CN112824425A - 一种6-位烯基取代胆酸化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种6‑位烯基取代胆酸化合物及其制备方法和应用，具体提供了一种式II所示化合物、或其盐、或其光学异构体、或其溶剂合物。本发明还进一步提供了该化合物的制备方法，以及在制备包括奥贝胆酸在内的6‑位烷基取代的胆酸化合物上的用途。本发明利用式II所示化合物为原料，制备包括奥贝胆酸在内的6‑位烷基取代的胆酸化合物的方法工艺简单，操作条件温和，收率高，易放大生产，对胆酸衍生物在生物医药领域的推广应用具有非常重要的意义。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种6位烯基取代的胆酸衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
胆酸(Cholic acid)是一种甾体化合物，由三个六元环和一个五元环构成；骨架中的两个六元环反向连接，使其不能弯曲形成穴状结构；甾核上有一个或多个羟基与三个甲基，而侧链上则有一个羧基。羟基与侧链羧基一起形成胆酸分子的亲水部分，而三个甲基则形成分子的憎水部分。所以胆酸体现明显的双亲性。胆酸是一类有机酸.主要包括胆汁酸(1a)，石胆酸(1b)，去氧胆酸(1c)，鹅去氧胆酸(1d)和熊去氧胆酸(1e)等。
近年来，人们对胆酸的研究更加深入，许多研究结果表明其不仅具有抗菌、抗病毒、抗寄生虫、抗变态反应以及抗肿瘤等活性，而且还对微生物细胞中DNA的合成起着抑制作用。而化学家们根据胆酸的结构与化学性质，以其为前体合成了许多衍生物。这些衍生物保留了胆酸的性质，如甾核的生物适应性、高稳定性、支链的反应活性、选择性与自身反应性等性质，被广泛应用分子识别、分子伞、药物传送体系与制备高分子生物材料等领域。
法尼酯X受体(fanesoid X receptor，FXR)是一类由胆汁酸(bile acid,BA)激活的核受体，该受体激活后可激活一系列转录网络和信号级联，从而影响一系列靶基因的表达，参与调节人体内多个生理代谢过程，包括胆汁酸稳态调节，脂肪和碳水化合物代谢；此外，一些靶基因还涉及到炎症发生、纤维化和癌变过程。FXR大量表达于BA存在的组织，比如肝脏、小肠、肾、肾上腺和回肠上皮细胞，在肠道中，内源性的胆汁酸大量地被吸收。如WO00/37077所描述的，FXR可在生理浓度下由内源性的胆汁酸包括鹅去氧胆酸(CDCA)、脱氧胆酸(DCA)、石胆酸(LCA)以及这些胆酸的牛磺酸盐和甘氨酸偶联物所激活。
目前研究表明，法尼酯X受体激动剂对治疗肝胆疾病表现出较大的潜力。Intercept公司上市的治疗新一代原发性胆汁性肝硬化(PBC)药物奥贝胆酸，其化学名为3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆甾烷-24-酸(OCA)，是一种半合成的鹅去氧胆酸(CDCA)，早在2002年J.Med.Chem.45(17)：3569-3572就报道了OCA是一种法尼酯X受体激动剂，同时具有潜在的抗胆汁活性。后来由于其在NASH二期临床中的优异表现，于2015年1月获得突破性治疗资格，进行III期临床试验，并于2019年2月取得了积极的临床结果，有望成为全球第一个治疗NASH的药物。
WO2002072598首次公开了奥贝胆酸的制备方法，该方法以鹅去氧胆酸的选择性氧化物3α-羟基-7-羰基-5β-胆烷酸为起始原料经过4步反应制得奥贝胆酸。由于用碘乙烷直接烷基化的选择性差和收率过低，难以实现放大生产。
CN101203526以3α-羟基-7-羰基-5β-胆烷酸为起始原料，经过7步反应制得奥贝胆酸，工艺路线长，产品收率低，成本较高。
CN106749468A公开了一种奥贝胆酸的制备方法，其方法为：以猪去氧胆酸HDCA为起始原料依次经过酯化反应、氧化反应、羟基保护反应、与乙基溴化锌或二乙基锌试剂反应、脱水反应、氧化反应、还原反应以及脱除羟基和羧基保护的反应得到奥贝胆酸。其工艺路线长，操作复杂。
所以，研究出一种工艺简单，操作条件温和，收率高，易放大生产的方法来制备包括奥贝胆酸在内的胆酸类法尼酯X受体激动剂，将具有非常重要的价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种结构新颖的胆酸类中间体(6位烯基取代的奥贝胆酸衍生物)、以及以该胆酸类中间体为原料制备包括奥贝胆酸在内的胆酸类法尼酯X受体激动剂的方法。
本发明化合物中的虚线键“---”表示所连取代基可位于α位或β位，比如，式II所示化合物中的“---”表示该化合物包括如下式IIa或IIb所示的两种构型：
本发明提供了式II所示化合物、或其盐、或其光学异构体、或其溶剂合物，式II所示化合物的结构式如下：
其中，A为
其中，m为0，1或2；R9选自
被0～2个R13取代的饱和或不饱和的5元杂环基、(CR10R11)pC(O)OH，(CR10R11)pOH，(CR10R11)pOSO3H，(CR10R11)pOSO3Na，(CR10R11)pSO3H，C(O)NHR12，被0～2个R13取代的四氮唑，被0～2个R13取代的二氮唑，被0～2个R13取代的恶二唑酮，被0～2个R13取代的噻唑烷二酮；R13为NHS(O)2R14，R14为C1-C3烷基；
R10，R11各自独自的选自H，卤素，羟基，烷烃，或被羟基或卤素取代的烷基；
R12为羟基，(CH2)pOH，(CH2)pOSO3H，(CH2)pOSO3Na；p为0、1或2；
R1为H、羟基保护基；
R2为H、羧基保护基；
R3，R4，R5各自独立地选自氢，氘，氟，氯，C1-C6烷基，或环烷基；
R6，R7和R8各自独立地选自H或OH；
其中虚线键“---”表示所连取代基可位于α位或β位。
进一步地，所述化合物的结构如式VI所示：
其中，n＝0或1，
R1为H、羟基保护基；
R2为H、羧基保护基；
R3，R4，R5各自独立地选自氢，氘，氟，氯，C1-C6烷基，或环烷基；
其中虚线键“---”表示所连取代基可位于α位或β位。
进一步地，所述羟基保护基为苄基、乙酰基、三氟乙酰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、三甲基硅基或二氢吡喃基；所述的羧基保护基为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基或乙酰基。
进一步地，R1选自乙酰基、二氢吡喃基或三甲基硅基；R2选自甲基、乙基或苄基；R3，R4，R5各自独立地选自氢、氘、氟、甲基。
进一步地，所述化合物选自以下化合物之一：
其中，R1选自乙酰基、二氢吡喃基或三甲基硅基；R2选自甲基、乙基或苄基；n＝0或1。
本发明还提供了一种上述化合物的制备方法，步骤如下：
取式V所示化合物，金属锌，镁盐，金属催化剂，加入溶剂，加入烯基试剂I，反应，得式(VI)所示化合物；
其中，X1，X2独立地选自卤素；
n，R1～R5如上所述。
进一步地，所述金属锌为锌单质或锌的合金；
所述镁盐为氯化镁，溴化镁，硫酸镁，碳酸镁，或醋酸镁；
所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，乙腈，氯仿，四氢呋喃，二氧六环，苯，甲苯，二甲苯，三甲苯，吡啶中的一种或两种以上的混合物；
所述金属催化剂为钯催化剂或镍催化剂；优选地，所述镍催化剂为氯化镍及其水合物、溴化镍及其水合物、醋酸镍及其水合物、或镍配合物，所述钯催化剂为醋酸钯、丙酸钯、二氯化钯、二溴化钯或钯配合物；
所述反应中还加入了配体L，所述配体L为芳基膦、烷基膦、N-杂环卡宾及其盐类化合物、吡啶、或被下述一个或两个以上基团取代的吡啶：C1-C12的烷基、氟、氯、溴、碘、喹啉、丙烯基、苯丙烯基、氰基苯基、乙腈、1,5-环辛二烯、乙酰丙酮或二亚苄基丙酮；
所述烯基试剂I为烯烃卤代物；
所述式V所示化合物与所述溶剂的重量体积比为：1:3～1:20g/mL；
所述式V所示化合物与所述烯基试剂I的摩尔比为：1:1～1:5；
所述式V所示化合物与金属锌的摩尔比为：1:0.5～1:4；
所述式V所示化合物与镁盐的摩尔比为：1:0.2～1:3；
所述式V所示化合物与金属催化剂的摩尔比为：1:0.01～1:2；
所述式V所示化合物与配体L的摩尔比为：1:0.2～1:2；
所述反应温度为20-30℃。
本发明还提供了一种式Y所示化合物、或其盐、或其光学异构体、或其溶剂合物，所述化合物的结构如下：
式Y中，A，R3，R4，R5，R6，R7和R8如上所述；
优选地，所述化合物的结构如式VIII所示：
其中，n＝0或1；
R3，R4，R5各自独立地选自氢，氘，氟，氯，C1-C6烷基，或环烷基；
其中虚线键“---”表示所连取代基可位于α位或β位。
进一步地，所述化合物的结构为：
其中，n＝0或1。
本发明还提供了一种制备式XII所示化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)式VI所示化合物与还原剂2发生双键还原反应，制得式XI所示化合物；然后式XI所示化合与碱性化合物进行脱保护反应，制得式X’所示化合物；
(2)式X’所示化合物与还原剂1发生羰基还原反应，即得式XII所示化合物；
或，所述方法包括以下步骤：
(1’)式VI所示化合物与还原剂1发生羰基还原反应，制得式IX所示化合物；然后式IX所示化合物与碱性化合物进行脱保护反应，制得式X所示化合物；
(2’)式X所示化合物与还原剂2发生双键还原反应，即得式XII所示化合物；
或，所述方法包括以下步骤：
(a)式VI所示化合物与碱性化合物进行脱保护反应，制得式VII所示化合物；然后式VII所示化合物与还原剂2发生双键还原反应，即得式VIII所示化合物；
(b)式VIII所示化合物与还原剂1发生羰基还原反应，制得式XII所示化合物；
或，所述方法包括以下步骤：
(a’)式VI所示化合物与还原剂2发生双键还原反应，制得式XI所示化合物；然后式XI所示化合物与碱性化合物进行脱保护反应，即得式VIII所示化合物；
(b’)式VIII所示化合物与还原剂1发生羰基还原反应，制得式XII所示化合物；
上述式VI所示化合物如上所述，式VIII所示化合物如上所述；
式X所示化合物、式X’所示化合物、式VII所示化合物、式XII所示化合物中：n，R3，R4，R5如上所述；
式IX所示化合物、式XI所示化合物中：n，R1，R2，R3，R4，R5如上所述。
进一步地，所述碱性化合物为碱性氢氧化物，优选为氢氧化钠；
所述脱保护反应的溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或两种以上；所述脱保护反应的温度为20～80℃，时间为0.5-2小时；
所述还原剂1选自硼氢化钠或硼氢化钾；
所述羰基还原反应的溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或两种以上；所述羰基还原反应的温度为20～60℃，时间为0.5-2小时；
所述还原剂2为10％Pd/C；
所述双键还原反应的溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或两种以上，优选为甲醇与四氢呋喃的混合溶液；所述双键还原反应是在1-5个大气压的氢气压力下进行的，所述双键还原反应的温度为20～90℃，时间为4～10小时。
本发明还提供了上述的化合物、或其盐、或其光学异构体、或其溶剂合物在制备6-位烷基取代的胆酸化合物中的用途，所述6-位烷基取代的胆酸化合物如式XII所示。
进一步地，所述6-位烷基取代的胆酸化合物为3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆甾烷-24-酸。
本发明化合物的碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，前缀Ca～Cb烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基，例如C1-C6烷基是指包含1～6个碳原子的直链或支链的烷基。
本发明提供了一种结构新颖的6位烯基取代的奥贝胆酸衍生物(式II所示)及其制备方法，本发明还以上述6位烯基取代的奥贝胆酸衍生物为原料，提供了制备包括奥贝胆酸在内的胆酸类法尼酯X受体激动剂的方法。本发明制备包括奥贝胆酸在内的胆酸类法尼酯X受体激动剂的方法工艺简单，操作条件温和，收率高，易放大生产，对胆酸衍生物在生物医药领域的推广应用具有非常重要的意义。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与仪器均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例一 化合物VI 1的制备
方法1：取锌粉(0.050g，2eq)，无水氯化镁(0.036g，1eq),Ni(glyme)Cl2(0.008g，0.05eq)，加入化合物V(0.200g，1eq)，加入2mL DMF溶解，加入反应器，然后取1M乙烯基溴四氢呋喃溶液(0.77mL，2eq)，加入反应器，取吡啶(0.030g，1eq)，加入反应器，于25℃下搅拌16h，TLC监测反应，反应完成后，柱层析得到化合物VI 1，收率：55％。
方法2：取锌粉(0.124g，0.19mmol)，无水氯化镁(0.090g，0.95mmol，1eq)，Ni(glyme)Cl2(0.021g，0.09mmol，0.1eq)，吡啶(2.5mL，5v/w)，加入反应器搅拌10min后加入化合物V(0.5g，0.95mmol，1eq)，取1M乙烯基溴的四氢呋喃溶液(1.90mL，2eq)，加入反应器，升至室温搅拌18h，TLC监测反应完成，柱层析得到化合物VI 1 273mg，收率60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.69(1H,dd),5.00(2H,d),4.58(2H,m),3.66(3H,s),1.83(3H,s),1.01(3H,s),0.90(3H,d),0.66(3H,s)(6β).
实施例二 化合物XI 1的制备
取化合物VI 1(0.500g，1eq)，加入10％Pd/C碳(0.05g，0.1w/w)，加入甲醇:四氢呋喃＝1:1(v:v)的溶液5mL，置换氢气，搅拌升温至回流，反应6h，TLC反应完成，硅藻土过滤，滤液旋干，得到化合物XI 1粗品0.500g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.63(s,1H),3.64(s,3H),2.54(t,J＝11.3Hz,1H),2.33(dd,J＝12.8,7.6Hz,1H),2.20(dd,J＝19.0,12.5Hz,2H),1.97(s,4H),1.90(t,J＝11.2Hz,3H),1.86–1.58(m,8H),1.56–1.03(m,17H),0.90(d,J＝6.1Hz,4H),0.86–0.75(m,4H),0.65(s,3H).
实施例三 化合物VIII 1的制备
取化合物XI 1粗品(1.96g，1eq)，加入40％的氢氧化钠溶液(10mL，5v/w)，四氢呋喃(5mL，2.5v/w)，加热至70℃搅拌1h，TLC监测反应，反应完成,柱层析得到化合物VIII 11.47g，收率85％.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.66(s,2H),3.52(s,1H),2.76–2.61(m,1H),2.46–2.08(m,4H),1.96(d,J＝12.9Hz,2H),1.86–1.74(m,4H),1.69(dd,J＝14.0,6.9Hz,3H),1.55–1.35(m,4H),1.34–1.01(m,11H),1.00–0.85(m,5H),0.79(dd,J＝14.3,7.0Hz,3H),0.63(s,3H)。
实施例四 化合物XII 1的制备
取化合物VIII 1(0.932g,2.226mmol,1eq)，加入乙醇(10mL,10V/W)，在0℃搅拌，分批加入NaBH4(0.337g,8.905mmol,4eq)，恢复至室温继续搅拌反应2小时，加入饱和NH4Cl水溶液，用二氯甲烷10mL萃取，有机相干燥蒸干得到化合物XII 1 807mg，收率：86％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.21(s,3H),3.72(s,1H),3.43(s,1H),2.48–2.33(m,1H),2.32–2.17(m,1H),2.04–1.74(m,6H),1.73–1.55(m,3H),1.55–1.08(m,15H),1.03(d,J＝11.3Hz,1H),0.92(dd,J＝16.0,6.0Hz,9H),0.67(s,3H).
实施例五 化合物VI 1’的制备
方法1：取锌粉(0.050g，2eq)，无水氯化镁(0.036g，1eq),Ni(glyme)Cl2(0.008g，0.05eq)，加入化合物V’(0.205g，1eq)，加入2mL DMF溶解，加入反应器，然后取1M乙烯基溴四氢呋喃溶液(0.77mL，2eq)，加入反应器，取吡啶(0.030g，1eq)，加入反应器，于25℃下搅拌16h，TLC监测反应，反应完成后，柱层析得到化合物VI 1’，收率：54％。
方法2：取锌粉(0.124g，0.19mmol)，无水氯化镁(0.090g，0.95mmol，1eq)，Ni(glyme)Cl2(0.021g，0.09mmol，0.1eq)，吡啶(2.5mL，5v/w)，加入反应器搅拌10min后加入化合物V’(0.513g，0.95mmol，1eq)，取1M乙烯基溴的四氢呋喃溶液(1.90mL，2eq)，加入反应器，升至室温搅拌18h，TLC监测反应完成，柱层析得到化合物VI 1’273mg，收率61％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.69(1H,dd),5.00(2H,d),4.58(2H,m),4.01(2H,d),1.83(3H,s),1.07(3H,s),1.01(3H,s),0.90(3H,d),0.66(3H,s)(6β).
实施例六 化合物XI 1’的制备
取化合物VI 1’(0.515g，1eq)，加入10％Pd/C碳(0.05g，0.1w/w)，加入甲醇:四氢呋喃＝1:1(v:v)的溶液5mL，置换氢气，搅拌升温至回流，反应6h，TLC反应完成，硅藻土过滤，滤液旋干，得到化合物XI 1’粗品0.518g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.63(s,1H),3.95(2H,d),2.54(t,J＝11.3Hz,1H),2.33(dd,J＝12.8,7.6Hz,1H),2.20(dd,J＝19.0,12.5Hz,2H),1.97(s,4H),1.90(t,J＝11.2Hz,3H),1.86–1.58(m,8H),1.56–1.03(m,17H),1.06(s,3H),0.90(d,J＝6.1Hz,4H),0.86–0.75(m,4H),0.65(s,3H).
实施例七 化合物VIII 1’的制备
取化合物XI 1’粗品(2.02g，1eq)，加入40％的氢氧化钠溶液(10mL，5v/w)，四氢呋喃(5mL，2.5v/w)，加热至70℃搅拌1h，TLC监测反应，反应完成,柱层析得到化合物VIII 1’1.47g，收率85％.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.66(s,2H),3.52(s,1H),2.76–2.61(m,1H),2.46–2.08(m,4H),1.96(d,J＝12.9Hz,2H),1.86–1.74(m,4H),1.69(dd,J＝14.0,6.9Hz,3H),1.55–1.35(m,4H),1.34–1.01(m,11H),1.00–0.85(m,5H),0.79(dd,J＝14.3,7.0Hz,3H),0.63(s,3H)。
实施例八 化合物VI 2的制备
取锌粉(0.050g，2eq)，无水氯化镁(0.036g，1eq)，Ni(glyme)Cl2(0.008g，0.05eq)，加入化合物V(0.200g，1eq)，加入DMF 2mL溶解，加入反应器，取1M乙烯基D3溴代物四氢呋喃溶液(0.77mL，2eq)，加入反应器，取吡啶(0.030g，1eq)，加入反应器，于25℃下搅拌16h，TLC监测反应，反应完成，柱层析得到化合物VI 2。收率：58％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ4.60(2H,m),3.68(3H,s),1.83(3H,s),1.21(3H,s),0.93(3H,d),0.85(3H,s)
实施例九 化合物VI 3的制备
取锌粉(0.124g，0.19mmol)，无水氯化镁(0.090g，0.95mmol，1eq)，Ni(glyme)Cl2(0.021g，0.09mmol，0.1eq)，吡啶(2.5mL，5v/w)，加入反应器搅拌10min后加入化合物V(0.5g，0.95mmol，1eq)，取1M 1-溴-1-丙烯四氢呋喃溶液(1.90mL，2eq)，加入反应器，升至室温搅拌18h，TLC监测反应完成，柱层析得到化合物VI 3 200mg，收率43％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.56(1H,d),5.20(1H,d),4.58(2H,m),3.66(3H,s),1.83(3H,s),1.63(3H,d)1.01(3H,s),0.90(3H,d),0.66(3H,s)
实施例十 化合物VI 4的制备
取锌粉(0.050g，2eq)，无水氯化镁(0.036g，1eq),Ni(glyme)Cl2(0.008g，0.05eq)，加入化合物V(0.200g，1eq)，加入DMF 2mL溶解，加入反应器，取1M 2-溴丙烯的四氢呋喃溶液(0.77mL，2eq)，加入反应器，取吡啶(0.030g，1eq)，加入反应器，于25℃下搅拌16h，TLC监测反应，反应完成，柱层析得到化合物VI 4。收率：40％
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ4.97(2H,d),4.58(2H,m),3.66(3H,s),1.83(3H,s),1.79(3H,s)1.01(3H,s),0.90(3H,d),0.66(3H,s)
实施例十一 化合物VI 5的制备
取锌粉(0.050g，2eq)，无水氯化镁(0.036g，1eq),Ni(glyme)Cl2(0.008g，0.05eq)，加入化合物V(0.200g，1eq)，加入DMF 2mL溶解，加入反应器，取1M溴代三氟代乙烯的四氢呋喃溶液(0.77mL，2eq)，加入反应器，取吡啶(0.030g，1eq)，加入反应器，于25℃下搅拌16h，TLC监测反应，反应完成，柱层析得到化合物VI 5。收率：45％
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ4.58(2H,m),3.66(3H,s),1.83(3H,s),1.01(3H,s),0.90(3H,d),0.66(3H,s)
实施例十二 化合物VI 6的制备
取锌粉(0.050g，2eq)，无水氯化镁(0.036g，1eq),Ni(glyme)Cl2(0.008g，0.05eq)，加入化合物V(0.200g，1eq)，加入DMF 2mL溶解，加入反应器，取1M 2-溴-1,1-二氟乙烯的四氢呋喃溶液(0.77mL，2eq)，加入反应器，取吡啶(0.030g，1eq)，加入反应器，于25℃下搅拌16h，TLC监测反应，反应完成，柱层析得到化合物VI 6。收率：51％
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ4.58(2H,m),4.30(1H,d),3.66(3H,s),1.83(3H,s),1.01(3H,s),0.90(3H,d),0.66(3H,s)
综上，本发明提供了一种式II所示，特别是式VI所示的6-位烯基取代的胆酸衍生物，并以该衍生物为中间体，经过实施例一～四的反应过程，通过脱保护、双键还原、羰基还原的方法，制得了包括奥贝胆酸在内的胆酸类法尼酯X受体激动剂(即式XII所示的6-位烷基取代的胆酸)。此外，由于本发明实施例八～十二制得的化合物与实施例一制得的化合物结构类似，从实施例一～四成功制得终产物奥贝胆酸的结果可以推知，本发明实施例八～十二制得的化合物，也能用来成功制备包括奥贝胆酸在内的胆酸类法尼酯X受体激动剂。
本发明的制备方法工艺简单，操作条件温和，收率高，易放大生产，对包括奥贝胆酸在内胆酸衍生物在生物医药领域的推广应用具有非常重要的意义。
Claims (13)
1.式II所示化合物、或其盐、或其光学异构体、或其溶剂合物，其特征在于：式II所示化合物的结构式如下：
其中，A为
其中，m为0，1或2；R9选自
被0～2个R13取代的饱和或不饱和的5元杂环基、(CR10R11)pC(O)OH，(CR10R11)pOH，(CR10R11)pOSO3H，(CR10R11)pOSO3Na，(CR10R11)pSO3H，C(O)NHR12，被0～2个R13取代的四氮唑，被0～2个R13取代的二氮唑，被0～2个R13取代的恶二唑酮，被0～2个R13取代的噻唑烷二酮；R13为NHS(O)2R14，R14为C1-C3烷基；
R10，R11各自独自的选自H，卤素，羟基，烷烃，或被羟基或卤素取代的烷基；
R12为羟基，(CH2)pOH，(CH2)pOSO3H，(CH2)pOSO3Na；p为0、1或2；
R1为H、羟基保护基；
R2为H、羧基保护基；
R3，R4，R5各自独立地选自氢，氘，氟，氯，C1-C6烷基，或环烷基；
R6，R7和R8各自独立地选自H或OH；
其中虚线键“---”表示所连取代基可位于α位或β位。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其光学异构体、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物的结构如式VI所示：
其中，n＝0或1，
R1为H、羟基保护基；
R2为H、羧基保护基；
R3，R4，R5各自独立地选自氢，氘，氟，氯，C1-C6烷基，或环烷基；
其中虚线键“---”表示所连取代基可位于α位或β位。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、或其盐、或其光学异构体、或其溶剂合物，其特征在于：所述羟基保护基为苄基、乙酰基、三氟乙酰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、三甲基硅基或二氢吡喃基；所述的羧基保护基为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基或乙酰基。
4.根据权利要求3所述的化合物、或其盐、或其光学异构体、或其溶剂合物，其特征在于：R1选自乙酰基、二氢吡喃基或三甲基硅基；R2选自甲基、乙基或苄基；R3，R4，R5各自独立地选自氢、氘、氟、甲基。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物、或其盐、或其光学异构体、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物选自以下化合物之一：
其中，R1选自乙酰基、二氢吡喃基或三甲基硅基；R2选自甲基、乙基或苄基；n＝0或1。
6.一种权利要求2-5任一项所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤如下：
取式V所示化合物，金属锌，镁盐，金属催化剂，加入溶剂，加入烯基试剂I，反应，得式(VI)所示化合物；
其中，X1，X2独立地选自卤素；
n，R1～R5如权利要求2-5任一项所述。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述金属锌为锌单质或锌的合金；
所述镁盐为氯化镁，溴化镁，硫酸镁，碳酸镁，或醋酸镁；
所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，乙腈，氯仿，四氢呋喃，二氧六环，苯，甲苯，二甲苯，三甲苯，吡啶中的一种或两种以上的混合物；
所述金属催化剂为钯催化剂或镍催化剂；优选地，所述镍催化剂为氯化镍及其水合物、溴化镍及其水合物、醋酸镍及其水合物、或镍配合物，所述钯催化剂为醋酸钯、丙酸钯、二氯化钯、二溴化钯或钯配合物；
所述反应中还加入了配体L，所述配体L为芳基膦、烷基膦、N-杂环卡宾及其盐类化合物、吡啶、或被下述一个或两个以上基团取代的吡啶：C1-C12的烷基、氟、氯、溴、碘、喹啉、丙烯基、苯丙烯基、氰基苯基、乙腈、1,5-环辛二烯、乙酰丙酮或二亚苄基丙酮；
所述烯基试剂I为烯烃卤代物；
所述式V所示化合物与所述溶剂的重量体积比为：1:3～1:20g/mL；
所述式V所示化合物与所述烯基试剂I的摩尔比为：1:1～1:5；
所述式V所示化合物与金属锌的摩尔比为：1:0.5～1:4；
所述式V所示化合物与镁盐的摩尔比为：1:0.2～1:3；
所述式V所示化合物与金属催化剂的摩尔比为：1:0.01～1:2；
所述式V所示化合物与配体L的摩尔比为：1:0.2～1:2；
所述反应温度为20-30℃。
8.一种式Y所示化合物、或其盐、或其光学异构体、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物的结构如下：
式Y中，A，R3，R4，R5，R6，R7和R8如权利要求1所述；
优选地，所述化合物的结构如式VIII所示：
其中，n＝0或1；
R3，R4，R5各自独立地选自氢，氘，氟，氯，C1-C6烷基，或环烷基；
其中虚线键“---”表示所连取代基可位于α位或β位。
9.根据权利要求8所述的化合物、或其盐、或其光学异构体、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物的结构为：
其中，n＝0或1。
10.一种制备式XII所示化合物的方法，其特征在于：
所述方法包括以下步骤：
(1)式VI所示化合物与还原剂2发生双键还原反应，制得式XI所示化合物；然后式XI所示化合与碱性化合物进行脱保护反应，制得式X’所示化合物；
(2)式X’所示化合物与还原剂1发生羰基还原反应，即得式XII所示化合物；
或，所述方法包括以下步骤：
(1’)式VI所示化合物与还原剂1发生羰基还原反应，制得式IX所示化合物；然后式IX所示化合物与碱性化合物进行脱保护反应，制得式X所示化合物；
(2’)式X所示化合物与还原剂2发生双键还原反应，即得式XII所示化合物；
或，所述方法包括以下步骤：
(a)式VI所示化合物与碱性化合物进行脱保护反应，制得式VII所示化合物；然后式VII所示化合物与还原剂2发生双键还原反应，即得式VIII所示化合物；
(b)式VIII所示化合物与还原剂1发生羰基还原反应，制得式XII所示化合物；
或，所述方法包括以下步骤：
(a’)式VI所示化合物与还原剂2发生双键还原反应，制得式XI所示化合物；然后式XI所示化合物与碱性化合物进行脱保护反应，即得式VIII所示化合物；
(b’)式VIII所示化合物与还原剂1发生羰基还原反应，制得式XII所示化合物；
上述式VI所示化合物如权利要求2-5任一项所述，式VIII所示化合物如权利要求8或9所述；
式X所示化合物、式X’所示化合物、式VII所示化合物、式XII所示化合物中：n，R3，R4，R5如权利要求2-5任一项所述；
式IX所示化合物、式XI所示化合物中：n，R1，R2，R3，R4，R5如权利要求2-5任一项所述。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于：所述碱性化合物为碱性氢氧化物，优选为氢氧化钠；
所述脱保护反应的溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或两种以上；所述脱保护反应的温度为20～80℃，时间为0.5-2小时；
所述还原剂1选自硼氢化钠或硼氢化钾；
所述羰基还原反应的溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或两种以上；所述羰基还原反应的温度为20～60℃，时间为0.5-2小时；
所述还原剂2为10％Pd/C；
所述双键还原反应的溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或两种以上，优选为甲醇与四氢呋喃的混合溶液；所述双键还原反应是在1-5个大气压的氢气压力下进行的，所述双键还原反应的温度为20～90℃，时间为4～10小时。
12.权利要求1-5、8-9任一项所述的化合物、或其盐、或其光学异构体、或其溶剂合物在制备6-位烷基取代的胆酸化合物中的用途，所述6-位烷基取代的胆酸化合物如权利要求10中式XII所示。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于：所述6-位烷基取代的胆酸化合物为3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆甾烷-24-酸。
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|---|---|---|---|---|
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013192097A1 (en) * | 2012-06-19 | 2013-12-27 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Preparation, uses and solid forms of obeticholic acid |
| CN105348365A (zh) * | 2014-12-03 | 2016-02-24 | 四川百利药业有限责任公司 | 一种胆酸衍生物及其制备方法、药物组合物和用途 |
| WO2016173524A1 (zh) * | 2015-04-29 | 2016-11-03 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 鹅去氧胆酸衍生物 |
| CN106661079A (zh) * | 2014-05-29 | 2017-05-10 | 巴尔制药有限公司 | 用于治疗和/或预防fxr和tgr5/gpbar1介导的疾病的胆烷衍生物 |
| CN107383139A (zh) * | 2017-08-09 | 2017-11-24 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 一种3α‑羟基‑7‑氧代‑5β‑胆烷酸新衍生物制备奥贝胆酸的方法 |
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013192097A1 (en) * | 2012-06-19 | 2013-12-27 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Preparation, uses and solid forms of obeticholic acid |
| CN106661079A (zh) * | 2014-05-29 | 2017-05-10 | 巴尔制药有限公司 | 用于治疗和/或预防fxr和tgr5/gpbar1介导的疾病的胆烷衍生物 |
| CN105348365A (zh) * | 2014-12-03 | 2016-02-24 | 四川百利药业有限责任公司 | 一种胆酸衍生物及其制备方法、药物组合物和用途 |
| WO2016173524A1 (zh) * | 2015-04-29 | 2016-11-03 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 鹅去氧胆酸衍生物 |
| CN107383139A (zh) * | 2017-08-09 | 2017-11-24 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 一种3α‑羟基‑7‑氧代‑5β‑胆烷酸新衍生物制备奥贝胆酸的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACT SERVICE * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112898368A (zh) * | 2019-12-03 | 2021-06-04 | 中国科学院成都有机化学有限公司 | 一种奥贝胆酸中间体的制备方法 |
| CN112898368B (zh) * | 2019-12-03 | 2023-08-18 | 中国科学院成都有机化学有限公司 | 一种奥贝胆酸中间体的制备方法 |
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