JPH0566953B2 - - Google Patents

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JPH0566953B2
JPH0566953B2 JP85134468A JP13446885A JPH0566953B2 JP H0566953 B2 JPH0566953 B2 JP H0566953B2 JP 85134468 A JP85134468 A JP 85134468A JP 13446885 A JP13446885 A JP 13446885A JP H0566953 B2 JPH0566953 B2 JP H0566953B2
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formula
alkyl
compound
cyano
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Kashidei Furederitsuku
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SmithKline Beecham Ltd
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SmithKline Beecham Ltd
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Publication of JPH0566953B2 publication Critical patent/JPH0566953B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕 本発明は薬理学上の活性を有する新規なクロマ
ン類及びクロメン類、それらの製法、及びそれら
を含む製薬組成物及び哺乳動物の治療のそれらの
用途に関する。 〔従来の技術〕 米国特許第4110347号及び同第4119643号及び同
第4251532号及びヨーロツパ特許公開第28064号及
び同第2828449号は血圧低下活性又は抗高血圧活
性を有するとして記載されている化合物を開示し
ている。 ヨーロツパ特許公開第76075号、同第91748号、
同第93534号及び同第95310号は血圧低下活性を有
するとして記載されているクロマン類を開示して
いる。さらにヨーロツパ特許公開第93535号は又
血圧低下活性を有するとして記載されているクロ
マン類及びクロメン類を開示している。 〔発明の構成〕 さらに一群のクロマン類及びクロメン類が見い
出され、それらは４位でクロマン又はクロメンを
置換するラクタム環を含みそのラクタム環は第二
のカルボニル基を有する。さらにこれらクロマン
類及びクロメン類は血圧低下活性を有することが
分つた。又これらの化合物がこれらが他の心臓血
管の疾患例えばうつ血心不全、狭心症、末梢血管
疾患及び脳血管疾患；及び胃腸の平滑筋収縮に伴
う疾患（例えば胃潰瘍、神経性胃腸疾患及び憩室
疾患）呼吸器系のそれ（例えば可逆性気道閉塞及
びぜん息）及び子宮のそれ（例えば早産）の治療
に潜在的な用途があることを示す作用の機構を有
するものと信じられる。 従つて、本発明は式（）
【式】 〔式中、R1及びR2の一つは水素であり、そし
て他はC1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルカ
ルボニルオキシ、ニトロ、シアノ又は塩素であ
り； R3及びR4の一つは水素又はC1〜4アルキルであ
りそして他はC1〜4アルキルであるか又はR3及び
R4は一緒になつてC2〜5ポリメチレンであり； R5は水素又はヒドロキシであり；R6は水素で
あり； ｎは０又は１であり；そして ＸはCH2又はNR7（式中R7は水素又はC1〜6アル
キルである）であり； ４位の窒素含有基はR5がヒドロキシのとき基
R5に対してトランスである〕 の化合物又はその製薬上許容し得る塩又はその溶
媒和物を提供する。 R1及びR2の一つが水素のとき他は好ましくは
C1〜6アルキルカルボニル、ニトロ及びシアノの群
から選ばれる。特にR1及びR2の一つが水素のと
き他は好ましくはアセチル、ニトロ又はシアノ、
特にニトロ又はシアノである。 R1及びR2の一つが水素のときにはR2が水素で
あるのが好ましい。 R1及びR2の一つがニトロ、シアノ又はC1〜3ア
ルキルカルボニルのときにはR1がニトロ、シア
ノ又はC1〜3アルキルカルボニルであるのが好まし
い。 R1及びR2のアルキル含有基のアルキル部分又
はアルキル基は好ましくはメチル又はエチルであ
る。 好ましくはR3及びR4はともにC1〜4アルキルで
ある。特にそれらはともにメチル又はエチル好ま
しくはともにメチルである。 R5及びR6はともに水素であるか又は特にR5が
ヒドロキシでありR6が水素であるのがより好ま
しい。 ｎは好ましくはＸがCH2のとき０でありそして
ＸがNR7のとき０又は１である。 R7がC1〜6アルキル又はC1〜6アルキル含有基の
ときアルキル部分は好ましくはメチル又はエチル
である。R7が好ましくはメチルである。 ＸがCH2でありｎが０でありそして残りの置換
基が式（）で規定された式（）の内の一群の
化合物である。 式（）の化合物は好ましくは製薬上許容しう
る形である。製薬上許容しうる形とは、とりわ
け、通常の製薬添加物例えば希釈剤及び担体を除
きそして通常の投与量で毒性であると考えられる
物質を含まない純度の製薬上許容しうる程度の形
を意味する。製薬上許容しうる程度の純度は一般
に通常の製薬添加物を除いて少なくとも50％好ま
しくは75％より好ましくは90％そしてなお好まし
くは95％であろう。一つの好ましい製薬上許容し
うる形は製薬組成物中の形を含む結晶形である。 R5が水素又はヒドロキシであり、そしてR6が
水素である式（）の化合物は非対称性であり、
それ故光学異性体の形で存在しうる。本発明は
個々にそして混合物例えばラセミ体としてすべて
のこれら異性体を含む。 式（）の化合物の例は下記の実施例で製造さ
れる化合物を含む。 本発明は、式（）
【式】 （式中R8は保護基であり；R1，R2，R3，R4，5
及びR6は式（）で定義した通りである）の化
合物と、 (i) ｎが０でありＸがNR7であるとき式（） R7NCO （） （式中R7は特許請求の範囲第１項で規定し
た通りである） の化合物とを反応させるか、あるいは (ii) ｎが０又は１でありそしてＸがCH2であると
き式（）
【式】 （式中R9は保護基でありそしてQ1は脱離基
である） の化合物とを反応させ、次いで塩基により処理
するか、あるいは （） ｎが１でありそしてＸがNR7であると
き式（）
【式】 （式中Q2は離脱基でありそしてR10は保護基
である） の化合物とを反応させ、次いでR10を除去し、
式（）の化合物を製造し、そして任意にその
製薬上許容し得る塩又はその溶媒和物を形成し
てもよいことよりなる式（）の化合物又はそ
の塩又はその溶媒和物を製造する方法を提供す
る。 式（）のR8の適当な基はC1〜6アルキル例
えばエチルを含む。 反応（）は好ましくは約５℃の低い温度で不
活性溶媒例えばジクロロメタン中で生じ次に常温
に加温することより最終の環化段階を行つて式
（）の化合物を得る。 式（）のR9の適当な基はC1〜6アルキル例え
ばエチルを含む。Q1の適当な基はハロゲン例え
ば塩素を含む。 反応（）は好ましくは反応（）の条件下で
生ずる。最終の塩基触媒による環化は好ましくは
０〜50℃の常温でエタノール／水中のナトリウム
エトキシドにより生ずる。 式（）のR10は好ましくはベンジルオキシカ
ルボニル基又はｔ−ブチルオキシカルボニル基好
ましくはベンジルオキシカルボニル基である。
Q2は好ましくはヒドロキシ基である。 反応（）はペプチドカツプリング反応におけ
る従来用いられている条件下で生じ、即ちQ2が
ヒドロキシのとき反応は縮合促進剤例えばジシク
ロヘキシルカルボジイミドの存在下そして任意に
は酸受容体例えばヒドロキシベンゾトリアゾール
の存在下で生ずる。 式（）の化合物は式（）
〔実施例〕
下記の実施例は式（）の化合物の製造に関し
下記の参考例はその中間体に関する。 参考例 １ トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−４−（Ｎ−カルブエトキシメ
チレンアミノ）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オール（D1）
【式】 エタノール（100ml）中の６−シアノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキ
シ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン（5.0ｇ、英国特許
第1511187号に記載された方法により製造）グリ
シンエチルエステル塩酸塩（2.59ｇ）及び水酸化
ナトリウム（0.75ｇ）の混合物を７時間還流し
た。過、蒸発そしてクロマトグラフイにより表
題化合物（1.5ｇ）を得た。酢酸エチル・ペンタ
ンにより少量を再結晶して融点98〜100℃の結晶
を得た。 NMR（CDCl3−D2Ｏ）δ1.23（3H，ｓ） 1.29（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz） 1.52（3H，ｓ） 3.38（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz） オーバーラツピング 3.40−3.50（2H，せまいｍ） 3.77（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz） 4.23（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz） 6.84（1H，ｓ，Ｊ＝８Hz） 7.43（1H，ｑ，Ｊ＝８，２Hz） 7.75−7.85（1H，せまいｍ） 参考例 ２ トランス−４−〔Ｎ−（カルブトエトキシメチ
ル）−Ｎ−（１−オキソ−２−カルブエトキシエチ
ル）〕アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−
３−オール（D2）
【式】 エチルマロニルクロリド（0.85ml）を０℃で塩
化メチレン（50ml）中のトランス−６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（Ｎ
−カルブエトキシメチレンアミノ）−2H−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−３−オール（2.0ｇ）及びトリエチ
ルアミン（0.90ml）の撹拌した溶液に加えた。
0.5時間後反応混合物を放置して室温とした。水
を加えそして２層を分離した。有機層を希HCl
（1N）、水及び塩水により洗い無水MgSO4で乾燥
した。過及び蒸発をすると粗生成物（2.20ｇ）
を得、それを10〜50％酢酸エチル・ペンタンによ
る勾配溶離法を用いるシリカゲルのクロマトグラ
フイにかけた。所望の化合物を含む画分を集めた
（1.44ｇ） 質量分析（El）： MH+419.1818。C21H27N2O2としてｍ／
z419.1818。 M+−H2O+400.1640。C21H24N2O6としてｍ／
z400.1634。 実施例 １ トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−４−（３−メチル−２，４−
ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−2H−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−３−オール（E1）
【式】 ５℃のジクロロメタン（20ml）中のメチルイソ
シアナート（0.097ml）の溶液にジクロロメタン
（20ml）中のトランス−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４−（Ｎ−カルブエ
トキシメチレンアミノ）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ン−３−オール（0.5ｇ）の溶液を滴下した。1/2
時間撹拌後反応物を室温に加温して16時間撹拌し
た。蒸発及びクロマトグラフイ（クロマトトロ
ン、ペンタン・酢酸エチル勾配溶離、２mmシリカ
ゲル）により画分（220mg）を得、それを酢酸エ
チル・ペンタンにより再結晶して表題化合物
（120mg、融点257.5〜258.5℃）を得た。 NMR（CDCl3／CD3OD） δ1.31（3H，ｓ） 1.55（3H，ｓ） 3.13（3H，ｓ） 3.55（1H，ｄ，Ｊ＝17Hz）オーバーラツピ
ング 3.68（1H，ｄ，Ｊ＝11Hz） 3.90（1H，ｄ，Ｊ＝17Hz） 5.20（1H，ｄ，Ｊ＝11Hz） 6.92（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 7.36（1H，せまいｍ） 7.50（1H，ｑ，Ｊ＝８，２Hz） 実施例 ２ トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−４
−Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−ピロリジニル）−
２，２−ジメチル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−
３−オール（E2） エタノール（200ml）中の参考例２の化合物
（6.30ｇ）及びナトリウムエトキシド（2.10ｇ）
を２時間窒素下撹拌した。水（100ml）を加えそ
してエタノールを蒸発させた。水性相を希HClに
より酸性にしそしてクロロホルムにより抽出して
泡（4.47ｇ）を得、それをアセトニトリル（60
ml）及び水（２ml）の混合物中で８時間還流し
た。蒸発すると固体（3.90ｇ）を得、その一部を
テトラヒドロフラン・ペンタンより再結晶すると
表題化合物（0.30ｇ、融点310℃）を得た。 質量分析M+−H2O282，1008。 C16H14N2O3としてｍ／z282，1004。 実施例 ３ トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−４−（２，５−ジオキソ−１
−ピペラジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３
−オール（E3）
【式】 窒素下の０℃の乾燥ジメチルホルムアミド（15
ml）中のＮ−カルボベンゾキシーグリシン（1.44
ｇ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（2.10
ｇ）の溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド
（1.36ｇ）を加えた。１時間後反応混合物の温度
を室温としさらに１時間０℃に再冷却した。トラ
ンス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−４−（Ｎ−カルブエトキシメチレンア
ミノ）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール
（1.0ｇ）を溶液に加えそれを０℃で２時間、常温
で12時間撹拌した。 溶液を蒸発させそして残渣を酢酸エチルに移し
そして過した。液を希HCl、水、飽和
NaHCO3水溶液、水及び塩水で洗い次に無水
MgSO4により乾燥した。乾燥剤の除去及び蒸発
により残渣（1.40ｇ）を得、それを水素の雰囲気
中で10％Pd／Ｃとともに振盪し次にクロマトグ
ラフイ（クロマトトロン、CH3Cl3→CHCl3／20
％MeOH勾配溶離、２mmシリカゲル）にかけた。
所望の生成物を含む画分を合わせそして２回再結
晶してエタノールから針状晶として表題化合物
〔45mg、融点292〜295℃（分解）〕を得た。 NMR（DMSOd6＋D2Ｏ） δ1.33（3H，ｓ） 1.58（3H，ｓ） 3.14−4.53（5H，ｍのシリーズ） 5.68（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz） 7.10（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 7.50−7.85（2H，ｍ） 質量分析：M+−H2Om／z297。 実施例 ４ ６−シアノ−２，２−ジメチル−４−（３−メ
チル−２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン（E4）
〔効果〕
薬理学上のデータ 収縮期の血圧をアイ・エム・クラクストン
（Ｉ・M.Claxton）、エム・ジー・パルフライマン
（M.G.Palfreyman）、アール・エツチ・ポイサー
（R.H.Poyser）、アール・エル・ホワイテイグ
（R.L.Whiting）「ヨーロツピアン，シヤーナル．
オブ．フアーマコロジイ（European Journal of
Pharmacology）」37，179（1976）により記載さ
れているテール・カフ法の変法により記録した。
Ｗ＋Ｗ BPレコーダー（モデル8005）を用いて
パルスを調べた。すべての測定前にラツトは加熱
された環境（33.5±0.5℃）に置き抑制されたケ
ージに移した。血圧のそれぞれの測定は少くとも
６回の読みの平均であつた。収縮期の血圧が＞
170mmHgの自然発生的高血圧のラツト（週令12〜
18週）を高血圧とした。
【表】 ＊＊ １匹のラツトのパルス測定不能。
実施例の他の化合物も又テストされそして活性
があることが分つた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） 【式】 〔式中、R1及びR2の一つは水素であり、そし
    て他はC1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルカ
    ルボニルオキシ、ニトロ、シアノ又は塩素であ
    り； R3及びR4の一つは水素又はC1〜4アルキルであ
    りそして他はC1〜4アルキルであるか又はR3及び
    R4は一緒になつてC2〜5ポリメチレンであり； R5は水素又はヒドロキシであり；R6は水素で
    あり； ｎは０又は１であり；そして ＸはCH2又はNR7（式中R7は水素又はC1〜6アル
    キルである）であり； ４位の窒素含有基はR5がヒドロキシのとき基
    R5に対してトランスである〕 の化合物又はその製薬上許容し得る塩又はその溶
    媒和物。 ２ ＸがCH2でありそしてｎが０である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ３ R1及びR2の一つは水素であり、そして他は
    C1〜6アルキルカルボニル、ニトロ又はシアノであ
    る特許請求の範囲第１項又は２項記載の化合。 ４ R1がアセチル、ニトロ又はシアノでありそ
    してR2が水素である特許請求の範囲第３項記載
    の化合物。 ５ R3及びR4がともにメチル基である特許請求
    の範囲第１〜４項の何れか一つの項記載の化合
    物。 ６ R5がヒドロキシでありそしてR6が水素であ
    る特許請求の範囲第１〜５項の何れか一つの項記
    載の化合物。 ７ ｎが０でありそしてＸがCH2である特許請求
    の範囲第１〜６項の何れか一つの項記載の化合
    物。 ８ ｎが０又は１でありそしてＸがNR7（式中R7
    は特許請求の範囲第１項で定義した通りである）
    である特許請求の範囲第１〜６項の何れか一つの
    項記載の化合物。 ９ R7がメチルである特許請求の範囲第８項記
    載の化合。 １０ 化合物がトランス−６−シアノ−３，４−
    ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−メチル
    −２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−
    2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オールである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ 化合物がトランス−６−シアノ−３，４−
    ジヒドロ−４−Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−ピ
    ロリジニル）−２，２−ジメチル−2H−ベンゾ
    〔ｂ〕ピラン−３−オールである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 １２ 化合物がトランス−６−シアノ−３，４−
    ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２，５−ジ
    オキソ−１−ピペラジニル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕
    ピラン−３−オールである特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 １３ 化合物が６−シアノ−２，２−ジメチル−
    ４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−イミ
    ダゾリニジル）−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
    オールである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 １４ 式（） 〔式中、R1及びR2の一つは水素であり、そし
    て他はC1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルカ
    ルボニルオキシ、ニトロ、シアノ又は塩素であ
    り； R3及びR4の一つは水素又はC1〜4アルキルであ
    りそして他はC1〜4アルキルであるか又はR3及び
    R4は一緒になつてC2〜5ポリメチレンであり； R5は水素又はヒドロキシであり；R6は水素で
    あり； ｎは０であり；そして ＸはNR7（式中R7は水素又はC1〜6アルキルであ
    る）であり； ４位の窒素含有基はR5がヒドロキシのとき基
    R5に対してトランスである〕 の化合物又はその製薬上許容し得る塩又はその溶
    媒和物を製造する方法であり、 式（） 【式】 （式中R8はC1〜6アルキルであり；R1，R2，R3，
    R4，R5及びR6は式（）で定義した通りである）
    の化合物と 式（） R7NCO （） （式中R7は式（）で定義した通りである）
    の化合物とを反応させ、次いで場合により製薬上
    許容しうる塩又は溶媒和物を形成してもよいこと
    を特徴とする式（）の化合物又はその製薬上許
    容し得る塩又はその溶媒和物を製造する方法。 １５ 式（） 【式】 〔式中、R1及びR2の一つは水素であり、そし
    て他はC1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルカ
    ルボニルオキシ、ニトロ、シアノ又は塩素であ
    り； R3及びR4の一つは水素又はC1〜4アルキルであ
    りそして他はC1〜4アルキルであるか又はR3及び
    R4は一緒になつてC2〜5ポリメチレンであり； R5は水素又はヒドロキシであり；R6は水素で
    あり； ｎは０又は１であり；そして ＸはCH2であり； ４位の窒素含有基はR5がヒドロキシのとき基
    R5に対してトランスである〕 の化合物又はその製薬上許容し得る塩又はその溶
    媒和物を製造する方法であり、 式（） （式中R8はC1〜6アルキルであり；R1，R2，R3，
    R4，R5及びR6は式（）で定義した通りである）
    の化合物と 式（） （式中R9はC1〜6アルキルでありそしてQ1はハ
    ロゲンである）の化合物とを反応させ、そして塩
    基で処理して、次いで場合により製薬上許容しう
    る塩又は溶媒和物を形成してもよいことを特徴と
    する式（）の化合物又はその製薬上許容し得る
    塩又はその溶媒和物を製造する方法。 １６ 式（） 〔式中、R1及びR2の一つは水素であり、そし
    て他はC1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルカ
    ルボニルオキシ、ニトロ、シアノ又は塩素であ
    り； R3及びR4の一つは水素又はC1〜4アルキルであ
    りそして他はC1〜4アルキルであるか又はR3及び
    R4は一緒になつてC2〜5ポリメチレンであり； R5は水素又はヒドロキシであり；R6は水素で
    あり； ｎは１であり；そして ＸはNR7（式中R7は水素又はC1〜6アルキルであ
    る）であり； ４位の窒素含有基はR5がヒドロキシのとき基
    R5に対してトランスである〕 の化合物又はその製薬上許容し得る塩又はその溶
    媒和物を製造する方法であり、 式（） 【式】 （式中R8はC1〜6アルキルであり；R1，R2，R3，
    R4，R5及びR6は式（）で定義した通りである）
    の化合物と 式（） 【式】 （式中Q2はヒドロキシでありそしてR10はベン
    ジルオキシカルボニル又はｔ−ブチルオキシカル
    ボニルである）の化合物とを反応させ、そして
    R10を除去し、次いで場合により製薬上許容しう
    る塩又は溶媒和物を形成してもよいことを特徴と
    する式（）の化合物又はその製薬上許容し得る
    塩又は溶媒和物を製造する方法。 １７ 式（） 〔式中、R1及びR2の一つは水素であり、そし
    て他はC1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルカ
    ルボニルオキシ、ニトロ、シアノ又は塩素であ
    り； R3及びR4の一つは水素又はC1〜4アルキルであ
    りそして他はC1〜4アルキルであるか又はR3及び
    R4は一緒になつてC2〜5ポリメチレンであり； R5は水素又はヒドロキシであり；R6は水素で
    あり； ｎは０又は１であり；そして ＸはCH2又はNR7（式中R7は水素又はC1〜6アル
    キルである）であり； ４位の窒素含有基はR5がヒドロキシのとき基
    R5に対してトランスである〕 の化合物又はその製薬上許容し得る塩又はその溶
    媒和物及び製薬上許容し得る担体よりなる高血圧
    の治療に使用する医薬組成物。
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