷中，搅拌冷冻降温至0℃。缓慢滴加DCC(二环己基碳二亚胺)(24.7g，120mmol)50ml二氯甲烷溶液，滴加毕，保温搅拌16小时。过滤，滤液浓缩，得3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸芴甲酯(53.9g，收率97.1％)。
b)3α-甲氧基-7-氧代-5β-胆烷酸芴甲酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸芴甲酯(55.5g，100mmol)溶于干燥过的200ml四氢呋喃中，搅拌下冷冻降温至-10℃，分批次加入氢化钠(3.6g，150mmol)，加毕保温搅拌1小时。缓慢滴加硫酸二甲酯(16.4g，130mmol)，滴加毕，保温搅拌2小时。减压浓缩，溶于150ml 二氯甲烷中，用100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤。分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得3α-甲氧基-7-氧代-5β-胆烷酸芴甲酯(53.1g，收率93.3％)。
1H NMR(DMSO)δ3.41(s，3H)；7.28(t，2H)；7.38(t，2H)；7.55(d，2H)； 7.90(d，2H)；7.04(s，1H)
c)3α-甲氧基-6α-乙基7-氧代-5β-胆烷酸芴甲酯的制备
将3α-甲氧基-7-氧代-5β-胆烷酸芴甲酯(58.9g，100mmol)，溶于200ml四氢呋喃中，干冰浴搅拌降温至-70℃。-70℃下缓慢加入二异丙基胺基锂(13.9g，130mmol)的四氢呋喃溶液，滴加毕，保温搅拌1小时。缓慢滴加碘乙烷(20.1g，130mmol)，-70℃下保温反应2小时。加入400ml水稀释，并升温至室温。加入乙酸乙酯100ml*3萃取，有机相用饱和食盐水 50ml*2洗涤，静置，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得3α-甲氧基-6α- 乙基7-氧代-5β-胆烷酸芴甲酯(45.1g，收率75.8％)。
d)3α-甲氧基-6α-乙基7-氧代-5β-胆烷酸的制备
将3α-甲氧基-6α-乙基7-氧代-5β-胆烷酸芴甲酯(59.7g，100mmol)溶于200ml四氢呋喃中，加入2g钯碳，在氢气气氛下室温反应48小时。过滤，减压浓缩，用丙酮重结晶，得到 3α-甲氧基-6α-乙基7-氧代-5β-胆烷酸(39.4g，收率90.9％)。
e)3α-羟基-6α-乙基7-氧代-5β-胆烷酸的制备
将3α-甲氧基-6α-乙基7-氧代-5β-胆烷酸(43.3g，100mmol)溶于150ml二氯甲烷中，干冰浴降温至-70℃，缓慢滴加三溴化硼(200mmol)乙醚溶液，滴加毕，保温2小时，自然升温至室温反应2小时。加入水洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得 3α-羟基-6α-乙基7-氧代-5β-胆烷酸(40.1g，收率95.9％)。
f)奥贝胆酸的制备
将3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(41.8g，100mmol)、硼氢化钠(4.5g，120mmol)溶于30％氢氧化钠溶液，升温至回流，反应12小时。冰水浴降温至10℃，缓慢滴加5％的稀盐酸，至pH值至4～5。加入乙酸乙酯100ml*3萃取，分取有机相。再用饱和食盐水50ml*2 洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得奥贝胆酸(32.0g，收率76.1％)，总收率：45.6％。
实施例十
a)3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸甲硫基甲酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸(39.0g，100mmol)溶于200ml乙醇中，定量加入氢氧化钾(5.6g，100mmol)，室温搅拌2小时，减压浓缩。再溶于200ml甲苯中，加入氯甲基甲硫醚(10.6g，110mmol)、碘化钠(3.0g，20mmol)、5g18-冠-6，搅拌升温至回流，反应12小时。冷却至室温，加入100ml水洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得3α- 羟基-7-氧代-5β-胆烷酸甲硫基甲酯(43.7g，收率97.1％)。
b)3α-叔丁基二苯基硅氧基-7-氧代-5β-胆烷酸甲硫基甲酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸甲硫基甲酯(45.0g，100mmol)、咪唑(8.2g，120mmol) 溶于200mlDMF中，升温至40℃，缓慢滴加叔丁基二苯基氯硅烷(30.2g，110mmol)。滴加毕，保温反应8小时。加入水稀释，有固体析出，过滤，得3α-叔丁基二苯基硅氧基-7-氧代-5β-胆烷酸甲硫基甲酯(65.7g，收率95.5％)。
1H NMR(DMSO)δ0.98(s，9H)；2.14(s，3H)；5.23(s，2H)；7.36(t，6H)； 7.59(d，4H)
c)3α-叔丁基二苯基硅氧基-7-三甲基硅氧基-5β-胆烷-6-烯-24-酸-甲硫基甲酯的制备
3α-叔丁基二苯基硅氧基-7-氧代-5β-胆烷酸甲硫基甲酯(68.8g，100mmol)、三甲基氯硅烷(12.0g，110mmol)溶于200ml四氢呋喃中，氮气保护下，干冰浴降温至-30℃，缓慢滴加二异丙基氨基锂(16.1g，150mmol)的50ml四氢呋喃溶液，滴加毕，-30℃保温反应2小时。搅拌下将反应液缓慢滴加如稀盐酸中，加入二氯甲烷100ml*3萃取，分取有机相，用饱和食盐水50ml*2洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得3α-叔丁基二苯基硅氧基-7-三甲基硅氧基-5β-胆烷-6-烯-24-酸-甲硫基甲酯(60.9g，收率80.0％)。
d)3α-叔丁基二苯基硅氧基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆烷酸甲硫基甲酯的制备
将3α-叔丁基二苯基硅氧基-7-三甲基硅氧基-5β-胆烷-6-烯-24-酸-甲硫基甲酯(76.1g， 100mmol)、乙醛(8.8g，200mmol)溶于二氯甲烷中，氮气保护下干冰浴降温至-70℃，缓慢滴加三氟化硼(20.3g，300mmol)乙腈溶液，滴加毕-70℃保温反应2小时。搅拌下缓慢加入到冷的氢氧化钠水溶液中。静置，分取有机相，用无水硫酸钠干燥过滤，减压浓缩得3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆烷酸甲硫基甲酯(61.5g，收率86.1％)。
e)3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸甲硫基甲酯的制备
将3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆烷酸甲硫基甲酯(47.7g，100mmol)溶于200ml乙醇中，加入2g钯碳，在氢气气氛下反应12小时。过滤，减压浓缩得到3α-羟基-6α-乙基-7- 氧代-5β-胆烷酸甲硫基甲酯(47.0g，收率98.1％)。
f)3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备
将3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸甲硫基甲酯(47.9g，100mmol)溶于150ml二氯甲烷中，室温下滴加三氟乙酸(17.1g，150mmol)，搅拌反应2小时。加入水洗涤，分取有机相，加入饱和碳酸氢钠调节pH值至5～6，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(39.6g，收率94.7％)。
g)奥贝胆酸的制备
将3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(41.8g，100mmol)、硼氢化钠(4.5g，120mmol)溶于30％氢氧化钠溶液，升温至回流，反应12小时。冰水浴降温至10℃，缓慢滴加稀盐酸，至pH值至4～5。加入乙酸乙酯100ml*3萃取，分取有机相。再用饱和食盐水50ml*2洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得奥贝胆酸(32.0g，收率76.1％)，总收率：45.2％。
实施例十一
a)3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸苯甲酰基甲酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸(39.0g，100mmol)溶于150mlDMF中，加入氟化钾(1.2g，20mmol)，室温下缓慢滴加α-溴代苯乙酮(21.9g，110mmol)的DMF溶液，室温搅拌4小时。搅拌下加入400ml水稀释，有固体析出。抽滤得3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸苯甲酰基甲酯(48.6g，收率95.4％)。
b)3α-叔丁氧基-7-氧代-5β-胆烷酸苯甲酰基甲酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸苯甲酰基甲酯(50.9g，100mmol)、三氟化硼(8.8g，130mmol) 乙醚化物、磷酸(9.8g，100mmol)溶于150mlDMF中，室温下缓慢滴加异丁烯(6.7g，120mmol)，滴加毕，反应6小时。用水稀释，有固体析出，过滤，烘干得3α-叔丁氧基-7-氧代-5β-胆烷酸苯甲酰基甲酯(53.6g，收率94.9％)。
1H NMR(DMSO)δ1.3(s，9H)；5.42(s，2H)；7.57(t，2H)；7.68(t，1H)； 7.95(d，2H)
c)3α-叔丁氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸苯甲酰基甲酯的制备
将3α-叔丁氧基-7-氧代-5β-胆烷酸苯甲酰基甲酯(56.5g，100mmol)，溶于200ml四氢呋喃中，干冰浴搅拌降温至-70℃。-70℃下缓慢加入二异丙基胺基锂(16.1g，150mmol)的四氢呋喃溶液，滴加毕，保温搅拌1小时。缓慢滴加碘乙烷(20.3g，130mmol)，-70℃下保温反应2小时。加入水稀释，并升温至室温。加入乙酸乙酯100ml*3萃取，有机相用饱和食盐水50ml*2洗涤，静置，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得3α-叔丁氧基 -6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸苯甲酰基甲酯(50.5g，收率85.2％)。
d)3α-叔丁氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备
将3α-叔丁氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸苯甲酰基甲酯(59.3g，100mmol)溶于200ml 甲醇中，加入2g钯碳，在氢气气氛下室温反应3小时。过滤，减压浓缩，用丙酮重结晶，过滤，得3α-叔丁氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(45.8g，收率96.4％)。
e)3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备
将3α-叔丁氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(47.5g，100mmol)溶于150ml二氯甲烷中，冷冻降温至0℃，滴加三氟乙酸(13.7g，120mmol)，保温反应24小时。用水洗涤，分取有机相，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至5～6，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(39.0g，收率93.2％)。
f)奥贝胆酸的制备
将3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(41.8g，100mmol)、硼氢化钠(4.5g，120mmol)溶于30％氢氧化钠溶液，升温至回流，反应12小时。冰水浴降温至10℃，缓慢滴加稀盐酸，至pH值至4～5。加入乙酸乙酯100ml*3萃取，分取有机相。再用饱和食盐水50ml*2洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得奥贝胆酸(32.3g，收率77.0％)，总收率：53.4％。
实施例十二
a)3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸三氯乙酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸(39.0g，100mmol)、β,β,β-三氯乙醇(16.4g，110mmol)溶于150ml二氯甲烷中，搅拌降温至0℃。缓慢滴加DCC(二环己基碳二亚胺)(24.7g，120mmol) 二氯甲烷溶液，滴毕，保温反应6小时。过滤，减压浓缩，用乙腈重结晶，过滤，得3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸三氯乙酯(50.4g，收率86.7％)。
b)3α-三异丙基硅氧基-7-氧代-5β-胆烷酸三氯乙酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸三氯乙酯(52.2g，100mmol)、三乙胺(12.1g，120mmol)、三异丙基氯硅烷(21.2g，110mmol)溶于200ml甲苯中，升温至回流，保温反应8小时。降温至室温，加100ml*2水洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得3α-三异丙基硅氧基-7-氧代-5β-胆烷酸三氯乙酯(63.5g，收率83.7％)。
1H NMR(DMSO)δ0.97(d，18H)；1.45(m，3H)；4.48(s，2H)
c)3α-三异丙基硅氧基-7-三甲基硅氧基-5β-胆烷-6-烯-24-酸-三氯乙酯的制备
3α-三异丙基硅氧基-7-氧代-5β-胆烷酸三氯乙酯(67.8g，100mmol)、三甲基氯硅烷(12.0g，110mmol)溶于200ml四氢呋喃中，氮气保护下，干冰浴降温至-30℃，缓慢滴加二异丙基氨基锂(16.1g，150mmol)的50ml四氢呋喃溶液，滴加毕，-30℃保温反应2小时。搅拌下将反应液缓慢滴加如稀盐酸中，加入二氯甲烷100ml*3萃取，分取有机相，用饱和食盐水50ml*2 洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得3α-三异丙基硅氧基-7-三甲基硅氧基-5β- 胆烷-6-烯-24-酸-三氯乙酯(61.2g，收率81.6％)。
d)3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆烷酸三氯乙酯的制备
将3α-三异丙基硅氧基-7-三甲基硅氧基-5β-胆烷-6-烯-24-酸三氯乙酯(75.0g，100mmol)、乙醛(8.8g，200mmol)溶于150ml二氯甲烷中，氮气保护下干冰浴降温至-70℃，缓慢滴加三氟化硼(20.3g，300mmol)乙腈溶液，滴加毕-70℃保温反应2小时。搅拌下缓慢加入到冷的氢氧化钠水溶液中。静置，分取有机相，用无水硫酸钠干燥过滤，减压浓缩得3α-羟基-6- 亚乙基-7-氧代-5β-胆烷酸三氯乙酯(44.4g，收率81.1％)。
e)3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸三氯乙酯的制备
将3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆烷酸三氯乙酯(54.8g，100mmol)溶于200ml乙醇中，加入2g钯碳，在氢气气氛下反应12小时。过滤，减压浓缩得到3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸三氯乙酯(54.4g，收率98.9％)。
f)3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备
将3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸三氯乙酯(55.0g，mmol)溶于150ml冰醋酸中，冷冻降温至0℃，加入锌粉(9.8g，150mmol)，保温反应4小时。过滤，滤液加水稀释，有固体析出，过滤，得3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(38.7g，收率92.6％)。
g)奥贝胆酸的制备
将3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(41.8g，100mmol)、硼氢化钠(4.5g，120mmol)溶于30％氢氧化钠溶液，升温至回流，反应12小时。冰水浴降温至10℃，缓慢滴加稀盐酸，至pH值至4～5。加入乙酸乙酯萃100ml*3取，分取有机相。再用饱和食盐水50ml*2洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得奥贝胆酸(31.4g，收率74.8％)，总收率：32.9％。
实施例十三
a)3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸-三甲基硅基乙酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸(39.0g，100mmol)，2-(三甲基硅基)乙醇(14.2g，120mmol) 溶于、5gDMAP溶于150mml二氯甲烷中，冷冻降温至0℃，缓慢滴加DCC(二环己基碳二亚胺) (26.8g，130mmol)二氯甲烷溶液，滴加毕，0℃保温反应16小时。过滤，滤液减压浓缩，得3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸-三甲基硅基乙酯(47.7g，收率97.1％)。
b)3α-对甲氧基苄氧基-7-氧代-5β-胆烷酸-三甲基硅基乙酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸-三甲基硅基乙酯(49.1g，100mmol)、三乙胺(15.2g，150mmol)、2g四丁基碘化铵溶于200ml四氢呋喃中，缓慢滴加对甲氧基溴苄(22.1g，110mol)，滴加毕，室温反应6小时。加入饱和食盐水(50ml*2)洗涤，分取有机相，减压浓缩，得3 α-对甲氧基苄氧基-7-氧代-5β-胆烷酸-三甲基硅基乙酯(57.1g，收率93.4％)。
1H NMR(DMSO)δ0.06(s，9H)；0.90(t，2H)；4.04(t，2H)；3.81(s，3H)； 4.63(s，2H)；6.91(d，2H)；6.99(d；2H)
c)3α-对甲氧基苄氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸-三甲基硅基乙酯
将3α-对甲氧基苄氧基-7-氧代-5β-胆烷酸-三甲基硅基乙酯(61.1g，100mmol)，溶于200ml 四氢呋喃中，干冰浴搅拌降温至-70℃。-70℃下缓慢加入二异丙基胺基锂(16.1g，150mmol) 的四氢呋喃溶液，滴加毕，保温搅拌1小时。缓慢滴加碘乙烷(20.3g，130mmol)，-70℃下保温反应2小时。加入水稀释，并升温至室温。加入乙酸乙酯100ml*3萃取，有机相用饱和食盐水50ml*2洗涤，静置，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得3α-对甲氧基苄氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸-三甲基硅基乙酯(52.3g，收率81.8％)。
d)3α-对甲氧基苄氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备
将3α-对甲氧基苄氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸-三甲基硅基乙酯(63.9g，100mmol) 溶于150mlDMF中，加入四乙基氟化铵(18.5g，100mmol)，室温搅2小时，加450ml水稀释，有固体析出，过滤，烘干得3α-对甲氧基苄氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(50.3g，收率93.3％)。
e)3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备
将3α-对甲氧基苄氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(53.9g，100mmol)溶于200ml乙醇中，加入2g钯碳，在氢气气氛下反应20小时。减压浓缩，在乙酸乙酯中重结晶，过滤，得 3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(38.0g，收率91.0％)。
f)奥贝胆酸的制备
将3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(41.8g，100mmol)、硼氢化钠(4.5g，120mmol)溶于30％氢氧化钠溶液，升温至回流，反应12小时。冰水浴降温至10℃，缓慢滴加稀盐酸，至pH值至4～5。加入乙酸乙酯100ml*3萃取，分取有机相。再用饱和食盐水洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得奥贝胆酸(32.0g，收率76.1％)，总收率47.9％。
实施例十四
a)3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸三甲基硅酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸(39.0g，100mmol)溶于150ml二氯甲烷中，缓慢滴加三甲基氯硅烷(13.0g，120mmol)的吡啶溶液，升温至35℃，保温反应6小时。减压浓缩，得3 α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸三甲基硅酯(44.4g，收率85.9％)。
b)3α-甲氧基甲氧基-7-氧代-5β-胆烷酸三甲基硅酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸三甲基硅酯(46.3g，100mmol)、二异丙基乙胺(19.4g，150mmol)溶于四氢呋喃中，搅拌降温至0℃。缓慢滴加氯甲基甲基醚(9.7g，120mmol)，滴加毕，保温反应2小时，自然升温至室温，反应16小时。用饱和食盐水50ml*2洗涤，分取有机相，减压浓缩，得3α-甲氧基甲氧基-7-氧代-5β-胆烷酸三甲基硅酯(47.9g，收率 84.4％)。
1H NMR(DMSO)δ0.21(s，9H)；3.30(s，3H)；5.54(s，2H)
c)3α-甲氧基甲氧基-7-三甲基硅氧基-5β-胆烷-6-烯-24-酸-三甲基硅酯的制备
3α-甲氧基甲氧基-7-氧代-5β-胆烷酸三甲基硅酯(50.7g，100mmol)、三甲基氯硅烷(12.0g， 110mmol)溶于200ml四氢呋喃中，氮气保护下，干冰浴降温至-30℃，缓慢滴加二异丙基氨基锂(16.1g，150mmol)的50ml四氢呋喃溶液，滴加毕，-30℃保温反应2小时。搅拌下将反应液缓慢滴加如稀盐酸中，加入二氯甲烷100ml*3萃取，分取有机相，用饱和食盐水50ml*2 洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得3α-甲氧基甲氧基-7-三甲基硅氧基-5β-胆烷-6-烯-24-酸-三甲基硅酯(47.8g，收率82.6％)。
d)3α-甲氧基甲氧基-6-亚乙基7-氧代-5β-胆烷酸
将3α-甲氧基甲氧基-7-三甲基硅氧基-5β-胆烷-6-烯-24-酸-三甲基硅酯(57.9g，100mmol)、乙醛(8.8g，200mmol)溶于200ml二氯甲烷中，氮气保护下干冰浴降温至-70℃，缓慢滴加三氟化硼(20.3g，300mmol)乙腈溶液，滴加毕-70℃保温反应2小时。搅拌下缓慢加入到冷的氢氧化钠水溶液中，再用30％磷酸调节pH值至5～6。静置，分取有机相，用无水硫酸钠干燥过滤，减压浓缩得3α-甲氧基甲氧基-6-亚乙基7-氧代-5β-胆烷酸(39.0g，收率84.7％)。
e)3α-甲氧基甲氧基-6α-乙基7-氧代-5β-胆烷酸的制备
将3α-甲氧基甲氧基-6-亚乙基7-氧代-5β-胆烷酸(46.1g，100mmol)溶于200ml乙醇中，加入2g钯碳，在氢气气氛下反应12小时。过滤，减压浓缩得到3α-甲氧基甲氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(45.4g，收率98.1％)。
f)3α-羟基-6α-乙基7-氧代-5β-胆烷酸的制备
将3α-甲氧基甲氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(46.3g，100mmol)溶于200ml甲醇中，加入30ml浓盐酸，升温至回流，保温1小时。减压浓缩，在丙酮中重结晶，过滤，得3α- 羟基-6α-乙基7-氧代-5β-胆烷酸(37.2g，收率88.9％)。
g)奥贝胆酸的制备
将3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(41.8g，100mmol)、硼氢化钠(4.5g，120mmol)溶于30％氢氧化钠溶液，升温至回流，反应12小时。冰水浴降温至10℃，缓慢滴加5％的稀盐酸，至pH值至4～5。加入乙酸乙酯100ml*3萃取，分取有机相。再用饱和食盐水50ml*3 洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得奥贝胆酸(31.8g，收率75.7％)，总收率：33.5％。
实施例十五
a)3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸三乙基硅酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸(39.0g，100mmol)溶于150ml二氯甲烷中，缓慢滴加三乙基氯硅烷(16.6g，110mmol)吡啶溶液，升温至回流，保温反应8小时。减压浓缩，得3α- 羟基-7-氧代-5β-胆烷酸三乙基硅酯(48.4g，收率86.1％)。
b)3α-乙氧基乙氧基-7-氧代-5β-胆烷酸三乙基硅酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸三乙基硅酯(50.5g，100mmol)、乙基乙烯基醚(7.9g，110mmol) 溶于150ml二氯甲烷中，搅拌下通入干燥的氯化氢气体。减压浓缩，得3α-乙氧基乙氧基-7- 氧代-5β-胆烷酸三乙基硅酯(54.2g，收率84.0％)。
1H NMR(DMSO)δ0.66(q，6H)；0.94(t，9H)；0.9(t，2H)；4.04(t，2H)； 1.05(t，3H)；3.46(q，2H)；3.54(t，4H)
c)3α-乙氧基乙氧基-7-三甲基硅氧基-5β-胆烷-6-烯-24-酸-三乙基硅酯的制备
将3α-乙氧基乙氧基-7-氧代-5β-胆烷酸三乙基硅酯(57.7g，100mmol)，溶于200ml四氢呋喃中，干冰浴搅拌降温至-70℃。-70℃下缓慢加入二异丙基胺基锂(16.1g，150mmol)的四氢呋喃溶液，滴加毕，保温搅拌1小时。缓慢滴加碘乙烷(20.3g130mmol)，-70℃下保温反应2小时。加入300ml水稀释，并升温至室温。加入乙酸乙酯100ml*3萃取，有机相用饱和食盐水50ml*2洗涤，静置，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得3α-乙氧基乙氧基-7-三甲基硅氧基-5β-胆烷-6-烯-24-酸-三乙基硅酯(54.6g，收率84.1％)。
d)3α-乙氧基乙氧基-6-亚乙基7-氧代-5β-胆烷酸的制备
将3α-乙氧基乙氧基-7-三甲基硅氧基-5β-胆烷-6-烯-24-酸-三乙基硅酯(64.9g，100mmol)、乙醛(8.8g，200mmol)溶于二氯甲烷中，氮气保护下干冰浴降温至-70℃，缓慢滴加三氟化硼(20.3g，300mmol)乙腈溶液，滴加毕-70℃保温反应2小时。搅拌下缓慢加入到冷的氢氧化钠水溶液中。静置，分取有机相，用无水硫酸钠干燥过滤，减压浓缩得3α-乙氧基乙氧基 -6-亚乙基7-氧代-5β-胆烷酸(40.2g，收率82.2％)。
e)3α-乙氧基乙氧基-6α-乙基7-氧代-5β-胆烷酸的制备
将3α-乙氧基乙氧基-6-亚乙基7-氧代-5β-胆烷酸(48.9g，100mmol)溶于200ml乙醇中，加入2g钯碳，在氢气气氛下反应12小时。过滤，减压浓缩得到3α-乙氧基乙氧基-6α-乙基7-氧代-5β-胆烷酸(48.2g，收率98.2％)。
f)3α-羟基-6α-乙基7-氧代-5β-胆烷酸的制备
将3α-乙氧基乙氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(49.1g，100mmol)溶于200ml甲醇中，加入30ml浓盐酸，升温至回流，保温1小时。减压浓缩，在丙酮中重结晶，过滤，得3α- 羟基-6α-乙基7-氧代-5β-胆烷酸(38.2g，收率91.4％)。
g)奥贝胆酸的制备
将3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(41.8g，100mmol)、硼氢化钠(4.5g，120mmol)溶于30％氢氧化钠溶液，升温至回流，反应12小时。冰水浴降温至10℃，缓慢滴加5％的稀盐酸，至pH值至4～5。加入乙酸乙酯100ml*3萃取，分取有机相。再用饱和食盐水50ml*2 洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得奥贝胆酸(32.0g，收率76.2％)，总收率：34.2％。
实施例十六
a)3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸(2-对甲苯磺酰基)乙酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸(39.0g，100mmol)，2-(对甲苯磺酰基)-乙醇(22.0g ,110mmol)溶于150ml二氯甲烷中，冷冻降温至0℃，缓慢滴加DCC(24.7g，120mmol)二氯甲烷溶液，滴加毕，保温2小时，缓慢升温至室温，反应24小时，过滤，浓缩得3α-羟基 -7-氧代-5β-胆烷酸-(2-对甲苯磺酰基乙基)酯(55.2g，收率86.7％)。
b)3α-四氢吡喃基-7-氧代-5β-胆烷酸-(2-对甲苯磺酰基乙基)酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸-(2-对甲苯磺酰基乙基)酯(57.1g，100mmol)，2-氯四氢呋喃(11.7g，110mmol)溶于四氢呋喃，缓慢滴加三乙胺(13.2g，130mmol)，滴加毕，反应2小时，加入饱和食盐水(50ml*2)洗涤，分取有机相，减压浓缩，得3α-四氢吡喃基-7- 氧代-5β-胆烷酸-(2-对甲苯磺酰基乙基)酯(62.2g，收率894.7％)。
1H NMR(DMSO)δ1.59(m，2H)；.74(m，2H)；1.70(q，2H)；3.74(t，2H)； 4.58(t，1H)；2.43(s，3H)；7.42(d，2H)；7.72(d，2H)；3.69(t，2H)；4.64 (t，2H)
c)3α-四氢吡喃基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸-(2-对甲苯磺酰基乙基)酯的制备
将3α-四氢吡喃基-7-氧代-5β-胆烷酸-(2-对甲苯磺酰基乙基)酯(65.7g，100mmol)溶于 200ml四氢呋喃中，干冰浴搅拌降温至-70℃。-70℃下缓慢加入二异丙基胺基锂(16.1g，150mmol)的四氢呋喃溶液，滴加毕，保温搅拌1小时。缓慢滴加碘乙烷(20.3g，130mmol)， -70℃下保温反应2小时。加入400ml水稀释，并升温至室温。加入乙酸乙酯100ml*3萃取，有机相用饱和食盐水50ml*2洗涤，静置，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得3α-四氢吡喃基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸-(2-对甲苯磺酰基乙基)酯(54.7g，收率79.9％)。
d)3α-四氢吡喃基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备
将3α-四氢吡喃基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸-(2-对甲苯磺酰基乙基)酯(68.5g，100mmol)溶于150ml二氧六环中，加入50ml饱和碳酸钠水溶液，30℃保温反应6小时。静置，分取有机相，减压浓缩，用乙腈重结晶，过滤，得3α-四氢吡喃基-6α-乙基-7-氧代-5 β-胆烷酸(47.3g，收率94.1％)。
e)3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备
将3α-四氢吡喃基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(50.3g，100mmol)溶于200ml冰醋酸，水，四氢呋喃(3:1:1)混合溶液中，室温搅拌4小时。加入200ml水稀释，用二氯甲烷100ml*3萃取，分取有机相，用饱和食盐水50ml*2洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(39.1g，收率93.6％)。
f)奥贝胆酸的制备
将3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(41.8g，100mmol)、硼氢化钠(4.5g，120mmol)溶于30％氢氧化钠溶液，升温至回流，反应12小时。冰水浴降温至10℃，缓慢滴加5％的稀盐酸，至pH值至4～5。加入乙酸乙酯100ml*3萃取，分取有机相。再用饱和食盐水50ml*2 洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得奥贝胆酸(31.8g，收率75.7％)，总收率：39.1％。
实施例十七
a)3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸烯丙酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸(39.0g，100mmol)，烯丙基溴(15.7g，130mmol)溶液150mlDMF 中，加入碳酸铯(48.9g，150mmol)，室温搅拌反应12小时，加入水稀释，有固体析出，过滤，烘干固体，得3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸烯丙酯(41.6g，收率86.5％)。
b)3α-乙酰氧基-7-氧代-5β-胆烷酸烯丙酯的制备
将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸烯丙酯(43.1g，100mmol)溶于150ml二氯甲烷中，室温下缓慢滴加醋酐(12.2g，120mmol)。滴加毕，反应12小时。用水洗涤，分取有机相，用饱和碳酸氢钠洗涤至pH值至7，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得3α-乙酰氧基-7-氧代-5β-胆烷酸烯丙酯(46.7g，收率88.7％)。
1H NMR(DMSO)δ2.02(s，3H)；4.69(d，2H)；5.31(d，2H)；6.05(m，H) c)3α-乙酰氧基-7-三甲基硅氧基-5β-胆烷-6-烯-24-酸烯丙酯的制备
将3α-乙酰氧基-7-氧代-5β-胆烷酸烯丙酯(47.3g，100mmol)，溶于200ml四氢呋喃中，干冰浴搅拌降温至-70℃。-70℃下缓慢加入二异丙基胺基锂(16.1g，150mmol)的四氢呋喃溶液，滴加毕，保温搅拌1小时。缓慢滴加碘乙烷(20.3g，130mmol)，-70℃下保温反应2 小时。加入水稀释，并升温至室温。加入乙酸乙酯100ml*3萃取，有机相用饱和食盐水50ml*2洗涤，静置，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得3α-乙酰氧基-7-三甲基硅氧基-5β-胆烷-6-烯-24-酸烯丙酯(43.1g，收率79.1％)。
d)3α-乙酰氧基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆烷酸烯丙酯的制备
将3α-乙酰氧基-7-三甲基硅氧基-5β-胆烷-6-烯-24-酸烯丙酯(54.5g，100mmol)、乙醛(8.8g，200mmol)溶于200ml二氯甲烷中，氮气保护下干冰浴降温至-70℃，缓慢滴加三氟化硼(20.3g，300mmol)乙腈溶液，滴加毕-70℃保温反应2小时。搅拌下缓慢加入到冷的氢氧化钠水溶液中。静置，分取有机相，用无水硫酸钠干燥过滤，减压浓缩得3α-乙酰氧基-6- 亚乙基-7-氧代-5β-胆烷-6-烯-24-酸烯丙酯(41.0g，收率82.1％)。
e)3α-乙酰氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸烯丙酯
将3α-乙酰氧基-6-亚乙基7-氧代-5β-胆烷酸烯丙酯(49.9g，100mmol)溶于200ml乙醇中，加入2g钯碳，在氢气气氛下反应12小时。过滤，减压浓缩得到3α-乙氧基乙氧基-6α-乙基7-氧代-5β-胆烷酸烯丙酯(49.2g，收率98.2％)。
f)3α-乙酰氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸
将3α-乙氧基乙氧基-6α-乙基7-氧代-5β-胆烷酸烯丙酯(50.1g，100mmol)溶于150ml二氧六环中，加入醋酸钯、三苯基膦，三乙胺，甲酸络合物，升温至50℃反应8小时。降温至室温，过滤，减压浓缩，将物料溶于150ml二氯甲烷中，用100ml水洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得3α-乙酰氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(40.2g，收率87.2％)。
g)3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸
将3α-乙酰氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(46.1g，100mmol)溶于200ml甲醇中，室温下100ml滴加饱和碳酸钾溶液，反应2小时。减压浓缩，再用150ml二氯甲烷溶解，用水洗涤，分取有机相，用稀5％的盐酸调节pH值至5～6，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(40.4g，收率96.7％)。
h)奥贝胆酸的制备
将3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(41.8g，100mmol)、硼氢化钠溶(4.5g，120mmol) 于30％氢氧化钠溶液，升温至回流，反应12小时。冰水浴降温至10℃，缓慢滴加5％的稀盐酸，至pH值至4～5。加入乙酸乙酯100ml*3萃取，分取有机相。再用饱和食盐水50ml*2洗涤，分取有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得奥贝胆酸(32.3g，收率77.0％)，总收率：31.8％。
Claims (4)
1.一种3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸新衍生物制备奥贝胆酸的方法，其特征在于如下步骤：
(1)将式(Ⅰ)3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸进行羟基和羧基保护，以便获得如式(Ⅱ)所示的新衍生物；其中，Q为氢或羟基的保护基，所述保护基选自：三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、甲基、苄基、三苯甲基、叔丁基、甲氧基甲基、2-乙氧基乙基、对苄氧基甲基、2-四氢吡喃基、乙酰基、二氯乙酰基、苯甲酰基、叔丁基甲酰基、叔丁氧基甲酰基、苄氧基甲酰基、9-芴甲氧基甲酰基、对甲氧基苄基、烯丙基的任意一种；R为氢或羧基的保护基，所述保护基选自：甲基、乙基、叔丁基、苄基、苄氧基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、芴甲基、甲硫基甲基、苯甲酰基甲基、β,β,β-三氯乙基、三甲基硅乙基、三甲基硅基、三乙基硅基、2-(对甲苯磺酰)基乙基、烯丙基、1-苯基-苄基的任意一种；
(2)将式(Ⅱ)化合物溶于非质子溶剂中，在强碱性试剂作用下与卤代乙烷接触，以便得到式(Ⅲ)所示化合物，将式(Ⅲ)去保护以便得到化合物(Ⅳ)；式(Ⅳ)化合物用金属氢化物还原，得到立体选择性的式(Ⅴ)奥贝胆酸。
2.一种3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸新衍生物制备奥贝胆酸的方法，其特征在于如下步骤：
(1)将式(Ⅰ)3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸进行羟基和羧基保护，以便获得如式(Ⅱ)所示的新衍生物；其中，Q为氢或羟基的保护基，所述保护基选自：三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、甲基、苄基、三苯甲基、叔丁基、甲氧基甲基、2-乙氧基乙基、对苄氧基甲基、2-四氢吡喃基、乙酰基、二氯乙酰基、苯甲酰基、叔丁基甲酰基、叔丁氧基甲酰基、苄氧基甲酰基、9-芴甲氧基甲酰基、对甲氧基苄基、烯丙基的任意一种；R为氢或羧基的保护基，所述保护基选自：甲基、乙基、叔丁基、苄基、苄氧基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、芴甲基、甲硫基甲基、苯甲酰基甲基、β,β,β-三氯乙基、三甲基硅乙基、三甲基硅基、三乙基硅基、2-(对甲苯磺酰)基乙基、烯丙基、1-苯基-苄基的任意一种；
(2)在亲核性强碱和三甲基氯硅烷存在下，在极性的非质子溶剂中将具有通式(Ⅱ)的化合物甲基硅烷化，以便获得式(Ⅵ)化合物；然后将式(Ⅵ)化合物与乙醛在卤代烷烃中和三氟化硼合乙醚反应，以便获得式(Ⅶ)化合物；将式(Ⅶ)化合物与钯碳接触，在氢气条件下还原以便得到式(Ⅲ)；将式(Ⅲ)去保护以便得到化合物(Ⅳ)；式(Ⅳ)化合物用金属氢化物还原，得到立体选择性的式(Ⅴ)奥贝胆酸。
3.根据权利要求1所述的一种3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸新衍生物制备奥贝胆酸的方法，其特征在于所述步骤(1)，Q为氢或羟基的保护基，所述保护基更优为：三苯甲基、苯甲酰基、对甲氧基苄基的任意一种；R为氢或羧基的保护基，所述保护基更优为：苄氧基甲基、芴甲基、苯甲酰基甲基的任意一种。
4.根据权利要求2所述的一种3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸新衍生物制备奥贝胆酸的方法，其特征在于所述步骤(1)，Q为氢或羟基的保护基，所述保护基更优为：对苄氧基甲基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基的任意一种；R为氢或羧基的保护基，所述保护基更优为：四氢吡喃基、甲硫基甲基的任意一种。
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