JPH04243852A - ベンゾピラン誘導体およびその異項環類似体 - Google Patents

ベンゾピラン誘導体およびその異項環類似体

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JPH04243852A
JPH04243852A JP3145778A JP14577891A JPH04243852A JP H04243852 A JPH04243852 A JP H04243852A JP 3145778 A JP3145778 A JP 3145778A JP 14577891 A JP14577891 A JP 14577891A JP H04243852 A JPH04243852 A JP H04243852A
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JP
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dihydro
hydroxy
benzopyran
dimethyl
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JP3145778A
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Karnail Atwal
カーネイル・アトワル
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Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗虚血薬としてのベンゾ
ピラン誘導体およびその異項環類似体に関する。更に詳
しくは本発明は、新規カリウムチャンネル活性化物質、
ならびにカリウムチャンネル活性化作用を有するこれら
の物質および他の化合物の抗虚血薬および抗不整脈薬と
しての使用法に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題と手段】本発明により、
カリウムチャンネル活性化作用を有する化合物を抗虚血
薬および抗不整脈薬とする新規使用法および薬剤を開示
する。本発明において使用するこれらの化合物は次の一
般式を有す。
【化５】 ［式中、Ａは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−
、−ＳＯ−または−ＳＯ２−（基中、Ｒ９は水素または
炭素数１〜４の低級アルキル）； Ｘは酸素または硫黄； 　　Ｒ１はアリール、アリールアルキル、異項環基また
は（異項環）アルキル； Ｒ３およびＲ４はそれぞれ個別に水素、アルキルまたは
アリールアルキル、あるいはＲ３およびＲ４はこれらが
結合する炭素原子と合して形成される５〜７員炭素環式
基；Ｒ５はＨ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、
アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、（シ
クロアルキル）アルキル、−ＣＮ−、−ＮＯ２、−ＣＯ
Ｒ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−
ＣＦ３、−Ｓ−（アルキル）
【化６】 、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−Ｏ−（アルキル）
、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＯ（アルキル
）、−ＯＣＯＮＲ（アルキル）、−ＮＲＣＯ（アルキル
）および−ＮＲＣＯＯ（アルキル）および−ＮＲＣＯＮ
（Ｒ）２（それぞれ上記基中、Ｒは水素、アルキル、ア
リール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロ
アルキル）アルキルまたはハロアルキル）から選ばれる
基；Ｒ６はＨ、アルキル、ハロ、ＯＨ、−Ｏ−（アルキ
ル）、アミノ、置換アミノ、置換Ｏ−（アルキル）、−
ＯＣＯ（アルキル）、−ＯＣＯＮＲ（アルキル）、−Ｎ
ＲＣＯ（アルキル）、−ＮＲＣＯＯ（アルキル）、−Ｎ
ＲＣＯＮ（Ｒ）２（それぞれ上記基中のＲは水素、アル
キル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル（
シクロアルキル）アルキルまたはハロアルキル）から選
ばれる基；Ｒ７およびＲ８はそれぞれ個別に水素、アル
キル、アリールアルキルから選ばれる基を表わすか、あ
るいはＲ１とＲ８、またはＲ１とＲ７またはＲ７とＲ８
は、それぞれ双方を合して形成される５〜７員飽和もし
くは不飽和環であることができる（更にこの５〜７員環
は、環中の２個の炭素原子に縮合したアリール基を含む
ことができる）；ｎは１、２または３；Ｒ１０は水素、
ヒドロキシ、アルキルまたは−Ｏ−（アルキル）を表わ
す］。
【０００３】また本発明は、新規化合物である化合物［
Ｉ］（ただしＹが−ＮＨ、Ｒ２がヒドロキシ、Ｒ３およ
びＲ４がそれぞれメチル、Ｒ５が水素、Ｒ６が６−シア
ノ、Ｒ７が水素、ＡおよびＸがそれぞれ酸素であるとき
、Ｒ１はフェニル以外の基でなければならない）を開示
する。
【０００４】最も広い観点における本発明は、化合物［
Ｉ］を抗虚血薬および抗不整脈薬として使用する新規用
途、および新規化合物［Ｉ］に関する。
【０００５】本発明の新規化合物は、化合物［Ｉ］のす
べて（ただしＹが−ＮＨ−、Ｒ１がフェニル、Ｒ２がヒ
ドロキシ、Ｒ３およびＲ４がそれぞれメチル、Ｒ５が水
素、Ｒ６が６−シアノ、Ｒ７が水素、およびＡとＸがそ
れぞれ酸素である化合物を除く）の化合物である。好ま
しい化合物は３Ｓ，４Ｒの立体化学を有する化合物であ
る。
【０００６】米国特許第４，５７５，５１１号は、式：
【化７】 ［式中、Ｘは酸素または硫黄、Ｒ７はアミノで置換され
たＣ１〜６アルキル（基中、アミノ置換基は、同一もし
くは異なることができるＣ１〜６アルキル基１〜２個で
任意に置換されたこともあるアミノ基である）；任意に
置換基を有することもあるアミノ（置換基はＣ１〜６ア
ルキルもしくはＣ１〜６アルケニル）、または任意に置
換基を有することもあるＣ１〜６アルカノイル（置換基
は３個を越えないハロ原子、または任意にＣ１〜６アル
キル、Ｃ１〜６アルコキシもしくはハロゲンで置換され
たこともあるフェニル基である）、または任意に置換基
を有することもあるＣ１〜６アルコキシもしくはフェノ
キシ（置換基はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ
もしくはハロゲンである）から選ばれる基であるか；あ
るいはＸが酸素であるとき、Ｒ７は更にカルボキシ、Ｃ
１〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、また
は置換アミノカルボニル（置換基はＣ１〜６アルキル１
〜２個（２個のとき、２個が同じであるかまたは異なっ
ていてもよい）、から選ばれる基である］。 で示される化合物を開示している。
【０００７】上記特許はこれらの化合物を抗高血圧剤と
して開示している。事実、米国特許第４，５７５，５１
１号中、ある種の化合物は抗高血圧活性がほとんどない
かまったく有していないが、驚くべきことに現在、抗虚
血薬として有用であることが見いだされた。特に式：
【
化８】 で示される米国特許第４，５７５，５１１号の実施例３
の化合物は、抗高血圧活性をほとんどあるいは全く保持
していないが、抗虚血活性を有することが見いだされた
。 加うるにこの化合物および化合物［Ｉ］のすべてが抗不
整脈薬として有用である。
【０００８】種々の記号を定義するのに用いる用語“ア
ルキル”は炭素数８を越えない（好ましくは炭素数１〜
５の）直鎖もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を表わす。 同様に“アルコキシ”および“アルキルチオ”はそれぞ
れ酸素または硫黄に結合した上記のようなアルキルを表
わす。
【０００９】用語“アルケニル”は、炭素数２〜８（好
ましくは炭素数３〜５）と二重結合１個を有する直鎖も
しくは分枝鎖状炭化水素基を意味する。用語“アルキニ
ル”は、炭素数２〜８（好ましくは炭素数３〜５）と三
重結合１個を有する直鎖もしくは分枝鎖状炭化水素基を
意味する。
【００１０】用語“シクロアルキル”は、炭素数３〜７
の飽和炭素環式基を意味し、シクロプロピル、シクロペ
ンチルおよびシクロヘキシルが最も好ましい。
【００１１】用語“ハロ”または“ハロゲン”はクロロ
、ブロモおよびフルオロを包含する。用語“ハロ置換ア
ルキル”は、１個ないしそれ以上の水素がクロロ、ブロ
モまたはフルオロで置換された前記のようなアルキル基
、たとえばトリフルオロメチル（これが好ましい）、ペ
ンタフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、
クロロメチル、ブロモメチルなどを意味する。
【００１２】用語“アリール”は、フェニル、１−ナフ
チル、２−ナフチル、またはモノ置換フェニル、モノ置
換１−ナフチル、モノ置換２−ナフチル（この置換基は
、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルキルチ
オ、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ
、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ−（アルキル）（アルキ
ルは炭素数１〜４のアルキル）、−Ｎ（アルキル）２（
このアルキルは炭素数１〜４のアルキル）、−ＣＦ３、
−ＯＣＨＦ２、
【化９】
【化１０】 （基中、Ｒ１０は水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素
数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ、
ハロ、ヒドロキシまたはＣＦ３）、−Ｏ−ＣＨ２−（シ
クロアルキル）、または−Ｓ−ＣＨ２−（シクロアルキ
ル）である）、ならびにジ置換フェニル、ジ置換１−ナ
フチル、ジ置換２−ナフチル（この置換基は、メチル、
メトキシ、メチルチオ、ハロ、ＣＦ３、ニトロ、アミノ
およびＯＣＨＦ２から選ばれる基である）を意味する。
【００１３】好ましいアリール基は、非置換フェニル、
およびモノ置換フェニル（置換基はニトロ、ハロ、−Ｃ
Ｆ３、アルキル、シアノまたはメトキシである）を包含
する。
【００１４】用語“異項環基”は、環内の異項原子の総
数が４ないしそれ以下であるという条件でＯおよびＳ原
子の１〜２個および／またはＮ原子１〜４個を含む５な
いし６員完全飽和もしくは不飽和環基を意味する。この
異項環は、有効原子を通して結合する。好ましい単環異
項環基は、２−および３−チエニル、２−および３−フ
リル、２−、３−および４−ピリジルおよびイミダゾリ
ルを包含する。また異項環基は、前記のようなＯ、Ｓお
よびＮ原子を含む５〜６員環がベンゼン環と縮合してこ
の二環が有効炭素原子を通して結合する二環基を包含す
る。好ましい二環異項環基は、４、５、６または７−イ
ンドリル、４、５、６または７−イソインドリル、５、
６、７または８−キノリニル、５、６、７または８−イ
ソキノリニル、４、５、６または７−ベンゾチアゾリル
、４、５、６または７−ベンズオキサゾリル、４、５、
６または７−ベンズイミダゾリル、４、５、６または７
−ベンズオキサジアゾリル、および４、５、６または７
−ベンゾフランザニルを包含する。
【００１５】また用語“異項環基”は、有効炭素原子が
炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級アル
キルチオ、炭素数１〜４の低級アルコキシ、ハロ、ニト
ロ、ケト、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ（アル
キル）（ここにアルキルは炭素数１〜４のアルキル）、
−Ｎ（アルキル）２（ここにアルキルは炭素数１〜４の
アルキル）、ＣＦ３またはＯＣＨＦ２で置換された前記
のような単環および二環異項環基、あるいは２〜３個の
有効炭素がメチル、メトキシ、メチルチオ、ハロ、ＣＦ
３、ニトロ、ヒドロキシ、アミノおよびＯＣＨＦ２から
選ばれる置換基を有する前記のような単環および二環異
項環基を包含する。
【００１６】用語“置換アミノ”は、−ＮＺ１Ｚ２で示
される基（Ｚ１は水素、アルキル、シクロアルキル、ア
リール、アリールアルキル、（シクロアルキル）アルキ
ル、Ｚ２はアルキル、シクロアルキル、アリール、アリ
ールアルキル、（シクロアルキル）アルキルであるか、
あるいはＺ１とＺ２がこの双方が結合する窒素原子と合
して形成される１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、
１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリ
ニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジ
ニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−
ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、１−ピロリジ
ニル、１−ピペリジニル、または置換１−アゼピニル（
置換基はアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、
トリフルオロメチルまたはヒドロキシ）である）を意味
する。
【００１７】Ａが酸素、Ｘが酸素、およびＹがＮＲ８で
ある化合物［Ｉ］は次のように製造することができる。 で示される化合物をクロロギ酸４−ニトロフェニルで処
理し、式：
【化１１】 で示される中間体を得る。次いでこの中間体［ＩＩＩ］
と式：
【化１２】 で示されるアミンを、ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン、アセトニトリルまたはジクロロメタンのよ
うな有機溶媒中で反応させることにより、ＡおよびＸが
それぞれ酸素、ＹがＮＨＲ８である化合物［Ｉ］を得る
ことができる。
【００１８】またＸが酸素または硫黄、ＹがＮＲ８（こ
こにＲ８は水素）である化合物［Ｉ］は、化合物［ＩＶ
］を式：Ｒ１Ｎ＝Ｃ＝Ｚ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　［Ｖ］［式中、ＺはＯま
たはＳである］で示されるイソシアン酸エステルまたは
イソチオシアン酸エステルで処理することにより、化合
物［ＩＶ］から製造することができる。 Ｘ、ＹおよびＡが酸素である化合物［Ｉ］は、化合物［
ＩＶ］を有機溶媒中、アミン触媒の存在下、式：で示さ
れるクロロギ酸エステルで処理することにより、化合物
［ＩＶ］から製造することができる。
【００１９】 ［式中、Ｘ’はＯＨまたはＣｌである］で示される酸お
よびカルボジイミドまたは式［ＶＩＩ］で示されるアシ
ルクロリド体を、有機溶媒とトリエチルアミンおよびピ
リジンのような塩基中で反応させることにより得ること
ができる。
【００２０】Ｘが硫黄である化合物［Ｉ］は、Ｘが酸素
である化合物［Ｉ］を、テトラヒドロフランおよびトル
エンのような有機溶媒中、ロウエソン（Ｌａｗｅｓｓｏ
ｎ）試薬、またはＰ４Ｓ１０で処理することにより、得
ることができる。
【００２１】Ｒ２がｔｒａｎｓ−ヒドロキシであるアミ
ノアルコール［ＩＶ］は次の文献に記載の方法により製
造することができる。エバンス（Ｊ．Ｍ．Ｅｖａｎｓ）
、フェイク（Ｃ．Ｓ．Ｆａｋｅ）、ハミルトン（Ｊ．Ｃ
．Ｈａｍｉｌｔｏｎ）、ポイサー（Ｒ．Ｈ．Ｐｏｙｓｅ
ｒ）、ホワツ（Ｅ．Ａ．Ｗａｔｔｓ）：ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．）１９８３，２６，１５８２およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．１９８６，２９，２１９４；ラング（Ｒ．Ｗ．
Ｌａｎｇ）、ウェンク（Ｐ．Ｆ．Ｗｅｎｋ）：ヘルベチ
カ・キミカ・アクタ（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ　　Ｃｈｉｍ
ｉｃａ　　Ａｃｔａ）１９８８，７１，５９６；ＥＰ０
２０５２９２・Ａ２（１９８６）およびＷＯ８７／０７
６０７。 Ａが−Ｏ−、Ｒ２がｃｉｓ−ヒドロキシであるアミノア
ルコール［ＩＶ］は、バレル（Ｇ．Ｂｕｒｒｅｌｌ）、
エバンス（Ｊ．Ｍ．Ｅｖａｎｓ）、ジョンズ（Ｇ．Ｅ．
Ｊｏｎｅｓ）およびステンプ（Ｇ．Ｓｔｅｍｐ）［テト
ラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ）３１巻３６４９頁（１９９０年）］が記
述した方法により製造することができる。
【００２２】Ｒ２が水素、Ａが−Ｏ−であるアミン［Ｉ
Ｖ］は、標準的方法論により、式：
【化１３】 で示されるケトンから製造することができる。上記ケト
ン［ＶＩＩＩ］は次に述べる文献に記載の方法により得
ることができる。セボク（Ｐ．Ｓｅｂｏｋ）およびタイ
マー（Ｔ．Ｔｉｍａｒ）：ヘテロサイクルス（Ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｅｓ）１９８８，２７，２５９５；テイキ
シドール（Ｐ．Ｔｅｉｘｉｄｏｒ）ら：Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｅｓ１９８８，２７，２４５９；ベナジー（Ａ．
Ｂｅｎｅｒｊｉ）およびグーマー（Ｎ．Ｃ．Ｇｏｏｍｅ
ｒ）：テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ）１９７９，３６８５；アリア
マラ（Ｇ．Ａｒｉａｍａｌａ）およびサブラマニアン（
Ｋ．Ｋ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ）：Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ２９巻２８号３４８７〜３４
８８頁（１９８８年）。
【００２３】また、Ａが−Ｏ−、Ｒ２が水素であるアミ
ン［ＩＶ］は、 （ａ）式：
【化１４】 で示されるオレフィンの二重結合を接触的水素化し、（
ｂ）生成した化合物をＮ−ブロモスクシンイミドおよび
光でブロモ化し、（ｃ）このブロミド体を、アジド（ナ
トリウムアジドを使用）で置換し、次いで（ｄ）このア
ジド体を接触的還元する一連の反応段階により、オレフ
ィン化合物［ＩＸ］から製造することができる。
【００２４】Ａが−ＣＨ２−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−
ＳＯ−および−ＳＯ２−である化合物［Ｉ］は、式：
【
化１５】 ［ここにＡは−ＣＨ２−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−ＳＯ
−または−ＳＯ２−である］ で示されるアミン類から、前記同様の方法により製造す
ることができる。
【００２５】Ａが−ＮＨ−である化合物［Ｘ］はＷＯ８
５／００６０２に開示されている。Ａが−Ｓ−、−ＳＯ
−、−ＳＯ２−である化合物［Ｘ］はＥＰ３２２−２５
１−Ａに開示されている。Ａが−ＣＨ２−である化合物
［Ｘ］は、ＥＰ−１６８−６１９−Ａに開示されたよう
に製造することができる。
【００２６】Ｒ１およびＲ７がこの双方を合して形成さ
れる飽和環で結合する化合物［Ｉ］は、式：
【化１６】 で示される中間体を、ジクロロメタン、アセトニトリル
などのような有機溶媒中、クロロギ酸４−ニトロフェニ
ルとトリエチルアミンのような塩基で処理することによ
り製造することができる。
【００２７】Ｒ２がｔｒａｎｓ−ヒドロキシルである化
合物［ＸＩ］は、式：
【化１７】 で示されるエポキシドと、式：
【化１８】 で示されるアミンを、エタノールのようなアルコール性
溶媒中で反応させることにより製造することができる。
【００２８】エポキシド［ＸＩＩ］の製造は、エバンス
（Ｊ．Ｍ．Ｅｖａｎｓ）、フェイク（Ｃ．Ｓ．Ｆａｋｅ
）、ハミルトン（Ｔ．Ｃ．Ｈａｍｉｌｔｏｎ）、ポイサ
ー（Ｒ．Ｈ．Ｐｏｙｓｅｒ）、ホワツ（Ｅ．Ａ．Ｗａｔ
ｔｓ）［ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリ
ー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）１９８３，２６，１５８
２およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２９，２１
９４］；およびラング（Ｒ．Ｗ．Ｌａｎｇ）、ウェンク
（Ｐ．Ｆ．Ｗｅｎｋ）［ヘルベチカ・キミカ・アクタ（
Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ　　Ｃｈｉｍｉｃａ　　Ａｃｔａ）
１９８８，７１，５９６］により記載されている。
【００２９】また化合物［ＸＩ］は、アミン［ＩＶ］を
式：
【化１９】 で示されるアルキル化剤でアルキル化することにより製
造することができる。
【００３０】Ｒ１およびＲ７がこの双方を合して形成さ
れるアリール環である化合物［Ｉ］は、式：
【化２０】 で示される中間体を、メタノール中、ナトリウムメトキ
シドのような塩基で閉環することにより製造することが
できる。
【００３１】化合物［ＸＶ］は、アセトニトリルのよう
な有機溶媒中、過塩素酸マグネシウムの存在下、エポキ
シド［ＸＩＩ］および式：
【化２１】 ［ここにＲはアルキルまたはアリールである］で示され
るアニリン化合物から製造することができる。
【００３２】化合物［ＸＶＩ］は、文献たとえばダボル
（Ｊ．Ｄａｖｏｌｌ）およびランシイ（Ｄ．Ｈ．Ｌａｎ
ｃｙ）：ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエテイ（Ｊ
．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）３１４頁（１９６０年）に記載
されている。
【００３３】Ｒ２がＨまたはＯＨ、ＡがＯである化合物
［Ｉ］の個々の鏡像異性体を製造するため、以下記載の
ように処理する。Ｒ２がＨまたはＯＨ、ＡがＯである化
合物［ＩＶ］を、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存
在下、キラル非ラセミ型マンデル酸で処理することによ
り、式：
【化２２】 および
【化２３】 で示されるジアステレオマーアミド体に変換する。
【００３４】この化合物［ＸＶＩＩ］および［ＸＶＩＩ
Ｉ］を、結晶化またはクロマトグラフィーにより分離す
る。 このマンデル酸型鏡像異性体は、所望の４Ｒ−立体化学
型ベンゾピラン構造を有する結晶性ジアステレオマー（
式［ＸＶ］で示される）を生成するので、分割工程のた
めにはこのマンデル酸型鏡像異性体が好ましい。
【００３５】次いで上記化合物［ＸＶＩＩ］および［Ｘ
ＶＩＩＩ］を、ジオキサン中、硫酸の存在下に加熱して
加水分解することにより、式：
【化２４】 および
【化２５】 で示される鏡像異性体を得る。
【００３６】次いでこの鏡像異性体［ＸＩＸ］および［
ＸＸ］をキラル非ラセミ化合物［Ｉ］に変換することが
できる。同様の方法を用いてＡが酸素以外の基である対
応する鏡像異性体を製造することができる。
【００３７】本発明の化合物はベンゾピラン環の２〜４
の炭素における不斉中心を有することができる。またＲ
で示される置換基のうちのいずれか１個が不斉炭素を有
することができる。それ故、化合物［Ｉ］は、ジアステ
レオマー型またはその混合物として存在することができ
る。前記のような製造法は、その出発物質としてラセミ
体、鏡像異性体またはジアステレオマーを使用すること
ができる。ジアステレオマー生成物を製造したとき、こ
れらを通常のクロマトグラフィーまたは分別結晶法によ
り分離することができる。
【００３８】Ｒ７が水素、ＹがＮＲ８、Ｒ８が水素であ
る本発明の化合物は、次に示す構造により表わされる互
変異性体の混合物として存在することができる。互変異
性体生成物は、一方の化合物から他方の化合物へ異なっ
て相対的量で得られる。
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【００３９】 ”］と同様の互変異性体が可能であって、これらも本発
明の範囲に包含される。
【００４０】化合物［Ｉ］およびその薬学的に許容され
る塩類は、カリウムチャンネルの活性化剤として作用す
る。それ故本発明化合物は、たとえば抗不整脈薬および
抗虚血薬のような有用な心臓血管薬である。
【００４１】前記のように化合物［Ｉ］は、抗高血圧活
性がほとんどまたは全くないことが見いだされたので、
特に抗虚血薬として有用である。それ故、化合物［Ｉ］
は虚血症状、たとえば心筋虚血症、脳虚血症、低部リム
（ｌｉｍｂ）虚血症などの処置のために有用である。選
択性、すなわち抗高血圧活性がほとんどまたは全くない
が抗虚血活性を有するという作用は、たとえば虚血性心
臓の処置において化合物［Ｉ］が冠状動脈盗血流（Ｃｏ
ｒｏｎａｒｙｓｔｅａｌ）、重い低血圧症および冠状動
脈灌流不足（Ｃｏｒｏｎａｒｙ　　ｕｎｄｅｒｐｅｒｆ
ｕｓｉｏｎ）を引起こすようなことがないことを意味す
る。血管拡張作用がほとんどまたは全くないということ
は、化合物［Ｉ］がカリウムチャンネルの活性化剤であ
るクロマカリム（Ｃｒｏｍａｋａｌｉｍ）より大なるＩ
Ｃ５０（ラット大動脈）値を有することを意味する。“
選択的”抗虚血薬とは、典型的にクロマカリムの１０倍
以上のＩＣ５０（ラット大動脈）値（すなわち血管拡張
作用が１／１０の値）、好ましくはクロマカリムのＩＣ
５０値の５０倍以上のＩＣ５０値を有する抗虚血薬であ
る。
【００４２】このように、たとえば本発明化合物のうち
の１種（もしくはその２種以上の混合物）を含む組成物
を投与することにより、哺乳類（たとえばヒト）宿主の
虚血症状が軽減される。虚血症状を軽減するため、約０
．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日、好ましくは
約０．１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日の投与量を基準とし、
これを１日に１回、好ましくは２〜４回に分けて投与す
るのが適当である。この物質を経口的に投与するのが好
ましいが、皮下、筋肉内または静脈内のような非経口的
、あるいはいずれか他の好都合な投与系たとえば吸入用
もしくは鼻腔内用溶液または経皮的パッチ法のような投
与系を適用することもできる。このような種々の投与方
法は、また他の心臓血管系および非心臓血管系用途のた
めに適当である。
【００４３】本発明の化合物のカリウムチャンネル活性
化作用の結果として、これら化合物は、また心臓血管系
疾患の処置において有用である。たとえば本発明化合物
は、うっ血性心臓機能不全の治療剤として、抗アンギナ
ル薬として、抗心筋細動薬として、血栓溶解剤として、
および心筋梗塞抑制のために有用である。
【００４４】上記に加うるに本発明化合物は、中枢神経
系疾患（たとえばパーキンソン症候群（抗振戦薬として
）、てんかん）の処置に有用であることが期待される。
【００４５】また本発明化合物は、以下記載の薬剤と組
合わせて製剤形成することができる。利尿剤たとえばク
ロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド
、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メ
チルクロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジ
ドまたはベンズチアジド、およびエタクリン酸、トリク
リナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン
、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリドおよびスピ
ロノラクトンならびにこれらの化合物の塩類のような利
尿剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤たとえばカプト
プリル、ゾフェノプリル、フオシノプリル、エナラプリ
ル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペント
プリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリルならび
にこれらの化合物の塩類のような阻害剤、血栓溶解剤た
とえば組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、組
換え体ｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プ
ロウロキナーゼおよびアニソイル化プラスミノーゲンス
トレプトキナーゼ活性化因子複合体（ＡＰＳＡＣ、エミ
ナーゼ（Ｅｍｉｎａｓｅ）（ビーチャム・ラボラトリー
ズ（Ｂｅｅｃｈａｍ　　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ））
）のような血栓溶解剤、またはカルシウムチャンネル阻
害剤たとえばニフェジピンもしくはジルチアゼムなどの
薬剤を組合わせることができる。組合わせ生成物を定形
投与薬剤として製造するならばかかる複合薬剤は、本発
明化合物を前記のような範囲の量で、およびその一方の
薬学的活性成分を是認された範囲の量で使用する。
【００４６】化合物［Ｉ］およびその組合わせ成分を用
い、前記のように錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤
のような経口投与用薬剤として、あるいは非経口投与用
滅菌溶液もしくは懸濁液として組合わせ組成物を製造す
ることができ、また経皮的パッチもしくは鼻腔内吸入の
方法により投与することができる。本発明化合物約１０
〜５００ｍｇを生理学的に許容される媒体、担体、賦形
剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味料などに混合し、許
容される薬学的常套手段により所望の単位投与剤形に成
形する。これらの組成物または製剤中の活性成分の量は
、所要の範囲の適当な量が投与できるような量とする。
【００４７】本発明化合物のうち、Ａが−Ｏ−；ＸがＯ
、Ｓ；ＹがＮＨ、ＣＨ２；Ｒ１がアリール、アリールア
ルキル、異項環基、異項環（アルキル）；Ｒ２がヒドロ
キシ、水素；Ｒ３およびＲ４がそれぞれアルキル；Ｒ５
が電子求引基；Ｒ６が水素、アルキル、Ｏ−アルキル；
Ｒ７が水素；Ｒ１およびＲ７が双方を合して形成される
５〜７員環、およびＹが−Ｎ−アリール；Ｒ１およびＲ
７が双方を合して形成されるアリール環部分、およびＹ
がＮＨである化合物が好ましい。
【００４８】本発明化合物のうち、Ａが−Ｏ−；ＸがＯ
；ＹがＮＨ；Ｒ１がフェニル、フェニルメチル、２−、
３−または４−ピリジル、２−、３−または４−ピリジ
ルメチル；Ｒ２がｔｒａｎｓ−ヒドロキシ、水素；Ｒ３
およびＲ４がそれぞれメチル；Ｒ５が−ＣＮまたは−Ｎ
Ｏ２；Ｒ６が水素；およびＲ７が水素；Ｒ１およびＲ７
が双方を合して形成される５員飽和環、およびＹがＮ−
フェニル；Ｒ１およびＲ７が双方を合して形成されるア
リール環部分、およびＹがＮＨである化合物が最も好ま
しい。
【００４９】
【実施例】以下の実施例において本発明の特定の態様を
説明する。
【００５０】実施例１ 　　（ｔｒａｎｓ）−１−（６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−イル）−３−フェニル尿素の製造：
−アルゴン雰囲気下、エタノール４ｍｌ中、（ｔｒａｎ
ｓ）−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カ
ルボニトリル［エバンス（Ｅｖａｎｓ）ら：Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．１９８３，２６，１５８２頁、およびＪ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２９，２１９４頁の記載
により製せられる］（１．０ｇ、４．６ミリモル）の懸
濁液をイソシアン酸フェニル（０．５５ｇ、４．６ミリ
モル）で処理し、混合物を還流温度で４時間加熱する。 反応混合物から生成物が沈澱する。反応混合物を減圧下
に濃縮し、残留物をイソプロピルエーテルで処理し、無
色固体として標記化合物（０．９ｇ、６３％）を得る。 融点２４０〜２４１℃。１Ｈ・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／Ｄ
ＭＳＯ）δ８．３（ｓ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），
７．４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．２６（ｔ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０（ｔ，Ｊ＝９．０＆７
．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１
Ｈ），６．４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３（
ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９（ｔ，Ｊ＝９．０
＆８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６（ｄｄ，Ｊ＝４．０＆６
．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５（ｓ，３Ｈ），１．３（ｓ，
３Ｈ）；１３Ｃ・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ）１５
７．０，１５６．５，１３９．１，１３２．２，１３２
．１，１２８．４，１２３．９，１２１．８，１１８．
２，１１７．８，８０．０，７４．３，４９．９，２６
．１，１８．４；ＩＲ（ＫＢｒ）１１３２，１２６７，
１４９１，１５５０，１６１２，１６４５，２２２６，
２９３２，２９７８，３４３３ｃｍ−１。元素分析、Ｃ
１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ３として、計算値：Ｃ，６７．６４；
Ｈ，５．６８；Ｎ，１２．４５；実測値：Ｃ，６７．３
５；Ｈ，５．４５；Ｎ，１２．３５。
【００５１】実施例２ 　　（ｔｒａｎｓ）−１−（６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−イル）−３−フェニルチオ尿素の製
造：−アルゴン雰囲気下、エタノール４ｍｌ中、（ｔｒ
ａｎｓ）−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロ
キシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６
−カルボニトリル［エバンス（Ｅｖａｎｓ）ら：Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２９，２１９４頁に記載に
より製せられる］（１．０ｇ、４．６ミリモル）の懸濁
液を、イソチオシアン酸フェニル（０．６２ｇ、４．６
ミリモル）で処理し、混合物を４時間加熱還流する。 反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をイソプロピルエ
ーテルで処理し、無色固体として標記化合物（１．４ｇ
、８５％）を得る。融点１８３〜１８５℃；１Ｈ・ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ８．５（ｓ，１Ｈ），７．４（ｍ，
７Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．
１（ｓ，１Ｈ），６．０（ｓ，１Ｈ），４．０（ｓ，１
Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．
５（ｓ，３Ｈ），１．３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ・ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）１８２．５，１５６．８，１３３．３，
１３１．９，１３０．４，１２８．２，１２６．０，１
２５．８，１２２．２，１１８．８，１１８．６，１０
４．０，８０．５，７５．８，５０．０，２６．３，１
８．６；ＩＲ（ＫＢｒ）１０７０，１２６５，１４９１
，１５３１，２２２６，２９７８，３３１２，３３６２
ｃｍ−１。元素分析、Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓとして、
計算値：Ｃ，６４．５６；Ｈ，５．４２；Ｎ，１１．８
９；Ｓ，９．０７；実測値：Ｃ，６４．５０；Ｈ，５．
４１；Ｎ，１１．６４；Ｓ，８．７６。
【００５２】実施例３ 　　ｔｒａｎｓ−Ｎ−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イル）ベンゼンアセトアミドの製造：−
２０％テトラヒドロフラン水溶液２５ｍｌ中、（ｔｒａ
ｎｓ）−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−
カルボニトリル塩酸塩［エバンス（Ｅｖａｎｓ）ら：Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２６，１５８２頁およ
びＪ．Ｍｅｄ．１９８６，２９，２１９４頁記載により
製せられる］（１．０ｇ、３．９ミリモル）の溶液に、
フェニルアセチルクロリド（０．９１ｇ）、５．９ミリ
モル、０．８ｍｌ）を滴加する。同時に２５％炭酸ナト
リウム水溶液を加えることにより混合物のｐＨを８．５
〜９．０に維持する。滴加終了後、混合物を１時間以上
撹拌する。次いで酢酸エチル２００ｍｌで希釈し、各層
を分離する。有機層を水洗、乾燥し、減圧下に濃縮して
生成物１．１ｇ（８４％）を得る。粗固体をクロロホル
ムから再結晶し、白色固体として標記化合物０．７ｇを
得る。融点２０４−２０５℃：１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７
．６（ｄｄ，Ｊ＝１．０＆９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３
５（ｍ，６Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ
），５．７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．８５（ｔ
，Ｊ＝１０．０＆９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６（ｍ，３
Ｈ）１．４（ｓ，３Ｈ），１．２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１７１．５，１５６．５，
１３６．５，１３２．８，１２９．３，１２８．５，１
２６．８，１２５．４，１１９．１，１１８．１，１０
３．０，８０．６，７１．３，４８，８，４３．０，２
６．８，１９．１；ＩＲ（ＫＢｒ）１０７１，１１２６
，１２６８，１４８９，１６５２，２２２５，２９７６
，３４１１ｃｍ−１．元素分析、Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ３
・０．１Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，７１．０２；Ｈ，
６．０２；Ｎ，８．２８；実測値：Ｃ，７０．９４；Ｈ
，５．９４；Ｎ，８．０５。
【００５３】実施例４ 　　［３Ｒ−［３α，４β（Ｓ＊）］］−Ｎ−（６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−α−ヒ
ドロキシベンゼンアセトアミドの製造：−ジメチルホル
ムアミド６０ｍｌ中、（ｔｒａｎｓ）−４−アミノ−３
，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル［エバン
ス（Ｅｖａｎｓ）ら：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３
，２６，１５８２頁およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９
８６，２９，２１９４頁記載により製せられる］（１０
．０ｇ、４５．９ミリモル）、Ｓ−（＋）−マンデル酸
（６．９８ｇ、４５．９ミリモル）、ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物（６．２ｇ、４５．９ミリモル）の
溶液（０℃）に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（９
．５ｇ、４５．９ミリモル）を加える。これを室温で２
０時間撹拌後、氷浴で冷やす。沈澱した固体を濾過し、
濾液を減圧下に濃縮する。残留物をクロロホルム中５％
メタノールに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム、１Ｎ塩酸
、食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾
燥剤を除いた後、減圧下に溶媒を除く。残留物をエタノ
ールから結晶化し、白色固体として標記化合物６．０ｇ
を得る。融点２３８〜２４０℃。［αＤ］２５＝＋９４
．６°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）：１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３）δ７．４（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝１．０
Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）
，６．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（
ｓ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），
３．８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ
，Ｊ＝４．０＆５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３
Ｈ），１．２（ｓ，３Ｈ）．元素分析、Ｃ２０Ｈ２０Ｎ
２Ｏ４として、計算値：Ｃ，６８．１７；Ｈ，５．７２
；Ｎ，７．９５；実測値：Ｃ，６７．９２；Ｈ，５．４
９；Ｎ，８．０５。
【００５４】実施例５ 　　［３Ｓ−［３α，４β（Ｒ＊）］］−Ｎ−（６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−α−ヒ
ドロキシベンゼンアセトアミドの製造：−前記実施例４
の母液の残留物質をシリカゲル上、フラッシュクロマト
グラフィーによりヘキサン−酢酸エチル（３：７）混合
物で溶離して精製し、残留物をジクロロメタン−イソプ
ロピルエーテルから結晶化し、白色固体として標記化合
物６．０ｇを得る。融点１００〜１０２℃（発泡）；［
αＤ］２５＝−２６．１°。（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）：１
Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝８
．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｍ，４Ｈ），７．３（ｍ，
２Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ，１Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｄ，
Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０（ｓ，１Ｈ），４．７
６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ
＝４．０＆５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）
，１．１５（ｓ，３Ｈ）．元素分析、Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２
Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，６７．３０
；Ｈ，５．７８；Ｎ，７．８４；実測値：Ｃ，６７．５
４；Ｈ，５．９５；Ｎ，７．４４。
【００５５】実施例６ 　　［３Ｓ−［３α，４β（Ｓ＊）］］−Ｎ−（６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−α−ヒ
ドロキシベンゼンアセトアミドの製造：−ジメチルホル
ムアミド１５ｍｌ中、（ｔｒａｎｓ）−４−アミノ−３
，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル［エバン
ス（Ｅｖａｎｓ）ら：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３
，２６，１５８２頁およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９
８６，２９，２１９４頁の記載により製せられる］（１
．６４ｇ、７．５ミリモル）、Ｒ−（−）−マンデル酸
（１．１４ｇ、７．５ミリモル）、ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物（１．０ｇ、７．５ミリモル）の溶液
（０℃）に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．５
５ｇ、７．５ミリモル）を室温で添加する。混合物を室
温で２０時間撹拌後、氷浴で冷やす。固体を濾別し、濾
液を減圧下に濃縮する。残留物をクロロホルム中５％メ
タノールに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム、１Ｎ塩酸、
食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥
剤を除去後、溶媒を減圧下に除く。残留物をエタノール
から結晶化し、白色固体として標記化合物０．８５ｇを
得る。融点２３５〜２３７℃：［αＤ］２５＝−９４．
９°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）；１Ｈ・ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ８．４５（ｄ，Ｊ．８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．
５（ｍ，４Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．０（ｓ，１
Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２
（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）
，５．０（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ
，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．０＆５．０Ｈｚ，
１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）
．元素分析、Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ４として、計算値：Ｃ
，６８．１７；Ｈ，５．７２；Ｎ，７．９５；実測値：
Ｃ，６８．００；Ｈ，５．５２；Ｎ，７．９５。
【００５６】実施例７ 　　［３Ｒ−［３α，４β（Ｒ＊）］］−Ｎ−（６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−α−ヒ
ドロキシベンゼンアセトアミドの製造：−前記実施例６
の母液から回収した残留物質をシリカゲル上、フラッシ
ュクロマトグラフイーによりヘキサン−酢酸エチル（３
：７）で溶離して精製し、生成物をジクロロメタン−イ
ソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体として標記
化合物を得る。融点１００〜１０２℃（発泡）：［αＤ
］２５＝＋２５．６°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）：１Ｈ・Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４（ｍ，５Ｈ），７．２６（
ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ
），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝９．０
Ｈｚ，１Ｈ），３．８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），
３．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．０＆５．０Ｈｚ，１Ｈ），１
．４５（ｓ，３Ｈ），１．２（ｓ，３Ｈ）．元素分析、
Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏとして、計算値
：Ｃ，６７．３０；Ｈ，５．７８；Ｎ，７．８４；実測
値：Ｃ，６７．１７；Ｈ，５．８７；Ｎ，７．４４
【００５７】実施例８ 　　Ｎ−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−Ｎ’−
フェニル尿素の製造：−Ａ．６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン無水
エタノール４０ｍｌ中、６−シアノ−２，２−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン［エバンス（Ｅｖａｎｓ）ら
：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２６，１５８２頁
およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２９，２１９
４頁に記載により製せられる］（５．５ｇ、２９．７ミ
リモル）の溶液をパラジウム／炭（０．３５ｇ）で処理
し、水素ガス下で２時間撹拌する。セライトに通して触
媒を濾去し、濾過沈澱物を酢酸エチルで洗う。濾液を減
圧下に濃縮して黄色油状物５．７１ｇを得る。粗生成物
を酢酸エチル６０ｍｌに溶解し、５％塩酸溶液６０ｍｌ
、飽和炭酸水素ナトリウム溶液６０ｍｌ、飽和塩化ナト
リウム溶液６０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧に回収し、黄色固体として標
記Ａの化合物５．１４ｇを得る。これを更に精製するこ
となく次の反応工程で使用する。１Ｈ・ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）δ７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ）
，６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（
ｄｄ，２Ｈ），１．８０（ｄｄ，２Ｈ），１．３５（ｓ
，６Ｈ）．　　１３Ｃ・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５７
．９５，１３３．８２，１３１，３４，１２２．０７，
１１９．５３，１１８．２４，１０２．６６，７５．７
６，３２．１３，２６．８１，２２．０６．
【００５８】Ｂ．４−ブロモ−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン前
項Ａの化合物（６．４０ｇ、３４．１８ミリモル）の四
塩化炭素９０ｍｌ溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（
６．６９ｇ、３７．６ミリモル、１．１当量）を加える
。この溶液にアルゴンを充填する。アゾビスイソブチロ
ニトリル（０．４ｇ、３．４２ミリモル）の四塩化炭素
１０ｍｌ溶液を加え、混合物を照射（高強度可視光線）
しながら３０分間加熱還流する。反応混合物を減圧下に
濃縮し、残留物を酢酸エチル７５ｍｌに溶解する。溶液
を蒸留水（７５ｍｌ×４回）、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液（７５ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム溶液（７５ｍｌ
）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下に溶媒を回収し、得られたオレンジ色のワックス様
固体を冷ペンタンで処理し、ベージュ色の固体７．１９
ｇを得る。これをヘキサン中１０％酢酸エチル（２５ｍ
ｌ）から結晶化し、灰白色針状として標記Ｂの化合物４
．６０ｇを得る。母液を合してシリカゲル上、クロマト
グラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で
溶離し、更に生成物２．２６ｇを得る。１Ｈ・ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ
），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．７６ａｎｄ８．７９Ｈｚ
，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），
５．３５（ｄｄ，１Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），１．
５１（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ・Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５６．７１，１３６．２５，１
３３．２１，１２２．６１，１１８．８７，１０３．８
１，７６．５４，４３．５７，４０．３４，２８．３６
，２５．４５。
【００５９】Ｃ．４−アジド−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン前
記Ｂ項の化合物（６．７３ｇ、２５．２９ミリモル）の
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌ溶液をナ
トリウムアジド（３．２９ｇ、５０．５７ミリモル、２
当量）で処理し、アルゴン雰囲気下、室温で４時間撹拌
する。反応混合物を酢酸エチル１００ｍｌと蒸留水２０
０ｍｌの間に分配する。有機層を分離し、水層を酢酸エ
チル１００ｍｌで抽出する。有機層を合して蒸留水、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下
に溶媒を蒸発させ、生成したオレンジ色のガム状物質５
．６２ｇをペンタンで処理し、灰白色固体として標記Ｃ
項の化合物４．５０ｇを得る。１Ｈ・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３）δ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．
８０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，
１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．４５ａｎｄ２．３４
Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，
１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）
．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５７．６６，１３３
．７９，１３３．４１，１２１．２０，１１９．２４，
１０４．２１，７６．８０，５３．７３，３８．３０，
２８．９７，２６．２９。
【００６０】Ｄ．４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン前
項Ｃの化合物（２．００ｇ、８．７７ミリモル）の無水
エタノール５０ｍｌ溶液をパラジウム／炭（０．２５ｇ
）で処理し、水素ガス下、室温で１．２５時間撹拌する
。反応混合物を濾過して触媒を除く。濾液を濃塩酸０．
８５ｍｌでｐＨ１〜２に調節し、減圧下に濃縮して白色
固体を得る。 この粗アミン塩酸塩を蒸留水１００ｍｌに溶解し、酢酸
エチルで抽出する（抽出物は捨てる）。水層を５０％水
酸化ナトリウム溶液でｐＨ１１〜１２に調節し、酢酸エ
チルで抽出する。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下に溶媒を蒸発さ
せ、黄色油状物として得られた標記Ｄ項の化合物１．５
４２ｇを放置すれば固化する。この生成物を更に精製す
ることなく、次工程で使用する。１Ｈ・ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ
＝８．２１，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．２１，１
Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝
５．８７ａｎｄ１３．４９Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｍ
，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ
）．　１３Ｃ・ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５６．８
２，１３２．５１，１３１．５９，１２９．４０，１１
９．４７，１１７．４５，１０１．７０，７６．９９，
４３．１３，４２．４７，２９．３９，２４．７０。
【００６１】Ｅ．Ｎ−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イ
ル）−Ｎ’−フェニル尿素 前項Ｄの化合物（０．７０ｇ、３．４６ミリモル）およ
びイソシアン酸フェニル（０．４１ｇ、３．４６ミリモ
ル）の無水エタノール１１．５ｍｌ溶液を１時間加熱還
流後、室温に冷やす。溶液から反応生成物が沈澱する。 生成物を吸引濾集し、ジイソプロピルエーテルで洗い、
減圧下に乾燥し、白色固体として標記化合物０．７４３
ｇを得る。融点２１４〜２１５℃。１Ｎ・ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ
），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．４
８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ
，２Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝
８．２１Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），２．１
９（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ
，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）．　１３Ｃ・ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）δ１５７．３１，１５５．２３，１４０．
２０，１３２．４６，１３２．１１，１２８．６８，１
２５．３７，１２１．３４，１１９．１８，１１８．１
４，１１７．８６，１０２．１０，７７．２２，４１．
８６，３８．８７，２８．９６，２４．５６。元素分析
、Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ２として、計算値：Ｃ，７１．０
１；Ｈ，５．９６；Ｎ，１３．０７；実測値：Ｃ，７１
．１４；Ｈ，５．９７；Ｎ，１２．９１。
【００６２】実施例９ 　　Ｎ−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−Ｎ’−
（フェニルメチル）尿素の製造：−前記実施例８Ｄ項の
化合物（０．５０ｇ、２．４７ミリモル）およびイソシ
アン酸ベンジル（０．３３ｇ、２．４７ミリモル）の無
水エタノール４ｍｌ溶液を３時間加熱還流後、室温に冷
やす。溶液から反応生成物が沈澱する。これを吸引濾集
し、この固体をジイソプロピルエーテルで処理して減圧
下に乾燥し、白色固体として標記化合物０．７１ｇを得
る。融点１６８〜１６９℃。１Ｈ・ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ）
，７．３８−７．２４（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ
＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝５．８７
Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ
），４．９４（Ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝５．８
６Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ
，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ
）．　１３Ｃ・ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５８．１
１，１５７．１９，１４０．７８，１３２．２５，１３
２．０８，１２８．２２，１２６．９３，１２６．６１
，１２６．１２，１１９．１８，１１８．０３，１０２
．０２，７７．２８，４３．０１，４１．９５，３８．
８１，２９．０８，２４．４２。元素分析、Ｃ２０Ｈ２
１Ｎ３Ｏ２として、計算値：Ｃ，７１．６２；Ｈ，６．
３１；Ｎ，１２．５３；実測値：Ｃ，７１．５６；Ｈ，
６．４０；Ｎ，１２．２９。
【００６３】実施例１０ 　　（ｔｒａｎｓ）−１−（６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−イル）−３−（フェニルメチル）尿
素の製造：−エタノール４ｍｌ中、（ｔｒａｎｓ）−４
−アミノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２
−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニト
リル［エバンス（Ｅｖａｎｓ）ら：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．１９８３，２６，１５８２頁およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．１９８６，２９，２１９４頁の記載により製せ
られる］（１．０ｇ、４．６ミリモル）の懸濁液をアル
ゴン雰囲気下、イソシアン酸ベンジル（０．６ｇ、４．
６ミリモル）で処理し、混合物を４時間還流温度で加熱
する。混合物から生成物が沈澱する。反応混合物を減圧
下に濃縮し、残留物をイソプロピルエーテルで処理し、
無色固体として標記化合物（１．３ｇ）を得る。融点１
４７〜１４８℃。 １Ｈ・ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４
，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ
），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９
（ｔ，Ｊ＝５．９＆６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ
，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝５．９
Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝９．３＆８．８Ｈｚ
，１Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝
３．５＆５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），
１．１７（ｓ，３Ｈ）；　１３Ｃ・ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１５８．８，１５６，２，１４０．８，１３２．７，１
３２．３，１２８．２，１２６．９，１２６．６，１１
９．１，１１７．８，１０２．５，８０．３，７１．７
，４９．５，４３．０，２６．５，１８．８；ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）１２６６．５，１３０５．８，１４８９．５，１
５６６．１，１６１１．５，１６３４．８，２２２６．
４，２９７９．３，３３５５．０ｃｍ−１．元素分析、
Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ３として、計算値：Ｃ，６８．３６
；Ｈ，６．０２；Ｎ，１１．９６；実測値：Ｃ，６８．
３８；Ｈ，６．０２；Ｎ，１１．８９。
【００６４】実施例１１ 　　（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［３−（アセチルオキシ）−
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−Ｎ’−フェニル尿
素の製造：−前記実施例１標記の化合物（２．７０ｇ、
８．０ミリモル）および無水酢酸（２．０４ｇ、２０．
０ミリモル）のピリジン３０ｍｌ溶液を室温で４日間撹
拌する。反応混合物を水性１０％塩酸と酢酸エチルの間
に分配する。有機層を蒸留水、次に飽和塩化ナトリウム
溶液で洗う。減圧下に溶媒を回収し、エタノールと共に
蒸発することにより白色固体（２．７８ｇ、融点２６３
〜２６４℃）生成物を乾燥する。１Ｈ・ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２
Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），
７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６２，
１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８
．７９，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．７９），４．
９６（ｔ，Ｊ＝８．７９，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ
），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）．　
１３Ｃ・ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６９．７２，１
５５．８４，１５５．１８，１４０．１１，１３２．８
６，１３２．６６，１２８．６５，１２４．６２，１２
１．４３，１１８．８４，１１８．１７，１１７．９４
，１０３．２，７８．３５，７２．４２，４７．１６，
２５．６５，２０．６４，２０．１５．元素分析、Ｃ２
１Ｈ２１Ｎ３Ｏ４として、計算値：Ｃ，６６．４８；Ｈ
，５．５８；Ｎ，１１．０７；実測値：Ｃ，６６．３２
；Ｈ，５．５２；Ｎ，１１．０６。
【００６５】実施例１２ 　　（ｔｒａｎｓ）−１−（６−アセチル−３，４−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−イル）−３−フェニル尿素の製造
：−Ａ．６−アセチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン９５％４−ヒドロキシ
アセトフェノン（１３．６ｇ、１００ミリモル）、３−
クロロ−３−メチルブチン（１７．４ｇ、１７０ミリモ
ル）の塩化メチレン７５ｍｌ溶液に、水７５ｍｌ、水酸
化ナトリウム（６．４ｇ、１６０ミリモル）およびトラ
イトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｂ（メタノール中４０％、２３
．０ｇ、５２ミリモル）を加える。この混合物を室温で
６日間撹拌する。有機層を分離し、水層を塩化メチレン
で（２００ｍｌ×２回）再抽出する。抽出物を合して減
圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル５００ｍｌに溶解し
、１Ｎ水酸化ナトリウム（２５０ｍｌ×３回）、食塩水
２００ｍｌで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を蒸発し、残留物を１，２−ジクロロベンゼン
４０ｍｌに溶解し、還流温度で４時間加熱する。ビグロ
（ｖｉｇｒｅａｕｘ）カラムを用い、大気圧で溶媒を留
去し、残留物を減圧下に蒸留（２．０ｍｍにおける沸点
１４０〜１５０℃）し、薄黄色固体として標記Ａの化合
物７．０ｇを得る。１Ｈ・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．
７５（ｄｄ，Ｊ＝２．３＆８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７
３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ
，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２
．５３（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）；　１３Ｃ
・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１９６．７，１５７．４，１
３１．１，１３０．２，１２６．８，１２１．６，１２
０．６，１１６．０，７７．５，２８．３，２６．２。
【００６６】Ｂ．６−アセチル−３，４−ジヒドロ−２
，２−ジメチル−３−ブロモ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン Ａ項標記の化合物（２．０ｇ、１０ミリモル）のジメチ
ルスルホキシド／水（３０：３ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロ
モスクシンイミド（１．９ｇ、１０．８ミリモル）を室
温で一度に加える。混合物を室温で３０分間撹拌する。 これを水５０ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで（１００ｍｌ×
２回）抽出する。有機層を水洗して無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に濃縮して得られた無色残留物をイ
ソプロピルエーテル−ヘキサンで処理し、白色固体とし
て標記Ｂの化合物２．５ｇを得る。融点８４〜８６℃。 １Ｈ・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），
７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．３＆６．５Ｈｚ，１Ｈ），６
．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，
Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ
），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）；　
１３Ｃ・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１９７．１，１５６．
５，１３１．０，１３０．５，１２９．５，１２２．４
，１１７．５，８０．２，７０．０，６２．１，２８．
９，２６．７，２０．６。
【００６７】Ｃ．６−アセチル−３，４−ジヒドロ−２
，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン 前項Ｂ標記の化合物（２．５ｇ、８．４ミリモル）のエ
タノール２０ｍｌ溶液に、濃水酸化アンモニウム溶液２
０ｍｌを加える。混合物を耐圧（密封）ビン中で４時間
加熱する。 これを減圧下に濃縮してエーテルで処理し、無色固体と
して標記Ｃの化合物１．９ｇを得る。融点２３２〜２３
３℃。１Ｈ・ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ
），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．３＆６．５Ｈｚ，１Ｈ）
，６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（
ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝９．
４Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ
，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）；　１３Ｃ・ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）δ１９５．７，１５６．３，１２９．８，
１２９．０，１２２．４，１１８．０，１１７．２，７
９，１，７０．８，５０．４，２６．３，２６．２，１
７．９
【００６８】Ｄ．（ｔｒａｎｓ）−１−（６−アセチル
−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−フェニ
ル尿素ジクロロメタン５ｍｌ中、前項Ｃ標記の化合物（
０．１ｇ、０．４２ミリモル）の懸濁液をアルゴン雰囲
気下、トリエチルアミン（０．０４ｇ、０．４２ミリモ
ル）、次いでイソシアン酸フェニル（０．０５ｇ、０．
４２ミリモル）で処理する。この混合物を室温で４時間
撹拌する。反応混合物から生成物が沈澱する。これを濾
過し、ジクロロメタンで洗浄して標記化合物０．１５ｇ
を得る。融点２１０〜２１１℃。１Ｈ・ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ）δ８．６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，３Ｈ），７
．４４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｍ，
２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９
．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１
Ｈ），５．６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７（
ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ）
，２．４（ｓ，３Ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ），１．２（
ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３４０．９，２９８０．
２，１６５３．１，１６０１．０，１５５０．９，１４
９８．８，１４４２．８，１３５７．９，１３７１．５
，１２７１．２，１１３０．４ｃｍ−１。元素分析、Ｃ
２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ４・０．４４Ｈ２Ｏとして、計算値：
Ｃ，６６．３１；Ｈ，６．３６；Ｎ，７．７３；実測値
：Ｃ，６６．２８；Ｈ，６．０８；Ｎ，７．７６。
【００６９】実施例１３ 　　（ｔｒａｎｓ）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−２，２−ジメチル−４−（２，３−ジヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリルの製造：−Ａ
．Ｎ−（エトキシカルボニル）−２−ニトロアニリンピ
リジン６ｍｌとジクロロメタン２５ｍｌ中、２−ニトロ
アニリン（６．９ｇ、５０．０ミリモル）の溶液（０℃
、アルゴン雰囲気下）に、クロロギ酸エチル（７．３ｍ
ｌ、７５．０ミリモル）を、添加ロートで添加する。添
加終了後、冷浴を除き、混合物を室温で一夜撹拌する。 反応混合物を２Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。 抽出物を合して水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、およ
び食塩水で洗う。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を蒸発し、黄色固体として標記Ａの化合物７．７ｇを得
る。１Ｈ・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１（
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ，２Ｈ），１．３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）
；　１３Ｃ・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１５３．０，１３５
．８，１３５．４，１２５．７，１２２．１，１２０．
５，６３．６，１４．３ｐｐｍ。
【００７０】Ｂ．２−［（エトキシカルボニル）アミノ
］アニリン 前記Ａ項の化合物（２．０ｇ、９．５ミリモル）の無水
エタノール２５ｍｌ溶液を、１０％水酸化パラジウム／
炭触媒（２００ｍｇ）の存在下、大気圧で水素化する。 セライトパッドを用いて触媒を濾去し、濾液を蒸発させ
る。残留物をイソプロピルエーテルから結晶化し、無色
固体として標記Ｂの化合物８２０ｍｇを得る。１Ｈ・Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７（
ｍ，３Ｈ），４．２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３
．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），１．３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ
，３Ｈ）；　１３Ｃ・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１５８．２
，１４０．０，１２６．３，１２４．９，１２４．０，
１１９．３，１１７．３，６１．３，１４．４ｐｐｍ．
【００７１】Ｃ．（ｔｒａｎｓ）−３，４−ジヒドロ−
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［２−［（（
エトキシカルボニル）アミノ）フェニル］アミノ］−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル アセトニトリル５．０ｍｌ中、前記Ｂ項の化合物（９０
０ｍｇ、５．０ミリモル）、６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン［エバンス（Ｅｖａｎｓ）ら：Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２６，１５８２頁およびＪ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２９，２１９４頁の記載
により製せられる］（１．０ｇ、５．０ミリモル）およ
び過塩素酸マグネシウム（１．１２ｇ、５．０ミリモル
）を含む混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で４８時間
撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄する。無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を蒸発させ、無色泡状
物質として標記Ｃの化合物２．０２ｇを得る。１Ｈ・Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３０
（ｄｄ，Ｊ＝８．８ａｎｄ２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０
（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）
，６．６０（ｍ，３Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），４．０
５（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ
），１．４（ｓ，３Ｈ），１．２（ｓ，３Ｈ），１．１
６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；　１３Ｃ・ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）１５６．５，１５５．９，１４２．９，１
３２．６，１２８．０，１２７．３，１２６．５，１２
４．９，１２２．８，１１９．２，１１８．２，１１８
．０，１１３．５，１０３．５，８０．０，７２．５，
６１．８８，５４．７，２６．７，１９．２，１４．３
ｐｐｍ。
【００７２】Ｄ．（ｔｒａｎｓ）−３，４−ジヒドロ−
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（２，３−ジ
ヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−
イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル
前記Ｃ項の化合物（１．１５ｇ、３．０２ミリモル）の
メタノール６．０ｍｌ溶液に、ナトリウムメトキシド−
メタノール溶液（４．４Ｍ溶液１．０４ｍｌ、９．０ミ
リモル）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下、４時間還
流する。更にナトリウムメトキシド溶液１．０４ｍｌを
加えて４時間加熱を続ける。反応混合物を雰囲気温度に
冷やし、酢酸エチルで希釈する。これを１０％クエン酸
、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗う。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を蒸発させ、残留物
をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２
０％アセトン）で精製する。生成物をイソプロピルアル
コールから結晶化し、２回の生成物として標記化合物６
０５ｍｇを得る。融点２５５−２５７℃．ＩＲ（ＫＢｒ
）２２２５，１６８２，１４９１ｃｍ−１；　１Ｈ・Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４
ａｎｄ１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５，７．３８（ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．
０６（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１
Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１
６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４１，５．１３（ｄ，Ｊ＝１
０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５，４．０７（ｄｄ，Ｊ＝
９．５ａｎｄ５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４５，１．４３
（ｓ，３Ｈ），１．２７，１．２５（ｓ，３Ｈ）．ＮＭ
Ｒは溶液として存在する２個の回転異性体に基づく二重
シグナル（ｄｏｕｂｌｉｎｇ　　ｏｆ　　ｓｉｇｎａｌ
ｓ）を示す。元素分析、Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ３として、
計算値：Ｃ，６８．０５；Ｈ，５．１１；Ｎ，１２．５
３；実測値：Ｃ，６７．９５；Ｈ，５．０５；Ｎ，１２
．３７。
【００７３】実施例１４ 　　（ｔｒａｎｓ）−１−（６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−イル）−（３−ピリジニル）尿素の
製造：−Ａ．４−ニトロフェニル−（３−ピリジニル）
カルバメートアルゴン雰囲気下、３−アミノピリジン（
５．０ｇ、５．３ミリモル）の塩化メチレン４０ｍｌ溶
液を、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１０．７ｇ、５
．３ミリモル）の塩化メチレン４０ｍｌ溶液、次いでピ
リジン（４．２ｇ、５．３ミリモル）で処理し、混合物
を室温で２４時間撹拌する。固体を濾取し、塩化メチレ
ンで洗い、薄黄色固体として標記Ａの化合物１３．０ｇ
を得る。１Ｈ・ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．１４（ｄ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ
，１Ｈ），７．９（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），
６．９８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【００７４】Ｂ．（ｔｒａｎｓ）−１−（６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−（３−ピリジ
ニル）尿素アセトニトリル２０ｍｌ中、（ｔｒａｎｓ）
−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２
，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボ
ニトリル［エバンス（Ｅｖａｎｓ）ら：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．１９８３，２６，１５８２頁およびＪ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．１９８６，２９，２１９４頁の記載により
製せられる］（１．０ｇ、４．６ミリモル）の溶液を、
アルゴン雰囲気下、Ａ項の化合物（１．８ｇ、６．９ミ
リモル）で処理し、混合物を８０℃で４時間加熱する。 固体を濾去し、濾液を減圧下に濃縮する。残留物を酢酸
エチルで希釈し、水（２００ｍｌ×３回）、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液、水で洗浄し、減圧下に濃縮する。こ
の残留物を酢酸エチルで処理し、無色固体として標記化
合物１．４ｇを得る。融点２２５−２２７℃．１Ｈ・Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９．０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ
，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．２
Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，
２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．
９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ
，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ
）；　１３Ｃ・ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１５６．３，１５５
．３，１３９．５，１３５．８，１３２．６，１３２．
３，１３０．８，１２６．４，１２５．５，１１９．１
，１１７．９，１０２．７，８０．４，７１．２，４９
．５，２６．５，１８．９；ＩＲ（ＫＢｒ）１２６５．
４，１３６９．５，１４８７．２，１５４８．９，１６
１０．７，１６９７．５，２２２２．１，１７６９．９
，２９８６．０，３０６８．９，３２９６．６ｃｍ−１
．元素分析、Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ３・１．５３Ｈ２Ｏと
して、計算値：Ｃ，５９．０７；Ｈ，５．８０；Ｎ，１
５．３１；実測値：Ｃ，５９．０７；Ｈ，６．１２；Ｎ
，１５．１２。
【００７５】実施例１５ 　　（ｔｒａｎｓ）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−３−フェニ
ル−１−イミダゾリジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−６−カルボニトリルの製造：−Ａ．（ｔｒａｎｓ）−
３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル
−４−フェニルエチレンジアミノ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−６−カルボニトリル ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３
，４−エポキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン［エバンス（
Ｅｖａｎｓ）ら：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２
６，１５８２頁およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６
，２９，２１９４頁の記載により製せられる］（１．０
ｇ、５．０ミリモル）のエタノール１０ｍｌ溶液を、ア
ルゴン雰囲気下、フェニルエチレンジアミン（０．７４
ｇ、５．４ミリモル）で処理し、室温で２４時間撹拌す
る。反応混合物を減圧下に濃縮し、無色固体として標記
Ａの化合物１．５ｇを得る。
【００７６】Ｂ．（ｔｒａｎｓ）−３，４−ジヒドロ−
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ
−３−フェニル−１−イミダゾリジニル）−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−６−カルボニトリル 前記Ａ項の化合物（１．６７ｇ、５．０ミリモル）の塩
化メチレン２０ｍｌ溶液（０℃）を、アルゴン雰囲気下
、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１．３ｇ、６．４ミ
リモル）の塩化メチレン１０ｍｌ溶液、次いでトリエチ
ルアミン（０．６５ｇ、６．４ミリモル）で処理する。 混合物を室温で１６時間撹拌する。これを塩化メチレン
で希釈し、１０％塩酸溶液および水で洗う。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、得られ
た粗生成物をエーテルと酢酸エチルの混合物から再結晶
し、無色固体として標記化合物０．７ｇを得る。融点２
０５〜２０６℃。１Ｈ・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５
２（ｍ，７Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ
），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３０
（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５７
（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｓ，
３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）；　１３Ｃ・ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ）１５９．０，１５７．５，１３９．６，１３３
．１，１３１．８，１２８．８，１２３．０，１２０．
９，１１９．０，１１８．７，１１７．７，１０４．０
，８０．４，６９．７，５２．７，４２．５，３６．８
，２６．７，１８．５；ＩＲ（ＫＢｒ）１２６９．２，
１４２９．３，１４８７．２，１５９９．１，１６８４
．０，２２２４．１，２８９５．３，２９７８．３，３
４４５．１ｃｍ−１．元素分析、Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ３
として、計算値：Ｃ，６９．４０；Ｈ，５．８３；Ｎ，
１１．５６；実測値：Ｃ，６９．０８；Ｈ，５．７０；
Ｎ，１１．５４。
【００７７】実施例１６ 　　（ｃｉｓ）−１−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イル）−３−フェニル尿素の製造：−Ａ
．（ｔｒａｎｓ）−４−アセチルアミノ−８−シアノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン ２０％水／テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中、（ｔｒ
ａｎｓ）−４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン［エバンス（Ｅｖａｎｓ）ら：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．１９８３，２６，１５８２頁およびＪ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．１９８６，２９，２１９４頁の記載により
製せられる］（３．０ｇ、１３．８ミリモル）の溶液に
、塩化アセチル（１．６６ｇ、２１．１ミリモル）と２
０％炭酸水素ナトリウム水溶液を、急速撹拌しながら同
時に滴加する。ｐＨを９．０ないしそれ以上に維持する
。混合物を室温で更に１５分間撹拌し、減圧下に蒸発さ
せる。残留水を酢酸エチルと５％塩化水素水溶液の間に
分配する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和
塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を回収し、白色固体として標記Ａの化合物
３．３０ｇを得る。１Ｈ・ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（
ｄ，Ｊ＝９．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ）
，６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）４．８２（
ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝
５．５７および９．６８Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｓ，
３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）
．　１３Ｃ・ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７０．５０
，１５６．２７，１３２．７４，１３２．５７，１２５
．２８，１１９．０６，１１７．８８，１０２．８０，
８０．２２，７１．２３，４８．５４，３８．５８，２
６．５４，２２．９４．
【００７８】Ｂ．（ｃｉｓ）−４−アセチルアミノ−６
−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−
ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン アルゴン雰囲気下、Ａ項標記の化合物（３．２５ｇ、１
２．５ミリモル）のジクロロメタン３０ｍｌ溶液に、三
フッ化ジエチルアミノ硫黄（２．２１ｇ、１３．７ミリ
モル、１．１当量）を、室温で添加する。混合物を１８
時間撹拌し、減圧下に溶媒を回収する。残留物を酢酸エ
チルと飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配する。有機層
を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸発させ、無色ガム様物質３．０
２ｇを得る。この粗オキサゾリン化合物をジオキサン３
０ｍｌに溶解し、水性０．２５Ｎ硫酸１ｍｌで処理し、
室温で１８時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルと蒸
留水の間に分配する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸発させて粗ｃｉｓ−アミノアル
コール体２．５３ｇを得る。粗生成物をシリカゲル上、
クロマトグラフィーにより酢酸エチルで溶離し、白色固
体として標記Ｂの化合物１．０８ｇを得る。１Ｈ・ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）
，７．４８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．２１
Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ
），５．２０（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），３．６
０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ
，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）．　１３Ｃ・ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７０．１２，１５７．２９，１３
２．５１，１３２．２５，１２２．７５，１１９．３２
，１１７．４２，１０１．９３，７９．５８，６７．６
６，４５．１７，２４．９０，２４．０４，２２．６５
．
【００７９】Ｃ．（ｃｉｓ）−４−アミノ−６−シアノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキ
シ−２Ｈ−１−ベンゾピラン ジオキサン９ｍｌと水性１．５Ｍ硫酸６．４ｍｌ中、前
記Ｂ項の化合物（０．８０ｇ、３．１ミリモル）の溶液
を７５℃で４８時間加熱する。反応混合物を減圧下に濃
縮し、２Ｎ水酸化ナトリウムと酢酸エチルの間に分配す
る。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥して減圧下に蒸発させ、灰白色固体０．６
５ｇを得る。 この粗アミノアルコール体をシリカゲル上、クロマトグ
ラフイーにより酢酸エチル中５％メタノールで溶離し、
白色固体純品として標記Ｃの化合物０．５４ｇを得る。 １Ｈ・ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（ｓ，１Ｈ
），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），６．８
０（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（広幅ｓ
，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，１Ｈ），
３．５０（広幅ｓ，１Ｈ），３．３３（広幅ｓ，１Ｈ）
，１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）．　１
３Ｃ・ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５６．９３，１３
３．０６，１３１．５６，１２７．３６，１１９．６１
，１１６．８５，１０１．６１，７９．４１，７０．４
３，４６．６４，２５．０７，２４．３２．
【００８０
】Ｄ．（ｃｉｓ）−１−（６−シアノ−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−イル）−３−フェニル尿素前記Ｃ項の
化合物（０．１８ｇ、０．８０ミリモル）とイソシアン
酸フェニル（０．１０ｇ、０．８４ミリモル、１．０５
当量）のエタノール２ｍｌ溶液を、３時間加熱還流する
。減圧下にエタノールを回収し、残留物をイソプロピル
エーテルで処理し、白色固体として標記化合物０．２６
ｇを得る。融点２２６〜２２７℃。１Ｈ・ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，
Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７
．４５（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｍ
，２Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝
８．７９Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１
Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）．
元素分析、Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ３・０．２６Ｈ２Ｏとし
て、計算値：Ｃ，６６．７１；Ｈ，５．７５；Ｎ，１２
．２８；実測値：Ｃ，６６．９０；Ｈ，５．７７；Ｎ，
１２．０９。
【００８１】実施例１７ 　　（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［３，４−ジヒドロ−３−ヒ
ドロキシ−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチ
ル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−Ｎ’−フ
ェニル尿素の製造：−エタノール５ｍｌ中、（ｔｒａｎ
ｓ）−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−２，２−ジメチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン（０．５ｇ、１．９ミリモル）［バッ
クル（Ｄ．Ｒ．Ｂｕｃｋｌｅ）ら：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．１９９０，３３，３０２８頁の記載により製せられ
る］の懸濁液を、アルゴン雰囲気下、イソシアン酸フェ
ニル（０．２３ｇ、１．９ミリモル）で処理し、混合物
を還流温度で４時間加熱する。混合物から生成物が沈澱
する。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をイソプロ
ピルエーテルおよびヘキサンで処理し、無色固体として
標記化合物（０．５ｇ）を得る。融点１７４−１７５℃
：１Ｈ・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４（ｓ，１Ｈ），
７．３２（ｄ，Ｊ．９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ
，５Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ．８
．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（広幅ｄ，１Ｈ），４．８
０（ｂｒ　ｔ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ
，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）１．１２（ｓ，３Ｈ）
；　１３Ｃ・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１５７．０，１５６
．５，１３９．１，１３７．３，１２９．４，１２６．
５，１２５．０，１２４．７，１２２．０，１２１．７
，１１８．０，７９．６，７６．４，５１．４，２６．
３，１８．２；ＩＲ（ＫＢｒ）１１１８．５，１２６４
．８，１３３２．１，１４４３．４，１５００．９，１
５５８．３，１５９８．８，１６４７．８，２９８１．
４，３３９１．３ｃｍ−１．元素分析、Ｃ１９Ｈ１９Ｆ
３Ｎ２Ｏ３として、計算値：Ｃ，５９．９９；Ｈ，５．
０３；Ｎ，７．３７；Ｆ，１４．９９；実測値：Ｃ，５
９．７８；Ｈ，５．０８；Ｎ，７．３９；Ｆ，１５．１
３。
【００８２】実施例１８ 　　（ｔｒａｎｓ）−１−（６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−イル）−（２−ピリジニル）尿素の
製造：−Ａ．４−ニトロフェニル−（２−ピリジニル）
カルバメートアルゴン雰囲気下、２−アミノピリジン（
２．０ｇ、２１．３ミリモル）の塩化メチレン２０ｍｌ
溶液を、クロロギ酸４−ニトロフェニル（４．３ｇ、２
１．３ミリモル）の塩化メチレン３０ｍｌ溶液で処理し
、次いでピリジン（１．７ｇ、２１．３ミリモル）を加
える。混合物を室温で２４時間撹拌する。固体を濾取し
て塩化メチレンで洗い、薄黄色の固体として標記Ａの化
合物４．８ｇを得る。
【００８３】Ｂ．（ｔｒａｎｓ）−１−（６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−（２−ピリジ
ニル）尿素（ｔｒａｎｓ）−４−アミノ−３，４−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−６−カルボニトリル［エバンス（Ｅｖａ
ｎｓ）ら：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２６，１
５８２頁およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２９
，２１９４頁の記載により製せられる］（１．０ｇ、４
．６ミリモル）のジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液を
、アルゴン雰囲気下、前記Ａ項の化合物（１．８ｇ、６
．９ミリモル）で処理し、混合物を８０℃で４時間加熱
する。 反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルで希
釈する。これを水（２００ｍｌ×３回）、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液、水で洗い、減圧下に濃縮する。残留物
をエーテル−ヘキサンから結晶化し、固体０．８４ｇを
得る。 固体をイソプロピルエーテル−ジクロロメタンから再結
晶し、無色固体として標記化合物０．５ｇを得る。融点
１９２−１９４℃：１Ｈ・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．
２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ
），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝６．５
Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
，６．９９（ｍ，３Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．０（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．４２
（ｓ，３Ｈ）；　１３Ｃ・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１５８
．４，１５６．９，１５２．６，１４６，０，１３８．
８，１３３．１，１３２．３，１２３．１，１１９．０
，１１８．６，１１７．７，１１２．２，１０４．１，
８０．２，７５．７，５１．２，２６．４，１８．７；
ＩＲ（ＫＢｒ）１２６８．２，１３０５．５，１４８９
．９，１５５６．１，１５８４．２，１６７９．１，２
２２４．８，２９７９．７，３０６３．６，３４１１．
１ｃｍ−１．元素分析、Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ３・０．６
６Ｈ２Ｏとして、計算値：Ｃ，６３．４７；Ｈ，５．４
０；Ｎ，１６．４５；実測値：Ｃ，６３．３７；Ｈ，５
．３１；Ｎ，１６．５５。
【００８４】実施例１９ 　　（ｔｒａｎｓ）−１−（６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−イル）−（４−ピリジニル）尿素の
製造：−Ａ．４−ニトロフェニル−（４−ピリジニル）
カルバメートアルゴン雰囲気下、４−アミノピリジン（
２．０ｇ、２１．３ミリモル）の塩化メチレン２０ｍｌ
溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（４．３ｇ、２
１．３ミリモル）の塩化メチレン３０ｍｌ溶液、次いで
ピリジン（１．７ｇ、２１．３ミリモル）を加える。混
合物を室温で２４時間撹拌する。固体を濾取して塩化メ
チレンで洗い、薄黄色固体として標記Ａの化合物５．０
ｇを得る。
【００８５】Ｂ．（ｔｒａｎｓ）−１−（６−シアノ−
３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−（４−ピリジ
ニル）−尿素（ｔｒａｎｓ）−４−アミノ−３，４−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−６−カルボニトリル（１．０ｇ、４．
６ミリモル）［エバンス（Ｅｖａｎｓ）ら：Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．１９８３，２６，１５８２頁およびＪ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２９，２１９４頁の記載に
より製せられる］のジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液
を、アルゴン雰囲気下、前記Ａ項の化合物（１．８ｇ、
６．９ミリモル）で処理し、混合物を８０℃で１６時間
加熱する。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸
エチルで希釈する。これを水（２００ｍｌ×３回）、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗い、減圧下に濃縮す
る。残留物をシリカゲル上、フラッシュクロマトグラフ
ィーにより、アセトン／酢酸エチル（１：１）で溶離し
て固体０．２１ｇを得る。この固体を酢酸エチルで処理
し、無色固体として標記化合物０．１８ｇを得る。融点
２２７−２２８℃：１Ｈ・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．
７３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２
Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），
６．７９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ
，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４
．８０（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，
Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１
．２２（ｓ，３Ｈ）；　１３Ｃ・ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
１５６．０，１５５．７，１４９．６，１４６．５，１
３２．１，１２４．１，１１７．７，１０２．９，７９
．９，７３．０，４９．６，２６．０，１８．３；ＩＲ
（ＫＢｒ）１２６７．０，１３３４．０，１４９０．６
，１５３２．８，１５９４．３，１６９９．５，２２２
６．９，２９７９．９，３３６５．４ｃｍ−１．元素分
析、Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ３・０．７２Ｈ２Ｏとして、計
算値：Ｃ，６１．５３；Ｈ，５．５８；Ｎ，１５．９４
；実測値：Ｃ，６１．９４；Ｈ，５．１５；Ｎ，１５．
５３。

Claims (44)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　　　式： 【化１】 ［式中、Ａは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−
    、−ＳＯ−または−ＳＯ２−（基中、Ｒ９は水素または
    炭素数１〜４の低級アルキル）； Ｘは酸素または硫黄； 　　Ｒ１はアリール、アリールアルキル、異項環基また
    は（異項環）アルキル； 　Ｒ３およびＲ４はそれぞれ個別に水素、アルキルまた
    はアリールアルキル、あるいはＲ３およびＲ４はこれら
    が結合する炭素原子と合して形成される５〜７員炭素環
    式基；Ｒ５はＨ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル
    、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、（
    シクロアルキル）アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ
    Ｒ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−
    ＣＦ３、−Ｓ−（アルキル） 【化２】 、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−Ｏ−（アルキル）
    、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＯ（アルキル
    ）、−ＯＣＯＮＲ（アルキル）、−ＮＲＣＯ（アルキル
    ）、−ＮＲＣＯＯ（アルキル）および−ＮＲＣＯＮ（Ｒ
    ）２（それぞれ上記基中、Ｒは水素、アルキル、アリー
    ル、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアル
    キル）アルキルまたはハロアルキル）から選ばれる基；
    Ｒ６はＨ、アルキル、ハロ、ＯＨ、−Ｏ−（アルキル）
    、アミノ、置換アミノ、置換Ｏ−（アルキル）、−ＯＣ
    Ｏ（アルキル）、−ＯＣＯＮＲ（アルキル）、−ＮＲＣ
    Ｏ（アルキル）、−ＮＲＣＯＯ（アルキル）および−Ｎ
    ＲＣＯＮ（Ｒ）２（それぞれ上記基中のＲは水素、アル
    キル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル（
    シクロアルキル）アルキルまたはハロアルキル）から選
    ばれる基；Ｒ７およびＲ８はそれぞれ個別に水素、アル
    キル、アリールアルキルから選ばれる基を表わすか、あ
    るいはＲ１とＲ８、またはＲ１とＲ７またはＲ７とＲ８
    は、それぞれ双方を合して形成される５〜７員飽和もし
    くは不飽和環であることができる（更にこの５〜７員環
    は、環中の２個の炭素原子に縮合したアリール基を含む
    ことができる）；ｎは１、２または３；Ｒ１０は水素、
    ヒドロキシ、アルキルまたは−Ｏ−（アルキル）を表わ
    す］ で示される化合物から成ることを特徴とする哺乳類の虚
    血および／または不整脈の治療剤。
  2. 【請求項２】　　Ａが−Ｏ−；ＸがＯ、Ｓ；ＹがＮＨ、
    ＣＨ２；Ｒ１がアリール、アリールアルキル、異項環基
    、異項環（アルキル）；Ｒ２がヒドロキシ、水素；Ｒ３
    およびＲ４がそれぞれアルキル；Ｒ５が電子求引基；Ｒ
    ６が水素、アルキル、−Ｏ−（アルキル）；Ｒ７が水素
    ；あるいはＲ１およびＲ７がこの双方を合して形成され
    る５〜６員環、およびＹが−Ｎ−（アリール）；または
    Ｒ１およびＲ７がこの双方を合して形成されるアリール
    環部分、およびＹがＮＨである請求項１記載の治療剤。
  3. 【請求項３】　　Ａが−Ｏ−；ＸがＯ；ＹがＮＨ；Ｒ１
    がフェニル、フェニルメチル、ピリジル、３−もしくは
    ４−ピリジルメチル；Ｒ２がｔｒａｎｓ−ヒドロキシ、
    水素；Ｒ３およびＲ４がそれぞれメチル；Ｒ５が−ＣＮ
    または−ＮＯ２；Ｒ６が水素；およびＲ７が水素；Ｒ１
    およびＲ７が双方を合して形成される５員飽和環、およ
    びＹがＮ−フェニル；Ｒ１およびＲ７が双方を合して形
    成されるアリール環部分、およびＹがＮＨである請求項
    １記載の治療剤。
  4. 【請求項４】　　化合物［Ｉ］が（ｔｒａｎｓ）−１−
    （６−シアノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２
    ，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）
    −３−フェニル尿素である請求項１記載の治療剤。
  5. 【請求項５】　　化合物［Ｉ］が（ｔｒａｎｓ）−１−
    （６−シアノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２
    ，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）
    −３−フェニルチオ尿素である請求項１記載の治療剤。
  6. 【請求項６】　　化合物［Ｉ］がｔｒａｎｓ−Ｎ−（６
    −シアノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２
    −ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）ベン
    ゼンアセトアミドである請求項１記載の治療剤。
  7. 【請求項７】　　化合物［Ｉ］が［３Ｒ−［３α，４β
    （Ｓ＊）］］−Ｎ−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
    ３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
    ピラン−４−イル）−α−ヒドロキシベンゼンアセトア
    ミドである請求項１記載の治療剤。
  8. 【請求項８】　　化合物［Ｉ］が［３Ｓ−［３α，４β
    （Ｒ＊）］］−Ｎ−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
    ３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
    ピラン−４−イル）−α−ヒドロキシベンゼンアセトア
    ミドである請求項１記載の治療剤。
  9. 【請求項９】　　化合物［Ｉ］が［３Ｓ−［３α，４β
    （Ｓ＊）］］−Ｎ−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
    ３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
    ピラン−４−イル）−α−ヒドロキシベンゼンアセトア
    ミドである請求項１記載の治療剤。
  10. 【請求項１０】　　化合物［Ｉ］が［３Ｒ−［３α，４
    β（Ｒ＊）］］−Ｎ−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ
    −３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
    ゾピラン−４−イル）−α−ヒドロキシベンゼンアセト
    アミドである請求項１記載の治療剤。
  11. 【請求項１１】　　化合物［Ｉ］がＮ−（６−シアノ−
    ３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
    ゾピラン−４−イル）−Ｎ’−フェニル尿素である請求
    項１記載の治療剤。
  12. 【請求項１２】　　化合物［Ｉ］がＮ−（６−シアノ−
    ３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
    ゾピラン−４−イル）−Ｎ’−（フェニルメチル）尿素
    である請求項１記載の治療剤。
  13. 【請求項１３】　　化合物［Ｉ］が（ｔｒａｎｓ）−１
    −（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
    ２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル
    ）−３−（フェニルメチル）尿素である請求項１記載の
    治療剤。
  14. 【請求項１４】　　化合物［Ｉ］が（ｔｒａｎｓ）−Ｎ
    −［３−（アセチルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジ
    ヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
    ４−イル］−Ｎ’−フェニル尿素である請求項１記載の
    治療剤。
  15. 【請求項１５】　　化合物［Ｉ］が（ｔｒａｎｓ）−１
    −（６−アセチル−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
    −２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イ
    ル）−３−フェニル尿素である請求項１記載の治療剤。
  16. 【請求項１６】　　化合物［Ｉ］が（ｔｒａｎｓ）−３
    ，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−
    ４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイ
    ミダゾール−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６
    −カルボニトリルである請求項１記載の治療剤。
  17. 【請求項１７】　　化合物［Ｉ］が（ｔｒａｎｓ）−１
    −（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
    ２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル
    ）−（３−ピリジニル）尿素である請求項１記載の治療
    剤。
  18. 【請求項１８】　　化合物［Ｉ］が（ｔｒａｎｓ）−３
    ，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−
    ４−（２−オキソ−３−フェニル−１−イミダゾリジニ
    ル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリルで
    ある請求項１記載の治療剤。
  19. 【請求項１９】　　化合物［Ｉ］が（ｃｉｓ）−１−（
    ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，
    ２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−
    ３−フェニル尿素である請求項１記載の治療剤。
  20. 【請求項２０】　　化合物［Ｉ］が（ｔｒａｎｓ）−Ｎ
    −［３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメ
    チル−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾ
    ピラン−４−イル］−Ｎ’−フェニル尿素である請求項
    １記載の治療剤。
  21. 【請求項２１】　　化合物［Ｉ］が（ｔｒａｎｓ）−１
    −（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
    ２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル
    ）−（２−ピリジニル）尿素である請求項１記載の治療
    剤。
  22. 【請求項２２】　　化合物［Ｉ］が（ｔｒａｎｓ）−１
    −（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
    ２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル
    ）−（２−ピリジニル）尿素である請求項１記載の治療
    剤。
  23. 【請求項２３】　　式： 【化３】 ［式中、Ａは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−
    、−ＳＯ−または−ＳＯ２−（基中、Ｒ９は水素または
    炭素数１〜４の低級アルキル）； Ｘは酸素または硫黄； 　　Ｒ１はアリール、アリールアルキル、異項環基また
    は（異項環）アルキル； 　Ｒ３およびＲ４はそれぞれ個別に水素、アルキルまた
    はアリールアルキル、あるいはＲ３およびＲ４はこれら
    が結合する炭素原子と合して形成される５〜７員炭素環
    式基；Ｒ５はＨ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル
    、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、（
    シクロアルキル）アルキル、−ＣＮ−、−ＮＯ２、−Ｃ
    【化４】 、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−Ｏ−（アルキル）
    、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＯ（アルキル
    ）、−ＯＣＯＮＲ（アルキル）、−ＮＲＣＯ（アルキル
    ）、−ＮＲＣＯＯ（アルキル）および−ＮＲＣＯＮ（Ｒ
    ）２（それぞれ上記基中、Ｒは水素、アルキル、アリー
    ル、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアル
    キル）アルキルまたはハロアルキル）から選ばれる基；
    Ｒ６はＨ、アルキル、ハロ、ＯＨ、−Ｏ−（アルキル）
    、アミノ、置換アミノ、置換Ｏ−（アルキル）、−ＯＣ
    Ｏ（アルキル）、−ＯＣＯＮＲ（アルキル）、−ＮＲＣ
    Ｏ（アルキル）、−ＮＲＣＯＯ（アルキル）、−ＮＲＣ
    ＯＮ（Ｒ）２（それぞれ上記基中のＲは水素、アルキル
    、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル（シク
    ロアルキル）アルキルまたはハロアルキル）から選ばれ
    る基；Ｒ７およびＲ８はそれぞれ個別に水素、アルキル
    、アリールアルキルから選ばれる基を表わすか、あるい
    はＲ１とＲ８、またはＲ１とＲ７またはＲ７とＲ８は、
    それぞれ双方を合して形成される５〜７員飽和もしくは
    不飽和環であることができる（更にこの５〜７員環は、
    環中の２個の炭素原子に縮合したアリール基を含むこと
    ができる）；ｎは１、２または３；Ｒ１０は水素、ヒド
    ロキシ、アルキルまたは−Ｏ−（アルキル）を表わす。 ただしＹが−ＮＨ、Ｒ２がヒドロキシ、Ｒ３およびＲ４
    がそれぞれメチル、Ｒ５が水素、Ｒ６が６−シアノ、Ｒ
    ７が水素、ＡおよびＸがそれぞれ酸素であるとき、Ｒ１
    がフェニル以外の基でなければならない］で示される化
    合物。
  24. 【請求項２４】　　Ａが−Ｏ−；ＸがＯ、Ｓ；ＹがＮＨ
    、ＣＨ２；Ｒ１がアリール、アリールアルキル、異項環
    基、異項環（アルキル）；Ｒ２がヒドロキシ、水素；Ｒ
    ３およびＲ４がそれぞれアルキル；Ｒ５が電子求引基；
    Ｒ６が水素、アルキル、−Ｏ−（アルキル）；Ｒ７が水
    素；Ｒ１およびＲ７がこの双方を合して形成される５〜
    ６員環基、およびＹが−Ｎ−（アリール）；Ｒ１および
    Ｒ７がこの双方を合して形成されるアリール環の一部、
    およびＹがＮＨである請求項２３記載の化合物。
  25. 【請求項２５】　　Ａが−Ｏ−；ＸがＯ；ＹがＮＨ；Ｒ
    １がフェニル、フェニルメチル、ピリジン、３−もしく
    は４−ピリジルメチル；Ｒ２がｔｒａｎｓ−ヒドロキシ
    、水素；Ｒ３およびＲ４がそれぞれメチル；Ｒ５が−Ｃ
    Ｎまたは−ＮＯ２；Ｒ６が水素；Ｒ７が水素；Ｒ１およ
    びＲ７がこの双方を合して形成される５員飽和環、およ
    びＹがＮ−フェニル；Ｒ１およびＲ７がこの双方を合し
    て形成されるアリール環の部分、およびＹがＮＨである
    請求項２３記載の化合物。
  26. 【請求項２６】　　（ｔｒａｎｓ）−１−（６−シアノ
    −３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
    ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−フェニ
    ル尿素である請求項２３記載の化合物。
  27. 【請求項２７】　　（ｔｒａｎｓ）−１−（６−シアノ
    −３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
    ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−フェニ
    ルチオ尿素である請求項２３記載の化合物。
  28. 【請求項２８】　　ｔｒａｎｓ−Ｎ−（６−シアノ−３
    ，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−
    ２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）ベンゼンアセトア
    ミドである請求項２３記載の化合物。
  29. 【請求項２９】　　［３Ｒ−［３α，４β（Ｓ＊）］］
    −Ｎ−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキ
    シ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
    イル）−α−ヒドロキシベンゼンアセトアミドである請
    求項２３記載の化合物。
  30. 【請求項３０】　　［３Ｓ−［３α，４β（Ｒ＊）］］
    −Ｎ−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキ
    シ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
    イル）−α−ヒドロキシベンゼンアセトアミドである請
    求項２３記載の化合物。
  31. 【請求項３１】　　［３Ｓ−［３α，４β（Ｓ＊）］］
    −Ｎ−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキ
    シ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
    イル）−α−ヒドロキシベンゼンアセトアミドである請
    求項２３記載の化合物。
  32. 【請求項３２】　　［３Ｒ−［３α，４β（Ｒ＊）］］
    −Ｎ−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキ
    シ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
    イル）−α−ヒドロキシベンゼンアセトアミドである請
    求項２３記載の化合物。
  33. 【請求項３３】　　Ｎ−（６−シアノ−３，４−ジヒド
    ロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
    イル）−Ｎ’−フェニル尿素である請求項２３記載の化
    合物。
  34. 【請求項３４】　　Ｎ−（６−シアノ−３，４−ジヒド
    ロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
    イル）−Ｎ’−（フェニルメチル）尿素である請求項２
    ３記載の化合物。
  35. 【請求項３５】　　（ｔｒａｎｓ）−１−（６−シアノ
    −３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
    ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−（フェ
    ニルメチル）尿素である請求項２３記載の化合物。
  36. 【請求項３６】　　（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［３−（アセ
    チルオキシ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２
    −ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−Ｎ
    ’−フェニル尿素である請求項２３記載の化合物。
  37. 【請求項３７】　　（ｔｒａｎｓ）−１−（６−アセチ
    ル−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメ
    チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−フェ
    ニル尿素である請求項２３記載の化合物。
  38. 【請求項３８】　　（ｔｒａｎｓ）−３，４−ジヒドロ
    −３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（２，３−
    ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１
    −イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリ
    ルである請求項２３記載の化合物。
  39. 【請求項３９】　　（ｔｒａｎｓ）−１−（６−シアノ
    −３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
    ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−（３−ピリ
    ジニル）尿素である請求項２３記載の化合物。
  40. 【請求項４０】　　（ｔｒａｎｓ）−３，４−ジヒドロ
    −３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（２−オキ
    ソ−３−フェニル−１−イミダゾリジニル）−２Ｈ−１
    −ベンゾピラン−６−カルボニトリルである請求項２３
    記載の化合物。
  41. 【請求項４１】　　（ｃｉｓ）−１−（６−シアノ−３
    ，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−
    ２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−３−フェニル尿
    素である請求項２３記載の化合物。
  42. 【請求項４２】　　（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［３，４−ジ
    ヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−（ト
    リフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イ
    ル］−Ｎ’−フェニル尿素である請求項２３記載の化合
    物。
  43. 【請求項４３】　　（ｔｒａｎｓ）−１−（６−シアノ
    −３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
    ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−（２−ピリ
    ジニル）尿素である請求項２３記載の化合物。
  44. 【請求項４４】　　（ｔｒａｎｓ）−１−（６−シアノ
    −３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
    ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−（４−ピリ
    ジニル）尿素である請求項２３記載の化合物。
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