CN109748876A

CN109748876A - 依托咪酯衍生物及其制备方法

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Publication number: CN109748876A
Application number: CN201711062813.3A
Authority: CN
Inventors: 林静文; 其他发明人请求不公开姓名
Original assignee: BEIJING LANDAN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: BEIJING LANDAN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2017-11-02
Filing date: 2017-11-02
Publication date: 2019-05-14

Abstract

在本领域中需要开发式（I）所示依托咪酯的类似物，该类似物保留了依托咪酯许多有利的性能( 如起效快、对血压几乎没有影响、治疗指数高)，但不引起潜在危险的肾上腺皮质功能抑制作用。这种类似物将使得麻醉作用更为安全地给予危重症患者。式（I）R¹为多卤代或者未取代的C₁‑C₆烷基R²为氢，甲基，或者乙基R³为氢，卤素，三氟甲基，三氟乙基或者硝基，条件是：当R²是氢时，R³不是氢。

Description

依托咪酯衍生物及其制备方法

技术领域

本发明涉及麻醉药物领域，具体涉及一种具有长时间连续输注后对皮质激素抑制轻微的超短效麻醉效应的的麻醉剂。

背景技术

依托咪酯，是一种上市已久的静脉全身麻醉药物，该药物的起效时间快，维持时间短,与其他全身麻醉剂相比，依托咪酯具有异乎寻常高的治疗指数；在动物体内，依托咪酯的治疗指数是26.4，相比之下，硫喷妥和丙泊酚的治疗指数分别为4.6和3.1。依托咪酯提供了相对大的安全限度，这可能反映出其对心血管功能和呼吸功能的影响较小。相反，丙泊酚和硫喷妥降低交感传出，使自主反射迟钝并直接损坏心肌收缩性。由于依托咪酯对心血管功能和呼吸功能影响较小，它已成为麻醉师、重症监护医师和急诊室医师用于病患、老年患者或外伤患者的首选麻醉剂。

然而，依托咪酯对机体的皮质激素合成具有抑制作用，特别是长时间的连续输注对皮质激素的抑制更加明显。由于皮质激素的自身合成是机体抗炎的重要因素，其这一缺点对术后病人的恢复不利，而且这种不利影响已逐渐被临床研究证实，导致了依托咪酯的使用率随这种认识的加深而逐渐降低，因为医务人员不希望使用了依托咪酯的病人在术后恢复中面临感染增加的危险。

依托咪酯对皮质激素的抑制主要通过抑制11-β羟化酶的活性来实现，该酶是皮质激素合成的关键酶。依托咪酯的这种副作用与药物分子中的咪唑结构有关，咪唑环中的一个N原子能够与11-β羟化酶中的拓扑铁原子形成络合，从而加强了药物分子与酶分子的结合，从而达到抑制11-β羟化酶的作用，而且其与11-β羟化酶的结合能力比其与GABA_A受体的结合能力强100倍，结果，对患者给予麻醉剂量的依托咪酯，在麻醉效应快速消失后对皮质激素合成的抑制还将存在较长时间。

专利CN 200980119956报道结构中的R₁是L₁C(O)OL₂C(O)OT。

动物实验表明，MOC-(R)-依托咪酯具有更短和更可预知的作用和恢复时间，可作为一类超短效的全身麻醉药物使用，也有利于缩短其对皮质激素的抑制时间。

发明内容

在本领域中需要开发依托咪酯的类似物，该类似物保留了依托咪酯许多有利的性能(如起效快、对血压几乎没有影响、治疗指数高)，但不引起潜在危险的肾上腺皮质功能抑制作用。这种类似物将使得麻醉作用更为安全地给予危重症患者。

实现本发明的技术方案是：

式(I)的化合物：

其中，R¹为多卤代或者未取代的C₁-C₆烷基；R²为氢，甲基，或者乙基；R³为氢，卤素，三氟甲基，三氟乙基或者硝基，并且，当R²是氢时，R³不是氢。

上述化合物中，所述的R¹为甲基，丁基，优选为丁基。

上述化合物中，所述的R²为甲基。

上述化合物中，所述的R³为氢。

上述化合物中，当R²为甲基，R³为氢时，R¹为甲基，或者乙基或者-C(CH₃)₃。

上述化合物中，所述的R¹为-CH₂CH₂CH₃，R²为-CH₂CH₃，R³为-F。

上述化合物中，所述的化合物为R对映异构体或者S对映异构体或者外消旋体。

上述化合物中，优选化合物为R对映异构体。

一种药物组合物，包含治疗有效量的上述任一化合物和药学上可接受的辅料。

上述化合物在制备镇静剂或麻醉剂中的应用。

本发明化合物部分含有一个或多个手性中心。因此发明包括外消旋混合物、非对映体，对映体和富集一种或多种立体异构体的混合物。所描述和所要求保护的发明范围涵盖化合物的外消旋形式以及个别的对映体及其非外消旋混合物。

术语“催眠剂”一般表示促进睡眠的化合物。药理学中所用的术语催眠剂描述用于诱导或维持麻醉镇静或睡眠的药物。

术语“麻醉”表示由神经功能的药理学抑制所致感觉或意识的丧失。

术语“镇静”本文中被定义为药物给药后精神兴奋的平静或生理功能的减轻。

术语“有效量”表示在对哺乳动物给药时足以诱导或者维持麻醉或镇静的量。有效量将因受治疗者和给药方式而异，可以由本领域普通技术人员按照惯例加以确定。

术语“短效”表示在药动学上有响应的药物，当短效药物被输注给药时，药物的效应在输注终止后迅速停止。

尽管本发明陈述了发明的广泛定义，不过某些药物或者组合物可以是优选的，本发明关于原子团，取代基和范围的具体与优选值仅供阐述；不排除关于原子团或者取代基其他所定义的值或者其他在所定义范围内的值。

本发明优选的化合物如下表：

以本发明化合物作为活性成分配以药学上可接受的辅料可制成用于人或动物麻醉维持和诱导及催眠镇静的药物制剂。它们在体内被迅速代谢为无活性的良好耐受性的羧酸代谢产物。本发明与以前的药物相比，具有更短，更可知的作用和恢复时间，同时具有更强的麻醉活性和很低的毒副作用。

动物实验表明，本发明上述式(I)结构的N-取代咪唑羧酸酯类化合物，以及其盐酸盐等药学上可接受的常用盐类化合物，能够产生快速、可逆的镇静催眠和/或麻醉等药理作用，且其麻醉效应的维持时间比对照药物依托咪酯更短。因而，本发明上述式(I)结构的化合物在制备作为经静脉或静脉外途径对动物或人产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物中的应用方面，可具有明显的优势和良好的前景。

以下结合所示实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

在描述本发明的化合物，组合物和方法时，下列术语具有下列的含义，另有指定除外。术语“C₁-C₆烷基”表示一价分支或不分支的饱和烃链，具有1至6个碳原子，该术语例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、正己基等。

具体实施方式

下面的实施例表明了用于本发明化合物的通用合成过程及具体的制备。下面的实施例表明发明化合物的制备，所述实施例是示范性的，并非意在以任何方式限定所要求的发明。

实施例1

1.1化合物M的合成

将依托咪酯(10.1g，0.04mol)溶解于100ml的甲醇中，加入LiOH的水溶液(2.0g，0.08mol，2eq，溶解于20ml的水中)，然后反应液室温搅拌反应5小时，减压旋干甲醇，水相用1N HCl调pH＝2-3，再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥。减压旋干得白色固体7.1g，收率79％

LCMS:218[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO，300MHz)δ11.60(bs,1H),δ7.96(s,1H),δ7.84(s,1H),δ6.93-6.77(m,5H),δ5.15(bs,1H),δ1.92(d,3H)。

1.2化合物1的合成

将M(1g，4.6mmol，1eq)溶解于15ml的乙腈中，加入K₂CO₃(1.3g，9.2mmol，2eq)，反应液冷却到0℃，加入1-溴乙酸乙酯(1.2g，7.1mmol，1.5eq)，反应液缓慢升温至室温搅拌10小时。过滤掉固体，减压旋干反应液，乙酸乙酯溶解，水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压旋干，硅胶柱纯化(100-200目，EA/PE＝1/5)，得无色油状物400mg，收率28％。

LCMS:303[M+H]⁺

¹H-NMR(DMSO，300MHz)δ7.91(s,1H),δ7.84(s,1H),δ6.93-6.77(m,5H),δ6.59((m,1H)，δ5.16(m,1H)，δ2.03(s,3H),δ1.92(d,3H),δ1.75(s,3H)。

实施例2

化合物2可通过如下反应流程制得

将化合物M(1.1g，5mmol)溶于二氯甲烷溶液中(10ml)，加入碳酸钾(1.4g，10mmol)室温反应2小时，降温至0-5℃，加入1-溴乙基丙酸酯(1.8g，10mmol)将温度调节至10-15℃搅拌反应30小时，过滤，置于旋转蒸发仪中去除溶剂，经过柱层析纯化(乙酸乙酯：正己烷＝1:4)得到淡黄色固体0.5g，收率31％。

LCMS:317([M+H]+).

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δ7.88(s,1H),δ7.86(s,1H),δ7.25-7.05(m,5H),δ6.62(m,2H),δ5.17(m,1H),δ2.31(m,2H),δ1.89(d,3H)，δ1.75(m,3H)，δ1.15(m,3H)

实施例3

化合物3可通过如下反应流程制得

将化合物M(1.2g，5.5mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入碳酸钠(0.6g，6.6mmol))，室温反应1小时。降温至0-5℃，加入1-溴乙基叔丁基甲酸酯(1.3g，6.0mmol)将温度调节至10-15℃搅拌反应36小时，过滤，加入100ml纯化水，加入30ml乙酸乙酯萃取三次，置于旋转蒸发仪中去除溶剂，经过柱层析纯化(乙酸乙酯:正己烷＝1:5)得到淡黄色固体0.4g，收率21％。

MS(ESI)m/z 345([M+H]⁺)

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δ7.89(s,1H),δ7.86(s,1H),δ7.25-7.05(m,5H),δ6.59(m,1H),δ5.16(m,1H),δ1.89(s,3H),δ1.72(d,3H),δ1.24(s,9H)。

实施例4

化合物4可通过如下反应流程制得

将中间体化合物M(1g，4.6mmol)溶于二甲基亚砜(10ml)，加入三乙胺(0.51g，5mmol)，降温至0-5℃，加入1-溴丙基丁酸酯(1.2g，5.6m mol)将温度调节至20-25℃搅拌反应24小时，过滤，置于旋转蒸发仪中去除溶剂，经过柱层析纯化(乙酸乙酯：正己烷＝1:5)得到淡黄色固体0.4g，收率25％。

MS(ESI)m/z 363([M+H]⁺)

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δ7.91(s,1H),δ7.84(s,1H),δ7.26-7.10(m,4H),δ6.45((m,1H)，δ5.14(m,1H)，δ2.25(m,2H),δ2.02(m,2H)δ1.91(d,3H),δ1.74(m,2H),δ0.98(m,6H)

测试实施例1

本发明成分发挥麻醉剂或者镇静剂作用的能力可以利用本领域下文试验所述测定法测定。

大鼠试验

将体重范围在250～300克成年雄性SD大鼠置于透明的玻璃罩中，经由尾部静脉快速注射进行诱导麻醉，剂量0.15～1ml/kg历经大约3秒，根据快速注射实验估计，产生大约2分钟的麻醉持续时间(也就是翻正反射消失的持续时间)。然后立即开始经尾静脉输注起始剂量均为0.075～0.5ml/kg/min，持续时间为60分钟和240分钟。根据需要调整输注速率以维持恒定的麻醉深度(后爪对有害夹痛的屈肌反射的幅度)。在输注结束后，记录麻醉的持续时间(也就是翻正反射消失的持续时间)和行为的恢复(也就是翻正反射恢复后共济失调、镇静和/嗜睡的持续时间)。发明的各化合物与对照化合物MOC-(R)-依托咪酯输注后翻正反射消失的持续时间的结果见表1，行为的恢复时间的结果见表2。

动物实验显示发明的各化合物输注后翻正反射消失的持续时间与对照化合物MOC-(R)-依托咪酯相比均有缩短，优选的化合物3更为明显，发明的各化合物的行为恢复时间明显比对照化合物MOC-(R)-依托咪酯快的多。

表1

表2

MOC-(R)-依托咪酯结构式如下：

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims

1.式（I）的化合物：

（I）

其中，R¹为多卤代或者未取代的C₁-C₆烷基，R²为氢，甲基，或者乙基，R³为氢，卤素，三氟甲基，三氟乙基或者硝基，并且，当R²是氢时，R³不是氢。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的 R¹为甲基，丁基，优选为丁基。

3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R²为甲基。

4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R³为氢。

5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R²为甲基，R³为氢时，R¹为甲基，或者乙基或者-C(CH₃)₃。

6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R¹为-CH₂CH₂CH₃，R²为-CH₂CH₃，R³为-F。

7.根据权利要求1-6任一所述的化合物，其特征在于，所述的化合物为R对映异构体或者S对映异构体或者外消旋体。

8.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于，所述的化合物优选为R对映异构体。

9.一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求 1-8中任一项所述的化合物和药学上可接受的辅料。

10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物在制备镇静剂或麻醉剂中的应用。