PT98019A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados e benzopiran e analogos heterociclicos dos mesmos utilizados como agentes anti-isquemicos - Google Patents
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Description
-1- 7- "PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVOS DERIVADOS DE BENZOPIRANO E DE ANALOGOS HETEROCICLICOS DOS MESMOS, UTILIZADOS COMO AGENTES ANTI-ISQUÉMICOS". O presente invento refere-se ‘a activadores de cadeia de Potássio novos e a um processo de os usar e a outros compostos tendo actividade activadora de cadeia de Potássio como agentes anti-isquémicos e antiarrítmicos.
De acordo com o presente invento é revelado um novo processo de usar compostos tendo actividade activadora de cadeia de Potássio como agentes anti-isquémicos e a antirrítmicos. Estes compostos para utilização no presente processo têm a fórmula geral.
em que A pode ser -CH2-, -0-, -NRg-, -S-, -S0- ou -S02~, em que Rg é hidrogénio ou alquilo inferior de 1 a 4 carbonos; em que X é oxigénio ou enxofre; -2- Y é -NRg, -0-, -S- ou Λ±υ -CH-; R^ é arilo, arilalquilo, heterocíclico ou (heterociclo) alquilo; R2 é hidrogénio, hidroxi, -OCCH^; 0 R- e R. são cada um independentemente hidrogénio, o 4 * alquilo ou arilalquilo, ou R^ e R^ tomadas em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligadas formam um anel carbocíclico de 5 a 7 membros;
Rg é seleccionado de H, alquilo, haloalquilo, alquenil, alquinil, cicloalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, -CN, -N02, - COR, - COOR, - CONHR, -CONR2, - CFg, S-alquilo, -SOalquilo, -S02aiqUiio
amino O - (CH2) n amino substituído, O-alquilo, OCF^, OCI^CFg, -OCOalquilo, - OCONRalquilo, - NRCOalquilo e NCRCOOalquilo, NRCONR2, em que R em cada um dos grupos acima indicados pode ser hidrogénio, alquilo, arilo, arialquilo, cicloalquilo ou (cicloalquil) alquilo ou haloalquilo;
Rg é seleccionado de H, alquilo, halo, OH, O-alquilo, amino e amino substituído, O-alquilo, OCOalquilo, OCONRalquilo, NRCOalquilo e NRCOOalquilo, NRCON (R)2, em que R em cada um dos grupos acima mencionados pode ser hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo ou haloalquilo; R^ e Rg são cada um independentemente seleccionados de -3-
hidrogénio, alquilo, arilalquilo; ou e Rg ou R^ e Ry ou Ry e Rg tomadas conjuntamente podem formar um anel são saturado ou saturado de 5 a 7 membros, que pode ainda incluir um grupo arilo fundido com 7 átomos de carbono de tal anel de 5 a 7 membros; n é 1,2 ou 3; e R^q é hidrogénio, hidroxi, alquil ou O-alquil. Também são revelados compostos novos que são os compostos de fórmula I com a reserva de que quando Y é NH, R2 é hidroxi, Rg e R^ são cada um metil,
Rg é hidrogénio, R é 6-ciano, Ry é hidrogénio e A e X são cada um oxigénio, R^ deve ser diferente de fenil.
Este invento nos seus aspectos mais genéticos refere-se a um processo novo de usar o composto de fórmula I como agentes anti-isquémicos e antiarrítmicos e também a compostos novos de fórmula I.
Os compostos novos do presente invento são todos compostos de fórmula I excepto aqueles em que Y é -NH-, R^ é fenil, Rg é hidroxi, Rg e R^ são cada um metil, Rg é hidrogénio, Rg é 6-ciano, Ry é hidrogénio e A e X são cada um oxigénio compostos preferidos são os de estereoquímica 3S, 4R. A presente patente dos Estados Unidos 4,575,511 revela compostos da fórmula
-4- -4-
em que X é oxigénio ou enxofre e Ry é seleccionado da classe que consiste de C^_g alquilo substituído por amino opcionalmente substituído por um dos dois grupos C^_g alquilo que podem ser os mesmos ou diferentes, amino opcionalmente substituído por um grupo C^_g alquilo ou C^_g alquenil ou um grupo alcanoil opcionalmente substituído por até três átomos halo ou por um grupo fenil opcionalmente substituído por C^_g alquilo, C^_g alcoxi‘ou halogénio, ouC^_g alcoxi ou fenoxi opcionalmente substituído por C^g alquilo, C-^g alcoxi ou halogénio; ou quando X é oxigénio, Ry é ainda seleccionado da classe de carboxi, C^Jg alcoxi-carbonil, ou aminocarbonil opcionalmente substituído por um dos dois grupos C^_g alquilo que podem ser os mesmos ou diferentes.
Estes compostos são revelados como sendo antihipertensivos.
De facto, descobriu-se agora que certos compostos da patente 511 têm pouca ou nenhuma actividade antihipertensiva, mas surpreendentemente são úteis como agentes anti-isquémicos.
Em especial o compostos do exemplo 3 da patente 4,575,511 dos Estados Unidos mostrado como
-5- h verificou-se possuir pouca ou nenhuma actividade anti-hi-pertensiva mas ter actividade anti-isquémica. Adicionalmente este e todos os compostos de fórmula I são úteis como agentes antiarrítmicos. 0 termo "alquilo" usado para definir vários símbolos refere-se a radicais de hidrocarbonetos saturados de cadeia recta ou ramificada tendo até oito carbonos de preferência de um a cinco carbonos. Do mesmo modo os termos "alcoxi" e "alquiltio" referem-se aos grupos alquilos ligados a um oxigénio ou enxofre.
Os termos "alquenil" refere-se a radicais de hidrocarbonetos de cadeia directa ou ramificada tendo de dois a cinco carbonos e uma dupla ligação, de preferência três a cinco carbonos . 0 termo "alquinil" refere-se a radicais de hidrocarbonetos de cadeia recta ou ramificada de cinco a oito carbonos e uma ligação tripla, de preferência três a cinco carbonos. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a aneis carbocliclicos saturados de 3 a 7 átomos de carbono col ciclopropil, ciclop-entil e ciclohexil de preferência. 0 termo "halo" ou "halogéneo" refere-se a cloro, bromo e fluor. 0 termo "halo alquilo substituído" refere-se aos grupos alquilo acima descritos em que um ou mais hidrogénios foram substituídos por cloro, bromo ou fluor tais como trifl-uorometil que é preferido pentafluoroetil, 2,2,2-tricloroetil, clorometil, bromometil, etc. 0 termo "arilo" refere-se a fenil, 2-naftil ou mono fenil substituído, 1-naftil, 2-naftil em que o dito substituinte é
-6- V alquilo de 1 a 4 carbonos, alquiltio de 1 a 4 carbonos, alcoxi de 1 a 4 carbonos, halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, -NH- alquil em que alquil é de 1 a 4 carbonos, N(alquil)2 em que alquil é de 1 a 4 carbonos.
alquilo de 1 a 4 carbonos, alcoxi de 1 a 4 carbonos, alquiltio de 1 a 4 carbonos, halo, hidroxi de CF^) -0-CH2~ cicloalquil, ou -S-CH^- cicloalquil e fenil di-substituído, 1-naftil, 2-naftil em que os ditos substituintes são selec-cionados de metil, metoxi, metiltio, halo, CF^, nitro, amino e OCHF2.
Os grupos arilo preferidos incluem fenil não substituído e fenil monosubstituído em que os substituintes são nitro, halo, -CFg, alquil, ciano ou metoxi. 0 termo "heterociclo" refere-se a aneis inteiramente saturados ou não saturados de 5 a 6 átomos contendo um ou dois átomos de 0 e S e/ou um a dois átomos N desde que o número total de átomos hetero no anel seja 4 ou menos. 0 anel hetero é ligado por via de um átomo disponível. Os grupos hetero monociclicos preferidos incluem-se 2- e 3-tienil, 2-e 3-furil, 2-, 3- e 4-piridil e imidazolil. 0 termo hetero também inclui aneis biciclicos em que o anel de cinco ou seis membros contendo átomos de 0, S e N como acima se é unido a um anel de benzeno e o anel bicíclico é -7-
ligado por via de um átomo de carbono disponível. Os grupos hetero bicíclicos preferidos incluem 4, 5, 6, ou 7-indolil,4 5, 6, 7-isoindolil, 5, 6, 7 ou 8-isoquinolinil, 4, 5, 6 ou 7-benzotiazolil, 4, 5, 6 ou 7-benzoxazolil, 4, 5, 6 ou 7-benzimidazolil, 4, 5, 6 ou 7-benzoxaiazolil e 4, 5, 6 ou 7-benzofuranzinil. 0 termo heterociclo também iíiclui os anéis bicíclicos e mo-nocíclicos em que o átomo de carbono disponível é substituído por um alquilo inferior de 1 a 4 carbonos, um alquil-tio inferior de 1 a 4 carbonos, alCoxi inferior de 1 a 4 carbonos, halo, nitro, ceto, ciano, hidroxi, amino, -NH-alquil em que o alquilo é de 1 a 4 carbonos, N-(alquil)2 em que o alquilo é de 1 a 4 carbonos, CF„, ou 0CHF9 ou os anéis bicíclicos ou monocíclicos em que dois ou três carbonos disponíveis têm substituintes seleccionados de metil, met-oxi, metiltio, halo, CF3, nitro, hidroxi, amino e 0CHF2. 0 termo "amino substituído" refere-se a um grupo de fórmula -NZ^Z2 em que Z é hidrogénio, alquil, cicloalquil, aril, arilalquil, cicloalquilalquil e Z2 é alquil, cicloalquil, aril, arilalquil, cicloalquilalquil ou e Z2 tomadas juntamente com o átomo de nitrogénio ao qual estão ligados são 1-pirrolidinil, 1-piperidinil, 1-azepinil, 4-morfolinil, 4-tiamorfolinil, 1-piperazinil, 4-alquil, 1-piperazinil, 4-arilalquil, 1-piperazinil, 4-diarilalquil, 1-piperazinil, 1-pirrolidinil, 1-piperadinil, ou 1-azepinil substituído por alquil, alcoxi, alquiltio, halo, trifluorometil ou hidroxi.
Os compostos de fórmula I em que A é oxigénio, X é oxigénio, e Y é NRg podem ser preparados por tratamento de um composto da fórmula
II -8- com 4-formiato de nitrofenilcloro para dar um composto intermediário da fórmula
0
III 0 composto intermediário III pode depois reagir como uma t amina da fórmula
Re Rs
r2 •r3
IV num dissolvente orgânico, como por exemplo dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetonitrilo ou diclorometano, para dar os compostos de fórmula I em que A e X são cada um oxigénio e Y é NHRg.
Os compostos de fórmula I em que X é oxigénio ou enxofre e Y é NRg (em que Rg é hidrogénio) podem também ser preparados a partir do composto de fórmula IV por tratamento com um iso-cianato ou isotiocianato da fórmula v
(Z = 0, S)
Os compostos de fórmula I em que X,Y e A são oxigénio podem -9- 7 ser preparados a partir de um composto de fórmula IV por tratamento com um formiato de cloro da fórmula
VI Ϊ R-jOC-Cl num dissolvente orgânico e na presença duma amina catalisadora.
Os compostos de fórmula I em gue X e A são oxigénio e Y é ?10 -CH-, podem ser preparados reagindo um composto de fórmula IV com um ácido da fórmula
VII
R R10 0i I 1CH—C-X’ (em que X'=OH, CL) e uma carbodimida ou cloreto de acila de fórmula VII num dissolvente orgânico e uma base como trietilamina e piridina.
Os compostos de fórmula I em que X é enxofre podem ser preparados tratando os compostos de fórmula I em que X é oxigénio como reagente de Lawesson ou com P4S^Q em dissolventes orgânicos como tretahidrofurfurano e tolueno. 0 aminoálcool de fórmula IV em que ^2 ® trans hidroxi pode ser preparado por métodos descritos na literatura da especialidade como J.M. Evans, C.S. Fake, T.C. Hamilton, R.H. Poyser, E.A. Watts, J.Med.Chem. 1983,26, 1582 e J.Med.Chem. -10- 1986, 29, 2194; R.W. Lang, P.F.Wenk, Helvetica Chimica Acta. 1988, 71, 596; EP 0205292 A2 (1986) e WO 87107607. O am- inoálcool de fórmula IV em que A é -O- e é cis hidroxi pode ser preparado por métodos descritos por G. Burrel, J.M.
Evans, G.E. Jones e G.Stemp, Tetrahedron Letters' vo1' 31' p.3649 (1990). A amina de fórmula IV em que, R2 é hidrogénio e A é -0- pode ser preparada de uma cetona da fórmula 0
VIII por metodologia Standard. A cetona de fórmula VIII pode ser obtida por processos revelados em escritos de, por exemplo P.Sebok e T.Timar, Heterocycles, 1988, 27, 2595; P. Teixidor e al., Heterocycles, 1988, 27, 2459; A. Benerjy e N.C. Goomer, Tetrahedron Letters, 1979, 3685; G.Ariamala e K.K. Subramanian, Tetrahedon Letters, vol. 29, 28, p. 3487-3488 (1988). A amina de fórmula IV em que A é -0- e R2 é hidrogénio, também pode ser preparada a partir de olefina da fórmula
-11- η. através âe uma sucessão de operações que englobam: (a) hi-drogenação catalítica da dupla ligação, (b) bromação do composto resultante com, N-bromosucinamida e luz (c) deslocação do brometo com azida utilizando azida de sódio seguida de (d) redução catalítica da azida.
Os compostos de fórmula I em que A é Cí^, NRg, -S, - S0- e SO2, podem ser preparados de forma semelhante a partir de aminas da fórmula
em que A é CE^; NRg, -S-, -S0-, - SO2-.
Os compostos de fórmula X em que A é NH encontram-se descritos em WO 85/00602.
Os compostos de fórmula X em que A é S, - S0-. -S02_, encontram-se descritos em EP 322-251-A.
Os compostos de fórmula X em que A é CHLj podem ser preparados como se descreve em EP-168-619-A.
Os compostos de fórmula I em que R.^ e R7 são ligados através de um anel saturado, podem ser preparados por tratamento de um intermediário da fórmula
-12- ? com 4-nitrofenilcloroformiato e uma base, como trietilamina num dissolvente orgânico, como diclorometano, acetonitrilo, etc..
Os compostos de fórmula XI, em que R£ é trans-hidroxil, podem ser preparados reagindo um epôxido da fórmula
XII com uma amina da fórmula
XIII num dissolvente alcoólico tal como etanol. A preparação de epôxido de fórmula XII é descrita por J.M.Evans, C.S. Fake, T.C. Hamilton, R.H. poyser, E.A. Watts, J.Med.Chem, 1983, 26, 1582 e J.Med.Chem, 1986, 29, 2194; e R.W.Lang, P.F. Wenk, Helvetica Chimica Acta, 1988, 71, 596.
Os compostos de fórmula XI podem também ser preparados por alquilação duma amina de fórmula IV com um agente alquilador da fórmula
X
R 8 H
XIV -13-
V r
Os compostos de fórmula I em que R1 e R7 são ligados através de um anel arilo, podem ser preparados por ciclização de um intermediário da fórmula f
com uma base tal como metóxido de sódio em metanol.
Os compostos de fórmula XV podem ser preparados a partir de epóxido XII e uma anilina da fórmula
NHCOOR
XVI (R = alkyl, aryl) -nh2 na presença de perclorato de magnésio num dissolvente orgânico como acetonitrilo.
Os compostos de fórmula XVI encontram-se descritos na literatura, e.g., J.Davoll & D.H. Lancy, J.Chen.Soc. p. 314 (1960).
Para a preparação de enantiómeros individuais de compostos de fórmula I (em que R2 = H,OH e A=0), o composto IV (R^ = H, OH e A=0) é convertido em amidas diastereomericas da fórmula XVII e
-14- ι7' por tratamento com ácido mandélico não-racémico chiral na presença de diciclohexilcarbodiimide.
Os compostos XVII e XVIII são separados por cristalização e cromatografia. 0 enantiómero de ácido mandélico que produz diastercómero cristalino com a desejada estereoquímica -4R de benzopiran (como ilustrado na fórmula XV) é o preferido na fase de resolução.
Os compostos XVII e XVIII são então hidrolizados aquecendo na presença de ácido sulfúrico em dioxama para dar enant-iomeros da fórmula -15- -15-
Os enantiómeros XIX e XX são então convertidas em compostos não racémicos chiral de fórmula I.
Tecnologia semelhante pode ser utilizada para preparar os enantiómeros correspondentes em que A é tudo menos oxigénio.
Os compostos do presente invento podem ter centros assimétricos nos carbonos 2-4 do anel benzopiran. Igualmente, qualquer dos R's pode ter um carbono assimétrico. Consequentemente, os compostos de fórmula I podem existir em formas diastereoméricas ou em misturas das mesmas. 0 processo acima descrito pode utilizar racemates, enantiómeros ou diastereómeros como materiais de partida. Quando são preparados produtos diastereoméricos eles podem ser separados por métodos convencionais de cromatografia ou cristalização fraccionãrio.
Os compostos do presente invento em que é hidrogénio, Y é NR0 e R0 é hidrogénio, podem existir como uma mistura de
O O tautómeros representados pelas seguintes estruturas. Os produtos tautoméricos são obtidos em quantidades relativas que diferem de composto para composto. Todas as formas estão incluídas no âmbito da fórmula I.
R2
Rs r4 São também possíveis tautómeros de fórmula I semelhante a I' e I" em que Y é 0,S e -CH- e são também incluídos no âmbito deste invento.
Os compostos de fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitáveis actuam como activadores de cadeia de potássio. -17-
Assim os compostos do presente invento são agentes cardiovasculares úteis, e.g. como agentes antiarrítmicos e agentes anti-isquémicos.
Como anteriormente descritos, os compostos de fórmula I, são particularmente úteis como agentes anti-isquémicos visto que se constatou possuírem pouca ou nenhuma actividade anti-hi-
I pertensiva. Assim, os compostos de fórmula I são úteis no tratamento de estados isquémicos, e.g. isquemia miocárdia, isquemia cerebral, isquemia dos membros inferiores e semelhantes. A selectividade, isto é, actividade anti-isquémica com pouca ou nenhuma actividade anti-hiper-tensiva significa que no tratamento de, por exemplo, coração isquémico, estes compostos estão menos aptos a causar falha das coronárias, profunda hipertensão e sub-perfusão coronária. Pouca ou nenhuma actividade vasodilatadora significa que estes compostos têm valores IC5Q (rat aorta) superiores aos do activador de cadeia de potássio, cromakalim. Os agentes anti-isquémicos "selectivos" são tipicamente os que têm valores IC^-q (rat aorta) >10 vezes os da cromakalim (i.e., têm 1/10 da acção vasodilatadora) e de preferência os que têm valores IC50 >50 vezes o da cromakalim.
Assim, por exemplo, através da administração de uma composição contendo um (ou a combinação) dos compostos deste invento, são reduzidos os estados isquémicos de um hospedeiro mamífero (e.g.humano). Uma única dose ou de preferência duas a quatro doses diárias divididas, dadas na base de cerca de 0.001 a 100 mg por quilo de peso do corpo por dia, de preferência de cerca de 0,1 a cerca de 25mg por quilo por dia, é apropriada para reduzir estados isquémicos. A substância é de preferência, administrada oralmente, mas podem também ser usadas vias parenterais, como as vias subcutâneas, intramusculares ou intravenosas ou qualquer outro método conveniente de administração como inalação ou soluções intranasais ou pensos transdermais. -18-
As doses acima referidas são também adequadas para outros usos cardiovasculares ou não cardiovasculares.
Em virtude daacção activadora da cadeia de potássio dos compostos deste invento são estes compostos também úteis no tratamento de doenças cardiovasculares. Por exemplo, os compostos do presente invento são úteis como terapia de de- t ficiência conmgestiva, como agentes anti-aginosos, como agentes anti-fibrilatórios e na limitação do enfarte de miocárdio.
Espera-se, além disso, que os compostos do presente invento sejam úteis no tratamento de doenças do sistema nervoso central (e.g. Parkinsonismo, como agentes anti-tremura, epilepsia).
Os compostos deste invento podem também ser formulados em combinação com um diurético como clorotiazida, hidroc-lorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendro-flumatiazida, metilclotiazida, triclorometiazida, politi-azida ou benztiazida, assim como o ácido etacrínico, tri-crinafen, clortalidone, furosemida, musolimina, bumetanida, triamterena, amilorida e espironolactona e sais de tais compostos inibidores de enzimas conversoras de angiotensina tais como captopril, zofenopril, fosinopril, enalopril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril e sais destes compostos agentes tro-mbolíticos, tais como activadores plasminogénos de tecido (tPA), recombinante tPA, estreptoquinase, uroquinase, pro-uroquinase e complexo activador de estreptoquinase plasmi-nógeneo anisoilado (APSAC, Eminase Beecham Laboratories), ou agentes bloqueadores de cadeia de cálcio tais como nifedi-pina ou diliazem.
Tais produtos de combinação se formulados como uma dose fixa empregam os compostos deste invento dentro dos limites de -19
dose acima descritos e o outro agente farmaceuticamente ac-tivo dentro do respectivo limite de dose aprovado.
Os compostos de fórmula I e as combinações dos mesmos podem ser formulados como acima de descreve em composições tais como comprimidos, cápsulas ou elixires para administração oral, em soluções assépticas ou suspensões para administração parenteral e podem ser administrados por via de penso transdermal ou soluções para inalação nasal. Cerca de 10 a 500 miligramas de um composto de fórmula I são combinados com um veículo, suporte de reacção excipiente, agente de ligação, preservativo, estabilizador, aroma, etc., fisiológicamente aceitáveis, na forma de dosagem unitária exigida pelas normas farmacêuticas aceites. A quantidade de substância activa nestas composições ou preparações é tal que se obtém uma dosagem adequada dentro dos limites indicados.
Os compostos preferidos são aqueles em que A é -0-; X é 0,S; Y é NH, CH2; R^ é arilo, arilalquilo, heterociclo, heterociclo (alquilo); R2 é hidroxi, hidrogénio; R^ e R^ são cada um alquilo; R5 é um grupo de retirada de eletrões;
Rg é hidrogénio, alquilo, 0-alquilo; e R^ é hidrogénio; é R^ tomadas em conjunto formam um anel de 5-6 membros e Y é N-arilo; e R^ fazem conjuntamente parte de um anel arilo e Y é NH; -20- Ί·
Os mais preferidos são os compostos em que A é -0-; X é 0; Y é NH; R^ é fenil, fenilmetil, 2-3 ou 4-piridil, 2-, 3- ou 4-piridilmetil; R2 é trans-hidroxi, hidrogénio; R^ e R4 são cada um metil;
Rg é -CN ou -NC^;
Rg é hidrogénio; e R7 é hidrogénio; e R7 tomados conjuntamente formam um anel saturado de 5 membros e Y é N-fenil; R^ e R^ são juntos parte de um anel arilo e Y é NH. Concretizações específicas do presente invento são abaixo descritas nos seguintes exemplos:
Exemplo 1 (trans) - 1- (6-ciano - 3,4- dihidro-3- hidroxi-2,2- dimetil -2H-l-benzopiran-4-il) -3- fenilureia. A suspensão de (trans)-4-amino-3/4- dihidro--3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-6-carbonitrilo (preparado de acordo com Evans et al.J.Med.Chem. 1983, 26, p. 1582 e J.Med.Chem. 1986, 29, p. 2194). (1.0 g, 4.6 mmol) em etanol (4ml) sob argonio fôr tratada com fenilisocianato (0.55 g,4.6 mmol) e a reacção foi aquecida à temperatura de refluxo durante 4 horas. 0 produto separa-se da reacção por precipitação. A reacção foi então concentrada in vacuo e o resíduo foi triturado com isopropileter para dar o produto do título como um sólido incolor (0.9g,63%), m.p. 240-241 .°C: 1H NMR (CDClg/DMSO) S 8.3 (s,lH), 7.7 -21- (S,1Η);7.4 /d,J=8.0H ,3H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.0
Z (t, J = 9.0 & 7.0 Hz, 1 H), 6.86 (d., J = 9.0 Hz, 1 H), 6.4 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.3 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.9 (t, J = 9.0 & 8.0 Hz, 1 H), 3.6 (dd, J = 4.0 & 6.0 Ηζ,Ι H), 1.5 (s, 3 H), 1.3 (s, 3 H); 13C NMR (CDC13/DMS0) 157.0, 156.5, 139.1, 132.2, 132.1, 128.4, 123.9, 121.8, 118.2, 117.8, 80.0, 74.3, 49.9, 26.1, 18.4; IR (KBr) 1132, 1267, 1491, 1550, 1612, 1645, 2226, 2932, 2978, 3433 cm-1. 19H19N3°3: N, 12.45; 5.45; N, 12.35.
Análise calculada para C C, 67.64; H, 5.68; Encontrado: C, 67.35; H,
Exemplo 2 (trans )-1-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l--benzopiran-4-il)-3-feniltioureia
Uma suspensão de (trans)-4-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benz-opiran-6-carbonitrilo (preparado de acordo com Evans e al.,J.Med.Chem., 1983, 26 p. 1582 e J.Med.Chem., 1986, 29 p. 2194) (l.o g, 4.6 mmol) em etanol (4ml) sob argonio foi tratada com fenilisotiocianato (o.62 g, 4.6 mmol) e a reac-ção foi aquecida em refluxo durante 4 horas. A reacção foi, então, concentrada in vacuo e o resíduo foi triturado com isopropileter para dar o produto do título como um sólido incolor (1.4 g, 85%), m.p. 183-185°C; *Η NMR (CDC13) 8.5 (s, 1 H), 7.4 (m, 7H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.1 (s, 1H), 6.0 (S, 1 H), 4.0 (s, 1 H), 3.67 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 1.5 (s, 3 H), 1.3 (s, 3 H); 13C NMR (CDCL3) 182.5, 156.8, 133.3, 131.9, 130.4, 128.2, 126.0,125.8, 122.2, 118.8, -22-
118.6, 104.0, 80.5, 75.8, 50.0, 26.3, 18.6; IR (KBr) 1070, 1265 1491, 1531, 2226, 2978, 3312, 3362 cm-1.
Análise calculada para CigHigN302S: C, 64.56; H, 5.42; N, 11.89; S, 9.07;
Encontrado; C, 64.50, H, 5.41; N, 11.64; S, 8.76.
Exemplo 3 trans-N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-ben-zopiran-4-il)benzeneneacetamida A uma solução de (trans)-4-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-6- carbonitrilo, hidrocloreto (preparada de acordo com Evans et al., J. Med.Chem,, 1983, 26. p. 1582 e J. Med.Chem.,, 1986, 29, p. 2194) 1.0 g, 3.9 mmole) em 20% tetrahigrofurano aquoso (25 ml), foi adicionado fenilacetilcloreto (0.91g. 5.9 mmole, 0.8 mL) em gotas. 0 pH da mistura da reacção foi mantido entre 8.5-9.0 por adição simultânea de solução a 25% de carbonato de sódio aquosa. Depois de completada a adição, a mistura da reacção foi mexida durante mais uma hora. Foi depois diluída com acetato de etilo (200ml) e foram separadas as camdas.
A camada orgânica foi lavada com água seca e concentrada in vacuo para dar 1.1 g (84%) de produto. O sólido cru foi cristalizado à base de cloroformio para dar o produto do título (0.7gr.) como um sólido branco, m.p.204-205°C: NMR (DMSO-dg) 5 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.6 (dd, J = 1.0 & 9.0 Hz, 1 H), 7.35 (m, 6 H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 5.7 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.85 (t, J = 10.0 & 9.0 Hz, 1 H), 3.6
(m, 3 H), 1.4 (s, 3 H), 1.2 (s, 3 H), 1.2 (s, 3 H); 13C NMR (DMSO-dg) 171.5, 156.5, 136.5, 132.8, 129.3, 128.5, 126.8, 125.4, 119.1, 118.1, 103.0, 80.6, 71.3, 48.8, 43.0, 26.8, 19.1; IR (KBr) 1071, 1126, 1268, 1489, 1652, 2225, 2976, 3411 cm-1.
Análise calculada para C20H20N2°3 ‘ 0,1 H20: C, 71.022; H, 6.02; N, 8.28; i
Encontrado: C, 70.94; H, 5.94; N, 8.05.
Exemplo 4 [3R-[3ot, 4/3 (S*)3] -N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxio-2,2-dimetril-2H-l-benzopiran-4-il-<*-hidroxi-benzenoa-cetamina A uma solução de (t- ran$) -4-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-piran-6-carbonitrilo (preparada de acordo com Evans et al., J. Med. Chem., 1983, 26, p. 1582 e J. Med. Chem., 1986, 29, p. 2194) 10.0 g, 45.9 mmol), S-(+)-ácido mandélico (6.98 g, 45.9 mmol), hidroxi-benzotriazol, hidrato (6.2 g, 45 mmol) em dimetilformida (60 ml) a 0°C foi adicionada d-iciclohexilcarbodiimida (9.5 g, 45.9 mmol). Foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 20 horas e foi depois resfriada num banho de gelo. 0 sólido precipitado foi filtrado e a parte filtrada foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em metanel a 5 por cento em clorof-ormio e lavado com 1 N hidroxido de sódio, 1 N acido clorídrico. água salgada e seco sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de ser retirado o agente de secagem, o -24- solvente foi retirado in vacuo. O resíduo foi cristalizado à base de etanol para dar um produto do título (6.0 g) como sólido branco, m.p. 238-240°C, [ ^ = +94.6^ (c = 1/
McOH): XH NMR (CDC13)6 7.4 (m, 5 H), 7.26 (t, J = 1.0 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 4.98 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.8 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.55 (dd, J = 4.0 & 5.0 Hz, 1 H), 1.45 (s, 3 H), 1.2 (s, 3 H).
Análise calculada para C20H20N2^4‘ C, 68.17; H, 5.72; N, 7.95:
Encontrado: C, 67.92; H, 5.49; N, 8.05.
Exemplo 5 [3S-[3cC,4y3(R*) ] ]-N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il) -«(-hidroxi-benzenoacetamida A matéria residual da solução mãe do Exemplo 4 acima indicado foi purificada por cromatografia de "flash" em gel de silica lavando de impurezas com uma mistura de acetato de hexanaetilo (3:7) e o resíduo foi cristalizado à base de diclorometano-isoprofiléter para dar o produto do título (6.0 g) como um sólido branco, m.p. 100-120°C ( formamdo espuma); [* ]25 = 26.1° (c = 1, MeOH): XH NMR (DMS0-D6)Ô 8,45 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.5 (m, 4 H), 7.3 (m, 2 H), 7.0 (s, 1 H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.2 (s, 1 H), 5.57 (d, J = -25- l 5.0 Hz, 1 Η), 5.0 (S, 1 Η), 4.76 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.75 (dd, J = 4.0 & 5.0 Hz, 1 H), 1.40 (s, 3 H), 1.15 (s, 3 H).
Análise calculada para C2qH20N204.0.25 H20: C, 67.30; H, 5.78; N, 7.84;
Encontrada: C, 67.54; H, 5.95; N, 7.44.
Exemplo 6 [3S-[3cC, 4j&(S*) ] ]-N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-c*-hidroxibenzenoacetamida A uma solução de (trans)-4-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benz-opiran-6-carbonitrilo (preparada de acordo com Evans e al,. J. Med. Chem., 1983, 26, p. 1582 e J. Hed. Chem., 1986, 29, p. 2194) (1.64 g, 7.5 mmol), R(-) ácido mandélico (1.14 g, 7.5 mmol), hidroxi-benzotriazol hidrato (1.0 g, 7.5 mmol) em dimetilformamida (15 ml) a 0°C foi adicionada diciclohezilcarbodiimida (1.55 g, 7.5 mmol) ã temperatura ambiente; A mistura da reacção foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 20 horas e depois resfriada num banho de gelo. 0 sólido foi retirado por filtração e a parte filtrada foi concentrada in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em metanol a 5% em cloroformio e lavado com 1 N hidroxido de sódio, 1 N ácido clorídrico, água salgada seguido de secagem em sulfato de magnésio anidro. Depois de retirado o agente de secagem, o solvente foi retirado in vacuo. 0 resíduo foi cristalizado à base de etanol para dar o produto do título (0.85 g) como um sólido branco, m.p. -26- 235-237°C: [otD]25 = 94.9° (c = 1, MeOH); ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.5 (m, 4 H), 7.3 (m, 2 H), 7.0 (s, 1 H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.2 (s, 1 H), 5.57 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 5.0 (s, 1 H), 4.76 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.75 (dd, J = 4.0 & 5.0 Hz, 1 H), 1.40 (s, 3 H), 1.15 (s, 3 H).
Análise calculada para C20H20^2°4: C, 68.17; H, 5.72; N, 7.95;
Encontrado: C, 68.00; H, 5.52; N, 7.95'
Exemplo 7 [3R- 3<*,4/3(R*) ] ]-N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-c(-hidroxibenzenoacetamina A matéria residual recuperada da solução mãe do exemplo 6 acima indicado foi purificada por cromatografia de "flash" em gel de sílica lavando de impurezas com acetato de hexanectilo (3:7) e o produto foi cristalizado ã base diclorometano-isopropil-éter, para dar o produto do título como um sólido branco, m.p. 100-102°C (formando espuma): ^ [*D]25 = 25.6° (c = 1, MeOH): -½ NMR (CDC13)5 7.4 (m, 5 H), 7.26 (t, J = 1.0 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 4.98 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.8 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.55 (dd, J = 4.0 & 5.0 Hz, 1 H), 1.45 (s, 3 H), 1.2 (s, 3 H).
Análise calculada para c2qH20N2O4.0.25 H20: -27-
C, 67.30; Η, 5.78; N, 7.84;
Encontrado: C, 67.17; H, 5.87; N, 7.44.
Exemplo 8 N-(6-ciano-3, 4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran -4-il)-N'-fenilureia A. 6-ciano-3,4-dihidro-2 , 2-dimetil-2H-l-benzopiran
Uma solução de 6-ciano-2/2-dimetil-2H-l-benzopiran (5.5 g, 29.7 mmoles, preparada de acordo com Evans e al., J. Med. Chem., 1983, 26, p. 1582 e J. Med. Chem., 1983, 29, p. 2194) em etanol anidro (40ml) foi tratada com paládio sobre carbono (0.35g) e agitada sob gás hidrogénio durante 2 horas. O catalizador foi filtrado através de uma Celite e a masse da filtragem foi lavada com acetato de etilo. 0 filtrado foi concentrado no vacuo para obter 5.71g. de um óleo amarelo. 0 produto cru foi dissolvido em acetato de etilo (60ml) e lavado sucessivamente com uma solução de cloreto de hidrogénio a 5% (60ml) uma solução saturada de hidrocarbo-nato de sódio (60ml) solução saturada de cloreto de sódio (60ml) e seco em sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi recuperado no vacuo para produzir 5.15g do produto do título A como um sólido amarelo que foi utilizado na fase seguinte sem mais purificação. NMR (CDCl^) & 7.37 (s, 1H), 7.34 (s, 1 H), 6.8. (d, J = 8.8 Hz 1H), 2.78 (dd, 2 H), 1.80 (dd, 2 H), 1.35 (s, 6 H). 13C NMR (CDC13) 157.95, -28- 133.82, 131.34, 122.07, 119.53, 118.24, 102.66, 75.76, 32.13, 26.81, 22.06. B. 4-Bromo-6-ciano~3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran A uma solução do produto do título A (6.40g, 34.18 mmoles) em tetracloreto de carbono (90ml) foi adicionada N-bromosucinimida) (6.69 g, 37.6 mmoles, 1.1 eq.). A solução foi limpa com argonio. Foi adicionada uma solução de azobisisobutironitrilo (0.4 g. 3.42 mmoles) em tetracloreto de carbono (10 ml); a reacção foi aquecida a refluxo durante meia hora com irradiação (luz visível de alta intensidade) . A mistura de reacção foi concentrada no vacuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (75 ml). A solução foi lavada sucessivamente com água destilada (4 x 75 ml) solução saturada de hidrocarboneto de sódio (75 ml) solução saturada de cloreto de sódio (75 ml) e seca em sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi recuperado no vacuo para obter 9.51 g de um sólido ceráceo laranja que foi triturado com pentana fria para dar 7.19 g de um sólido bege. Este foi cristalizado à base de acetato de etilo a 10% em hexana (25 ml) para produzir 4.60 g do produto do título B com agulhas esbranquiçadas.
As soluções mães foram combinadas e cromatografadas em gel de sílica lavando de impurezas com acetato de etilo/hexana (19:1) para dar mais 2.26 g de produto. NMR (CDClg)& 7.86 (d, J = 1.17 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 1.76 e 8.79 Hz, 1 ' H), 6.82 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 5.35 (dd, 1 H), 2.45 (m, 2 H), 1.51 (s, 3 H), 1.31 (s, 3 H). 13C NMR (CDC13) 5 156.71, 136.25, 133.21, 122.61, 118.87, 103.81, 76.54, 43.57, 40.34, 28.36, 25.45. -29-
C. 4-Azido-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran
Uma solução do produto do título B (6.73 g, 25.29 mmoles) em que Ν,Ν-dimetilformamida seco (100 ml) foi tratada com sódio azida (3.29 g, 50.57 mmoles 2. eq.) e agitada ã temperatura ambiente em argonio durante 4 horas. A mistura de reacção foi dividida entre acetato de etilo (100 ml) e água destilada (200 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (100 ml). Os produtos orgânicos combinados foram lavados sucessivamente com água destilada, solução saturada de hidrocarbonato de sódio, solução saturado de cloreto de sódio e seca em sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado no vacuo para obter 5.62 gr de goma laranja que foi triturada com pentana, para dar 4.50 g do produto do título C como um sólido esbranquiçado. *Η NMR (CDClg) δ 7.69 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 8.80 Hz, 1 hH), 6.86 (d, J = 8.21 Hz, 1 H), 4.59 (dd, J = 6.45 e 2.34 Hz, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 2.01 (m, 1 H), 1.49 (s, 3 H), 1.36 (s, 3 H). 13C NMR (CDCI3) S 157.66, 133.79, 133.41, 121.20, 119.24, 104.21, 76.80, 53.73, 38.30, 28.97, 26.29, D 4-Amino-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran
Uma solução do produto do título C (2.00 g, 8.77 mmole) em etanol absoluto (50 ml) foi tratada com paládio sobre carbono (0.25 g) e agitada em gás de hidrogénio durante 1.25 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi filtrada para retirar o catalizador. A parte filtrada foi acidificada para obter pH 1-2 com hidrocloreto concentrado (0.85 ml) e concentrada no vacuo para dar um sólido branco. -30- A amina crua hidrocloreto foi dissolvida em água destilada (100 ml) e extraída com acetato de etilo (desprezado). A camada aquosa foi ajustada ao pH 11-12 com uma solução de hidróxido de sódio a 50% e extraída com acetato de etilo. Os extractos foram lavados com uma solução saturada de cloreto de sódio e secos sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado no vácuo para dar 1.542 g do título do produto D como um óleo amarelo que feolidificou depois de repousar. 0 produto foi usado na fase seguinte sem mais purificação. 1H NMR (DMSO-dg) δ 8.01 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 8.21, 1 H), 6.82 (d, J = 8.21, 1 H), 3.86 ( dd, l‘H), 2.07 (dd, J = 5.87 e 13.49 Hz, 1 H), 1.56 (m. 1 H), 1.39 (s, 3 H), 1.24 (s, 3 H). 13C NMR (DMS0-d6) 5 156.82, 132.51, 131.59, 129.40, 119.47, 117.45, 101.70, 76.99, 43.13, 42.47, 29.39, 24.70. E N-(Ciano-3,4-dihidro-2,2-dinetil-2-H-l- benzopiran-4-il-N1-fenilureia
Uma solução do produto do título D (0.70 g, 3.46 mmoles) e fenilisocianato (0.41 g, 3.46 mmoles) em etanol anidro (11.5 ml) foi aquecida em refluxo durante uma hora e resfriada à temperatura ambiente. O produto da reacção precipitou da solução. Foi recuperado por meio de filtração por sucção lavado com éter diisopropílico e seco no vacuo para obter 0.743 g do produto do título como um sólido branco, m.p. 214-215°C.; XH NMR (CDC13) 6 8.60 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.26 (m, 2 H), 6.94 (m, 2 H), 6.64 (d, J = 8.21 Hz, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 2.19 (m, 1 Η), 1 76 (m, 1 H), 1.44 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H). 13C NMR (CDC13) δ 157.31, 155.23, 140.20, 132.46, 132.11, 128.68, 125.37, 121.23, 119.18, 118.14, 117.86, 102,10, 77.22, 41,86, 38.87, 28.96, 24.56.
Análise calculada para ci9HigN3°2: C, 71.01; H, 5.96; N, 13.07;
Encontrado: C, 71.14; H, 5.97; N, 12.91.
Exemplo 9 N- (6-Ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran- i -4-il)-N1-(fenilmetil) ureia
Uma solução do produto do título D do exemplo 8 (0.50 g, 2.47 mmoles) e fenilisocianato (0.33 g, 2.47 mmoles) em etanol anidro (4 ml) foi aquecida em refluxo durante 3 horas e resfriada à temperatura ambiente. 0 produto da reacção foi precipitado da solução. Foi recuperada por meio de filtração por sucção; o sólido foi triturado com éter diisopropxlico e seco no vacuo para obter 0.71 g do produto do título como um sólido branco, m.p. 168-169°C. *H NMR (DMSO-dg) à 7.59 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.38-7.24 (m, 5 H) 6.89 (d, J = 8.21 Hz 1 H), 6.56 (t, J = 5.87 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 8.21 Hz, 1 H), 4.94 (Μ, 1 H), 4.30 (d, J = 5.86 Hz, 2 H), 2.10 (m, 1 H), 1.74 (m, 1 H), 1.41 (s, 3 H), 1.28 (S, 3 H). 13C NMR (DMSO-d6) δ 158.11, 157.19, 140.78, 132.25, 132.08, 128,22, 126.93, 126.61, 126.12, 119.18, 118.03, 102.02, 77.28, 43.01, 41.95, 38.81, 29.08, 24.42. 20H21N3°2 * N, 12.53; 6.40; N. 12.29
Análise calculada para C C, 71.62; H, 6.31; Encontrado: C, 71.56; H,
Exemplo 10 (trans)-1-(6-Ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil -2H-l-benzopiran-4-il)-3-(fenilmetil)-ureia
Uma suspensão de (trans)-4-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran - 6- carbonitrilo (1.0 g, 4.6 mmol), preparada de acordo com Evans e al J. Med. Chem., 1983, 26, p. 1582 e J. Med. Chem., 1986, 29, p. 2194) em etanol (4 ml) em argónio foi tratada com benzilisocianato (0.6 g, 4.6 mmol) e a reacção foi aqueciçla ã temperatura de refluxo durante 4 horas. O produto precipitou da reacção. A reacção foi depois concentrada no vacuo e o resíduo foi triturado com éter isopropílico par-a dar o .produto do título como um sólido incolor. (1.3 g), m.p. 147-148°C. 1H NMR (DMS0)<5 7.60 (d, J = 2.4, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.35 (m, 3 H), 6.90 (d, J = (8.8 Hz, 1 H), 6.59 (t, J = 5.9 & 6.4 Hz, 1 H), 6.50
(d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.67 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.64 (t, J = 9.3 & 8.8 Hz, 1 H), 4.3 (m, 2 H), 3.52 (dd, J = 3.5 & 5.9
Hz, 1 H), 1.40 (S, 3 H), 1.17 (s, 3 H); 13C NMR (DMSO) & 158.8, 156.2, 140.8, 132.7, 132.3, 128.2, 126.9, 126.6, 119.1, 117.8, 102.5, 80.3, 71.7, 49.5, 43.0, 26.5, 18.8; IR (KBr) 1266.5, 1305.8, 1489.5, 1566.1, 1611.5, 1634.8, 2226.4, 2979.3, 3355.0 cm-1.
Análise calculada para C2oH21N3°3: C, 68.36; H, 6.02; N, 11.96;
Encontrado: C, 68.38; H, 6.02; N, 11.89.
Exemplo 11 (trans)-N-[3-(acetiloxi)-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil -2H-l-benzopiran-4-il]-N'-fenilureia -33- ír-y.
Uma solução do produto do título do Exemplo 1 (2.70 g, 8.0 mmoles) e anidrido acético (2.04 g, 20.0 mmoles) em piridina (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura de reacção foi dividida entre acetato de etilo e hidrocloreto aquoso a 10%. A fase orgânica foi lavada com água destilada seguida de uma solução de cloreto de sódio saturada. O solvente foi recuperado no vacuo; o sólido O * branco (2.78 g, m.p. 263-264 C) obtido foi seco por meio de 1
co-evaporação com etanol. H NMR (DMSO-dg) Ô 8.65 (s, 1 H), 7.66 (m, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.26 (m, 2 H), 7.02 (d, J = 7.62, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 6.67 (d, J = 8.79, 1 H), 5.17 (d, J = 8.79), 4.96, (t, J = 8.79, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 1.38 (s, 3H), 1.30 (s, 3 H). 13C NMR (DMSO-dg) <5 169.72, 155.84, 155.18, 140.11, 132.86, 132.66, 128.65, 124.62, 121.43, 118.84, 118.17, 117.94, 103.2, 78.35, 72.42, 47.16, 25.65, 20.64, 20.15.
Análise calculada para C, 66.48; H, 5.58; N, 11.07;
Encontrada: C, 66.32; H, 5.52; N, 11.06.
Exemplo 12 (trans)-1-(6-Acetil-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil -2H-l-benzopiran-4-il)-3-fenilureia A. 6-(Acetil)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran A uma solução de 4-hidroxiacetofenona a 95% (13.6 g, 100 mmol), 3-clorometilo butine (17.4 g, 170 mmol) em cloreto de metilene (75 ml) foi adicionada água (75 ml) hidróxido de sódio (6.4 g, 160 mmol) e triton B (40% em metanol, 23.0 g, 52 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante seis dias. A camada orgânica foi separada, a fase aquosa foi reextractada com cloreto de metilene -34-
(2 χ 200 ml). Os extractos combinados foram concentrados em vacuo, o resíduo foi extraído em acetato de etilo, (500 ml) lavado com 1 N hidroxido de sódio (3 x 250 ml) água salgada (200 ml) e seco em sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado no vacuo e o resíduo foi dissolvido em 1,2 diclorobenzeno (40 ml) e aquecido à temperatura de refluxo durante 4 horas. 0 solvente foi retirado por destilação.
I A pressão atmosférica utilizando uma coluna "vigreaux" e o resíduo foi destilado a uma pressão reduzida (b.p. 140-150°C a 2.0 mm) para dar um produto do título A (7.0 g) como um sólido amarelo claro. *Η NMR (CDC13)' ô 7.75 (dd, J = 2.3 & 8.8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 5.66 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 1.45 (s, 6 H); 13C NMR (CDC13) <5* 196.7, 157.4, 131.1, 130.2, 126.8, 121.6, 120.6, 116.0, 77.5, 28.3, 26.2, B. 6-Acetil-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-bromo-4-hidroxi--2H-l-benzopiran
A uma solução do produto do .título A (2.0 g, 10 mmol) em dimetilsulfoxido/água (30:3 ml) foi adicionada N-bromosucinimida (1.9 g, 10.8 mmol) numa porção à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Foi depois deitada em água (50 ml) e extraída com acetato de etilo (2 x 100 ml). A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada no vacuo para dar um resíduo incolor, o qual foi triturado com éter-hexanas isopropílico para dar o produto do título B (2.5 g) como um sólido branco, m.p. 84-86°C. XH NMR (CDC13) ,5 8.15 (s, 1 H), 7.83 (dd J = 2.3 & 6.5 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.95 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.14 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 3-0 (m, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 1.64 (s, 3 H), 1.43 (s, 3 H); 13C NMR -35-
(CDC13) <5 197.1, 156.5, 131.0, 130.5, 129.5, 122.4, 117.5, 80.2, 70.0, 62.1, 28.9, 26.7, 20.6. C. 6-Acetil-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-4-amino--2H-l-benzopiran A uma solução do produto do título B (2.5 g, 8.4 mmol) em etanol (20 ml) foi adicionada uma solução de hidroxido de amonio concentrada (20 ml). A mistura de reacção foi aquecida numa garrafa (fechada) de pressão durante 4 horas. Foi depois concentrada no vacuo e triturada com eter para dar o produto do título C (1.9 g) como um sólido incolor, m p 232-233°C 1H NMR (DMS°) <5 8.34 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 2.3 & 6.5 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.10 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.64 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 2.49 (s, 3 H), 1.41 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H); 13C NMR (CDClg) ô 195.7, 156.3, 129.8, 129.0, 122.4, 118.0, 117.2, 79.1, 70.8, 50.4, 26.3, 26.2, 17.9 D. (trans)-1-(6-Acetil-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil- -2H-l-benzopiran-4-il)-3-fenilureia
Uma solução do produto do título C (0.1 g, 0.42 mmol) em diclorometano (5 ml) em argónio foi tratada com trietil amina (0.04 g, 0.42 mmol) seguida de fenilisocianato (0.05 g. 0.42 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ✓ -36- Ί> ambiente durante 4 horas. 0 produto precipitou para fora da mistura de reacção. Foi filtrado e lavado com diclor-ometano para dar o produto do título (0.15 g), m.p. 210-211°C. 1H NMR (DMSO) δ 8.6 (s, 1 H), 7.82 (m, 3 H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.25 (m, 2 H), 6.95 (m, 1 H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 5.6 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.7 (m, 1 H), 3.5 (m, 1 H), 3.4 (m, 1H), 2.4 (s, 3 H), 1.4 (s, 3 H), 1.2 (s, 3 H); IR (KBr) 3340.9, 2980.2, 1653.1, 1601.0, 1550.9, 1498.8, 1442.8, 1357.9, 1371.5, 1271.2, 1130.4 cm"1. «
Análise calculada para ’0·44 ^0: C, 66.31; H, 6.36; N, 7.73;
Encontrado: C, 66.28; H, 6.08; N, 7.76.
Exemplo 13 (trans)-3,4-dihidro~3-hidroxi-2,2-dimetil-4(2,3-dihidro -2-oxo-lH-benzimidazol-l-il)-2H-l-benzopiran-6-carbonitrile A. N-(Etoxicarbonil)-2-nitroanilina A uma solução de 2-nitroanilina (6.9 g, 50.0 mmol) em piridina (6 mL) e diclorometano (25 mL) a 0°C em argónio foi adicionado etilcloroformiato (7.3 mL, 75.0 mmol) por um funil de adição. Depois de terminada a adição, foi retirado o banho de arrefecimento e a mistura de reacção foi deixada agitar à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura de reacção foi deitada en 2 N ácido hidroclórico e extraída com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com água, solução de bicarbonato de sódio saturada e água salgada. Depois de secar sobre sulfato de -37- magnésio anidro, o solvente foi evaporado para produzir o produto do título A como um sólido amarelo (7.7 g.). NMR (CDC13) 5 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.2 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.6 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.1 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.25 (q.J = 6.0 Hz, 2 H), 1.3 (t. J = 6.0 Hz, 3 H); 13C NMR (CDC13) 153.0, 135.8, 135.4, 125.7, 122.1, 120.5, 63.6, 14.3 ppm B. 2-[(Etoxicarbonil) amino] anilina A solução do produto do título A (2.0 g, 9.5 mmol) em etanol absoluto (25 mL) foi hidrogenada ã pressão atmosférica na presença do catalizador de carbono/hidróxido de paládio a 10% (200 mg.). O catalizador de Celite e a parte filtrada foi evaporado. O resíduo foi cristalizado do éter isopr-opílico para dar o produto do título B como um sólido incolor (820 mg). ΧΗ NMR (CDC13) S 7.2 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.0 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 6.7 (m, 3 H), 4.2 (q, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.75 (br s, 2 H), 1.3 (t, J = 6.0 Hz; 13C NMR (CDC13) 158.2, 140.0, 126.3, 124.9, 124.0, 119.3, 117.3, 61.3, 14.4 ppm. C. (trans)-3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4[2-[((etoxicarbonil)amino)fenil] amino]- 2H-1-benzopiran-6-carbonitrilo / A mistura de reacção contendo o produto do título B (900 mg, 5.0 mmol), 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-2H-l-benzopiran (1.0 g, 5.0 mmol) preparada de acordo com Evans e al., J. Med. Chem., 1983, 26, p. 1582 e J. Med. Chem., 1986, 29, p. 2194) e perclorato de magnésio (1.12 g, 5.0 mmol) em acetonitrilo (5.0 mL) foi agitada sob argónio à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura de reacção foi di- i luída com acetato de etilo e lavada com água, solução de bicarbonato de sódio saturada e água salgada. Depois de secar sobre sulfato de magnésio anidro o solvente foi eva- «
porado )?ara dar o produto do título C como uma espuma incolor (2.02 g). 1H NMR (CDC13) δ 7.57 (s, 1 H), 7.30 (dd, J = 8.8 e 2.3 Hz, 1 H), 7.0 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.60 (m, 3 H), 4.3 (m, 2 H), 4.05 (m, 3 H), 3.60 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 1.4 (s, 3 H), 1.2 (s, 3 H), 1.16 (t, J = 7.0
Hz, 3 H); 13C NMR (CDC13) 156.5, 155.9, 142.9, 132.6, 128.0, 127.3, 126.5, 124.9, 122.8, 119.2, 118.2, 118.0, 113.5, 103.5, 80.0, 72.5, 61.88, 54.7, 26.7, 19.2, 14.3 ppm. D. (trans)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4(2,3-dihidro -2-oxo-lH-benzimidazol-l-il)-2H-l-b.enzopiran-6-carbo-nitrilo A solução do produto do título C (1.15 g, 3.02 mmoles) em metanol (6.0 mL) foi adicionada uma solução de metoxido-metanol de sódio (1.04 mL de 4.4 M solução, 9.0 mmol) e a mistura de reacção foi refluída sob argónio durante 4 horas. Foi adicionada mais solução de metoxido de sódio (1.04 mL) e o aquecimento foi continuado durante mais 4 horas. A mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e diluída com acetato de etilo. Foi lavada con ácido cítrico a 10%, solução de bicarbonato de sódio saturada e água salgada. Depois de secar sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi evaporado e o resíduo foi -39-
purifiçado por meio de cromatografia de "flash" (instantânea) (20% acetona em dilorometano). O produto resultante foi cristalizado a partir de álcool isopropílico em duas colheitas para produzir o produto do título (605 mg), m.p. 255-257°C. IR (KBr) 2255, 1682, 1491 cm"1; ΧΗ NMR (DMSO-dg) Ô 7.60 (dd, J = 8.4 e 1.8 Hz, 1 H), 7.55, 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.06 (m, 2 H), 6.95 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.77 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.16 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 5.91 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 5.41, 5.13, (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.45. 4.07 (dd, J = 9.5 e 5.8 Hz, 1 H), 1.45, 1.43 (s*, 3 H), 1.27, 1.25 (s, 3 H). O NMR mostra duplica ção de sinais devido a dois rotameros presentes na solução.
Análise calculada para C, 68.05; H, 5.11; N, 12.53;
Encontrado: C, 67.95; H, 5.05; N, 12.37
Exemplo 14 (trans)-l-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-(3-piridil)-ureia A. 4-Nitrofenil-(3-piridil) carbonato
Uma solução de 3-aminopiridina (5.05 g, 5.3 mmol) em cloreto de metilene (40 ml) foi tratada com uma solução de 4-nitrofenilcloroformiato (10.7 g, 5.3 mmol) em cloreto de metilene (40 ml) seguido de piridina (4.2 g, 5.3 mmol) em argónio e a mistura de reacção agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. O sólido foi filtrado e lavado em -40- cloreto de metilene para dar o produto do título A (13.0 g) como um sólido amarelo claro. ·*Ή NMR (DMSO) δ 8.14 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.9 (m, 1 H), 7.5 (m, 2 H), 6.98 (d, J = 7.0 Hz, 2 H). B. (trans)-1-(6-ciano-3,4-4ihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil -2H-l-benzopiran-4-il)-(3-piridinil)-ureia
Uma solução de (trans)-4-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-6-carbonitrilo (1.0 g, 4.6 mmol), preparada de acordo com Evans e al., J. Med. Chem., 1983, 26. p. 1582 e J. Med. Chem., 1986, 29, p. 2194) em aceton-itrilo (20 ml) em argónio foi tratada com o produto do título A (1, 8 g, 6.9 mmol) e a reacção foi aquecida a 80°C durante 4 horas. 0 sólido foi filtrado e a parte filtrada foi concentrada no vacuo. 0 resíduo foi diluído com acetato de etilo lavado com água (3 x 200 ml) solução de bicarbonato de sódio saturada, água e concentrado no vacuo. Este resíduo foi triturado com acetato de etilo para dar o composto do título (1.4 g) como um sólido incolor, m.p. 225-227°C. ΧΗ NMR (DMSO) δ 9.0 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 7.79 (m, 2 H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.74 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.65 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 1.44 (S, 3 H), 1.21 (s, 3 H); 13C NMR (DMSO) 156.3, 155.3, 139.5, 135.8, 132.6, 130.8, 126.4, 125.5, 119.1, 117.9, 102.7, 80.4, 71.2, 49.5, 26.5, 18.9; IR (KBr) 1265.4, 1369.5, 1487.2, 1548.9, 1610.7, 1697,5, 2222.1, 1769.9, 2986.0, 3068.9, 3296.6 cm -1.
Análise calculada para C^gH^gN^O^-1- 53 ^O: C, 59.07; H, 5.80; N, 15.31;
Encontrado: C, 59.07; H, 6.12; N, 15.12.
Exemplo 14 (trans)3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(2-oxo)-3-fenil-l-imidazolidinil)-2H-l-benzopiran-6-carbonitrilo A. (trans)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-fenileti-lenediamino-2H-l-benzopiran-6-carbonitrilo
Uma solução de 6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-2H -1-benzopiran (1.0 g, 5.0mmol) preparada de acordo com Evans e al., J. Med. Chem., 1983, 26, p. 1582 e J. Med.
Chem., 1986, 29, p. 2194) em etanol (10 ml) foi tratada com feniletilenadiamino (0.74 g, 5.4 mmol) em argónio e agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reacção foi concentrada no vacuo para dar o produto do título A (1.5 g) como um sólido incolor. B. (trans)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(2-oxo- 3-fenil-l-imidazolidinil)2H-l-benzopiran-6-carbonitrilo
Uma solução do produto do título A (1.67 g, 5.0 mmol) em cloreto de metilene (20 ml) em argónio a 0°C foi tratada com uma solução de 4-nitro-fenilcloroformiato (1.3 g, 6.4 mmol) em cloreto de metilene (10 ml) seguido de trietilamina (0.65 g, 6.4 mmol). A reacção foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 16 horas. Foi depois diluída com cloreto de metilene e lavada com uma solução de cloreto de hidrogénio a 10% e água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada no vacuo para dar o produto cru que foi recristalizado a partir de uma mistura de éter e acetato de etilo para dar o produto do título (0.7 g) como -42- um sólido incolor, m.p. 205-206°C. XH NMR (CDClg) c5 7.52 (m, 7 H), 7.24 (t, J * 7.6 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 3.88 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.87 (m, 1H), 3.57 (m, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 1.71 (s, 3 H), 1.45 (s, 3 H); 13C NMR (DMSO) 159.9, 157.5, 139.6, 133.1, 131.8, 128.8, 123.0, 120.9, 119.0, 118.7, 117.7, 104.0, 80.4, 69.7, 52.7, 42.5, 36.8, 26.7, 18.5; IR (KBr) 1269.2,
I 1429.3, 1487.2, 1599.1, 1684.0, 2224.1, 2895.3, 2978.3, 3445.1 cm-1.
Análise' calculada para: ^21^21^3^3: C, 69.40; H, 5.83; N, 11.56;
Encontrado: C, 69.08; H, 5.70; N, 11.54.
Exemplo 15 (cis)-1-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-3-fenilureia A. (trans)-4-acetilamino-8-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil -3-hidroxi-2H-l-benzopiran A uma solução de (trans)-4-amino-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-2H-l-benzopiran (3.0 g, 13.8 mmoles) preparada de acordo com Evans e al., J. Med. Chen, 1983, 26, p. 1582 e J. Med.
Chem,. 1986, 29, p. 2194) em 20% de água/tetrahidrofurano (40ml) foi adicionado simultaneamente (em gotas) cloreto de acetilo (1.66 g, 21.1 mmoles) e uma solução de bicarbonato de sódio aquoso a 20% com agitação rápida. 0 pH foi mantido a >9.0. A mistura de reacção foi agitada mais 15 minutos à temperatura ambiente e evaporada no vácuo -43- η, Ο resíduo foi dividido entre acetato de etilo e uma solução de cloreto de hidrogénio aquoso a 5%. A camada orgânica foi lavada com uma solução de hidrocarbonato de sódio saturada, solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi recuperado para obter 3.30 g do produto do título A como um sólido branco. XH NMR (DMSO-dg) δ 8.28 (d, J = 8.80 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 9.97 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 6.92 (d, J = 8.21 Hz, 1 H), 4.82 (t, J = 8.80 Hz, 1 H), 3.55 (dd, J = 5.57 e 9.68 Hz, 1 H), 1.99 (s, 3 H), 1.42 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H) . 13C NMR (DMSO-dg) <5 170.50, 156.27, 132.74, 132.57, 125.28, 119.06, 117.88, 102.80, 80.22, 71.23, 48.54, 38.58, 26.54, 22.94. B. (cis)-4-acetilamino-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil 3-hidroxi-2H-l-benzopiran A uma solução do produto do título A (3.25 g, 12.5 mmoles) em diclorometano (30 ml) em argónio foi adicionado trifl-uoreto de sulfodietilamina (2.21 g, 13.7 mmoles) à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi agitada 18 horas, o solvente foi recuperado no vacuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etilo e hidrocarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada no vacuo para obter 3.02 g de goma incolor. A oxazolina crua foi dissolvida en dioxana (30 ml), tratada com 0.25 N de ácido sulfúrico aquoso (1 ml) e agitada 18 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi / dividida entre acetato de etilo e água destilada. A fase orgânica foi lavada com uma solução de hidrocarbonato de sódio saturada, solução de cloreto de sódio saturada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada no vacuo para obter 2.53 g de cis-amido álcool cru. O produto cru foi croma-tografado em silica lavando de impurezas com acetato de -44- ι etilo para obter 1.08 g do produto do título B como um sólido branco. XH NMR (DMSO-dg) & 8.12 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 7.58 ( d, J = 8.21 Hz, 1H), 7.48 (s, 1 H), 6.88 (d, J = 8.21 Hz, 1 H), 5.67 (d, J = 5.27 Hz, 1 H), 5.20 (d, J = 5.87 Hz, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 2.02 (s, 3 H), 1.39 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H), 13C NMR (DMSO-dg) .¾ 170.12, 157.29, 132.51, 132.25, 122.75, 119.32, 117.42, 101,93., 79.58, 67.66, 45.17, i 24.90, 24.04, 22.65. C. (cis)-4-amino-6-ciano-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3- hidroxi-2H-l-benzopiran
Uma solução do produto do título B (0.80 g, 3.1 mmoles) em dioxana (9 ml) e 1.5 M de ácido sulfúrico aquoso (6.4 ml) foi aquecida a 75°C durante 48 horas. A mistura de reacção foi concentrada no vacuo e dividida entre 2 N hidróxido de sódio e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada no vacuo para obter 0.65 g de um sólido esbranquiçado. O amino-alcool cru foi cromatografado em sílica lavando de impurezas com 5% de metanol em acetato de etilo para obter 0.54 g do produto do título C como um sólido branco puro. XH NMR (DMSO-dg) δ 8.00 (s, 1 H), 4.52 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.21 Hz, 1H), 5.31 (s amplo, 1 H), 3.92 (d, J = 3.52 Hz, 1 H), 3.50 (s amplo, 1 H), 3.33 (S amplo, 1 H), 1.38 s, 3 H), 1.20 (s, 3 H), 13C NMR (DMSO-dg) ô 156.93, 133.06, 131.56, 127.36, 119.61, 116.85, 101.61, 79.41, 70.43, 46.64, 25.07, 24.32. D. (cis)-1-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-3-fenilureia -45- »? /
Uma solução do produto do título C (0.18 g, 0.80 mmoles) e isocianato de fenilo (0.10 g, 0.84 mmoles, 1.05 eq.) em et-
anol (2 ml) foi aquecida em refluxo durante 3 horas. O etanol foi recuperado no vacuo e o resíduo foi triturado com éter isopropílico para obter 0.26 g do produto do título
como um sólido branco, m.p. 226-227°C. 1H NMR (DMS0-dg)<S 8.89 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 7.62 Hz, 2 H),*7.26 (m, 2 H), 6.92 (m, 2 H), 6.58 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 5.84 (d, J = 5.86 Hz, 1 H), 5.08 (m, 1H), 3.66 (m, 1 H), 1.41 (s, 3 H), 1.28 (s, 3 H). *
Análise calculada para C^gHlgN303.0.26 H20: C, 66.71; H, 5.75; N, 12.28;
Encontrado: C, 66.90; H, 5.77; N, 12.09.
Exemplo 16 (trans)-N-[3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimeti1-6-(trifluo-^1116111)-2^1^6^001^^4-111-1^ -fenilureia
Uma suspensão de (trans)-4-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-6-trifluorometil-2H-l-benzopiran (0.5 g, 1.9 mmol) (preparada de acordo com D.R. Buckle e al., J. Med. Chem,. 1990, 33,p. 3028) em etanol (5 ml) em argónio foi tratada com fenilisocianato (0.23 g, 1.9 mmol) e a reacção foi aquecida à temperatura de refluxo durante 4 horas. 0 produto precipitou danreacção. A reacção foi depois concentrada no vacuo e o resíduo foi triturado com éter isopropílico e hexanas para dar o produto do título como um sólido incolor (0.5 g), m.p.174-175°C; 1H NMR (CDC13) S 7.4 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 7.17 (m, 5 H), 7.0 (m, 1 H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.22 (br d, 1 H), 4.80 (br t, 1 -46- Η), 3.45 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 1.37 (s, 3 H), 1.12 (s, 3 H); 13C NMR (CDC13) 157.0, 156.5, 139.1, 137.3, 129.4, 126.5, 125.0, 124.7, 122.0, 121.7, 118.0, 79.6, 76.4, 51.4, 26.3, 18.2; IR (KBr) 1118.5, 1264.8, 1332.1, 1443.4, 1500.9, 1558.3, 1598.8, 1647.8, 2981.4, 3391.3 cm"1.
Análise calculada para CigHi9F3N2°3: C, 59.99; H, 5.03; N, 7.37; F, 14.99;
Encontrado: C, 59.78; H, 5.08; N, 7.39; F, 15.13.
Exemplo 17 (trans)-1-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H--l-benzopiran-4-il)-(2-piridinil)-ureia A. 4-Nitrofenil-(2-piridinil) carbonato
Uma solução de 2-aminopiridina (2.0 g, 21.3 mmol) em cloreto de metilene (20 ml) foi tratada com uma solução de 4-nitrofenil-cloroformiato (4.3 g, 21.3 mmol) em cloreto de metilene (30 ml) seguido da adição do piridina (1.7 g, 21.3 mmol) em argõnio. A mistura de reacção foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 24 horas. O sólido foi filtrado e lavado com cloreto de mutilene para dar o produto do título A (4.8 g) como um sólido amarelo claro.
B. (trans)-1-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H -l-benzopiran-4-il)-(2-piridinil)-ureia v de
Uma solução
(trans)-4-amino-3;4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benz-opiran-6-carbonitrilo (preparada de acordo com Evans e al., J. Med. Chem., 1983, 26, p. 1582 e J. Med. Chem., 1986, 29, p. 2194) (1.0 g, 4.6 mmol) em dimetilformamida (10 ml) em argónio foi tratada com o produto do título A (1.8 g, 6.9 mmol) e a reacção foi aquecida a 80° durante 4 horas. A i mistura de reacção foi concentrada no vacuo e o resíduo foi diluído com acetato de etilo. Foi lavado com água (3 x 200 ml) solução de bicarbonato de sódio saturado, água e concentrada no vacuo. O resíduo foi cristalizado das eterhe-xanes para dar um sólido (0.84 g). Este sólido foi rec-ristalizado do éter isopropílico-diclorometano, para dar o produto do título como um sólido incolor (0.5 g), m.p. 192-194°C: *Η NMR (CDC13) <5 9.2 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 7.83 (S, 1 H), 7.71 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.99 (m, 3 H), 5.20 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.0 (s, 1 H), 3.91 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 1.64 (s, 3 H), 1.42 (S, 3 H); 13C NMR (CDC13) 158.4, 156.9, 152.6, 146.0, 138.8, 133.1, 132.3, 123.1, 119.0, 118.6, 117.7, 112.2, 104.1, 80.2, 75.7, 51.2, 26.4, 18.7; IR (KBr) 1268.2, 1305.5, 1489.9, 1556.1, 1584.2, 1679.1, 2224.8, 2979.7, 3063.6, 3411.1 cm-1
Análise calculada para C-^gH^gN^Og . 0.66^0: C, 63.47; H, 5.40; N, 16.45;
Encontrado: C, 63.37; H, 5.31; N, 16.55.
Exemplo 18 (trans)-1-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H--l-benzopiran-4-il)-(4-piridinil)-ureia -48 A. 4-Nitrofenil-(4-piridinil) carbonato A uma solução de 4-aminopiridina (2.0 g, 21.3 mmol) em cloreto de metilene (20 ml) foi adicionada uma solução de 4-nitrofenilcloroformiato (4.3 g, 21.3 mmol) em cloreto de metilene (30 ml) seguido da adição de piridina (1.7 g, 21,3 t mmol) em argónio. A mistura de reacção foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 24 horas. O sólido foi filtrado e lavado com cloreto de metilene para dar o produto « do título A (5.0 g) como um sólido amarelo claro. B. (trans)-1-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2, 2-dimetil -2H-l-benzopiran-4-il)-(4-piridinil)-ureia
Uma solução de (trans)-4-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi--2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-6-carbonitrilo (1.0 g, 4.6 mmol) preparada de acordo com Evans e al., J. Med. Chem., 19837 26, p. 1582 e J. Med. Chem., 1986, 29, p. 2194) em dimetilformamida (10 ml) em argónio foi tratada com o produto do título A (1.8 g, 6.9 mmol) e a reacção foi aquecida a 80°C durante 16 horas. A mistura de reacção foi concentrada no vacuo e o resíduo foi diluído com acetato de etilo. Foi lavada com água (3 x 200 ml), solução de bicarbonato de sódio saturada, água e concentrada no vacuo. O resíduo foi cromatografado por "flash" sobre gel de sílica lavando de impurezas com acetona) acetato de etilo (1:1) para produzir um sólido (0.21 g). Este sólido foi triturado com acetato de etilo para dar o produto do título (0.18 g) como um sólido incolor, m.p. 227-228°C: 1H NMR (CDClg) δ 8.73 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 7.35 (m, 3 H), 6.79 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 4.80 (t, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.53 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 1.44 (s, 3 H), 1.22 (s, 3 H); 13C NMR (CDC13) 156.0, -49- -49- 9, 73.0, 1532.8, 155.7, 149.6, 146.5, 132.1, 124.1, 117.7, 102.9, 79. 49.6, 26.0, 18.3; IR (KBr) 1267.0, 1334.0, 1490.6, 1594.3, 1699.5, 2226.9, 2979.9, 3365.4 cm-1.
Análise calculada para C18HlgN403.0.72 H20: C, 61.53; H, 5.58; N, 15.94; i
Encontrado: C, 61.94; H, 5.15; N, 15.53.
Claims (22)
- REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de compostos da fórmula geralR2 r3 I em que A pode ser - CH2-, - 0-, NRg-, -S-, -S0-, ou S02/ onde Rg é hidrogénio ou alquilo inferior a 1 a 5 carbonos; *10 Y é NRg/ - 0-, -S- ou -CH-; R^ é arilO/ arilalquilo, heterociclo ou (heterociclo) alquilo; R2 é hidrogénio, hidroxi, - 0 Rg e R^ são cada um independentemente hidrogénio., alquilo ou arialquilo, ou R^ e R4 tomados conjuntamente com o átomo de carbono a que estão ligados formam um anel, carbocíclico de 5 a 7 membros Rj. é seleccionado de H, alquilo, haloalquilo, alquenil, alquinil, cicloalquilo, arilqlquilo, cicloalquilalquilo, CN, -N02, - COR, - COOR, -CONHR, -C0NR2, - CFg, - S-alquilo, SOalquilo, - S02alquilo, -P (O-alquilo)2 f.R f halogénio,amino, amino o-(òh2) n substituído, O-alquilo, OCFg, OCH2CF3, -OCOalquilo, -OCONRalquilo, - NRCOalquilo e NRCOOa1quilo, NRCONR2 em que R em cada um dos grupos acima pode ser hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, ou (cicloal-qui)alquilo ou haloalquilo; Rg é seleccionado de H, alquil, halo, OH, O-alquilo, amino e amino substituído, o-alquilo, OCOalquilo, OCONRalquilo, NRCOalquilo e NRCOOalquilo, NRCON(R)2 em que R em cada um dos grupos acima pode ser hidrogénio, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo ou haloalquilo; R7 e Rq são cada um independentemente seleccionados de hidrogénio, alquilo, arilalquilo; ou R^ e Rg, ou R1 e R7, ou R7 e Rg tomados conjuntamente podem formar um anel não saturado ou não saturado de 5 a 7 membros, que pode ainda incluir um grupo arilo fundido com 2 átomos de carbono de tal anel de 5 a 7 membros; n é 1, 2 ou 3; e RlO é. hidrogénio, hidroxi, alquilo ou O-alquilo, caracterizando por fazer reagir um composto da fórmula,0 III -52- 7 com um composto da fórmula,num solvente orgânico; ou - fazer-se reagir um composto da fórmula V R^N = C = Z em que Z é oxigénio ou enxôfre com um composto da fórmula,num solvente orgânico; ou fazer-se reagir um composto da fórmula 0 VI R1OC-CI com um composto da fórmula,num solvente orgânico e na presença de iam catalizador da amina, ou fazer-se reagir um composto da fórmula,0 VII R^CH-C-X' em que X' é OH ou Cl, com um composto da fórmula,num solvente orgânico e na presença de uma base, ou, tratam-se compostos da fórmula I em que X é oxigénio com um reagente de Lawesson pu com P^S^q num solvente orgânico ou trata-se de um composto da fórmula,com 4-nitrofenilcloroformato e uma base num solvente orgânico para obter compostos em que R^ e R7 estão ligados através de um anel saturado; e a ciclização de um composto da fórmula,com uma base num solvente orgânico.
- 2. Processo como reivindicado em 1. em que, A é -0-; X é 0,S; Y é NH, CH2; R^ é arilo, arilalquilo, heterociclo, heterociclo (alquilo); ' R2 é hidroxi, hidrogénio; R2 e R4 são cada um alquilo; R^ é um grupo de retirada de electrões; -55- Rg é hidrogénio, alquilo, 0-alquilo; e R7 é hidrogénio; Rg e R7 tomados conjuntamente formam um anel de 5-6 membros e Y é N-arilo; R^ e R7 são conjuntamente parte de um anel arilo e Y é NH.
- 3. Processo como reivindicado em 1, em que, A é -0-; X é 0; Y é NH; R^ é fenil, fenilmetil, piridil, 3- ou 4-piridilmetil; R2 é trans-hidroxi, hidrogénio; Rg e R4 são cada um metil; R5 é -CN ou -N02; Rg é hidrogénio; e R7 é hidrogénio; Rg e R? tomados conjuntamente formam um anel saturado de 5 membros e Y é N-fenil. Rg e R7 são conjuntamente parte de um anel arilo e Y é NH.
- 4. Processo como reivindicado em 1. tendo o nome (trans)-1-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil--2H-l-benzopiran-4-il)-3-fenilureia.
- 5. Processo como reivindicado e.m 1. tendo o nome (trans)-l-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil- -2H-l-benzopiran-4-il)-3-feniltioureia. -56
- 6. Processo como reivindicado em 1. tendo o nome trans-N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il) benzenoacetamida.
- 7. Processo como reivindicado em 1. tendo o nome [3R-[3 , 4 (S*)]]-N-(6-ciano,3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil -2H-l-benzopiran-4-il)- -hidroxi-benzenoacetamida.
- 8. Processo como reivindicado em 1. tendo o nome [3S-[3 ,4 (R*)]]-N-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil--2H-l-benzopiran-4-il)-i -hidroxi-benzenoacetamida.
- 9. Processo como reivindicado em 1. tendo o nome [3S-[3 , 4 (S*)]]-N-(c-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil -2H-l-benzopiran-4-il)- -hidroxibenzenoacetamida.
- 10. Processo como reivindicado em 1. tendo o nome [3R-[3 , 4 (R*) ] ]-N-6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil--2H-1-benzopiran-4-i1)- -hidroxibenzoacetamida.
- 11. Processo como reivindicado em 1. tendo o nome N-(ciano -3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-N1-fe-nilureia.
- 12. Processo como reivindicado em 1. tendo o nome N-(6- -ciano, 3,4-dihidro-2r2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il) -N'-(fenilmetil)ureia.
- 13. Processo como reivindicado em 1. tendo o nome (trans)- -57- "1- (6-ciano-3,4-dihid'ro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-.il)-3-(fenilmetil)ureia. .
- 14. Processo como reivindicado em 1. tendo o nome (trans)- -N-[3-acetiloxi)-6-ciano-3,4-dihidro-2/2-dimetil-2H-l--benzopiran-4-il]-N1-fenilureia.
- 15. Processo como reivindicado em 1. tendo o nome (trans)- -1-(6-acetil-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-3-fenilureia.
- 16. Processo como reivindicado em 1. tendo o nome (trans)- -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4(2,3-dihidro-2-oxo--lH-benzimidol-l-il)-2H-l-benzopiran-6-carbonitrilo.
- 17. Processo como reivindicado em 1. tendo o. nome (trans)- -1-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopiran-4-il)-(3-piridipil)-ureia.
- 18. Processo como reivindicado em 1. tendo o nome (trans).- -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(2-oxo-3-fenil-1-imidazolidinil)-2H-l-benzopiran-6-carbonitrilo.
- 19. Processo como reivindicado em 1. tendo o nome (cis)-l- (6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-piran-4-il)-3-fenilureia.
- 20. Processo como reivindicado em 1. tendo o nome (trans)- -N-[3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-6-(trifluorome- -58- til)-2H-l-benzopiran-4-il]-N'-fenilureia.
- 21. Processo como reivindicado em 1. tendo o nome (trans) -1-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-ben-zopiran-4-il)-(2-piridinil)-ureia.
- 22. Processo como reivindicado em 1. tendo o nome (trans)-l-(6-ciano-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzo-piran-4-il)-(4-piridinil)-ureia. Lisboa, 18 de Junho de 1991 g AGISTE OFICIAL DA PftOPftlÊOAOE («ôuoIKIaLJOÀO MACHJ.DO DE BABP.08TELEF. 342 46 04
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