JPH0471072B2 - - Google Patents
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Description
本発明は薬理学的活性を有する新規なベンゾピ
ラン、その製法及びそれを含む医薬組成物に関す
るものである。 米国特許第4110347号明細書には式（A′） 〔式中、Raは水素原子またはヒドロキシ、もし
くはC1-6アルコキシ基で置換されていてもよい
C1-9炭化水素基であり、Rbは水素原子または
C1-6アルキル基であるか、あるいはNRaRbは１
または２個のメチル基で置換されていてもよいヘ
テロ環であり、Rcは水素もしくはハロゲン原子
またはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アル
コキシ、C2−6アルケノオキシル、C1-6アルキル
チオ、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルアミ
ノ、C1-6ジアルキルアミノ、ニトロ、トリフルオ
ルメチル、C2-7アシルアミノ、C1-6アルコキシス
ルホニルアミノ、カルボキシル、ニトリルまたは
AORg、ASRg、ASO2Rg、ANHRg、
ANRgCORh、ANRgSO2RhまたはANRgOC2R2
基（式中、Ａは１〜４個の炭素原子を有するアル
キレン基であり、Rgは１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基であり、そしてRhは１〜４個の
炭素原子を有するアルキル基である）であり、そ
してRdは水素もしくはハロゲン原子またはメチ
ルもしくはメトキシであるか、あるいはRcはRd
と共に−CH＝CH−CH＝CH−、−NH−CH＝
CH−、−CH2−CH2−CH2−CH2−または−CH2
−CH2−CH2−CO−系を形成し、Reは水素原子
またはC1-6アルキルもしくはフエニル基であり、
そしてRfは水素原子またはC1-6アルキルもしく
はフエニル基である）で表わされ、血圧降下活性
を有する化合物及びその酸付加塩が記載されてい
る。 米国特許第4251532号明細書には式（B′） （式中、Riは水素原子または４個以下の炭素原
子を有するアルキル基であり、後者は塩素または
臭素原子により、またはヒドロキシル基により、
または４個以下の炭素原子を有するアルコキシル
基により、または４個以下の炭素原子を有するア
シルオキシ基により置換されていてもよく、そし
てRjは水素原子または４個以下の炭素原子を有
するアルキル基であるか、あるいはRiはRjと結
合し、従つてそれらが結合している窒素原子と共
に５，６または７員ヘテロ環を形成し、この環は
メチルで置換されていてもよく、Ｙは基CORk、
CO2Rk、SORk、SO2Rk、SOORk、SO2ORk、
CH（OH）Rk、Ｃ（Rk）＝NOH、Ｃ（Rk）＝
NNH2、CONH2、CONR1Rm、SONR2Rmまた
はSO2NR1Rm（式中、Rk及びR1は各々独立して
８個以下の炭素原子を有する炭化水素基、または
塩素または臭素原子により、ヒドロキシル基によ
り、または１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シ基により、または４個以下のアシルオキシ基に
より、または同一炭素原子に結合した３個以下の
弗素原子により不活性的に置換されたことのよう
な基である）であり、そしてRmは水素原子また
は４個以下の炭素原子を有するアルキル基であ
る）で表され、有用な抗高血圧活性を有する化合
物、及びその塩並びにＯ−アシル部分が18個以下
の炭素原子を含有するそのＯ−アシル誘導体が記
載されている。 欧州特許公開広報第9912号には式（C′） （式中、ピロリジノ及びORn部分はトランスで
あり、Rnは水素原子、１〜３個の炭素原子を有
するアルキル基または１〜８個の炭素原子を有す
るアシル基である）で表される抗高血圧性化合物
またはその医薬として適当な酸付加塩が記載され
ている。 欧州特許公開広報第28449号には式 （D′）： （式中、Roは水素原子または低級アルキル基で
あり、 Rpは水素原子または低級アルキル基であり、 Rqは水素原子または低級アルキル基であり、 Rrは水素原子または低級アルキル基であり、 Rsは低級アルキルまたは置換アルキル基であ
り、 あるいはRr及びRsは結合してそれらが結合し
ている窒素原子と共に、酸素または窒素原子を含
有していてもよい５、６または７員環を形成し、
Rtは電子吸引性基であり、 Ruは電式供与性基であり、そしてNRrRsと
ORqはトランスである）で表され、血圧降下活
性を有し、望ましくない心臓作用が少ない化合物
が記載されている。 欧州特許公開広報第28064号には式 （E′）： （式中、Ro、Rp、Rq、Rr及びRsは式（D′）に
おけると同一の意義を有し、そしてRvは電子供
与基であり、そしてRwは電子吸引基であり、そ
してNRrRs及びORq部分はトランスである）で
表され、血圧降下活性を有し、かつ望ましくない
心臓作用が少ない化合物及びその塩及び前駆薬
（prodrug）が記載されている。 本発明において、血圧降下活性を有する別のベ
ンゾピランが見出された。このような化合物はベ
ンゾピランを４位で置換している窒素含有環上に
オキソ基が存在することを特徴とする。 従つて、本発明は式（）： （式中、OH及びピロリドン−１−イル基はた互
いにトランスである）で表される６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス
−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−2H−
ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オールを提供する。 式（）で表される化合物は実質的に純粋な形
態をしているのが好ましい。 本発明は合成的に製造されるいかなる場合の式
（）で表される化合物に及ぶ。 式（）で表される化合物は非対称中心を有し
ており、従つて光学的に活性な形態で存在する。 本発明は個々の全てのこのような形態に、そし
てそれらの混合物に及ぶ。 本発明はまた、式（）で表される化合物の製
造方法も提供し、この方法は式（）： （式中、L1は離脱基であり、また置換アミノ基
はOH基に対してトランスである）で表される化
合物またはその金属塩を閉環することを含む。 離脱基L1は二級アミノ親核基により置換され
うる基である。このような基の好ましい例にはヒ
ドロキシ及び特にC1-4アルコキシ、例えば、エト
キシが含まれる。 閉環は通常式（）で表される化合物を不活性
溶媒、例えば、キシレンまたはトルエン、中で環
流加熱することにより行なう。 式（）で表される化合物の金属塩を用いる場
合、ナトリウム塩が好ましい。しかしながら、金
属塩を全く使用しない方が更に好ましい。なぜな
らば、特に、これにより離脱副反応が避けられる
からである。 式（）で表される化合物は式（）： で表される化合物を式（） H2N−（CH2）3COL1 （） （式中、L1は上記と同一の意義を有する）で表
される化合物と反応させることにより製造でき
る。 反応は通常、溶媒中で低、中庸または高温で行
なう。溶媒はアルコール、例えば、メタノールま
たはエタノールでよい。 L1がヒドロキシルであるとき、反応は、還流
エタノール中炭酸ナトリウムの存在下で行なうと
よく進行する。L1がC1-4アルコキシであるとき、
反応は好ましくはエタノール中水酸化ナトリウム
の存在下で行なう。 条件によつては、式（）で表される化合物は
自ら閉環して式（）で表される化合物を形成す
る。 式（）で表される化合物は、式（）： （式中、ヒドロキシル基はブロム基に対してトラ
ンスである）で表される化合物を塩基、例えば、
水酸化カリウムとエーテルまたはジオキサン水溶
液中で反応させることにより、好ましくはその場
で、生成される。 あるいは、式（）で表される化合物は式 （）： （式中、アミノ基はヒドロキシル基に対してトラ
ンスである）で表される化合物を式（） L2（CH2）2COL1 （） （式中、L1は上記と同一の意義を有し、そして
L2は離脱基である）で表される化合物と反応さ
せることにより製造できる。 離脱基、L1は第一アミノ親核基により置換さ
れうる基である。このような基の好ましい例には
ハロゲン、例えば、クロル及びブロムが含まれ
る。式（）で表される化合物は式（）で表さ
れる化合物をエタノール性水酸化アンモニウム溶
液と反応させることにより製造できる。あるい
は、それらは式（）： （式中、アジド基はヒドロキシル基に対してトラ
ンスである）で表される化合物を亜鉛及び塩酸で
還元することにより製造できる。 そして、この式（）で表される化合物は式
（）で表される化合物からアジ化ナトリウムと、
硼酸の存在下で、例えば、ジメチルホルムアミド
中で反応させることにより製造できる。 本発明は式（）で表される化合物の別の製造
方法も提供し、これは式（）： （式中、窒素含有環はOH基に対してトランスで
ある）で表される化合物またはその金属塩を酸化
することを含む。 酸化は好ましくはメタノール水溶液のような溶
媒中で過ヨウ素酸カリウムのような過ヨウ素酸を
用いて行なう。 式（）で表される化合物は酸の存在下で式
（XI）： （式中、R1はメトキシまたはエトキシであり、
そして置換アミノ基はOH基に対してトランスで
ある）で表される化合物を閉環することにより製
造できる。 そして、この式（XI）で表される化合物は式
（）で表される化合物を式（XII）： H2N（CH2）3CH（R1）2 （XII） （式中、R1は上記と同一の意義を有する）で表
される化合物と反応させることにより製造でき
る。本発明はまた式（）で表される化合物の更
に別の製造方法を提供し、これは式（）で表さ
れる化合物を式（）： （式中、ｎは上記と同一の意義を有する）で表さ
れるアニオンと反応させることを含む。 反応は好ましくは、ジメチルスルホキシドのよ
うな溶媒中塩基、例えば、水酸化ナトリウム、の
存在下で行う。 式（）で表される化合物は式（）で表され
る対応する化合物からその場生成できる。このよ
うな場合、式（）で表されるエポキシドが生成
されるのに充分な時間が経過するまで式（）
で表されるラクタムを添加しない方が有利であ
る。本発明はまた更に別の式（）で表される化
合物の製造方法を提供し、これは式（）： （式中、L3は離脱基であり、そして置換アミノ
基はOH基に対してトランスである）で表される
化合物を閉環することを含む。 離脱基L3はカルボニル官能基に隣接した二級
アミノ親核基により置換されうる基である。好ま
しい例はクロルである。 閉環反応は好ましくはジメチルホルムアミドの
ような溶媒中で塩基、例えば、水素化ナトリウ
ム、の存在下で行う。 式（）で表される化合物は式（）で表さ
れる化合物を式（）： L3（CH2）3COL4 （） 式中、L3は上記と同一の意義を有し、そしてL4
は離脱基である）で表される化合物と反応させる
ことにより製造できる。 離脱基、L4は、カルボニル官能基に隣接して
いるとき、一級アミノ親核基で置換されうる基で
ある。 反応は溶媒、例えば、クロロホルムまたは塩化
メチレン中で塩基水溶液、例えば、水酸化ナトリ
ウム水溶液の存在下で行う。 式（）で表されるエポキシドとの反応におい
ては、トランス異性体が特異的に形成される。 式（）で表される化合物は公知の方法に従つ
て、例えば、前記の米国特許や欧州特許公開広報
に従つて製造できる。 (a) 室温、NaOH／40％、水素化ベンジルトリ
メチルアンモニウム、メタノール中、 (b) Ｏ−ジクロルベンゼン中、 (c) Ｎ−ブロムスクシンイミド／ジメチルスルホ
キシド／水 (d) 四塩化炭素中臭素、及び (e) アセトン／水 上記の方法は、環形成に２個の位置が使用でき
るため、反応(b)においては化合物の混合物を製造
しうる。従つて、いかなる望ましくない化合物も
反応(c)または(d)の前に、例えば、クロマトグラフ
イーにより除去するのがよい。 前述したように、式（）で表される化合物は
光学的活性形態として存在し、本発明方法はこの
ような形態の混合物を製造する。個々の異性体は
不斉相を用いるクロマトグラフイーにより互いに
分離できる。あるいは、非対称合成ならば個々の
形態への経路を与えるであろう。 式（）で表される化合物が実質的に純粋な形
態で単離されるのが好ましい。 式（）、（）、（）、（XI）及び（）で表
される中間体は新規であり、本発明の一観点をな
す。 上述したように、式（）で表される化合物は
血圧降下活性を有することが見出された。従つ
て、これらは高血圧の治療における医薬として滞
在的に有用である。本発明は従つて、本発明化合
物及び医薬として適当な担体を含む医薬組成物を
提供する。特に、本発明は血圧降下に効果的な量
の、本発明の化合物及び医薬として適当な担体を
含む抗高血圧症医薬組成物を提供する。 組成物は好ましくは経口投与に適用される。し
かしそれらは他の投与形式、例えば、心不全の患
者の場合の非経口投与にも適用できる。 投与の一貫性を得るため、本発明組成物は単位
投与量剤型をしているのが好ましい。適当な単位
投与量剤型には錠剤、カプセル剤及び薬包または
バイアル中の粉末剤が含まれる。このような単位
投与剤型は１〜100mgの本発明の化合物を含有で
き、より普通には２〜500mg、例えば５〜25mg、
例えば、６、10、15または20mgである。このよう
な組成物は70Kgの成人に対して日宛の投与量が５
〜200mg、特に10〜100mg、となるような方法で毎
日１〜６回、より普通には毎日２〜４回、投与で
きる。 本発明組成物は通常の賦形薬、例えば、充填
剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、風味剤等を用いて処
方できる。それらは通常の方法で、例えば、公知
の抗高血剤、利尿剤及びβ遮断剤に用いられる方
法と同様な方法で処方される。 本発明は更に高血圧の治療において使用するた
めの式（）で表される化合物を提供する。 本発明はまた更に高血圧の哺乳動物に血圧降下
に効果的な量の式（）で表される化合物または
本発明医薬組成物を投与することを含む哺乳動物
における高血圧の治療方法を提供する。 以下、製造例により中間体の製造を、そして実
施例により式（）で表される化合物の製造を説
明する。 製造例 １ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−３，４−エポキシ−2H−ベンゾ〔ｂ〕−
ピラン ４−シアノフエノール（19.60ｇ）、水酸化ナト
リウム（9.90ｇ）、40％水酸化ベンジルトリメチ
ルアンモニウムのメタノール中溶液（34.50ｇ）
及び３−メチル−３−クロルブチル（25.50ｇ）
を水（150ml）及びジクロルメタン（150ml）中で
室温で5.5日間撹拌した。層分離後、水性相をク
ロロホルムで２回抽出し、合わせた有機相を蒸発
させることによりガム状物質を得、これをエーテ
ル中に取り、10％水溶化ナトリウム溶液で３回、
次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。乾燥剤及び溶媒を除去することによりIR（薄
膜）で2100、2220及び3290cm-1に吸収を有する粘
性液体を得た。この液体（20.91ｇ）をＯ−ジク
ロルベンゼン（40ml）中で還流温度で窒素雰囲気
中で1.5時間加熱した。溶媒を蒸発し、110〜114
℃／0.02mmHgで沸騰する画分（16.57ｇ）を集め
た。これは放置しておくと、2230cm-1にIR吸収
を有する低融点固体を形成した。（M.Harfenist
and E.Thcm.、J.Org.Chem.、841（1972）、引用
融点36〜37℃参照）。 この６−シアノクロメン（16.50ｇ）を水
（3.24ml）を含有するジメチルスルホキシド（150
ml）に溶解し、これに強撹拌冷却下でＮ−ブロム
スクシンイミド（31.90ｇ）を添加し、次いで水
で希釈し、酢酸エチルで抽出し、得られた混合物
をアセトン（300ml）及び水（100ml）中で５時間
沸騰させることにより存在する少量の３，４−ジ
ブロミドを加水分解した。溶媒を蒸発させること
により６−シアノ−トランス−３−ブロム−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−2H−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−４−オールを白色固体（24.37ｇ）
として得た。少量試料は、60〜80℃石油エーテル
から再結晶して、128〜128.5℃の融点を有してい
た。 Nmr（CDCl3）δ1.43（3H）、1.62（3H）、7.48
（1H、交換可能）、4.07（1H、ｄ、Ｊ＝９）、4.87
（1H、ｄ、Ｊ＝９）、6.80（1H、ｄ、Ｊ＝８）、
7.43（1H、ｑ、Ｊ＝８、２）、7.78（1H、ｄ、Ｊ＝
２）。 元素分析C12H12NO2Brの 理論値：Ｃ、52.07；Ｈ、4.26；Ｎ、4.96； Br28.37 実験値：Ｃ、50.95；Ｈ、4.38；Ｎ、5.03； Br、28.39％ このブロムヒドリン（24.30ｇ）を水（250ml）
及びジオキサン（200ml）中で水酸化ナトリウム
ペレツト（5.00ｇ）と共に室温で３時間撹拌し
た。溶媒を高真空下で蒸留することにより除去
し、残渣をエーテル中に取り、水及び食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。 乾燥剤及び溶媒を除去することにより６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，
４−エポキシ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン（16.02
ｇ）をIRにおいて2230cm-1に吸収を有するガム
状物質として得た。 Nmr（CCl4）δ1.26（3H）、1.54（3H）、3.40及び
3.80（各々1H、ｄ、Ｊ＝４）、6.77（1H、ｄ、Ｊ＝
８）7.43（1H、ｑ、Ｊ＝８、２）7.58（1H、ｄ、
Ｊ＝２） 製造例 ２ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
ル−トランス−４−アミノ−2H−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン−３−オール 表題化合物は、６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−2H−
ベンゾ〔ｂ〕ピランを水酸化アンモニウムのエタ
ノール溶液中で室温で薄層クロマトグラフイーが
出発エポキシドの消費を示すまで撹拌することに
より製造した。 製造例 ３ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（１−ケト−４−クロル
ブチルアミノ）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３
−オール 製造例２で得たアミノクロマノール（1.40ｇ）
を、水酸化ナトリウムペレツト（0.26ｇ）を含有
するクロロホルム（20ml）及び水（10ml）中で室
温で撹拌した。４−クロルブチルクロリド（0.72
ml）を添加し、反応物を0.5時間強撹拌した。層
を分離し、有機層を水で、次いで食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発
させることにより表題化合物を薄黄色固体として
得た。 製造例 ４ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（４，４−ジエトキシブ
チルアミノ）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オール ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−３，４−エポキシ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラン（200mg）及び４−アミノブチルアルデヒド
ジエチルアセタール（200mg）を100℃に1.5時間
加熱したところ、この間清澄な黄色溶液が形成さ
れた。冷却後、エーテルで希釈し、水及び食塩水
で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発さ
せ、アミノアセタールを薄黄色油状物質（291mg）
として得た。 製造例 ５ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（２−ヒドロキシ−１−
ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３
−オール 製造例４にて製造した油状アセタールをジオキ
サン（２ml）に溶解し、2.5MHCl（１ml）で処理
した。30分後、反応物をエーテルで希釈し、炭酸
ナトリウム溶液で中和した。 二相を分離し、水性相を更にエーテルで抽出
し、抽出物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた。有機相を濾過し、Kieselgel
60（10ｇ）に適用し、酢酸エチル−ヘプタン−ト
リエチルアミン（10：20：２）で溶離した。表題
化合物を含有する３画分（合計128mg）を得た。
TLC（シリカゲル、酢酸エチル−ヘプタン−トリ
エチルアミン（10：20：２）は各画分中に様々な
量の２種の位置異性体の存在を示した。 IR（KBrデイスク）３画分共に3450、2230cm
-1、マススペクトル（イソブタン及びアンモニウ
ムC.I.）は３画分いずれの場合もｍ／e271（MH+
−H2O）を示した。 実施例 １ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロ
リジニル）−2H−ベンゾ−〔ｂ〕−ピラン−３−
オール（E1） 製造例１において製造した６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキ
シ−2H−ベンゾ−〔ｂ〕−ピラン（0.50ｇ）、４−
アミノ酪酸（1.25ｇ）及び炭酸水素ナトリウム
（1.00ｇ）をエタノール（15c.c.）及び蒸留水（25
c.c.）中で10時間加熱した。反応物を濾過し、蒸発
させ、残渣を25ｇのKieselgel60を用いるクロマ
トグラフイーにかけた。MeOH−クロロホルム
（１：３）で溶離することにより132mgの最も極性
のある生成物を得た。これをトルエン（10c.c.）中
で２時間還流させ、溶媒を蒸発させた。残渣を５
ｇのKiesel−gel60を用いるクロマトグラフイー
にかけ、MeOH−クロロホルム（１：３）で溶
離することにより表題化合物を白色固体（90mg）、
融点230〜231℃として得た。 IR（KBrデイスク）：3260、2220、1651cm-1； NMR（CDCl3）δ1.28（3H）；1.55（3H）；2.11
（2H、ｍ）；2.57（2H、ｍ）；3.22（3H、１）交
換可能なＨ、広いｍ）3.64（1H、ｄ、Ｊ＝
10）；5.26（1H、ｄ、Ｊ＝10）；6.87（1H、ｄ、
Ｊ＝９）；7.24（1H、狭いｍ）7.45（1H、ｑ、Ｆ
＝9.2）； 元素分析（C12H18N2O3として） 理論値：Ｃ、67.12；Ｈ、6.34；Ｎ；9.78％ 実験値：Ｃ、66.83；Ｈ、6.17；Ｎ、9.50％ 実施例 ２ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロ
リジニル）−2H−ベンゾ−〔ｂ〕−ピラン−３−
オール（E1） 製造例１で得た６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−2H−
ベンゾ〔ｂ〕−ピラン（1.00ｇ）、４−アミノ酪酸
エチル塩酸塩（0.84ｇ）、エタノール（50ml）及
び水酸化ナトリウムペレツト（0.20ｇ）を室温で
８日間撹拌し、次いで40℃で３時間撹拌した。冷
却し、蒸発後、残渣を酢酸エチル中に取り、濾過
した。濾液を蒸発させることによりガム状物質
（1.46ｇ）を得、これをクロマトトロンを用いる
クロマトグラフイーにかけた（２mmシリカゲル
HF254板、２回、溶媒流速６ml／分）。２％メタ
ノール−クロロホルム混合物で溶離することによ
り出発エポキシド（0.23ｇ）を得、次いでより極
性なエステル画分（0.64ｇ）及び混合物（0.15
ｇ）を得、これを同一の条件下で更にクロマトグ
ラフイーにかけることにより実施例１で得たもの
と同一のNMRスペクトルを有する６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス
−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−2H−
ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オールを得た。 エステル画分（150mg）の一部を少量のエタノ
ールを含有するエーテルに溶解し、無水エタノー
ル性HClで処理した。沈澱を集め、エーテルで粉
末化することにより融点198〜200℃のトランス−
４−（３−カルベトキシ−プロピルアミノ）−６−
シアノ−２，２−ジメチル−2H−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン−３−オール塩酸塩（138mg）を得た。 NMR（CD3OD）：1.23（ｓ、3H）下記のものと重
視、1.26（ｔ、Ｊ＝８、８ 3H）；1.58（ｓ、
3H）；2.19（ｍ、2H）；2.53（ｍ、2H）；2.85−
3.45（不規則ｍ、2HF；4.02（ｄ、Ｊ＝10、1H）
下記の２項と重複4.16（ｑ、Ｊ＝８、８ 2H）
及び3.75−4.65（ｍ 3H、交換可能）；4.53（３、
Ｊ＝10、1H）；7.00（ｄ、Ｊ＝９、1H）；7.60
（ｑ、Ｊ＝９、２、1H）；8.15（ｄ、Ｊ＝２、
1H）；元素分析：C18H25N2O4として 理論値：Ｃ、58.61；Ｈ、6.83；Ｎ、7.59％ 実験値：Ｃ、58.55；Ｈ、6.80；Ｎ、7.29％。 エステル部分の残りをキシレン（50ml）中で
7.25時間還流加熱した。溶液を冷却し、濾過する
ことにより、６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ
−１−ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｄ〕ピラン
−３−オール（425mg）を融点226℃を有し、実施
例１の化合物と同一のNMRスペクトル及びt.1.c.
特性を有する結晶として得た。 実施例 ３ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロ
リジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オ
ール式（E1） 製造例３で製造した６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−（１−
ケト−４−クロルブチルアミノ）−2H−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−３−オール（0.76ｇ）を水素化ナ
トリウム（0.15ｇ）のテトラヒドロフラン（20
ml）中の懸濁液に添加し、反応物を窒素雰囲気中
で３時間撹拌した。水を添加し、酢酸エチルで抽
出することにより、実施例１の化合物のものと同
一のNMRスペクトル及びtle特性を有する表題化
合物540mgを得た。 実施例 ４ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロ
リジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オ
ール式（E1） ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−３−ブロム−４−ヒドロキシ−
2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン（４ｇ、14.2ｍＭ）の
ジメチルスルホキシド（20ml）中溶液を撹拌し、
水素化ナトリウム（油中60％分散液、0.6ｇ、15
ｍＭ）を添加した。懸濁液を１時間撹拌したとこ
ろ、６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−３，４−エポキシ−2H−ベンゾ〔ｂ〕−
ピランの溶液が得られた。２−ピロリドン（1.8
ｇ、21ｍＭ）及び追加の水素化ナトリウム（0.8
ｇ、21ｍＭ）を導入し、混合物を室温で更に16時
間撹拌した。水（40ml）を混合物にゆつくり添加
することにより生成物を析出させ、次いで、これ
を氷中で冷却し、吸引濾過した。エタノール（20
ml）から結晶化させることにより表題化合物を60
％の収率でクリーム色固体として得た。酢酸エチ
ルから再結晶させることにより純粋な生成物を融
点226.5〜227.7℃を有する。実施例１の化合物の
ものと同一のnmrスペクトル及びt.1.c.特性を有
する針状結晶として得た。 実施例 ５ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロ
リジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オ
ール（E1） 製造例５で得た６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−トランス−４−（２−ヒド
ロキシ−１−ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン−３−オール（５mg）をメタノール−水
（１ml）に溶解し、過剰の過ヨウ素酸ナトリウム
で、室温で15時間撹拌することにより処理した。
溶媒を除去し、酢酸エチルで抽出することによ
り、シリカゲル板に適用し、クロロホルム−メタ
ノール（15：１）またはヘプタン−酢酸エチル−
トリエチルアミンで展開する場合の薄層クロマト
グラフイー及び赤外線スペクトルが実施例１の化
合物と同一の物質を得た。 落理学的データ I.M.Claxton.M.G.Palfreymen.R.H.Poyser、
R.L.Whiting、European Journal of
Pharmacology、37、179（1976）により記載され
た尾錠方法の一部変更法により収縮期血圧を測定
した、Ｗ＋Ｗ BP記録計8005型を用いて脈博を
表示した。全ての測定に先立ち、ラツトを加熱し
た環境（33.5±0.5℃）下に置いた後で拘束檻に
移した。血圧の各決定は少なくとも６回の読みの
平均である。収縮期血圧170mmHgを有する自発性
高血圧のラツトを高血圧とみなした。
ラン、その製法及びそれを含む医薬組成物に関す
るものである。 米国特許第4110347号明細書には式（A′） 〔式中、Raは水素原子またはヒドロキシ、もし
くはC1-6アルコキシ基で置換されていてもよい
C1-9炭化水素基であり、Rbは水素原子または
C1-6アルキル基であるか、あるいはNRaRbは１
または２個のメチル基で置換されていてもよいヘ
テロ環であり、Rcは水素もしくはハロゲン原子
またはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アル
コキシ、C2−6アルケノオキシル、C1-6アルキル
チオ、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルキルアミ
ノ、C1-6ジアルキルアミノ、ニトロ、トリフルオ
ルメチル、C2-7アシルアミノ、C1-6アルコキシス
ルホニルアミノ、カルボキシル、ニトリルまたは
AORg、ASRg、ASO2Rg、ANHRg、
ANRgCORh、ANRgSO2RhまたはANRgOC2R2
基（式中、Ａは１〜４個の炭素原子を有するアル
キレン基であり、Rgは１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基であり、そしてRhは１〜４個の
炭素原子を有するアルキル基である）であり、そ
してRdは水素もしくはハロゲン原子またはメチ
ルもしくはメトキシであるか、あるいはRcはRd
と共に−CH＝CH−CH＝CH−、−NH−CH＝
CH−、−CH2−CH2−CH2−CH2−または−CH2
−CH2−CH2−CO−系を形成し、Reは水素原子
またはC1-6アルキルもしくはフエニル基であり、
そしてRfは水素原子またはC1-6アルキルもしく
はフエニル基である）で表わされ、血圧降下活性
を有する化合物及びその酸付加塩が記載されてい
る。 米国特許第4251532号明細書には式（B′） （式中、Riは水素原子または４個以下の炭素原
子を有するアルキル基であり、後者は塩素または
臭素原子により、またはヒドロキシル基により、
または４個以下の炭素原子を有するアルコキシル
基により、または４個以下の炭素原子を有するア
シルオキシ基により置換されていてもよく、そし
てRjは水素原子または４個以下の炭素原子を有
するアルキル基であるか、あるいはRiはRjと結
合し、従つてそれらが結合している窒素原子と共
に５，６または７員ヘテロ環を形成し、この環は
メチルで置換されていてもよく、Ｙは基CORk、
CO2Rk、SORk、SO2Rk、SOORk、SO2ORk、
CH（OH）Rk、Ｃ（Rk）＝NOH、Ｃ（Rk）＝
NNH2、CONH2、CONR1Rm、SONR2Rmまた
はSO2NR1Rm（式中、Rk及びR1は各々独立して
８個以下の炭素原子を有する炭化水素基、または
塩素または臭素原子により、ヒドロキシル基によ
り、または１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シ基により、または４個以下のアシルオキシ基に
より、または同一炭素原子に結合した３個以下の
弗素原子により不活性的に置換されたことのよう
な基である）であり、そしてRmは水素原子また
は４個以下の炭素原子を有するアルキル基であ
る）で表され、有用な抗高血圧活性を有する化合
物、及びその塩並びにＯ−アシル部分が18個以下
の炭素原子を含有するそのＯ−アシル誘導体が記
載されている。 欧州特許公開広報第9912号には式（C′） （式中、ピロリジノ及びORn部分はトランスで
あり、Rnは水素原子、１〜３個の炭素原子を有
するアルキル基または１〜８個の炭素原子を有す
るアシル基である）で表される抗高血圧性化合物
またはその医薬として適当な酸付加塩が記載され
ている。 欧州特許公開広報第28449号には式 （D′）： （式中、Roは水素原子または低級アルキル基で
あり、 Rpは水素原子または低級アルキル基であり、 Rqは水素原子または低級アルキル基であり、 Rrは水素原子または低級アルキル基であり、 Rsは低級アルキルまたは置換アルキル基であ
り、 あるいはRr及びRsは結合してそれらが結合し
ている窒素原子と共に、酸素または窒素原子を含
有していてもよい５、６または７員環を形成し、
Rtは電子吸引性基であり、 Ruは電式供与性基であり、そしてNRrRsと
ORqはトランスである）で表され、血圧降下活
性を有し、望ましくない心臓作用が少ない化合物
が記載されている。 欧州特許公開広報第28064号には式 （E′）： （式中、Ro、Rp、Rq、Rr及びRsは式（D′）に
おけると同一の意義を有し、そしてRvは電子供
与基であり、そしてRwは電子吸引基であり、そ
してNRrRs及びORq部分はトランスである）で
表され、血圧降下活性を有し、かつ望ましくない
心臓作用が少ない化合物及びその塩及び前駆薬
（prodrug）が記載されている。 本発明において、血圧降下活性を有する別のベ
ンゾピランが見出された。このような化合物はベ
ンゾピランを４位で置換している窒素含有環上に
オキソ基が存在することを特徴とする。 従つて、本発明は式（）： （式中、OH及びピロリドン−１−イル基はた互
いにトランスである）で表される６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス
−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−2H−
ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オールを提供する。 式（）で表される化合物は実質的に純粋な形
態をしているのが好ましい。 本発明は合成的に製造されるいかなる場合の式
（）で表される化合物に及ぶ。 式（）で表される化合物は非対称中心を有し
ており、従つて光学的に活性な形態で存在する。 本発明は個々の全てのこのような形態に、そし
てそれらの混合物に及ぶ。 本発明はまた、式（）で表される化合物の製
造方法も提供し、この方法は式（）： （式中、L1は離脱基であり、また置換アミノ基
はOH基に対してトランスである）で表される化
合物またはその金属塩を閉環することを含む。 離脱基L1は二級アミノ親核基により置換され
うる基である。このような基の好ましい例にはヒ
ドロキシ及び特にC1-4アルコキシ、例えば、エト
キシが含まれる。 閉環は通常式（）で表される化合物を不活性
溶媒、例えば、キシレンまたはトルエン、中で環
流加熱することにより行なう。 式（）で表される化合物の金属塩を用いる場
合、ナトリウム塩が好ましい。しかしながら、金
属塩を全く使用しない方が更に好ましい。なぜな
らば、特に、これにより離脱副反応が避けられる
からである。 式（）で表される化合物は式（）： で表される化合物を式（） H2N−（CH2）3COL1 （） （式中、L1は上記と同一の意義を有する）で表
される化合物と反応させることにより製造でき
る。 反応は通常、溶媒中で低、中庸または高温で行
なう。溶媒はアルコール、例えば、メタノールま
たはエタノールでよい。 L1がヒドロキシルであるとき、反応は、還流
エタノール中炭酸ナトリウムの存在下で行なうと
よく進行する。L1がC1-4アルコキシであるとき、
反応は好ましくはエタノール中水酸化ナトリウム
の存在下で行なう。 条件によつては、式（）で表される化合物は
自ら閉環して式（）で表される化合物を形成す
る。 式（）で表される化合物は、式（）： （式中、ヒドロキシル基はブロム基に対してトラ
ンスである）で表される化合物を塩基、例えば、
水酸化カリウムとエーテルまたはジオキサン水溶
液中で反応させることにより、好ましくはその場
で、生成される。 あるいは、式（）で表される化合物は式 （）： （式中、アミノ基はヒドロキシル基に対してトラ
ンスである）で表される化合物を式（） L2（CH2）2COL1 （） （式中、L1は上記と同一の意義を有し、そして
L2は離脱基である）で表される化合物と反応さ
せることにより製造できる。 離脱基、L1は第一アミノ親核基により置換さ
れうる基である。このような基の好ましい例には
ハロゲン、例えば、クロル及びブロムが含まれ
る。式（）で表される化合物は式（）で表さ
れる化合物をエタノール性水酸化アンモニウム溶
液と反応させることにより製造できる。あるい
は、それらは式（）： （式中、アジド基はヒドロキシル基に対してトラ
ンスである）で表される化合物を亜鉛及び塩酸で
還元することにより製造できる。 そして、この式（）で表される化合物は式
（）で表される化合物からアジ化ナトリウムと、
硼酸の存在下で、例えば、ジメチルホルムアミド
中で反応させることにより製造できる。 本発明は式（）で表される化合物の別の製造
方法も提供し、これは式（）： （式中、窒素含有環はOH基に対してトランスで
ある）で表される化合物またはその金属塩を酸化
することを含む。 酸化は好ましくはメタノール水溶液のような溶
媒中で過ヨウ素酸カリウムのような過ヨウ素酸を
用いて行なう。 式（）で表される化合物は酸の存在下で式
（XI）： （式中、R1はメトキシまたはエトキシであり、
そして置換アミノ基はOH基に対してトランスで
ある）で表される化合物を閉環することにより製
造できる。 そして、この式（XI）で表される化合物は式
（）で表される化合物を式（XII）： H2N（CH2）3CH（R1）2 （XII） （式中、R1は上記と同一の意義を有する）で表
される化合物と反応させることにより製造でき
る。本発明はまた式（）で表される化合物の更
に別の製造方法を提供し、これは式（）で表さ
れる化合物を式（）： （式中、ｎは上記と同一の意義を有する）で表さ
れるアニオンと反応させることを含む。 反応は好ましくは、ジメチルスルホキシドのよ
うな溶媒中塩基、例えば、水酸化ナトリウム、の
存在下で行う。 式（）で表される化合物は式（）で表され
る対応する化合物からその場生成できる。このよ
うな場合、式（）で表されるエポキシドが生成
されるのに充分な時間が経過するまで式（）
で表されるラクタムを添加しない方が有利であ
る。本発明はまた更に別の式（）で表される化
合物の製造方法を提供し、これは式（）： （式中、L3は離脱基であり、そして置換アミノ
基はOH基に対してトランスである）で表される
化合物を閉環することを含む。 離脱基L3はカルボニル官能基に隣接した二級
アミノ親核基により置換されうる基である。好ま
しい例はクロルである。 閉環反応は好ましくはジメチルホルムアミドの
ような溶媒中で塩基、例えば、水素化ナトリウ
ム、の存在下で行う。 式（）で表される化合物は式（）で表さ
れる化合物を式（）： L3（CH2）3COL4 （） 式中、L3は上記と同一の意義を有し、そしてL4
は離脱基である）で表される化合物と反応させる
ことにより製造できる。 離脱基、L4は、カルボニル官能基に隣接して
いるとき、一級アミノ親核基で置換されうる基で
ある。 反応は溶媒、例えば、クロロホルムまたは塩化
メチレン中で塩基水溶液、例えば、水酸化ナトリ
ウム水溶液の存在下で行う。 式（）で表されるエポキシドとの反応におい
ては、トランス異性体が特異的に形成される。 式（）で表される化合物は公知の方法に従つ
て、例えば、前記の米国特許や欧州特許公開広報
に従つて製造できる。 (a) 室温、NaOH／40％、水素化ベンジルトリ
メチルアンモニウム、メタノール中、 (b) Ｏ−ジクロルベンゼン中、 (c) Ｎ−ブロムスクシンイミド／ジメチルスルホ
キシド／水 (d) 四塩化炭素中臭素、及び (e) アセトン／水 上記の方法は、環形成に２個の位置が使用でき
るため、反応(b)においては化合物の混合物を製造
しうる。従つて、いかなる望ましくない化合物も
反応(c)または(d)の前に、例えば、クロマトグラフ
イーにより除去するのがよい。 前述したように、式（）で表される化合物は
光学的活性形態として存在し、本発明方法はこの
ような形態の混合物を製造する。個々の異性体は
不斉相を用いるクロマトグラフイーにより互いに
分離できる。あるいは、非対称合成ならば個々の
形態への経路を与えるであろう。 式（）で表される化合物が実質的に純粋な形
態で単離されるのが好ましい。 式（）、（）、（）、（XI）及び（）で表
される中間体は新規であり、本発明の一観点をな
す。 上述したように、式（）で表される化合物は
血圧降下活性を有することが見出された。従つ
て、これらは高血圧の治療における医薬として滞
在的に有用である。本発明は従つて、本発明化合
物及び医薬として適当な担体を含む医薬組成物を
提供する。特に、本発明は血圧降下に効果的な量
の、本発明の化合物及び医薬として適当な担体を
含む抗高血圧症医薬組成物を提供する。 組成物は好ましくは経口投与に適用される。し
かしそれらは他の投与形式、例えば、心不全の患
者の場合の非経口投与にも適用できる。 投与の一貫性を得るため、本発明組成物は単位
投与量剤型をしているのが好ましい。適当な単位
投与量剤型には錠剤、カプセル剤及び薬包または
バイアル中の粉末剤が含まれる。このような単位
投与剤型は１〜100mgの本発明の化合物を含有で
き、より普通には２〜500mg、例えば５〜25mg、
例えば、６、10、15または20mgである。このよう
な組成物は70Kgの成人に対して日宛の投与量が５
〜200mg、特に10〜100mg、となるような方法で毎
日１〜６回、より普通には毎日２〜４回、投与で
きる。 本発明組成物は通常の賦形薬、例えば、充填
剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、風味剤等を用いて処
方できる。それらは通常の方法で、例えば、公知
の抗高血剤、利尿剤及びβ遮断剤に用いられる方
法と同様な方法で処方される。 本発明は更に高血圧の治療において使用するた
めの式（）で表される化合物を提供する。 本発明はまた更に高血圧の哺乳動物に血圧降下
に効果的な量の式（）で表される化合物または
本発明医薬組成物を投与することを含む哺乳動物
における高血圧の治療方法を提供する。 以下、製造例により中間体の製造を、そして実
施例により式（）で表される化合物の製造を説
明する。 製造例 １ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−３，４−エポキシ−2H−ベンゾ〔ｂ〕−
ピラン ４−シアノフエノール（19.60ｇ）、水酸化ナト
リウム（9.90ｇ）、40％水酸化ベンジルトリメチ
ルアンモニウムのメタノール中溶液（34.50ｇ）
及び３−メチル−３−クロルブチル（25.50ｇ）
を水（150ml）及びジクロルメタン（150ml）中で
室温で5.5日間撹拌した。層分離後、水性相をク
ロロホルムで２回抽出し、合わせた有機相を蒸発
させることによりガム状物質を得、これをエーテ
ル中に取り、10％水溶化ナトリウム溶液で３回、
次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。乾燥剤及び溶媒を除去することによりIR（薄
膜）で2100、2220及び3290cm-1に吸収を有する粘
性液体を得た。この液体（20.91ｇ）をＯ−ジク
ロルベンゼン（40ml）中で還流温度で窒素雰囲気
中で1.5時間加熱した。溶媒を蒸発し、110〜114
℃／0.02mmHgで沸騰する画分（16.57ｇ）を集め
た。これは放置しておくと、2230cm-1にIR吸収
を有する低融点固体を形成した。（M.Harfenist
and E.Thcm.、J.Org.Chem.、841（1972）、引用
融点36〜37℃参照）。 この６−シアノクロメン（16.50ｇ）を水
（3.24ml）を含有するジメチルスルホキシド（150
ml）に溶解し、これに強撹拌冷却下でＮ−ブロム
スクシンイミド（31.90ｇ）を添加し、次いで水
で希釈し、酢酸エチルで抽出し、得られた混合物
をアセトン（300ml）及び水（100ml）中で５時間
沸騰させることにより存在する少量の３，４−ジ
ブロミドを加水分解した。溶媒を蒸発させること
により６−シアノ−トランス−３−ブロム−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−2H−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−４−オールを白色固体（24.37ｇ）
として得た。少量試料は、60〜80℃石油エーテル
から再結晶して、128〜128.5℃の融点を有してい
た。 Nmr（CDCl3）δ1.43（3H）、1.62（3H）、7.48
（1H、交換可能）、4.07（1H、ｄ、Ｊ＝９）、4.87
（1H、ｄ、Ｊ＝９）、6.80（1H、ｄ、Ｊ＝８）、
7.43（1H、ｑ、Ｊ＝８、２）、7.78（1H、ｄ、Ｊ＝
２）。 元素分析C12H12NO2Brの 理論値：Ｃ、52.07；Ｈ、4.26；Ｎ、4.96； Br28.37 実験値：Ｃ、50.95；Ｈ、4.38；Ｎ、5.03； Br、28.39％ このブロムヒドリン（24.30ｇ）を水（250ml）
及びジオキサン（200ml）中で水酸化ナトリウム
ペレツト（5.00ｇ）と共に室温で３時間撹拌し
た。溶媒を高真空下で蒸留することにより除去
し、残渣をエーテル中に取り、水及び食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。 乾燥剤及び溶媒を除去することにより６−シア
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，
４−エポキシ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン（16.02
ｇ）をIRにおいて2230cm-1に吸収を有するガム
状物質として得た。 Nmr（CCl4）δ1.26（3H）、1.54（3H）、3.40及び
3.80（各々1H、ｄ、Ｊ＝４）、6.77（1H、ｄ、Ｊ＝
８）7.43（1H、ｑ、Ｊ＝８、２）7.58（1H、ｄ、
Ｊ＝２） 製造例 ２ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
ル−トランス−４−アミノ−2H−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン−３−オール 表題化合物は、６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−2H−
ベンゾ〔ｂ〕ピランを水酸化アンモニウムのエタ
ノール溶液中で室温で薄層クロマトグラフイーが
出発エポキシドの消費を示すまで撹拌することに
より製造した。 製造例 ３ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（１−ケト−４−クロル
ブチルアミノ）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３
−オール 製造例２で得たアミノクロマノール（1.40ｇ）
を、水酸化ナトリウムペレツト（0.26ｇ）を含有
するクロロホルム（20ml）及び水（10ml）中で室
温で撹拌した。４−クロルブチルクロリド（0.72
ml）を添加し、反応物を0.5時間強撹拌した。層
を分離し、有機層を水で、次いで食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発
させることにより表題化合物を薄黄色固体として
得た。 製造例 ４ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（４，４−ジエトキシブ
チルアミノ）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オール ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−３，４−エポキシ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラン（200mg）及び４−アミノブチルアルデヒド
ジエチルアセタール（200mg）を100℃に1.5時間
加熱したところ、この間清澄な黄色溶液が形成さ
れた。冷却後、エーテルで希釈し、水及び食塩水
で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発さ
せ、アミノアセタールを薄黄色油状物質（291mg）
として得た。 製造例 ５ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（２−ヒドロキシ−１−
ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３
−オール 製造例４にて製造した油状アセタールをジオキ
サン（２ml）に溶解し、2.5MHCl（１ml）で処理
した。30分後、反応物をエーテルで希釈し、炭酸
ナトリウム溶液で中和した。 二相を分離し、水性相を更にエーテルで抽出
し、抽出物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた。有機相を濾過し、Kieselgel
60（10ｇ）に適用し、酢酸エチル−ヘプタン−ト
リエチルアミン（10：20：２）で溶離した。表題
化合物を含有する３画分（合計128mg）を得た。
TLC（シリカゲル、酢酸エチル−ヘプタン−トリ
エチルアミン（10：20：２）は各画分中に様々な
量の２種の位置異性体の存在を示した。 IR（KBrデイスク）３画分共に3450、2230cm
-1、マススペクトル（イソブタン及びアンモニウ
ムC.I.）は３画分いずれの場合もｍ／e271（MH+
−H2O）を示した。 実施例 １ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロ
リジニル）−2H−ベンゾ−〔ｂ〕−ピラン−３−
オール（E1） 製造例１において製造した６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキ
シ−2H−ベンゾ−〔ｂ〕−ピラン（0.50ｇ）、４−
アミノ酪酸（1.25ｇ）及び炭酸水素ナトリウム
（1.00ｇ）をエタノール（15c.c.）及び蒸留水（25
c.c.）中で10時間加熱した。反応物を濾過し、蒸発
させ、残渣を25ｇのKieselgel60を用いるクロマ
トグラフイーにかけた。MeOH−クロロホルム
（１：３）で溶離することにより132mgの最も極性
のある生成物を得た。これをトルエン（10c.c.）中
で２時間還流させ、溶媒を蒸発させた。残渣を５
ｇのKiesel−gel60を用いるクロマトグラフイー
にかけ、MeOH−クロロホルム（１：３）で溶
離することにより表題化合物を白色固体（90mg）、
融点230〜231℃として得た。 IR（KBrデイスク）：3260、2220、1651cm-1； NMR（CDCl3）δ1.28（3H）；1.55（3H）；2.11
（2H、ｍ）；2.57（2H、ｍ）；3.22（3H、１）交
換可能なＨ、広いｍ）3.64（1H、ｄ、Ｊ＝
10）；5.26（1H、ｄ、Ｊ＝10）；6.87（1H、ｄ、
Ｊ＝９）；7.24（1H、狭いｍ）7.45（1H、ｑ、Ｆ
＝9.2）； 元素分析（C12H18N2O3として） 理論値：Ｃ、67.12；Ｈ、6.34；Ｎ；9.78％ 実験値：Ｃ、66.83；Ｈ、6.17；Ｎ、9.50％ 実施例 ２ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロ
リジニル）−2H−ベンゾ−〔ｂ〕−ピラン−３−
オール（E1） 製造例１で得た６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−2H−
ベンゾ〔ｂ〕−ピラン（1.00ｇ）、４−アミノ酪酸
エチル塩酸塩（0.84ｇ）、エタノール（50ml）及
び水酸化ナトリウムペレツト（0.20ｇ）を室温で
８日間撹拌し、次いで40℃で３時間撹拌した。冷
却し、蒸発後、残渣を酢酸エチル中に取り、濾過
した。濾液を蒸発させることによりガム状物質
（1.46ｇ）を得、これをクロマトトロンを用いる
クロマトグラフイーにかけた（２mmシリカゲル
HF254板、２回、溶媒流速６ml／分）。２％メタ
ノール−クロロホルム混合物で溶離することによ
り出発エポキシド（0.23ｇ）を得、次いでより極
性なエステル画分（0.64ｇ）及び混合物（0.15
ｇ）を得、これを同一の条件下で更にクロマトグ
ラフイーにかけることにより実施例１で得たもの
と同一のNMRスペクトルを有する６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス
−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−2H−
ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オールを得た。 エステル画分（150mg）の一部を少量のエタノ
ールを含有するエーテルに溶解し、無水エタノー
ル性HClで処理した。沈澱を集め、エーテルで粉
末化することにより融点198〜200℃のトランス−
４−（３−カルベトキシ−プロピルアミノ）−６−
シアノ−２，２−ジメチル−2H−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン−３−オール塩酸塩（138mg）を得た。 NMR（CD3OD）：1.23（ｓ、3H）下記のものと重
視、1.26（ｔ、Ｊ＝８、８ 3H）；1.58（ｓ、
3H）；2.19（ｍ、2H）；2.53（ｍ、2H）；2.85−
3.45（不規則ｍ、2HF；4.02（ｄ、Ｊ＝10、1H）
下記の２項と重複4.16（ｑ、Ｊ＝８、８ 2H）
及び3.75−4.65（ｍ 3H、交換可能）；4.53（３、
Ｊ＝10、1H）；7.00（ｄ、Ｊ＝９、1H）；7.60
（ｑ、Ｊ＝９、２、1H）；8.15（ｄ、Ｊ＝２、
1H）；元素分析：C18H25N2O4として 理論値：Ｃ、58.61；Ｈ、6.83；Ｎ、7.59％ 実験値：Ｃ、58.55；Ｈ、6.80；Ｎ、7.29％。 エステル部分の残りをキシレン（50ml）中で
7.25時間還流加熱した。溶液を冷却し、濾過する
ことにより、６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ
−１−ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｄ〕ピラン
−３−オール（425mg）を融点226℃を有し、実施
例１の化合物と同一のNMRスペクトル及びt.1.c.
特性を有する結晶として得た。 実施例 ３ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロ
リジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オ
ール式（E1） 製造例３で製造した６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−（１−
ケト−４−クロルブチルアミノ）−2H−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−３−オール（0.76ｇ）を水素化ナ
トリウム（0.15ｇ）のテトラヒドロフラン（20
ml）中の懸濁液に添加し、反応物を窒素雰囲気中
で３時間撹拌した。水を添加し、酢酸エチルで抽
出することにより、実施例１の化合物のものと同
一のNMRスペクトル及びtle特性を有する表題化
合物540mgを得た。 実施例 ４ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロ
リジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オ
ール式（E1） ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−３−ブロム−４−ヒドロキシ−
2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン（４ｇ、14.2ｍＭ）の
ジメチルスルホキシド（20ml）中溶液を撹拌し、
水素化ナトリウム（油中60％分散液、0.6ｇ、15
ｍＭ）を添加した。懸濁液を１時間撹拌したとこ
ろ、６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−３，４−エポキシ−2H−ベンゾ〔ｂ〕−
ピランの溶液が得られた。２−ピロリドン（1.8
ｇ、21ｍＭ）及び追加の水素化ナトリウム（0.8
ｇ、21ｍＭ）を導入し、混合物を室温で更に16時
間撹拌した。水（40ml）を混合物にゆつくり添加
することにより生成物を析出させ、次いで、これ
を氷中で冷却し、吸引濾過した。エタノール（20
ml）から結晶化させることにより表題化合物を60
％の収率でクリーム色固体として得た。酢酸エチ
ルから再結晶させることにより純粋な生成物を融
点226.5〜227.7℃を有する。実施例１の化合物の
ものと同一のnmrスペクトル及びt.1.c.特性を有
する針状結晶として得た。 実施例 ５ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（２−オキソ−１−ピロ
リジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オ
ール（E1） 製造例５で得た６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−トランス−４−（２−ヒド
ロキシ−１−ピロリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン−３−オール（５mg）をメタノール−水
（１ml）に溶解し、過剰の過ヨウ素酸ナトリウム
で、室温で15時間撹拌することにより処理した。
溶媒を除去し、酢酸エチルで抽出することによ
り、シリカゲル板に適用し、クロロホルム−メタ
ノール（15：１）またはヘプタン−酢酸エチル−
トリエチルアミンで展開する場合の薄層クロマト
グラフイー及び赤外線スペクトルが実施例１の化
合物と同一の物質を得た。 落理学的データ I.M.Claxton.M.G.Palfreymen.R.H.Poyser、
R.L.Whiting、European Journal of
Pharmacology、37、179（1976）により記載され
た尾錠方法の一部変更法により収縮期血圧を測定
した、Ｗ＋Ｗ BP記録計8005型を用いて脈博を
表示した。全ての測定に先立ち、ラツトを加熱し
た環境（33.5±0.5℃）下に置いた後で拘束檻に
移した。血圧の各決定は少なくとも６回の読みの
平均である。収縮期血圧170mmHgを有する自発性
高血圧のラツトを高血圧とみなした。
【表】
な脈搏を示さなかつた。
実施例の化合物は明らかに活性である。 毒 性 上記試験において何ら毒性作用は観察されなか
つた。
実施例の化合物は明らかに活性である。 毒 性 上記試験において何ら毒性作用は観察されなか
つた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（）： （式中、OH及びピロリドン−１−イル基は互い
にトランスである）で表される６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４
−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−2H−ベン
ゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール。 ２ 化合物が固体の形態である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ３ 化合物が結晶性固体の形態である特許請求の
範囲第２項記載の化合物。 ４ 化合物が226〜231℃の融点を有する特許請求
の範囲第２項記載の化合物。 ５ 化合物が230〜231℃の融点を有する特許請求
の範囲第３項記載の化合物。 ６ 式（）： （式中、OH及びピロリドン−１−イル基は互い
にトランスである）で表される６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４
−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−2H−ベン
ゾ〔ｂ〕ピラン−３−オールを製造する方法であ
り、 式（）： （式中、L1は離脱基であり、そして置換アミノ
基はOH基に対してトランスである）で表わされ
る化合物、またはその金属塩を閉環することを特
徴とする式（）で表わされる化合物を製造する
方法。 ７ 式（）： （式中、OH及びピロリドン−１−イル基は互い
にトランスである）で表される６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４
−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−2H−ベン
ゾ〔ｂ〕ピラン−３−オールを製造する方法であ
り、 式（）： （式中、窒素含有環はOH基に対してトランスで
ある）で表わされる化合物またはその金属塩を酸
化することを特徴とする式（）で表わされる化
合物を製造する方法。 ８ 式（）： （式中、OH及びピロリドン−１−イル基は互い
にトランスである）で表される６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４
−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−2H−ベン
ゾ〔ｂ〕ピラン−３−オールを製造する方法であ
り、 式（）： で表わされる化合物を式（）： で表わされるアニオンと反応させることを特徴と
する式（）で表わされる化合物を製造する方
法。 ９ 式（）： （式中、OH及びピロリドン−１−イル基は互い
にトランスである）で表される６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４
−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−2H−ベン
ゾ〔ｂ〕ピラン−３−オールを製造する方法であ
り、 式（）： （式中、L3は離脱基であり、そして置換アミノ
基はOH基に対してトランスである）で表わされ
る化合物を閉環することを特徴とする式（）で
表される化合物を製造する方法。 １０ 式（）で表わされる化合物は純粋な形態
で単離される特許請求の範囲第６項〜９項のいづ
れか一つの項に記載の方法。 １１ 血圧降下に効果的な量の、式（）： （式中、OH及びピロリドン−１−イル基は互い
にトランスである）で表される６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４
−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−2H−ベン
ゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール及び医薬として適当
な担体を含むことを特徴とする血圧降下剤。
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- 1982-09-23 HU HU306782A patent/HU193480B/hu not_active IP Right Cessation
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- 1982-09-24 JP JP16643782A patent/JPS5867683A/ja active Granted
Patent Citations (5)
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Also Published As
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