CN103588757B - 超短效麻醉效应的n-取代咪唑羧酸酯类化合物、制备方法和用途 - Google Patents

超短效麻醉效应的n-取代咪唑羧酸酯类化合物、制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

超短效麻醉效应的N-取代咪唑羧酸酯类化合物，结构如式（Ⅰ）所示。式中的R为、，或者为-(CH2)nOR'，其中n=1～3的整数，R'为选自C1～4的烷基或酰基，且当n=2时，R'不为甲基。该化合物能够产生快速、可逆的全身麻醉效应。动物实验显示，该化合物及其药学上可接受的盐类化合物，具有比依托咪酯麻醉效应更短效的特点，提示其能够在体内快速代谢，可作为一类超短效的全身麻醉药物使用，也有利于缩短其对皮质激素的抑制时间，具有明显的优势和良好的应用前景。该化合物可以通过N-取代咪唑羧酸化合物与相应的醇、卤代醇或其酯、卤化物等经缩合或取代反应得到。

Description

超短效麻醉效应的N-取代咪唑羧酸酯类化合物、制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种具有超短效麻醉效应的N-取代咪唑羧酸酯类化合物、制备方法和用途。
背景技术
    依托咪酯（式(Ⅰ)结构中的R为乙基），是一种上市已久的静脉全身麻醉药物，该药物的起效时间快，维持时间短，是一种比较理想的静脉全身麻醉药物。同时其还具有心血管稳定性十分出色的独特药理特点，对麻醉中机体循环的抑制在目前临床上使用的全身麻醉药中最小，因而特别适合心功能不全的手术患者。依托咪酯的麻醉作用机制目前已经明确，主要通过与中枢的抑制性受体GABAA受体结合，使该受体对抑制性神经递质GABA更加敏感，从而产生麻醉作用。但是深入研究逐步发现，依托咪酯对机体的皮质激素合成也具有抑制作用，特别是长时间的连续输注对皮质激素的抑制更加明显。由于皮质激素的自身合成是机体抗炎的重要因素，其这一缺点对术后病人的恢复不利，而且这种不利影响已逐渐被临床研究证实，导致了依托咪酯的使用率随这种认识的加深而逐渐降低，因为医务人员不希望使用了依托咪酯的病人在术后恢复中面临感染增加的危险。
依托咪酯对皮质激素的抑制主要通过抑制11-β羟化酶的活性来实现，该酶是皮质激素合成的关键酶。依托咪酯的这种副作用与药物分子中的咪唑结构有关，咪唑环中的一个N原子能够与11-β羟化酶中的拓扑铁原子形成络合，从而加强了药物分子与酶分子的结合，从而达到抑制11-β羟化酶的作用，而且其与11-β羟化酶的结合能力比其与GABAA受体的结合能力强100倍，这就为设计没有或具有较弱11-β羟化酶结合能力的咪唑类衍生物带来了挑战。依托咪酯主要在肝脏代谢，随着药物代谢研究的进行，人们已绘制了依托咪酯的疗效与副作用的时间/效应曲线，如图1所示。从图中可以看出，单次注射3mg/kg的依托咪酯后，其麻醉效应的血浆最低起效浓度为110ng/ml，药物在血浆中维持在这一浓度之上的时间只有8分钟。而依托咪酯对皮质激素合成抑制的最低起效浓度为8ng/ml，药物在血浆中维持在这一浓度之上的时间长达8小时。这些数据表明了，对患者给予麻醉剂量的依托咪酯，在麻醉效应快速消失后对皮质激素合成的抑制还将存在较长时间。
因此，在能够保留该药物的药理活性前提下，增加咪唑类全麻药物的代谢速度，使得进入体内的药物在停药后迅速消除殆尽，就不会产生长时间的皮质激素合成抑制，将会降低咪唑类全身麻醉药物的副作用，使这类药物的应用范围更加广泛，有利于充分发挥咪唑类全身麻醉药物优良的心血管稳定性等优点。
发明内容
    鉴于上述情况，本发明提供了一种具有超短效麻醉效应的N-取代咪唑羧酸酯类化合物、制备方法和用途，能够产生快速、可逆的全身麻醉效应。在动物实验中具有比依托咪酯麻醉效应更短效的特点，提示这类化合物能够在体内快速代谢，不仅适合作为一类超短效的全身麻醉药物使用，对缩短皮质激素抑制时间也很有利，具有明显的优势和良好的应用前景。
本发明具有超短效麻醉效应的N-取代咪唑羧酸酯类化合物，结构如式（Ⅰ）所示，
式中的R为、，或者为-(CH2)nOR'，其中n=1~3的整数，R'为选自C1~4的烷基或酰基，且当n=2时，R'不为甲基。
在上述的式（Ⅰ）化合物中，进一步的优选化合物包括：
当n=1时，R'为甲基、乙基、异丙基或乙酰基；
当n=2或3时，R'为乙基或乙酰基、丙酰基、异丁酰基。
本发明上述式（Ⅰ）结构的N-取代咪唑羧酸酯类化合物的制备方法，根据式（Ⅰ）结构中醇酯基部分R的结构，可以选择相应的化合物为原料，通过相应的酯化缩合反应制备得到。例如，一些典型的制备方式可如下述，其中各反应原料式化合物结构中R和R'的含义，分别与上述式（Ⅰ）的一致：
1）以式（Ⅱ）的N-取代咪唑羧酸化合物与式（Ⅲ）的醇化合物经下列的酯化反应缩合后得到式（Ⅰ）目标化合物：
式中R优选为或-(CH2)nOR'，其中n=2或3，R'为乙酰基、丙酰基、异丁酰基。
该反应通常可以将等摩尔的式（Ⅱ）N-取代咪唑羧酸化合物与相应的醇类化合物（Ⅲ）可以在DMF或二氯甲烷等有机溶剂中，常温下反应得到目标物（Ⅰ）。更优选的反应条件，是在DMAP（4-二甲基吡啶）为催化剂的存在下，用等摩尔的DDC（N,N-二环己基碳二亚胺）为缩合剂反应完成。
2）以式（Ⅱ）的N-取代咪唑羧酸化合物依次与式（Ⅳ）的卤代醇化合物和式（Ⅴ）的羧酸化合物经下述反应缩合后得到式（Ⅰ）a目标化合物：
反应式中的X为常用的卤原子，特别优选的是Br，n=2或3，R'可以为甲基、乙基或异丙基。
该反应通常可以将等摩尔的式（Ⅱ）N-取代咪唑羧酸化合物和相应的ω-卤代醇原料（Ⅳ）溶于常用的非质子极性溶剂后，先在碱性条件下，优选为包括氢氧化钠、碳酸钠等无机碱存在和40~60℃下反应，然后进一步优选在缩合剂DDC存在下与相应的羧酸原料（Ⅴ）反应完成。
3）在极性非质子溶剂和碱性条件下，由式（Ⅱ）的N-取代咪唑羧酸化合物与式（Ⅵ）的羧酸卤代醇酯化合物，经下述亲核取代反应后得到式（Ⅰ）a目标化合物：
式中的X为卤原子，优选为Br，n=1~3的整数，R'优选为甲基、乙基或异丙基；优选的极性非质子溶剂为DMF；碱性条件优选为包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾的无机碱或有机碱N,N-二异丙基乙胺的碱性条件。
该反应通常可以将等摩尔的式（Ⅱ）N-取代咪唑羧酸化合物和相应的ω-卤代醇的羧酸酯化合物原料（Ⅵ）溶于常用的非质子极性溶剂中，在碱性条件，特别是优选包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾等无机碱或或有机碱DIPEA（N,N-二异丙基乙胺）条件成盐后，再与原料（Ⅵ）于40~60℃进行反应。
4）在极性非质子溶剂和碱性条件下，由式（Ⅱ）的N-取代咪唑羧酸化合物与式（Ⅶ）的卤代化合物，经下述反应得到式（Ⅰ）目标化合物：
式中的X为卤原子，优选为Cl或Br；R优选为,或-(CH2)nOR'，其中n=1时，R'优选为甲基或乙基；n=2时，R'优选为乙基。碱性条件优选为包括碳酸钠、碳酸钾的无机碱或有机碱N,N-二异丙基乙胺的碱性条件。
该反应通常可以将等摩尔的式（Ⅱ）N-取代咪唑羧酸化合物和相应的卤化物原料（Ⅶ）溶于非质子极性溶剂，在碱性条件，特别是优选碳酸钾等无机碱或有机碱DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)条件下，于室温~60℃进行反应。
上述制备方法中所说的非质子极性溶剂，可作为优选的是如DMF，丙酮或乙腈等常用溶剂。
动物实验表明，本发明上述式（Ⅰ）结构的N-取代咪唑羧酸酯类化合物，以及其盐酸盐等药学上可接受的常用盐类化合物，能够产生快速、可逆的镇静催眠和/或麻醉等药理作用，且其麻醉效应的维持时间比对照药物依托咪酯更短。进一步将本发明所述化合物在大鼠肝匀浆作用下，显示了能快速代谢分解，而对照药物依托咪酯在实验时间内分解缓慢，说明本专利所述化合物在肝脏具有快速代谢的特点，表明本发明的化合物能够产生快速、可逆的全身麻醉效应，具有比依托咪酯麻醉效应更短效的特点，并能够在体内快速代谢，可作为一类超短效的全身麻醉药物使用，并有利于缩短其对皮质激素的抑制时间。因而，本发明上述式（Ⅰ）结构的化合物在制备作为经静脉或静脉外途径对动物或人产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物中的应用方面，可具有明显的优势和良好的前景。
以下结合由附图所示实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
附图说明
    图1是依托咪酯的麻醉与对皮质激素的抑制浓度/效应曲线图。
具体实施方式
实施例1
将N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）（2g，9.26mmol）与乙二醇单乙酸酯（Ⅲ）（0.96g，9.26mmol）溶于50ml二氯甲烷中，加入催化量DMAP（4-二甲氨基吡啶），滴加含有DCC（N,N-二环己基碳二亚胺，1.92g，9.30mmol）的二氯甲烷溶液30ml，滴毕后室温搅拌2小时，用薄层层析方式点板观察，N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）反应完全。过滤，将滤液减压浓缩，加入少量乙酸乙酯溶解残余物，于零下20℃冰箱中过夜，次日滤除析出的少量固体，滤液浓缩后得淡黄色油状物，经硅胶柱层析（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=7/1）纯化得无色透明油状产物（Ⅰ）（n=2，R'为乙酰基）1.82g，产率65%。
结构检测：
1）核磁共振仪：BRUKER 400M，以CDCl3 为溶剂，TMS 为内标，δ单位为ppm。
1HNMR(δ)：1.863(3H, d, J=7.2Hz), 2.043(3H, s), 4.303~4.414(4H, m), 6.327(1H, q, J=7.2Hz), 7.169~7.353(5H, m), 7.759(1H, s), 7.809(1H, s)。
13CNMR(δ)：20.76, 22.21, 55.44, 62.03, 62.04, 122.05, 126.21, 128.01, 128.86, 138.68, 140.09, 141.06, 159.84, 170.73。
2）质谱检测：质谱仪：美国ABI 公司API3000 LC-Ms/Ms，电离方式：ESI。
Ms+：C16H18N2O4+Na: 325.1203。
实施例2
将N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）（2g，9.26mmol）与乙二醇单乙酸酯（Ⅲ）（0.96g，9.26mmol）溶于50mlDMF中，加入催化量DMAP，滴加含有DCC（1.92g，9.30mmol）的DMF溶液30ml，滴毕后室温搅拌2小时，点板观察，N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）反应完全。将反应液冲入300ml水中，加入200ml乙酸乙酯萃取，分出有机层，水洗1次，有机层加入无水硫酸钠干燥过夜，次日滤除干燥剂，滤液减压蒸发浓缩，加入少量乙酸乙酯溶解残余物，于零下20℃冰箱中过夜，次日滤除析出的少量固体，滤液浓缩后得淡黄色油状产物（Ⅰ）（n=2，R'为乙酰基），经硅胶柱层析（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=7/1）纯化得无色透明油状产品1.96g，产率70%。
实施例3
将N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）（2g，9.26mmol）与溴乙醇（Ⅳ）（1.16g，9.26mmol）溶于50mlDMF中，加入粉末状氢氧化钠（0.37g，9.26mmol），于60℃搅拌1小时，点板观察，N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）反应完全。将反应液倒入250ml水中，加入150ml乙酸乙酯萃取，分出有机层，水洗1次，有机层加入无水硫酸钠干燥过夜，次日滤除干燥剂，滤液减压蒸发浓缩，所得粗品直接用于下步反应。
将上步所得产品溶于50mlDMF中，加入醋酸（Ⅴ）（0.56g，9.26mmol），加入催化量DMAP，之后滴加含有DCC（1.92g，9.30mmol）的DMF溶液30ml，滴毕后室温搅拌2小时。将反应液冲入300ml水中，加入200ml乙酸乙酯萃取，分出有机层，水洗1次，有机层加入无水硫酸钠干燥过夜，次日滤除干燥剂，滤液减压蒸发浓缩，加入少量乙酸乙酯溶解残余物，于零下20℃冰箱中过夜，次日滤除析出的少量固体，滤液浓缩后得淡黄色油状物，经硅胶柱层析（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=7/1）纯化得无色透明油状产物（Ⅰ）（n=2，R'为乙酰基）1.45g，产率52%。
实施例4
将N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）（2g，9.26mmol）与溴乙醇(Ⅳ)（1.16g，9.26mmol）溶于50mlDMF中，加入碳酸钠（0.98g，9.26mmol），于40℃搅拌4小时，点板观察，N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）反应完全。将反应液倒入250ml水中，加入150ml乙酸乙酯萃取，分出有机层，水洗1次，有机层加入无水硫酸钠干燥过夜，次日滤除干燥剂，滤液减压蒸发浓缩，所得粗品直接用于下步反应。
将上步所得产品溶于50mlDMF中，加入醋酸（Ⅴ）（0.56g，9.26mmol），加入催化量DMAP，之后滴加含有DCC（1.92g，9.30mmol）的DMF溶液30ml，滴毕后室温搅拌2小时。将反应液冲入300ml水中，加入200ml乙酸乙酯萃取，分出有机层，水洗1次，有机层加入无水硫酸钠干燥过夜，次日滤除干燥剂，滤液减压蒸发浓缩，加入少量乙酸乙酯溶解残余物，于零下20℃冰箱中过夜，次日滤除析出的少量固体，滤液浓缩后得淡黄色油状物，经硅胶柱层析（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=7/1）纯化得无色透明油状产物（Ⅰ）（n=2，R'=乙酰基）1.53g，产率55%。
实施例5
将N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）（2g，9.26mmol）与溴乙醇乙酸酯（Ⅵ）（1.55g，9.26mmol）溶于50mlDMF中，加入碳酸钠（0.98g，9.26mmol），于40℃搅拌4小时，点板观察，N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）反应完全。将反应液倒入250ml水中，加入150ml乙酸乙酯萃取，分出有机层，水洗1次，有机层加入无水硫酸钠干燥过夜，次日滤除干燥剂，滤液减压蒸发浓缩，滤液浓缩后得淡黄色油状物，经硅胶柱层析（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=7/1）纯化得无色透明油状产物（Ⅰ）（n=2，R'=乙酰基）1.67g，产率60%。
实施例6
将N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）（2g，9.26mmol）与溴乙醇乙酸酯（Ⅵ）（1.55g，9.26mmol）溶于50mlDMF中，加入粉末状氢氧化钠（0.37g，9.26mmol），于60℃搅拌1小时，点板观察，N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）反应完全。将反应液倒入250ml水中，加入150ml乙酸乙酯萃取，分出有机层，水洗1次，有机层加入无水硫酸钠干燥过夜，次日滤除干燥剂，滤液减压蒸发浓缩，滤液浓缩后得淡黄色油状物，经硅胶柱层析（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=7/1）纯化得无色透明油状产物（Ⅰ）（n=2，R'=乙酰基）1.67g，产率60%。
实施例7
将N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）（2g，9.26mmol）与乙二醇单丙酸酯（Ⅲ）（1.09g，9.26mmol）溶于50mlDMF中，加入催化量DMAP，滴加含有DCC（1.92g，9.30mmol）的DMF溶液30ml，滴毕后室温搅拌2小时，点板观察，N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）反应完全。将反应液冲入300ml水中，加入200ml乙酸乙酯萃取，分出有机层，水洗1次，有机层加入无水硫酸钠干燥过夜，次日滤除干燥剂，滤液减压蒸发浓缩，加入少量乙酸乙酯溶解残余物，于零下20℃冰箱中过夜，次日滤除析出的少量固体，滤液浓缩后得淡黄色油状物，经硅胶柱层析（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=7/1）纯化得无色透明油状产物（Ⅰ）（n=2，R'为丙酰基）2.11g，产率72%。
结构检测：
1）核磁共振仪：BRUKER 400M，以CDCl3 为溶剂，TMS 为内标，δ单位为ppm。
1HNMR（δ）：1.124(3H, t, J=7.6Hz), 1.864(3H, d, J=7.2Hz), 2.318(2H, q, J=7.6Hz), 4.316~4.423(4H, m), 6.329(1H, t, J=7.2Hz), 7.710~7.340(5H, m), 7.768(1H, s), 7.804(1H, s)。
2）核磁共振仪：BRUKER 400M，以CDCl3为溶剂，TMS 为内标，δ单位为ppm。
13CNMR（δ）：9.03, 22.21, 27.38, 55.48, 61.89, 62.09, 122.08, 126.22, 128.04, 128.87, 138.51, 140.04, 141.00, 159.83, 174.20。
3）质谱检测：质谱仪：美国ABI 公司API3000 LC-Ms/Ms，ESI。
Ms+：C17H20N2O4+Na: 339.1328。
实施例8
将N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）（2g，9.26mmol）与溴乙醇（Ⅳ）（1.16g，9.26mmol）溶于50mlDMF中，加入粉末状氢氧化钠（0.37g，9.26mmol），于60℃搅拌1小时，点板观察，N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）反应完全。将反应液倒入250ml水中，加入150ml乙酸乙酯萃取，分出有机层，水洗1次，有机层加入无水硫酸钠干燥过夜，次日滤除干燥剂，滤液减压蒸发浓缩，所得粗品直接用于下步反应。
将上步所得产品溶于50mlDMF中，加入丙酸（Ⅴ）（0.69g，9.26mmol），加入催化量DMAP，之后滴加含有DCC（1.92g，9.30mmol）的DMF溶液30ml，滴毕后室温搅拌2小时。将反应液冲入300ml水中，加入200ml乙酸乙酯萃取，分出有机层，水洗1次，有机层加入无水硫酸钠干燥过夜，次日滤除干燥剂，滤液减压蒸发浓缩，加入少量乙酸乙酯溶解残余物，于零下20℃冰箱中过夜，次日滤除析出的少量固体，滤液浓缩后得淡黄色油状物，经硅胶柱层析（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=7/1）纯化得无色透明油状产物（Ⅰ）（n=2，R'为丙酰基）1.53g，产率52%。
实施例9
将N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）（2g，9.26mmol）与溴乙醇丙酸酯（Ⅵ）（1.68g，9.26mmol）溶于50mlDMF中，加入碳酸钠（0.98g，9.26mmol），于40℃搅拌4小时，点板观察，N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）反应完全。将反应液倒入250ml水中，加入150ml乙酸乙酯萃取，分出有机层，水洗1次，有机层加入无水硫酸钠干燥过夜，次日滤除干燥剂，滤液减压蒸发浓缩，滤液浓缩后得淡黄色油状物，经硅胶柱层析（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=7/1）纯化得无色透明油状产物（Ⅰ）（n=2，R'为丙酰基）1.58g，产率54%。
实施例10
将N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）（2g，9.26mmol）与乙二醇单异丁酸酯（Ⅲ）（1.22g，9.26mmol）溶于50mlDMF中，加入催化量DMAP，滴加含有DCC（1.92g，9.30mmol）的DMF溶液30ml，滴毕后室温搅拌2小时，点板观察，N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）反应完全。将反应液冲入300ml水中，加入200ml乙酸乙酯萃取，分出有机层，水洗1次，有机层加入无水硫酸钠干燥过夜，次日滤除干燥剂，滤液减压蒸发浓缩，加入少量乙酸乙酯溶解残余物，于零下20℃冰箱中过夜，次日滤除析出的少量固体，滤液浓缩后得淡黄色油状物，经硅胶柱层析（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=7/1）纯化得无色透明油状产物（Ⅰ）（n=2，R'为异丁酰基）1.99g，产率65%。
结构检测：
1）核磁共振仪：BRUKER 400M，以CDCl3 为溶剂，TMS 为内标，δ单位为ppm。
1HNMR（δ）：1.147(6H, d, J=7.2), 1.864(3H, d, J=7.2Hz), 2.540(1H, hep, J=7.2Hz), 4.311~4.430(4H, m), 6.332(1H, q, J=7.2Hz), 7.171~7.762(5H, m), 7.792(1H, s), 7.793(1H, s)。
2）核磁共振仪：BRUKER 400M，以CDCl3为溶剂，TMS 为内标，δ单位为ppm。
13CNMR（δ）：19.00, 22.21, 33.86, 55.47, 61.82, 62.07, 122.08, 126.23, 128.06, 128.88, 138.45, 140.03, 140.96, 159.81, 176.85。
3）质谱检测：质谱仪：美国ABI 公司API3000 LC-Ms/Ms，ESI。
Ms+：C18H22N2O4+Na：353.1483。
实施例11
将N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）（2g，9.26mmol）与溴乙醇（Ⅳ）（1.16g，9.26mmol）溶于50mlDMF中，加入碳酸钠（0.98g，9.26mmol），于40℃搅拌4小时，点板观察，N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）反应完全。将反应液倒入250ml水中，加入150ml乙酸乙酯萃取，分出有机层，水洗1次，有机层加入无水硫酸钠干燥过夜，次日滤除干燥剂，滤液减压蒸发浓缩，所得粗品直接用于下步反应。
将上步所得产品溶于50mlDMF中，加入异丁酸（Ⅴ）（0.82g，9.26mmol），加入催化量DMAP，之后滴加含有DCC（1.92g，9.30mmol）的DMF溶液30ml，滴毕后室温搅拌2小时。将反应液冲入300ml水中，加入200ml乙酸乙酯萃取，分出有机层，水洗1次，有机层加入无水硫酸钠干燥过夜，次日滤除干燥剂，滤液减压蒸发浓缩，加入少量乙酸乙酯溶解残余物，于零下20℃冰箱中过夜，次日滤除析出的少量固体，滤液浓缩后得淡黄色油状物，经硅胶柱层析（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=7/1）纯化得无色透明油状产物（Ⅰ）（n=2，R'为丙酰基）1.50g，产率49%。
实施例12
将N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）（2g，9.26mmol）与溴乙醇异丁酸酯（Ⅵ）（1.81g，9.26mmol）溶于50mlDMF中，加入氢氧化钠（0.37g，9.26mmol），于60℃搅拌1小时，点板观察，N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）反应完全。将反应液倒入250ml水中，加入150ml乙酸乙酯萃取，分出有机层，水洗1次，有机层加入无水硫酸钠干燥过夜，次日滤除干燥剂，滤液减压蒸发浓缩，滤液浓缩后得淡黄色油状物，经硅胶柱层析（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=7/1）纯化得无色透明油状产物（Ⅰ）（n=2，R'为丙酰基）1.74g，产率57%。
实施例13
将N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）（2g，9.26mmol）与1,3-丙二醇单乙酸酯（Ⅲ）（1.09g，9.26mmol）溶于50ml二氯甲烷中，加入催化量DMAP，滴加含有DCC（1.92g，9.30mmol）的二氯甲烷溶液30ml，滴毕后室温搅拌2小时，点板观察，N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）反应完全。过滤，将滤液减压浓缩，加入少量乙酸乙酯溶解残余物，于零下20℃冰箱中过夜，次日滤除析出的少量固体，滤液浓缩后得淡黄色油状物，经硅胶柱层析（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=7/1）纯化得无色透明油状产物（Ⅰ）（n=3，R'为乙酰基）2.03g，产率69%。
结构检测：
1）核磁共振仪：BRUKER 400M，以CDCl3 为溶剂，TMS 为内标，δ单位为ppm。
1HNMR（δ）：1.865(3H, d, J=7.2Hz), 2.001~2.064(5H, m), 4.165(2H, t, J=6.4Hz), 4.257~4.339(2H, m), 6.343(1H, q, J=7.2Hz), 7.173~7.363(5H, m), 7.742(1H, s), 7.775(1H, s)。 
2）核磁共振仪：BRUKER 400M，以CDCl3为溶剂，TMS 为内标，δ单位为ppm。
13CNMR（δ）：20.88, 22.21, 27.99, 55.39, 61.06, 61.10, 122.30, 126.24, 128.03, 128.87, 138.24, 139.95, 141.06, 160.11,170.98。
3）质谱检测：质谱仪：Agilent 1200 series 6130 mass spectrometer，ESI。
Ms+：C17H20N2O4+H：317.2。
实施例14
将N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）（2g，9.26mmol）与3-溴-1-丙醇（Ⅳ）（1.29g，9.26mmol）溶于50mlDMF中，加入粉末状氢氧化钠（0.37g，9.26mmol），于60℃搅拌1小时，点板观察，N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）反应完全。将反应液倒入250ml水中，加入150ml乙酸乙酯萃取，分出有机层，水洗1次，有机层加入无水硫酸钠干燥过夜，次日滤除干燥剂，滤液减压蒸发浓缩，所得粗品直接用于下步反应。
将上步所得产品溶于50mlDMF中，加入醋酸（Ⅴ）（0.56g，9.26mmol），加入催化量DMAP，之后滴加含有DCC（1.92g，9.30mmol）的DMF溶液30ml，滴毕后室温搅拌2小时。将反应液冲入300ml水中，加入200ml乙酸乙酯萃取，分出有机层，水洗1次，有机层加入无水硫酸钠干燥过夜，次日滤除干燥剂，滤液减压蒸发浓缩，加入少量乙酸乙酯溶解残余物，于零下20℃冰箱中过夜，次日滤除析出的少量固体，滤液浓缩后得淡黄色油状物，经硅胶柱层析（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=7/1）纯化得无色透明油状产物（Ⅰ）（n=3，R'为乙酰基）1.76g，产率60%。
实施例15
将N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）（2g，9.26mmol）与3-溴-1-丙醇乙酸酯（Ⅵ）（1.31g，9.26mmol）溶于50mlDMF中，加入碳酸钠（0.98g，9.26mmol），于40℃搅拌4小时，点板观察，N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）反应完全。将反应液倒入250ml水中，加入150ml乙酸乙酯萃取，分出有机层，水洗1次，有机层加入无水硫酸钠干燥过夜，次日滤除干燥剂，滤液减压蒸发浓缩，滤液浓缩后得淡黄色油状物，经硅胶柱层析（展开剂:环己烷/乙酸乙酯=7/1）纯化得无色透明油状产物（Ⅰ）（n=3，R'为乙酰基）1.93g，产率66%。
实施例16
将N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）（2g，9.26mmol）与1,3-丙二醇单丙酸酯（Ⅲ）（1.22g，9.26mmol）溶于50mlDMF中，加入催化量DMAP，滴加含有DCC（1.92g，9.30mmol）的DMF溶液30ml，滴毕后室温搅拌2小时，点板观察，N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）反应完全。将反应液冲入300ml水中，加入200ml乙酸乙酯萃取，分出有机层，水洗1次，有机层加入无水硫酸钠干燥过夜，次日滤除干燥剂，滤液减压蒸发浓缩，加入少量乙酸乙酯溶解残余物，于零下20℃冰箱中过夜，次日滤除析出的少量固体，滤液浓缩后得淡黄色油状物，经硅胶柱层析（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=7/1）纯化得无色透明油状产物（Ⅰ）（n=3，R'为丙酰基）1.87g，产率61%。
结构检测：
1）核磁共振仪：BRUKER 400M，以CDCl3 为溶剂，TMS 为内标，δ单位为ppm。
1HNMR（δ）：1.130(3H, t, J=7.6Hz), 1.865(3H, d, J=7.2Hz), 2.034(2H, quin, J=6.4Hz), 2.318(2H, q, J=7.6Hz), 4.173(2H, t, J=6Hz), 4.256~4.338(2H, m), 6.344(1H, q, J=7.2Hz), 7.174~7.365(5H, m), 7.756(1H, s), 7.778(1H, s)。 
2）核磁共振仪：BRUKER 400M，以CDCl3为溶剂，TMS 为内标，δ单位为ppm。
13CNMR（δ）：9.13, 22.26, 27.53, 28.10, 55.48, 60.94, 61.20, 122.38, 126.31, 128.09, 128.93, 138.15, 139.97, 141.10, 160.15, 174.43。
3）质谱检测：Agilent 1200 series 6130 mass spectrometer，ESI。
Ms+：C18H22N2O4+H：331.2。
实施例17
将N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）（2g，9.26mmol）与3-溴-1-丙醇（Ⅳ）（1.24g，9.26mmol）溶于50mlDMF中，加入碳酸钠（0.98g，9.26mmol），于40℃搅拌4小时，点板观察，N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）反应完全。将反应液倒入250ml水中，加入150ml乙酸乙酯萃取，分出有机层，水洗1次，有机层加入无水硫酸钠干燥过夜，次日滤除干燥剂，滤液减压蒸发浓缩，所得粗品直接用于下步反应。
将上步所得产品溶于50mlDMF中，加入丙酸（Ⅴ）（0.69g，9.26mmol），加入催化量DMAP，之后滴加含有DCC（1.92g，9.30mmol）的DMF溶液30ml，滴毕后室温搅拌2小时。将反应液冲入300ml水中，加入200ml乙酸乙酯萃取，分出有机层，水洗1次，有机层加入无水硫酸钠干燥过夜，次日滤除干燥剂，滤液减压蒸发浓缩，加入少量乙酸乙酯溶解残余物，于零下20℃冰箱中过夜，次日滤除析出的少量固体，滤液浓缩后得淡黄色油状物，经硅胶柱层析（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=7/1）纯化得无色透明油状产物（Ⅰ）（n=3，R'为丙酰基）1.62g，产率53%。
实施例18
将N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）（2g，9.26mmol）与3-溴-1-丙醇丙酸酯（Ⅵ）（1.81g，9.26mmol）溶于50mlDMF中，加入粉末状氢氧化钠（0.37g，9.26mmol），于60℃搅拌1小时，点板观察，N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）反应完全。将反应液倒入250ml水中，加入150ml乙酸乙酯萃取，分出有机层，水洗1次，有机层加入无水硫酸钠干燥过夜，次日滤除干燥剂，滤液减压蒸发浓缩，滤液浓缩后得淡黄色油状物，经硅胶柱层析（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=7/1）纯化得无色透明油状产物（Ⅰ）（n=3，R'为丙酰基）1.47g，产率48%。
实施例19
将N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）（2g，9.26mmol）与1,3-丙二醇单异丁酸酯（Ⅲ）（1.35g，9.26mmol）溶于50ml二氯甲烷中，加入催化量DMAP，滴加含有DCC（1.92g，9.30mmol）的二氯甲烷溶液30ml，滴毕后室温搅拌2小时，点板观察，N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）反应完全。过滤，将滤液减压浓缩，加入少量乙酸乙酯溶解残余物，于零下20℃冰箱中过夜，次日滤除析出的少量固体，滤液浓缩后得淡黄色油状物，经硅胶柱层析（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=7/1）纯化得无色透明油状产物（Ⅰ）（n=3，R'为异丁酰基）1.83g，产率57%。
结构检测：
1）核磁共振仪：BRUKER 400M，以CDCl3 为溶剂，TMS 为内标，δ单位为ppm。
1HNMR（δ）：1.157(3H, d, J=6.8Hz), 1.863(3H, d, J=7.2Hz), 2.033(2H, quin, J=6.4Hz), 2.536(1H, hep,J=6.8Hz), 4.164(2H, t, J=6.4Hz), 4.255~4.336(2H, m), 6.341(1H, q, J=7.2Hz), 7.171~7.363(5H, m), 7.742(1H, s), 7.778(1H, s)。
2）核磁共振仪：BRUKER 400M，以CDCl3为溶剂，TMS 为内标，δ单位为ppm。
13CNMR（δ）：19.03, 19.07, 22.28, 28.15, 34.02, 55.47, 60.87, 61.15, 122.38, 126.32, 128.10, 128.95, 138.29, 140.02, 141.15, 160.18, 177.09。
3）质谱检测：质谱仪Agilent 1200 series 6130 mass spectrometer，ESI。
Ms+：C19H24N2O4+H：345.2。
实施例20
将N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）（2g，9.26mmol）与3-溴-1-丙醇（Ⅳ）（1.24g，9.26mmol）溶于50mlDMF中，加入粉末状氢氧化钠（0.37g，9.26mmol），于60℃搅拌1小时，点板观察，N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）反应完全。将反应液倒入250ml水中，加入150ml乙酸乙酯萃取，分出有机层，水洗1次，有机层加入无水硫酸钠干燥过夜，次日滤除干燥剂，滤液减压蒸发浓缩，所得粗品直接用于下步反应。
将上步所得产品溶于50mlDMF中，加入异丁酸（Ⅴ）（0.82g，9.26mmol），加入催化量DMAP，之后滴加含有DCC（1.92g，9.30mmol）的DMF溶液30ml，滴毕后室温搅拌2小时。将反应液冲入300ml水中，加入200ml乙酸乙酯萃取，分出有机层，水洗1次，有机层加入无水硫酸钠干燥过夜，次日滤除干燥剂，滤液减压蒸发浓缩，加入少量乙酸乙酯溶解残余物，于零下20℃冰箱中过夜，次日滤除析出的少量固体，滤液浓缩后得淡黄色油状物，经硅胶柱层析（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=7/1）纯化得无色透明油状产物（Ⅰ）（n=3，R'为异丁酰基）1.40g，产率44%。
实施例21
将N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）（2g，9.26mmol）与3-溴-1-丙醇异丁酸酯（Ⅵ）（1.94g，9.26mmol）溶于50mlDMF中，加入碳酸钠（0.98g，9.26mmol），于40℃搅拌4小时，点板观察，N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）反应完全。将反应液倒入250ml水中，加入150ml乙酸乙酯萃取，分出有机层，水洗1次，有机层加入无水硫酸钠干燥过夜，次日滤除干燥剂，滤液减压蒸发浓缩，滤液浓缩后得淡黄色油状物，经硅胶柱层析（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=7/1）纯化得无色透明油状产物（Ⅰ）（n=3，R'为异丁酰基）1.66g，产率52%。
实施例22
将N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）（2g，9.26mmol）溶于60mlDMF中，加入氯甲基甲醚（Ⅶ）（0.82g，10.2mmol），加入无水碳酸钾（1.51g，10.2mmol），于60℃搅拌1小时，点板观察，N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）反应完全。将反应液倒入250ml水中，加入150ml乙酸乙酯萃取，分出有机层，水洗1次，有机层加入无水硫酸钠干燥过夜，次日滤除干燥剂，滤液减压蒸发浓缩，滤液浓缩后得淡黄色油状物，经硅胶柱层析（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=7/1）纯化得无色透明油状产物（Ⅰ）（n=1，R'为甲基）1.76g，产率73%。
结构检测：
1）核磁共振仪：BRUKER 400M，以CDCl3 为溶剂，TMS 为内标，δ单位为ppm。
1HNMR（δ）： 1.869(3H, d, J=7.2Hz), 3.476(3H, s), 5.364(2H, dd, J1=6Hz, J2=38Hz), 6.353(1H, t, J=6.8Hz), 7.189~7.361(5H, m), 7.755(1H, s), 7.853(1H, s)。
2）核磁共振仪：BRUKER 400M，以CDCl3为溶剂，TMS 为内标，δ单位为ppm。
13CNMR（δ）：22.18, 55.46, 57.68, 90.14, 122.02, 126.32, 128.07, 128.88, 138.85, 140.31, 140.92, 159.63。
3）质谱检测：Agilent 1200 series 6130 mass spectrometer，ESI。
Ms+：C14H16N2O3+H：261.2。
实施例23
将N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）（2g，9.26mmol）溶于60ml无水丙酮中，加入氯甲基甲醚（Ⅶ）（0.82g，10.2mmol），加入无水碳酸钾（1.51g，10.2mmol），于室温搅拌4小时，点板观察，N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）反应完全。将反应液倒入250ml水中，加入150ml乙酸乙酯萃取，分出有机层，水洗1次，有机层加入无水硫酸钠干燥过夜，次日滤除干燥剂，滤液减压蒸发浓缩，滤液浓缩后得淡黄色油状物，经硅胶柱层析（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=7/1）纯化得无色透明油状产物（Ⅰ）（n=1，R'为甲基）1.64g，产率68%。
实施例24
将N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）（2g，9.26mmol）溶于60mlDMF中，加入氯甲基乙醚（Ⅶ）（0.97g，10.2mmol），加入无水碳酸钾（1.51g，10.2mmol），于60℃搅拌1小时，点板观察，N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）反应完全。将反应液倒入250ml水中，加入150ml乙酸乙酯萃取，分出有机层，水洗1次，有机层加入无水硫酸钠干燥过夜，次日滤除干燥剂，滤液减压蒸发浓缩，滤液浓缩后得淡黄色油状物，经硅胶柱层析（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=7/1）纯化得无色透明油状产物（Ⅰ）（n=1，R'为乙基）1.96g，产率77%。
结构检测：
1）核磁共振仪：BRUKER 400M，以CDCl3 为溶剂，TMS 为内标，δ单位为ppm。
1HNMR（δ）：1.220(3H, t, J=7.2Hz), 1.867(3H, d, J=7.2Hz), 3.696(2H, q, J=7,2Hz), 5.414(2H, dd, J1=6Hz, J2=33.6Hz), 6.368(1H, q, J=7.2Hz), 7.184~7.358(5H, m), 7.753(1H, s), 7.835(1H, s)。
2）核磁共振仪：BRUKER 400M，以CDCl3为溶剂，TMS 为内标，δ单位为ppm。
13CNMR（δ）：15.16, 22.26, 55.52, 66.19, 89.02, 122.23, 126.39, 128.12, 128.94, 138.86, 140.32, 141.07, 159.77。
3）质谱检测：质谱仪：Agilent 1200 series 6130 mass spectrometer，ESI。
Ms+：C15H18N2O3+H：275.2。
实施例25
将N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）（2g，9.26mmol）溶于60ml无水丙酮中，加入氯甲基乙醚（Ⅶ）（0.97g，10.2mmol），加入无水碳酸钾（1.51g，10.2mmol），于室温搅拌4小时，点板观察，N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）反应完全。将反应液倒入250ml水中，加入150ml乙酸乙酯萃取，分出有机层，水洗1次，有机层加入无水硫酸钠干燥过夜，次日滤除干燥剂，滤液减压蒸发浓缩，滤液浓缩后得淡黄色油状物，经硅胶柱层析（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=7/1）纯化得无色透明油状产物（Ⅰ）（n=1，R'为乙基）1.81g，产率71%。
实施例26
将N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）（2g，9.26mmol）溶于60ml乙腈中，加入溴甲基乙酸酯（Ⅵ）（1.42g，9.26mmol）以及DIPEA（N,N-二异丙基乙胺，1.2g，9.26mmol），于室温搅拌过夜。次日过滤，滤液减压蒸干，残余物经硅胶柱层析（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=7/1）纯化得无色透明油状产物（Ⅰ）（n=1，R'为乙酰基）1.07g，产率40%。
结构检测：
1）核磁共振仪：BRUKER 400M，以CDCl3 为溶剂，TMS 为内标，δ单位为ppm。
1HNMR（δ）： 1.869(3H,d,J=7.2Hz),2.109(3H,s),5.872(2H,dd,J1=6Hz,J2=17.2Hz),6.304(1H,q,J=6.8Hz),
7.184~7.366(5H,m),7.786(1H,s),7.870(1H,s)。
2）核磁共振仪：BRUKER 400M，以CDCl3为溶剂，TMS 为内标，δ单位为ppm。
13CNMR（δ）：20.40,21.83,55.90,79.04,121.10,125.92,127.77,128.66,136.27,141.10,141.36,157.52,
169.22 。
3）质谱检测：质谱仪：Agilent 1200 series 6130 mass spectrometer，ESI。
Ms+：C15H16N2O4+H：289.1。
实施例27
将化合物N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）（216 mg, 1 mmol）溶于15ml DMF，加入1-氯乙基-2-乙醚（Ⅶ）（130 mg, 1.2 mmol）和无水碳酸钾（345 mg, 2.5 mmol）。50℃搅拌过夜，向反应物中加入100ml 水，每次50ml乙酸乙酯萃取3次，分出有机层，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液蒸干，粗品经硅胶柱（分离得展开剂：环己烷/乙酸乙酯=3/1），得无色油状物（Ⅰ）（n=2, R'为乙基）150 mg，产率52%。
1）核磁共振仪：BRUKER 400M，以CDCl3 为溶剂，TMS 为内标，δ单位为ppm。
1HNMR（δ）： 1.204 (3H, t, J=6.8 Hz),1.862(3H,d, J=7.2Hz), 3.542 (2H, q, J=6.8 Hz), 3.684 (2H, t, J=4.8Hz), 4.320~4.393(2H, m), 6.352 (1H, q, J=6.8Hz ), 7.178 ~7.358 (5H, m), 7.741 (1H, s),7.823(1H, s)。
2) 核磁共振仪：BRUKER 400M，以CDCl3为溶剂，TMS 为内标，δ单位为ppm。
13CNMR（δ）：15.12,22,20,55.38,63.68,66.71,68.24,122.40,126.28,128.00,128.84,138.50,
139.90,141.09,160.18。 
3) 质谱检测：质谱仪：Agilent 1200 series 6130 mass spectrometer，ESI。
Ms+：C16H20N2O3+H：289.7。
实施例28（对照化合物）
将N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）（216 mg, 1 mmol）溶于15mlDMF，加入1-氯乙基-2-甲醚（Ⅶ）（188 mg, 2 mmol）和K2CO3（564 mg, 3 mmol）。50℃搅拌过夜，加100mL冰水稀释反应液，每次50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，干燥后过滤得滤液，减压浓缩后残余物经硅胶柱分离（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=3/2），得无色油状产物（Ⅰ）（n=2，R'为甲基）150mg，产率54%。
1）核磁共振仪：BRUKER 400M，以CDCl3 为溶剂，TMS 为内标，δ单位为ppm。
1HNMR（δ）：1.862 (3H, d, J=7.2Hz), 3.393(3H, s), 3.645(3H, J=4.8Hz, 3H), 4.318~4.405 (2H, m), 6.348(1H, q, J=7.2), 7.176~7.359 (m, 5H), 7.742 (s, 1H), 7.827 (s, 1H)。
2) 核磁共振仪：BRUKER 400M，以CDCl3为溶剂，TMS 为内标，δ单位为ppm。
13CNMR（δ）：22.30, 55.48, 59.15, 63.53, 70.48, 122.39, 126.36, 128.08, 128.93, 138.63, 140.02, 141.20, 160.26。
3) 质谱检测：质谱仪：Agilent 1200 series 6130 mass spectrometer，ESI。
Ms+：C15H18N2O3+H：275.2。
实施例29
将N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）（6g，27.75mmol）溶于150ml二氯甲烷，加入环氧乙烷-2-基甲醇（Ⅲ）（2.06g，27.75mmol），加入DCC（8.59g，41.62mmol）和DMAP（0.67g，5.5mmol）。室温搅拌过夜，减压浓缩后得粗品，经硅胶柱（分离得展开剂：环己烷/乙酸乙酯=1/1），得黄色油状物1.51g，产率59.5%。反应液室温搅拌过夜，过滤，滤液浓缩得粗品，用制备薄层纯化（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=1:2），得黄色油状产物物（Ⅰ）（R为）1.58g，产率：20.9%。
1）核磁共振仪：BRUKER 400M，以CDCl3 为溶剂，TMS 为内标，δ单位为ppm。
1HNMR（δ）：1.866 (3H,d, J=7.2Hz), 2.643~2.677(1H, m), 2.856(1H, q, J=4Hz), 3.241~3.256 (1H, m), 4.043~4.122 (1H, m), 4.473~4.560 (1H, m,), 6.325 (1H, q, J=6.8 Hz), 7.162~7.358 (5H, m), 7.752 (1H, s), 7.839 (1H, s)。
2) 核磁共振仪：BRUKER 400M，以CDCl3为溶剂，TMS 为内标，δ单位为ppm。
13CNMR（δ）：22.21, 22.24, 44.66, 44.69, 49.31, 49.33, 55.49, 55.51, 64.62, 64.88, 121.93, 126.20, 126.25, 128.05, 128.88, 138.79, 138.81, 140.13, 140.15, 141.00, 141.05, 159.77, 159.79。 
3) 质谱检测：质谱仪：Agilent 1200 series 6130 mass spectrometer，ESI。
Ms+：C15H16N2O3+H：273.2。
实施例30
将N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）（432 mg, 2 mmol），溴代乙醛缩乙二醇（Ⅶ）（664mg，4mmol）和无水碳酸钾（828mg，6mmol）混合于乙腈（50ml），于50℃搅拌48h，之后将反应液倒入冰水中（100ml），乙酸乙酯萃取（100ml*3），合并有机层，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，得粗品，经硅胶柱层析（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=1:1）得黄色油状产物（Ⅰ）（R为）200mg，产率33%。
1）核磁共振仪：BRUKER 400M，以CDCl3 为溶剂，TMS 为内标，δ单位为ppm。
1HNMR（δ）：1.863(3H, d, J=7.2Hz), 3.921~4.017(4H, m), 4.313(2H, q, J=8Hz), 5.199(1H, t, J=3.6Hz), 6.349(1H, q, J=7.2Hz), 7.18(1H, s), 7.180~7.360 (5H, m), 7.751 (1H, s), 7.831 (1H, s)。
2) 核磁共振仪：BRUKER 400M，以CDCl3为溶剂，TMS 为内标，δ单位为ppm。
13CNMR（δ）：22.19, 55.42, 63.81, 65.32, 65.35, 101.24, 122.02, 126.31, 128.05, 128.87, 138.69, 140.08, 140.98, 159.68。 
3) 质谱检测：质谱仪：Agilent 1200 series 6130 mass spectrometer，ESI。
Ms+：C16H18N2O4+H：303.2。
实施例31
将N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）（216 mg, 1 mmol）溶于15mlDMF，加入氯甲基异丙基醚（Ⅶ）（217 mg, 2 mmol）和K2CO3（564 mg, 3 mmol）。50℃搅拌过夜，加100mL冰水稀释反应液，每次50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，干燥后过滤得滤液，减压浓缩后残余物经硅胶柱分离（展开剂：环己烷/乙酸乙酯=3/2），得无色油状产物（Ⅰ）（n=1，R'为异丙基）161mg，产率55.8%。
1）核磁共振仪：BRUKER 400M，以CDCl3 为溶剂，TMS 为内标，δ单位为ppm。
1HNMR（δ）：1.178~1.203 (6H, m), 3.393(3H, s), 1.867(3H, d, J=7.12Hz), 3.895(1H, qui, J=6.16Hz,), 5.390~5.490 (2H, m), 6.369(1H, q, J=7.12), 7.181~7.359 (m, 5H), 7.754 (s, 1H), 7.815 (s, 1H)。
2) 核磁共振仪：BRUKER 400M，以CDCl3为溶剂，TMS 为内标，δ单位为ppm。
13CNMR（δ）：22.24, 22.62, 22.71, 55.48, 72.74, 87.71, 122.35, 126.39, 128.11, 128.93, 138.79, 140.25, 141.09, 159.79。
3) 质谱检测：质谱仪：美国ABI 公司API3000 LC-Ms/Ms，电离方式：ESI。
Ms+：C16H20N2O3 +H：289.1556。
实施例32
将2克N-取代咪唑羧酸化合物（Ⅱ）酸溶于30ml无水二氯甲烷，加入1.5克草酰氯，并滴加3滴DMF，室温搅拌2小时后，减压蒸干溶剂，析出白色固体待用。
将2克1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇（CAS: 3587-64-2）溶于20ml无水THF中，加入0.85克60%氢化钠，室温反应30分钟待气泡不再产生后，将反应液冷至5度以下。
将白色的酰氯固体溶于20ml无水二氯甲烷中，缓慢滴加至冷却至5度以下的醇钠溶液中并不断搅拌，滴毕后反应回至室温，搅拌过夜。次日向反应液中加入数滴冰醋酸，调节pH值至中性，减压蒸去大部分有机溶剂，之后向残余物中倾入150ml水，得均一溶液，用碳酸氢钠溶液调节pH值到8，用乙酸乙酯萃取水层，分出有机层，无水硫酸钠干燥后过滤得滤液，滤液减压蒸干后得棕红色油状物，经柱层析（展开剂：乙酸乙酯/环己烷=1/5，去除最开始的黄色物质后，换用乙酸乙酯/环己烷=1/1洗脱），得到式（Ⅰ）中的R为的微带黄色透明油状产物2.4克，产率86%。
1）核磁共振仪：BRUKER 400M，以CDCl3 为溶剂，TMS 为内标，δ单位为ppm。
1HNMR（δ）：1.495 (6H, s), 1.849 (3H, d, J=7.2Hz), 3.343( 3H, s ), 3.343 (2H,s), 6.329 (1H, q, J=6.8Hz), 7.167~7.657 (5H, m), 7.701 (1H, s), 7.703(1H, s)。
2) 核磁共振仪：BRUKER 400M，以CDCl3为溶剂，TMS 为内标，δ单位为ppm。
13CNMR（δ）：22.05, 23.49, 23.62, 55.11, 59.43, 78.19, 82.45, 123.58, 126.34, 127.92, 128.77, 138.00, 139.49, 141.16, 159.59。
3) 质谱检测：质谱仪：美国ABI 公司API3000 LC-Ms/Ms，电离方式：ESI。
Ms+：C17H22N2O3+Na: 325.1528.
实施例33
取实施例1中所得产物（Ⅰ）（n=2，R'为乙酰基）1g，溶于50mL干燥的乙酸乙酯中，冰浴下通入干燥氯化氢气体5 min，之后减压蒸除乙酸乙酯，向残余物中加入100mL 冰冷的乙醚溶液，搅拌，析出大量白色沉淀，过滤，得到实施例1产物（Ⅰ）的相应盐酸盐白色固体粉末产物0.78 g，产率70.2%。
实施例34
取实施例24中所得产物（Ⅰ）（n=1，R'为乙基）1g，溶于50mL干燥的乙酸乙酯中，冰浴下通入干燥氯化氢气体5 min，之后减压蒸除乙酸乙酯，向残余物中加入100mL 冰冷的乙醚溶液，搅拌，析出大量白色沉淀，过滤，得到白色固体粉末的相应盐酸盐产物0.92g，产率81.2%。
实施例35
取实施例31-1中所得产物（Ⅰ）（R为）1g，溶于50mL干燥的乙酸乙酯中，冰浴下通入干燥氯化氢气体5 min，之后减压蒸除乙酸乙酯，向残余物中加入100mL 冰冷的乙醚溶液，搅拌，析出大量白色沉淀，过滤，得到白色固体粉末的相应盐酸盐产物0.74g，产率66.2%。
实施例36
将体重范围在250~300克的75只雄性SD大鼠随机分成15组，每组5只，将优选的化合物、对照药物依托咪酯以每种化合物对大鼠的2ED50为给药剂量，经大鼠尾静脉给药，注射时间15秒，以翻正反射消失作为产生麻醉效应的标志。结果如表1所示，表中的各项数据均为5只大鼠的均值。
实验表明，在等效剂量下，包括对照药物依托咪酯在内的所有化合物均能将大鼠麻醉，起效时间均在1min以内，具有快速起效的特点，而本发明所述化合物的麻醉维持时间均短于对照药物依托咪酯，具有麻醉维持时间更短的特点。值得注意的是，当n=2，R’为甲基的对照化合物（实施例28），是EP240050 A1报道过的化合物，该化合物在对大鼠麻醉的实验过程中，观察到大鼠四肢明显地发生震颤甚至抽搐等不良现象，但以本发明各化合物进行的药理实验中未发现明显的震颤。
实施例37
上述实验中各化合物的体外分解实验
色谱条件：流动相为甲醇:水=65:35，水相中含0.06%醋酸铵，流速为1ml/min，柱温25℃。
仪器：Agilent 1100 Series。色谱柱：Aglent Eclipse Plus C18柱，5μm 4.6*150nm。
线性范围为1-50 ug/ml。
雄性SD大鼠禁食24h后处理取肝，用滤纸吸干肝表面水分并称重。冰浴中剪碎肝组织，并加入0.1 mol/l的PBS液，配成25%的肝组织液，打碎成肝匀浆。然后在4℃下10000g离心20 min。取出上清液。取2 ml的肝匀浆14份，水浴到37℃。分别加入含量为10 mg/ml 的的各化合物10 ul，使它们的肝匀浆浓度为50 ug/ml。
在10、30和60 min分别取200 ul样品，加入400 ul甲醇沉淀，离心后取上清进样。测得各化合物在测定时间点的浓度，除以各化合物的起始浓度，即可得到化合物的分解比例。其结果见表2。
表2结果显示，本发明的各化合物在10、30和60 min三个时间点取样的分解率均高于对照药物依托咪酯，表明本发明的化合物不仅适合作为一类超短效的全身麻醉药物使用，而且具有快速代谢的特点，在肝脏的代谢明显快于依托咪酯，有利于缩短其对皮质激素的抑制时间。

Claims (18)

1.超短效麻醉效应的N-取代咪唑羧酸酯类化合物，结构如式（Ⅰ）所示，
式中的R为、、，或者为-(CH2)nOR'，其中n=1~3的整数，R'为选自C1~4的烷基或酰基，且当n=2时，R'不为甲基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征是式（Ⅰ）中当n=1时，R'为甲基或乙基或乙酰基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征是式（Ⅰ）中当n=1时，R'为异丙基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征是式（Ⅰ）中当n=2或3时，R'为乙基或乙酰基、丙酰基、异丁酰基。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征是式（Ⅰ）中R为-(CH2)nOR'且R'为酰基时，其为下面式（Ⅰ）a的化合物：
，
且式（Ⅰ）a化合物中的n=2或3，R'为甲基、乙基或异丙基。
6.权利要求1至4之一所述式（Ⅰ）结构的N-取代咪唑羧酸酯类化合物的制备方法，其特征是以式（Ⅱ）的N-取代咪唑羧酸化合物与式（Ⅲ）的醇化合物经下列的酯化反应缩合后得到式（Ⅰ）目标化合物：
式中R为或-(CH2)nOR'，n=2或3，R'为乙酰基、丙酰基、异丁酰基。
7.如权利要求6的制备方法，其特征是所述的酯化缩合反应在4-二甲基吡啶为催化剂的存在下，用N,N-二环己基碳二亚胺为缩合剂反应完成。
8.权利要求5所述式（Ⅰ）a结构的N-取代咪唑羧酸酯类化合物的制备方法，其特征是以式（Ⅱ）的N-取代咪唑羧酸化合物依次与式（Ⅳ）的卤代醇化合物和式（Ⅴ）的羧酸化合物经下述反应缩合后得到式（Ⅰ）a目标化合物：
；式中X为卤原子。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征是式中X为Br。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征是所述与式（Ⅴ）的羧酸化合物的缩合反应在缩合剂N,N-二环己基碳二亚胺存在下完成。
11.权利要求5所述式（Ⅰ）a结构的N-取代咪唑羧酸酯类化合物的制备方法，其特征是在极性非质子溶剂和碱性条件下，由式（Ⅱ）的N-取代咪唑羧酸化合物与式（Ⅵ）的羧酸卤代醇酯化合物，经下述亲核取代反应后得到式（Ⅰ）a的目标化合物：
式中X为卤原子；式（Ⅰ）a的n=1~3的整数且R'为甲基、乙基或异丙基；极性非质子溶剂为DMF；碱性条件由氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾的无机碱或有机碱N,N-二异丙基乙胺提供。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征是式中X为Br。
13.权利要求1至4之一所述式（Ⅰ）结构的N-取代咪唑羧酸酯类化合物的制备方法，其特征是在极性非质子溶剂和碱性条件下，由式（Ⅱ）的N-取代咪唑羧酸化合物与式（Ⅶ）的卤代化合物，经下述反应得到式（Ⅰ）目标化合物：
式中的X为卤原子；R为或-(CH2)nOR'，其中n=1时，R'为甲基或乙基，n=2时，R'为乙基；碱性条件由碳酸钠、碳酸钾的无机碱或有机碱N,N-二异丙基乙胺提供。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征是式中X为Cl或Br。
15.权利要求1至4之一所述的式（Ⅰ）结构的N-取代咪唑羧酸酯类化合物在制备作为经静脉或静脉外途径对动物或人产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物中的应用。
16.权利要求1至4之一所述的式（Ⅰ）结构的N-取代咪唑羧酸酯类化合物的药学上可接受的盐类化合物在制备作为经静脉或静脉外途径对动物或人产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物中的应用。
17.权利要求5所述的式（Ⅰ）a结构的N-取代咪唑羧酸酯类化合物在制备作为经静脉或静脉外途径对动物或人产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物中的应用。
18.权利要求5所述的式（Ⅰ）a结构的N-取代咪唑羧酸酯类化合物的药学上可接受的盐类化合物在制备作为经静脉或静脉外途径对动物或人产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物中的应用。
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