JPS6287574A - 新規なn置換3,4−ジヒドロピリミジン−2−オン誘導体、その製造法及び循環器系疾患治療剤 - Google Patents
新規なn置換3,4−ジヒドロピリミジン−2−オン誘導体、その製造法及び循環器系疾患治療剤Info
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- JPS6287574A JPS6287574A JP22828185A JP22828185A JPS6287574A JP S6287574 A JPS6287574 A JP S6287574A JP 22828185 A JP22828185 A JP 22828185A JP 22828185 A JP22828185 A JP 22828185A JP S6287574 A JPS6287574 A JP S6287574A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、
一般式
〈式中XFi水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子χ表わ
し;R1は炭素数1から10の直鎖、分枝、環状、直鎖
−環状アルキル基、基−(CH2)n−Y〔ここでnは
0〜5の整数ン表わし;Yは置換1(ここでAは、6侠
またit非胤侠アラルキル基乞六わ丁。)ゲ表わ丁。J
、−または基 ΩS を表わし、R1およびR4は同一も1−<は異なるアル
キル基、アリール基、アラルキル裁!fcはアリールア
ルケニル基乞衆わす。)?表わし;R2は炭素数1から
5の直鎖、分枝、IQ状、1n鎖−環状アルキル基γ衆
わ丁。〉 ケ有する新規N直換3,4−ジヒドロピリミジン−2−
オン誘導体または七の医薬として適当な酸付加塩、七の
′rA遺方法およびこfLgi効成分として含む循環器
系疾患治療剤に関する。
し;R1は炭素数1から10の直鎖、分枝、環状、直鎖
−環状アルキル基、基−(CH2)n−Y〔ここでnは
0〜5の整数ン表わし;Yは置換1(ここでAは、6侠
またit非胤侠アラルキル基乞六わ丁。)ゲ表わ丁。J
、−または基 ΩS を表わし、R1およびR4は同一も1−<は異なるアル
キル基、アリール基、アラルキル裁!fcはアリールア
ルケニル基乞衆わす。)?表わし;R2は炭素数1から
5の直鎖、分枝、IQ状、1n鎖−環状アルキル基γ衆
わ丁。〉 ケ有する新規N直換3,4−ジヒドロピリミジン−2−
オン誘導体または七の医薬として適当な酸付加塩、七の
′rA遺方法およびこfLgi効成分として含む循環器
系疾患治療剤に関する。
上記一般式(1)で表わされる1[規Nw、挾3,4−
ジヒドロピリミジン−2−オン誘導体は血圧降下作用、
末梢血管拡張作用、冠動脈拡張作用、脳血管拡張作用お
よび腎血管拡張作用等の潰れ九薬埋作用1[し、しかも
それらの作用時間が艮く、副作用が弱いので、降圧薬、
脳循環代謝改@桑、抗狭心症薬等の循環器系疾患治療剤
として上動でおる。
ジヒドロピリミジン−2−オン誘導体は血圧降下作用、
末梢血管拡張作用、冠動脈拡張作用、脳血管拡張作用お
よび腎血管拡張作用等の潰れ九薬埋作用1[し、しかも
それらの作用時間が艮く、副作用が弱いので、降圧薬、
脳循環代謝改@桑、抗狭心症薬等の循環器系疾患治療剤
として上動でおる。
従来の技術
近年、新しいタイプの循環器障害治僚楽として胸元を浴
びてきたカルシウム拮抗薬(Cα←拮抗桑)は広範囲な
薬効を示し、不整脈などに上動であって、現在これらの
治療に使用されているばかりでなく、最近では動脈硬化
の防止や制ガン剤の作用増強などに有効であることが判
明し、適応症がさらに増加しつつおる。
びてきたカルシウム拮抗薬(Cα←拮抗桑)は広範囲な
薬効を示し、不整脈などに上動であって、現在これらの
治療に使用されているばかりでなく、最近では動脈硬化
の防止や制ガン剤の作用増強などに有効であることが判
明し、適応症がさらに増加しつつおる。
現在知られているカルシウム拮抗薬としては、ニフエジ
ビ7 CNifgdiCNlf )、ニカルジピンCN
1cardipine )、ベラパミル(Verapa
tni l )、ジルチアゼム(Diltiαzerr
L)、などがめる。
ビ7 CNifgdiCNlf )、ニカルジピンCN
1cardipine )、ベラパミル(Verapa
tni l )、ジルチアゼム(Diltiαzerr
L)、などがめる。
現在1でニフェジピンtはじめとするジヒドロピリジン
誘導体の研究は数多くなされて2つ、血管拡張作用、降
圧作用などの興味ある薬理作用を示すことが知られてい
る。しかしながら、作用持続時間、臓器選択性、元や熱
などに対する安定性、および副作用などの特性に1だ問
題馨残している。
誘導体の研究は数多くなされて2つ、血管拡張作用、降
圧作用などの興味ある薬理作用を示すことが知られてい
る。しかしながら、作用持続時間、臓器選択性、元や熱
などに対する安定性、および副作用などの特性に1だ問
題馨残している。
不発明者らは上記時g:を改善したカルシウム拮抗薬を
創製すべく鋭意研究YM(ねた。その結果、前ム己一般
式(1)で衣わさ才りる#[1[3、4−ジヒドロビ’
J ミジン−2−オン錦碑体が安定で、かつ薬理作用の
持続性、女全性に優れ、強い血管拡張作用を有すること
を見出し、本発明χ完成した。
創製すべく鋭意研究YM(ねた。その結果、前ム己一般
式(1)で衣わさ才りる#[1[3、4−ジヒドロビ’
J ミジン−2−オン錦碑体が安定で、かつ薬理作用の
持続性、女全性に優れ、強い血管拡張作用を有すること
を見出し、本発明χ完成した。
不発明に従えば前記−飯式(1)で表さfLる新規Nl
1L換3,4−ジヒドロピリミジン−2−オンm4体お
よびその酸付加塩が提供をれる。
1L換3,4−ジヒドロピリミジン−2−オンm4体お
よびその酸付加塩が提供をれる。
前記一般式(1)で衣さrするN直侠:3,4−ジヒド
ロピリミジン−2−オン誘導体は一般式(2)(式中R
2およびXfi前記一般式4こ同じである。)仙する中
間体化合mV経由して合成さBる。
ロピリミジン−2−オン誘導体は一般式(2)(式中R
2およびXfi前記一般式4こ同じである。)仙する中
間体化合mV経由して合成さBる。
中間体化合物(2)は、文献公知の方法(カール・ホル
カ−(Kart Fotker)ら、J、A、C,S、
55、336)(1933);アリ・ニーサン(Al
i Ehsan)ら、パキスタン・ジャーナル・オプサ
イエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサ
ーチ(Pakistan J、 Sci、 !nd、
Res、) 10 (1)、83−5(1967))に
よって合成さ几ろ。即ち式(4)(式中82は前記定i
uこ同じでめる。)で示ツれるアセトアセテート誘導体
y!/10%HC1−R”0II(式中82は前記定義
に同じでるる。)浴液中、次式(6) (式中Xは前記定義に同じである) で表わさnるベンズアルデヒド誘導体、および尿素(N
Ht CQ NHt )と、呈温から100℃、好1し
くけ50℃で加温処理することにより、中間体化合物(
2)とする。
カ−(Kart Fotker)ら、J、A、C,S、
55、336)(1933);アリ・ニーサン(Al
i Ehsan)ら、パキスタン・ジャーナル・オプサ
イエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサ
ーチ(Pakistan J、 Sci、 !nd、
Res、) 10 (1)、83−5(1967))に
よって合成さ几ろ。即ち式(4)(式中82は前記定i
uこ同じでめる。)で示ツれるアセトアセテート誘導体
y!/10%HC1−R”0II(式中82は前記定義
に同じでるる。)浴液中、次式(6) (式中Xは前記定義に同じである) で表わさnるベンズアルデヒド誘導体、および尿素(N
Ht CQ NHt )と、呈温から100℃、好1し
くけ50℃で加温処理することにより、中間体化合物(
2)とする。
不発明化合物である一般式(1)
(式中X、 R’ふ・よひR2は前記定義lこ凹じでめ
る)で衣わされるN澁fi3.4−ジヒドロヒリミジン
ー2−オン訪導体(1)に、(α)前記中間体(2)ケ
、金部ハイドライドー金編アルコキシド、トリアルキル
アミン等の塩基(好1しくに、水素化プ用・リウム、水
素化カリウム、ナトリウムブトキサイド、カリウムブト
キサイド、トリエチルアミンなト)、欠いで一般式(3
) %式%(3) (式中81およびZは前記定義をこ同じでるる。)で表
わされるハロギ識エステル訪専体と反応させるか、ま友
は、(b)前記中間体(2)を前述の塩基、次いてホス
ゲン’E7tはトリクロロメチルクロロギ醒エステル(
ホスゲンタイマー)と−78〜0℃好1しくは一23℃
で反応させ、さらζこ有機アミン存在下、一般式(5) (式中81は前記定義に同じである。ンで衣わされるア
ルコールと反応させるか、または(cl前占ピ中間体(
2)を金用ハイドライド、金錫アルコキッド等の金楓塩
基好1しくは水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナト
リウムブトキサイド、カリウムブトキサイドなどと反応
さぜL釦こ、メトキシメチル基、メトキシジメナルメチ
ル基、2−メトキシエトギシメチル基、メチルチオメチ
ル基等のエルレートの株独基R5を導入することにより
一般式(4) (式中R1、XおよびR5は前記定義iこ同じである)
の化合物を得、Cれを前述の塩基次いで上記ハロギ酸エ
ステル縛導体(3)と反応させた伐、保護基R5を鉱酸
またはルイスνなどの正で加水分解する方法により得ら
れる。ごのN置換3,4−ジヒドロピリミジン−2−オ
ン誘導体(1)を合成するにあたり、全工程において使
用する温媒は、アルコール系、エーテル系、塩素系、め
るいはアミド糸でめるOとが主ましい。方法(b)で使
用する上横アミンはトリエチルアミン、ジインプロピル
エチルアミン、N、N−ジエチルアニリン、#、#−ジ
メチルアニリン、またはN、N−ジメナルアミノビリジ
ンでろろ。
る)で衣わされるN澁fi3.4−ジヒドロヒリミジン
ー2−オン訪導体(1)に、(α)前記中間体(2)ケ
、金部ハイドライドー金編アルコキシド、トリアルキル
アミン等の塩基(好1しくに、水素化プ用・リウム、水
素化カリウム、ナトリウムブトキサイド、カリウムブト
キサイド、トリエチルアミンなト)、欠いで一般式(3
) %式%(3) (式中81およびZは前記定義をこ同じでるる。)で表
わされるハロギ識エステル訪専体と反応させるか、ま友
は、(b)前記中間体(2)を前述の塩基、次いてホス
ゲン’E7tはトリクロロメチルクロロギ醒エステル(
ホスゲンタイマー)と−78〜0℃好1しくは一23℃
で反応させ、さらζこ有機アミン存在下、一般式(5) (式中81は前記定義に同じである。ンで衣わされるア
ルコールと反応させるか、または(cl前占ピ中間体(
2)を金用ハイドライド、金錫アルコキッド等の金楓塩
基好1しくは水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナト
リウムブトキサイド、カリウムブトキサイドなどと反応
さぜL釦こ、メトキシメチル基、メトキシジメナルメチ
ル基、2−メトキシエトギシメチル基、メチルチオメチ
ル基等のエルレートの株独基R5を導入することにより
一般式(4) (式中R1、XおよびR5は前記定義iこ同じである)
の化合物を得、Cれを前述の塩基次いで上記ハロギ酸エ
ステル縛導体(3)と反応させた伐、保護基R5を鉱酸
またはルイスνなどの正で加水分解する方法により得ら
れる。ごのN置換3,4−ジヒドロピリミジン−2−オ
ン誘導体(1)を合成するにあたり、全工程において使
用する温媒は、アルコール系、エーテル系、塩素系、め
るいはアミド糸でめるOとが主ましい。方法(b)で使
用する上横アミンはトリエチルアミン、ジインプロピル
エチルアミン、N、N−ジエチルアニリン、#、#−ジ
メチルアニリン、またはN、N−ジメナルアミノビリジ
ンでろろ。
Cのようにして合成するCとかできる新規N6換3,4
−ジヒドロピリミジン詩導俸(1)の4位置換基は、フ
ェニル基、ニトロフェニル基、またはハロフェニルs
+ 3 位エステルtlHMR’ uRA数1〜10の
直鎖、分枝、環状、直鎖−環状のアルキル基、または基
、 −(cut)n−y(ここでnはO〜5の整数を表わし
;Yは置換1友は非置換アリール基、または基を表わし
、R3およびR4は同一もしくは異なるアルキル基、ア
リール基、アラルキル基、アリールアルケニル基を衣わ
す。);5位エステル置換基R2は炭素数1から5の直
鎖、分枝、環状、直鎖−環状アルキル基である。
−ジヒドロピリミジン詩導俸(1)の4位置換基は、フ
ェニル基、ニトロフェニル基、またはハロフェニルs
+ 3 位エステルtlHMR’ uRA数1〜10の
直鎖、分枝、環状、直鎖−環状のアルキル基、または基
、 −(cut)n−y(ここでnはO〜5の整数を表わし
;Yは置換1友は非置換アリール基、または基を表わし
、R3およびR4は同一もしくは異なるアルキル基、ア
リール基、アラルキル基、アリールアルケニル基を衣わ
す。);5位エステル置換基R2は炭素数1から5の直
鎖、分枝、環状、直鎖−環状アルキル基である。
不発明の一般式(1)で表わされる化合物は、前述した
反応後、吸着カラムタロマドグラフィー、イオン交換ク
ロマトグラフィー、再結晶、蒸留などの一般的な方法に
より精製することができるし、又は塩酸、4a酸、リン
酸などの無機酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸などの
有機酸で処理し、再結晶、吸着クロマトグラフィー、イ
オン交換クロマトグラフィーを用い精製することができ
る。
反応後、吸着カラムタロマドグラフィー、イオン交換ク
ロマトグラフィー、再結晶、蒸留などの一般的な方法に
より精製することができるし、又は塩酸、4a酸、リン
酸などの無機酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸などの
有機酸で処理し、再結晶、吸着クロマトグラフィー、イ
オン交換クロマトグラフィーを用い精製することができ
る。
作用
このようにして得ら?した本発明化合物(1)はランゲ
ンドルフ法による血管拡張作用、又は淋酔犬による薬理
試験において長い持続時間、強い血行拡張作用、降圧作
用を示した。
ンドルフ法による血管拡張作用、又は淋酔犬による薬理
試験において長い持続時間、強い血行拡張作用、降圧作
用を示した。
すなわち、不発明の化合物はモルモットに均し、優nt
冠血管拡張作用を示し、又、犬に対し非常に優れた椎骨
動脈血流増加、a肯動脈血管抵抗ヒ起少および全身血圧
低下をも怠らす。−f:n故ζこ本化合物は冠状動脈疾
患、脳循環疾患ふ・よび晶面圧用−6こ対する処wIL
に有用でおる。
冠血管拡張作用を示し、又、犬に対し非常に優れた椎骨
動脈血流増加、a肯動脈血管抵抗ヒ起少および全身血圧
低下をも怠らす。−f:n故ζこ本化合物は冠状動脈疾
患、脳循環疾患ふ・よび晶面圧用−6こ対する処wIL
に有用でおる。
本発明化合物(1)は1#独で、または他の→J1成吻
と共に、たとえば錠剤、トローチ剤、九削、顆粒剤、散
剤、カプセル剤、アンプル剤、平削などのyl乞態で便
用するCとができる。他の組成物としては、例えばデン
プン、デキストリン、蔗糖、乳糖、ケイ酸、カルボキシ
メチルセルロース、セルロース、ゼラチン、ポリビニル
ピロリドン、グリセリン、寒天、炭酸カルシウム、炭酸
水素ナトリウム、パラフィン、セチルアルコール、ステ
アリン酸エステル、カオリン、ベントナイト、メルク、
ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
ポリエチレングリコール、水、エタノール、イソプロピ
ルアルコール、プロピレングリコールなどがあげられる
。
と共に、たとえば錠剤、トローチ剤、九削、顆粒剤、散
剤、カプセル剤、アンプル剤、平削などのyl乞態で便
用するCとができる。他の組成物としては、例えばデン
プン、デキストリン、蔗糖、乳糖、ケイ酸、カルボキシ
メチルセルロース、セルロース、ゼラチン、ポリビニル
ピロリドン、グリセリン、寒天、炭酸カルシウム、炭酸
水素ナトリウム、パラフィン、セチルアルコール、ステ
アリン酸エステル、カオリン、ベントナイト、メルク、
ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
ポリエチレングリコール、水、エタノール、イソプロピ
ルアルコール、プロピレングリコールなどがあげられる
。
注射により非経口投与に際しては、本化合物の水溶性塩
を滅菌蒸留水、1友は滅菌生理食塩水4こ溶解しアンプ
ルに封入して注射製剤とする。必要尋こより安定化剤、
2よび/もしくは緩衝物質を含自させてもよい。
を滅菌蒸留水、1友は滅菌生理食塩水4こ溶解しアンプ
ルに封入して注射製剤とする。必要尋こより安定化剤、
2よび/もしくは緩衝物質を含自させてもよい。
本発明化合@(1)の経口投与Gこvlする1日当りの
投桑情は成人1日当り、5〜500〜が適当である。当
然のことながら、投与する時の状態により、適宜増減さ
れるべきである。
投桑情は成人1日当り、5〜500〜が適当である。当
然のことながら、投与する時の状態により、適宜増減さ
れるべきである。
実施例
以下の実施例及び参考例1こより本発明をさらに具体的
番こ説明するが、本発明を#考例および実施例の範囲に
限定するものではないことは言う1でもない。
番こ説明するが、本発明を#考例および実施例の範囲に
限定するものではないことは言う1でもない。
−(3−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロビ5−エ
トキンカルボニル−6−メナルー4−(3−ニトロフェ
ニル)−:(,4−ゾヒトロヒリミジンー2−オン10
0■を50%水素化ナトリウム24〜のテトラヒドロフ
ラン(THF)溶液20rnt!こ氷冷下塀え20分撹
拌後、エナルクロロギ酸エステル28μt2加え寥温で
20分反応ζせた。反応液を飽和食塩水で希釈し、クロ
ロホルムで抽出した。抽出液を留六伎、残渣をシリカゲ
ル薄層タロマドグラフィーに付しく/19開俗媒:3%
メタノール−クロロポルム)粗結晶を得た。これを酢酸
エチル−ヘキサン溶成から再結晶して目的化合物113
〜(91%)を得た。
トキンカルボニル−6−メナルー4−(3−ニトロフェ
ニル)−:(,4−ゾヒトロヒリミジンー2−オン10
0■を50%水素化ナトリウム24〜のテトラヒドロフ
ラン(THF)溶液20rnt!こ氷冷下塀え20分撹
拌後、エナルクロロギ酸エステル28μt2加え寥温で
20分反応ζせた。反応液を飽和食塩水で希釈し、クロ
ロホルムで抽出した。抽出液を留六伎、残渣をシリカゲ
ル薄層タロマドグラフィーに付しく/19開俗媒:3%
メタノール−クロロポルム)粗結晶を得た。これを酢酸
エチル−ヘキサン溶成から再結晶して目的化合物113
〜(91%)を得た。
実施例A−αの方法−こ従い
5−エトキシカルボニル−3−n−へブチロキシカルボ
ニル−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,
4−ジヒドロピリミジン−2−オン(化合物2) 5−シクロプロピルメトキシカルボニル−3−n−へブ
チロキシカルボニル−6−メチル−4−(3−ニトロフ
ェニル) −314−シヒドロヒリミジンー2−オン(
化合物4) 5−エトキシカルボニル−3−n−へブチロキシカルボ
ニル−6−メチル−4−(2−ニトロフェニル)−3,
4−ジヒドロピリミジン−2−オン(化合物5) 全得た。前記化合物の物性データを表1に示す。
ニル−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,
4−ジヒドロピリミジン−2−オン(化合物2) 5−シクロプロピルメトキシカルボニル−3−n−へブ
チロキシカルボニル−6−メチル−4−(3−ニトロフ
ェニル) −314−シヒドロヒリミジンー2−オン(
化合物4) 5−エトキシカルボニル−3−n−へブチロキシカルボ
ニル−6−メチル−4−(2−ニトロフェニル)−3,
4−ジヒドロピリミジン−2−オン(化合物5) 全得た。前記化合物の物性データを表1に示す。
ピリミジン−2−オン(化合物11)
5−エトキシカルボニル−6−メナルー4−(:3−ニ
トロフェニル)−3,4−ジヒドロピリミジン−2−オ
ン100〜を50%水素化ナトリウム16〜のTHF溶
准2−−こ氷冷下加え、20分撹拌した(反応液(IJ
)。
トロフェニル)−3,4−ジヒドロピリミジン−2−オ
ン100〜を50%水素化ナトリウム16〜のTHF溶
准2−−こ氷冷下加え、20分撹拌した(反応液(IJ
)。
’1jlHc、3 、3−ジフェニル−1−プロパツー
ル140119&よひN、N−ジエチルアニリン106
μtのrHp(6−g、3iiこ、氷冷下トリクロロメ
チルクロロキ酸エステル(ホスゲンタイマー)44μt
を川え15分撹拌後、不靜物を除去した(反応液■)。
ル140119&よひN、N−ジエチルアニリン106
μtのrHp(6−g、3iiこ、氷冷下トリクロロメ
チルクロロキ酸エステル(ホスゲンタイマー)44μt
を川え15分撹拌後、不靜物を除去した(反応液■)。
この反応液■を反応液■−こ氷冷下加え、室温で5時間
反応きぜた後飽相食塩水で希釈しクロロホルムで抽出し
た。抽出液を留去後、残渣金シリカゲルカラムタロマド
グラフィーに付しく溶出溶媒:1%メタノール−クロロ
ホルム)目的化合物235〜(13%)を得た。該化合
物の物性データを表1に示す。
反応きぜた後飽相食塩水で希釈しクロロホルムで抽出し
た。抽出液を留去後、残渣金シリカゲルカラムタロマド
グラフィーに付しく溶出溶媒:1%メタノール−クロロ
ホルム)目的化合物235〜(13%)を得た。該化合
物の物性データを表1に示す。
実施例B
5−工1−キシカルボニル−6−メチル−4−(3−ニ
トロフェニル)−3,4−ジヒドロビリミジン−2−オ
ン100〜を、50%水素化ナトリウム16〜のTHF
溶g、2−に氷冷下加え、20分撹拌した。(反応液■
)別の容器のトリクロロメチルクロロキ醇エステル(ホ
スゲンダイマー)40μtのTHF溶液5−lこ、上記
反応液■とトリエチルアミン275μtを−2;3°で
加えた。
トロフェニル)−3,4−ジヒドロビリミジン−2−オ
ン100〜を、50%水素化ナトリウム16〜のTHF
溶g、2−に氷冷下加え、20分撹拌した。(反応液■
)別の容器のトリクロロメチルクロロキ醇エステル(ホ
スゲンダイマー)40μtのTHF溶液5−lこ、上記
反応液■とトリエチルアミン275μtを−2;3°で
加えた。
1時間撹拌後、反応液を0°に昇温し、2−(N−ヘン
シル−N−メチルアミン)エタノール330■のTl1
Fd准5d全加え、1時間撹拌恢、さらに室温で1時間
反応させた。反応成金もバ相食塩水で希釈し、クロロホ
ルムで抽出した。抽出f電e[云後、残漬をシリカゲル
カラムクロマトクラ7(−(溶出溶媒:5%メタノール
−クロロホルム)に付し、さらにシリカゲル薄Riクロ
マトグラフィー(展開溶媒:5%メタノール−クロロホ
ルム)に付して目的化合物62■(38%)を得た。
シル−N−メチルアミン)エタノール330■のTl1
Fd准5d全加え、1時間撹拌恢、さらに室温で1時間
反応させた。反応成金もバ相食塩水で希釈し、クロロホ
ルムで抽出した。抽出f電e[云後、残漬をシリカゲル
カラムクロマトクラ7(−(溶出溶媒:5%メタノール
−クロロホルム)に付し、さらにシリカゲル薄Riクロ
マトグラフィー(展開溶媒:5%メタノール−クロロホ
ルム)に付して目的化合物62■(38%)を得た。
実施例Bの方法に従い
3−(2−17−ベンジル−N−メチルアミノ)エトキ
シカルボニル)−5−シクロプロピルメトキシカルボニ
ル−6−メチル−4−(3−二トロフェニル)−3,4
−ジヒドロピリミジン−2−オン(化合物7) 3−(2−(7V−ベンジル−N−メチルアミン)エト
キシカルボニル)−4−(3−タロルフェニル)−5−
エトキシカルボニル−6−メfA−3,4−ジヒドロピ
リミジン−2−オン(化合物3−(2−(4−ジフェニ
ルメチル−1−ピペラジニル)エトキシカルボニル)−
5−エトキシカルボニル−6−メチル−4−(3−ニト
ロフェニル)−3,4−ジヒドロピリミジン−2−オン
(化合物9) 3−(z−(N−ベンジル−N−シンナミルアミノ)エ
トキシカルボニル)−5−エトキシカルボ=ルー6−メ
チル−4−(3−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロ
ピリミジン−2−オン(化合物10) 全得た。上記化合物の物性データを表1に示す。
シカルボニル)−5−シクロプロピルメトキシカルボニ
ル−6−メチル−4−(3−二トロフェニル)−3,4
−ジヒドロピリミジン−2−オン(化合物7) 3−(2−(7V−ベンジル−N−メチルアミン)エト
キシカルボニル)−4−(3−タロルフェニル)−5−
エトキシカルボニル−6−メfA−3,4−ジヒドロピ
リミジン−2−オン(化合物3−(2−(4−ジフェニ
ルメチル−1−ピペラジニル)エトキシカルボニル)−
5−エトキシカルボニル−6−メチル−4−(3−ニト
ロフェニル)−3,4−ジヒドロピリミジン−2−オン
(化合物9) 3−(z−(N−ベンジル−N−シンナミルアミノ)エ
トキシカルボニル)−5−エトキシカルボ=ルー6−メ
チル−4−(3−ニトロフェニル)−3,4−ジヒドロ
ピリミジン−2−オン(化合物10) 全得た。上記化合物の物性データを表1に示す。
同、実施例Bの実施に際し、一般式(5)%式%(5)
で表わさnるアルコール類のうち市販されていないもの
については合成を行なったので物性データを以下に示す
。
については合成を行なったので物性データを以下に示す
。
2− (#−ベンジルーN−メチルアミノ)エタノール
NMRスペクトルデータ(270A/Hg、δ+ pp
m)2.33(3H,lI)、2J U (2H,t
、J=5!iz )、2.78 (lIl、 brs
)、3.56 (2H,s )、3.63 (2zt。
m)2.33(3H,lI)、2J U (2H,t
、J=5!iz )、2.78 (lIl、 brs
)、3.56 (2H,s )、3.63 (2zt。
t、、1−=s ツノ2 )、 7.2 )S −
7゜31(!511.rn)2−(4−ジフェニルメチ
ル−1−ピペラジニル)エタノール NMRスペクトルデータ(270kIHz 、δ、 p
pm )2.25−2.90 (l lH,m)、3.
58(2H,t。
7゜31(!511.rn)2−(4−ジフェニルメチ
ル−1−ピペラジニル)エタノール NMRスペクトルデータ(270kIHz 、δ、 p
pm )2.25−2.90 (l lH,m)、3.
58(2H,t。
J=5Hz)、4.22 (l H、s )、7.14
−7.42(llJH,m) 3− (N−ベンジル−N−シンナミルアミノコエタノ
ール NME、X、ベクトルデータ(27OM)iz+a+p
pm)2.7 I C2H,t 、!=5Hz )、2
.76(XH,brs)3.29(211,d、J=7
Hz)% 3−60 (2H,t 。
−7.42(llJH,m) 3− (N−ベンジル−N−シンナミルアミノコエタノ
ール NME、X、ベクトルデータ(27OM)iz+a+p
pm)2.7 I C2H,t 、!=5Hz )、2
.76(XH,brs)3.29(211,d、J=7
Hz)% 3−60 (2H,t 。
!=5Hz)、3.68 (2H,s )、6.18−
6.3 CJ(lff、m)、6.50 (IH,d
、 J−=16Hz )、7.19−7.37(10B
、m) 実施例C 7U 5−シクロプロピルメトキシカルボニル−6−メチル−
4−(2−ニトロフェニル)−3,4−−ジヒドロピリ
ミジン−2−オン3 (J 0II9k、50%水素化
ナトリウム48ダのヘキサメチルホスホルトリアミドC
HMPA)溶液5dに水冷下加え、室温で40分撹拌し
た。この反応atこ水冷下、クロロメチル、メチルエー
テル93μt6加え、室温で2時間撹拌した。反応液?
!−飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で希釈し、ジ
エチルエーテルで抽出した。抽出gi留云後、5−シク
ロプロピルメトキシカルボニル−2−メトキシメチルオ
*シー6−メチル−4−(2−ニトロフェニル)=3,
4−ジヒドロピリミジン−2−オンの粗結晶182In
9(52%)を得た。(融点12〇−122℃;再結晶
si:酢醒エチルーn−ヘキサン) 上記化合物の粗結晶58m9’i50%水素化ナトリウ
ム9In9のrHp16g、8tptiこ氷冷下加え、
ヱ―で20分撹拌後、さらにn−へブチルクロロギ酸エ
ステル27μtを水冷下加え、室温で20分反応埒せた
。反応液を飽和食塩水でイも釈し、夕0ロホルムで抽出
した。抽出液を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー4こ付し、(溶出溶媒:ベンゼン:アセト
ン=2υ:l)、5−シクロプロピルメトキシカルボニ
ル−3−へブチロキシカルボニル−2−メトキシメチル
オキシ−6−メチル−3,4−ジヒドロピリミジンb1
.5〜(77%)を得た。
6.3 CJ(lff、m)、6.50 (IH,d
、 J−=16Hz )、7.19−7.37(10B
、m) 実施例C 7U 5−シクロプロピルメトキシカルボニル−6−メチル−
4−(2−ニトロフェニル)−3,4−−ジヒドロピリ
ミジン−2−オン3 (J 0II9k、50%水素化
ナトリウム48ダのヘキサメチルホスホルトリアミドC
HMPA)溶液5dに水冷下加え、室温で40分撹拌し
た。この反応atこ水冷下、クロロメチル、メチルエー
テル93μt6加え、室温で2時間撹拌した。反応液?
!−飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で希釈し、ジ
エチルエーテルで抽出した。抽出gi留云後、5−シク
ロプロピルメトキシカルボニル−2−メトキシメチルオ
*シー6−メチル−4−(2−ニトロフェニル)=3,
4−ジヒドロピリミジン−2−オンの粗結晶182In
9(52%)を得た。(融点12〇−122℃;再結晶
si:酢醒エチルーn−ヘキサン) 上記化合物の粗結晶58m9’i50%水素化ナトリウ
ム9In9のrHp16g、8tptiこ氷冷下加え、
ヱ―で20分撹拌後、さらにn−へブチルクロロギ酸エ
ステル27μtを水冷下加え、室温で20分反応埒せた
。反応液を飽和食塩水でイも釈し、夕0ロホルムで抽出
した。抽出液を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー4こ付し、(溶出溶媒:ベンゼン:アセト
ン=2υ:l)、5−シクロプロピルメトキシカルボニ
ル−3−へブチロキシカルボニル−2−メトキシメチル
オキシ−6−メチル−3,4−ジヒドロピリミジンb1
.5〜(77%)を得た。
上記化合物IO,3〜をクロロホルム0.2コに浴解し
、製塩v、0.2 ttを加え100°で2時間反応さ
せた。反応液を飽和炭酸カリウム水浴液で希釈し、クロ
ロホルムで抽出しグこ。抽出液を留去し、粗結晶ケ侍/
こ。ごれを酢酸エチル−n−ヘキサン溶成より再結晶し
、[」的化合’$8.5m9(100%)を得た。該化
合物の物性全表1に示す。
、製塩v、0.2 ttを加え100°で2時間反応さ
せた。反応液を飽和炭酸カリウム水浴液で希釈し、クロ
ロホルムで抽出しグこ。抽出液を留去し、粗結晶ケ侍/
こ。ごれを酢酸エチル−n−ヘキサン溶成より再結晶し
、[」的化合’$8.5m9(100%)を得た。該化
合物の物性全表1に示す。
実施例り
本発明のytfLy@3.4−ジヒドロピリミジン−2
−オン誘導体の冠血管拡張作用(こついて試験全行った
。
−オン誘導体の冠血管拡張作用(こついて試験全行った
。
試験方法
体重400〜500 、Sl+のハートレー(Hart
ley)系モルモット金、撲殺俊速やかiこ摘出した心
fil!にランゲンドルフ鵡流法(J、 Phtsrm
ae o l 、 Me tん−od82.143(1
979))に従って、95%O7+5%CO!混合ガス
全通気し、37°に保温したタレブスーヘンゼレイト(
Kre b s −Hens g gait )欣で定
流量(6−7分)血流した。
ley)系モルモット金、撲殺俊速やかiこ摘出した心
fil!にランゲンドルフ鵡流法(J、 Phtsrm
ae o l 、 Me tん−od82.143(1
979))に従って、95%O7+5%CO!混合ガス
全通気し、37°に保温したタレブスーヘンゼレイト(
Kre b s −Hens g gait )欣で定
流量(6−7分)血流した。
潅流圧は圧力変侠器で測定した。
サンプルの調整は被験化合物1In9′fcジメチルス
ルホキシドと生理食塩水(1:9)の混合物1−に溶解
後、生理食塩水音用いfli定の一度に希釈調整した。
ルホキシドと生理食塩水(1:9)の混合物1−に溶解
後、生理食塩水音用いfli定の一度に希釈調整した。
この陰液帆1IRtを大動脈カニユーレに接続したゴム
管を通して@接近動脈内に投与し、表2に示すようなH
D、o(μy/心臓ンを得た。k中の化合物番号は前記
実施例における化合物番号でめる。
管を通して@接近動脈内に投与し、表2に示すようなH
D、o(μy/心臓ンを得た。k中の化合物番号は前記
実施例における化合物番号でめる。
表 2
本発明の3.4−ジヒドロピリミジン−2−オン誘導体
の麻酔犬椎骨動脈血管抵抗ζこ対する薬理作用(ED、
I)月こついて試験した。
の麻酔犬椎骨動脈血管抵抗ζこ対する薬理作用(ED、
I)月こついて試験した。
試験方法
!311(7〜14に9)’iナオベンタールナトリウ
ム(35ダ/ゆ、腹腔内投与)で尋入淋酔侵、ウレタン
(400〜/ゆ、静脈内投与)およびα−クロラロース
< 6 otnti/n・静脈内投与)で麻酔し、人工
呼吸下4こて、試験全行った。胸部第−助間切開lこよ
り、左柚骨動脈を露出させ、その起始部に血流測定用プ
ローブを装着し、電磁血流計〔MF−27、日本光電(
株〕〕ζこて血#L蛍を測定した。
ム(35ダ/ゆ、腹腔内投与)で尋入淋酔侵、ウレタン
(400〜/ゆ、静脈内投与)およびα−クロラロース
< 6 otnti/n・静脈内投与)で麻酔し、人工
呼吸下4こて、試験全行った。胸部第−助間切開lこよ
り、左柚骨動脈を露出させ、その起始部に血流測定用プ
ローブを装着し、電磁血流計〔MF−27、日本光電(
株〕〕ζこて血#L蛍を測定した。
1fc同時に右大腿動脈より金材血圧(平均血圧)を、
第11誘導lこよりノし電図を、又心電図のR波でタコ
メーター金駆動してjし拍数上、平均皿土値と平均椎骨
動脈血ηCmの出力を乗除算ユニット(E O−150
1G 、8不f電(株)、)E人力t、c血管抵抗値全
連続σill定し、すべてのパラメーターをポリグラフ
(A’M−6tlO5日本九電(株)〕上に同時記録し
た。
第11誘導lこよりノし電図を、又心電図のR波でタコ
メーター金駆動してjし拍数上、平均皿土値と平均椎骨
動脈血ηCmの出力を乗除算ユニット(E O−150
1G 、8不f電(株)、)E人力t、c血管抵抗値全
連続σill定し、すべてのパラメーターをポリグラフ
(A’M−6tlO5日本九電(株)〕上に同時記録し
た。
薬物はすべて予め大腿動脈lこ押入したカニューLより
注入した。
注入した。
欠六に示すような静脈注射によるED3o(μy/枯)
、および1%(オン(最大反応lこ達してから50%回
復する1での時間) 1=を得た。
、および1%(オン(最大反応lこ達してから50%回
復する1での時間) 1=を得た。
表 3
発明の効果
本発明の化合物は、強い血管拡張作用を有し、しかも安
定かつ作用の持続時間が長いため、冠状血管拡張脳循環
改善薬および降圧薬として軸に有効である。少量の投与
2および少ない投与回数で治療を行えるので安全且つ簡
便に治療2=絖できる。
定かつ作用の持続時間が長いため、冠状血管拡張脳循環
改善薬および降圧薬として軸に有効である。少量の投与
2および少ない投与回数で治療を行えるので安全且つ簡
便に治療2=絖できる。
特許出願人 サントリー株式会社
(外5名)
手 続 補 正 書
昭和61年6月コ3日
Claims (7)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(1) 〈式中Xは水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子を表わし
;R^1は炭素数1から10の直鎖、分枝、環状、直鎖
−環状アルキル基、基−(CH_2)_n−Y〔ここで
nは0〜5の整数を表わし;Yは置換または非置換アリ
ール基、または基▲数式、化学式、表等があります▼ (ここでAは、置換または非置換アラルキル基を表わす
。)を表わす。〕、または基 ▲数式、化学式、表等があります▼(ここでmは1から
3の整数 を表わし、R^3およびR^4は同一もしくは異なるア
ルキル基、アリール基、アラルキル基またはアリールア
ルケニル基を表わす。)を表わし;R^2は炭素数1か
ら5の直鎖、分枝、環状、直鎖−環状アルキル基を表わ
す。〉 を有する新規N置換3,4−ジヒドロピリミジン−2−
オン誘導体またはその医薬として過当な酸付加塩。 - (2)Yがフェニル基、ジフェニル基または基▲数式、
化学式、表等があります▼(ここでAは、ベンジル基、
フェニ ルエチル基、フェニルプロピル基、ジフェニルメチル基
、ジフェニルエチル基またはジフェニルプロピル基を表
わす。)である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - (3)R^3およびR^4がメチル基、エチル基、プロ
ピル基、ブチル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニ
ルプロピル基、フェニルブチル基、スチリル基、フェニ
ルプロペニル基またはフェニルブテニル基である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 - (4)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〈式中Xは水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子を表わし
;R^1は炭素数1から10の直鎖、分枝、環状、直鎖
−環状アルキル基、基−(CH_2)_n−Y〔ここで
nは0〜5の整数を表わし、Yは置換または非置換アリ
ール基、または基▲数式、化学式、表等があります▼ (ここでAは、置換または非置換アラルキル基を表わす
。)を表わす。〕、または基 ▲数式、化学式、表等があります▼(ここでmは1から
3の整数 を表わし、R^3およびR^4は同一もしくは異なるア
ルキル基、アリール基、アラルキル基またはアリールア
ルケニル基を表わす。)を表わし;R^2は炭素数1か
ら5の直鎖、分枝、環状、直鎖−環状アルキル基を表わ
す。〉 を有する新規N置換3,4−ジヒドロピリミジン−2−
オン誘導体およびその医薬として過当な酸付加塩の製造
方法であつて、(a)一般式(2)▲数式、化学式、表
等があります▼(2) (式中XおよびR^2は前記定義に同じである。)で表
わされる化合物を塩基、次いで一般式(3)▲数式、化
学式、表等があります▼(3) (式中R^1は上記定義に同じであり、Zはハロゲン原
子を表わす。) で表わされるハロギ酸エステル誘導体と反応させ、所望
により、さらに医薬として適当な酸で処理するか、 または、(b)上記3,4−ジヒドロピリミジン−2−
オン誘導体(2)を塩基、次いでホスゲンまたはトリク
ロロメチルクロロギ酸エステル(ホスゲンダイマー)と
反応させ、さらに有機アミン存在下、一般式(5) R^1−OH (式中R^1は前記定義に同じである。) で表わされるアルコールと反応させ、所望により、さら
に医薬として適当な酸で処理するか、 または、(c)上記3,4−ジヒドロピリミジン−2−
オン誘導体(2)を金属塩基と反応させた後、エノレー
トの保護基R^3を導入することにより一般式(4) ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^2およびXは前記定義に同じであり、R^5
はエノレートの保護基である。) の化合物を得、これを塩基、次いで上記ハロギ酸エステ
ル誘導体(3)と反応させた後、保護基R^5を酸で加
水分解して式(1)の化合物とし、所望により、さらに
医薬として適当な酸と処理することを特徴とする方法。 - (5)塩基が金属ハイドライドである特許請求の範囲第
4項記載の方法。 - (6)保護基R^5が低級アルコキシアルキル基である
特許請求の範囲第4項記載の方法。 - (7)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(1) 〈式中Xは水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子を表わし
;R^1は炭素数1から10の直鎖、分枝、環状、直鎖
−環状アルキル基、基−(CH_2)_n−Y〔ここで
nは0〜5の整数を表わし;Yは置換または非置換アリ
ール基、または基▲数式、化学式、表等があります▼ (ここでAは、置換または非置換アラルキル基を表わす
。)を表わす。〕、または基 ▲数式、化学式、表等があります▼(ここでmは1から
3の整数を 表わし、R^3およびR^4は同一もしくは異なるアル
キル基、アリール基、アラルキル基またはアリールアル
ケニル基を表わす。)を表わし;R^2は炭素数1から
5の直鎖、分枝、環状、直鎖−環状アルキル基を表わす
。〉 を有する新規N置換3,4−ジヒドロピリミジン−2−
オン誘導体またはその医薬として適当な酸付加塩を有効
成分として含む循環系疾患治療剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP22828185A JPS6287574A (ja) | 1985-10-14 | 1985-10-14 | 新規なn置換3,4−ジヒドロピリミジン−2−オン誘導体、その製造法及び循環器系疾患治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP22828185A JPS6287574A (ja) | 1985-10-14 | 1985-10-14 | 新規なn置換3,4−ジヒドロピリミジン−2−オン誘導体、その製造法及び循環器系疾患治療剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6287574A true JPS6287574A (ja) | 1987-04-22 |
Family
ID=16874016
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP22828185A Pending JPS6287574A (ja) | 1985-10-14 | 1985-10-14 | 新規なn置換3,4−ジヒドロピリミジン−2−オン誘導体、その製造法及び循環器系疾患治療剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6287574A (ja) |
Cited By (10)
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---|---|---|---|---|
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US6228861B1 (en) | 1995-11-16 | 2001-05-08 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihydropyrimidines and uses thereof |
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US6680323B2 (en) | 1998-12-23 | 2004-01-20 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihydropyrimidines and uses thereof |
JPWO2002022588A1 (ja) * | 2000-09-14 | 2004-01-22 | 味の素株式会社 | 新規ピリミジン誘導体及び新規ピリジン誘導体 |
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-
1985
- 1985-10-14 JP JP22828185A patent/JPS6287574A/ja active Pending
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