JP4890268B2 - ベンゾピラン誘導体、これの生産方法、およびこれの使用 - Google Patents

ベンゾピラン誘導体、これの生産方法、およびこれの使用 Download PDF

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Description

本発明は、新規ベンゾピラン誘導体、これの生産方法、該誘導体を含む組成物、ならびに、これの使用に関する。
ＡＴＰ感受性カリウムチャネル（ＫＡＴＰチャネル）が、特に興味を持たれている。このようなチャネルは、内分泌細胞、骨格筋細胞および平滑筋細胞、心細胞、ならびに中枢神経を包含する多くのタイプの細胞に存在している。ＫＡＴＰチャネルは、ホルモンの分泌、平滑筋細胞の収縮活動、心筋の保護、および神経伝達物質の放出のような、主要な生理学的プロセスに関与している。
幾つかの化合物が、ＫＡＴＰチャネルを活性化することが知られ、＜＜カリウムチャネル開口剤（openers）＞＞と名付けられている（ＰＣＯｓ）。
カリウムチャネル開口剤は血管平滑筋を弛緩させることができることが知られ、これゆえ、高血圧治療に使用されている。
クロマカリム（ｃｒｏｍａｋａｌｉｍ）のようなベンゾピランＰＣＯｓの血管弛緩活性が一部、そのヘテロ環３位のＯＨ基の存在によることが、よく知られている。
Figure 0004890268
更に、クロマカリムは、インシュリン分泌阻害剤としては活性に乏しく、膵臓ＫＡＴＰチャネル上でのＰＣＯとしての乏しい活性を反映している。
我々はここに、新規ベンゾピラン誘導体を見出し、これらはそのベンゾピラン環３位にＯＨ基を有さないが、４位にアリールウレアもしくはアリールチオウレア基を有しており、カリウムチャネル活性化剤として有用であり、平滑筋細胞に弛緩作用をもたらし、驚くべきことに、膵臓内分泌組織においても、インシュリン分泌阻害剤として活性である。
本発明によれば、新規ベンゾピラン誘導体が提供され、一般式（Ｉ）：
Figure 0004890268
を持っており、式中：
Ｄが、ＳもしくはＯを表し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4が独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ 6アルキル、Ｃ3〜Ｃ 8シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ 6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ 6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ 6アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアノメチル、過ハロメチル、Ｃ1〜Ｃ 6モノアルキルもしくはジアルキルアミノ、スルファモイル、Ｃ1〜Ｃ 6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ 6アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ 6アルキルスルフィニル、ホルミル、Ｃ1〜Ｃ 6アルキルカルボニルアミノ、Ｒ8アリールチオ、Ｒ8アリールスルフィニル、Ｒ8アリールスルホニル、Ｃ1〜Ｃ 6アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ 6アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ 6アルキル、カルバモイル、カルバモイルメチル、Ｃ1〜Ｃ 6モノアルキルもしくはジアルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ 6モノアルキルもしくはジアルキルアミノチオカルボニル、ウレイド、Ｃ1〜Ｃ 6モノアルキルもしくはジアルキルアミノカルボニルアミノ、チオウレイド、Ｃ1〜Ｃ 6モノアルキルもしくはジアルキルアミノチオカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ 6モノアルキルもしくはジアルキルアミノスルホニル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ 6アルキル、アシル、Ｒ8アリール、Ｒ8アリール−Ｃ1〜Ｃ 6−アルキル、Ｒ8アリールオキシであり；
Ｒ5およびＲ6が各々独立に、水素もしくはＣ1〜Ｃ 6−アルキルであり、または、Ｒ5およびＲ6が結合した炭素原子と一緒に取り込まれ、３〜６員炭素環を形成し；
Ｒ7が、ハロゲン、Ｃ 1 〜Ｃ 6 アルキル、Ｃ 3 〜Ｃ 8 シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ 1 〜Ｃ 6 アルコキシ、Ｃ 3 〜Ｃ 8 アルコキシ−Ｃ 1 〜Ｃ 6 アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアノメチル、過ハロメチル、Ｃ 1 〜Ｃ 6 モノアルキルもしくはジアルキルアミノ、スルファモイル、Ｃ 1 〜Ｃ 6 アルキルチオ、Ｃ 1 〜Ｃ 6 アルキルスルホニル、Ｃ 1 〜Ｃ 6 アルキルスルフィニル、ホルミル、Ｃ 1 〜Ｃ 6 アルキルカルボニルアミノ、Ｒ 8 アリールチオ、Ｒ 8 アリールスルフィニル、Ｒ 8 アリールスルホニル、Ｃ 1 〜Ｃ 6 アルコキシカルボニル、Ｃ 1 〜Ｃ 6 アルコキシカルボニル−Ｃ 1 〜Ｃ 6 アルキル、カルバモイル、カルバモイルメチル、Ｃ 1 〜Ｃ 6 モノアルキルもしくはジアルキルアミノカルボニル、Ｃ 1 〜Ｃ 6 モノアルキルもしくはジアルキルアミノチオカルボニル、ウレイド、Ｃ 1 〜Ｃ 6 モノアルキルもしくはジアルキルアミノカルボニルアミノ、チオウレイド、Ｃ 1 〜Ｃ 6 モノアルキルもしくはジアルキルアミノチオカルボニルアミノ、Ｃ 1 〜Ｃ 6 モノアルキルもしくはジアルキルアミノスルホニル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ 1 〜Ｃ 6 アルキル、アシル、Ｒ 8 アリール、Ｒ 8 アリール−Ｃ 1 〜Ｃ 6 −アルキルまたはＲ 8 アリールオキシにより、一もしくは多置換されたフェニルであり、または、Ｒ7が、２−、３−、もしくは４−ピリジルであり、任意にＲ1により一もしくは多置換されるか、または、Ｒ7が、２−もしくは３−チエニルであり、任意にＲ1により一もしくは多置換され；
Ｒ8が、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ 6アルキル、Ｃ3〜Ｃ 8シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ 6アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、シアノメチル、過ハロメチルである。
その範囲内で、これらの内のある幾つかは光学活性であり、本発明は式（Ｉ）のベンゾピラン誘導体の全光学異性体を包含し、これらのラセミ混合物を包含するこれらの混合物も包含する。
本発明の範囲は、以下の互変異性体構造のような、式（Ｉ）のベンゾピラン誘導体の全多型および全互変異性体も包含する。
Figure 0004890268
これらの塩は、塩化水素酸（塩酸）、臭化水素酸、沃化水素酸、リン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、蓚酸、マレイン酸、ピルビン酸、マロン酸、琥珀酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、安息香酸、桂皮酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ピクリン酸、その他のような、医薬的に許容可能な酸を添加した塩、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、その他のような、医薬的に許容可能な金属の塩、もしくは任意にアルキル化されたアンモニウム塩を包含し、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６、２（１９７７）にリストアップされた医薬的に許容可能な塩に関する酸を包含し、本明細書において援用される。
用語「ハロ」もしくは「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、もしくは沃素を言う。
本明細書において使用される場合の用語「Ｃ１〜６アルキル」とは、単独もしくは組み合わせて、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、および同様なもののような、１〜６炭素原子を持っている、直鎖もしくは分岐の、飽和炭化水素鎖を言う。
本明細書において使用される場合の用語「Ｃ３〜８シクロアルキル」とは、単独もしくは組み合わせて、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシルのような、指し示された数の炭素を有する、飽和環状炭化水素基を言う。
本明細書において使用される場合の用語「Ｃ１〜６アルコキシ」とは、単独もしくは組み合わせて、エーテル酸素を通して結合し、該エーテル酸素からの空いた結合手を持っているＣ１〜６アルキル基を含んでおり、１〜６炭素原子を持っている、直鎖もしくは分岐の１価の置換基を言い、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシである。
本明細書において使用される場合の用語「Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル」とは、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、および同様なもののような、Ｏにより分断された、２〜１２炭素原子の基を言う。
本明細書において使用される場合の用語「Ｃ６Ｈ５」とは、置換されていないフェニルを言う。
用語「過ハロメチル」とは、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、もしくはトリヨードメチルを意味する。
本明細書において使用される場合の用語「Ｃ１〜６モノアルキルアミノ」とは、アミノ基を言い、ここでその水素原子の１つが、直鎖もしくは分岐した、指し示された数の炭素原子を持っている飽和炭化水素鎖により置換されており、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、２−メチルブチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、４−メチルペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、２，２−ジメチルプロピルアミノ、および同様なもののようなものである。
本明細書において使用される場合の用語「Ｃ１〜６ジアルキルアミノ」とは、アミノ基を言い、ここでその２つの水素原子が独立に、直鎖もしくは分岐した、指し示された数の炭素原子を持っている飽和炭化水素鎖により置換されており、ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−メチルアミノ、ジ（ｎ−ペンチル）アミノ、および同様なもののようなものである。
本明細書において使用される場合の用語「Ｃ１〜６アルキルチオ」とは、単独もしくは組み合わせて、２価の硫黄原子を通して結合し、該硫黄原子からの空いた結合手を持っている低級アルキル基を含んでおり、１〜６炭素原子を持っている、直鎖もしくは分岐した、１価の置換基を言い、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオである。
用語「スルファモイル」とは、−ＳＯ２ＮＨ２基を言う。
本明細書において使用される場合の用語「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」とは、１価の置換基を言い、スルホニル基を通して結合したＣ１〜６アルキル基を含んでおり、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、２−メチルブチルスルホニル、３−メチルブチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、４−メチルペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、および２，２−ジメチルプロピルスルホニルのようなものである。
用語「スルフィニル」とは、（−Ｓ（＝Ｏ）−）基を言う。
本明細書において使用される場合の用語「Ｃ１〜６アルキルスルフィニル」とは、１価の置換基を言い、スルフィニル基（−Ｓ（＝Ｏ）−）を通して結合した直鎖もしくは分岐Ｃ１〜６アルキル基を含んでおり、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、および同様なもののようなものである。
本明細書において使用される場合の用語「Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ」とは、アミノ基を言い、ここでその水素原子の内の１つが、アシル基により置換されており、例えば、アセトアミド、プロピオンアミド、イソプロピルカルボニルアミノ、および同様なもののようなものである。
本明細書において使用される場合の用語「Ｒ８アリール」とは、Ｒ８により任意に一もしくは多置換されたフェニル、１−ナフチル、もしくは２−ナフチルを言う。
本明細書において使用される場合の用語「Ｒ８アリール−Ｃ１〜６アルキル」とは、直鎖もしくは分岐飽和炭素鎖を言い、芳香族炭化水素により置換された１〜６炭素原子を含有しており、該アリール基がＲ８により任意に一もしくは多置換されており、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、および同様なもののようなものである。
本明細書において使用される場合の用語「Ｒ８アリールチオ」とは、単独もしくは組み合わせて、２価の硫黄原子を通して結合し、該硫黄原子からの空いた結合手を持っているアリール基を言い、該アリール基がＲ８により任意に一もしくは多置換されており、例えば、フェニルチオ、（４−メチルフェニル）チオ、（２−クロロフェニル）チオ、および同様なもののようなものである。
本明細書において使用される場合の用語「Ｒ８アリールオキシ」とは、Ｒ８により任意に一もしくは多置換されたフェノキシ、１−ナフチルオキシ、もしくは２−ナフチルオキシを言う。
本明細書において使用される場合の用語「Ｒ８アリールスルフィニル」とは、スルフィニル基（−Ｓ（＝Ｏ）−）を通して結合したアリール基を言い、該アリール基がＲ８により任意に一もしくは多置換されており、例えば、フェニルスルフィニル、（４−クロロフェニル）スルフィニル、および同様なもののようなものである。
本明細書において使用される場合の用語「Ｒ８アリールスルホニル」とは、スルホニル基を通して結合したアリール基を言い、該アリール基がＲ８により任意に一もしくは多置換されており、例えば、フェニルスルホニルおよび同様なもののようなものである。
本明細書において使用される場合の用語「Ｃ１〜６アルコキシカルボニル」とは、１価の置換基を言い、カルボニル基を通して結合したＣ１〜６アルコキシ基を含んでおり、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、３−メチルブトキシカルボニル、ｎ−ヘキソキシカルボニル、および同様なもののようなものである。
本明細書において使用される場合の用語「Ｃ１〜６モノアルキルアミノカルボニル」とは、１価の置換基を言い、カルボニル基を通して結合したＣ１〜６モノアルキルアミノ基を含んでおり、例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、２−メチルブチルアミノカルボニル、３−メチルブチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、４−メチルペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、および２，２−ジメチルプロピルアミノカルボニルのようなものである。
本明細書において使用される場合の用語「Ｃ１〜６ジアルキルアミノカルボニル」とは、１価の置換基を言い、カルボニル基を通して結合したＣ１〜６ジアルキルアミノ基を含んでおり、ジメチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、ジ（ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、および同様なもののようなものである。
本明細書において使用される場合の用語「Ｃ１〜６モノアルキルアミノチオカルボニル」とは、１価の置換基を言い、チオカルボニル基を通して結合したＣ１〜６モノアルキルアミノ基を含んでおり、例えば、メチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカルボニル、ｎ−プロピルアミノチオカルボニル、イソプロピルアミノチオカルボニル、ｎ−ブチルアミノチオカルボニル、ｓｅｃ−ブチルアミノチオカルボニル、イソブチルアミノチオカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノチオカルボニル、ｎ−ペンチルアミノチオカルボニル、２−メチルブチルアミノチオカルボニル、３−メチルブチルアミノチオカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノチオカルボニル、４−メチルペンチルアミノチオカルボニル、ネオペンチルアミノチオカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノチオカルボニル、および２，２−ジメチルプロピルアミノチオカルボニルのようなものである。
用語「ウレイド」とは、−ＮＨＣＯＮＨ２基を言う。
用語「チオウレイド」とは、−ＮＨＣＳＮＨ２基を言う。
本明細書において使用される場合の用語「Ｃ１〜６モノアルキルアミノカルボニルアミノ」とは、アミノ基を言い、ここでその水素原子の１つが、Ｃ１〜６モノアルキルアミノカルボニル基により置換されており、例えば、メチルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノ、イソプロピルアミノカルボニルアミノ、ｎ−ブチルアミノカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニルアミノ、イソブチルアミノカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルアミノ、および２−メチルブチルアミノカルボニルアミノのようなものである。
本明細書において使用される場合の用語「Ｃ１〜６ジアルキルアミノカルボニルアミノ」とは、アミノ基を言い、ここでその水素原子の１つが、Ｃ１〜６ジアルキルアミノカルボニル基により置換されており、ジメチルアミノカルボニルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルアミノ、ジエチルアミノカルボニルアミノ、ジプロピルアミノカルボニルアミノ、Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルアミノ、ジ（ｎ−ペンチル）アミノカルボニルアミノ、および同様なもののようなものである。
本明細書において使用される場合の用語「Ｃ１〜６モノアルキルアミノスルホニル」とは、１価の置換基を言い、スルホニル基を通して結合したＣ１〜６モノアルキルアミノ基を含んでおり、例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ｎ−ブチルアミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチルアミノスルホニル、イソブチルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル、ｎ−ペンチルアミノスルホニル、２−メチルブチルアミノスルホニル、３−メチルブチルアミノスルホニル、ｎ−ヘキシルアミノスルホニル、４−メチルペンチルアミノスルホニル、ネオペンチルアミノスルホニル、ｎ−ヘキシルアミノスルホニル、および２，２−ジメチルプロピルアミノスルホニルのようなものである。
本明細書において使用される場合の用語「Ｃ１〜６ジアルキルアミノスルホニル」とは、１価の置換基を言い、スルホニル基を通して結合したＣ１〜６ジアルキルアミノ基を含んでおり、ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ジプロピルアミノスルホニル、Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−メチルアミノスルホニル、ジ（ｎ−ペンチル）アミノスルホニル、および同様なもののようなものである。
本明細書において使用される場合の用語「Ｃ３〜８シクロアルキル」とは、単独もしくは組み合わせて、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルのような、３〜８炭素原子の飽和炭素環を言う。
本明細書において使用される場合の用語「イソチオシアネート」とは、Ｒ７−Ｎ＝Ｃ＝Ｓを言い、式中、Ｒ７は上記したとおりである。
本発明の好ましいベンゾピラン誘導体は、Ｒ７が、（ピリジルおよびフェニル）からなる群から選択される要素であり、Ｒ７上のＲ１が、（水素、ハロゲン、シアノ、およびニトロ）からなる群から選択される要素であるものである。
最も好ましいベンゾピラン誘導体は：
Ｒ／Ｓ−４−（３−クロロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−クロロ−４−（３−クロロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−４−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−クロロ−４−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−４−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−４−（３−シアノフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−クロロ−４−（３−シアノフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−４−（３−シアノフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−４−（４−シアノフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−クロロ−４−（４−シアノフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−４−（４−シアノフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−ニトロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−ニトロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−４−（４−ニトロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４−ニトロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−４−（３−クロロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−クロロ−４−（３−クロロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−４−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−クロロ−４−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−４−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−４−（３−シアノフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−クロロ−４−（３−シアノフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−４−（３−シアノフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−４−（４−シアノフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−クロロ−４−（４−シアノフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−４−（４−シアノフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−ニトロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−ニトロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−４−（４−ニトロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４−ニトロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４−ニトロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４−ニトロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−メトキシフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−メトキシフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−４−（３−メトキシフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−メトキシフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−メトキシフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−４−（４−メトキシフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４−メトキシフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４−メトキシフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−４−（２−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−４−（３−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−４−（４−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−４−（２−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−クロロ−４−（２−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−４−（２−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−４−（３−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−クロロ−４−（３−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−４−（３−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−４−（４−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−クロロ−４−（４−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−４−（４−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
である。
式（Ｉ）のベンゾピラン誘導体およびこれらの組み合わせは、経口投与用タブレット（錠剤）、カプセル、もしくはチンキのような組成物中に、無菌溶液中に、または無菌懸濁液中に、製剤され得る。
本発明のベンゾピラン誘導体はカリウムチャネルと相互作用し、このため、ＡＴＰにより制御されるカリウムチャネルの開口剤もしくはブロッカーとして作用し、心臓血管系の種々の疾患、例えば、脳虚血、高血圧、虚血性心疾患、狭心症、および冠状心疾患、肺のシステムの種々の疾患、消化管系の種々の疾患、中枢神経系の種々の疾患、ならびに内分泌系の種々の疾患の処置において有用なものとする。
ある幾つかのＫＡＴＰチャネル開口剤は、基底動脈もしくは脳動脈において、血管スパズムに対してアンタゴニストとして作用できるので、本発明のベンゾピラン誘導体は、血管スパズム疾患、クモ膜下出血、および偏頭痛処置に使用され得る。
本発明のベンゾピラン誘導体は、レイノー氏病および間欠性跛行のような、骨格筋血流減少と関連した疾患の処置にも使用されてもよい。
更に、本発明のベンゾピラン誘導体は、喘息を包含する慢性気道疾患の処置、膀胱排出閉塞に続く排尿筋不安定の処置、およびこれゆえ、尿道通過を補助していくことにより、腎臓結石のために使用されてもよい。
本発明のベンゾピラン誘導体は、過敏性腸症候群のような、消化管の運動性における障害と関連した病状の処置にも使用され得ると考えられる。加えて、これらのベンゾピラン誘導体は、早産および月経困難の処置に使用され得る。
カリウムチャネル開口剤は、神経を過分極させ、神経伝達物質の放出を阻害し、このようなベンゾピラン誘導体が、中枢神経系の種々の疾患、例えば、癲癇、虚血、および神経変性疾患の処置に、ならびに、痛みの管理に使用され得ることが期待される。
更に、カリウムチャネル開口剤は、毛髪の成長を促進し、これゆえ、本発明のベンゾピラン誘導体は、禿の処置に使用され得る。
カリウムチャネル開口剤はまた、膀胱平滑筋を弛緩させ、こうして、本発明のベンゾピラン誘導体は、尿失禁の処置に使用され得る。
膵島細胞症およびインスリノーマのような疾患においては、インシュリンの過剰分泌が深刻な低血糖を引き起こし、本発明のベンゾピラン誘導体は、インシュリン分泌を抑えるのに使用され得る。肥満においては、高インシュリン血症およびインシュリン耐性が、非常によく見受けられる。この病状は、インシュリン非依存性糖尿（ＮＩＤＤＭ）の進展に至る可能性がある。カリウムチャネル開口剤、およびこのため、本発明のベンゾピラン誘導体が、高インシュリン血症を抑えるのに使用され得、これにより、糖尿を防ぎ、肥満を抑え得ることが期待される。顕在性のＮＩＤＤＭにおいては、カリウムチャネル開口剤、およびこのため、本発明のベンゾピラン誘導体を用いての高インシュリン血症の処置が、グルコース感受性および正常なインシュリン分泌を回復していくことにおいて、有益たり得る。
早期インシュリン依存性糖尿（ＩＤＤＭ）の場合、もしくは、糖尿前段階の場合、カリウムチャネル開口剤、およびこのため、本発明のベンゾピラン誘導体は、β細胞の休息を誘導させるのに使用され得、自己免疫疾患の進展を防ぐことがある。
本発明のカリウムチャネル開口剤は、免疫抑制剤と組み合わせて、もしくは、ニコチンアミドのような、β細胞の自己免疫変性を抑えるとされる物質と組み合わせて、投与され得る。
β細胞の休息を、該β細胞をサイトカイン媒介β細胞障害／細胞毒性に対して保護していく処置と組み合わせていくことが、本発明のもう１つ別の態様である。
インシュリン要求性もしくは１型糖尿（ＩＤＤＭ）は後発性ＩＤＤＭ（１．５型としても知られ、例えば、インシュリン非要求性２型糖尿（ＮＩＩＤＭ）患者であって、β細胞エピトープに対する自己反応性を有し、後にインシュリン要求性に変わる）同様、循環自己反応性単球／リンパ球を持ち、膵島／β細胞に帰還し、それらのサイトカインを放出する。これらのサイトカインのうちのある幾つかは（例えば、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、およびインターフェロンγ（ＩＦＮγ））特に、β細胞に対して毒性であり、例えば、一酸化窒素（ＮＯ）および他のフリーラジカルの誘導を通じてのものである。この細胞毒性の阻害は、例えば、ニコチンアミド（ＮＡ）、この誘導体、もしくは他のサイトカイン保護化合物を共に、ＰＣＯ化合物を用いて処置される前段階糖尿／糖尿患者に投与することにより、この態様のある１例とされる。ニコチンアミドは、ビタミンＢ族に属し、そのカルボキシル基のアミド化により、ニコチン酸に由来する。これは、ニコチンの薬理特性のいずれも有しない。ＮＡはＮＡＤ＋へと変換され、これは組織呼吸に関与する蛋白用の補酵素として作用する。ＮＡは、β細胞への免疫攻撃後に推定される細胞内分子現象のうちの幾つかに影響すると唱えられている。動物実験およびヒトでの早期盲検は、ＩＤＤＭに対する、および、サイトカイン／免疫媒介β細胞破壊における、この化合物の保護的役割を指し示している。
本願の尚もう１つ別の態様は、ＰＣＯ化合物単独、もしくは、サイトカイン／免疫媒介β細胞障害阻害剤と組み合わせての、移植、例えば糖尿患者への膵島移植における使用に関する。
本発明のベンゾピラン誘導体は、ＫＡＴＰチャネルブロッカーとして作用し、ＮＩＤＤＭの処置に使用され得る。
好ましくは、本発明のベンゾピラン誘導体は、高インシュリン血症および糖尿のような、内分泌系疾患の処置もしくは予防に使用されてもよい。
従って、もう１つ別の態様では、本発明は、一般式Ｉのベンゾピラン誘導体もしくはこれの、医薬的に許容可能な酸を添加した塩に関し、治療に許容可能な物質としての使用、好ましくは、高インシュリン血症の処置および糖尿の処置もしくは予防における治療に許容可能な物質としての使用のためである。
更に、本発明は、式Ｉのベンゾピラン誘導体の、高インシュリン血症を処置するのに、および、糖尿を処置もしくは予防するのに有用な医薬品としての使用にも関する。
尚もう１つ別の態様では、本発明は、上記した化合物を調製する方法に関する。
本方法は：
−式（ＩＩ）：
Figure 0004890268
［式中、ＲはＮＨ２を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は式（Ｉ）に関して定義されるとおり］
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
Ｒ７−Ｎ＝Ｃ＝Ｄ （ＩＩＩ）
［式中、ＤはＳもしくはＯを表し、Ｒ７は式（Ｉ）に関して定義されるとおり］
のイソチオシアネートもしくはイソシアネートと反応させ；
−式（ＩＩ）［式中、Ｒは−Ｎ＝Ｃ＝Ｓを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は式（Ｉ）に関して定義されるとおり］の化合物を、式（ＩＶ）：
Ｒ７−ＮＨ２ （ＩＶ）
のアミンと反応させる
ことを含む。
式（ＩＩ）の化合物［式中、ＲはＮＨ２を表す］は文献に従って、これに適切なフェノールから出発して、調製される。本調製方法は、Ｋｈｅｌｉｌｉ，Ｓ．；Ｎｇｕｙｅｎ，Ｑ．−Ａ．；Ｌｅｂｒｕｎ，Ｐ．；Ｄｅｌａｒｇｅ，Ｊ．およびＰｉｒｏｔｔｅ，Ｂ．により、Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９９、５、１８９〜１９３に掲載されており、援用され、＜＜スキーム１＞＞のステップｉ〜ｖｉに例示される。
Figure 0004890268
式（ＩＶ）の化合物［式中、Ｒ７は：
Figure 0004890268
を表す］は文献に従って、調製される。本調製方法は、Ｂａｒｋｅｒ，Ｊ．−Ｍ．；Ｈｕｄｄｌｅｓｔｏｎ，Ｐ．−Ｒ．およびＷｏｏｄ，Ｍ．−Ｌ．により、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７７、２５５に掲載されており、援用され、＜＜スキーム２＞＞に例示される。
Figure 0004890268
３−チエニルイソチオシアネート（５−スキーム２）が、３−アミノチオフェン（４−スキーム２）の、１，１’−チオカルボニルジイミダゾールとの、１，４−ジオキサン中での処理により調製され、以下の手順に従う。
１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．０１ｇ、０．００５６７モル）が、乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解された３−アミノチオフェン（０．５５ｇ、０．００５６モル）の攪拌溶液に加えられた。混合物が、窒素下に２０分間、還流された。
該溶液が減圧下に濃縮され、ジエチルエーテルが残渣に加えられた。有機層が、０．１Ｍ塩酸を用いて洗浄された。ジエチルエーテルが、減圧下に除去された。結果的に得られてきたオイルが、更なる精製なく使用された。
式（ＩＶ）の化合物［式中、Ｒ７は：
Figure 0004890268
を表す］は文献に従って、調製される。本調製方法は、Ｂｉｎｄｅｒ，Ｄ．；Ｈａｂｉｓｏｎ，Ｇ．およびＮｏｅ，Ｃ．により、Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９７７、２５５に掲載されており、援用され、＜＜スキーム３＞＞に例示される。
Figure 0004890268
式（Ｉ）の化合物を調製する方法が更に、スキーム１および以降の実施例に例示されるが、限定するものとしては解釈されない。
融点は、Ｂｕｅｃｈｉ５３０キャピラリー装置で求められたが、較正されていない。ＩＲスペクトルは、ＫＢｒペレットにして、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ１０００ＦＴＩＲスペクトル分光器で記録された。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ΛＷ−８０（８０ＭＨｚ）装置で、ｄ６−ＤＭＳＯを溶媒として使用して、ヘキサメチルジシロキサン（ＨＭＤＳ）を内部標準として用いて、記録された。化学シフトは、内部（標準）ＨＭＤＳに対するδ値（ｐｐｍ）で記載される。略号ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝クワドルプレット、ｍ＝マルチプレット、およびｂ＝ブロード（幅広のピーク）が、通して使用される。元素分析（Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ）は、Ｃａｒｌｏ−Ｅｒｂａ ＥＡ１１０８元素分析機で実施され、理論値の±０．４％以内とした。全反応が、シリカゲルＭｅｒｃｋ６０Ｆ５２４上でのＴＬＣにより、常法によりチェックされた。
実施例１−Ｒ／Ｓ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−４−（２−メチルフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−メチルフェニルイソチオシアネート（０．３２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（５７％）。
融点（ｍｐ）：１６３．５〜１６５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３４０、３１３０（Ｎ−Ｈ）、２９７２（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１１９１（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２ＯＳＦ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例２−Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−メチルフェニルイソチオシアネート（０．３１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（５１％）。
融点（ｍｐ）：１５６．５〜１５７．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３４５、３１３０（Ｎ−Ｈ）、２９７４（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１１９９（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２ＯＳＣｌ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例３−Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−メチルフェニルイソチオシアネート（０．２６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（５５％）。
融点（ｍｐ）：１６２．５〜１６３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３４７、３１６８（Ｎ−Ｈ）、２９７２（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１１９９（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２ＯＳＢｒ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例４−Ｒ／Ｓ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−４−（３−メチルフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３−メチルフェニルイソチオシアネート（０．３２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（６４％）。
融点（ｍｐ）：１３７〜１３９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３７６、３１７１（Ｎ−Ｈ）、３０１０（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９７７、２９２２（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１１９７（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２ＯＳＦ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例５−Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−メチルフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３−メチルフェニルイソチオシアネート（０．３１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（６０％）。
融点（ｍｐ）：１５１〜１５２℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３６７、３１６４（Ｎ−Ｈ）、２９７６（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１１９９（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２ＯＳＣｌ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例６−Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−メチルフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３−メチルフェニルイソチオシアネート（０．２６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（４６％）。
融点（ｍｐ）：１６０〜１６１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３６３、３１６３（Ｎ−Ｈ）、２９７６（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１１９９（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２ＯＳＢｒ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例７−Ｒ／Ｓ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−４−（４−メチルフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
４−メチルフェニルイソチオシアネート（０．３５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された。生成物が、酢酸エチル：石油エーテル４０／６０（１：３）中で再結晶された（５７％）。
融点（ｍｐ）：１７０〜１７０．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１８１（Ｎ−Ｈ）、３０３１（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９７７、２９２６（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１１９５（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２ＯＳＦ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例８−Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４−メチルフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
４−メチルフェニルイソチオシアネート（０．３４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（６０％）。
融点（ｍｐ）：１７２〜１７３．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３７６、３１９１（Ｎ−Ｈ）、３０３５（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９７５、２９２４（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１１９９（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２ＯＳＣｌ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例９−Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４−メチルフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
４−メチルフェニルイソチオシアネート（０．２８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（４６％）。
融点（ｍｐ）：１７６〜１７６．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３７３、３１８９（Ｎ−Ｈ）、３０３３（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９７５、２９２３（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１１９８（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２ＯＳＢｒ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例１０−Ｒ／Ｓ−４−（２−クロロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−クロロフェニルイソチオシアネート（０．３１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（５７％）。
融点（ｍｐ）：１６０〜１６２℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３７９、３２１９（Ｎ−Ｈ）、３０２５（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９７８、２９２８（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１１９６（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２ＯＳＦＣｌ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例１１−Ｒ／Ｓ−６−クロロ−４−（２−クロロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−クロロフェニルイソチオシアネート（０．３０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された。生成物が、酢酸エチル：石油エーテル４０／６０（１：３）中で再結晶された（４２％）。
融点（ｍｐ）：１５８〜１５９．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３６０、３１６４（Ｎ−Ｈ）、２９７５（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１１９５（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２ＯＳＣｌ２）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例１２−Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−４−（２−クロロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−クロロフェニルイソチオシアネート（０．２４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（５４％）。
融点（ｍｐ）：１６２〜１６３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３６８、３１６４（Ｎ−Ｈ）、２９７７、２９４９、２９２６（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１１９６（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２ＯＳＣｌＢｒ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例１３−Ｒ／Ｓ−４−（３−クロロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３−クロロフェニルイソチオシアネート（０．３１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された。生成物が、酢酸エチル：石油エーテル４０／６０（１：３）中で再結晶された（４８％）。
融点（ｍｐ）：１７１〜１７２℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３８０、３２２１（Ｎ−Ｈ）、３０４３（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９７７、２９３１（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１１９６（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２ＯＳＦＣｌ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例１４−Ｒ／Ｓ−６−クロロ−４−（３−クロロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３−クロロフェニルイソチオシアネート（０．３０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（５７％）。
融点（ｍｐ）：１６１．５〜１６３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３３９、３１５９（Ｎ−Ｈ）、３００６（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９７６、２９２５（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１１９９（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２ＯＳＣｌ２）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例１５−Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−４−（３−クロロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３−クロロフェニルイソチオシアネート（０．２４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（６８％）。
融点（ｍｐ）：１６２〜１６３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３３７、３１５５（Ｎ−Ｈ）、３００１（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９７５、２９２４（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１１９９（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２ＯＳＣｌＢｒ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例１６−Ｒ／Ｓ−４−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
４−クロロフェニルイソチオシアネート（０．４０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された。粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された。生成物が、酢酸エチル：石油エーテル４０／６０（１：３）中で再結晶された（４６％）。
融点（ｍｐ）：１９３〜１９４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２３７（Ｎ−Ｈ）、３０４１（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９７８、２９２９（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１１９７（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２ＯＳＦＣｌ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例１７−Ｒ／Ｓ−６−クロロ−４−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
４−クロロフェニルイソチオシアネート（０．３９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された。粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（４６％）。
融点（ｍｐ）：１８６〜１８７．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２４０（Ｎ−Ｈ）、３０４２（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９８３、２９３３（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１１９８（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２ＯＳＣｌ２）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例１８−Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−４−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
４−クロロフェニルイソチオシアネート（０．３２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（６０％）。
融点（ｍｐ）：１７３．５〜１７４．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２３９（Ｎ−Ｈ）、３０８８、３０４１（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９８４、２９３３（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１１９７（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２ＯＳＣｌＢｒ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例１９−Ｒ／Ｓ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−４−（２−メトキシフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−メトキシフェニルイソチオシアネート（０．３２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（４０％）。
融点（ｍｐ）：１３２〜１３４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２４６（Ｎ−Ｈ）、３０２９（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９７８、２９２４（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１２５４（ＣＨ３−Ｏ−Ｒ）、１１９６（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ２ＳＦ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例２０−Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−メトキシフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−メトキシフェニルイソチオシアネート（０．３１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（５４％）。
融点（ｍｐ）：１４０〜１４１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３６９、３１８１（Ｎ−Ｈ）、２９７６、２９５１（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１２６０（ＣＨ３−Ｏ−Ｒ）、１１９５（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ２ＳＣｌ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例２１−Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−メトキシフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−メトキシフェニルイソチオシアネート（０．２６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（６３％）。
融点（ｍｐ）：１５４〜１５５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３６４、３１８５（Ｎ−Ｈ）、２９７６、２９５０（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１２５８（ＣＨ３−Ｏ−Ｒ）、１１９５（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ２ＳＢｒ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例２２−Ｒ／Ｓ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−４−（３−メトキシフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３−メトキシフェニルイソチオシアネート（０．３４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（４８％）。
融点（ｍｐ）：１４７〜１４８．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１８１（Ｎ−Ｈ）、３０２８（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９７８、２９２６（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１２６０（ＣＨ３−Ｏ−Ｒ）、１１９４（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ２ＳＦ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例２３−Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−メトキシフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３−メトキシフェニルイソチオシアネート（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（５６％）。
融点（ｍｐ）：１５２〜１５４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３０８、３１６７（Ｎ−Ｈ）、２９７６、２９３０（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１２６２（ＣＨ３−Ｏ−Ｒ）、１２０１（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ２ＳＣｌ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例２４−Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−メトキシフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３−メトキシフェニルイソチオシアネート（０．２７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（６１％）。
融点（ｍｐ）：１５７〜１５８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３０９、３１６６（Ｎ−Ｈ）、２９７４、２９３０（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１２６２（ＣＨ３−Ｏ−Ｒ）、１２０１（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ２ＳＢｒ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例２５−Ｒ／Ｓ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−４−（４−メトキシフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
４−メトキシフェニルイソチオシアネート（０．３２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（５１％）。
融点（ｍｐ）：１５８〜１５９．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１８２（Ｎ−Ｈ）、３０３１（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９７２、２９３０（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１２５３（ＣＨ３−Ｏ−Ｒ）、１１９６（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ２ＳＦ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例２６−Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４−メトキシフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
４−メトキシフェニルイソチオシアネート（０．３１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（４８％）。
融点（ｍｐ）：１５８〜１６０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１９２（Ｎ−Ｈ）、３０３６（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９７４、２９２９（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１２４９（ＣＨ３−Ｏ−Ｒ）、１１９９（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ２ＳＣｌ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例２７−Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４−メトキシフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
４−メトキシフェニルイソチオシアネート（０．２６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（５１％）。
融点（ｍｐ）：１５３．５〜１５５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２３９（Ｎ−Ｈ）、３０３９（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９７５、２９２４（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１２５１（ＣＨ３−Ｏ−Ｒ）、１１９５（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ２ＳＢｒ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例２８−Ｒ／Ｓ−４−（３−シアノフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３−シアノフェニルイソチオシアネート（０．３８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された。生成物が、メタノール：水（１：３）中、再結晶された（２８％）。
融点（ｍｐ）：１６８〜１６９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２２７（Ｎ−Ｈ）、３０４１（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９８０、２９２７（脂肪族Ｃ−Ｈ）、２２３６（Ｃ≡Ｎ）、１１９９（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ３ＯＳＦ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例２９−Ｒ／Ｓ−６−クロロ−４−（３−シアノフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３−シアノフェニルイソチオシアネート（０．３６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（６３％）。
融点（ｍｐ）：１８５〜１８６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３３８、３２７５、３２１２（Ｎ−Ｈ）、３０５６（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９７６、２９３２（脂肪族Ｃ−Ｈ）、２２３７（Ｃ≡Ｎ）、１２０２（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ３ＯＳＣｌ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例３０−Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−４−（３−シアノフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３−シアノフェニルイソチオシアネート（０．３０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（５３％）。
融点（ｍｐ）：１８１〜１８２℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３２９、３１６２（Ｎ−Ｈ）、３００６（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９８４、２９３０（脂肪族Ｃ−Ｈ）、２２３０（Ｃ≡Ｎ）、１２００（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ３ＯＳＢｒ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例３１−Ｒ／Ｓ−４−（４−シアノフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
４−シアノフェニルイソチオシアネート（０．３８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（４７％）。
融点（ｍｐ）：２０２〜２０２．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２４８（Ｎ−Ｈ）、３０９６、３０５５（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９８９、２９７４、２９５０、２９３３（脂肪族Ｃ−Ｈ）、２２２７（Ｃ≡Ｎ）、１１９７（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２ＯＳＦ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例３２−Ｒ／Ｓ−６−クロロ−４−（４−シアノフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
４−シアノフェニルイソチオシアネート（０．３７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された。粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（６３％）。
融点（ｍｐ）：２１６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２４３（Ｎ−Ｈ）、３０９２、３０３９（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９８９、２９７４、２９５４、２９３３（脂肪族Ｃ−Ｈ）、２２２６（Ｃ≡Ｎ）、１１９７（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ３ＯＳＣｌ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例３３−Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−４−（４−シアノフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
４−シアノフェニルイソチオシアネート（０．３０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（７７％）。
融点（ｍｐ）：２０７〜２０８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２４８（Ｎ−Ｈ）、３０３５（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９８８、２９３４（脂肪族Ｃ−Ｈ）、２２２６（Ｃ≡Ｎ）、１１９７（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ３ＯＳＢｒ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例３４−Ｒ／Ｓ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−４−（３−ニトロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３−ニトロフェニルイソチオシアネート（０．４３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された。粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（４７％）。
融点（ｍｐ）：１７５〜１７５．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２４４（Ｎ−Ｈ）、３０９８、３０３５（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９７６、２９３０（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１５２８、１３５０（Ｎ＝Ｏ）、１１９７（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ３Ｏ３ＳＦ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例３５−Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−ニトロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３−ニトロフェニルイソチオシアネート（０．４１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（８１％）。
融点（ｍｐ）：１８８〜１８８．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１８３（Ｎ−Ｈ）、３０９７、３０２４（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９８０、２９２８、２９５０（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１５３０、１３４５（Ｎ＝Ｏ）、１１９８（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ３Ｏ３ＳＣｌ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例３６−Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−ニトロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３−ニトロフェニルイソチオシアネート（０．３４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（９４％）。
融点（ｍｐ）：１８６〜１８７．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２２７（Ｎ−Ｈ）、３０９２、３０２６（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９８１、２９２６、２９４９（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１５３０、１３４９（Ｎ＝Ｏ）、１１９８（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ３Ｏ３ＳＢｒ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例３７−Ｒ／Ｓ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−４−（４−ニトロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
４−ニトロフェニルイソチオシアネート（０．４３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（７３％）。
融点（ｍｐ）：１９２〜１９４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２２１（Ｎ−Ｈ）、３０４０（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９８０、２９３３（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１５２２、１３４６（Ｎ＝Ｏ）、１１９６（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ３Ｏ３ＳＦ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例３８−Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４−ニトロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
４−ニトロフェニルイソチオシアネート（０．４０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（８４％）。
融点（ｍｐ）：１９４〜１９６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２２６（Ｎ−Ｈ）、３０５９（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９８６、２９３２（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１５１８、１３３５（Ｎ＝Ｏ）、１１９８（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ３Ｏ３ＳＣｌ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例３９−Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４−ニトロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
４−ニトロフェニルイソチオシアネート（０．３４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（８０％）。
融点（ｍｐ）：２０１〜２０１．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２４６（Ｎ−Ｈ）、３０５０（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９８６、２９３２（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１５１８、１３３４（Ｎ＝Ｏ）、１１９９（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ３Ｏ３ＳＢｒ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例４０−Ｒ／Ｓ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−４−（３−ピリジルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３−ピリジルイソチオシアネート（０．２７ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物がメタノールを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、水が濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、水を用いて洗浄され、乾燥された（５６％）。
融点（ｍｐ）：１６１〜１６２℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１７４（Ｎ−Ｈ）、２９８９（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１１９７（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１７Ｈ１８Ｎ３ＯＳＦ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例４１−Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−ピリジルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３−ピリジルイソチオシアネート（０．２６ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物がメタノールを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、水が濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、水を用いて洗浄され、乾燥された（７６％）。
融点（ｍｐ）：１４４〜１４４．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１６６（Ｎ−Ｈ）、２９８６（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１１９８（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１７Ｈ１８Ｎ３ＯＳＣｌ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例４２−Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−ピリジルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３−ピリジルイソチオシアネート（０．２１ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物がメタノールを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、水が濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、水を用いて洗浄され、乾燥された（７２％）。
融点（ｍｐ）：１４６〜１４８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１８３（Ｎ−Ｈ）、３０３３（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９７５、２９２３（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１１９８（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１７Ｈ１８Ｎ３ＯＳＢｒ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例４３−Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−チエニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３−チエニルイソチオシアネート（０．３２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、塩化メチレンを用いて洗浄され、乾燥された（６９％）。
融点（ｍｐ）：１９６〜１９６．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３４０、３１６０（Ｎ−Ｈ）、３０８７（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９７８、２９３３（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１１９９（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ２ＯＳ２）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例４４−Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−チエニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３−チエニルイソチオシアネート（０．２８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、ヘキサンが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、ヘキサンを用いて洗浄され、乾燥された（６５％）。
融点（ｍｐ）：１８１〜１８２℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３３１、３１６１（Ｎ−Ｈ）、２９７１、２９３０（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１１９８（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１６Ｈ１７ＢｒＮ２ＯＳ２）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例４５−Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−チエニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン）−４−イルイソチオシアネート（１．２６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）が、２−アミノチオフェン（０．３５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。混合物が、２時間還流された。溶媒が真空下に除去され、粗生成物がメタノールを用いてトリチュレーションされた。溶液が活性炭により処理され、濾過され、水が濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、水を用いて洗浄され、乾燥された。生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、ヘキサンが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、ヘキサンを用いて洗浄され、乾燥された（１０％）。
融点（ｍｐ）：１８２〜１８３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３２５、３１４５（Ｎ−Ｈ）、２９２６（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１１９８（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１６Ｈ１７ＢｒＮ２ＯＳ２）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例４６−Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−ヨードフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３−ヨードアニリン（０．１５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）が、（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン）−４−イルイソチオシアネート（０．４４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（３６％）。
融点（ｍｐ）：１８５〜１８６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３２２、３１３０（Ｎ−Ｈ）、２９７２（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１１９５（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＩＮ２ＯＳ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例４７−Ｒ／Ｓ−７−クロロ−４−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン

酢酸３−クロロフェニル
３−クロロフェノール（１００ｇ、０．７８ｍｏｌ）が、無水酢酸（７５ｍＬ、０．８ｍｏｌ）に溶解された。１滴の濃硫酸の添加の際、温度が１２０℃まで上昇した。４５分後、混合物が冷却され、炭酸水素ナトリウム溶液（水１Ｌ中、重曹８ｇ）中にあけられ、ジエチルエーテルで抽出された。有機層が、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄され、硫酸マグネシウム（硫マグ）で乾燥され、減圧下にエバポレーションされた。結果的に得られてきたオイルが直接、次のステップにおいて使用された（８４％）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３０７２（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９３９（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１７７３（Ｃ＝Ｏ）、１１９６（Ｃ−Ｏ）ｃｍ−１
４−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノン
酢酸３−クロロフェニル（１０ｇ、０．０５８８ｍｏｌ）が、塩化アルミニウム（１３．８６ｇ、０．１０５ｍｏｌ）と共に、１６０℃２時間、加熱された。混合物が水にあけられ、ジエチルエーテルで抽出された。有機層が硫酸マグネシウム（硫マグ）で乾燥され、減圧下にエバポレーションされた。残渣が、メタノールに溶解された。溶液が活性炭を用いて処理され、濾過され、水が濾液に加えられた。結果的に得られてきたオイルが、ジエチルエーテルで抽出された。有機層が硫酸マグネシウム（硫マグ）で乾燥され、ジエチルエーテルが、減圧下にエバポレーションされた。結果的に得られてきたオイルが、更なる精製なしに使用された（７７％）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４３６（Ｏ−Ｈ）、３０７３（芳香族Ｃ−Ｈ）、１６４３（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１
７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
４−クロロ−２−ヒドロキシアセトフェノン（２０ｇ、０．１１７６ｍｏｌ）、アセトン（１３．３ｍＬ、０．１８１１ｍｏｌ）、およびピロリジン（１５ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）のメタノール溶液（４７５ｍＬ）が、２５℃で終夜、攪拌された。混合物が次いで、赤色オイルになるまで濃縮された。水が加えられ、溶液がｐＨ１に、濃塩酸を用いて調整された。生成物が、ジエチルエーテルで抽出された。有機層が硫酸マグネシウム（硫マグ）で乾燥され、ジエチルエーテルが減圧下にエバポレーションされた。残渣が、少量のメタノールに溶解された。溶液が活性炭を用いて処理され、濾過され、水が濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が、濾過により集められ、水を用いて洗浄され、乾燥された（７９％）。
融点（ｍｐ）：６３〜６６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３０８６（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９７６、２９３１（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１６９３（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１１Ｈ１１Ｏ２Ｃｌ）：Ｃ、Ｈ
Ｒ／Ｓ−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール
水素化硼素ナトリウム（３．３ｇ、０．０８７３ｍｏｌ）が、攪拌されている７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（１７ｇ、０．０８０９ｍｏｌ）のメタノール懸濁液（２３０ｍＬ）に、０℃で加えられ、混合物がこの温度に、更に３０分間維持された。更に３０分間室温において攪拌し続けた後、濃塩酸が酸性まで加えられ、溶媒が減圧下にエバポレーションされた。水が残渣に加えられ、生成物が酢酸エチルで抽出された。有機層が硫酸マグネシウム（硫マグ）で乾燥され、減圧下にエバポレーションされた。結果的に得られてきたオイルが、メタノールに溶解された。溶液が活性炭を用いて処理され、濾過され、水が濾液に加えられた。結果的に得られてきたオイルが、ジエチルエーテルで抽出された。有機層が硫酸マグネシウム（硫マグ）で乾燥され、ジエチルエーテルが減圧下にエバポレーションされた。結果的に得られてきたオイルが、更なる精製なしに使用された（７５％）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４３６（Ｏ−Ｈ）、３０６８（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９７８、２９３１（脂肪族Ｃ−Ｈ）ｃｍ−１
Ｒ／Ｓ−４−（Ｎ−アセチルアミノ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Ｒ／Ｓ−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール（１２ｇ、０．０５６６ｍｏｌ）のアセトニトリル懸濁液（１４０ｍＬ）が、氷／塩浴中で冷却されているアセトニトリル（２８ｍＬ）と９８％硫酸（７ｍＬ）との攪拌されている混合物に滴下された。攪拌が１時間、室温において続けられた。溶液が冷水中にあけられ、沈澱が濾過により集められ、水を用いて洗浄され、乾燥された（８２％）。
融点（ｍｐ）：１４３〜１４６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２８４（Ｎ−Ｈ）、３０７４（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９７２、２９５０、２９２８（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１６４４（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１３Ｈ１６ＮＯ２Ｃｌ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ
Ｒ／Ｓ−４−アミノ−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Ｒ／Ｓ−４−（Ｎ−アセチルアミノ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（１０．５ｇ、４１ｍｍｏｌ）の懸濁が終夜、濃塩酸（４２０ｍＬ）中で還流された。塩酸が減圧下に除去され、残渣が熱水（１３０ｍＬ）に溶解された。溶液が濾過され、１０％水酸化ナトリウム水溶液が濾液に、アルカリ性になるまで加えられた。アミンが沈澱し、濾過により集められ、水を用いて洗浄され、真空下に乾燥された。この生成物が直接、次のステップにおいて使用された（９％）。
融点（ｍｐ）：５５〜５７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３６２（Ｎ−Ｈ）、２９７５、２９３２（脂肪族Ｃ−Ｈ）ｃｍ−１
４−クロロフェニルイソチオシアネート（０．３８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された。粗生成物がメタノールを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、水が濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、水を用いて洗浄され、乾燥された（６３％）。
融点（ｍｐ）：２０６．５〜２０７．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２２５（Ｎ−Ｈ）、３０９７、３０４８（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９７６、２９２８（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１１９７（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２ＯＳＣｌ２）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例４８−Ｒ／Ｓ−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−ピリジルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３−ピリジルイソチオシアネート（０．２５ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物がメタノールを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、水が濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、水を用いて洗浄され、乾燥された（７３％）。
融点（ｍｐ）：１６６〜１６７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２５１、３１９３（Ｎ−Ｈ）、３０３８（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９６９、２９４８、２９０６（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１１９９（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１７Ｈ１８Ｎ３ＯＳＣｌ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例４９−Ｒ／Ｓ−７−クロロ−４−（３−シアノフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３−シアノフェニルイソチオシアネート（０．３６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（６１％）。
融点（ｍｐ）：１５２〜１５３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２５６、３１４０（Ｎ−Ｈ）、３０７７（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９７６、２９２６（脂肪族Ｃ−Ｈ）、２２３３（Ｃ≡Ｎ）、１２００（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ３ＯＳＣｌ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例５０−Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−４−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロペンタン］

６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロペンタン］−４−オン
５−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン（３１．６ｇ、０．１４７７ｍｏｌ）、シクロペンタノン（２６ｍＬ、０．２９３９ｍｏｌ）、およびピロリジン（２４ｍＬ、０．２８８ｍｏｌ）のメタノール溶液（６００ｍＬ）が２５℃において、終夜攪拌された。混合物が次いで、赤色オイルになるまで濃縮された。水が加えられ、溶液がｐＨ１に、濃塩酸を用いて調整された。生成物が、ジエチルエーテルで抽出された。有機層が、減圧下にエバポレーションされた。残渣が次いで、少量のメタノールに溶解された。溶液が活性炭を用いて処理され、濾過され、水が濾液に加えられた。残渣が、ジエチルエーテルで抽出された。有機層が硫酸マグネシウム（硫マグ）で乾燥され、ジエチルエーテルが減圧下にエバポレーションされた。生成物が直接、次のステップに使用された（７７％）。
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロペンタン］−４−オール
水素化硼素ナトリウム（４．６５ｇ、０．１２３ｍｏｌ）が、攪拌されている６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロペンタン］−４−オン（３１．８３ｇ、０．１１３７ｍｏｌ）のメタノール懸濁液（６５０ｍＬ）に、０℃で加えられ、混合物がこの温度に、更に３０分間維持された。更に３０分間室温において攪拌し続けた後、濃塩酸が酸性になるまで加えられ、溶媒が減圧下にエバポレーションされた。水が残渣に加えられ、生成物が酢酸エチルで抽出された。有機層が硫酸マグネシウム（硫マグ）で乾燥され、減圧下にエバポレーションされた。粗生成物が、ジエチルエーテル／石油エーテル（４０〜６０℃、１／３）から再結晶された。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（７１％）。
融点（ｍｐ）：１２３〜１２３．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２７１（Ｏ−Ｈ）、２９６３、２８７３（脂肪族Ｃ−Ｈ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１３Ｈ１５Ｏ２Ｂｒ）：Ｃ、Ｈ
Ｒ／Ｓ−４−（Ｎ−アセチルアミノ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロペンタン］
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロペンタン］−４−オール（２３ｇ、０．０８２ｍｏｌ）のアセトニトリル懸濁液（９００ｍＬ）が、氷／塩浴中で冷却されているアセトニトリル（４１ｍＬ）と９８％硫酸（１０．５ｍＬ）との攪拌されている混合物に滴下された。攪拌が１時間、室温において続けられた。溶液が冷水中にあけられ、沈澱が濾過により集められ、水を用いて洗浄され、乾燥された（８０％）。
融点（ｍｐ）：１７０〜１７１．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２８１（Ｎ−Ｈ）、３０７２（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９６６、２９２８、２８７４（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１６４１（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１５Ｈ１８ＮＯ２Ｂｒ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ
Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロペンタン］
Ｒ／Ｓ−４−（Ｎ−アセチルアミノ）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロペンタン］（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の濃塩酸懸濁液（１００ｍＬ）が終夜、還流された。塩酸が真空下に除去され、残渣が熱水（５０ｍＬ）に溶解された。溶液が濾過され、１０％水酸化ナトリウム水溶液が濾液に、アルカリ性になるまで加えられた。アミンが濾過により集められ、水を用いて洗浄され、真空下に乾燥された。この生成物が、更なる精製なしに使用された。
融点（ｍｐ）：４４．５〜４６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３６３、３２９２（Ｎ−Ｈ）、３０５４（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９５０、２９１０（脂肪族Ｃ−Ｈ）ｃｍ−１
４−クロロフェニルイソチオシアネート（０．２７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−スピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１’−シクロペンタン］（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（２９％）。
融点（ｍｐ）：１８３〜１８５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２３４（Ｎ−Ｈ）、３０３５（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９６０、２８７４（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１２３９（Ｃ＝Ｓ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２ＯＣｌＢｒＳ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例５１−Ｒ／Ｓ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−４−（４−フルオロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
４−フルオロフェニルイソチオシアネート（０．１９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、溶媒が真空下に除去され、粗生成物が石油エーテルを用いてトリチュレーションされた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（６８％）。
融点（ｍｐ）：１８８℃
（元素）分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２ＯＳＦ２）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例５２−Ｒ／Ｓ−４−（３，５−ジクロロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３，５−ジクロロフェニルイソチオシアネート（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された。生成物が、メタノール：水（１：３）中で再結晶され、乾燥された（５５％）。
融点（ｍｐ）：１８７℃
（元素）分析（Ｃ１８Ｈ１７Ｎ２ＯＳＦＣｌ２）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例５３−Ｒ／Ｓ−４−（３，５−ジフルオロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３，５−ジフルオロフェニルイソチオシアネート（０．２ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．２５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された。生成物が、メタノール：水（１：３）中で再結晶され、乾燥された（５３％）。
融点（ｍｐ）：１８２℃
（元素）分析（Ｃ１８Ｈ１７Ｎ２ＯＳＦ３）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例５４−Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
４−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート（０．２９ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された。生成物が、酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により集められ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（２５％）。
融点（ｍｐ）：１８２〜１８３℃
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２ＯＳＦ３Ｂｒ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例５５−Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
４−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート（０．２１ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された（６５％）。
融点（ｍｐ）：１８９℃
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２ＯＳＦ３Ｂｒ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｓ
実施例５６−Ｒ／Ｓ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−４−（２−メトキシフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−メトキシフェニルイソシアネート（０．３２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、室温において、溶媒が減圧下に除去され、粗生成物が、酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により除かれ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された。生成物が次いで、メタノール／水混合物中で再結晶された。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、水を用いて洗浄され、乾燥された。粗生成物が酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により除かれ、石油エーテル４０／６０が濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された（１１％）。
融点（ｍｐ）：１７２〜１７５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３３４（Ｎ−Ｈ）、２９７８、２９３４、２８３７（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１６４３（Ｃ＝Ｏ）、１２５３（ＣＨ３−Ｏ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｆ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ
実施例５７−Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−メトキシフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−メトキシフェニルイソシアネート（０．３０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。２０分後、室温において、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された。粗生成物が、酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により除かれ、石油エーテル４０／６０が濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された（６０％）。
融点（ｍｐ）：１８０〜１８１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３０９（Ｎ−Ｈ）、３０６３（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９８０、２９３１、２８３８（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１６３８（Ｃ＝Ｏ）、１２５７（ＣＨ３−Ｏ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｃｌ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ
実施例５８−Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−メトキシフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−メトキシフェニルイソシアネート（０．２５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。２０分後、室温において、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された。粗生成物が、酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により除かれ、石油エーテル４０／６０が濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された（５８％）。
融点（ｍｐ）：１９１〜１９３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３１２（Ｎ−Ｈ）、３０６２（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９７９、２９３１、２８３７（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１６３８（Ｃ＝Ｏ）、１２５６（ＣＨ３−Ｏ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｂｒ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ
実施例５９−Ｒ／Ｓ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−４−（３−メトキシフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３−メトキシフェニルイソシアネート（０．３１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。２０分後、室温において、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された。粗生成物が、酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により除かれ、石油エーテル４０／６０が濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された。生成物が次いで、メタノール／水混合物中で再結晶された。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、水を用いて洗浄され、乾燥された。粗生成物が最小限の熱メタノールに溶解され、不溶物が濾過により除かれた。冷却していった後、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、乾燥された（２５％）。
融点（ｍｐ）：１８９．５〜１９０．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３００（Ｎ−Ｈ）、３０８６（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９８３、２９４６、２８３５（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１６４２（Ｃ＝Ｏ）、１２５２（ＣＨ３−Ｏ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｆ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ
実施例６０−Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−メトキシフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３−メトキシフェニルイソシアネート（０．３０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。２０分後、室温において、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された。粗生成物が、酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により除かれ、石油エーテル４０／６０が濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された（６６％）。
融点（ｍｐ）：１６４〜１６７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３４６（Ｎ−Ｈ）、２９７６、２９５７、２９３０（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１６４９（Ｃ＝Ｏ）、１２６１（ＣＨ３−Ｏ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｃｌ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ
実施例６１−Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−メトキシフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３−メトキシフェニルイソシアネート（０．２５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。２０分後、室温において、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された（８４％）。
融点（ｍｐ）：１７２〜１７４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３３１（Ｎ−Ｈ）、３０８９（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９７５、２９３４、２８３０（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１６２８（Ｃ＝Ｏ）、１２５７（ＣＨ３−Ｏ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｂｒ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ
実施例６２−Ｒ／Ｓ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−４−（４−メトキシフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
４−メトキシフェニルイソシアネート（０．３１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。２０分後、室温において、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された。粗生成物が、酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により除かれ、石油エーテル４０／６０が濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された（３０％）。
融点（ｍｐ）：１５８〜１７７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３２７（Ｎ−Ｈ）、２９７９、２９５１、２８３６（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１６３４（Ｃ＝Ｏ）、１２４４（ＣＨ３−Ｏ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｆ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ
実施例６３−Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４−メトキシフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
４−メトキシフェニルイソシアネート（０．３０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。２０分後、室温において、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された。粗生成物が、酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により除かれ、石油エーテル４０／６０が濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された。粗生成物が最小限の熱メタノールに溶解され、不溶物が濾過により除かれた。冷却していった後、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、乾燥された（５１％）。
融点（ｍｐ）：１５９〜１６１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３４３（Ｎ−Ｈ）、２９７６、２９３２、２８２９（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１６３４（Ｃ＝Ｏ）、１２３０（ＣＨ３−Ｏ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｃｌ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ
実施例６４−Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４−メトキシフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
４−メトキシフェニルイソシアネート（０．２５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。２０分後、室温において、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された。粗生成物が、酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により除かれ、石油エーテル４０／６０が濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された。粗生成物が最小限の熱メタノールに溶解され、不溶物が濾過により除かれた。冷却していった後、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、乾燥された（３８％）。
融点（ｍｐ）：１８２〜１８５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３２１（Ｎ−Ｈ）、２９７７、２９３２、２８３３（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１６３４（Ｃ＝Ｏ）、１２３０（ＣＨ３−Ｏ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｂｒ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ
実施例６５−Ｒ／Ｓ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−４−（２−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−メチルフェニルイソシアネート（０．３１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。２０分後、室温において、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された。粗生成物が、酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により除かれ、石油エーテル４０／６０が濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された（７５％）。
融点（ｍｐ）：１９７〜１９８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３２５（Ｎ−Ｈ）、２９７８（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１６３４（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ２Ｆ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ
実施例６６−Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−メチルフェニルイソシアネート（０．２８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。２０分後、室温において、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された。粗生成物が、酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により除かれ、石油エーテル４０／６０が濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された（６１％）。
融点（ｍｐ）：１９０．５〜１９１．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３１４（Ｎ−Ｈ）、２９７８、２９２５（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１６３８（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ２Ｃｌ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ
実施例６７−Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−メチルフェニルイソシアネート（０．２３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。２０分後、室温において、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された。粗生成物が、酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により除かれ、石油エーテル４０／６０が濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された（７０％）。
融点（ｍｐ）：１９８〜１９９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３１８（Ｎ−Ｈ）、２９７７（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１６３８（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ２Ｂｒ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ
実施例６８−Ｒ／Ｓ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−４−（３−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３−メチルフェニルイソシアネート（０．３１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。２０分後、室温において、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された。粗生成物が、酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により除かれ、石油エーテル４０／６０が濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された（７５％）。
融点（ｍｐ）：１９３〜１９４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３２７（Ｎ−Ｈ）、２９７６、２９２４（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１６３４（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ２Ｆ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ
実施例６９−Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３−メチルフェニルイソシアネート（０．２９ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。２０分後、室温において、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された。粗生成物が、酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により除かれ、石油エーテル４０／６０が濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された。粗生成物が最小限の熱メタノールに溶解され、不溶物が濾過により除かれた。冷却していった後、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、乾燥された（２２％）。
融点（ｍｐ）：１９１〜１９２℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３３３（Ｎ−Ｈ）、３０４８（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９７７、２９２３（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１６３９（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ２Ｃｌ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ
実施例７０−Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３−メチルフェニルイソシアネート（０．２４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。２０分後、室温において、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された。粗生成物が、酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により除かれ、石油エーテル４０／６０が濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された。粗生成物が最小限の熱メタノールに溶解され、不溶物が濾過により除かれた。冷却していった後、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、乾燥された（３３％）。
融点（ｍｐ）：１９７〜１９８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３３８（Ｎ−Ｈ）、３０４６（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９７６、２９２３（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１６３９（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ２Ｂｒ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ
実施例７１−Ｒ／Ｓ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−４−（４−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
４−メチルフェニルイソシアネート（０．３１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。２０分後、室温において、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された（７９％）。
融点（ｍｐ）：１８５〜１８６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３７０、３２９７（Ｎ−Ｈ）、２９７８、２９２８（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１６４０（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ２Ｆ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ
実施例７２−Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
４−メチルフェニルイソシアネート（０．２９ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。２０分後、室温において、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された（８４％）。
融点（ｍｐ）：１９３〜１９４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３３０（Ｎ−Ｈ）、２９７８（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１６３６（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ２Ｃｌ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ
実施例７３−Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
４−メチルフェニルイソシアネート（０．２４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。２０分後、室温において、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された（８５％）。
融点（ｍｐ）：１９２〜１９３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３２７（Ｎ−Ｈ）、２９７７（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１６３５（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ２Ｂｒ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ
実施例７４−Ｒ／Ｓ−４−（２−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−クロロフェニルイソシアネート（０．３０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。２０分後、室温において、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された。粗生成物が、酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により除かれ、石油エーテル４０／６０が濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された（５４％）。
融点（ｍｐ）：１８１〜１８３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３３７（Ｎ−Ｈ）、２９７８（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１６４１（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２ＦＣｌ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ
実施例７５−Ｒ／Ｓ−６−クロロ−４−（２−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−クロロフェニルイソシアネート（０．２７ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。３０分後、室温において、溶媒が減圧下に除去され、粗生成物が、酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により除かれ、石油エーテルが濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテルを用いて洗浄され、乾燥された（６４％）。
融点（ｍｐ）：１９５〜１９５．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４０２、３２７５（Ｎ−Ｈ）、２９８２、２９４８（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１６６８（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｃｌ２）：Ｃ、Ｈ、Ｎ
実施例７６−Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−４−（２−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−クロロフェニルイソシアネート（０．２３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。２０分後、室温において、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された（６０％）。
融点（ｍｐ）：１８４〜１８５．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４０１、３２７５（Ｎ−Ｈ）、３０８５（芳香族Ｃ−Ｈ）、２９７９、２９４７、２９３３（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１６６７（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２ＢｒＣｌ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ
実施例７７−Ｒ／Ｓ−４−（３−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３−クロロフェニルイソシアネート（０．３０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。２０分後、室温において、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された。粗生成物が、酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により除かれ、石油エーテル４０／６０が濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された（５６％）。
融点（ｍｐ）：２１４〜２１５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３２５（Ｎ−Ｈ）、２９８３（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１６４２（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２ＦＣｌ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ
実施例７８−Ｒ／Ｓ−６−クロロ−４−（３−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３−クロロフェニルイソシアネート（０．２８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。２０分後、室温において、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された（８９％）。
融点（ｍｐ）：１９０〜１９２℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３２４（Ｎ−Ｈ）、２９７９（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１６３６（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｃｌ２）：Ｃ、Ｈ、Ｎ
実施例７９−Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−４−（３−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
３−クロロフェニルイソシアネート（０．２３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。２０分後、室温において、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された。粗生成物が、酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により除かれ、石油エーテル４０／６０が濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された（６４％）。
融点（ｍｐ）：１９６〜１９８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３２４（Ｎ−Ｈ）、２９７７（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１６２２（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２ＣｌＢｒ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ
実施例８０−Ｒ／Ｓ−４−（４−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
４−クロロフェニルイソシアネート（０．３８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。２０分後、室温において、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された。生成物が次いで、メタノール／水混合物中で結晶化された。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、水を用いて洗浄され、乾燥された。粗生成物が、酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により除かれ、石油エーテル４０／６０が濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された（３５％）。
融点（ｍｐ）：１８８〜１８９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３４１（Ｎ−Ｈ）、２９８８（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１６３４（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２ＦＣｌ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ
実施例８１−Ｒ／Ｓ−６−クロロ−４−（４−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
４−クロロフェニルイソシアネート（０．３５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。２０分後、室温において、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された。生成物が次いで、メタノール／水混合物中で結晶化された。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、水を用いて洗浄され、乾燥された。粗生成物が、酢酸エチルを用いてトリチュレーションされた。不溶物が濾過により除かれ、石油エーテル４０／６０が濾液に加えられた。結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された（４４％）。
融点（ｍｐ）：２０５〜２１１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３３６（Ｎ−Ｈ）、２９７８、２９３０（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１６３８（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｃｌ２）：Ｃ、Ｈ、Ｎ
実施例８２−Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−４−（４−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
４−クロロフェニルイソシアネート（０．２９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）が、Ｒ／Ｓ−４−アミノ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に加えられた。２０分後、室温において、結果的に得られてきた沈澱が濾過により集められ、石油エーテル４０／６０を用いて洗浄され、乾燥された（８７％）。
融点（ｍｐ）：２１１〜２１２℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３１２（Ｎ−Ｈ）、２９８４、２９５０、２９３１（脂肪族Ｃ−Ｈ）、１６３０（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１
（元素）分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２ＣｌＢｒ）：Ｃ、Ｈ、Ｎ
生物学的アッセイ
カリウムチャネル開口剤としてのこれら化合物の活性が、ラット大動脈管における張力測定、ラット大動脈管からの８６Ｒｂ流出（４２Ｋ置換）測定、周辺を融合されたラット膵島からの８６Ｒｂ流出測定を伴うインキュベートされたラット膵島からのインシュリン放出測定により、測定され得る。
インキュベートされたラット膵島からのインシュリン放出測定は、以下の手順に従って実施された。
実験は、給餌成ウィスターラット（チャールズ・リバー・ラボラトリーズ、ベルギー）から単離された膵島を用いて実施された。
１０個の膵島の群は、各々同一バッチの膵島由来とされ、３０分間３７℃において、１ｍＬの生理的塩培地（ｍＭ（単位）で：ＮａＣｌ１１５、ＫＣｌ５、ＣａＣｌ２２．５６、ＭｇＣｌ２１、ＮａＨＣＯ３２４）中で、予めインキュベートされ、これは、２．８ｍＭグルコース、０．５％（ｗ：ｖ）透析済アルブミン（シグマ社）で補填されており、Ｏ２（９５％）とＣＯ２（５％）との混合物に対して平衡化された。これら膵島は次いで、３７℃において９０分間、１６．７ｍＭグルコース、加えて、必要とされるベンゾピラン誘導体を含有する１ｍＬの同じ生理的塩培地中で、インキュベートされた。
インシュリン放出は放射能免疫により、Leclercq-Meyerら、Endocrinology, １９８５、１１６、１１６８〜１１７４に従って、ラットインシュリンを標準として使用して、測定された。
残ったインシュリン分泌は、コントロールの実験において記録された値（１００％）の％として表された。つまり、薬剤非存在下、１６．７ｍＭグルコース存在下である。周辺を融合されたラット膵島からの８６Ｒｂ流出測定は、以下の手順に従って、実施された。
１００個の膵島の群が６０分間、１６．７ｍＭグルコースおよび８６Ｒｂ（０．１５〜０．２５ｍＭ；５０μＣｉ／ｍＬ）を含有している培地中で、インキュベートされた。インキュベート後、これら膵島は３回洗浄され、次いで、周辺融合用チャンバーに入れられた。周辺融合体は、一定速度（１．０ｍＬ／分）で供給された。３１分から９０分まで、各１分の連続した期間に亘り、溶出液が連続して採集された。該溶出液の分取分（０．６ｍＬ）が、シンチレーション計数に使用された。該周辺融合の終わりに、これら膵島の放射能含量が算出された。８６Ｒｂ流出（ｃｐｍ／分）は、分画流出速度（瞬間（／分）での膵島含量％；ＦＯＲ）として表された。
ラット大動脈管における張力測定は、以下の手順に従って実施された。
実験は、給餌成ウィスターラット（チャールズ・リバー・ラボラトリーズ、ベルギー）から除去された大動脈を用いて実施された。
胸部大動脈断面が、付着している脂肪および結合組織からきれいに取られ、横断環（３〜４ｍｍ長）へと切断された。内皮が除去され、切片が１．５ｇの張力下に、２０ｍＬの生理的溶液（ｍＭ（単位）で：ＮａＣｌ１１８、ＫＣｌ４．７、ＣａＣｌ２２．５、ＮａＨＣＯ３２５、ＫＨ２ＰＯ４１．２、ＭｇＳＯ４１．２、グルコース５）を含有しているオーガン・バス（ｏｒｇａｎ ｂａｔｈ）中に懸垂された。該生理的溶液は３７℃に維持され、Ｏ２（９５％）とＣＯ２（５％）との混合物により、連続してバブリングされた。等圧の収縮が、変力装置を用いて測定された。平衡化の６０分後、これら（大動脈の）環は、ＫＣｌ（３０もしくは８０ｍＭ）に晒された。該張力が安定化したら、本クロマン誘導体が該バスに加えられ、濃度を最大弛緩まで（もしくは３００□Ｍまで）ずっと上昇させていった。ある幾つかの実験は該バス培地中、連続して、１もしくは１０□Ｍグリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）存在下に、繰り返された。
該弛緩応答は、ＫＣｌに対する収縮応答の％として表される。ＥＤ５０値（ＫＣｌにより誘導されるプラトー相の５０％阻害を誘発させる濃度）が、Ｄａｔａｎａｌｙｓｔソフトウェア（ＥＭＫＡテクノロジーズ、フランス）を使用して、用量−応答曲線から査定された。
ラット大動脈管からの８６Ｒｂ流出測定は、以下の手順に従って実施された。
実験は、給餌成ウィスターラット（チャールズ・リバー・ラボラトリーズ、ベルギー）から単離された胸部ラット大動脈環（２ｍｍ長）を用いて実施された。
該大動脈環は３０分間３７℃において、生理的溶液（ｍＭ（単位）で：ＮａＣｌ１１５、ＫＣｌ５、ＣａＣｌ２２．５６、ＭｇＣｌ２１、ＮａＨＣＯ３２４）中で、予めインキュベートされ、Ｏ２（９５％）とＣＯ２（５％）との混合物に対して、平衡化された。予めインキュベートされた後、該大動脈環は６０分間３７℃において、加えて８６Ｒｂイオン（０．１５〜０．２５ｍＭ；５０μＣｉ．ｍＬ−１）を含有している同じ培地中で、インキュベートされた。インキュベート後、切片は、非放射性培地で４回洗浄され、次いで、周辺融合用チャンバーに入れられた。周辺融合体は、一定速度（１．０ｍＬ／分）で供給された。３１分から９０分まで、各１分の連続した期間に亘り、溶出液が連続的に採集され、シンチレーション計数により、その放射能含量に関して試験された。該周辺融合の終わりに、これら大動脈切片の放射能含量も算出された。
これらの実験は、該周辺融合培地中で、３０ｍＭのＫＣｌ存在下に実施され、筋の張力を測定するのに使用される実験条件に似せられた。
８６Ｒｂ排出は、分画流出速度（ＦＯＲ：瞬間（／分）での大動脈含量％；ＦＯＲ）として表された。
大動脈環におけるＫ＋の振る舞いの研究用トレーサーとしての８６Ｒｂの確認（４２Ｋ置換）は、以前に査定されている（Lebrunら、Pharmacology、１９９０、４１、３６〜４８；アントワーヌら、Eur. J. Pharmacol.、１９９２、２１６、２９９〜３０６）。
このような方法では、ジアゾキシド、ピナシジル、およびクロマカリムのようなＰＣＯが、グルコース誘導インシュリン放出を抑制、および／または、筋弛緩活性を呈すると報告されており、de Tullioら、J. Med. Chem.、１９９６、３９、９３７〜９４８により記載されたとおりである。
表１は、これら新しいベンゾピラン誘導体を用いて得られた生物的データを描く。クロマカリム、ジアゾキシド、およびピナシジルが、対照化合物として使用された。
Figure 0004890268
ラット膵島において得られた結果は、これらベンゾピラン誘導体がインシュリン分泌を阻害したこと、もしくは、筋弛緩活性を現したことを、指し示した。
これら薬剤の化学構造によれば、４位置換基の性質が、インシュリン放出への阻害効果に関して重要であるように見受けられた。
本発明によるベンゾピラン誘導体は、幅広い用量範囲に亘り、効果的である。一般的に
、満足な結果は、式Ｉの０．０５〜１０００ミリグラムの用量のベンゾピラン誘導体を、
生理的に許容可能なビヒクル、担体、賦形剤、バインダー、保存料、安定化剤、香料その
他と化合させ、単位用量の形で、実際に認められている医薬により求められるように用い
ると、得られる。精確な用量は、投与の仕方および投与される形態のような、沢山の要因
に依る。

Claims (17)

  1. 一般式：
    Figure 0004890268
     式中：
    Ｄが、ＳもしくはＯを表し；
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4が独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ 6アルキル、Ｃ3〜Ｃ 8シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ 6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ 8アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ 6アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアノメチル、過ハロメチル、Ｃ1〜Ｃ 6モノアルキルもしくはジアルキルアミノ、スルファモイル、Ｃ1〜Ｃ 6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ 6アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ 6アルキルスルフィニル、ホルミル、Ｃ1〜Ｃ 6アルキルカルボニルアミノ、Ｒ8アリールチオ、Ｒ8アリールスルフィニル、Ｒ8アリールスルホニル、Ｃ1〜Ｃ 6アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ 6アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ 6アルキル、カルバモイル、カルバモイルメチル、Ｃ1〜Ｃ 6モノアルキルもしくはジアルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ 6モノアルキルもしくはジアルキルアミノチオカルボニル、ウレイド、Ｃ1〜Ｃ 6モノアルキルもしくはジアルキルアミノカルボニルアミノ、チオウレイド、Ｃ1〜Ｃ 6モノアルキルもしくはジアルキルアミノチオカルボニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ 6モノアルキルもしくはジアルキルアミノスルホニル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ 6アルキル、アシル、Ｒ8アリール、Ｒ8アリール−Ｃ1〜Ｃ 6−アルキル、Ｒ8アリールオキシであり；
    Ｒ5およびＲ6が各々独立に、水素もしくはＣ1〜Ｃ 6−アルキルであり、または、Ｒ5およびＲ6が結合した炭素原子と一緒に取り込まれ、３〜６員炭素環を形成し；
    Ｒ7が、２−、３−、もしくは４−ピリジルであり、任意にＲ1により、一もしくは多置換されるか、または、Ｒ7が、２−もしくは３−チエニルであり、任意にＲ1により、一もしくは多置換されるか、または、Ｒ7が、ハロゲン、Ｃ 1 〜Ｃ 6 アルキル、Ｃ 3 〜Ｃ 8 シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ 1 〜Ｃ 6 アルコキシ、Ｃ 3 〜Ｃ 8 アルコキシ−Ｃ 1 〜Ｃ 6 アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアノメチル、過ハロメチル、Ｃ 1 〜Ｃ 6 モノアルキルもしくはジアルキルアミノ、スルファモイル、Ｃ 1 〜Ｃ 6 アルキルチオ、Ｃ 1 〜Ｃ 6 アルキルスルホニル、Ｃ 1 〜Ｃ 6 アルキルスルフィニル、ホルミル、Ｃ 1 〜Ｃ 6 アルキルカルボニルアミノ、Ｒ 8 アリールチオ、Ｒ 8 アリールスルフィニル、Ｒ 8 アリールスルホニル、Ｃ 1 〜Ｃ 6 アルコキシカルボニル、Ｃ 1 〜Ｃ 6 アルコキシカルボニル−Ｃ 1 〜Ｃ 6 アルキル、カルバモイル、カルバモイルメチル、Ｃ 1 〜Ｃ 6 モノアルキルもしくはジアルキルアミノカルボニル、Ｃ 1 〜Ｃ 6 モノアルキルもしくはジアルキルアミノチオカルボニル、ウレイド、Ｃ 1 〜Ｃ 6 モノアルキルもしくはジアルキルアミノカルボニルアミノ、チオウレイド、Ｃ 1 〜Ｃ 6 モノアルキルもしくはジアルキルアミノチオカルボニルアミノ、Ｃ 1 〜Ｃ 6 モノアルキルもしくはジアルキルアミノスルホニル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ 1 〜Ｃ 6 アルキル、アシル、Ｒ 8 アリール、Ｒ 8 アリール−Ｃ 1 〜Ｃ 6 −アルキルまたはＲ 8 アリールオキシにより、一もしくは多置換されたフェニルであり；
    Ｒ8が、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ 6アルキル、Ｃ3〜Ｃ 8シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ 6アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、シアノメチル、過ハロメチルであるベンゾピラン誘導体、あるいは、これらの医薬的に許容可能な酸もしくは塩基との塩、あるいは、全ての光学異性体もしくはラセミ混合物を包含する光学異性体混合物、あるいは、全ての多型もしくは互変異性体。
  2. ＤがＳを表す、請求項１に記載のベンゾピラン誘導体。
  3. Ｒ／Ｓ−４−（３−クロロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−クロロ−４−（３−クロロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−４−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−クロロ−４−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−４−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−４−（３−シアノフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−クロロ−４−（３−シアノフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−４−（３−シアノフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−４−（４−シアノフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−クロロ−４−（４−シアノフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−４−（４−シアノフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−ニトロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−ニトロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−４−（４−ニトロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４−ニトロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−４−（３−クロロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−クロロ−４−（３−クロロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−４−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−クロロ−４−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−４−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−４−（３−シアノフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−クロロ−４−（３−シアノフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−４−（３−シアノフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−４−（４−シアノフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−クロロ−４−（４−シアノフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−４−（４−シアノフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−ニトロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−ニトロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−４−（４−ニトロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４−ニトロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４−ニトロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４−ニトロフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノチオカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−メトキシフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−メトキシフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−４−（３−メトキシフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−メトキシフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−メトキシフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−４−（４−メトキシフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４−メトキシフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４−メトキシフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−４−（２−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−４−（３−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（３−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−４−（４−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−４−（２−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−クロロ−４−（２−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−４−（２−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−４−（３−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−クロロ−４−（３−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−４−（３−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−４−（４−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−クロロ−４−（４−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン；
    Ｒ／Ｓ−６−ブロモ−４−（４−クロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
    から選択される、請求項１または２に記載のベンゾピラン誘導体。
  4. ＫＡＴＰ制御カリウムチャネル開口剤としての使用のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載のベンゾピラン誘導体。
  5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載のベンゾピラン誘導体、医薬的に許容可能な酸もしくは塩基との医薬的に許容可能なこれらの塩、いずれかの光学異性体、ラセミ混合物を包含する光学異性体混合物、またはいずれかの互変異性体を、１種以上の医薬的に許容可能な担体もしくは稀釈剤と共に含む、医薬組成物。
  6. 高インシュリン血症および糖尿から選択される内分泌系疾患の処置における使用のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載のベンゾピラン誘導体、医薬的に許容可能な酸もしくは塩基との医薬的に許容可能なこれらの塩、いずれかの光学異性体、ラセミ混合物を包含する光学異性体混合物、またはいずれかの互変異性体を、医薬的に許容可能な担体もしくは稀釈剤と共に含む、医薬組成物。
  7. 経口投与単位形態もしくは非経口投与単位形態の、請求項５もしくは６に記載の医薬組成物。
  8. 前記ベンゾピラン誘導体が、０．０５〜１０００ｍｇ／日の範囲中の用量として投与される、請求項５もしくは６に記載の医薬組成物。
  9. 前記ベンゾピラン誘導体が、０．１〜５００ｍｇ／日の範囲中の用量として投与される、請求項５もしくは６に記載の医薬組成物。
  10. 前記ベンゾピラン誘導体が、５０〜２００ｍｇ／日の範囲中の用量として投与される、請求項５もしくは６に記載の医薬組成物。
  11. 治療での使用のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載のベンゾピラン誘導体、医薬的に許容可能な酸もしくは塩基との医薬的に許容可能なこれらの塩、いずれかの光学異性体、ラセミ混合物を包含する光学異性体混合物、またはいずれかの互変異性体。
  12. 治療での使用のための、次いで高インシュリン血症および糖尿から選択される内分泌系疾患の処置における、請求項１〜４のいずれか１項に記載のベンゾピラン誘導体、医薬的に許容可能な酸もしくは塩基との医薬的に許容可能なこれらの塩、いずれかの光学異性体、ラセミ混合物を包含する光学異性体混合物、またはいずれかの互変異性体。
  13. 医薬品としての、請求項１〜４のいずれか１項に記載のベンゾピラン誘導体、医薬的に許容可能な酸もしくは塩基との医薬的に許容可能なこれらの塩、いずれかの光学異性体、ラセミ混合物を包含する光学異性体混合物、またはいずれかの互変異性体。
  14. 医薬品を調製するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載のベンゾピラン誘導体の使用。
  15. 高インシュリン血症および糖尿から選択される内分泌系疾患の処置用医薬品調製のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載のベンゾピラン誘導体、医薬的に許容可能な酸もしくは塩基との医薬的に許容可能なこれらの塩、いずれかの光学異性体、ラセミ混合物を包含する光学異性体混合物、またはいずれかの互変異性体の使用。
  16. 高インシュリン血症および糖尿から選択される内分泌系疾患の処置において使用される医薬品の製造方法であって、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは医薬的に許容可能なこれらの塩を、生薬投与形態とすることを含む、製造方法。
  17. 請求項１に記載の式（Ｉ）のベンゾピラン誘導体を調製する方法であって：
    式（ＩＩ）
    Figure 0004890268
    ［式中、ＲがＮＨ2を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は式（Ｉ）に関して定義されたとおり］
    の化合物を、式（ＩＩＩ）
    Ｒ7−Ｎ＝Ｃ＝Ｄ （ＩＩＩ）
    ［式中、ＤがＳもしくはＯを表し、Ｒ7は式（Ｉ）に関して定義されたとおり］
    のイソ（チオ）シアネートと反応させ、式（Ｉ）のベンゾピラン誘導体を形成させるか；あるいは
    式（ＩＩ）
    ［式中、Ｒが−Ｎ＝Ｃ＝Ｓを表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は式（Ｉ）に関して定義されたとおり］
    の化合物を、式（ＩＶ）
    Ｒ7−ＮＨ2 （ＩＶ）
    ［式中、Ｒ7は式（Ｉ）に関して定義されたとおり］
    のアミンと反応させ、式（Ｉ）のベンゾピラン誘導体を形成させる
    方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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AU2005256675A1 (en) * 2004-06-23 2006-01-05 Neurotec Pharma, S.L. Compounds for the treatment of inflammation of the central nervous system
EA200801013A1 (ru) 2005-10-07 2008-10-30 Гленмарк Фармасеутикалс С.А. Производные замещённых соединений, содержащих конденсированные бензольные кольца, и их применение в качестве лигандов ванилоидных рецепторов
KR20080111144A (ko) * 2006-04-18 2008-12-22 아보트 러보러터리즈 바닐로이드 수용체 서브타입 １(ｖｒ１)의 길항제 및 이의 용도
WO2008110863A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Indazole derivatives and their use as vanilloid receptor ligands
CN104513220A (zh) * 2013-09-27 2015-04-15 天津尚德药缘科技有限公司 一种4-氨基-6-卤代-3,4-二氢-2,2-二甲基-2h-1-苯并吡喃的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04243852A (ja) * 1990-06-18 1992-08-31 E R Squibb & Sons Inc ベンゾピラン誘導体およびその異項環類似体
JPH05294847A (ja) * 1990-09-26 1993-11-09 E R Squibb & Sons Inc 臓器用保護剤
JPH093035A (ja) * 1995-06-07 1997-01-07 Bristol Myers Squibb Co スルホンアミド置換ベンゾピラン誘導体

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5276168A (en) * 1990-06-18 1994-01-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
CA2055376A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-06 Gary J. Grover Method of treating shock using a potassium channel activator

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04243852A (ja) * 1990-06-18 1992-08-31 E R Squibb & Sons Inc ベンゾピラン誘導体およびその異項環類似体
JPH05294847A (ja) * 1990-09-26 1993-11-09 E R Squibb & Sons Inc 臓器用保護剤
JPH093035A (ja) * 1995-06-07 1997-01-07 Bristol Myers Squibb Co スルホンアミド置換ベンゾピラン誘導体

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