JPH0561274B2 - - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
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Description
本発明は薬理学活性を有する新規クロマン類及
びクロメン類に、それらの製造方法に、それらを
含有する医薬組成物に、そして哺乳動物の治療に
おけるそれらの使用に関する。 米国特許第4110347号、同第4119643号、同第
4251532号及び欧州特許公告第28064号及び同第
28449号は血圧降下活性すなわち抗高血圧活性を
有すると記載された数群のクロマン類を開示して
いる。 本発明において、その窒素原子がクロマンまた
はクロメンを４位で置換しているヘテロ原子含有
ラクタムまたはチオラクタム環の存在により特徴
付けられた、別の一群のクロマン類及びそれらの
対応するクロメン類が見出された。 従つて、本発明は式（） （式中、R1及びR2はそれぞれ水素、C1-6アルキ
ルカルボニルまたはシアノであり、 R3及びR4の一方は水素またはC1-4アルキルで
あり、そして他方はC1-4アルキルであるか、ある
いはR3及びR4は一緒になつてC2-5ポリメチレン
であり、 R5はヒドロキシであり、そしてR6は水素であ
るか、あるいはR5及びR6は一緒になつて結合で
あり、 ｍは０から２までの整数であり、そしてｎは０
から２までの整数であり、但しｍ＋ｎは１または
２であり； ＸはＯもしくはＳ、またはＮ−R7であり、こ
こでR7は水素、低級アルキル、低級アルカノイ
ル、フエニル低級アルキル、フエニル環がハロゲ
ンによつて置換されていてもよいフエニルカルボ
ニル、または１つの酸素原子を含有する５−員の
ヘテロ環式カルボニル環であり；このラクタムま
たはチオラクタム環はR5及びR6が結合ではない
とき、R5基に対してトランスである）で表され
る化合物、またはＸがNR7であり、そしてR7が
水素であるとき、その医薬として適当な塩もしく
は溶媒和物を提供する。 式（）に包含される一群の化合物があり、こ
れらは式中R1、R2、R3、R4、R6、ｍ及びｎは式
（）における同一の意義を有し、R5はヒドロキ
シ、またはR6と一緒に結合であり、そしてＸは
ＯまたはＳであるか、またはｍが１または２であ
るとき、Ｎ−R7であり、ここでR7は水素、C1-6
アルキルまたはフエニルカルボニル（但し、フエ
ニル環において１または２個ハロゲンで置換され
ていてもよい）であるものであり、またはその医
薬として適当な塩である。 更に式（）に包含される別の一群の化合物が
あり、これらは式中、R1及びR2の一方は水素で
あり、そして他方はC1-6アルキルカルボニルまた
はシアノであり、R5はヒドロキシであり、R6は
水素であり、 ＸはＯまたはＳまたは（ｍ＝１または２である
とき）NR7（式中R7はC1-6アルキルである）であ
り、そして残りの可変基は式（）におけると同
一の意義を有するものである。 特に、R1及びR2の一方が水素であるとき、他
方は好ましくシアノである。 R1及びR2のいずれか一方が水素であるときは、
R2が水素であるのが好ましい。 R1及びR2の一方がシアノまたはC1-3アルキル
カルボニルであるとき、R1がシアノまたはC1-3
アルキルカルボニルであるのが好ましい。 R1及びR2としてのアルキル含有基のアルキル
部分は好ましくはメチルまたはエチルである。 好ましくは、R3及びR4はいずれもC1-4アルキ
ルである。特に、それらはいずれもメチルまたは
エチル、好ましくはいずれもメチルである。 R5及びR6が一緒になつて結合であるか、また
は特にR5がヒドロキシであり、そしてR6が水素
であるのが好ましい。 Ｑは好ましくは酸素である。 ｍは応々にして０または１である。 ｎは応々にして０または１である。 ＸがNR7であるとき、好適なR7の基には水素、
メチル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピル、ｎ
−、sec−及びtert−ブチル、ベンジルもしくは
フエニルカルボニル（但し、フエニル環におい
て、クロルまたはブロムで置換されてもよい）、
またはフリルカルボニルが含まれる。好ましくは
R7は水素、メチル、ｎ−ブチル、アセチル、ベ
ンジル、フエニルカルボニルまたはフリルカルボ
ニルである。最も好ましくはR7はメチルである。 式（）に包含されるものとして式（） （式中、ｍ、Ｘ及びＱは上記と同一の意義を有
し、R1′及びR2′の一方は水素であり、そして他方
はC1-6アルキルカルボニルまたはシアノであり、
そしてｎは１または２であり、このラクタム基ま
たはチオラクタム基はヒドロキシ基に対してトラ
ンスであり、またはＸはNR7であり、ここでR7
は水素である）で表される下位概念の一群の好ま
しい化合物及びその医薬として好ましい塩があ
る。 式（）で表され、式中R′1及びR′2の一方が水
素であり、そして他方がシアノである化合物が非
常にく好ましい。従つて、最も好ましい化合物は
式（）で表され式中R1がシアノであり、そし
てR2が水素であるものである。 式（）に包含され、水中ＸはＯまたはＳであ
りそして残りの可変基は上記と同一の意義を有す
る下位概念の一群の化合物がある。好適かつ好ま
しいR7は式（）の下で記載した通りである。
ＸがNR7であるとき、好ましくはｍまたはｎは
いずれも１である。 式（）及び（）で表される化合物はいずれ
も２−オキソ−３−オキサゾリジン−１−イル置
換基（ｎ＝１、ｍ＝０のとき）２−オキサモルホ
リン−１−イルまたは−オキソピペラジニル置換
基（ｎ＝１、ｍ＝２のとき）及びテトラヒドロ−
２−ピリミドン置換基（ｎ＝２、ｍ＝０のとき）
を包含する。 式（）及び（）で表され、R1及びR2の−
トランス−４−（２−オキソモルホリン−１−イ
ル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、 ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（Ｎ−４−メチルピペラジ
ン−１−オン）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オール、 トランス−４−（Ｎ−アセチルピペラジン−２
−オン）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オール、 ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（１−ピペラジン−２−オ
ン）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、 トランス−４−（Ｎ−ベンジル−２−オキソピ
ペラジニル）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−
３−オール、 トランス−４−（Ｎ−ブチルピペラジン−２−
オン）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オ
ール、 及び トランス−４−（Ｎ−ベンゾル−２−オキソピ
ペラジニル）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン が含まれる。 式（）及び（）で表される化合物は非対称
中心を有しており、従つて、光学活性異性体とし
て存在する。本発明はこれら全ての形態及びそれ
らの混合物に及ぶ。 本発明はまた式（）で表される化合物の製造
方法も提供し、この方法は式（） （式中、R1、R2、R3及びR4は式（）と同一の
意義を有する）であらわされる化合物を式（） （式中、ｍ、ｎ及びＸは式（）と同一の意義を
有する）で表されるアニオンと反応させ、Ｘが
NR7でありそしてR7が水素であるとき、医薬と
して適当な塩を形成してもよいことを特徴とする
式（）の化合物、またはその医薬として適当な
塩もしくは溶媒和物を製造する方法を含む。 式（）で表されるアニオンを生成させるため
には、反応好ましくは塩基、例えば水素ナトリウ
ムの存在下で行われる。また、これは不活性溶
媒、例えばジメチルスルホキシド、中で低温、中
温または高温で行うことができる。 反応は特異的に式（）で表され式中ラクタム
基がR5基に対してトランスである化合物を与え
る。 得られた式（）で表される化合物中Ｘが
NR7であり、そしてR7が水素であるとき、医薬
として適当な塩の実施任意の形態は通常の方法に
より行うことができる。 式（）で表される化合物は、式（） （式中、R1、R2、R3及びR4は上記と同一の意義
を有し、そしてヒドロキシ基はブロム原子に対し
てトランスである）で表される化合物を塩基、例
えば水酸化カリウムと溶媒、例えばエーテルまた
はジオキサン水溶液、中で反応させることによ
り、好ましく現場で製造することができる。 式（）で表される化合物は公知であるか、ま
たは任意の適当な公知の方法に従つて、例えば、
上記した米国特許及び欧州特許広告中に記載され
た方法により製造できる。模式的に、このような
方法は下記のように表される。 (a) 室温：NaOH／40％ベンジルトリメチルア
ンモニウムヒドロキシド、メタノール中、 (b) ０−ジクロルベンゼン中加熱 (c) Ｎ−ブロムスクシンイミド／ジメチルスルホ
キシド／水 (d) 四塩化炭素中臭素、及び (e) アセトン／水 上記の方法は環形成に２部位が利用できるので
反応(b)中に化合物の混合物を生成しうる。従つ
て、いかなる望ましくない化合物も、例えば、ク
ロマトグラフイーにより、反応(c)または(d)の前に
除去するのが望ましい。 後段で基または原子を水素に、または基または
原子をR1及びR2の他方について定義した置換基
群の一つに転換する代りに、任意のこのような転
換はより早い段階で、好ましくは上記反応(b)の後
で生成したクロメンに対して行なうのが非常に好
ましい。すなわち、本発明方法にとつては、
R1′及びR2′は各々R1及びR2であるのが好ましい。 上記したように式（）で表わされる化合物は
光学活性形態で存在するので、本発明方法はこの
ような形態の混合物を生成する。個々の異性体は
不斉相を用いるクロマトグラフイーにより各々分
離できる。あるいは、不斉合成は個々の形態に至
る経路を提供するであろう。 式（）表わされる、及び特に式（）で表わ
される化合物は血圧降下活性を有することが見出
された。従つて、これらは高血圧の治療における
医薬として潜在的に有用である。 本発明は従つて式（）で表わされる化合物ま
たはその医薬として適当な塩及び医薬として適当
な担体を含む医薬組成物を提供する。特に、本発
明は抗高血圧的に効果的な量の式（）で表わさ
れる化合物及び医薬として適当な担体を含む抗高
血圧性医薬組成物を提供する。 組成物は好ましくは経口投与に適用される。し
かしながら、これらは他の投与形態、後えば心不
全の患者に対する非経口投与、にも適用できる。 投与の一貫性を得るために、本発明の化合物は
単位投与量剤型をしているのが好ましい。好適な
単位投与量剤型には錠剤、カプセル剤及び薬包及
びバイアル入り粉末剤が含まれる。 このような単位投与量剤型は本発明化合物１〜
100mg、より普通には２〜50mg、例えば５〜25mg、
具体的には６、10、15または20mg含有する。この
ような組成物は１日当り１〜６回より普通には１
日当り２〜４回、70Kgの成人にとつて日宛の投与
量が５〜200mg、とりわけ10〜100mgとなるように
投与される。 本発明組成物は通常の賦形薬、例えば充填剤、
崩壊剤、結合剤、滑剤、風味剤等と共に処方でき
る。これらは通常の方法で、例えば、公知の抗高
血圧剤、利尿剤及びβ遮断剤に使用される方法と
同様な方法で処方される。 本発明は更に高原圧症の治療に用いるための式
（）で表わされる及び特に式（）で表わされ
る化合物の提供する。 本発明はまた更に、抗高血圧的に効果的な量の
式（）で表わされる化合物またはその医薬とし
て適当な塩または本発明の医薬組成物を患者の哺
乳動物に投与することを含む哺乳動物における高
血圧の治療方法を提供する。 以下、実施例により式（）で表される化合物
の製造を説明する。 実施例 １ ６−シアノ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒ
ドロ−トランス−４−（２−オキソ−３−オキ
サゾリン−１−イル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ン−３−オール〔E1〕 ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−３，４−エポキシ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラン（1.0ｇ、このものの製造は英国特許第
1511187号に記載されている）及び２−オキサゾ
リドン（0.43ｇ）のジメチルスルホキシド（30
ml、予め4A分子篩にて乾燥）中撹拌混合物に水
素化ナトリウム（0.15ｇ、80％油中分散液）を添
加した。室温で撹拌を６時間続け、水（50ml）を
添加し、酢酸エチルで抽出した。乾燥させ、蒸発
させ、次いで粗製団体を再結晶させることにより
６−シアノ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒド
ロ−３，４−ジヒドロ−トランス−４−（２−オ
キソ−３−オキサゾリジン−１−イル）−2H−ベ
ンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オールを融点232〜234℃
の無色結晶として得た。 NMR（DMSOd6）δ1.19（3H、ｓ） 1.45（3H、ｓ） 3.18（1H、ｑ、Ｊ＝８、８、８Hz） 3.54（1H、ｑ、Ｊ＝８、８、８Hz）下記のもの
と重なる 3.71（1H、ｑ、Ｊ＝11、５Hz）D2O添加により
Ｊ＝11Hzの二重項に崩壊 4.38（2H、ｍ、２個の８HzのＪ、可視） ４，69（1H、ｄ、Ｊ＝１Hz） 5.88（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）D2Oで交換可能 6.95（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 7.56（1H、狭い、ｍ）下記のものと重なる 7.65（1H、ｍ、１個の２HzのＪ、可視） 実施例 ２ ６−シアノ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒ
ドロ−トランス−４−（２−オキソモルホリン
−１−イル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オール（E2） ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−３，４−エポキシ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラン（0.5ｇ）及び２−オキソモルホリン（0.25
ｇ）のジメチルスルホキシド（20ml、予め４Å分
子篩で乾燥）中混合物に室温で水素化ナトリウム
（0.08ｇ、80％油中分散液）を添加した。水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、過し、蒸発させ
ることにより白色固体（0.21ｇ）を得た。 ２回再結晶をすることにより、表題化合物を融
点249〜250℃の無色結晶として得た。 NMR（CDCl2）δ1.30（3H、ｓ） 1.55（3H、ｓ） 2.80−4.15（7H、ｍの複雑なシリーズ） 5.83（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz） 6.92（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 7.33（1H、狭いｍ） 7.48（1H、ｑ、Ｊ＝９、２Hz） 実施例 ３ ６−シアノ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒ
ドロ−トランス−４−（２−オキソ−３−チア
ゾリジン−１−イル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ン−３−オール（E3） ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−３，４−エポキシ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラン（0.59ｇ）及び２−オキソチアゾリジン
（0.38ｇ）の乾燥ジメチルスルホキシド（30ml）
中撹拌混合物に水素化ナトリウム（0.11ｇ、80％
油中分散液）を添加した。室温で６時間撹拌した
後、水（50ml）を添加し、水性相を酢酸エチルで
抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムづ乾燥させた。過し、蒸発させる
ことによりガム状物質（0.35ｇ）を得、このもの
をクロマトグラフイー（クロマトトロン、ペンタ
ン−酢酸エチル濃度勾配溶出、２mmシリカゲル）
にかけて画分（105mg）を得、これを酢酸エチル
−ペンタンから再結晶することにより表題化合物
（32mg）を融点239〜240℃の結晶として得た。マ
ス・スペクトル実験値：Ｍｍ／
z286.0781C15H14N2O2Sの理論値：286.0776。 実施例 ４ ６−シアノ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒ
ドロ−トランス−４−（２−オキソチオモルホ
リン−１−イル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−
３−オール 実施例３に記載された方法と同様の方法によ
り、エポキシド２−ケトチオモルホリンで処理す
ることにより粗生成物を得、これを酢酸エチルか
ら再結晶することにより表題化合物（260mg）を
融点238〜240℃の結晶として得た。 マス・スペクトル実験値：ｍ／z318.1035 C16H18N2O3Sとしての理論値：318.1038 実施例 ５ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（Ｎ−メチルピペラジン
−１−オン）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オール（E5） ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−３，４−エポキシ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラン（0.58ｇ）及び４−Ｎ−メチルピペラジン−
２−オン（0.33ｇ）の乾燥ジメチルスルホキシド
（15ml）中混合物に水素化ナトリウム（0.09ｇ、
80％油中分散液）を添加した。室温で４時間撹拌
した後、水を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出
した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた。過し、蒸発させ、エポ
キシド（0.5ｇ）から出発した第２回目の実験の
生成物と合せ、ガム状物質（0.61ｇ）を得、この
ものをクロマトトロンで精製することにより画分
（0.35ｇ）を得、このものを酢酸エチルから再結
晶することにより融点196〜197.5℃の表題化合物
を得た。 NMR（CDCl28＋D2O）δ1.29（3H、ｓ） 1.54（3H、ｓ） 2.39（3H、ｓ） 2.40−3.50（6H、ｍのシリーズ） 3.79（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz） 5.85（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz） 6.88（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 7.29（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz） 7.44（1H、ｑ、Ｊ＝９、２Hz） 実施例 ６ トランス−４−（Ｎ−アセチルピペラジン−２
−オン）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３
−オール（E6） 実施例５に記載した方法と同様な方法により、
前の実施例のエポキシドを４−Ｎ−アセチルピペ
ラジン−２−オンで処理した。２時間後、通常の
仕上げ及び酢酸エチルからの再結晶を行なうこと
により融点230〜231℃の表題化合物を半水和物と
して得た。 マス・スペクトル実験値：M+ｍ／z343.1436 C18H21N3O4の理論値：343.1426 実施例 ７ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（１−ピペラジン−２−
オン）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール
（E7） 実施例６の化合物（150mg）を5HCl（５ml）を
含有するエタノール（９ml）中で２時間還流加熱
した。冷却した溶液を10％NaOHで塩基性化し、
水（50ml）で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させ、過し、蒸発させ
ることにより粗生成物（120mg）を得、このもの
を酢酸エチル−ペンタンから再結晶することによ
り融点207〜210℃の表題化合物を半水和物として
得た。 マス・スペクトル実験値：M+−H2Oｍ／
z283.1323 C16H17N3O2の理論値：283.1321 実施例 ８ トランス−４−（Ｎ−ベンジル−２−オキソピ
ペラジニル）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ン−３−オール（E8） 前の実施例のエポキシド（425mg）を実施例５
中に記載した方法と同様の方法で４−Ｎ−ベンジ
ルピペラジン−２−オン（400mg）及び水素化ナ
トリウム（5.0mg、80％油中分散液）でジメチル
スルホキシド（20ml）中で処理した。通常の反応
を行ない、次いでクロマトグラフイー及び酢酸エ
チルからの再結晶により表題化合物を融点178〜
179.5℃の結晶（140mg）として得た。 マス・スペクトル実験値：M+ｍ／z391.1893 C23H25N3H8の理論値：39.1896 実施例 ９ トランス−４−（Ｎ−ベンジゾイル−２−オキ
ソピペラジニル）−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−2H−エンゾ〔ｂ〕
ピラン（E9） 実施例８におけるように、エポキシドを４−Ｎ
−ベンゾイルピペラジン−２−オンで処理し、ク
ロマトグラフイー及び酢酸エチルから再結晶する
ことにより表題化合物を融点250〜251℃の結晶と
して得た。 マス・スペクトル実験値：M+ｍ／z405.1677 C23H23N3H4の理論値：405.1688 実施例 10 ６−シアノ−２，２−ジメチル−４−（２−ケ
トチアゾリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン
（E10） 実施例３の化合物の製造における他のクロマト
グラフイー画分を更に調べることにより実施例３
の化合物よりTLCのR値が高い固体を得た。酢
酸エチル−ペンタンから再結晶することにより融
点132.5〜133.5℃の表題化合物を得た。 NMR（CDCl3）δ1.51（6H、ｓ） 3.35−4.00（4H、対称ｍ） 5.75（1H、ｓ） 6.90（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 7.32（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz） 7.47（1H、ｑ、Ｊ＝９、２Hz） 実施例 11 ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（４−（２−フロイル）−
２−オキソピペラジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕
−ピラン−３−オール（E11） 実施例５の方法に従つて、エポキシドを４−
（２−フロイル）−ピペラジン−２−オンと反応さ
せ、クロマトグラフイー及び酢酸エチル／ペンタ
ンからの再結晶を行なうことにより融点226〜229
℃の結晶として、その半水和物として表題化合物
を得た。 マス・スペクトル実験値：M+−H2Oｍ／
z377.1371 C21H19N3H4の理論値：377.1375 実施例 12 ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（Ｎ−３−メチルテトラ
ヒドロ−２−ピリミドン）−2H−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン−３−オール（E12） 実施例５におけるように、エポキシド（1.5ｇ）
及び３−メチルテトラヒドロ−２−ピリミドン
（0.85ｇ）の乾燥ジメチルスルホキシド（20ml）
を水素化ナトリウム（0.24ｇ、80％油中分散液）
で処理し、３時間撹拌した。水（50ml）を添加
し、水性相をクロロホルムで抽出した。有機層を
水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、過し、蒸発させることによりガム状物質
（1.5ｇ）を得た。クロマトグラフイー及び酢酸エ
チル／ペンタンからの再結晶を行なうことにより
表題化合物を融点187〜188.5℃の結晶（0.16ｇ）
として得た。 NMR（CDCl3＋D2O）δ1.31（3H、ｓ） 1.53（3H、ｓ） 1.75−2.20（2H、ｍ） 2.65−3.25（2H、ｍ）下記のものと重なる 3.04（3H、ｓ） 3.36（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz） 3.68（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz） 5.71（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz） 6.88（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz） 7.35−7.55（2H、ｍ） 実施例 13 ６−シアノ−２，２−ジメチル−４−（Ｎ−３
−メチルテトラヒドロ−２−ピリミドン）−2H
−ベンゾ〔ｂ〕−ピラン（E13） 実施例12の化合物の製造において、実施例12の
化合物よりTLCのR値が高い化合物を得た。酢
酸エチル／ペンタンからの再結晶することにより
表題化合物を融点185〜187℃の結晶（73mg）とし
て得た。 NMR（CDCl3）δ1.50（6H、ｓ） 1.90−2.35（2H、ｍ） 3.00（3H、ｓ） 3.25−3.60（4H、ｍ） 5.62（1H、ｓ） 6.84（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 7.30（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz） 7.41（1H、ｑ、Ｊ＝９、２Hz） 実施例 14 ６−アセチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
エチル−トランス−４−（Ｎ−４−フルオルベ
ンゾイル−２−オキソピペラジニル）−2H−ベ
ンゾ〔ｂ〕−ピラン−３−オール（E14） ６−アセチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
エチル−３，４−エポキシ−2H−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン（0.5ｇ）及びＮ−４−フルオロベンゾイ
ルピペラジン−２−オン（0.5ｇ）の乾燥ジメチ
ルスルホキシド（20ml）中混合物に水素化ナトリ
ウム（0.07ｇ、80％油状分散液）を添加した。４
時間撹拌した後、通常の仕上げ、次いでクロマト
グラフイー及び酢酸エチルからの再結晶を行なう
ことにより表題化合物（0.15ｇ）を融点147.5〜
150℃の結晶として得た。 NMR（CDCl3）δ1.27（3H） 1.53（3H） 2.54（3H） 3.00−4.50（6Hmのシリーズ）下記のものと重
なる 3.74（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz） 5.88（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz） 6.89（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 7.13（2H、ｔ、Ｊ＝９Hz） 7.48（2H、ｑ、Ｊ＝９、６Hz） 7.65（1H、br ｓ） 7.79（1H、ｑ、Ｊ＝９、２Hz） 実施例 15 トランス−４−（ｎ−ブチルピペラジン−１−
オン）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３
−オール（E15） ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−３，４−エポキシ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラン（0.80ｇ）及び４−ｎ−ブチルピペラジン−
２−オン（0.60ｇ）の乾燥ジメチルスルホキシド
（30ml）中混合物に水素化ナトリウム（0.12ｇ、
80％油中分散液）を添加した。反応混合物を室温
で4.5時間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させた。過し、蒸発させることに
より混合物（0.95ｇ）を得、このものをクロマト
グラフイーで精製することにより純粋な画分
（0.25ｇ）を得、このものを酢酸エチル／ペンタ
ンから再結晶することにより表題化合物（0.15
ｇ）を融点90〜93℃の水和物として得た。 マス・スペクトル実験値：M+ｍ／z357.2057 C20H27N3O3の理論値：357.2052 薬理学的データ Ｉ、M.Claxton.M.G.Palfrayman.R.H.Poyser.
R.L.Whiting.European Journal of
Pharmacoloqy、37、（1976）により記載されさ
尾錠方法の一部修正法により収縮期血圧を記録し
た。パルスを記録するためにＷ＋WBP記録計、
8005型を用いた。ラツトは全ての測定の前に加熱
環境下（33.5±0.5℃）に置き、次いで拘束檻内
に移した。血圧の各決定は少なくとも６回の読み
取りの平均をとつた。収縮血圧170mmHgを有する
自然発生的高血圧ラツト（12〜18週令）を高血圧
とみなした。
びクロメン類に、それらの製造方法に、それらを
含有する医薬組成物に、そして哺乳動物の治療に
おけるそれらの使用に関する。 米国特許第4110347号、同第4119643号、同第
4251532号及び欧州特許公告第28064号及び同第
28449号は血圧降下活性すなわち抗高血圧活性を
有すると記載された数群のクロマン類を開示して
いる。 本発明において、その窒素原子がクロマンまた
はクロメンを４位で置換しているヘテロ原子含有
ラクタムまたはチオラクタム環の存在により特徴
付けられた、別の一群のクロマン類及びそれらの
対応するクロメン類が見出された。 従つて、本発明は式（） （式中、R1及びR2はそれぞれ水素、C1-6アルキ
ルカルボニルまたはシアノであり、 R3及びR4の一方は水素またはC1-4アルキルで
あり、そして他方はC1-4アルキルであるか、ある
いはR3及びR4は一緒になつてC2-5ポリメチレン
であり、 R5はヒドロキシであり、そしてR6は水素であ
るか、あるいはR5及びR6は一緒になつて結合で
あり、 ｍは０から２までの整数であり、そしてｎは０
から２までの整数であり、但しｍ＋ｎは１または
２であり； ＸはＯもしくはＳ、またはＮ−R7であり、こ
こでR7は水素、低級アルキル、低級アルカノイ
ル、フエニル低級アルキル、フエニル環がハロゲ
ンによつて置換されていてもよいフエニルカルボ
ニル、または１つの酸素原子を含有する５−員の
ヘテロ環式カルボニル環であり；このラクタムま
たはチオラクタム環はR5及びR6が結合ではない
とき、R5基に対してトランスである）で表され
る化合物、またはＸがNR7であり、そしてR7が
水素であるとき、その医薬として適当な塩もしく
は溶媒和物を提供する。 式（）に包含される一群の化合物があり、こ
れらは式中R1、R2、R3、R4、R6、ｍ及びｎは式
（）における同一の意義を有し、R5はヒドロキ
シ、またはR6と一緒に結合であり、そしてＸは
ＯまたはＳであるか、またはｍが１または２であ
るとき、Ｎ−R7であり、ここでR7は水素、C1-6
アルキルまたはフエニルカルボニル（但し、フエ
ニル環において１または２個ハロゲンで置換され
ていてもよい）であるものであり、またはその医
薬として適当な塩である。 更に式（）に包含される別の一群の化合物が
あり、これらは式中、R1及びR2の一方は水素で
あり、そして他方はC1-6アルキルカルボニルまた
はシアノであり、R5はヒドロキシであり、R6は
水素であり、 ＸはＯまたはＳまたは（ｍ＝１または２である
とき）NR7（式中R7はC1-6アルキルである）であ
り、そして残りの可変基は式（）におけると同
一の意義を有するものである。 特に、R1及びR2の一方が水素であるとき、他
方は好ましくシアノである。 R1及びR2のいずれか一方が水素であるときは、
R2が水素であるのが好ましい。 R1及びR2の一方がシアノまたはC1-3アルキル
カルボニルであるとき、R1がシアノまたはC1-3
アルキルカルボニルであるのが好ましい。 R1及びR2としてのアルキル含有基のアルキル
部分は好ましくはメチルまたはエチルである。 好ましくは、R3及びR4はいずれもC1-4アルキ
ルである。特に、それらはいずれもメチルまたは
エチル、好ましくはいずれもメチルである。 R5及びR6が一緒になつて結合であるか、また
は特にR5がヒドロキシであり、そしてR6が水素
であるのが好ましい。 Ｑは好ましくは酸素である。 ｍは応々にして０または１である。 ｎは応々にして０または１である。 ＸがNR7であるとき、好適なR7の基には水素、
メチル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピル、ｎ
−、sec−及びtert−ブチル、ベンジルもしくは
フエニルカルボニル（但し、フエニル環におい
て、クロルまたはブロムで置換されてもよい）、
またはフリルカルボニルが含まれる。好ましくは
R7は水素、メチル、ｎ−ブチル、アセチル、ベ
ンジル、フエニルカルボニルまたはフリルカルボ
ニルである。最も好ましくはR7はメチルである。 式（）に包含されるものとして式（） （式中、ｍ、Ｘ及びＱは上記と同一の意義を有
し、R1′及びR2′の一方は水素であり、そして他方
はC1-6アルキルカルボニルまたはシアノであり、
そしてｎは１または２であり、このラクタム基ま
たはチオラクタム基はヒドロキシ基に対してトラ
ンスであり、またはＸはNR7であり、ここでR7
は水素である）で表される下位概念の一群の好ま
しい化合物及びその医薬として好ましい塩があ
る。 式（）で表され、式中R′1及びR′2の一方が水
素であり、そして他方がシアノである化合物が非
常にく好ましい。従つて、最も好ましい化合物は
式（）で表され式中R1がシアノであり、そし
てR2が水素であるものである。 式（）に包含され、水中ＸはＯまたはＳであ
りそして残りの可変基は上記と同一の意義を有す
る下位概念の一群の化合物がある。好適かつ好ま
しいR7は式（）の下で記載した通りである。
ＸがNR7であるとき、好ましくはｍまたはｎは
いずれも１である。 式（）及び（）で表される化合物はいずれ
も２−オキソ−３−オキサゾリジン−１−イル置
換基（ｎ＝１、ｍ＝０のとき）２−オキサモルホ
リン−１−イルまたは−オキソピペラジニル置換
基（ｎ＝１、ｍ＝２のとき）及びテトラヒドロ−
２−ピリミドン置換基（ｎ＝２、ｍ＝０のとき）
を包含する。 式（）及び（）で表され、R1及びR2の−
トランス−４−（２−オキソモルホリン−１−イ
ル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、 ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（Ｎ−４−メチルピペラジ
ン−１−オン）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オール、 トランス−４−（Ｎ−アセチルピペラジン−２
−オン）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オール、 ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（１−ピペラジン−２−オ
ン）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、 トランス−４−（Ｎ−ベンジル−２−オキソピ
ペラジニル）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−
３−オール、 トランス−４−（Ｎ−ブチルピペラジン−２−
オン）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オ
ール、 及び トランス−４−（Ｎ−ベンゾル−２−オキソピ
ペラジニル）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン が含まれる。 式（）及び（）で表される化合物は非対称
中心を有しており、従つて、光学活性異性体とし
て存在する。本発明はこれら全ての形態及びそれ
らの混合物に及ぶ。 本発明はまた式（）で表される化合物の製造
方法も提供し、この方法は式（） （式中、R1、R2、R3及びR4は式（）と同一の
意義を有する）であらわされる化合物を式（） （式中、ｍ、ｎ及びＸは式（）と同一の意義を
有する）で表されるアニオンと反応させ、Ｘが
NR7でありそしてR7が水素であるとき、医薬と
して適当な塩を形成してもよいことを特徴とする
式（）の化合物、またはその医薬として適当な
塩もしくは溶媒和物を製造する方法を含む。 式（）で表されるアニオンを生成させるため
には、反応好ましくは塩基、例えば水素ナトリウ
ムの存在下で行われる。また、これは不活性溶
媒、例えばジメチルスルホキシド、中で低温、中
温または高温で行うことができる。 反応は特異的に式（）で表され式中ラクタム
基がR5基に対してトランスである化合物を与え
る。 得られた式（）で表される化合物中Ｘが
NR7であり、そしてR7が水素であるとき、医薬
として適当な塩の実施任意の形態は通常の方法に
より行うことができる。 式（）で表される化合物は、式（） （式中、R1、R2、R3及びR4は上記と同一の意義
を有し、そしてヒドロキシ基はブロム原子に対し
てトランスである）で表される化合物を塩基、例
えば水酸化カリウムと溶媒、例えばエーテルまた
はジオキサン水溶液、中で反応させることによ
り、好ましく現場で製造することができる。 式（）で表される化合物は公知であるか、ま
たは任意の適当な公知の方法に従つて、例えば、
上記した米国特許及び欧州特許広告中に記載され
た方法により製造できる。模式的に、このような
方法は下記のように表される。 (a) 室温：NaOH／40％ベンジルトリメチルア
ンモニウムヒドロキシド、メタノール中、 (b) ０−ジクロルベンゼン中加熱 (c) Ｎ−ブロムスクシンイミド／ジメチルスルホ
キシド／水 (d) 四塩化炭素中臭素、及び (e) アセトン／水 上記の方法は環形成に２部位が利用できるので
反応(b)中に化合物の混合物を生成しうる。従つ
て、いかなる望ましくない化合物も、例えば、ク
ロマトグラフイーにより、反応(c)または(d)の前に
除去するのが望ましい。 後段で基または原子を水素に、または基または
原子をR1及びR2の他方について定義した置換基
群の一つに転換する代りに、任意のこのような転
換はより早い段階で、好ましくは上記反応(b)の後
で生成したクロメンに対して行なうのが非常に好
ましい。すなわち、本発明方法にとつては、
R1′及びR2′は各々R1及びR2であるのが好ましい。 上記したように式（）で表わされる化合物は
光学活性形態で存在するので、本発明方法はこの
ような形態の混合物を生成する。個々の異性体は
不斉相を用いるクロマトグラフイーにより各々分
離できる。あるいは、不斉合成は個々の形態に至
る経路を提供するであろう。 式（）表わされる、及び特に式（）で表わ
される化合物は血圧降下活性を有することが見出
された。従つて、これらは高血圧の治療における
医薬として潜在的に有用である。 本発明は従つて式（）で表わされる化合物ま
たはその医薬として適当な塩及び医薬として適当
な担体を含む医薬組成物を提供する。特に、本発
明は抗高血圧的に効果的な量の式（）で表わさ
れる化合物及び医薬として適当な担体を含む抗高
血圧性医薬組成物を提供する。 組成物は好ましくは経口投与に適用される。し
かしながら、これらは他の投与形態、後えば心不
全の患者に対する非経口投与、にも適用できる。 投与の一貫性を得るために、本発明の化合物は
単位投与量剤型をしているのが好ましい。好適な
単位投与量剤型には錠剤、カプセル剤及び薬包及
びバイアル入り粉末剤が含まれる。 このような単位投与量剤型は本発明化合物１〜
100mg、より普通には２〜50mg、例えば５〜25mg、
具体的には６、10、15または20mg含有する。この
ような組成物は１日当り１〜６回より普通には１
日当り２〜４回、70Kgの成人にとつて日宛の投与
量が５〜200mg、とりわけ10〜100mgとなるように
投与される。 本発明組成物は通常の賦形薬、例えば充填剤、
崩壊剤、結合剤、滑剤、風味剤等と共に処方でき
る。これらは通常の方法で、例えば、公知の抗高
血圧剤、利尿剤及びβ遮断剤に使用される方法と
同様な方法で処方される。 本発明は更に高原圧症の治療に用いるための式
（）で表わされる及び特に式（）で表わされ
る化合物の提供する。 本発明はまた更に、抗高血圧的に効果的な量の
式（）で表わされる化合物またはその医薬とし
て適当な塩または本発明の医薬組成物を患者の哺
乳動物に投与することを含む哺乳動物における高
血圧の治療方法を提供する。 以下、実施例により式（）で表される化合物
の製造を説明する。 実施例 １ ６−シアノ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒ
ドロ−トランス−４−（２−オキソ−３−オキ
サゾリン−１−イル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ン−３−オール〔E1〕 ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−３，４−エポキシ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラン（1.0ｇ、このものの製造は英国特許第
1511187号に記載されている）及び２−オキサゾ
リドン（0.43ｇ）のジメチルスルホキシド（30
ml、予め4A分子篩にて乾燥）中撹拌混合物に水
素化ナトリウム（0.15ｇ、80％油中分散液）を添
加した。室温で撹拌を６時間続け、水（50ml）を
添加し、酢酸エチルで抽出した。乾燥させ、蒸発
させ、次いで粗製団体を再結晶させることにより
６−シアノ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒド
ロ−３，４−ジヒドロ−トランス−４−（２−オ
キソ−３−オキサゾリジン−１−イル）−2H−ベ
ンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オールを融点232〜234℃
の無色結晶として得た。 NMR（DMSOd6）δ1.19（3H、ｓ） 1.45（3H、ｓ） 3.18（1H、ｑ、Ｊ＝８、８、８Hz） 3.54（1H、ｑ、Ｊ＝８、８、８Hz）下記のもの
と重なる 3.71（1H、ｑ、Ｊ＝11、５Hz）D2O添加により
Ｊ＝11Hzの二重項に崩壊 4.38（2H、ｍ、２個の８HzのＪ、可視） ４，69（1H、ｄ、Ｊ＝１Hz） 5.88（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）D2Oで交換可能 6.95（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 7.56（1H、狭い、ｍ）下記のものと重なる 7.65（1H、ｍ、１個の２HzのＪ、可視） 実施例 ２ ６−シアノ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒ
ドロ−トランス−４−（２−オキソモルホリン
−１−イル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オール（E2） ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−３，４−エポキシ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラン（0.5ｇ）及び２−オキソモルホリン（0.25
ｇ）のジメチルスルホキシド（20ml、予め４Å分
子篩で乾燥）中混合物に室温で水素化ナトリウム
（0.08ｇ、80％油中分散液）を添加した。水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、過し、蒸発させ
ることにより白色固体（0.21ｇ）を得た。 ２回再結晶をすることにより、表題化合物を融
点249〜250℃の無色結晶として得た。 NMR（CDCl2）δ1.30（3H、ｓ） 1.55（3H、ｓ） 2.80−4.15（7H、ｍの複雑なシリーズ） 5.83（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz） 6.92（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 7.33（1H、狭いｍ） 7.48（1H、ｑ、Ｊ＝９、２Hz） 実施例 ３ ６−シアノ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒ
ドロ−トランス−４−（２−オキソ−３−チア
ゾリジン−１−イル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ン−３−オール（E3） ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−３，４−エポキシ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラン（0.59ｇ）及び２−オキソチアゾリジン
（0.38ｇ）の乾燥ジメチルスルホキシド（30ml）
中撹拌混合物に水素化ナトリウム（0.11ｇ、80％
油中分散液）を添加した。室温で６時間撹拌した
後、水（50ml）を添加し、水性相を酢酸エチルで
抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムづ乾燥させた。過し、蒸発させる
ことによりガム状物質（0.35ｇ）を得、このもの
をクロマトグラフイー（クロマトトロン、ペンタ
ン−酢酸エチル濃度勾配溶出、２mmシリカゲル）
にかけて画分（105mg）を得、これを酢酸エチル
−ペンタンから再結晶することにより表題化合物
（32mg）を融点239〜240℃の結晶として得た。マ
ス・スペクトル実験値：Ｍｍ／
z286.0781C15H14N2O2Sの理論値：286.0776。 実施例 ４ ６−シアノ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒ
ドロ−トランス−４−（２−オキソチオモルホ
リン−１−イル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−
３−オール 実施例３に記載された方法と同様の方法によ
り、エポキシド２−ケトチオモルホリンで処理す
ることにより粗生成物を得、これを酢酸エチルか
ら再結晶することにより表題化合物（260mg）を
融点238〜240℃の結晶として得た。 マス・スペクトル実験値：ｍ／z318.1035 C16H18N2O3Sとしての理論値：318.1038 実施例 ５ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（Ｎ−メチルピペラジン
−１−オン）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オール（E5） ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−３，４−エポキシ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラン（0.58ｇ）及び４−Ｎ−メチルピペラジン−
２−オン（0.33ｇ）の乾燥ジメチルスルホキシド
（15ml）中混合物に水素化ナトリウム（0.09ｇ、
80％油中分散液）を添加した。室温で４時間撹拌
した後、水を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出
した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた。過し、蒸発させ、エポ
キシド（0.5ｇ）から出発した第２回目の実験の
生成物と合せ、ガム状物質（0.61ｇ）を得、この
ものをクロマトトロンで精製することにより画分
（0.35ｇ）を得、このものを酢酸エチルから再結
晶することにより融点196〜197.5℃の表題化合物
を得た。 NMR（CDCl28＋D2O）δ1.29（3H、ｓ） 1.54（3H、ｓ） 2.39（3H、ｓ） 2.40−3.50（6H、ｍのシリーズ） 3.79（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz） 5.85（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz） 6.88（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 7.29（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz） 7.44（1H、ｑ、Ｊ＝９、２Hz） 実施例 ６ トランス−４−（Ｎ−アセチルピペラジン−２
−オン）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３
−オール（E6） 実施例５に記載した方法と同様な方法により、
前の実施例のエポキシドを４−Ｎ−アセチルピペ
ラジン−２−オンで処理した。２時間後、通常の
仕上げ及び酢酸エチルからの再結晶を行なうこと
により融点230〜231℃の表題化合物を半水和物と
して得た。 マス・スペクトル実験値：M+ｍ／z343.1436 C18H21N3O4の理論値：343.1426 実施例 ７ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（１−ピペラジン−２−
オン）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール
（E7） 実施例６の化合物（150mg）を5HCl（５ml）を
含有するエタノール（９ml）中で２時間還流加熱
した。冷却した溶液を10％NaOHで塩基性化し、
水（50ml）で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させ、過し、蒸発させ
ることにより粗生成物（120mg）を得、このもの
を酢酸エチル−ペンタンから再結晶することによ
り融点207〜210℃の表題化合物を半水和物として
得た。 マス・スペクトル実験値：M+−H2Oｍ／
z283.1323 C16H17N3O2の理論値：283.1321 実施例 ８ トランス−４−（Ｎ−ベンジル−２−オキソピ
ペラジニル）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ン−３−オール（E8） 前の実施例のエポキシド（425mg）を実施例５
中に記載した方法と同様の方法で４−Ｎ−ベンジ
ルピペラジン−２−オン（400mg）及び水素化ナ
トリウム（5.0mg、80％油中分散液）でジメチル
スルホキシド（20ml）中で処理した。通常の反応
を行ない、次いでクロマトグラフイー及び酢酸エ
チルからの再結晶により表題化合物を融点178〜
179.5℃の結晶（140mg）として得た。 マス・スペクトル実験値：M+ｍ／z391.1893 C23H25N3H8の理論値：39.1896 実施例 ９ トランス−４−（Ｎ−ベンジゾイル−２−オキ
ソピペラジニル）−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−2H−エンゾ〔ｂ〕
ピラン（E9） 実施例８におけるように、エポキシドを４−Ｎ
−ベンゾイルピペラジン−２−オンで処理し、ク
ロマトグラフイー及び酢酸エチルから再結晶する
ことにより表題化合物を融点250〜251℃の結晶と
して得た。 マス・スペクトル実験値：M+ｍ／z405.1677 C23H23N3H4の理論値：405.1688 実施例 10 ６−シアノ−２，２−ジメチル−４−（２−ケ
トチアゾリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン
（E10） 実施例３の化合物の製造における他のクロマト
グラフイー画分を更に調べることにより実施例３
の化合物よりTLCのR値が高い固体を得た。酢
酸エチル−ペンタンから再結晶することにより融
点132.5〜133.5℃の表題化合物を得た。 NMR（CDCl3）δ1.51（6H、ｓ） 3.35−4.00（4H、対称ｍ） 5.75（1H、ｓ） 6.90（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 7.32（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz） 7.47（1H、ｑ、Ｊ＝９、２Hz） 実施例 11 ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（４−（２−フロイル）−
２−オキソピペラジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕
−ピラン−３−オール（E11） 実施例５の方法に従つて、エポキシドを４−
（２−フロイル）−ピペラジン−２−オンと反応さ
せ、クロマトグラフイー及び酢酸エチル／ペンタ
ンからの再結晶を行なうことにより融点226〜229
℃の結晶として、その半水和物として表題化合物
を得た。 マス・スペクトル実験値：M+−H2Oｍ／
z377.1371 C21H19N3H4の理論値：377.1375 実施例 12 ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（Ｎ−３−メチルテトラ
ヒドロ−２−ピリミドン）−2H−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン−３−オール（E12） 実施例５におけるように、エポキシド（1.5ｇ）
及び３−メチルテトラヒドロ−２−ピリミドン
（0.85ｇ）の乾燥ジメチルスルホキシド（20ml）
を水素化ナトリウム（0.24ｇ、80％油中分散液）
で処理し、３時間撹拌した。水（50ml）を添加
し、水性相をクロロホルムで抽出した。有機層を
水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、過し、蒸発させることによりガム状物質
（1.5ｇ）を得た。クロマトグラフイー及び酢酸エ
チル／ペンタンからの再結晶を行なうことにより
表題化合物を融点187〜188.5℃の結晶（0.16ｇ）
として得た。 NMR（CDCl3＋D2O）δ1.31（3H、ｓ） 1.53（3H、ｓ） 1.75−2.20（2H、ｍ） 2.65−3.25（2H、ｍ）下記のものと重なる 3.04（3H、ｓ） 3.36（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz） 3.68（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz） 5.71（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz） 6.88（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz） 7.35−7.55（2H、ｍ） 実施例 13 ６−シアノ−２，２−ジメチル−４−（Ｎ−３
−メチルテトラヒドロ−２−ピリミドン）−2H
−ベンゾ〔ｂ〕−ピラン（E13） 実施例12の化合物の製造において、実施例12の
化合物よりTLCのR値が高い化合物を得た。酢
酸エチル／ペンタンからの再結晶することにより
表題化合物を融点185〜187℃の結晶（73mg）とし
て得た。 NMR（CDCl3）δ1.50（6H、ｓ） 1.90−2.35（2H、ｍ） 3.00（3H、ｓ） 3.25−3.60（4H、ｍ） 5.62（1H、ｓ） 6.84（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 7.30（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz） 7.41（1H、ｑ、Ｊ＝９、２Hz） 実施例 14 ６−アセチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
エチル−トランス−４−（Ｎ−４−フルオルベ
ンゾイル−２−オキソピペラジニル）−2H−ベ
ンゾ〔ｂ〕−ピラン−３−オール（E14） ６−アセチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
エチル−３，４−エポキシ−2H−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン（0.5ｇ）及びＮ−４−フルオロベンゾイ
ルピペラジン−２−オン（0.5ｇ）の乾燥ジメチ
ルスルホキシド（20ml）中混合物に水素化ナトリ
ウム（0.07ｇ、80％油状分散液）を添加した。４
時間撹拌した後、通常の仕上げ、次いでクロマト
グラフイー及び酢酸エチルからの再結晶を行なう
ことにより表題化合物（0.15ｇ）を融点147.5〜
150℃の結晶として得た。 NMR（CDCl3）δ1.27（3H） 1.53（3H） 2.54（3H） 3.00−4.50（6Hmのシリーズ）下記のものと重
なる 3.74（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz） 5.88（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz） 6.89（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 7.13（2H、ｔ、Ｊ＝９Hz） 7.48（2H、ｑ、Ｊ＝９、６Hz） 7.65（1H、br ｓ） 7.79（1H、ｑ、Ｊ＝９、２Hz） 実施例 15 トランス−４−（ｎ−ブチルピペラジン−１−
オン）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３
−オール（E15） ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−３，４−エポキシ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラン（0.80ｇ）及び４−ｎ−ブチルピペラジン−
２−オン（0.60ｇ）の乾燥ジメチルスルホキシド
（30ml）中混合物に水素化ナトリウム（0.12ｇ、
80％油中分散液）を添加した。反応混合物を室温
で4.5時間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させた。過し、蒸発させることに
より混合物（0.95ｇ）を得、このものをクロマト
グラフイーで精製することにより純粋な画分
（0.25ｇ）を得、このものを酢酸エチル／ペンタ
ンから再結晶することにより表題化合物（0.15
ｇ）を融点90〜93℃の水和物として得た。 マス・スペクトル実験値：M+ｍ／z357.2057 C20H27N3O3の理論値：357.2052 薬理学的データ Ｉ、M.Claxton.M.G.Palfrayman.R.H.Poyser.
R.L.Whiting.European Journal of
Pharmacoloqy、37、（1976）により記載されさ
尾錠方法の一部修正法により収縮期血圧を記録し
た。パルスを記録するためにＷ＋WBP記録計、
8005型を用いた。ラツトは全ての測定の前に加熱
環境下（33.5±0.5℃）に置き、次いで拘束檻内
に移した。血圧の各決定は少なくとも６回の読み
取りの平均をとつた。収縮血圧170mmHgを有する
自然発生的高血圧ラツト（12〜18週令）を高血圧
とみなした。
【表】
＊ １匹のラツトは測定可能なパルスを示さ
なかつた。
なかつた。
【表】
実施例の他の化合物もまたこの試験で活性であ
ることが分つた。 毒 性 上記の試験において何ら毒性は観察されなかつ
た。
ることが分つた。 毒 性 上記の試験において何ら毒性は観察されなかつ
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） （式中、R1及びR2はそれぞれ水素、C1-6アルキ
ルカルボニルまたはシアノであり、 R3及びR4の一方は水素またはC1-4アルキルで
あり、そして他方はC1-4アルキルであるか、ある
いはR3及びR4は一緒になつてC2-5ポリメチレン
であり、 R5はヒドロキシであり、そしてR6は水素であ
るか、あるいはR5及びR6は一緒になつて結合で
あり、 ｍは０から２までの整数であり、そしてｎは０
から２までの整数であり、但しｍ＋ｎは１または
２であり； ＸはＯもしくはＳ、またはＮ−R7であり、こ
こでR7は水素、低級アルキル、低級アルカノイ
ル、フエニル低級アルキル、フエニル環がハロゲ
ンによつて置換されてもよいフエニルカルボニ
ル、または１つの酸素原子を含有する５−員のヘ
テロ環式カルボニルであり；このラクタムまたは
チオラクタム環はR5及びR6が結合ではないとき、
R5基に対してトランスである）で表される化合
物またはその医薬として適当な塩もしくは溶媒和
物。 ２ 式（） （式中、ｍ及びＸは特許請求の範囲第１項におけ
ると同一の意義を有し、R1′及びR2′の一方は水素
であり、そして他方はC1-6アルキルカルボニルま
たはシアノであり、そしてｎは１または２であ
り；このラクタム基またはチオラクタム基はヒド
ロキシ基に対してトランスである）で表される特
許請求の範囲第１項記載の化合物またはその医薬
として適当な塩。 ３ ＸがＯまたはＳである特許請求の範囲第１ま
たは２項記載の化合物。 ４ ＸがNR7であり、そしてR7は特許請求の範
囲第１項におけると同一の意義を有する特許請求
の範囲第１または２項記載の化合物。 ５ ｍ及びｎはいずれも１である特許請求の範囲
第４項記載の化合物。 ６ R1（またはR1′）及びR2（またはR2′）の一方
は水であり、そして他方はシアノである特許請求
の範囲第１〜５項のいずれか一つの項記載の化合
物。 ７ 化合物が、６−シアノ−２，２−ジメチル−
３，４−ジヒドロ−トランス−４−（２−オキソ
−３−オキサゾリジン−１−イル）−2H−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−３−オール； ６−シアノ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒ
ドロ−トランス−４−（２−オキソモルホリン−
１−イル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オー
ル； ６−シアノ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒ
ドロ−トランス−４−（２−オキソ−３−チアゾ
リジン−１−イル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−
３−オール； ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（２−オキソチオモルホリ
ン−１−イル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オール； ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（Ｎ−４−メチルピペラジ
ン−１−オン）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オール； トランス−４−（Ｎ−アセチルピペラジン−２
−オン）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オール； ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（１−ピペラジン−２−オ
ン）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール； トランス−４−（Ｎ−ベンジル−２−オキソピ
ペラジニル）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−
３−オール； トランス−４−（Ｎ−ベンゾイル−２−オキソ
ピペラジニル）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ン； ６−シアノ−２，２−ジメチル−４−（２−ケ
トチアゾリジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン； ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（４−フロイル）−２−オキ
ソピペラジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕−ピラン−
３−オール； ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−（Ｎ−３−メチル−テトラ
ヒドロ−２−ピリミドン）−2H−ベンゾ〔ｂ〕−
ピラン−３−オール； ６−シアノ−２，２−ジメチル−４−（Ｎ−３
−メチルテトラヒドロ−２−ピリミドン）−2H−
ベンゾ〔ｂ〕−ピラン； ６−アセチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−トランス−４−（Ｎ−４−フルオルベン
ゾイル−２−オキソピペラジニル）−2H−ベンゾ
〔ｂ〕−ピラン−３−オール；または トランス−４−（ｎ−プチルペラジン−１−オ
ン）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−2H−ベンゾ〔ｂ〕−ピラン−３−オー
ル である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ 式（） （式中、R1及びR2はそれぞれ水素、C1-6アルキ
ルカルボニルまたはシアノであり、 R3及びR4の一方は水素またはC1-4アルキルで
あり、そして他方はC1-4アルキルであるか、ある
いはR3及びR4は一緒になつてC2-5ポリメチレン
であり、 R5はヒドロキシであり、そしてR6は水素であ
るか、あるいはR5及びR6は一緒になつて結合で
あり、 ｍは０から２までの整数であり、そしてｎは０
から２までの整数であり、但しｍ＋ｎは１または
２であり； ＸはＯもしくはＳ、またはＮ−R7であり、こ
こでR7は水素、低級アルキル、低級アルカノイ
ル、フエニル低級アルキル、フエニル環がハロゲ
ンによつて置換されていてもよいフエニルカルボ
ニル、または１つの酸素原子を含有する５−員の
ヘテロ環式カルボニルであり；このラクタムまた
はチオラクタム環はR5及びR6が結合ではないと
き、R5基に対してトランスである）で表される
化合物、またはその医薬として適当な塩もしくは
溶媒和物を製造する方法であり、式（） （式中、R1、R2、R3及びR4は式（）と同一の
意義を有する）であらわされる化合物を式（） （式中、ｍ、ｎ及びＸは式（）と同一の意義を
有する）で表されるアニオンと反応させ、Ｘが
NR7でありそしてR7が水素であるとき、医薬と
して適当な塩を形成してもよいことを特徴とする
式（）の化合物、またはその医薬として適当な
塩もしくは溶媒和物を製造する方法。 ９ 式（） （式中、R1及びR2はそれぞれ水素、C1-6アルキ
ルカルボニルまたはシアノであり、 R3及びR4の一方は水素またはC1-4アルキルで
あり、そして他方はC1-4アルキルであるか、ある
いはR3及びR4は一緒になつてC2-5ポリメチレン
であり、 R5はヒドロキシであり、そしてR6は水素であ
るか、あるいはR5及びR6は一緒になつて結合で
あり、 ｍは０から２までの整数であり、そしてｎは０
から２までの整数であり、但しｍ＋ｎは１または
２であり； ＸはＯもしくはＳ、またはＮ−R7であり、こ
こでR7は水素、低級アルキル、低級アルカノイ
ル、フエニル低級アルキル、フエニル環がハロゲ
ンによつて置換されていてもよいフエニルカルボ
ニル、または１つの酸素原子を含有する５−員の
ヘテロ環式カルボニルであり；このラクタムまた
はチオラクタム環はR5及びR6が結合ではないと
き、R5基に対してトランスである）で表される
化合物、またはその医薬として適当な塩もしくは
溶媒和物、及び担体を含有する抗高血圧剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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1983
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