CN110922361B

CN110922361B - 一种依托咪酯氧化杂质及其制备方法

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Publication number: CN110922361B
Application number: CN201911151116.4A
Authority: CN
Inventors: 黄岭; 朱墨; 吴俊�; 李全军
Original assignee: Wuhan Docan Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Yuanda Medical Nutrition Science Wuhan Co ltd
Priority date: 2019-11-21
Filing date: 2019-11-21
Publication date: 2021-01-08
Anticipated expiration: 2039-11-21
Also published as: CN110922361A

Abstract

本发明提供一种依托咪酯氧化杂质及其制备方法，所述氧化杂质结构如式1所示，其制备方法包括以依托咪酯为原料，加入氧化剂和催化剂进行反应，反应后进行柱层析分离；所述氧化剂为过氧苯甲酰、过氧苯甲酸和间氯过氧苯甲酸中的一种或多种；所述催化剂为乙酸、乙酸酐和三氟乙酸中的一种或多种。本发明提供了一种对依托咪酯质量控制有重要意义的氧化杂质及其制备方法，该制备方法使用的原料易得，反应转化率高，操作简单，制得的氧化杂质纯度高达98％，可为依托咪酯的检测提供定性及定量分析的对照品，为依托咪酯的质量控制提供保障。

Description

一种依托咪酯氧化杂质及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，更具体地，涉及一种依托咪酯氧化杂质及其制备方法。

背景技术

依托咪酯为非巴比妥类静脉短效催眠药，具有起效迅速、作用时间短、麻醉效能强、对心血管系统干扰轻微、有脑保护作用等优点，在麻醉诱导中的应用一直得到麻醉医师的认可，此药物麻醉时循环稳定、呼吸抑制轻微，安全界限较大，因其具有以上优点，依托咪酯被广泛用于麻醉诱导维持和危重患者的长期镇静。

依托咪酯，中文化学名为(+)-1-(α-甲苄基)咪唑-5-羧酸乙酯，其化学结构式如下所示：

依托咪酯临床应用主要有两种剂型：(1)水剂：依托咪酯加入一定浓度的丙二醇中溶解制备而成的注射液；(2)脂肪乳剂：依托咪酯加入一定浓度的长链甘油三酯中溶解制备而成的注射液。

杂质研究是药品研发的重要内容，贯穿于药品研发的始终，直接影响药品的安全性、有效性以及质量可控性。尤其是对药品的副反应产物和降解产物等研究特别关注，需更规范严谨的进行研究，将其控制在安全合理的限度范围内，因此开展依托咪酯杂质的合成研究具有重要意义。

本发明旨在提供一种鲜有报道的依托咪酯氧化杂质及其制备方法，为依托咪酯原料药的质量控制提供保障。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供一种依托咪酯氧化杂质及其制备方法。

本发明提供了一种依托咪酯氧化杂质，其结构如式1所示。该杂质会影响依托咪酯的质量，因此有必要对其进行研究。

本发明还提供了上述依托咪酯氧化杂质的制备方法，包括以依托咪酯为原料，加入氧化剂和催化剂进行反应，反应后进行柱层析分离；

所述氧化剂为过氧苯甲酰、过氧苯甲酸和间氯过氧苯甲酸中的一种或多种；所述催化剂为乙酸、乙酸酐和三氟乙酸中的一种或多种。

合成路线如下：

进一步地，所述依托咪酯与所述氧化剂、所述催化剂的摩尔比为 1:1～3:0.5～1.5。

氧化反应常用的方法有：使用过氧化氢进行氧化；使用过氧化氢加乙酸或乙酸酐等进行氧化；使用过氧苯甲酸或间氯过氧苯甲酸等有机过氧化物进行氧化。但在实验中发现，使用上述几种方法制备氧化杂质时，反应转化率低，副产物较多，很难分离纯化。通过研究发现，使用过氧苯甲酸或间氯过氧苯甲酸等有机过氧化物对依托咪酯进行氧化时，加入一定量的催化剂后，反应转化率明显提高，反应后可使用柱层析分离纯化得目标产物。

进一步地，所述制备方法中先加入所述催化剂，再分批加入所述氧化剂。

在本发明一个优选实施方式中，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸，所述催化剂为三氟乙酸，所述依托咪酯、间氯过氧苯甲酸与三氟乙酸的摩尔比为1:1.5～1.8:1～1.2。

进一步地，反应温度为0～20℃，反应时间为1～5小时。更优选地，反应温度为0～10℃，反应时间为3～4小时。

在本发明一个优选实施方式中，所述制备方法具体包括以下步骤：

(1)依托咪酯用二氯甲烷溶解后，加入间氯过氧苯甲酸和三氟乙酸，所述依托咪酯、间氯过氧苯甲酸与三氟乙酸的摩尔比为 1:1.5～1.8:1～1.2；

(2)在0～20℃下搅拌反应1～5小时，反应后加亚硫酸钠水溶液淬灭反应，提取有机相，后处理得油状物；

(3)将所得油状物经柱层析分离得到依托咪酯氧化杂质。

进一步地，所述柱层析分离的具体步骤包括：

a、伴样：将所得油状物溶于乙酸乙酯，加硅胶伴样，将溶剂浓缩干，其中油状物和硅胶的质量比为1:1～3；

b、装柱：称取硅胶，加己烷搅拌均匀，倒入玻璃柱中沉降，其中装柱用硅胶和油状物的质量比为10～30:1；

c、洗脱：加入已伴样硅胶，用己烷和乙酸乙酯的混合溶液洗脱，收集产物点，其中己烷和乙酸乙酯的体积比为1～10:1。

本发明还提供了由上述制备方法制得的氧化杂质在依托咪酯或含依托咪酯的药物制剂的质量控制中作为标准品或对照品的应用。

本发明提供了一种对依托咪酯质量控制有重要意义的氧化杂质及其制备方法，该制备方法使用的原料易得，反应转化率高，操作简单，制得的氧化杂质纯度高达98％，可为依托咪酯的检测提供定性及定量分析的对照品，为依托咪酯的质量控制提供保障。

附图说明

图1为本发明实施例1制得的依托咪酯氧化杂质的核磁共振氢谱 (H-NMR)；

图2为本发明实施例1制得的依托咪酯氧化杂质的质谱(MS)；

图3为本发明实施例1制得的依托咪酯氧化杂质的高效液相图谱 (HPLC)。

具体实施方式

下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。

实施例1

本实施例提供一种依托咪酯氧化杂质，其结构式如下：

其制备方法具体包括以下步骤：

(1)称取依托咪酯5g加至反应瓶中，加入二氯甲烷50g，搅拌溶解后，降温至0℃左右，加入三氟乙酸2.5g，再分批加入间氯过氧苯甲酸(纯度为75％)7.5g。

(2)2～8℃搅拌反应3小时，反应后加50g亚硫酸钠水溶液淬灭反应，分层，有机相(二氯甲烷)加水提取两次，每次加水50g，再加饱和氯化钠水溶液提取两次，每次加饱和氯化钠水溶液50g。有机相(二氯甲烷)加无水硫酸钠10g干燥约1小时，干燥后，过滤除去硫酸钠，浓缩得油状物2.4g。

(3)所得油状物加乙酸乙酯10g溶解，再加硅胶4.8g搅拌均匀，浓缩至干，备用。称取硅胶60g，加己烷搅拌均匀，倒入玻璃柱中沉降，装柱结束后，加入已伴样硅胶，再加入己烷和乙酸乙酯的混合溶液洗脱，己烷和乙酸乙酯的体积比为5:1。收集产物点，浓缩至干，得产物 0.9g。

对所得产物进行表征，包括：

a、核磁共振氢谱分析

仪器：Ascend^TM600M核磁共振谱仪

检测方法：取样品适量，用DMSO-d6溶解后，进行H-NMR谱分析。

图1为本实施例所得产物的核磁共振氢谱，分析图1的结果可知，δ8.32ppm和δ7.69ppm对应2个氢，归属为咪唑环氢；δ7.16-7.39ppm 对应5个氢，归属为苯环氢；δ6.24-6.26ppm对应1个氢，归属为与氮原子相连的次甲基氢；δ4.18ppm对应2个氢，归属为与氧原子相连的亚甲基氢；δ1.83-1.85ppm对应3个氢，归属为乙氧基的甲基氢；δ1.21ppm对应3个氢，归属为甲苄基的甲基氢。

b、质谱检测

仪器：Q Exactive高分辨液质联用仪

检测方法：取样品适量，用乙腈溶解，经0.2微米的PTFE-Q膜过滤后，采用APCI正模式分析。

图2为本实施例所得产物的质谱，分析图2的结果可知，正离子检测方式下检测值为261.2，为该杂质(C₁₄H₁₆N₂O₃)分子量的(M+H)⁺离子。

c、高效液相测试方法：精密称取本品，用乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈为流动相A，0.1％磷酸为流动相B，按表1的梯度进行梯度洗脱，流速为1.0ml/min；检测波长为220nm，柱温50℃。取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。

表1高效液相色谱测定的洗脱梯度

时间T(min)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0	10	90
40	30	70
			60	50	50
61	10	90
			70	10	90

图3为本实施例所制备的依托咪酯氧化杂质的高效液相图谱，从图中可以得出，依托咪酯氧化杂质出峰时间为30.916min，纯度为 98.94％。

实施例2

本实施例提供一种依托咪酯氧化杂质(结构如式1所示)，其制备方法具体包括以下步骤：

(1)称取依托咪酯10g加至反应瓶中，加入二氯甲烷100g，搅拌溶解后，降温至0℃左右，加入三氟乙酸5.4g，再分批加入间氯过氧苯甲酸(纯度为75％)16.2g。

(2)0～5℃搅拌反应3.5小时，反应后加100g亚硫酸钠水溶液淬灭反应，分层，有机相(二氯甲烷)加水提取两次，每次加水100g，再加饱和氯化钠水溶液提取两次，每次加饱和氯化钠水溶液100g。有机相(二氯甲烷)加无水硫酸钠25g干燥约1小时，干燥后，过滤除去硫酸钠，浓缩得油状物4.9g。

(3)所得油状物加乙酸乙酯20g溶解，再加硅胶9.8g搅拌均匀，浓缩至干，备用。称取硅胶110g，加己烷搅拌均匀，倒入玻璃柱中沉降，装柱结束后，加入已伴样硅胶，再加入己烷和乙酸乙酯的混合溶液洗脱，己烷和乙酸乙酯的体积比为4:1。收集产物点，浓缩至干，得依托咪酯氧化杂质1.7g，纯度为98.62％。

实施例3

(1)称取依托咪酯8g，加至反应瓶中，加入二氯甲烷80g，搅拌溶解后，降温至0℃左右，加入三氟乙酸4.1g，再分批加入间氯过氧苯甲酸(纯度为75％)11.8g。

(2)3～8℃搅拌反应4小时，反应后加80g亚硫酸钠水溶液淬灭反应，分层，有机相(二氯甲烷)加水提取两次，每次加水80g，再加饱和氯化钠水溶液提取两次，每次加饱和氯化钠水溶液80g。有机相(二氯甲烷)加无水硫酸钠20g干燥约1小时，干燥后，过滤除去硫酸钠，浓缩得油状物3.9g。

(3)所得油状物加乙酸乙酯15g溶解，再加硅胶7.8g搅拌均匀，浓缩至干，备用。称取硅胶90g，加己烷搅拌均匀，倒入玻璃柱中沉降，装柱结束后，加入已伴样硅胶，再加入己烷和乙酸乙酯的混合溶液洗脱，己烷和乙酸乙酯的体积比为3:1。收集产物点，浓缩至干，得依托咪酯氧化杂质1.3g，纯度为98.83％。

最后，本发明的实施例仅为较佳的实施方案，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种依托咪酯氧化杂质，其结构如式1所示：

。

2.权利要求1所述依托咪酯氧化杂质的制备方法，其特征在于，包括以依托咪酯为原料，加入氧化剂和催化剂进行反应，反应后进行柱层析分离；

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述依托咪酯与所述氧化剂、所述催化剂的摩尔比为1:1~3:0.5~1.5。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，先加入所述催化剂，再分批加入所述氧化剂。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸，所述催化剂为三氟乙酸，所述依托咪酯、间氯过氧苯甲酸与三氟乙酸的摩尔比为1:1.5~1.8:1~1.2。

6.根据权利要求2~5任一项所述的制备方法，其特征在于，反应温度为0~20℃，反应时间为1~5小时。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为0~10℃，所述反应时间为3~4小时。

8.根据权利要求2~5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括以下步骤：

（1）依托咪酯用二氯甲烷溶解后，加入间氯过氧苯甲酸和三氟乙酸，所述依托咪酯、间氯过氧苯甲酸与三氟乙酸的摩尔比为1:1.5~1.8:1~1.2；

（2）在0~20℃下搅拌反应1~5小时，反应后加亚硫酸钠水溶液淬灭反应，提取有机相，后处理得油状物；

（3）将所得油状物经柱层析分离得到依托咪酯氧化杂质。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述柱层析分离的具体步骤包括：

a、拌样：将所得油状物溶于乙酸乙酯，加硅胶拌样，将溶剂浓缩干，其中油状物和硅胶的质量比为1:1~3；

b、装柱：称取硅胶，加己烷搅拌均匀，倒入玻璃柱中沉降，其中装柱用硅胶和油状物的质量比为10~30:1；

c、洗脱：加入已拌样硅胶，用己烷和乙酸乙酯的混合溶液洗脱，收集产物点，其中己烷和乙酸乙酯的体积比为1~10:1。

10.权利要求2~9任一项所述制备方法制得的氧化杂质在依托咪酯或含依托咪酯的药物制剂的质量控制中作为标准品或对照品的应用。