NO178543B

NO178543B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzopyranderivater

Info

Publication number: NO178543B
Application number: NO912344A
Authority: NO
Inventors: Karnail Atwal
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1990-06-18
Filing date: 1991-06-17
Publication date: 1996-01-08
Also published as: IE911948A1; NO912344D0; EP0462761A2; HU912013D0; PL290720A1; FI912931A; JPH04243852A; HUT58066A; EP0462761A3; PL166809B1; CN1057461A; MY107474A; RU2059635C1; TW230772B; CS185291A3; PL166787B1; AU651105B2; HU210924B; NO178543C; PT98019A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for

fremstilling av nye kaliumkanal-aktivatorer som kan benyttes, eventuelt sammen med andre forbindelser som har kaliumkanal-aktiverende virkning, som anti-ischemiske og antiarytmiske midler.

Disse nye forbindelsene har den generelle formel

hvor X er oksygen eller svovel; Y er -N<R>8 eller -CH2-; R, er fenyl, f enyl (C.,^) alkyl eller pyridinyl ; R2 er hydrogen, hydroksy,

R3 og R4 uavhengig av hverandre, er hydrogen eller

(q.jalkyl;

R5 er H, -CN, -COR eller -CF3,

R er (C1.4)alkyl;

R8 er valgt fra hydrogen og fenyl; og

R7 er hydrogen, eller

R1 og R7 sammen kan danne benzimidazolyl eller

imidazolidinyl;

unntatt en forbindelse hvor R1 er fenyl, R2 er hydroksy, R3 og R4

er hver metyl, R5 er 6-cyano, R<7> og R<8> er hver hydrogen, X er 0 og Y er NH.

Foretrukne forbindelser er slike som har 3S, 4R stereokonf igurasj on.

US-patent 4.575.511 beskriver forbindelser med formel

hvor X er oksygen eller svovel og R7 er valgt blant C.,_6alkyl substituert med amino som eventuelt er substituert med én eller to C1.6alkylgrupper som kan være like eller forskjellige; amino som eventuelt er substituert med en C1.6alkyl- eller C^alkenylgruppe eller en C1.6alkanoylgruppe som eventuelt er substituert med opp til tre halogenatomer eller med en fenylgruppe som eventuelt er substituert med C1.6alkyl, C1.6alkoksy eller halogen, eller C1.6. alkoksy eller fenoksy som eventuelt er substituert med C^alkyl, CV6alkoksy eller halogen; eller hvor, dersom X er oksygen, R7 ytterligere kan være valgt blant karboksy, C1.6alkoksykarbonyl, eller aminokarbonyl som eventuelt er substituert med én eller to C^alkylgrupper som kan være like eller forskjellige. Disse forbindelsene er angitt å være antihypertensive. Det har nå vist seg at visse forbindelser i det ovenfor nevnte patent faktisk har liten eller ingen antihypertensiv virkning, men derimot høyst overraskende, er egnet som anti-ischemiske midler. Spesielt.har forbindelsen i Eksempel 3 i US-patent 4.575.511, angitt som

vist seg å ha liten eller ingen antihypertensiv virkning men derimot anti-ischemisk aktivitet. Denne og alle forbindelsene med formel I er dessuten egnet som antiarytmiske midler.

Forbindelsene med formel I hvor X er oksygen og Y er NRS, kan fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel

med 4-nitrofenylklorformiat for å gi et mellomprodukt med formel Mellomproduktet III omsettes deretter med et amin med formel i et organisk oppløsningsmiddel, så som dimetylformamid, tetrahydrofuran, acetonitril eller diklormétan, for å gi forbindelsene med formel I, hvor X er oksygen og Y er NHR8. Forbindelser med formel I hvor Y er NR8 (hvor R8 er hydrogen) kan også fremstilles fra forbindelsen med formel IV, ved behandling med et isocyanat eller isotiocyanat med formel

Forbindelser med formel I hvor X er oksygen og Y er

-CH2-, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formel

i et organisk oppløsningsmiddel og en base, så som trietylamin og pyridin.

Aminoalkoholen med formel IV hvor R2' er trans-hydroksy, kan fremstilles etter fremgangsmåter beskrevet i litteraturen, så som av J.M. Evans, C.S. Fake, T.C. Hamilton, R.H. Poyser, E.A. Watts, J. Med. Chem. 1983, 26, 1582 og J. Med. Chem. 1986, 29, 2194;

R.W. Lang, P.F. Wenk, Helvetica Chimica Acta, 1988, 71, 596;

EP 0205292 A2 (1986) og WO 87/07607. Aminoalkoholen med formel IV hvor A er -0- og R2 er cis-hydroksy, kan fremstilles etter fremgangsmåter beskrevet av G. Burrell, J.M. Evans, G.E. Jones & G. Stemp, Tetrahedron Letters, Vol. 31, s. 3649 (1990).

Aminet med formel IV, hvor R2 er hydrogen, kan fremstilles fra et keton med formel

etter standardteknikk. Ketonet med formel VIII kan oppnås etter litteraturmetoder, så som beskrevet av P. Sebok & T. Timar, Heterocycles. 1988, 27, 2595; P. Teixidor et al., Heterocycles, 1988, 27, 2459; A. Benerji & N.C. Goomer, Tetrahedron Letters, 1979, 3685; G. Ariamala & K.K. Subramanian, Tetrahedron Letters, Vol. 29, No. 28, s. 3487-3488 (1988). Aminet med formel IV hvor R2 er hydrogen, kan også fremstilles fra olefinet med formel via en rekke trinn som består i: (a) katalytisk hydrogenering av dobbeltbindingen, (b) bromering av den resulterende forbindelse med N-bromsuccinimid og lys, (c) erstatning av bromidet med azid ved bruk av natriumazid og deretter (d) katalytisk reduksjon av azidet. Forbindelser med formel I hvor R1 og R7 er forenet gjennom en mettet ring, kan fremstilles ved å behandle et mellomprodukt med formel med 4-nitrofenylklorformiat og en base, så som trietylamin i et organisk oppløsningsmiddel, så som diklormetan, acetonitril, etc. Forbindelser med formel XI hvor R2 er trans-hydroksyl, kan fremstilles ved å omsette et epoksyd med formel med et amin med formel

i et alkoholisk oppløsningsmiddel, så som etanol.

Fremstillingen av epoksydet med formel XII er beskrevet av J.M. Evans, C.S. Fake, T.C. Hamilton, R.H. Poyser, E.A. Watts,

J. Med. Chem. 1983, 26, 1582 og J. Med. Chem. 1986, 29, 2194; og R.W. Lang, P.F. Wenk, Helvetica Chimica Acta, 1988, 71, 596.

Forbindelser med formel XI kan også fremstilles ved alkylering av et amin med formel IV, med et alkyleringsmiddel med formel

Forbindelser med formel I hvor R1 og R7 er forenet gjennom en arylring, kan fremstilles ved cyklisering av et mellomprodukt med formel med en base, så som natriummetoksyd i metanol. Forbindelser med formel XV kan fremstilles fra epoksyd XII og et anilin med formel

i nærvær av magnesiumperklorat i et organisk oppløsningsmiddel, så som acetonitril.

Forbindelser med formel XVI er beskrevet i litteraturen, f.eks. J. Davoll & D.H. Lancy, J. Chem. Soc., s. 314 (1960).

For fremstillingen av individuelle enantiomerer av forbindelser med formel I (hvor R2 = H, OH og A = 0) , omdannes forbindelse IV (R2 = H, OH) til diastereomere amider med formel

ved behandling med chiral ikke-racemisk mandelsyre i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid.

Forbindelsene XVII og XVIII separeres ved krystallisasjon eller kromatografi. Enantiomeren av mandelsyre som fører til krystallinsk diastereomer med den ønskede 4R-stereokonfigurasjon av benzopyran (som vist i formel XV) foretrekkes i spaltnings-trinnet.

Forbindelsene XVII og XVIII hydrolyseres deretter ved oppvarming i nærvær av svovelsyre i dioksan for å gi enantiomerer

med formel

Enantiomerene XIX og XX omdannes deretter til chirale ikke-racemiske forbindelser med formel I. Tilsvarende teknologi kan benyttes for å fremstille de tilsvarende enantiomerer hvor A er forskjellig fra oksygen.

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan ha asymmetriske sentra ved karbonene 2-4 i benzopyranringen. En hvilken som helst av R'ene kan ha et asymmetrisk karbonatom. Forbindelser med formel I kan derfor foreligge i diastereomere former eller i blandinger derav. Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte kan benytte racemater, enantiomerer eller diastereomerer som utgangs-materialer. Når diastereomere produkter fremstilles, kan de separeres gjennom konvensjonelle kromatografiske metoder eller fraksjonert krystallisasjon.

Forbindelsene fremstillet i henhold -til oppfinnelsen, hvor

R7 er hydrogen, Y er NR8 og R8 er hydrogen, kan forekomme som en blanding av tautomerer representert gjennom de etterfølgende strukturer. De tautomere produktene oppnås i relative mengder som varierer fra forbindelse til forbindelse. Alle former faller inn under rammen for formel I.

Tautomerer med formel I tilsvarende I' og I" også mulig når Y er -CH2- og faller også inn under oppfinnelsens ramme.

Forbindelser med formel I og farmasøytisk akseptable salter virker som kaliumkanal-aktivatorer. Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er derfor nyttige kardiovaskulære midler, f.eks. som antiarytmiske midler og anti-ischemiske midler.

Som beskrevet tidligere, er forbindelsene med formel I særlig egnet som anti-ischemiske midler siden de har vist seg å ha liten eller ingen antihypertensiv virkning. Forbindelsene med formel I er derfor egnet til behandling av ischemiske tilstander, f.eks. myokardie-ischemi, cerebral ischemi, ischemi i underekstremitetene og lignende. Selektiviteten, dvs. anti-ischemisk aktivitet med liten eller ingen antihypertensiv aktivitet, betyr at disse forbindelsene for eksempel ved behandling av ischemisk hjertesykdom, har mindre sannsynlighet for å bevirke "coronary steal", sterk hypotensjon og koronar underperfusjon. Med liten eller ingen vasodilaterende aktivitet menes at disse forbindelsene har

IC50- (rotte-aorta) verdier som er større enn for kaliumkanal-aktivatoren cromakalim. Typiske "selektive" anti-ischemiske midler er de midler som har IC50-verdier (rotte-aorta) som er 10 ganger høyere enn cromakalimets (dvs. har 1/10 av den vasodilaterende virkning) og fortrinnsvis de som har IC50-verdier som er 50 ganger høyere enn cromakalimets.

Ved administrasjon av et preparat som inneholder én (eller en kombinasjon) av forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, reduseres således ischemiske tilstander i pattedyr

(f.eks. mennesket). En enkelt dose, eller fortrinnsvis to til fire avdelte døgndoser gitt i en mengde på ca. 0,001 til 100 mg per kg legemsvekt per dag, fortrinnsvis fra ca. 0,1 til ca. 25 mg per kg per dag, er passende for å redusere ischemiske tilstander. Substansen administreres fortrinnsvis peroralt, men parenterale måter, så som subkutan, intramuskulær eller intravenøs administrasjon, eller et annet hensiktsmessig doseringssystem, så som inhalasjon av intranasale oppløsninger, eller transdermale plastere, kan også benyttes. Ovennevnte doser er også hensiktsmessig for andre kardiovaskulære og ikke-kardiovaskulære anvendelser.

Som en følge av forbindelsenes kaliumkanal-aktiverende virkning, er forbindelsene også egnet ved behandling av kardiovaskulære forstyrrelser. For eksempel er forbindelsene fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse, egnet terapeutisk ved kongestiv hjertesvikt, som antiangina-midler, og som antifibril-latorer, som trombolytiske midler og til begrensning av myokardie-infarkt.

Forbindelser fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse, forventes dessuten å være egnet ved behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet (f.eks. Parkinsonisme, anti-tremorbehandling, epilepsi).

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, kan også formuleres i kombinasjon med et diuretikum som klortiazid, hydroklortiazid, flumetiazid, hydroflumetiazid, bendroflumetiazid, metylklotiazid, triklormetiazid, polytiazid eller benztiazid, så vel som etakrynsyre, trikrynafen, klortalidon, furosemid, musolimin, bumetanid, triamteren, amilorid og spironolakton og salter av slike forbindelser, angiotensin-omdannende enzym-hemmere, så som kaptopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril og salter av slike forbindelser, trombolytiske midler, så som vevsplasminogen-aktivatorer (tPA), rekombinant tPA, streptokinase, urokinase, prourokinase og anisoylert plasminogen streptokinase-aktivator-kompleks (APSAC, Eminase Beecham Laboratories) eller kalsiumkanal-blokkerende midler, så som nifedipin eller diltiazem. Slike kombinasjonsprodukter benytter, dersom de formuleres som en fast dose, forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen innenfor det ovenfor bekrevne doseområde og eventuelt andre farmasøytisk aktive midler innen det godkjente doseområde for disse.

Forbindelsene med formel I og kombinasjoner derav, kan formuleres, som beskrevet ovenfor, i preparater så som tabletter, kapsler eller miksturer for peroral administrasjon, i sterile oppløsninger eller suspensjoner for parenteral administrasjon,

og de kan også administreres transdermalt eller som inhalasjons-oppløsninger for nasal tilførsel. Ca. 10 til 500 mcj av en forbindelse med formel I blandes med et fysiologisk akseptabelt bæremiddel, bindemiddel, konserveringsmiddel, stabiliserings-middel, smaksforbedrende middel, etc, i en enhetsdoseform i

henhold til akseptert farmasøytisk praksis. Mengden av virkestoff i disse preparatene velges slik at det oppnås en passende dosering innenfor det angitte område.

Den følgende forsøksrapport illustrerer virkningen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.

ROTTEHJERTE (% REDUKSJON I LDH)

Tilberedning av isolerte, perfuserte hjerter.

Sprague Dawley hannrotter (450-550 g) ble anvendt ved alle forsøk. Rottene ble bedøvet.under anvendelse av 30 mg/kg natrium-pentobarbital (i.p). De ble intubert og derefter behandlet med i.v. heparin (1000 E/kg). Mens åndedrettet ble opprettholdt mekanisk, ble hjertene perfusert in situ ved retrograd kanylering av aorta. Hjertene ble derefter tatt ut og hurtig flyttet over til et Langendorfapparat hvor de ble perfusert med Krebs-Henseleit biokarbonat-buffer (112 mM NaCl2, 25 mM NAHC03, 5 mM KCL, 1,2 mM MgS04, 1 mM KH2P04, 1,25 mM CaCl2, 11,5 mM dekstrose og 2 mM pyruvat boblet med 9 5% 02 - 5% C02) ved konstant trykk (75 mm Hg) . En vannfylt latexballong knyttet til en metallkanyle ble derefter innført i venstre hjertekammer og knyttet til en Statham trykk-transduser for måling av trykket i venstre hjertekammer. Hjertene fikk komme til likevekt i 15 minutter, og da ble det diastoliske trykk (EDP) regulert til 5 mm Hg, og dette ble opprettholdt i 5 minutter. Pre-ischemi eller pre-legemiddel funksjon, hjertetakt og koronar strøm (ekstrakorporeal elektro-magnetisk strømningssonde, Carolina Medical Electronics, King N.C.) ble derefter målt. Hjertefunksjonen ble bestemt under anvendelse av det dobbelte produkt av hjertetakt (HR) X trykket utviklet i venstre hjertekammer (LVDP) dividert med 1000. Hjertetempraturen ble under forsøket opprettholdt ved å holde hjertene nedsenket i 37°C buffer som ble holdt i et lukket, oppvarmet kammer.

FORSØKSPROTOKOLL

Efter at måling av basislinjen var foretatt, ble hjertene behandlet med de i forsøksrapporten angitte forbindelser eller med bæremiddelbuffer (0.01% DMSO, n=7). Alle hjertene ble behandlet med de aktuelle legemidler eller bæremiddel i 10 minutter. På dette tidspunkt ble post-legemiddel hjertefunksjon og strømning målt, og hjertene ble derefter gjort globalt ischemiske ved å stenge av buffer-perfusjonen. Ischemi ble opprettholdt i 2 5 minutter, og hjertene ble derefter reperfusert med buffer som ikke var behandlet med legemiddel. Reperfusjonen ble opprettholdt i totalt 3 0 minutter, og reperfusjonsfunksjonen og strømnigen ble da igjen bestemt. Resultatene er oppsummert i den nedenstående tabell.

TID TIL KONTRAKTUR (EC 25 ) AV ROTTEHJERTE

Tid til kontraktur: EC25; Konsentrasjon som øker tiden til kontraktur med 25%; eller økning av tiden til kontciktur ved 10 /xM.

I den følgende tabell er det gjengitt resultatene av forsøk utført som beskrevet ovenfor. I første spalte er angitt eksempel-nummeret, i spalte 2 søkerens kodenr, i spalte 3 formelen for den aktuelle forbindelse, og i spalte 4 under "rotteaorta IC50 (mM) 11 er angitt de konsentrasjoner som forårsaker 50% avspenning. Den femte spalte som bare har verdi for eksempel 2, angir den prosent-vise reduksjon i LDH (som er et mål på anti-ischemisk aktiviter). Den siste spalte (tid til kontraktur) er en annen metode for vurdering av den anti-ischemiske aktivitet av disse forbindelser. Verdiene som er angitt med påfølgende prosenttegn (%), angir prosentvis økning i tiden til kontraktur med 10 jzM,r sammenlignet med bæremiddelet. Vediene uten prosentangivelse angir konsentra-sjonen (i mM) som øker tiden til kontraktur med 2 5%. De angitte data er slik som de ble funnet da forbindelsene var fremstilt.

Foretrukne forbindelser er slike hvor

Y er NH, CH2;

R2 er hydroksy, hydrogen;

R3 og R4 er hver alkyl; og

R7 er hydrogen;

R1 og R7 sammen danner benzimidazolyl eller imidazolidinyl og Y er N-fenyl eller NH.

Mest foretrukket er slike forbindelser hvor

X er O;

Y er NH;

R1 er fenyl eller fenylmetyl;

R2 er trans-hydroksy, hydrogen;

R3 og R4 er hver metyl;

R5 er -CN; og

R7 er hydrogen;

R1 og R7 sammen danner en imidazolidinring og Y er N-fenyl;

R1 og R7 sammen utgjør del av en benzimidazolylgruppe og

Y er NH.

Spesifikke utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse er beskrevet mer utførlig i de etterfølgende eksempler.

Eksempel 1

(trans)-1-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran- 4- yl) - 3- fenylurea

En suspensjon av (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril (fremstillet ifølge Evans et al., J. Med. Chem., 1983, 26, s. 1582 og J. Med Chem., 1986, 29, s. 2194) (1,0 g, 4,6 mmol) i etanol (4 ml) ble under argon behandlet med fenylisocyanat (0,55 g, 4,6 mmol) og reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Produktet feltes ut fra reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum og residuet utgnidd med isopropyleter for å gi tittelforbindelsen som et farveløst faststoff (0,9 g, 63%), smp. 240-241°C;

<1>H NMR (CDC13/DMS0) S 8,3 (s, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 7,4 (d, J=8, OHz, 3H), 7,26 (t, J=8,0Hz, 2H), 7,0 (t, J=9,0 & 7,OHz, 1H), 6,86 (d, J=9,0Hz, 1H), 6,4 (d, J=8,0Hz, 1H), 5,3 (d, J=5,OHz, 1H), 4,9 (t, J=9,0 & 8,OHz, 1H), 3,6 (dd, J=4,0 & 6,OHz, 1H), 1,5 (s, 3H), 1,3 (s, 3H);

<13>C NMR (CDC13/DMS0) 157,0, 156,5, 139,1, 132,2, 132,1, 128,4, 123,9, 121,8, 118,2, 117,8, 80,0, 74,3, 49,9, 26,1, 18,4;

IR (KBr) 1132, 1267, 1491, 1550, 1612, 1645, 2226, 2932, 2978, 3433 cm"<1>.

Elementanalyse, beregnet for C19H19<N>303:

C, 67,64; H, 5,68; N, 12,45;

Funnet: C, 67,35; H, 5,45; N, 12,35.

Eksempel 2

(trans)-1-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimet:yl-2H-l-benzopyran- 4- vl)- 3- fenvltiourea

En suspensjon av (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril (fremstillet ifølge Evans et al., J. Med. Chem., 1983, 26, s. 1582 og J. Med. Chem., 1986, 29, s. 2194) (1,0 g, 4,6 mmol) i etanol (4 ml) ble under argon behandlet med fenylisotiocyanat (0,62 g, 4,6 mmol) og reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum og residuet utgnidd med isopropyleter for å gi tittelforbindelsen som et farveløst faststoff (1,4 g, 85%), smp. 183-185°C;

<1>H NMR (CDC13) 6 8,5 (s, 1H), 7,4 (m, 7H), 6,83 (d, J=8,OHz, 1H), 6,1 (s, 1H), 6,0 (s, 1H), 4,0 (s, 1H), 3,67 (d, J=10,0Hz, 1H),

1,5 (s, 3H) , 1,3 (s, 3H) ;

<13>C NMR (CDC13) 182,5, 156,8, 133,3, 131,9, 130,4, 128,2, 126,0, 125,8, 122,2, 118,8, 118,6, 104,0, 80,5, 75,8, 50,0, 26,3, 18,6; IR (KBr) 1070, 1265, 1491, 1531, 2226, 2978, 3312, 3362 cm"<1>. Elementanalyse, beregnet for C19<H>l9N302S: C, 64,56; H, 5,42; N, 11,89; S, 9,07;

Funnet: C, 64,50; H, 5,41; N, 11,64; S, 8,76..

Eksempel 3

trans-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran- 4- yl) benzenacetamid

Til en oppløsning av (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril, hydroklorid (fremstillet ifølge Evans et al., J. Med. Chem., 1983, 26, s. 1582 og J. Med. Chem., 1986, 29, s. 2194) (1,0 g, 3,9 mmol) i 20% vandig tetrahydrofuran (25 ml) ble det dråpevis tilsatt fenylacetylklorid (0,91 g, 5,9 mmol, 0,8 ml). Reaksjonsblandingens pH ble holdt mellom 8,5-9,0 ved samtidig tilsetning av 25% vandig natrium-karbonatoppløsning. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i 1 time til. Den ble deretter fortynnet med etylacetat (2 00 ml), hvorpå lagene ble separert. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket og konsentrert i vakuum for å gi 1,1 g (84%) produkt. Det rå faststoffet ble omkrystallisert fra kloroform for å gi tittelforbindelsen (0,7 g) som et hvitt faststoff, smp. 204-205°C;

<1>H NMR (DMSO-d6) 6 8,55 (d, J=8,OHz, 1H), 7,6 (dd, J=1,0 & 9,OHz, 1H) , 7,35 (m, 6H) , 6,95 (d, J=9, OHz, 1H) , 5,7 (d, J=6,0Hz, 1H) , 4,85 (t, J=10,0 & 9,0Hz, 1H), 3,6 (m, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,2 (s, 3H) ;

<13>C NMR (DMS0-d6) 171,5, 156,5, 136,5, 132,8, 129,3, 128,5, 126,8, 125,4, 119,1, 118,1, 103,0, 80,6, 71,3, 48,8, 43,0, 26,8, 19,1; IR (KBr) 1071, 1126, 1268, 1489, 1652, 2225, 2976, 3411 cm"<1>.

Elementanalyse, beregnet for C20H20N2O3 0,1H20

C, 71,02; H, 6,02; N, 8,28;

Funnet: C, 7.0,94; H, 5,94; N, 8,05.

Eksempel 4

[ 3R- [ 3a, 4)6 (S*) ] ] -N- (6-cyano-3 , 4-dihydro-3-hydroksy-2 , 2-dimetyl-2H- l- benzopyran- 4- yl)- a- hydroksy- benzenacetamid

Til en oppløsning av (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril (fremstillet ifølge Evans et al., J. Med. Chem., 1983, 26, s. 1582 og J. Med. Chem., 1986, 29, s. 2194) (10,0 g, 45,9 mmol), S-(+)-mandelsyre (6,98 g, 45,9 mmol), hydroksybenzotriazol-hydrat (6,2 g, 45,9 mmol) i dimetylformamid (60 ml) ble det ved 0°C tilsatt dicykloheksylkarbodiimid (9,5 g, 45,9 mmol). Omrøring ble foretatt ved romtemperatur i 2 0 timer, hvorpå blandingen ble avkjølt i et is-bad. Det faste bunnfall ble frafiltrert og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i 5% metanol i kloroform og vasket med IN natriumhydroksyd, IN saltsyre og saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fjerning av tørkemidlet ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen (6,0 g) som et hvitt faststoff, smp. 238-240°C,

[aD]<25> = +94, 6° (c = 1, MeOH)

<1>H NMR (CDC13) S 7,4 (m, 5H), 7,26 (t, J=l,0Hz, 1H), 6,97 (d, J=9,0Hz, 1H), 6,83 (d, J=9,OHz, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,98 (t, J=9,0Hz, 1H), 3,8 (d, J=5,0Hz, 1H), 3,55 (dd, J=4,0 & 5,OHz, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,2 (s, 3H).

Elementanalyse, beregnet for C20<H>20N2<O>4<:>

C, 68,17; H, 5,72; N, 7,95

Funnet: C, 67,92; H, 5,49; N, 8,05.

Eksempel 5

[ 3S- [ 3a, 4/3 (R*) ] ] -N- (6-cyano-3 , 4-dihydro-3-hydroksy-2 , 2-dimetyl-2H- l- benzopyran- 4- yl)- a- hvdroksy- benzenacetamid

Det gjenværende materiale fra moderluten i Eksempel 4, ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel under eluering med heksan-etylacetat-blanding (3:7) og residuet krystallisert fra diklormetan-isopropyleter for å gi tittelforbindelsen (6,0 g) som et hvitt faststoff, smp. 100-102°C (skumming);

[aD]<25> = -26, 1° (c = 1, MeOH)

<1>H NMR (DMS0-d6) <S 8,45 (d, J=8, OHz, 1H) , 7,5 (m, 4H) , 7,3 (m,

2H), 7,0 (s, 1H), 6,88 (d, J=8,OHz, 1H), 6,2 (s, 1H), 5,57 (d, J=5,0Hz, 1H), 5,0 (s, 1H), 4,76 (t, J=9,OHz, 1H), 3,75 (dd, J=4,0

& 5,0Hz, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,15 (s, 3H)

Elementanalyse, beregnet for C20<H>20N2O4 0,2 5H2O:

C, 67,3 0; H, 5,78; N, 7,84;

Funnet: C, 67,54; H, 5,95; N, 7,44.

Eksempel 6

[ 3S- [ 3a, 4/3 (S*) ] ] -N- (6-cyano-3 , 4-dihydro-3-hydroksy-2 , 2-dimetyl-2H- l- benzopyran- 4- yl)- a- hydroksybenzenacetamid

Til en oppløsning av (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril (fremstillet ifølge Evans et al., J. Med. Chem., 1983, 26, s. 1582 og J. Med. Chem., 1986, 29, s. 2194) (1,64 g, 7,5 mmol), R(-)-mandelsyre (1,14 g, 7,5 mmol), hydroksybenzotriazol-hydrat (1,0 g, 7,5 mmol) i dimetylformamid (15 ml) ble det ved 0°C tilsatt dicykloheksylkarbodiimid (1,55 g, 7,5 mmol) (med romtemperatur). Reaksjonsblandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 20 timer og ble deretter avkjølt i et is-bad. Faststoffet ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i 5% metanol i kloroform og vasket med IN natriumhydroksyd, IN saltsyre og saltvann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fjerning av tørkemidlet ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen (0,85 g) som et hvitt faststoff, smp. 2 35-2 37°C;

[aD]<25> = -94 ,9° (c = 1, MeOH);

<1>H NMR (DMS0-d6) 6 8,45 (d, J=8,OHz, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,3 (m, 2H) , 7,0 (s, 1H) , 6,88 (d, J=8, OHz, 1H) , 6,2 (s, 1H) , 5,57 (d, J=5,0Hz, 1H), 5,0 (s, 1H), 4,76 (t, J=9,OHz, 1H), 3,75 (dd, J=4,0 & 5,OHz, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).

Elementanalyse, beregnet for C20<H>20N2<O>4<:>

C, 68,17; H, 5,72; N, 7,95;

Funnet: C, 68,00; H, 5,52; N, 7,95

Eksempel 7

[3R-[3a, 4/3 (R*) ] ] -N- (6-cyano-3 , 4-dihydro-3-hydroksy-2 ,2-dimetyl-2H- l- benzopyran- 4- yl)- a- hydroksybenzenacetamid

Det gjenværende materiale fra moderluten i Eksempel 6, ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel under eluering med heksan-etylacetat (3:7), hvorpå produktet ble krystallisert fra diklormetan-isopropyleter for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, smp. 100-102°C (skumming): [aD]2<5> = +25, 6° (c = 1, MeOH);

<1>H NMR (CDClj) <5 7,4 (m, 5H) , 7,26 (t, J=l,0Hz, 1H) , 6,97 (d, J=9,0Hz, 1H), 6,83 (d, J=9,OHz, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,98 (t, J=9,0Hz, 1H), 3,8 (d, J=5,OHz, 1H), 3,55 (dd, J=4,0 & 5,OHz, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,2 (s, 3H),

Elementanalyse, beregnet for C20H20N2O4'0, 25 H20:

C, 67,30; H, 5,78; N, 7,84;

Funnet: C, 67,17; H, 5,87; N, 7,44.

Eksempel 8

N-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'- fenylurea

A. 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-

benzopyran

En oppløsning av 6-cyano-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran (5,5 g, 29,7 mmol, fremstillet ifølge Evans et al., J. Med. Chem., 1983, 26, s, 1582 og J. Med. Chem, 1986, 29, s. 2194)) i vannfri etanol (40 ml) ble behandlet med palladium på kull (0,35 g) og omrørt under hydrogengass i 2 timer. Katalysatoren ble filtrert gjennom Celite og filterkaken vasket med etylacetat. Filtratet ble konsentrert under vakuum for å gi 5,71 g gul olje. Råproduktet ble oppløst i etylacetat (60 ml) og vasket suksessivt med 5% hydrogen-kloridoppløsning (60 ml), mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (60 ml), mettet natriumkloridoppløsning (60 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi 5,14 g av tittel-A-forbindelsen som et gult faststoff, som ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.

'H NMR (CDClj) S 7,37 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,80 (d, J=8,8Hz, 1H), 2,78 (dd, 2H), 1,80 (dd, 2H), 1,35 (s, 6H).

<13>C NMR (CDC13) S 157,95, 133,82, 131,34, 122,07, 119,53, 118,24, 102,66, 75,76, 32,13, 26,81, 22,06.

B. 4-brom-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-

2H- l- benzopyran

Til en oppløsning av tittel-A-forbindelsen (6,40 g,

34,18 mmol) i karbontetraklorid (90 ml) ble det tilsatt N-bromsuccinimid (6,69 g, 37,6 mmol, 1,1 ekv.). Oppløsningen ble gjennomboblet med argon. En oppløsning av azobisisobutyronitril (0,4 g, 3,4 2 mmol) i karbontetraklorid (10 ml) ble tilsatt; reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1/2 time under belysning (høyintenst synlig lys). Reaksjonsblandingen ble

konsentrert under vakuum og residuet oppløst i etylacetat (75 ml). Oppløsningen ble vasket suksessivt med destillert vann (4x75 ml), mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning (75 ml) , mettet natrium-kloridoppløsning (75 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi 9,51 g orange voksaktig faststoff, som ble utgnidd med kald pentan for å gi 7,19 g beige faststoff. Dette ble krystallisert fra 10% etylacetat i heksan (25 ml) for å gi 4,60 g av tittel-B-forbindelsen som hvitaktige nåler. Moderlut-restene' ble kombinert og kromatografert på silikagel under eluering med heksan/etylacetat (19:1) for å gi ytterligere 2,2 6 g produkt.

^ NMR (CDC13) <5 7,86 (d, J=l,17Hz, 1H) , 7,42 (dd, J=l,76 og 8,79Hz, 1H), 6,82 (d, J=8,80Hz, 1H), 5,35 (dd, 1H), 2,45 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,31 (s, 3H)

<13>C NMR (CDClj) <S 156,71, 136,25, 133,21, 122,61, 118,87, 103,81, 76,54, 43,57, 40,34, 28,36, 25,45.

C. 4-azido-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-

2H- l- benzopyran

En oppløsning av tittel-B-forbindelsen (6,73 g, 25,29 mmol) i tørr N,N-dimetylformamid (100 ml) ble behandlet med natriumazid (3,29 g, 50,57 mmol. 2 ekv.) og omrørt ved romtemperatur under argon i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat (100 ml) og destillert vann (200 ml). Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med etylacetat (100 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket suksessivt med destillert vann, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, mettet natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum for å gi 5,62 g orange gummi, som ble utgnidd med pentan for å gi 4,50 g av tittel-C-forbindelsen som et hvitaktig faststoff.

<1>H NMR (CDC13) S 7,69 (s, 1H), 7,46 (d, J=8,80Hz, 1H), 6,86 (d, J=8,21Hz, 1H), 4,59 (dd, J=6,45 og 2,34Hz, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,36 (s, 3H).

<13>C NMR (CDCI3) <5 157,66, 133,79, 133,41, 121,20, 119,24, 104,21, 76,80, 53,73, 38,30, 28,97, 26,29.

D. 4-amino-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-

2H- l- benzopyran

En oppløsning av tittel-C-forbindelsen (2,00 g, 8,77 mmol)

i absolutt etanol (50 ml) ble behandlet med palladium på kull (0,25 g) og omrørt under hydrogengass i 1,25 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren. Filtratet ble surgjort til pH 1-2 med konsentrert hydrogenklorid (0,85 ml) og konsentrert under vakuum til et hvitt faststoff. Det rå amin • hydroklorid ble oppløsat i destillert vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (kassert). Det vandige lag ble justert til pH 11-12 med 50% natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning og tørket over natriumsulfat. Oppløsnings-midlet ble fordampet under vakuum for å gi 1,542 g av tittel-D-forbindelsen som en gul olje som størknet ved henstand. Produktet ble benyttet i det neste trinn uten videre rensing.

<1>H NMR (DMSO-d6) <S 8,01 (s, 1H) , 7,51 (d, J=8,21, 1H) , 6,82 (d, J=8,21, 1H), 3,86 (dd, 1H), 2,07 (dd, J=5,87 og 13,49Hz, 1H), 1,56 (m, 1H) , 1,39 (s, 3H) , 1,24 (s, 3H)

<13>C NMR (DMS0-d6) 6 156,82, 132,51, 131,59, 129,40, 119,47, 117,45, 101,70, 76,99, 43,13, 42,47, 29,39, 24,70.

E. N-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran- 4- yl)- N'- fenylurea

En oppløsning av tittel-D-forbindelsen (0,70 g, 3,46 mmol) og fenyl-isocyanat (0,41 g, 3,46 mmol) i vannfri etanol (11,5 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time og avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsproduktet utfeltes fra oppløsningen. Det ble oppsamlet ved filtrering under sug, vasket med diisopropyleter og tørket under vakuum for å gi 0,743 g av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, smp. 214-215°C

<1>H NMR (CDC13) S 8,60 (s, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 7,62 (d, J=8,80Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,94 (m, 2H), 6,64

(d, J=8,21Hz, 1H), 5,00 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,32 (s, 3H)

<13>C NMR (CDC13) S 157,31, 155,23, 140,20, 132,46, 132,11, 128,68, 125,37, 121,34, 119,18, 118,14, 117,86, 102,10, 77,22, 41,86, 38,87, 28,96, 24,56.

Elementanalyse beregnet for C19H19N302:

C, 71,01; H, 5,96; N, 13,07;

Funnet: C, 71,14; H, 5,97; N, 12,91

Eksempel 9

N-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran- 4- yl)- N'-( fenvlmetvl) urea

En oppløsning av tittel-D-forbindelsen fra Eksempel 8

(0,50 g, 2,47 mmol) og benzylisocyanat (0,33 g, 2,47 mmol) i vannfri etanol (4 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer og avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsproduktet utfeltes fra oppløsningen. Det ble oppsamlet ved filtrering under sug, hvorpå faststoffet ble utgnidd med diisopropyleter og tørket under vakuum for å gi 0,71 g av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, smp. 168-169°C.

<1>H NMR (DMSO-d6) <S 7,59 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,38-7,25 (m, 5H) , 6,89 (d, J=8,21Hz,•1H), 6,56 (t, J=5,87Hz, 1H), 6,50 (d, J=8,21Hz, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,30 (d, J=5,86Hz, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,28 (s, 3H)

<13>C NMR (DMSO-d6) <5 158,11, 157, 19, 140,78, 132,25, 132, 08, 128,22, 126,93, 126,61, 126,12, 119,18, 118,03, 102,02, 77,28, 43,01, 41,95, 38,81, 29,08, 24,42.

Elementanalyse, beregnet for C20<H>21N3<O>2<:>

C, 71,62; H, 6,31; N, 12,53;

Funnet: C, 71,56; H, 6,40; N, 12,29

Eksempel 10

(trans)-1-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H- l- benzopyran- 4- yl)- 3-( fenvlmetyl) urea

En suspensjon av (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril (1,0 g, 4,6 mmol,

fremstillet ifølge Evans et al., J. Med. Chem., 1983, 26, s. 1582 og J. Med. Chem., 1986, 29, s. 2194) i etanol (4 ml) under argon, ble behandlet med benzylisocyanat (0,6 g, 4,6 mmol) og reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Produktet

utfeltes fra reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum og residuet utgnidd med isopropyleter for å gi tittelforbindelsen som et farveløst faststoff (1,3 g), smp. 147-148°C;

<1>H NMR (DMSO) 5 7,60 (d, J=2,4, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 6,90 (d, J=8,8Hz, 1H), 6,59 (t, J=5,9 & 6,4Hz, 1H), 6,50 (d, J=8,2Hz, 1H), 5,67 (d, J=5,9Hz, 1H), 4,64 (t, J=9,3 & 8,8Hz, 1H), 4,3 (m, 2H), 3,52 (dd, J=3,5 & 5,9Hz, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,17 (s, 3H) ;

<13>C NMR (DMSO) S 158,8, 156,2, 140,8, 132,7, 132,3, 128,2, 126,9, 126,6, 119,1, 117,8, 102,5, 80,3, 71,7, 49,5, 43,0, 26,5, 18,8; IR (KBr) 1266,5, 1305,8, 1489,5, 1566,1, 1611,5, 1634,8, 2226,4, 2979, 3, 3355,0 cm"1.

Elementanalyse, beregnet for C20H21N3O3<:>

C, 68,36; H, 6,02; N, 11,96;

Funnet: C, 68,38; H, 6,02; N, 11,89.

Eksempel 11

(trans)-N-[3-(acetyloksy)-6-cyano-3,4-dihydro-2, 2-dimetyl- 2H- l- benzvpvran- 4- vl1N'- fenvlurea

En oppløsning av tittelforbindelsen fra Eksempel 1 (2,70 g, 8,0 mmol) og eddiksyreanhydrid (2,04 g, 20,0 mmol) i pyridin (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i fire dager. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 10% vandig hydrogenklorid og etylacetat. Den organiske fase ble vasket med destillert vann og deretter med mettet natriumkloridoppløsning. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum; det oppnådde hvite faststoff (2,78 g, smp. 263-264°C) ble oppnådd ved inndampning på nytt sammen med etanol.

<1>H NMR (DMSO-d6) 6 8,65 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,02 (d, J=7,62, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,67 (d, J=8,79, 1H), 5,17 (d, J=8,79), 4,96 (t, J=8,79, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,30 (s, 3H).

<13>C NMR (DMSO-d6) S 169,72, 155,84, 155,18, 140,11, 132,86, 132,66, 128,65, 124,62, 121,43, 118,84, 118,17, 117,94, 103,2, 78,35, 72,42, 47,16, 25,65, 20,64, 20,15.

Elementanalyse, beregnet for C21H2lN304:

C, 66,48; H, 5,58; N, 11,07;

Funnet: C, 66,32; H, 5,52; N, 11,06.

Eksempel 12

(trans)-1-(6-acetyl-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- yl)- 3- fenylurea

A. 6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-

1- benzopyran

Til en oppløsning av 95% 4-hydroksyacetofenon (13,6 g,

100 mmol) og 3-klor-3-metylbutyn (17,4 g, 170 mmol) i metylenklorid (75 ml) ble det tilsatt vann (75 ml), natriumhydroksyd (6,4 g, 160 mmol) og triton B (40% i metanol, 23,0 g, 52 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 dager. Det organiske lag ble fraskilt og den vandige fase ekstrahert på nytt med metylenklorid (2 x 2 00 ml). De kombinerte ekstraktene ble konsentrert i vakuum, residuet ble tatt opp i etylacetat (500 ml), vasket med IN natriumhydroksyd (3 x 250 ml), saltvann (2 00 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet i

vakuum og residuet oppløst i 1,2-diklorbenzen (40 ml) og kokt under tilbakeløpskjøling i 4 dager. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon ved atmosfæretrykk ved bruk av en Vigreaux-kolonne, hvorpå residuet ble destillert under redusert trykk (kp. 140-150°C ved 2,0 mm) for å gi tittel-A-forbindelsen (7,0 g) som et lysegult faststoff.

<1>H NMR (CDC13) S 7,75 (dd, J=2,3 & 8,8Hz, 1H), 7,73 (d, J=2,4Hz, 1H), 6,78 (d, J=8,8Hz, 1H), 6,35 (d, J=10,0Hz, 1H), 5,66 (d, J=9,9HZ, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,45 (s, 6H);

<13>C NMR (CDC13) S 196,7, 157,4, 131,1, 130,2, 126,8, 121,6, 120,6, 116,0, 77,5, 28,3, 26,2

B. 6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-brom-4-hvdroksv- 2H- l- benzopyran

Til en oppløsning av tittel-A-forbindelsen (2,0 g, 10 mmol) i dimetylsulfoksyd/vann (30:3 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt N-bromsuccinimid (1,9 g, 10,8 mmol) i én porsjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 0 minutter ved romtemperatur. Den ble deretter helt over i vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi et farveløst residuum, som ble utgnidd med isopropyleter-heksaner for å gi tittel-B-forbindelsen (2,5 g) som et hvitt faststoff, smp. 84-86°C

^ NMR (CDCI3) <S 8,15 (S, 1H) , 7,83 (dd, J=2, 3 & 6,5Hz, 1H) , 6,85 (d, J=8,7Hz, 1H), 4,95 (d, J=9,4Hz, 1H), 4,14 (d, J=9,4Hz, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,43 (s, 3H) ;

<13>C NMR (CDCI3) S 197,1, 156,5, 131,0, 130,5, 129,5, 122,4, 117,5, 80,2, 70,0, 62,1, 28,9, 26,7, 20,6

C. 6-acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hvdroksv- 4- amino- 2H- l- benzopyran

Til en oppløsning av tittel-B-forbindelsen (2,5 g, 8,4 mmol) i etanol (20 ml) ble det tilsatt konsentrert ammoniumhydroksyd-oppløsning (20 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i en trykk-kolbe (lukket) i 4 timer. Den ble deretter konsentrert i vakuum og utgnidd med eter for å gi tittel-C-forbindelsen (1,9 g) som et farveløst faststoff, smp. 232-233°C.

<1>H NMR (DMSO) <5 8,34 (s, 1H) , 7,75 (dd, J=2,3 & 6, 5Hz, 1H) , 6,82 (d, J=8,8Hz, 1H), 4,10 (d, J=9,4Hz, 1H), 3,64 (d, J=9,4Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,10 (s, 3H);

<13>C NMR (CDC13) 5 195,7, 156,3, 129,8, 129,0, 122,4, 118,0, 117,2, 79,1, 70,8, 50,4, 26,3, 26,2, 17,9

D. (trans)-1-(6-acetyl-3,4-dihydro-3-hydroksy-2, 2- dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- vl)- 3- fenylurea

En suspensjon av tittel-C-forbindelsen (0,1 g, 0,42 mmol)

i diklormetan (5 ml) ble under argon behandlet med trietylamin (0,04 g, 0,42 mmol) og deretter med fenylisocyanat (0,05 g,

0,42 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Produktet utfeltes fra reaksjonsblandingen. Det ble filtrert og vasket med diklormetan for å gi tittelforbindelsen (0,15 g), smp. 210-212°C;

<1>H NMR (DMSO) <S 8,6 (s, 1H) , 7,82 (m, 3H) , 7,44 (d, J=9, OHz, 2H) , 7,25 (m, 2H) , 6,95 (m, 1H) , 6,86 (d, J=9, 0Hz, 1H) , 6,55 (d, J=9,0Hz, 1H), 5,6 (d,.J=8,0Hz, 1H), 4,7 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,4 (m, 1H) , 2,4 (s, 3H) , 1,4 (s, 3H) , 1,2 (s, 3H) ;

IR (KBr) 3340,9, 2980,2, 1653,1, 1601,0, 1550,9, 1498,8, 1442,8, 1357,9, 1371,2, 1130,4 cm"<1>.

Elementanalyse, beregnet for C20<H>22<N>2<O>4-0,44H20:

C, 66,31; H, 6,36; N, 7,73

Funnet: C, 66,28; H, 6,08; N, 7,76.

Eksempel 13

(trans)-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-4(2,3-dihydro-2- okso- lH- benzimidazol- l- vl)- 2H- l- benzopyran- 6- karbonitril A. N-( etoksykarbonvl)- 2- nitroanilin

Til en oppløsning av 2-nitroanilin (6,9 g, 50,0 mmol) i pyridin (6 ml) og diklormetan (25 ml) ble det ved 0°C under argon tilsatt etylklorformiat (7,3 ml, 75,0 mmol) gjennom en dråpetrakt. Etter fullført tilsetning, ble kjølebadet fjernet og reaksjonsblandingen fikk omrøres ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i 2N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann, mettet natriumbikarbonatoppløsning og saltvann. Etter tørking over vann-fritt magnesiumsulfat ble oppløsningsmidlet fordampet for å gi tittel-A-forbindelsen som et gult faststoff (7,7 g).

<1>H NMR (CDC13) « 8,55 (d, J=8,OHz, 1H), 8,2 (d, J=8,OHz, 1H), 7,6 (t, J=8,0Hz, 1H), 7,1 (t, J=7,5Hz, 1H), 4,25 (q, J=6,0HZ, 2H), 1,3 (t, J=6,OHz, 3H);

<13>C NMR (CDC13) 153,0, 135,8, 135,4, 125,7, 122,1, 120,5, 63,6, 14,3 ppm.

B. 2- r( etoksykarbonyl) amino") anilin

Oppløsningen av tittel-A-forbindelsen (2,0 g, 9,5 mmol) i absolutt etanol (25 ml) ble hydrogenert ved atmosfæretrykk i nærvær av 10% palladiumhydroksyd/kull-katalysator (200 mg). Katalysatoren ble frafiltrert ved bruk av et lag Celite, hvorpå filtratet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra isopropyleter for å gi tittel-B-forbindelsen som et farveløst faststoff (820 mg).

<1>H NMR (CDCI3) S 7,2 (d, J=7,0Hz, 1H), 7,0 (t, J=6,5Hz, 1H), 6,7 (m, 3H), 4,2 (q, J=6,0Hz, 2H), 3,75 (br s, 2H), 1,3 (t, J=6,0Hz, 3H) ;

<13>C NMR (CDCI3) 158,2, 140,0, 126,3, 124,9, 124,0, 119,3, 117,3, 61,3, 14,4 ppm.

C. (trans)-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-4[2-[((etoksykarbonyl)amino)fenyl]amino]-2H- l- benzopyran- 6- karbonitril

Reaksjonsblandingen inneholdende tittel-B-forbindelsen

(900 mg, 5,0 mmol), 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-2H-1-benzopyran (1,0 g, 5,0 mmol, fremstillet ifølge Evans et al.,

J. Med. Chem., 1983, 26, s. 1582 og J. Med. Chem., 1986, 29, s. 2194) i acetonitril (5,0 ml) ble omrørt under argon ved romtemperatur i 4 8 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann, mettet natriumbikarbonatoppløsning og saltvann. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat, ble oppløsningsmidlet fordampet for å gi tittel-C-forbindelsen som et farveløst skum (2,02 g).

<1>H NMR (CDC13) S 7,57 (s, 1H), 7,30 (dd, J=8,8 og 2,3Hz, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,75 (d, J=8,2Hz, 2H), 6,60 (m, 3H), 4,3 (m, 2H), 4,05

(m, 3H), 3,60 (d, J=8,8Hz, 1H), 1,4 (s, 3H), 1,2 (s, 3H), 1,16 (t, J=7,OHZ, 3H);

<13>C NMR (CDC13) 156,5, 155,9, 142,9, 132,6, 128,0, 127,3, 126,5, 124,9, 122,8, 119,2, 118,2, 118,0, 113,5, 103,5, 80,0, 72,5,

61,88, 54,7, 26,7, 19,2, 14,3 ppm.

D. (trans)-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-4(2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl)-2H- l- benzopyran- 6- karbonitril

Til oppløsningen av tittel-C-forbindelsen (1,15 g, 3,02 mmol) i metanol (6,0 ml) ble det tilsatt natriummetoksyd-metanol-oppløsning (1,04 ml av en 4,4M oppløsning, 9,0 mmol) og reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandlet under argon i 4 timer. Mer natrium-metoksydoppløsning (1,04 ml) ble tilsatt og oppvarmingen fortsatt i 4 timer til. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med etylacetat. Den ble vasket med 10% sitronsyre, mettet natriumbikarbonatoppløsning og saltvann. Etter tørking over vann-fritt magnesiumsulfat, ble oppløsningsmidlet fordampet og residuet renset ved hurtigkromatografi (20% aceton i diklormetan). Det resulterende produkt ble krystallisert fra isopropylalkohol i to fraksjoner for å gi tittelforbindelsen (605 mg), smp. 255-257°C

IR (KBr) 2225, 1682, 1491 cm"<1>;

<]>H NMR (DMSO-d6) S 7,60 (dd, J=8,4 og 1,8Hz, 1H), 7,55, 7,38 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,95 (t, J=8,1Hz, 1H), 6,77 (t, J=7,6Hz, 1H), 6,16 (d, J=7,7Hz, 1H), 5,91 (d, J=6,3Hz, 1H), 5,41, 5,13 (d, J=10,0Hz, 1H), 4,45, 4,07 (dd, J=9,5 og 5,8Hz, 1H), 1,45, 1,43 (s, 3H), 1,27, 1,25 (s, 3H).

NMR viste en fordobling av signalene som følge av forekomst av to rotamerer i oppløsningen.

Elementanalyse, beregnet for Cl9<H>17<N>303:

C, 68,05; H, 5,11; N, 12,53;

Funnet: C, 67,95; H, 5,05; N, 12,37.

Eksempel 14

(trans)-1-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- yl)- 3-( 3- pvridinvl) urea

A. 4- nitrofenyl-( 3- pvridinvl) karbamat

En oppløsning av 3-aminopyridin (5,0 g, 5,3 mmol) i metylenklorid (40 ml) ble behandlet med en oppløsning av 4-nitrofenylklorformiat (10,7 g, 5,3 mmol) i metylenklorid (40 ml) og deretter med pyridin (4,2 g, 5,3 mmol) under argon, hvorpå reaksjonsblandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 24 timer. Faststoffet ble frafiltrert og vasket med metylenklorid for å gi tittel-A-forbindelsen (13,0 g) som et lysegult faststoff.

<1>H NMR (DMSO) S 8,14 (d, J=7,1Hz, 2H), 8,02 (d, J=l,8Hz, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 6,98 (d, J=7,OHz, 2H)

B. (trans)-1-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2, 2- dimetvl- 2H- l- benzopyran- 4- yl)-( 3- pvridinvl) urea

En oppløsning av (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril (1,0 g, 4,6 mmol, fremstilt ifølge Evans et al., J. Med. Chem., 1983, 26, s. 1582 og J. Med. Chem., 1986, 29, s. 2194) i acetonitril (20 ml) under argon, ble behandlet med tittel-A-forbindelsen (1,8 g, 6,9 mmol) og reaksjonsblandingen oppvarmet til 80°C i 4 timer. Faststoffet ble frafiltrert og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann (3 x 200 ml), mettet natrium-bikarbonatoppløsning, vann og konsentrert i vakuum.. Residuet ble utgnidd med etylacetat for å gi tittelforbindelsen (1,4 g) som et farveløst faststoff, smp. 225-227°C

<1>H NMR (DMSO) S 9,0 (s, 1H), 8,42 (d, J=4,7Hz, 1H), 8,25 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,38 (d, J=8,8Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,8Hz, 1H), 4,74 (t, J=8,8Hz, 1H), 3,65 (d, J=9,4Hz, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,21 (s, 3H);

<13>C NMR (DMSO) 156,3, 155,3, 139,5, 135,8, 132,6, 132,3, 130,8, 126,4, 125,5, 119,1, 117,9, 102,7, 80,4, 71,2, 49,5, 26,5, 18,9; IR (KBr) 1265,4, 1369,5, 1487,2, 1548,9, 1610,7, 1697,5, 2222,1, 1769,9, 2986,0, 3068,9, 3296,6 cm"<1>

Elementanalyse, beregnet for C18<H>18<N>403-1,53H20:

C, 59,07; H, 5,80; N, 15,31;

Funnet: C, 59,07; H, 6,12; N, 15,12.

Eksempel 15

(trans)-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-4-(2-okso-3-fenyl-1-imidazolidinvl)- 2H- l- benzopyran- 6- karbonitril

A. (trans)-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-4- f enyletylendiamino- 2H- l- benzopyran- 6- k. arbonitril

En oppløsning av 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3,4-epoksy-2H-l-benzopyran (1,0 g, 5,0 mmol, fremstillet ifølge Evans et al., J. Med. Chem. 1983, 26, s. 1582 og J. Med. Chem., 1986, 29, s. 2194) i etanol (10 ml) ble behandlet med fenyletylendiamin (0,74 g, 5,4 mmol) under argon og fikk omrøres ved romtemperatur i 2 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum for å gi tittel-A-forbindelsen (1,5 g) som et farveløst faststoff.

B. (trans)-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-4-(2-okso-3-f enyl- l- imidazolidinyl) - 2H- l- benzopyran-- 6- karbonitril

En oppløsning av tittel-A-forbindelsen (1,67 g, 5,0 mmol) i metylenklorid (20 ml) ble under argon ved 0°C behandlet med en oppløsning av 4-nitrofenylklorformiat (1,3 g, 6,4 mmol) i metylenklorid (10 ml) og deretter med trietylamin (0,65 g, 6,4 mmol). Reaksjonsblandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 16 timer. Den ble deretter fortynnet med metylenklorid og vasket med 10% hydrogenkloridoppløsning og vann. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi råproduktet, som ble omkrystallisert fra en blanding av eter og etylacetat for å gi tittelforbindelsen (0,7 g) som et farveløst faststoff, smp. 205-206°C

<1>H NMR (CDC13) S 7,52 (m, 7H), 7,24 (t, J=7,6Hz, 1H), 7,02 (d, J=8,7Hz, 1H), 5,30 (d, J=10,5Hz, 1H), 3,88 (d, J=5,8Hz, 1H), 3,87 (m, 1H) , 3,57 (m, 1H) , 3,27 (m, 1H) , 1,71 (s, 3H) , 1,45 (s, 3H) ; <13>C NMR (DMSO) 159,0, 157,5, 139,6, 133,1, 131,8, 128,8, 123,0, 120,9, 119,0, 118,7, 117,7, 104,0, 80,4, 69,7, 52,7, 42,5, 36,8, 26,7, 18,5;

IR (KBr) 1269,2, 1429,3, 1487,2, 1599,1, 1684,0, 2224,1, 2895,3, 2978,3, 3445,1 cm"<1>

Elementanalyse, beregnet for C21H21N303:

C, 69,40; H, 5,83; N, 11,56;

Funnet: C, 69,08; H, 5,70; N, 11,54.

Eksempel 16

(cis)-1-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H- l- benzopyran- 4- yl)- 3- fenvlurea

A. (trans)-4-acetylamino-6-cyano-3,4-dihydro-2, 2- dimetvl- 3- hydroksv- 2H- l- benzopyran

Til en oppløsning av (trans)-4-amino-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-3-hydroksy-2H-l-benzopyran (3,0 g, 13,8 mmol, fremstillet ifølge Evans et al., J. Med. Chem., 1983,-26, s. 1582 og J. Med. Chem. 1986, 29, s. 2194) i 20% vann/tetrahydrofuran (40 ml) ble det samtidig (dråpevis) og under hurtig omrøring tilsatt acetyl-klorid (1,66 g, 21,1 mmol) og 20% vandig natriumbikarbonat-oppløsning. pH ble holdt ved ca. >9,0. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 15 minutter ved romtemperatur og deretter inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og 5% vandig hydrogenkloridoppløsning. Det organiske lag ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, mettet natriumklorid-oppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet for å gi 3,30 g av tittel-A-forbindelsen som et hvitt faststoff.

<1>H NMR (DMSO-d6) S 8,28 (d, J=8,80Hz, 1H), 7,59 (d, J=9,97Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,92 (d, J=8,21Hz, 1H), 4,82 (t, J=8,80Hz, 1H), 3,55

(dd, J=5,57 og 9,68Hz, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,18 (s,3H) <13>C NMR (DMS0-d6) S 170,50, 156,27, 132,74, 132,57, 125,28, 119,06,

117,88, 102,80, 80,22, 71,23, 48,54, 38,58, 26,54, 22,94.

B. (cis)-4-acetylamino-6-cyano-3,4-dihydro-2, 2- dimetyl- 3- hydroksy- 2H- l- benzopyran

Til en oppløsning av tittel-A-forbindelsen (3,25 g, 12,5 mmol) i diklormetan (30 ml) ble det under argon ved romtemperatur tilsatt dietylaminosvovel-trifluorid (2,21 g, 13,7 mmol, 1,1 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og mettet natriumhydrogenkarbonat. Det organiske lag ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet i vakuum for å gi 3,02 g av en farveløs gummi. Det rå oksazolin ble oppløst i dioksan (30 ml), behandlet med 0,25N vandig svovelsyre (1 ml) og omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og destillert vann. Den organiske fase ble vasket med mettet natriumhydrogen-karbonatoppløsning, mettet natriumkloridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum for å oppnå 2,53 g rå cis-amidoalkohol. Råproduktet ble kromatografert på silika under eluering med etylacetat for å oppnå 1,08 g av tittel-B-forbindelsen som et hvitt faststoff.

<1>H NMR (DMSO-d6) 5 8,12 (d, J=8,79Hz, 1H) 7,58 (d, J=8,21Hz, 1H) , 7,48 (s, 1H), 6,88 (d, J=8,21Hz, 1H), 5,67 (d, J=5,27Hz, 1H), 5,20 (d, J=5,87Hz, 1H), 3,60 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,25

(s, 3H)

<13>C NMR (DMS0-d6) 5 170,12, 157,29, 132,51, 132,25, 122,75, 119,32, 117,42, 101,93, 79,58, 67,66, 45,17, 24,90, 24,04, 22,65.

C. (cis) -4-amino-6-cyano-3 , 4-dihyd.ro-2 , 2-dimetyl- 3- hydroksv- 2H- l- benzopvran

En oppløsning av tittel-B-forbindelsen (0,80 g, 3,1 mmol) i dioksan (9 ml) og 1,5M vandig svovelsyre (6,4 ml) ble oppvarmet til 75°C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og fordelt mellom 2N natriumhydroksyd og etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum for å oppnå 0,65 g av et hvitaktig faststoff. Den rå aminoalkoholen ble kromatografert på silika under eluering med 5% metanol i etylacetat for å oppnå 0,54 g av tittel-C-forbindelsen som et rent hvitt faststoff; <1>H NMR (DMSO-d6) <5 8,00 (s, 1H) , 7,52 (d, J=8,79Hz, 1H) , 6,80 (d, J=8,21Hz, 1H), 5,31 (bred s, 1H), 3,92 (d, J=3,52Hz, 1H), 3,50 (bred s, 1H), 3,33 (bred s, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,20 (s, 3H)

<13>C NMR (DMSO-d6) 6 156,93, 133,06, 131,56, 127,36, 119,61, 116,85, 101,61, 79,41, 70,43, 46,64, 25,07, 24,32.

D. (cis)-1-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2, 2- dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- vl)- 3- fenvlurea

En oppløsning av tittel-C-forbindelsen (0,18 g, 0,8 0 mmol) og fenylisocyanat (0,10 g, 0,84 mmol, 1,05 ekv.) i etanol (2 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Etanolen ble fordampet under vakuum og residuet utgnidd med isopropyleter for å oppnå 0,26 g av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, smp. 226-227°C

<1>H NMR (DMS0-d6) 6 8,89 (s, 1H), 7,58 (d, J=8,20Hz, 1H), 7,54

(s, 1H), 7,45 (d, J=7,62Hz, 2H), 7,26 (m, 2H), 6,92 (m, 2H), 6,58 (d, J=8,79Hz, 1H), 5,84 (d, J=5,86Hz, 1H), 5,08 (m, 1H), 3,66

(m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,28 (s, 3H):

Elementanalyse, beregnet for Cl9<H>19<N>3O3-0,26H20:

C, 66,71; H, 5,75; N, 12,28;

Funnet: C, 66,90; H, 5,77; N, 12,09.

Eksempel 17

(trans)-N-[3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-6-(trifluor-metyl)- 2H- l- benzopyran- 4- yl1- N'- fenvlurea

En suspensjon av (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-6-trifluormetyl-2H-l-benzopyran (0,5 g, 1,9 mmol) (fremstillet ifølge D.R. Buckle et al., J. Med. Chem., 1990, 33, s.

3 028) i etanol (5 ml) ble under argon behandlet med fenylisocyanat (0,23 g, 1,9 mmol) og' reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløps-kjøling i 4 timer. Produktet utfeltes fra reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum og residuet utgnidd med isopropyleter og heksaner for å gi tittelforbindelsen som et farveløst faststoff (0,5 g), smp. 174-175°C

<1>H NMR (CDClj) S 7,4 (s, 1H), 7,32 (d, J=9,8Hz, 1H), 7,17 (m, 5H), 7,0 (m, 1H), 6,77 (d, J=8,2HZ, 1H), 5,22 (br d, 1H), 4,80 (br t, 1H), 3,45 (d, J=9,4Hz, 1H) , 1,37 (s, 3H), 1,12 (s, 3H) ;

<13>C NMR (CDC13) 157,0, 156,5, 139,1, 137,3, 129,4, 126,5, 125,0, 124,7, 122,0, 121,7, 118,0, 79,6, 76,4, 51,4, 26,3, 18,2;

IR (KBr) 1118,5, 1264,8, 1332,1, 1443,4, 1500,9, 1558,3, 1598,8, 1647,8, 2981,4, 3391,3 cm"<1>

Elementanalyse, beregnet for C19Hl9F3N203:

C, 59,99; H, 5,03; N, 7,37; F, 14,99;

Funnet: C, 59,78; H, 5,08; N, 7,39; F, 15,13.

Eksempel 18

(trans)-1-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l- benzopyran- 4- yl)- 3-( 2- pyridinyl)- urea

A. 4- nitrofenyl-( 2- pyridinyl) karbamat

En oppløsning av 2-aminopyridin (2,0 g, 21,3 mmol) i metylenklorid (20 ml) ble behandlet med en oppløsning av 4-nitrofenylklorformiat (4,3 g, 21,3 mmol) i metylenklorid (30 ml), hvorpå pyridin (1,7 g, 21,3 mmol) ble tilsatt under argon. Reaksjonsblandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 24 timer. Faststoffet ble frafiltrert og vasket med metylenklorid for å gi tittel-A-forbindelsen (4,8 g) som et lysegult faststoff.

B. (trans)-1-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl- 2H- l- benzopvran- 4- yl)-( 2- pyridinyl)- urea

En oppløsning av (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril (fremstillet ifølge Evans et al., J. Med. Chem., 1983, 26, s. 1582 og J. Med. Chem. 1986, 29, s. 2194) (1,0 g, 4,6 mmol) i dimetylformamid (10 ml) ble under argon behandlet med tittel-A-forbindelsen (1,8 g, 6,9 mmol) og reaksjonsblandingen oppvarmet til 80°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet fortynnet med etylacetat. Det ble vasket med vann (3 x 200 ml), mettet natrium-bikarbonatoppløsning og vann og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble krystallisert fra eter-heksaner for å gi et faststoff (0,84 g). Faststoffet ble omkrystallisert fra isopropyleter-diklormetan for å gi tittelforbindelsen som et farveløst faststoff (0,5 g), smp. 192-194°C;

<1>H NMR (CDC13) «5 9,2 (s, 1H) , 8,17 (d, J=4, 1Hz, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 7,71 (t, J=6,5Hz, 1H), 7,57 (d, J=8,8Hz, 1H), 6,99 (m, 3H), 5,20 (t, J=8,2HZ, 1H), 5,0 (s, 1H), 3,91 (d, J=8,8Hz, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,42 (s, 3H);

<13>C NMR (CDC13) 158,4, 156,9, 152,6, 146, 0, 138,8, 133,1, 132,3, 123,1, 119,0, 118,6, 117,7, 112,2, 104,1, 80,2, 75,7, 51,2, 26,4, 18,7;

IR (KBr) 1268,2, 1305,5, 1489,9, 1556,1, 1584,2, 1679,1, 2224,8, 2979,7, 3063,6, 3411,1 cm"<1>

Elementanalyse, beregnet for C18<H>18<N>4O3-0,66-H20:

C, 63,47; H, 5,40; N, 16,45;

Funnet: C, 63,37; H, 5,31; N, 16,55.

Eksempel 19

(trans)-1-(6-cyanc~3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l- benzopyran- 4- yl)-( 4- pyridinyl)- urea

A. 4- nitrofenyl-( 4- pyridinyl) karbamat

Til en oppløsning av 4-aminopyridin (2,0 g, 21,3 mmol) i metylenklorid (20 ml) ble det tilsatt en oppløsning av 4-nitrofenylklorformiat (4,3 g, 21,3 mmol) i metylenklorid (30 ml) etterfulgt av tilsetning av pyridin (1,7 g, 21,3 mmol) under argon. Reaksjonsblandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 24 timer. Faststoffet ble frafiltrert og vasket med metylenklorid for å gi tittel-A-forbindelsen (5,0 g) som et lysegult faststoff.

B. (trans)-1-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2. 2- dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- vl)-( 4- pyridinyl)- urea

En oppløsning av (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril (1,0 g, 4,6 mmol) (fremstillet ifølge Evans et al., J. Med. Chem. 1983, 26, s. 1582 og J. Med. Chem. 1986, 29, s. 2194) i dimetylformamid (10 ml) ble under argon behandlet med tittel-A-forbindelsen (1,8 g, 6,9 mmol) og reaksjonsblandingen oppvarmet til 80°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet fortynnet med etylacetat. Den ble vasket med vann (3 x 200 ml), mettet natrium-bikarbonatoppløsning og vann og konsentrert i vakuum. Residuet ble hurtigkromatografert på silikagel under eluering med aceton/etylacetat (1:1) for å gi et faststoff (0,21 g). Faststoffet ble utgnidd med etylacetat for å gi tittelforbindelsen (0,18 g) som et farveløst faststoff, smp. 227-228°C;

<1>H NMR (CDC13) S 8,73 (s, 1H), 8,30 (d, J=5,9Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 6,79 (d, J=9,8Hz, 1H), 6,52 (d, J=7,7Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,80 (t, J=9,4Hz, 1H), 3,53 (d, J=10,0Hz, 1H), 1,44 (s, 3H) , 1,22 (s, 3H) ;

<13>C NMR (CDC13) 156,0, 155,7, 149,6, 146,5, 132, 1, 124,1, 117,7, 102,9, 79,9, 73,0, 49,6, 26,0, 18,3;

IR (KBr) 1267,0, 1334,0, 1490,6, 1532,8, 1594,3, 1699,5, 2226,9, 2979,9, 3365,4 cm'<1>

Elementanalyse, beregnet for Cl8H18N4O3-0,72H20:

C, 61,53; H, 5,58; N, 15,94;

Funnet: C, 61,94; H, 5,15; N, 15,53.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel hvor X er oksygen eller svovel; Y er -NR8 eller -CH2-; R1 er fenyl, fenyl (C1.4) alkyl eller pyridinyl; R2 er hydrogen, hydroksy, ■ R3 og R4 uavhengig av hverandre, er hydrogen eller (CV4) alkyl; R5 er H, -CN, -COR eller -CF3, R er (CV4) alkyl; R8 er valgt fra hydrogen og fenyl; og R7 er hydrogen, eller R1 og R7 sammen kan danne benzimidazolyl eller imidazolidinyl; unntatt en forbindelse hvor R1 er fenyl, R2 er hydroksy, R3 og R4 er h<y>er metyl, R5 er 6-cyano, R<7> og R<8> er hver hydrogen, X er 0 og Y er NH, karakterisert veda) omsetning av en forbindelse med formel med en forbindelse med formel hvor R-|-R8 har de ovenfor angitte betydninger, i et organisk oppløsningsmiddel; eller b) omsetning av en forbindelse med formel hvor Z er oksygen eller svovel, med en forbindelse med formel hvor 1^-1*7 har de ovenfor angitte betydninger, i et organisk oppløsningsmiddel; eller c) omsetning av en forbindelse med formel hvor X' er OH eller Cl, med en forbindelse med formel hvor Ri_R7 har de ovenfor angitte betydninger, i et organisk oppløsningsmiddel og i nærvær av en base; eller d) behandling av en forbindelse med formel hvor R2-:R8 ^ar de ovenfor angitte betydninger, med 4-nitrofenylklorformiat og en base i et organisk oppløsningsmiddel for å gi forbindelser hvor R1 og R7 danner imidazolidinyl; eller e) cyklisering av en forbindelse med formel hvor R2~R5 ^ar °-e ovenfor angitte betydninger, med en base i et organisk oppløsningsmiddel.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse valgt fra N-(6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N1 - (fenyImety1)urea og (trans)-1-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-3-(fenylmetyl)-urea, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangs-materialer.