MXPA05004328A - Compuestos de quinazolinona como calciliticos. - Google Patents

Compuestos de quinazolinona como calciliticos.

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Abstract

Se describen los compuestos calciliticas y las composiciones farmaceuticas que contiene estos compuestos. Los compuesto calciliticos son compuestos capaces de inhibir la actividad de los receptores de calcio. Se describen tambien las tecnicas que pueden ser utilizadas para obtener los compuestos calciliticos y los usos de los compuestos calciliticos como antagonistas de los receptores de calcio.

Description

COMPUESTOS DE QUINAZOLINONA COMO CALCILITICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a las 3H-quinazolin-4-onas sustituidas capaces de inhibir la actividad del receptor de calcio y el uso de tales compuestos. Preferentemente, los compuestos descritos aquí son administrados a pacientes para lograr un efecto terapéutico. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos calcilíticos novedosos, las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y su uso como antagonistas del receptor de calcio. En mamíferos, el Ca"+ extracelular está bajo, control homeostático severo y regula varios procesos tales como la coagulación sanguínea, excitabilidad de los nervios y de los músculos, y formación ósea adecuada. El Ca + extracelular inhibe la secreción de la hormona paratiroidea ("PTH") a partir de las células paratiroideas, inhibe la resorción ósea por los osteoclastos, y estimula la secreción de calcitonina desde las células C. Las proteínas .receptoras de calcio capacitan a ciertas células especializadas para responder a cambios en las concentraciones de Ca2+ extracelular. La PTH es el principal factor endocrino para regular la homeostasis de Ca2+ en la sangre y fluidos extracelulares . REF: 163363 La PTH, mediante la acción en las células del riñon y óseas, incrementa el nivel de Ca2+ en la sangre. Este incremento en el Ca2+ extracelular actúa luego como una señal de retroalimentacion negativa, disminuyendo la secreción de PTH. El tipo de relación recíproca entre el Ca2+ extracelular y la secreción de PTH forma un importante mecanismo para el mantenimiento del Ca2+ corporal . El Ca2+ extracelular actúa directamente en las células paratiroideas para regular la secreción de PTH. Ha sido confirmada la existencia de una proteína en la superficie de la célula paratiroidea que detecta cambios en el Ca2+ extracelular. Ver Brown et al., Nature 366:574, 1993. En las células paratiroideas, esta proteína, el receptor de calcio, actúa como un receptor de Ca2+ extracelular, detecta cambios en la concentración iónica de Ca+ extracelular, e inicia una respuesta celular funcional, la secreción de PTH. El Ca2+ extracelular influye en varias funciones celulares, revisado en Nemeth et al., Cell Calcium 11:319, 1990. Por ejemplo, el Ca2+ extracelular juega un papel en las células parafoliculares (células C) y paratiroideas. Ver Nemeth, Cell Calcium 11.323, 1990. Ha sido también estudiado el papel del Ca+ extracelular en los osteoclastos óseos. Ver Zaidi, Bioscience Reports 10:493, 1990. Son conocidos varios compuestos para imitar los efectos del Ca + extracelular en una molécula receptora de calcio. Los calcilíticos son compuestos capaces de inhibir la actividad receptora de calcio, causando con eso un decremento en una o más de las actividades de los receptores de calcio, evocadas por el Ca2+ extracelular . Los calcilíticos son útiles como moléculas conductoras en el descubrimiento, desarrollo, diseño, modificación y/o construcción de moduladores de calcio útiles, los cuales son activos en los receptores de Ca2+. Tales calcilíticos son útiles en el tratamiento de varios estados de enfermedad caracterizados por niveles anormales de uno o más componentes, por ejemplo, polipéptidos tales como hormonas, enzimas o factores de crecimiento, la expresión y/o secreción de los cuales es regulada o afectada por la actividad de uno o más receptores de Ca2+. Los trastornos o enfermedades objetivo de los compuestos calcilíticos incluyen enfermedades que involucran una homeostasis mineral y ósea anormal . La homeostasis anormal de calcio está caracterizada por una o más de las siguientes actividades: incremento o decremento normal en el calcio en suero; un incremento o decremento anormal en la excreción urinaria de calcio; un incremento o decremento anormal en los niveles de calcio óseo (por ejemplo, como es evaluado por los sistemas de medición de densidad mineral ósea) ; una absorción anormal del calcio en la dieta; un incremento o decremento anormal en la producción y/o liberación de mensajeros los cuales afectan los niveles de calcio en suero tales como la PTH y calcitonina ; y un cambio anormal en la respuesta provocada por los mensajeros, la cual afecta los niveles de calcio en suero . De este modo, los antagonistas del receptor de calcio ofrecen una aproximación única hacia la farmacoterapia de enfermedades asociadas con la homeostasis mineral u ósea anormal, tales como hipoparatiroidismo , osteosarcoma , enfermedad periodontal , curación de fracturas, osteoartritis , artritis reumatoide, enfermedad de Paget , hipercalcemia humoral asociada con la curación de fracturas y malignidad, y osteoporosis . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención caracteriza compuestos calcilíticos . "Los compuestos calcilíticos" se refieren a compuestos capaces de inhibir la actividad del receptor de calcio. La habilidad de un compuesto para "inhibir la actividad del receptor de calcio" significa que el compuesto causa un decremento en una o más de las actividades del receptor de calcio, provocadas por el Ca~+ extracelular . Más adelante se describe el uso de compuestos calcilíticos para inhibir la actividad el receptor de calcio y/o lograr un efecto benéfico en un paciente. También más adelante se describen técnicas que pueden ser utilizadas para obtener compuestos calcilíticos adicionales.
. La Estructura 1 es un ejemplo de compuestos calciliticos caracterizados, que representan las 3H- quinazolin-4-onas 2 , 3, , 6 , 7 , 8-sustituidas que tienen la fórmula química: ... Estructura I en donde: R1, R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionados de uno de: hidrógeno, halógeno, CN, CF3, OCF3, alquilo inferior, alcoxi inferior, NH-acetilo, NH-alquilo inferior, NH-alquilarilo, N(alquilo inferior)2, C(0)OH, C(0)0- alquilo inferior, C (O) NH-alquilo inferior, C (0) N (alquilo inferior) 2, OH, OC (0) -alquilo inferior, OC (0) -alquilamino inferior, OC (0) - (alquilo inferior ) - (alquilo inferior) 2, OP (0) (OH) 2; R4 es opcional y se selecciona de uno de: hidrógeno, halógeno, CN, CF3, OCF3, alquilo inferior, alcoxi inferior, NH-acetilo, NH-alquilo inferior, NH-alquilarilo, N (alquilo inferior)2, C(0)0H, C (0) 0-alquilo inferior, C (0) NH-alquilo inferior, C (0) (alquilo inferior)2, OH, OC (0) -alquilo inferior, OC (0) -alquilamino inferior, OC (0) - (alquilo inferior) -N (alquilo inferior)2, 0P(0) (0H)2; X1 se selecciona de uno de C y N; R5 se selecciona de uno de: hidrógeno, alquilo inferior, o un grupo arilo o alcarilo, el cual puede tener de 1 a 3 sustituyentes en el anillo arilo, cada uno seleccionado de uno de: hidrógeno, halógeno, CN, CF3 , OCF3 , alquilo inferior, NH-alquilarilo, (alquilo inferior) 2, alcoxi inferior, OH, OC (0) -alquilo inferior, OC (0) -alquilamino inferior, OC (O) - (alquilo inferior) -N (alquilo inferior) 2, 0P(0) (0H)2;- y R6 se selecciona de uno de: hidrógeno, alquilo inferior, o un grupo de la fórmula - (CH2) n-X2-R7 en donde n es 0, 1 ó 2, X2 es alquilo inferior, 0, C(0) , CH (OH) o un enlace simple, R7 es un grupo arilo el cual puede tener de 1 a 3 sustituyentes en el anillo arilo cada uno seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, CN, CF3, 0CF3 , alquilo inferior, alcoxi inferior, NH-alquilo inferior, NH-alquilarilo, N(alquilo inferior)2, OH, OC (0) -alquilo inferior, OC (0) -alquilamino inferior, OC (0) - (alquilo inferior) -N(alquilo inferior)2, 0P(0) (0H)2, y las sales farmacéuticamente aceptables y complejos de los mismos. "Independientemente seleccionados" , con respecto a los grupos funcionales (tales como R1, R2 y R3) significa que los grupos funcionales pueden ser seleccionados para ser diferentes o los mismos uno del otro. "Alquilo" se refiere ya sea a alquilo o alquenilo. "Alquilo inferior" se refiere ya sea a alquilo inferior o alquenilo inferior, preferentemente alquilo inferior. "Alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido que contiene al menos un doble enlace carbono- carbono entre los átomos de carbono, y contiene 2 a 6 átomos de carbono unidos entre sí. El grupo hidrocarburo alquenilo puede ser de cadena lineal. El alquenilo de cadena lineal tiene preferentemente de 2 a 4 átomos de carbono. "Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido unido mediante enlaces sencillos carbono-carbono y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono unidos entre sí. El grupo hidrocarburo alquilo puede ser de cadena lineal o contener una o más ramificaciones. El alquilo de cadena lineal o ramificada tiene preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Los sustituyentes alquilo son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, arilo no sustituido, OH, H2 , NH-alquilo inferior, y (alquilo inferior) 2. Preferentemente, no más de dos sustituyentes están presentes. Aún más preferentemente, el alquilo es un alquilo inferior el cual es un alquilo de cadena lineal o ramificada no sustituido, que tiene de 2 a 4 átomos de carbono . "Arilo" se refiere a un grupo aromático opcionalmente sustituido con al menos un anillo que tiene sistemas de anillos fusionados o conjugados. Arilo incluye arilo carbocíclico, arilo heterocíclico y grupos biarilo, todos de los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos. Preferentemente, el arilo es ya sea un fenilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido. "Alcoxi" se refiere a un oxígeno unido a un alquilo no sustituido de 1 a 4 átomos de carbono de longitud, preferentemente de 1 a 2 átomos de carbono de longitud. Más preferentemente, el alcoxi es metoxi . Los compuestos preferidos utilizados en la presente invención se seleccionan del grupo que consiste de: 2- (2-hidroxi-fenil) -3 - fenetil -3H-quinazolin-4 -ona ; 2 - (2 , 5-dihidroxi - fenil ) - 3 -fenetil -3H-quinazolin-4 -ona; 2- (3-hidroxi-fenil) -3-fenetil-3H-quinazolin-4-ona; 2- (2-hidroxi-fenil) -3- (2-fenoxi-etil) -3H-quinazolin-4 -ona ; 3-[2- (4-fluoro-fenil) -etil]-2- (2-hidroxi-fenil-3H-quinazolin-4 -ona ; 3-[2- (3-fluoro-fenil) -etil]-2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4 -ona ; 3-[2- (2-fluoro-fenil) -etil]-2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4 -ona ; 3-[2- (3-cloro-fenil) -etil]-2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4 -ona ; 3-[2- (2-cloro-fenil) -etil]-2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4 -ona ; 2- (2-hidroxi-fenil) -3-[2- (4-metoxi-fenil) -etil]-3H-quinazolin-4 -ona ; 2- (2 -hidroxi- fenil) -3- (2-p-tolil-etil) -3H-quinazolin-4 -ona ; 2- (2-hidroxi-fenil) -6-metil-3-fenetil-3H-quinazolin-4-ona; 6-fluoro-2- (2-hidroxi-fenil) -3-fenetil-3H-quinazolin-4-ona; 6- cloro-2- (2-hidroxi-fenil) -3-fenetil-3H-quinazolin-4-ona; 2- (2-hidroxi-fenil) -3-fenetil-5-fenetilamino-3H-quinazolin-4-ona ; 2- (2-hidroxi-fenil) -5-metil-3-fenetil-3H-quinazolin-4-ona; 7-cloro-2- (2-hidroxi-fenil) -3-fenetil-3H-quinazolin-4-ona; 2- (2-hidroxi-fenil) -8-metil-3-fenetil-3H-quinazolin-4-ona(-6-fluoro-3-[2- (3-fluoro-fenil) -etil]-2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4 -ona; 6- fluoro-3-[2- (2 - fluoro- fenil ) -etil]-2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4 -ona; 7- fluoro-3-[2- (3-fluoro-fenil) -etil]-2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4 -ona; 3-[2- (2-fluoro-fenil) -etil]-2- (2-hidroxi-fenil) -5-metil -3H-quinazolin- -ona; 3-[2- (3-fluoro-fenil) -etil]-2- (2-hidroxi-fenil) -5-metil-3H-quinazolin- -ona; 3-[2- (3-fluoro-fenil) -etil]-2- (2-hidroxi-fenil) -6-metil-3H-quinazolin-4 -ona ,- 3-[2- (2-fluoro-fenil) -etil]-2- (2 -hidroxi - fenil) -6-metil-3H-quinazolin-4 -ona ; 6-cloro-3-[2- (3-fluoro-fenil) -etil]-2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4 -ona ; 6-cloro-3-[2- (2-fluoro-fenil) -etil]-2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4 -ona ; 3-[2- (3-fluoro-fenil) -etil]-2- (2 -hidroxi - fenil ) -6-metoxi-3H-quinazolin-4 -ona; 3-[2- (3-fluoro-fenil) -eti l]-6 -hidroxi -2 - (2 -hidroxi - fenil ) -3H-quinazolin-4 -ona; éster 2-{6-fluoro-3-[2- (2 - fluoro- fenil ) -e il]-4 -oxo-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il}-fenílico del ácido acético, 3-[2- (3-fluoro-fenil) -etil]-2- (2-hidroxi-fenil) - 8 -metoxi -3H-quinazolin-4 -ona ,-éster 2 - {6 -fluoro- 3 -[2- (3-fluoro-fenil) -etil]-4 -oxo-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-ilj-fenílico del ácido isobutírico, sal de sodio de 6-fluoro-3 -[2 - (3- fluoro-fenil ) -etil]-2 - (2 -hidroxi-fenil ) -3H-quina?olin-4 -ona; 8-cloro-2- (2-hidroxi-fenil) -3 - fenetil -3H-quinazolin-4 -ona ; 7-cloro-3-[2- ( 3 - fluoro- fenil ) -etil]-2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4 -ona; 7-cloro-3-[2- (2 -fluoro-fenil) -etil]-2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4 -ona ; 2- (2 -hidroxi - fenil) -3- (2 -piridin-3 -il -etil ) -3H-quinazolin-4 -ona ; 6-fluoro-2- (2-hidroxi-fenil) -3- (2-piridin-3-il-etil) -3H-quinazolin-4 -ona ; 2- (2-hidroxi-fenil) -3-fenetil-3H-pirido[2, 3 -d]pirimidin-4 -ona ; 3 -[2- (3-fluoro-fenil) -etil]-2- ( 2 -hidroxi - fenil ) -3H-pirido[2 , 3-d]pirimidin-4 -ona ; 3- ( 1 , 1 -dimetil -3 -fenil -propil ) -6 -fluoro-2 - (2 -hidroxi-fenil ) -3H-quinazolin-4 -ona; clorhidrato del éster 2-{6-fluoro-3-[2- (3-fluoro-fenil) -etil]- 4 -oxo-3 , 4 -dihidro-quinazolin-2 -il} -fenílico del ácido metilamino-acético; 6-fluoro-2- (2-hidroxi-fenil) -3- (2-fenil -propil ) -3H-quinazolin-4 -ona ; 6-fluoro-2- (2-hidroxi-fenil) -3- (R-2-fenil-propil) -3H-quinazolin-4 -ona ; 6-fluoro-2- (2-hidroxi-fenil) -3- (S-2-fenil-propil) -3H-quinazolin-4 -ona ; 6-fluoro-2- (2-hidroxi-fenil) -3- (3-fenil-propil) -3H-quinazolin-4 -ona . BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 es un diagrama que muestra los niveles en plasma del compuesto 17, de 0 a 30 minutos después de la inyección intravenosa en ratas normales. La figura 2 es un diagrama que muestra los niveles de PTH en plasma, de 30 minutos antes a 30 minutos después de la inyección intravenosa del compuesto 17 en ratas normales. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente solicitud demuestra la capacidad de los compuestos calcilíticos para ejercer un efecto fisiológicamente relevante en una célula mediante el esclarecimiento de la habilidad de tales compuestos para incrementar la secreción de PTH, y también identifica un sitio blanco para los compuestos calcilíticos. La 2- (2-hidroxi-fenil) -3-fenetil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto 17) (3 ó 10 µp???/kg) o el vehículo fue administrado mediante inyección intravenosa por más de aproximadamente 15 segundos a ratas Sprague-Dawley macho concientes con catéteres venosos y arteriales de residencia crónica. Las muestras de sangre arterial fueron recolectadas inmediatamente antes, y a l, 5, 10 y 30 minutos después del inicio de la inyección, para la medición de los niveles de la hormona paratiroidea (PTH) , calcio ionizado (Ca2+) y el compuesto 17 en plasma. La PHT fue medida utilizando una prueba de ELISA de PHT (1-84) específica para rata (Immutopics, San Clemente, CA) y el compuesto 17 se cuantificó mediante un método LC-MS/MS. Los iones positivos se generaron mediante una turbina de rocío de iones y fueron subsecuentemente fragmentadas mediante disociación inducida por colisión, de modo que el compuesto 17 pudiera ser detectado mediante monitoreo de la reacción seleccionada. Los niveles en plasma del compuesto 17 fueron máximos a 1 minuto después de la inyección y disminuyeron rápidamente durante los próximos 10-30 minutos como se muestra en la figura 1. La inyección del compuesto 17 indujo un rápido, pero pasajero incremento relacionado a la dosis en los niveles de PTH en plasma, que fueron máximos a 1 minuto después de la inyección. Los niveles de PTH en plasma habían regresado a niveles de pre-dosis por 10 minutos después de la inyección como se muestra en la figura 2. No hubo cambios consistentes en los niveles de Ca2+ en plasma durante este experimento (no mostrado) . Los derivados de 3H-quinazolin-4-ona sustituidos de la estructura I tienen la siguiente fórmula química: Estructura I en donde: R1, R2 y R3 son independientemente seleccionados de una de: hidrógeno, halógeno, CN, CF3, OCF3, alquilo inferior, alcoxi inferior, NH-acetilo, NH-alquilo inferior, NH-alquilariio, M(alquilo inferior)2, C(0)OH, C (O) O-aiquilo inferior, C (0) H-alquilo inferior, C (O) N (alquilo inferior) 2, OH, OC (O) -alquilo inferior, OC (O) -alquilamino inferior, OC (0) - (alquilo inferior) -N (alquilo inferior)2, 0P(0) (0H)2. Preferentemente, R1, R2 y R3 cada una son independientemente seleccionados de uno de: halógeno, alquilo inferior, OH, CN, CF3, 0P(0) (OH) 2, alcoxi inferior o NH-alquilo inferior. Más preferentemente, R1, R2 y R3 cada uno son independientemente seleccionados de uno de: hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, OH, CN, CF3, 0P(0) (0H) o NH-alquilo inferior; R4 es opcional y se selecciona de una de: hidrógeno, halógeno, CN, CF3, 0CF3, alquilo inferior, alcoxi inferior, NH-acetilo, NH-alquilo inferior, NH-alquilarilo, N(alquilo inferior)2, C(0)0H, C (0) 0-alquilo inferior, C (O) H-alquilo inferior, C (0) (alquilo inferior) 2, OH, OC (O) -alquilo inferior, OC (0) -alquilamino inferior, OC (0) - (alquilo inferior) -N (alquilo inferior)2, 0P(0) (0H)2. Preferentemente, R4 se selecciona de uno de: hidrógeno halógeno, alquilo inferior, OH, CN, CF3, OP(0) (0H)2, alcoxi inferior o NH-alquilo inferior. Más preferentemente, R4 se selecciona de una de: hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, OH, CN, CF3, 0P(0) (OH) 2 o NH-alquilo inferior; X1 se selecciona de uno de C y N. preferentemente, X1 es C; R5 se selecciona de una de: hidrógeno, alquilo inferior, el grupo arilo o alcarilo, el cual puede tener 1 a 3 sustituyentes en el anillo arilo, cada uno seleccionado de uno de: hidrógeno, halógeno, CN, CF3, OCF3/ alquilo inferior, H-alquilarilo, N (alquilo inferior) 2, alcoxi inferior, OH, OC (0) -alquilo inferior, 0C (0) -alquilamino inferior, 0C(0)- (alquilo inferior) - (alquilo inferior)2, 0P(0) (0H)2. Preferentemente, R5 es un grupo furilo o tienilo, un grupo etenilfenilo el cual puede tener un sustituyente en el anillo fenilo el cual es halógeno, alquilo inferior, OH, CF3, o NH-alquilarilo, o un grupo piridilo el cual puede tener de 1 a 3 sustituyentes en el anillo piridilo, cada uno seleccionado de uno de: hidrógeno, halógeno, CN, alquilo inferior, alcoxi inferior, OH, OC (O) -alquilamino inferior, 0P(0) (OH)2, o un grupo fenilo el cual puede tener de 1 a 3 sustituyentes en el anillo fenilo cada uno seleccionado de uno de: hidrógeno, halógeno, CN, CF3, 0CF3 , alquilo inferior, NH-alquilo inferior, N (alquilo inferior) 2, alcoxi inferior, OH, OC (0) -alquilamino inferior, 0P(0) (0H)2. Más preferentemente, R5 es un grupo furilo, un grupo piridilo, el cual puede tener de 1 a 3 sustituyentes en el anillo piridilo los cuales son independientemente uno del otro hidrógeno, OH, alquilo inferior, halógeno, OC (0) -alquilo inferior, OC (O) -alquilo inferior- (alquilo inferior) 2 u 0P (O) (0H)2, o un grupo fenilo el cual puede tener de 1 a 3 sustituyentes en el anillo fenilo los cuales son cada uno independientemente uno del otro hidrógeno, OH, alquilo inferior, halógeno, OC (0) -alquilo inferior, 0C (0) -alquilo inferior, 0C (0) - (alquilo inferior)-N(alquilo inferior) 2, u OP (O) (0H)2(- R6 se selecciona de: hidrógeno, alquilo inferior, y un grupo de la fórmula - (CH2) n-X2-R7 en donde n es 0 , 1 ó 2, X2 es alquilo inferior, O, C(0), CH(OH) o un enlace simple, R7 es un grupo arilo el cual puede tener de 1 a 3 sustituyentes en el anillo arilo, cada uno seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, CN, CF3, OCF3, alquilo inferior, alcoxi inferior, NH-alquilo inferior, NH-alquilarilo, N (alquilo inferior) 2, OH, OC (0) -alquilo inferior, OC (OJalquilamino inferior, OC (0) - (alquilo inferior) - (alquilo inferior) 2, 0P(0) (0H)2. Preferentemente, R6 es un grupo de la fórmula - (CH2) n-X2-R7 en donde n es 0, 1 ó 2, X2 es 0, C{0), CH (OH) o un enlace simple, R1 es un grupo piridilo el cual puede tener de 1 a 3 sustituyentes en el anillo piridilo cada uno seleccionado de uno del grupo de: hidrógeno, halógeno, CN, CF3, 0CF3, alquilo inferior, alcoxi inferior, NH-alquilo inferior, NH-alquilarilo, (alquilo inferior), OH, 0C(0)-alquilo inferior, OC (0) -alquilamino inferior, 0C (0) - (alquilo inferior) -N (alquilo inferior), 0P(0) (0H)2, o un grupo fenilo el cual puede tener de 1 a 3 sustituyentes sobre el anillo fenilo, cada uno seleccionado de: hidrógeno, halógeno, CN, CF3, 0CF3, alquilo inferior, alcoxi inferior, NH-alquilo inferior, NH-aralquilo, N(alquilo inferior) 2, OH, 0C(0)-alquilo inferior, 0C (0) -alquilamino inferior, 0C (0) - (alquilo inferior) -N (alquilo inferior)2, 0P(O) (0H)2. Más preferentemente, R6 es un grupo de la fórmula - (CH2) n- 2~R7 en donde n es 1 ó 2 , X2 es 0, C(0), CH(OH), o un enlace simple, R7 es un grupo fenilo el cual puede tener de 1 a 3 sustituyentes en el anillo fenilo, cada uno seleccionado de uno de: hidrógeno, halógeno, CN, CF3, 0CF3, alquilo inferior o alcoxi inferior; y las sales farmacéuticamente aceptables y complejos de los mismos. Los compuestos calcilíticos de la Estructura I descritos por la presente invención pueden ser preparados de acuerdo al Esquema de Reacción I utilizando técnicas estándares. Alternativamente, los compuestos calcilíticos de la Estructura I pueden ser preparados mediante N-acilación de las benzo[d][l , 3]oxazin-4 -onas 2 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8-sustituidas con aminas primarias bajo condiciones de irradiación por microondas. La síntesis química para los compuestos de la Estructura I mediante N-acilación asistida por microondas es un novedoso procedimiento para obtener las 3H-quinazolin-4-onas 2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8 -sustituidas , . Una elección del método experimental se basó en la disponibilidad de los materiales de partida y/o en la estabilidad de los sustituyentes en los compuestos iniciales, intermedios o finales bajo las condiciones de reacción.
Los siguientes ejemplos específicos son incluidos únicamente para propósitos ilustrativos y no deben ser considerados como limitantes de esta descripción. Los reactivos e intermediarios utilizados en los siguientes ejemplos son ya sea comercialmente disponibles o pueden ser preparados de acuerdo a ios procedimientos estándares de la literatura por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica.
Las reacciones por microondas se realizaron en un aparato EmrysMR Optimizar (Personal Chemistry, Inc., Uppsala, Suecia) con irradiación continua a 2450 MHz . Todas las reacciones por microondas fueron llevadas a cabo en tubos Pyrex de pared pesada, con un diámetro interno de 9 mm y una altura de 147 mm, sellados con una tapa roscada adaptada de Teflon Septa. El análisis GC/EI-MS (Cromatografía de Gas/Espectrometría de Masa de Impacto de Electrones) fue realizado en cromatógrafos de gases de la Serie HP-5890 equipados con columnas HP-Ultra-2 (30 mm x 0.25 mm de DI) , y fueron utilizados Detectores de Espectrometría Selectiva de Masa (MSD's) o ???971 o HP-5972. La espectroscopia de RMN (Resonancia Magnética Nuclear) se realizó en un espectrómetro Varin Gemini 300. Los espectros de carbono y protón fueron registrados a 300 MHz y 75 MHz, respectivamente en poluciones de deuterocloroformo (CDC13) o dimetilsulfóxido-d6 (DMS0-d6) . Las resonancias de RMN se reportan en d (ppm) relativo a tetrametilsilano (TMS) como estándar interno con los descriptores siguientes de las multiplicidades observadas: s (singulete) , d (doblete), t (triplete) , q (cuadruplete) , dd (doblete de dobletes) , y m (multiplete) . Las constantes de acoplamiento JAB se reportan en Hz .
EJEMPLO 1: Preparación de 3-fenetil-2-fenil quinazolin-4-ona (2) 2-fenil-benzo[d][l , 3]oxazin-4-ona (1) Método A. A una solución del ácido antranilico (1.37 g, 0.01 mol) en 30 mi de piridina se agregó cloruro de benzoilo (2.8 g, 0.02 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y luego se vació en 200 mi de agua enfriada con hielo, bajo agitación vigorosa. Después de 2 horas, el precipitado se filtró para liberarlo de la piridina con 3 porciones de 60 mi de agua fría y se secó a temperatura ambiente. El producto final se recristalizó a partir de etanol para dar 1.78 g (80%) de (1) como cristales amarillo pálido. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 223 (MF, 100), 195 (4), 179 (84), 146 (30), 105 (68), 90 (26), 77 (63), 63 (10), 51 (25) ; TR = 7.368 min. Método B. La 2-benzoilamino-N- (2-feniletil ) benzamida (0.34 g, 0.001 mol) se agregó a 4 g de ácido polifosfórico y se calentó a 160°C bajo agitación por 4 horas. La mezcla de reacción se vació sobre 10 g de hielo y se agregó amoniaco acuoso a pH . El residuo se filtró, se lavó con 2 porciones de 10 mi de agua, se secó y se cristalizó a partir de etanol para dar 0.11 g (50%) de cristales amarillo pálido. La GC/EI-MS del compuesto fue idéntico a aquel del producto preparado mediante el Método A. 3-fenetil-2-fenil-3H-quinazolin-4-ona (2) Una mezcla de 2-fenil-benzo[d][l , 3]oxazin-4-ona (1) (0.22 g, 0.001 mmol) y 1 mi de fenetilamina se calentaron a 200°C bajo agitación por 2 horas. La mezcla se vació en una mezcla de 10 g de hielo y 10 mi de una solución acuosa de HC1 al 10% y se agitó vigorosamente. Se agregaron 5 mi de éter dietilico y la mezcla nuevamente se agitó vigorosamente. La capa superior etérea se dejó evaporar a temperatura ambiente, y el producto se filtró, se lavó con agua, y se recristalizó a partir de la etanol para dar 0.28 g de cristales incoloros (88%) de (2). GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 326 (M+, 2), 235 (16), 222 (100), 295 (7), 178 (6), 152 (4), 119 (41), 104 (12), 77 (20), 51 (6); TR = 10.966 min. De manera similar se prepararon las siguientes quinazolin-4-[3H]-onas : 3-fenetil-2-tiofen-2-il-3H-quinazolin-4-ona (3) Se preparó a partir de la 2-tiofen-2-il-benzo[d][l , 3]oxazin-4-ona (0.23 g, 0.001 mmol) y 1 mi de fenetilamina, produciendo 0.20 g (66%) de (3) como cristales amarillo pálido. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 332 (M+, 3), 241 (8), 228 (100), 211 (5), 185 (3), 119 (7), 97 (9), 91 (8), 77 (13), 51 (4); TR = 10.686 min. 2- (3-fluoro-fenil) -3-fenetil-3H-quinazolin-4-ona (4) Se preparó a partir de la partir de la 2-(3-fluoro-fenil ) -benzo[d][l , 3]oxazin-4-ona (0.24 g, 0.001 mmol) y 1 mi de fenetilamina, produciendo 0.20 g (74%) de (4) como cristales incoloros. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 344 (M+, 21), 253 (91), 241 (100), 223 (40), 196 (29), 170 (14), 119 (100), 104 (74), 77 (67), 65 (18), 50 (23); TR = 10.432 min. 3-fenetil-2-m-tolil-3H-quinazolin-4-ona (5) Se preparó a partir de la 2- ( 3-metil-fenil ) -benzo[d][l , 3]oxazin-4-ona (0.24 g, 0.001 mmol) y 1 mi de fenetilamina , produciendo 0.18 g (53%) de (5) como cristales incoloros. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 340 (M+, 5), 249 (25), 236 (100), 219 (7), 165 (6), 119 (71), 91 (17), 77 (17), 51 (5) ; TR = 10.956 min. 2- (4-cloro-fenil) -3-fenetil-3H-quinazolin-4-ona (6) Se preparó a partir de la 2- ( -cloro-fenil) -benzo[d][l , 3]oxazin-4-ona (0.26 g, 0.001 mmol) y 1 mi de fenetilamina, produciendo 0.18 g (50%) de (6) como cristales amarillo pálidos. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 360 (M+, 3), 269 (4), 259 (9), 256 (100), 234 (39), 206 (7), 178 (7), 119 (53), 77 (22), 51 (6); TR = 11.287 min. 2- (3-cloro-fenil) -3-fenetil-3H-quinazolin-4-ona (7) Se preparó a partir de la 2- ( 3-cloro-fenil ) -benzo[d][l, 3]oxazin-4-ona (0.26 g, 0.001 mmol) y 1 mi de fenetilamina, produciendo 0.28 g (80%) de (7) como cristales amarillos. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 360 (M+, 4), 269 (3), 256 (100), 233 (10), 205 (5), 178 (5), 151 (3), 119 (30), 91 (8), 77 (15), 51 (4); TR = 11.166 min. 2-furan-2-il-3-[2- (4-metoxi-fenil) -etil]-3H-quinazolin-4-ona (8) Se preparó a partir de la 2-furan-2 benzo[d][l , 3]oxazin-4-ona (0.21 g, 0.001 mmol) y 1 mi de 2 metoxi-fenil ) -etilamina, produciendo 0.1 g (30%) de (8) cristales incoloros. GC/EI- S, m/z (int. reí.) 346 (M+, 121 (38), 197 (6), 169 (3), 134 (100), 121 (17), 91 (9) (12), 51 (3); TR = 11.028 min. 3-fenetil-2-p-tolil-3H-quinazolin-4-ona (9) Se preparó a partir de la 2-(p-tolil)-benzo [d] [1, 3] oxazin-4-ona (0.23 g, 0.001 mol) y 1 mi de fenetilamina produciendo 0.2 g (60%) de (9) como cristales incoloros. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 340 (M+, 3), 249 (23), 236 (100), 220 (2), 192 (6), 165 (5), 119 (47), 104 (7), 77 (13), 65 (5), 51 (4); TR = 11.014 min. 2- ( -metoxi-feni1) -3-fenetil-3H-quinazolin-4-ona Se preparó a partir de la 2- ( 4-metoxi-fenil ) -4H-3 , 1-benzoxazin-4-ona (0.25 g, 0.001 mol) y 1 mi de fenetilamina produciendo 0.17 g (50%) de (10) como cristales incoloros.
RMN :H (CDC13) : d 8. 36 (1H, d, J= 8.0), 7.77-7.71 (2H, M) , 7.54-7.51 (1H, M) , 7.49-7.31 (2H, m) , 7.26-7. 18 (3H, M) , 7.02-6.98 (2H, M) , 6.94-6.91 (2H, M) , 4.24 (2H, t, J= 7.7), 2.92 (2H, t, J= 7.6) . GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 356 (M+, 4), 265 (9), 252 (100), 221 (9), 166 (4), 139 (3), 119 (28), 91 (6), 77 (10), 51 (2); TR = 11.617 min. 2- (3-metoxi-fenil) -3-fenetil-3H-quinazolin-4-ona Se preparó a partir de la 2- ( 3-metoxi-fenil ) -4H- 3, l-benzoxazin-4-ona (0.25 g, 0.001 mol) y 1 mi de fenetilamina produciendo 0.28 g (80%) de (11) como cristales incoloros. RMN :H (CDCI3) : d 8.37 (1H, d, J= 8.8), 7.78-7.73 (2H, m) , 7. 56-7.50 (1H, m) , 7.41 (1H, t, J= 8.0), 7.26-7.17 (3H, m) , 7.06 (1H, dd, J= 8.2, 2.5), 6.97 (1H, d, J= 8.5), 6.94-6.91 (3H, m) , 4.22-4. 17 (2H, m) , 3.84 (3H, s), 2.97-2.92 (2H, m) . GC/EI-MS, m/z (int. rel.) 356 (M\ 4) 265 (12), 252 (100), 193 (4), 166 (3), 139 (5), 119 (10), 104 (10), 91 (10), 77 (15), 51 (4); TR = 11.452 min. 2- (2-cloro-fenil) -3-fenetil-3H-quinazolin-4-ona (12) Se preparó a partir de la 2- (2-cloro-fenil) -4H-3, 1-benzoxazin-4-ona (0.26 g, 0.001 mol) y 1 mi de fenetilamina produciendo el compuesto (11) crudo el cual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente CHCl3-EtOAC, 10: 1, Rf 0.7) para dar 0.15 g (42%) de (12) como cristales amarillo pálido. GC/EI-MS, M/Z (int. rel.) 360 (M+, 6), 325 (99), 269 (5), 256 (100), 234 (61), 221 (9), 206 (10), 178 (11), 151 (6), 119 (7B), 104 (24), 7 (22), 51 (6) ; TR = 11. 120 min. 3-fenetil-2-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona (13) Se preparó a partir de la 2-(o-tolil)-benzo [d] [1, 3] oxazin-4-ona (0.24 g, 0.001 mol) y 1 mi de fenetilamina produciendo un aceite crudo de (12) el cual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente CHCl3-EtOAC, 15:1, Rf 0.75) para dar 0..2 g (59%) del compuesto (13) puro como cristales incoloros. RMN H (CDC13) : d 8.41-8.37 (2H, M) , 7.82-7.74 (2H, M) , 7.57-7.52 (1H, M) , 7.47-7.41 (1H, M) , 7.36-7.31 (2H, M) , 7.26-7.16 (2H, M) , 6.88-6.84 (2H, M) , 4.45-4.36 (2H, M) , 3.69-3.59 (2H, M) , 3.00-2.91 (2H, M) , 2.85-2.75 (2H, M) , 2.21 (3H, s) . RMN 13C (CDCI3) : 5 161.96, 155.69, 147.27, 137.69, 135.32, 134.71, 134.36, 130.56, 129.86, 128.72, 128.54, 127.75, 127.52, 127.06, 126.67, 126.59, 126.19, 120.98, 41.14, 34.50, 19.18. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 340 (M+, 17), 325 (24), 249 (27), 236 (100), 235 (100), 219 (8), 207 (10), 165 (7), 119 (15), 104 (10), 91 (10), 77 (12), 51 (3); TR= 10.733 min. 2-furan-2-il-3- [2- (2-metoxi-fenil) -etil] -3H-quinazolin-4-ona (14) Se preparó a partir de la 2-furan-2-il-benzo [d] [1, 3] oxa?in-4-ona (0.21 g, 0.001 mol) y 1 mi de 2-(2-metoxi-fenil ) -etilamina (1 mi) produciendo 0.18 g (55%) de (14) como cristales incoloros. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 346 (M+, 24), 329 (8), 212 (100), 197 (13), 134 (35), 119 (27), 91 (27), 77 (13), 65 (6), 51 (4); TR = 10.763 min. 3-Fenetil-2-piridin-4-il-3H-quinazolin-4-ona (15) Se preparó a partir de la 2-piridin-4-il-benzo [d] [1, 3] oxazin-4-ona (0.22 g, 0.001 mol) y 1 mi de fenetilamina produciendo 0.16 g (50%) de (15) como cristales pálidos. GC/EI- MS, m/z (int. reí.) 327 (M+ , 73), 236 (36), 223 (90), 207 (12), 179 (9), 119 (43), 104 (100), 77 (27), 65 (5) , 51 (6) ; TR = 10.818 min. 2-metil-3-fene il-3H-quinazolin-4-ona (16) Se preparó a partir de la 2-metil-benzo [d] [ 1 , 3 ] oxazin-4-ona (6.44 g, 0.04 mol) y 6 mi de fenetilamina produciendo 5.2 g (50%) de (16) como agujas pálidas. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 264 (M+, 13), 173 (8), 160 (100), 144 (48), 116 (25), 104 (86), 91 (23), 77 (49), 65 (15) , 51 (14) ; TR = 9.048 min.
EJEMPLO 2: Preparación de 2- (2-hidroxi-fenil) -3-fenetil-3H-quinazolin-4-ona (17) Método A. Una mezcla del éster 2-(4-oxo-4H-benzo [d] [ 1 , 3 ] oxazin-2-il ) -fení lico del ácido acético (0.28 g, 0.001 mol) y 1 mi de fenetilamina se calentaron a 200°C bajo agitación, hasta que el control de GC/MS no mostró los materiales de partida (cerca de 2 horas) . La mezcla se vació en una mezcla de 10 g de hielo y 10 mi de una solución acuosa de HC1 al 10% y se agitó vigorosamente. Se agregaron 5 mi de éter dietilico, y la mezcla se agitó vigorosamente otra vez. La capa etérea superior se dejó evaporar a temperatura ambiente, y el producto aceitoso se separó, se lavó con 5 mi de agua y se disolvió en 10 mi de cloroformo. La solución orgánica se secó bajo Na2S04 anhidro, y el solvente se retiró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente CHCl3-EtOAC, 7: 3, Rf 0. 5) para dar 0.28 g (80%) de (17) como cristales incoloros. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 342 (M+, 3), 341 (5), 250 (6), 238 (100), 223 (4), 210 (3), 166 (5), 140 (3), 119 (5), 91 (9), 77 (13), 51 (4) . RMN-1H (DMSO-6) d 9.60 (1H, OH, s amplio), 8.04 (1H, dd, J= 7.9, 1.4), 7.66 (1H, t, J= 8.0), 7.53 (1H, d, J= 8.0), 7. 38 (1H, t, J= 8.1), 7.22-7.09 (5H, M) , 6.89 (1 H, t, J= 8.0), 6.82-6.79 (2H, M) , 6.75 (1H, d, J = 8.2), 4.22 (2H, t, J=7.8), 2.82 (2H, t, J= 7.8). RMN 13C (DMSO-d6): d 161.5, 155.9, 154.2, 145.3, 137.5, 134.7, 132.1, 129.2, 128.7, 128.5, 127.2, 127.0, 126.6, 125.4, 121.3, 120.2, 118.5, 47.5, 34.5. Método B. Una mezcla de 2- (2 -metoxi-fenil) -benzo [d] [1, 3] oxazin-4-ona (0.28 g, 0.001 mol) y 1 mi de fenetilamina se calentaron a 200°C bajo agitación por 4 horas. La mezcla se trabajó como se describe en el método A, y se aislaron 0.25 g (70%) de cristales incoloros, y las características espectrales de RMN 1H y 13C del compuesto fueron idénticas a aquellas del producto obtenido mediante el método A. Método C. Un tubo Pyrex de pared pesada, seco, se cargó con éster 2 - (4 -oxo-4H-benzo [d] [1 , 3] oxazin-2-il) -fenílico del ácido acético (0.28 g, 0.001 mol) y fenetilamina (0.242 g, 0.002 mol) en 1 mi de DMF. La tapa roscada se apretó completamente. La mezcla de reacción se expuso a radiación de microondas a 240°C por 10 minutos. El tubo de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se trató como se describe en el Método A para dar 0.31 g (99%) de cristales incoloros. GC/EI-MS del compuesto fue idéntico a aquel del producto preparado mediante el Método A.
De una manera similar, los compuestos de quinazolin-• 4-[3H]-ona 18-71 se prepararon mediante el Método A, el compuesto 43 mediante el Método A y C, y el compuesto 109 mediante el Método C. 2- (2 , 5-dihidroxi-fenil) -3-fenetil-3H-quinazolin-4- ona (18) Se preparó a partir del éster 4-acetoxi-2- (4-oxo-4H- benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -fenílico del ácido acético (0.34 g, 0.001 mol) y 1 mi de fenetilamina produciendo 0.28 g (80%) de (18) como cristales incoloros después de la recristalización a partir de la acetona. RMN-1H (D SO-d6) d 9.41 (1H, OH, s amplio) m 9.10 (1H, OH, s amplio), 8.21 (1H, d, J= 8.0), 7.86 (1H, t, J= 8.2), 7.68-7.55 (2H, m) , 7.22-7.17 (3H, m) , 6.85- 6.70 (5H, m) , 4.11-4. 07 (2H, m) , 2.84-2.82 (2H, m) . RMN 13C (DMSO-d6) : 6 160.99, 154.28, 149.82, 147.22, 146.39, 138.03, 134.37, 128.49, 128.29, 127.15, 126.88, 126.47, 126.12, 122.94, 120.46, 117.85, 116.61, 115.82, 46.32, 33.98. GC/EI- MS, m/z (int. reí.) 358 (M\ 6), 267 (2), 254 (100), 197 (5), 136 (6), 119 (13), 105 (8), 77 (12), 51 (3); TR = 12.200 min. 2- (3-hidroxi-fenil) -3-fenetil-3H-quinazolin-4-ona (19) Se preparó a partir del éster 3-(4-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -fenílico del ácido acético (0.56 g, 0.002 mol) y 2 mi de fenetilamina produciendo 0.42 g (62%) de (19) como cristales incoloros después de la recristalización del acetona. RMN XH (CDC13) : d 8.35 (1H, dd, J= 8.0, 1.4), 7.85 (1H, d, J= 8.0), 7.84-7.74 (1H, m) , 7.57-7.52 (1H, m) , 7.27-7.14 (4H, m) , 6.92-6.78 (5H, m) , 4.18-4.13 (2H, m) , 2.93-2.88 (2H, M) . RMN 13C (CDC13) : d 6 161.43, 157.29, 156.98, 145.42, 137.40, 134.98, 130.01, 128.77, 128.62, 127.68, 126.99, 126.73, 125.92, 120.59, 118.34, 118.37, 115.44, 106.90, 47.88, 34.67. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 342 (M+, 3), 250 (5), 238 (100), 119 (38), 91 (9), 77 (14), 51 (4) ; TR = 11.708 min. 2- (4-hidroxi-fenil) -3-fenetil-3H-quinazolin-4-ona Se preparó a partir del éster 4-(4-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -fenílico del ácido acético (0.56 g, 0.002 mol) y 2 mi de fenetilamina produciendo 0.56 g (801) de (20) como cristales incoloros después de la recristalización a partir de la acetona. RMN 1H (DMSO-D6) : d 11.60 (1H, OH, s amplio), 8.29 (1H, d, J= 8.0), 8.04-7.94 (2H, M) , 7.75-7.71 (1H, M) , 7.55-7.52 (2H, M) , 7.24-7.20 (3H, M) , 7.09-7.06 (2H, M) , 6.96-6.93 (2H, M) , 4.17-4.12 (2H, M) , 2.93-2.88 (2H, M) .
RMN 13C (DMSO-dg) : d 160.45, 160.05, 158.75, 140.99, 137.50, 135.72, 130.26, 128.61, 128.40, 128.31, 126.82, 126.67, 122.54, 120.47, 119.37, 115.47, 47.68, 33.45. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 342 (M+, 2), 251 (15), 238 (100), 166 (5) 119 (38), 77 (15), 65 (7), 51 (4); TR= 11.883 min. 2- (2-hidroxi-fenil) -3- [2- (4-hidroxi-fenil) -etil] -3H-quinazolin-4-ona (21) Se preparó a partir del éster 2-(4-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il ) -fenilico de ácido acético (0.56 g, 0.002 mol) y tiramina (0.69 g, 0.005 mol) produciendo 0.62 g (87%) de (21) como cristales incoloros después de la recristalización a partir de acetona. RMN-1!-! (DMSO-de) : d 11.10 (2H, OH, s amplio), 8.30 (1H, d, J= 8. 0), 8.04-7.98 (1H, m) , 7.89 (1H, d, J = 8.2), 7.74 (1H, t, J= 7.5), 7.59-7. 47 (1H, m) , 7.26 (1H, d, J= 8.2), 7.08 (1H, t, J = 7.5), 6.34 (4H, s), 4.06-4.01 (2H, m) , 2.77-2.71 (2H, m) . R N iJC (DMSO-d6) : d 159.76, 156.79, 156.22, 154.59, 141.61, 135.78, 132.99, 129.76, 129.28, 128.56, 127.42, 126.93, 123.05, 119.63, 119.28, 118.17, 116.39, 115.47, 47.57, 32.85. GC/EI-MS, m/z (int. rel.) 358 (M+, 1), 357 (2) 251 (6), 239 (100), 223 (4), 166 (6), 119 (26), 91 (11), 77 (19), 51 (3); TR = 12. 213 min . 2- (2-hidroxi-fenil) -3- (2-fenoxi-etil) -3H-quinazolin-4-ona (22) Se . preparó a partir del éster 2-(4-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -fenilico del ácido acético (0.56 g, 0.002 mol) y 1.5 mi de 2-fenoxi-etilamina produciendo 0.42 g (60%) de (22) como cristales incoloros después de la recristalización a partir de etanol . RMN-1!-! (DMSO-d5) : d 8.70 (1H, OH, s amplio), 8.28 (1H, dd, J= 8.2, 1.1), 8.00-7.95 (1H, m) , 7.85 (1H, d, J= 8.2), 7.22-7.67 (1H, m) , 7.61 (1H, dd, J= 7.7, 1.6), 7.53-7. 47 (1H, m) , 7.23-7. 18 (3H, m) , 7.07 (1H, t, J= 7.4), 6. 88 (1H, t, J= 7.2), 6.76-6. 73 (2H, m) , 4.35 (2H, t amplio, J= 5.2), 4.15 (2H, t, J= 5.7) . GC/EI-MS, m/z (int. rel.) 358 (M+, 3), 265 (45), 238 (100), 221 (5), 166 (5), 146 (4), 119 (15), 91 (6), 77 (11) 65 (8), 51 (4); TR = 11.442 min. 3- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4-ona (23) Se preparó a partir del éster 2-(4-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -fenilico del ácido acético (0.28 g, 0.001 mol) y 1 mi de 2- ( 4-fluoro-fenil ) -etilamina produciendo 0.29 g (80%) de (23) como cristales pálidos después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 360 (M+, 2), 359 (4), 250 (5), 238 (100), 223 (4), 166 (4), 7 (7), 51 (2) ; TR =10. 864 min. 3- [2- (3-fluoro-fenil) -etil] -2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4-ona (24) Se preparó a partir del éster 2- ( -oxo-4H-benzo [d] [ 1, 3] oxazin-2-il) -fenilico del ácido acético (0.28 g, 0.001 mol) y 1 mi de 2- ( 3-fluoro-fenil ) -etilamina produciendo 0.29 g (80%) de (24) como cristales pálidos después de la recristalización a partir de' etanol. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 360 (M+, 6), 359 (8), 250 (9), 238 (100), 223 (5), 166 (5), 77 (8), 51 (2); TR =10.877 min. 3- [2- (2-fluoro-fenil) -etil] -2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4-ona (25) Se preparó a partir del éster 2-(4-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -fenil ácido acético (0.28 g, 0.001 mol) y 1 mi de 2- (2-fluoro-fenil ) -etilamina produciendo 0.27 g (75%) de (25) como cristales pálidos después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI- S, m/z (int. reí.) 360 (M+, 8), 359 (10), 251 (6), 238 (100), 210 (4), 166 (5), 119 (20), 92 (6), 77 (8), 51 (2); TR = 10. 867 min. 3- [2- (4-eloro-fenil) -etil] -2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4-ona (26) Se preparó a partir del éster 2-(4-cxo-4H-benzo [d] [ 1 , 3 ] oxazin-2-il ) -fenilico del ácido acético (0.28 g, 0.001 mol) y 1 mi de 2- (4-clcro-fenil) -etilamina produciendo 0.23 g (60%) de (26) como cristales amarillo pálido después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI- MS, m/z (int. reí.) 376 (M+, 1), 375 (3), 250 (5), 238 (100), 210 (3) 166 (4), 119 (20), 92 (5), 77 (9), 51 (2); TR = 11. 651 min. 3- [2- (3-cloro-fenil) -etil] -2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4-ona (27) Se preparó a partir del éster 2-(4-oxo-4H benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -fenilico del ácido acético (0.28 g, 0.001 mol) y 2- ( 3-cloro-fenil ) -etilamina (1 mi) produciendo 0.31 g (83%) de (27) como cristales amarillo pálido después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI- MS, m/z (int. reí.) 376 (M+, 5), 375 (7), 250 (9), 238 (100), 210 (4), 166 (6), 140 (4), 119 (26), 92 (8), 77 (12), 51 (3); TR= 11. 611 min. 3- [2- (2-cloro-fenil) -etil] -2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4-ona (28) Se preparó a partir del éster 2-(4-oxo-4H-benzo [d] [ 1 , 3 ] oxazin-2-il ) -fenilico del ácido acético (0.28 g, 0.001 mol) y 1 mi de 2- (2-cloro-fenil ) -etilamina produciendo 0.30 g (80%) de (28) como cristales amarillo pálido después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI- MS, m/z (int. reí.) 376 (M+, 6), 375 (7), 251 (8), 238 (100), 210 (4), 166 (6), 139 (5), 119 (25), 92 (9), 77 (16), 51 (3); TR = 11.554 min. 2- (2-hidroxi-fenil) -3- [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -3H-quinazolin-4-ona (29) Se preparó a partir del éster 2-(4-oxo-4H-benzo [d] [ 1 , 3 ] oxazin-2-il ) -fenilico del ácido acético (0.28 g, 0.001 mol) y 1 mi de 2- ( 4-metoxi-fenil ) -etilamina produciendo 0.29 g (78%) de (29) como cristales pálidos después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 372 (M+, 0.2), 371 (0.6), 250 (2), .238 (100), 166 (4), 134 (23), 119 (20), 91 (11), 77 (11), 51 (2); TR = 11.801 min. 2- (2-hidroxi-fenil) -3- [2- (3-metoxi-fenil) -etil] -3H-quinazolin-4-ona (30) Se preparó a partir del éster 2-(4-oxo-4H-benzo [d] [ 1 , 3 ] oxazin-2-il ) -fenílico del ácido acético (0.28 g, 0.001 mol) y 1 mi de 2- (3-metoxi-fenil) -etilamina produciendo 0.28 g (75%) de (30) como cristales pálidos después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 372 (M\ 2), 371 (3), 250 (5), 238 (100), 210 (3), 166 (4), 134 (10), 119 (21), 91 (11), 77 (10), 51 (2); TR= 11.691 min. 2- (2-hidroxi-fenil) -3- [2- (2-metoxi-fenil) -etil] -3H-quinazolin-4-ona (31) Se preparó a partir del éster 2-(4-oxo-4H-benzo [d] [ 1 , 3 ] oxazin-2-il ) -fenílico del ácido acético (0.28 g, 0.001 mol) y 1 mi de 2- (2-metoxi-fenil) -etilamina produciendo 0.31 g (82%) de (31) como cristales pálidos después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 372 (M+, 1), 371 (2), 251 (3), 238 (100), 210 (2), 166 (5), 119 (24), 91 (22), 77 (11), 51 (3); TR = 11. 460 min. 2- (2-hidroxi-fenil) -3- (4-metil-bencil) -3H-quinazolin-4-ona (32) preparó a partir del éster 2-(4-oxo benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -fenílico del ácido acético (0.2S g, 0.001 mol) y 1 mi de 4-metil-bencilamina produciendo 0.29 g (78%) de (32) como cristales incoloros después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 342 (M+, 36), 341 (69) , 325 (66), 238 (28), 119 (18), 105 (100), 91 (16), 77 (30), 51 (6); TR = 10.946 min. 2- (2-hidroxi-fenil) -3- (2-p-tolil-etil) -3H-quinazolin-4-ona (33) Se preparó a partir del éster 2-(4-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -fenilico del ácido acético (0.28 g, 0.001 mol) y 1 mi de 2-p-tolil-etilamina produciendo 0.29 g (81%) de (33) como cristales incoloros después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 356 (M+, 1), 355 (2), 238 (100), 223 (3), 166 (5), 119 (20), 91 (9), 77 (11), 51 (2); TR = 11.154 min. 3- [2- (3, 4-dicloro-fenil) -etil] -2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4-ona (34) Se preparó a partir del éster 2-(4-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -fenílico del ácido acético (0.28 g,. 0.001 mol) y 1 mi de 2-(3, 4-dicloro-fenil ) -etilamina (1 mi) produciendo 0.29 G (70%) de (34) como cristales amarillo pálido después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 411 (M+, 3), 410 (2), 409 (4), 250 (7), 238 (100), 210 (3), 159 (4), 119 (22), 91 (4), 77 (7), 51 (2) ; TR = 12.242 min. 3- [2- (2 , 4-dicloro-fenil) -etil] -2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4-ona (35) Se preparó a partir del éster 2-(4-oxo-4H-benzo [d] [ 1 , 3 ] oxazin-2-il ) -fenílico del ácido acético (0.28 g, 0.001 mol) y 1 mi de 2- (2, 4-dicloro-fenil) -etilamina produciendo 0.27 g (65%) de (35) como cristales amarillo pálido después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 411 (M+, 4), 410 (4), 409 (5), 251 (8), 238 (100), 159 (6), 119 (22), 92 (8), 77 (8), 51 (3); TR = 12.534 min. 3- [2- (3 , -dimetoxi-fenil) -etil] -2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4-ona (36) Se preparó a partir del éster 2-(4-oxo-4H-benzo [d] [ 1 , 3 ] oxazin-2-il ) -fení lico del ácido acético (0.28 g, 0.001 mol) y 1 mi de 2- (3, -dimetoxi-fenil) -etilamina produciendo 0.20 g (50%) de (36) como cristales incoloros después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI- S, m/z (int. reí.) 402 (M+, 1), 401 (1), 250 (4), 238 (100), 164 (85), 149 (12), 119 (22), 91 (12) 77 (15), 51 (3); TR = 12.478 min. 2- (2-hidroxi-fenil) -6-metil-3-fenetil-3H-quinazolin- Se preparó a partir del éster 2- ( 6-metil-4-oxo-4H-benzo [d] [ 1, 3] oxazin-2-il) -fenilico del ácido acético (0.29 g, 0.001 mol) y 1 mi de fenetilamina produciendo 0.28 g (80%) de (37) como cristales incoloros después de la recristalización a partir de etanol. RMN-1H (DMSO-d6) : d 10.80 (1H, OH, s amplio), 8.08 (1H, s), 7.82-7.73 (2H, m) , 7.51 (1H, t, J= 7.7), 7. 37 (1H, t, J= 7.4), 7.21-7.19 (4H, m) , 7.02 (1H, t, J= 7.4), 6.83-6.81 (2H, m) , 4.07 (2H, t amplio, J= 7.1), 2.83 (2H, t, J= 7.7), 2.52 (3H, sj. RMN-13C (DMS0-d6) : d 159. 92,155. 35,154. 48,138. 17,137. 59,136. 65,132. 46,129. 76,128. 57, 128.34, 126.58, 125.97, 123.84, 119.58, 119.17, 116.15, 46.94, 33.65, 20.91. GC/EI- MS, M/Z (int. rel.) 356 (M\ 4), 355 (6), 264 (6), 252 (100), 133 (22), 104 (8), 91 (8), 77 (7), 51 (2); TR = 11.318 min. 6-fluoro-2- (2-hidroxi-fenil) -3-fenetil-3H-quinazolin-4-ona (38) Se preparó a partir del éster 2- ( 6-fluoro-4-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -fenilico del ácido acético (0.30 g, 0.001 mol) y 1 mi de fenetilamina produciendo 0.27 g (74%) de (38) como cristales incoloros después de la recristalización a partir de etanol . RMN lH (DMSO-d6) : d 10.24 (1H, OH, s amplio), 7.92-7. 88 (1H, m) , 7.78-7.75 (2H, m) , 7.45-7.40 (1H, m) , 7.26-7.17 (4H, m) , 7.05 (1H, d, J= 8.0), 6.96 (1H, t, J= 7.4), 6.80-6.77 (2H, m) , 4.03 (2H, t amplio, J= 7.4), 2.80 (2H, t, J= 7.7); RMN-13C (DMSO-d6): d 161.83, 160.37, 160.32, 158.58, 154.12, 153.95, 143.90, 137.85, 131.27, 130.02, 129.90, 129.77, 128.51, 128.31, 126.47, 123.22, 122.89, 122.32, 212.68, 121.56, 119.09, 115.72, 110.89, 110.58, 46.55, 33.79. GC/EI-MS, m/z (int. rel.) 360 (M+, 2), 359 (3), 268 (5), 256 (100), 184 (6), 137 (28), 104 (6), 91 (10), 77 (8), 65 (5), 51 (3); TR = 10.699 min. 6-cloro-2- (2-hidroxi-fenil) -3-fenetil-3H-quinazolin- Se preparó a partir del éster 2- ( 6-cloro-4-oxo-4H-benzo [d] [ 1 , 3 ] oxazin-2-il ) -fenílico del ácido acético (0.32 g, 0.001 mol) y 1 mi de fenetilamina produciendo 0.28 g (75%) de (39) como cristales amarillo pálido después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI-MS, m/z (int. rel.) 376 (M+, 3), 375 (4), 285 (4), 274 (3), 272 (100), 257 (4), 153 (21), 104 (5), 91 (6), 77 (5), 51 (1); TR = 11.704 min. 2- (2-hidroxi-fenil) -5-metil-3-fenetil-3H-quinazolin- Se preparó a partir del éster 2- ( 5-metil-4-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -fenilico del ácido acético (0.29 g, 0.001 mol) y 1 mi de fenetilamina produciendo 0.28 g (80%) de (40) como cristales incoloros después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 356 (M 3), 355 (5), 264 (6), 252 (100), 237 (4), 207 (2), 133 (2), 104 (8), 91 (12), 77 (10), 51 (3); TR = 11.046 min. 7-cloro-2- (2-hidroxi-fenil) -3-fenetil-3H-quinazolin- Se preparó a partir del éster 2- (7-cloro-4-oxo-4H-benzo [d] [ 1, 3] oxazin-2-il) -fenilico del ácido acético (0.32 g, 0.001 mol) y 1 mi de fenetilamina produciendo 0.28 g (75%) de (41) como cristales amarillo pálido después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 376 (M+, 2), 375 (4), 284 (5), 274 (34), 273 (19), 272 (100), 257 (4), 153 (17), 126 (6), 104 (7), 91 (9), 77 (7), 51 (2) ; TR = 11. 39 min. 2- (2-hidroxi-fenil) -8-metil-3-fenetil-3H-quinazolin- Se preparó a partir del éster 2- ( 8-metil-4-oxo-4H-benzo [d] [ 1 , 3 ] oxazin-2-il ) -fenilico del ácido acético (0.29 g, 0.001 mol) y 1 mi de fenetilamina produciendo 0.28 g (80%) de (42) como cristales pálidos después de la recristalización a partir de etanol . GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 356 (M+, 3), 355 (5), 264 (5), 252 (100), 224 (2), 180 (4), 133 (3), 105 (13), 91 (7), 77 (6), 65 (4), 51 (2); TR = 11.102 min. 6-fluoro-3- [2- (3-fluoro-fenil) -etil] -2- (2-hidroxi- enil) -3H-quinazolin-4-ona (43) Preparado mediante el Método A, a partir del éster 2- ( 6-fluoro-4 -oxo-4H-benzo [d] [ 1 , 3] oxazin-2-il ) -fenilico del ácido acético (0.29 g, 0.001 mol) y 1 mi de 2-(3-fluoro-fenil ) -etilamina produciendo 0.28 g (75%) de (43) como cristales pálidos después de la recristalización a partir de etanol. Alternativamente, se preparó mediante el Método C a partir del éster 2- ( 6-fluoro-4-oxo-4H-benzo [d] [ 1, 3 ] oxazin-2-il)-fenilico del ácido acético (0.29 g, 0.001 mol) y 2-(3-fluoro-fenil ) -etilamina (0.278 g, 0.002 mol) produciendo 0.36 g (99%) de (43) como cristales pálidos después de la recristalización a partir de etanol. RMN XH (DMSO-d6) : ó 10.23 (1H, OH, s), 7.91-7.87 (1H, m) , 7.78-7.75 (2H, M) , 7.45-7. 40 (1H, m) , 7.27-7.20 (2H, m) , 7.05-6.93 (3H, m) , 6.3 (1H, d, J= 7.7), 6.59-6.55 (1H, m) , 4.06 (2H, t, J= 7.5), 2.84 (2H, t, J= 7.7) . RMN 1 C (DMSO-d6) : d 163.79, 161.84, 160.56, 160.40, 158.58, 154.08, 153.81, 144.13, 140.83, 140.73, 131.26, 130.46, 130.35, 130.22, 130.11, 129.80, 124.47, 123.21, 122.89, 122.48, 121.68, 121.57, 119.14, 115.72, 115.24, 114.96, 113.49, 113.20, 110.87, 110.56, 46.22, 33.44. GC/EI-MS, m/z (int. rel.) 378 (M+, 6), 377 (6), 268 (8), 256 (100) 241 (5), 184 (5), 137 (25), 109 (7); TR = 10.715 min. 6-fluoro-3- [2- (2-fluoro-fenil) -etil] -2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4-ona (44) Se preparó a partir del éster 2- ( 6-fluoro-4 -oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -fenílico del ácido acético (0.29 g, 0.001 mol) y 1 mi de 2- (2-fluoro-fenil ) -etilamina (1 mi) produciendo 0.28 g (74%) de (44) como cristales pálidos después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI-MS, m/z (int. rel.) 378 (M+, 6), 377 (8), 269 (6), 256 (100), 241 (5), 184 (6), 137 (26), 109 (9), 77 (4); TR = 10.684 min. 3- [2- (2-fluoro-fenil) -etil] -2- (2-hidroxi-fenil) -5-metil-3H-quinazolin-4-ona (45) Se preparó a partir del éster 2 - ( 5 -metil -4 -oxo-4H-benzo [d] [1 , 3 ] oxazin-2 -il) -fenílico del ácido acético (0.30 g, 0.001 mol) y 1 mi de 2- (2-fluoro-fenil) -etilamina (1 mi) produciendo 0.18 g (50%) de (45) como cristales pálidos después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 374 (M+, 6), 373 (11), 357 (5), 265 (6), 252 (100), 237 (5), 133 (16), 109 (7), 89 (6), 77 (7); TR = 11.015 min. 3- [2- (3 -fluoro-fenil) -etil] -2- (2 -hidroxi- fenil) -5-metil-3H- quinazolin-4- Se preparó a partir del éster 2- (5-metil-4-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -fenílico del ácido acético (0.30 g, 0.001 mol) y 1 mi 2- (3-fluoro-fenil) -etilamina produciendo 0.30 g (80%) de (46) como cristales pálidos después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 374 (M+, 5), 373 (7), 264 (7), 252 (100), 133 (17), 109 (5), 89 (5), 77 (6); TR = 10.991 min. 3- [2- (3-fluoro-fenil) -etil] -2- (2 -hidroxi -fenil) -6-metil-3H-quinazolin-4-ona (47) Se preparó a partir del éster 2- ( 6-metil-4-oxo-4H-¦: benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -fenilico del ácido acético (0.30 g, 0.001 mol) y 1 mi de 2- ( 3-fluoro-fenil ) -etilamina produciendo 0.31 g (80%) de (47) como cristales pálidos después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 374 ( +, 7), 373 (8), 265 (6), 252 (100), 133 (22), 104 (6), 89 (4), 77 (5); TR= 11.211 min. 3- [2- (2-fluoro-fenil) -etil] -2- (2-hidroxi-fenil) -6- metil-3H- quinazolin-4-ona (48) Se preparó a partir del éster 2- ( 6-metil-4-oxo-4H- benzo [d] [ 1 , 3 ] oxazin-2-il) -fenilico del ácido acético (0.30 g, 0.001 mol) y 1 mi de 2- (2-fluoro-fenil ) -etilamina produciendo 0.28 g (75%) de (48) como cristales pálidos después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 374 (M+, 8), 373 [10), 357 (4), 265 (7), 252 (100), 237 (5), 133 (27), 104 (7), 91 (6), 77 (8); TR = 11. 267 min. 6-cloro-3- [2- (3-fluoro-fenil) -etil] -2- (2-hidroxi- fenil) -3H-quinazolin-4-ona (49) Se preparó a partir del éster 2- ( 6-cloro-4 -oxo- 4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -fenilico del ácido acético (0.32 g, 0.001 mol) y 1 mi de 2- ( 3-fluoro-fenil ) -etilamina produciendo 0.18 g (45%) de (49) como cristales pálidos después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 395 (M+, 3), 394 (5), 393 (6), 284 (8), 274 (34), 272 (100), 153 (31), 109 (7), 7 (6), 75 (7); TR = 11. 553 min. 6-cloro-3- [2- (2-fluoro-fenil) -etil] -2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4-ona (50) Se preparó a partir del éster 2- ( 6-cloro-4-oxo-4H-benzo[d] [l, 3] oxazin-2-il) -fenilico del ácido acético (0.32 g, 0.001 mol) y 1 mi de 2- (2-fluoro-fenil) -etilamina produciendo 0.32 g (80%) de (50) como cristales pálidos después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 395 (M+, 4), 394 (6), 393 (9), 285 (6), 274 (34), 272 (100), 257 (5), 152 (27), 109 (8), 77 (6); TR = 11.556 min . 3- [2- (3-fluoro-fenil) -etil] -2- (2-hidroxi-fenil) -6-metoxi-3H-quinazolin-4-ona (51) Se preparó a partir del éster 2- ( 6-metoxi-4-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -fenilico del ácido acético (0.31 g, 0.001 mol) y 1 mi de 2- ( 3-fluoro-fenil ) -etilamina produciendo 0.31 g (80%) de (51) como cristales pálidos después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 390 (M+, 8), 389 (8), 280 (9), 269 (18), 268 (100), 253 (6), 149 (19), 106 (12), 63 (6); TR = 11.773 min. 3- [2- (3-fluoro-fenil) -etil] -6-hidroxi-2- (2-hidroxi-fenil) -3H quinazolin-4-ona (52) Se preparó a partir del éster 2- ( 6-hidroxi-4-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -fenilico del ácido acético (0.30 g, 0.001 mol) y 1 mi de 2- ( 3-fluoro-fenil ) -etilamina produciendo 0.19 g (50%) de (52) como cristales pálidos después de la recristalización a partir de etanol. RMN-^ (DMSO-d6) : d 10.70 (2H, s amplio), 7.75 (1H, d, J= 8.8), 7.61 (1H, d, J= 2.5), 7.56-7. 51 (2H, m) , 7.43 (1H, dd, J, = 7.7, J2 = 1.4), 7.29- 7.20 (2H, m) , 7.G7- 6.98 (2H, m) , 6.69-6. 61 (2H, m) , 4.08 (2H, t, J= 7.7), 2.87 (2H, t, J= 7.4) . RMN-13C (DMSO-d6): d 163.79, 160.56, 159.47, 157.83, 154.66, 153.44, 140.47, 140.37, 132.85, 130.55, 130.44, 129.89, 125.11, 124.81, 124.53, 120.85, 119.26, 118.08, 116.28, 115.27, 115.00, 113.63, 113.35, 109.76, 46.74, 33.22. 3- [2- (3-fluoro-fenil) -etil] -2- (2-hidroxi-fenil) -8-metoxi-3H-quinazolin-4-ona (53) Se preparó a partir del éster 2- ( 8-metoxi-4-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -feníiico del ácido acético (0.31 g, 0.001 mol) y lml de 2- ( 3-fluoro-fenil ) -etilamina para producir 0.2 g (50%) de (53) como cristales pálidos después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 390 (M\ 13), 389 (16), 280 (9), 269 (18), 268 (90), 267 (56), 250 (100), 237 (30), 210 *8), 132 (14), 122 (15), 91 (12) 77 (19) ; TR 11.593 min. 3- [2- (3-fluoro-fenil) -etil] -2- (2-hidroxi-fenil) -8-trifluorometil-3H-quinazolin-4-ona (54) Se preparó a partir del éster 2- ( 8-trifluorometil-4-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -fenilico del ácido acético (0.35 g, 0.001 mol) y 1 mi de 2- ( 3-fluoro-fenil) -etilamina para producir 0.25 g (58%) de (54) como cristales pálidos después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 428 (M+, 4), 427 (6), 409 (3), 307 (18), 306 (100), 286 (31), 258 (5), 168 (12), 122 (5), 109 (4); TR = 10.408 min. N- [3- [2- (3-fluoro-fenil) -etil] -2- (2-hidroxi-fenil) - 4-OXO-3 , 4-dihidro-quinazolin-6-il] -acetamida (55) Se preparó a partir del éster 2- ( 6-acetilamino-4-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -fenilico del ácido acético (0.34 g, 0.001 mol) y 1 mi de 2- ( 3-fluoro-fenil ) -etilamina para producir 0.23 g (56%) de (55) como cristales pálidos después de la recristalización a partir de etanol. RMN (DMSO-d6) : B 10.35 (1H, s), 10.16 (1H, s) , 8.55 (1H, s), 7.97 (1H, d, J= 6.9), 7.63 (1H, d, J= 8.8), 7.38 (1H, t, J= 7.7), 7.33-7. 18 (2H, m) , 7.02-6. 91 (3H, m) , 6.62 (1H, d, J= 7.6), 6. 57 (1H, d, J= 8.9), 4.04 (2H, t amplio, J= 7.4), 2.82 (2H, t, J = 7.4), 2.12 (3H, s) . RMN-13C (DMSO-dg) : d 168.63, 163.77, 160.88, 160.53, 154.11, 152.76, 142.97, 140.94, 140.84, 138.05, 131.08, 130.43, 130.32, 129.88, 127.83, 125.97, 124.51, 122.76, 120.70, 119.09, 115.65, 115.22, 114.94, 114.18, 113.43, 113.15, 46.02, 33.52, 24.07. 8-cloro-2- (2-hidroxi-fenil) -3-fenetil-3H-quinazolin- 4-ona (56) Se preparó a partir del éster 2- ( 8-cloro-4-oxo-4H-benzo [d] [ 1 , 3 ] oxazin-2-il ) -fenilico del ácido acético (0.32 g, 0.001 mol) y 1 mi de fenetilamina para producir 0.23 g (60%) de (56) como cristales incoloros después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 377 (MT+, 1), 376 (2), 375 (4), 284 (7), 274 (34), 273 (20), 272 (100), 153 (34), 91 (16), 77 (14); TR = 9.721 min. 8-cloro-3- [2- (3-fluoro-fenil) -etil] -2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4-ona (57) Se preparó a partir del éster 2- ( 8-cloro-4-oxo-4H-benzo[d] [ 1 , 3] oxazin-2-il ) -fení lico del ácido acético (0.32 g, 0.001 mol) y 1 mi de 2- ( 3-fluoro-fenil ) -etilamina para producir 0.20 g (50%) de (57) como cristales incoloros después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 395 (MF, 2), 394 (3), 393 (5), 284 (10), 274 (34), 273 (20), 272 (100), 153 (40), 109 (17), 83 (11), 75 (11); TR = 9.639 min. 7-cloro-3- [2- (3-fluoro-fenil) -etil] -2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4-ona (58) Se preparó a partir del éster 2- (7-cloro-4-oxo-4H-benzo [d] [ 1 , 3 ] oxazin-2-il ) -fenilico del ácido acético (0.32 g, 0.001 mol) y 1 mi de 2- (3-fluoro-fenil) -etilamina para producir 0.19 g (50%) de (58) como cristales incoloros después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 395 (M+, 2), 394 (3), 395 (4), 274 (34), 273 (22), 271 (100), 153 (36), 122 (49), 109 (59), 83 (30), 75 (17); TR = 9.608 min. 7-cloro-3- [2- (2-fluoro-fenil) -etil] -2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4-ona (59) Se preparó a partir del éster 2- (7-cloro-4-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -fenilico del ácido acético (0.32 g, 0.001 mol) y 1 mi de 2- (2-fluoro-fenil ) -etilamina para producir 0.20 g (50%) de (59) como cristales incoloros después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI- MS, m/z (int. reí.) 395 (M+, 3), 394 (4), 393 (7), 285 (6), 274 (34), 273 (20), 272 (100), 153 (20), 109 (20), 91 (7), 75 (11); TR = 9.649 min. 8-cloro-3- [2- (2-fluoro-fenil) -etil] -2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4-ona (60) Se preparó a partir del éster 2- ( 8-cloro-4-oxo-4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-2-il) -fenilico del ácido acético (0.32 g, 0.001 mol) y 1 mi de 2- (2-fluoro-fenil) -etilamina . La mezcla final se vacio sobre agua en hielo para producir 0.23 g (60%) de (60) como cristales amarillo claro después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 395 (MH, 3), 394 (5), 393 (8), 284 (7), 274 (35), 273 (20), 272 (100), 153 (35), 109 (12), 103 (8), 77 (9); TR = 9.665 min . 2- (2-hidroxi-fenil) -3- (2-piridin-3-il-etil) -3H-quinazolin-4-ona (61) Se preparó a partir del éster 2-(4-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -fenilico del ácido acético (0.30 g, 0.001 mol) y 1 mi de 2-piridin-3-il-etilamina (1 mi) . La mezcla final se vació sobre agua con hielo para producir 0.22 g (65%) de (61) como cristales amarillo claro después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI-MS, m/mz (int. reí.) 343 (M+, 8), 342 (10), 326 (6), 250 (17), 239 (34), 238 (100), 166 (18), 105 (34), 92 (52), 77 (34), 65 (50), 51) 18) ; TR = 9.556 min. 6-fluoro-2- (2-hidroxi-fenil) -3- (2-piridin-3-il-etil) -3H-quinazolin-4-ona (62) Se preparó a partir del éster 2- ( 6-fluoro-4-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -fenílico del ácido acético (0.32 g, 0.001 mol) y 1 mi de 2-piridin-3-il-etilamina . La mezcla final se vació sobre agua con hielo para producir 0.23 g (60%) de (62) como cristales amarillo claro después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 361 (M+, 13), 360 (15), 344 (10), 268 (18), 257 (27), 256 (100), 184 (24), 137 (60), 106 (50), 94 (21), 65 (36), 51 (14) ; TR = 9. 69 min. 3-fenetil-2-piridin-4-il-3H-quinazolin-4-ona (63) Se preparó de 2-piridin- -il-benzo [d] [ 1 , 3 ] oxazin-4 -ona (0.22 g, 0.001 mol) y 1 mi de feneti lamina . La mezcla final se vació sobre agua con hielo para producir 0.16 g (50%) de (63) como cristales incoloros después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 328 (M++l, 17), 327 (M+, 73), 236 (36), 224 (27), 223 (90), 207 (12) , 119 (43) , 104 (100) , 77 (27) . 6-fluoro-2- (2-hidroxi-fenil) -3- (3-fenil-propil) -3H-quinazolin-4-ona (64) Se preparó a partir del éster 2- ( 6-fluoro-4-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -fenilico del ácido acético (0.30 g, 0.001 mol) y 1 mi de 3-fenil-propilamina para producir 0.26 g (70%) de (64) como cristales incoloros después de la recristalización a partir de etanol. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 374 (M+, 27), 373 (23), 357 (6), 283 (25), 269 (100), 257 (30), 256 (54), 137 (23), 01 (24), 65 (6) ; TR = 11.534 min. 6-fluoro-2- (2-hidroxi-fenil) -3- (l-metil-l-piridin-3-il-etil) -3H-quinazolin-4-ona (65) Se preparó a partir del éster 2- ( 6-fluoro-4-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxaziíi-2-il) -fenilico del ácido acético (0.30 g, 0.001 mol) y 1 mi de 1-metil-l-fenil-etilamina para producir 0.26 g (70%) de (65) como cristales incoloros después de la recristalización a partir de etanol. RMN-1!-! (DMSO-dg) : (mezcla de atropoisómeros) : d 11.52 (1H, OH, s) , 11.30 (1H, OH, s) , 8.78 (1H, s), 8.27 (1H, dd, Ji = 7.3, J2 = 5.3), 7.82 (1H, dd, Ji = 4.8, J2 = 1.7), 7.62 (1H, dd, J: = 6.0, J2 = 3.0), 7.43-7.35 (4H, m) , 7.22-7.12 (3H, m) , 6.97-6. 90 (2H, m) , 1.63 (6H, s) . RMN-13C (DMSO-d¿) : ó 166.03, 164.98, 159.21, 157.63, 156.0, 147.18, 133.63, 132.98, 132.94, 129.76, 128.75, 128.67, 128.87, 125.80, 124.91, 124.82, 124.63, 119.19, 117.78, 117.30, 116.98, 115".32, 115.0, 55.89, 29.35. 3- (1 , l-dimetil-2-fenil-etil) -6-fluoro-2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4-ona (66) Se preparó a partir del éster 2- ( 6-fluoro-4-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -fenílico del ácido acético (0.30 g, 0.001 mol) y 1 mi de 1 , l-dimetil-3-fenil-etilamina para producir 0.30 g (77%) de (66) como cristales incoloros después de la recristalización a partir de etanol. RMN-1H (DMSO-d6) (mezcla de atropoisómeros): d 11.63 (1H, OH, s) , 11.52 (1H, OH, s), 8.27 (1H, dd, J2 = 7.3, J2 = 5.3), 8.0 (1H, dd, Ji = 4.9, J2 = 1.8), 7.95 (1H, s), 7.44 - 7.30 (2H, M) , 7.20-6.96 (7H, M), 3.12 (2H, s), 1.34 ' (6H, s) . RMN-13C (DMSO-d6) : d 166.79, 164.0,158. 91,157. 20,155. 70,138. 13,133. 59,132. 90,132. 86,130. 32, 129.16, 129.08, 127.61, 126.03, 125.03, 124.93, 119.34, 118.21, 116.93, 116. 71, 115.19, 114.87, 54.25, 43.28, 26. 91. 3- (1 , l-dimetil-3-fenil-propil) -6-fluoro-2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4-ona (67) Se preparó a partir del éster 2- ( 6-fluoro-4-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il ) -fenilico del ácido acético (0.30 g, 0.001 mol) y 1 mi de 1 , l-dimetil-3-fenil-propilamina para producir 0.28 g (70%) de (67) como incoloros después de la recristalización a partir de etanol. RMN-1H (DMSO-d6) (mezcla de atropoisómeros) : d 11.62 (1H, OH, s) , 11.52 (1H, OH, s) , 8.29 (1H, dd, Jx = 7.1, J: = 5.3), 8.16 (1H, s), 7.95 (1H, dd, Ji = 4.8, J2 = 1.7), 7.48-7.33 (3H, m) , 7.07-6.94 (7H, m) , 2.52-2.47 (2H, m) , 2.08-2.02 (2H, m) , 1.39 (6H, s) . 6-fluoro-2- (2-hidroxi-fenil) -3- (2-fenil-propil) -2H-quinazolin-4-ona (68) preparó a partir del éster 2- (6- luoro-4-???-benzo [d] [ 1, 3] oxazin-2-il ) -fenílico del ácido acético (0.32 g, 0.001 mol) y 1 mi de 2-fenil-propilamina para producir 0.23 g (57%) de (68) como cristales incoloros después de la purificación mediante MPLC utilizando un gradiente de acetato de etilo-hexanos (100% de hexanos; 10% de acetato de etilo-hexanos; 20% de acetato de etilo-hexanos; finalmente, 30% de acetato de etilo-hexanos) . RMN-1H (DMSO-d6) : d 9.60 (1H, OH, s) , 7.69 (1H, dd, Ji = 5.6, J2 = 2.7), 7.49-7.33 (2H, M) , 7.20-7.38 (3H, M) , 6.92-6.85 (2H, M) , 6.72-6.67 (3H, M) , 4.46-4.23 (1H, M) , 4.10-4.05 (1H, M) , 3.18-3.02 (1H, M) , 1.06 (3H, d, J= 6.9). 6-fluoro-2- (2-hidroxi-fenil) -3- (R-2-fenil-propil) -3H-quinazolin-4-ona (69) Se preparó a partir del éster 2- ( 6-fluoro-4-oxo-4H-benzo [d] [ 1, 3] oxazin-2-il ) -fení lico del ácido acético (0.32 g, 0.001 mol) y 1 mi de R-2-fenil-propilamina para producir 0.34 g (87%) de (69) como cristales incoloros después de la purificación mediante MPLC utilizando un gradiente de acetato de etilo-hexanos (100% de hexanos; 10% acetato de etilo-hexanos; 20% acetato de etilo-hexanos; 30% acetato de etilo-hexanos; finalmente, 40% acetato de etilo-hexanos) . RMN^H (DMSO-d6) : d 9.70 (1H, OH, s), 7.68 (1H, dd, Ji = 5.6, J2 = 2.7), 7.47-7.34 (2H, M) , 7.26-7.03 (4H, M) , 6.82 (2H, d, J= 4.7), 6.69-6.64 (3H, M) , 4.45-4.36 (1H, M) , 4.02-3.95 (1H, M) , 3.09-2.88 (1H, M) , 1.07 (3H, d, J= 7.1) . 6-fluoro-2- (2-hidroxi-fenil) -3- (S-2-fenil-propil) -3H-quinazolin-4-ona (70) preparó a partir del éster 2- ( 6-fluoro-4-oxo-4H benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -fenílico del ácido acético (0.32 g, 0.001 mol) y 1 mi de S-2-fenil-propilamina para producir 0.32 g (72%) de (70) como cristales incoloros después de la purificación mediante MPLC utilizando un gradiente de acetato de etilo-hexanos (100% de hexanos; 10% acetato de etilo-hexanos; 20% acetato de etilo-hexanos; finalmente, 30% de acetato de etilo-hexanos) . RMN ?? (DMSO-d6) : d 9.60 (1H, OH, s) , 7.68 (1H, dd, Ji = 5.5, J2 = 2.5), 7.47-7.35 (2H, M) , 7.20-7.03 (4H, M) , 6.84 (2H, d, J= 4.9), 6.89-6.62 (3H, M) , 4.46-4.38 (1H, M) , 4.08-3.98 (1H, M) , 3.09-2.86 (1H, M) , 1.07 (3H, d, J= 6.8). 3-(2,2-difenil-etil) -6-fluoro-2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4-ona (71) Se preparó a partir del éster 2- ( 6-fluoro-4 -oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -fenilico del ácido acético (0.32 g, 0.001 mol) y 1 mi de 2, 2-difenil-etilamina para producir 0.39 g (81 %) de (71) como cristales incoloros después de la purificación mediante MPLC utilizando un gradiente de acetato de etilo-hexanos (100% de hexanos; 101 acetato de etilo-hexanos; 20% acetato de etilo-hexanos; 30% acetato de etilo-hexanos; finalmente, 40% de acetato de etilo-hexanos). RMN 1H (DMSO-d6): d 9.50 (1H, OH, s) , 7.70 (1H, dd, Jl = 5.5, J2 = 2.5), 7.45-7.33 (3H, m) , 7.27-7.21 (2H, m) , 7.13-7.10 (6H, m) , 6.91-6.78 (5H, m) , 4.82 (2H, d, J= 7.4), 4.35 (1H, d, J= 7.8). EJEMPLO 3: Preparación de 2- (2-hidroxi-fenil) -3-fenetil-3H-pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-ona (73) Una mezcla del éster de 2- (2-hidroxi-fenil) -pirido [2, 3-d] [ 1, 3] oxazin-4-ona del ácido acético (0.28 g, 0.001 mol), 1 mi de fenetilamina y 6 mi de piridina (6 mi) se refluyeron por 2 horas, se enfriaron y vaciaron sobre 25 mi de agua con hielo. El precipitado incoloro se filtró y recristalizó a partir de etanol para dar 0.24 g (70%) de (73) como cristales incoloros. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 343 (M+, 2), 342 (7), 239 (20), 239 (100), 211 (12), 91 (12), 65 (6); TR = 9.792 min.
De una manera similar, se preparó la siguiente piridopirimidin-4-ona : 3- [2- (3-fluoro-fenil) -etil] -2- (2-hidroxi-fenil) -3H-pirido [2 , 3-d]pirimi di ?-4-ona (74) Se preparó a partir del éster de 2- (2-hidroxi-fenil) -pirido [2 , 3-d] [ 1 , 3 ] oxazin-4-ona del ácido acético (0.28 g, 0.001 mol) y 1 mi de 2- ( 3-fluoro-fenil ) -etilamina para producir 0.27 g (75%) de (74) como cristales incoloros a partir de etanol. RMN- :H (D SO-d6) : d 10.26 (1H, OH, s) , 9.03-9.01 (1H, m) , 7.62 (1H, dd, Ji = 6.2, J2 = 4.5), 7.44 (1H, t, J= 7.8), 7.27-7.20 (2H, m) , 7.06-6.95 (3H, m) , 6.64-6.57 (2H, m) , 4.08 (2H, t, J= 7.4), 2.85 (2H, t, J= 7.4) . RMN-13C (DMSO-d6): d 163.77, 161.57, 160.54, 157.54, 156.99, 156.16, 153.83, 140.74, 140.64, 135.95, 131.39, 130.45, 130.35, 129.59, 124.51, 122.77, 122.42, 119.18, 115.77, 115.52, 115.25, 114.97, 113.48, 113.21, 46.28, 33.36. EJEMPLO 4: Preparación de 2- (2-hidroxi-fenil) -3-fenetil-5-fenetilamino-3H-quinazolin-4-ona (75) Se preparó a partir del éster 2- ( 5-cloro-4-oxo-4H-benzo[d] [1, 3] oxazin-2-il) -fenílico de ácido acético (0.32 g, 0.001 mol) y 1 mi de fenetilamina para producir 0.23 g (50%) de (75), o de éster 2- (5-fluoro-4-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -fenílico del ácido acético (0.30 g, 0.001 mol) y 1 mi fenetilamina (1 mi) para producir 0.3 g (65%) de (75) como cristales incoloros después de la recristalización a partir de etanol. RMN XH (DMSO-d6) : d 11. 10 (1H, s amplio), 7.68 (1H, t, J= 8.2), 7.57-7.52 (1H, M) , 7.43 (1H, dd, J= 7.4, 1.4), 7.37-7.34 (4H, M) , 7.27-7.20 (5H, M) , 7.05 (1H, t, J= 7.4), 6. 91-6.81 (4H, M), 3.97 (2H, t, J= 6.9), 3.57 (2H, t, J= 7.1), 2.98 (2H, t, J= 7.4), 2.82 (2H, t, J= 7.7). RMN 13C (DMSO-D6) : d 161.56, 156.40, 154.58, 150.08, 139.03, 137.42, 136.85, 133.13, 129.59, 128.79, 128.63, 128.40, 128.30, 126.66, 126.30, 119.21, 117.15, 116.35, 108.11, 106.683, 102.96, 46.84, 43.88, 34.34, 33.52. De una manera similar, se prepararon las siguientes quinazolin-4-onas : 3- [2- (3-fluoro-fenil) -etil] -7- [2- (3-fluoro-fenil) -etilamino] -2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4-ona (76) preparó a partir del éster 2- ( 7-fluoro-4-???-benzo[d] [ 1, 3] oxazin-2-il ) -fenílico del ácido acético (0.32 g, 0.001 mol) y 1 mi de 2 (3-flouro-fenil ) -etilamina para producir 0.25 g (50%) de (76) como cristales incoloros después de la recristalización a partir de etanol . RMN-^H (DMSO-d6) : d 11. 18 (1H, OH, s amplio), 7.95 (1H, d, J= 9.0), 7.57 (1H, t, J- 8.0), 7.48 (1H, d, J= 7.7), 7.39-7.16 (6H, m) , 7.09-6.99 (4H, m) , 6.84 (1H, s), 6.70-6.30 (2H, m) , 4.04 (2H, s amplio), 3.42 (2H, t, J= 7.3), 2.95-2.84 (4H, m) . RMN 13C (DMSO-d6) : d 163 .83, 163 .78, 160. 61, 160. 54, 158. 04, 157.18, 154. .54, 142 • 12, 142 .02, 140. 34, 140. 24, 133. 45, 130.56, 130. .45, 130 -24, 130 .12, 129. 58, 128. 24, 124. 96, 12 .92, 124. .50, 119 .28, 116 .41, 115. 64, 115. 37, 115. 26, 11 .98, 113. .66, 113 .38, 113. 15, 112.8Ei, : 107.01, 100 .10, 46. 58, 43.60, 33. ,67, 33. 31. 3-fenetil-2- (2-fenetilamino-fenil) -3H-quinazolin-4- preparó a partir de la 2 - ( 2- fluoro- fenil ) benzo[d] [1, 3] oxazin-4-ona (0.24 g, 0.001 mol) y 1 mi de fenetilamina para producir 0.22 g (50%) de (77) como cristales incoloros a partir de etanol. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 445 (M\ 4), 354 (100), 340" (5), 262 (4), 250 (59), 233 (13), 119 (13), 104 (44), 91 (22), 77 (15), 51 (2); TR = 14.842 min. EJEMPLO 5: Preparación de 2-metil-3H-quinazolin- 4-ona (79) 2-metil-benzo [d][l , 3] oxazin-4-ona (78) Se calentó a reflujo, por 1 hora, una mezcla de ácido antranílico (100 g, 0.73 mol) y 300 mi de anhídrido acético, y el exceso de anhídrido acético se retiró a vacío. El residuo se enfrió y se trató con éter dietílico para dar un precipitado voluminoso, el cual se filtró, se lavó con éter frío y se secó a vacío toda la noche a temperatura ambiente para dar 105 g (90%) de (78) como agujas incoloras. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 161 (M+, 89), 146 (100), 117 (63), 90 (54), 76 (18), 63 (21), 50 (28), 43 (45); TR = 4.013 min. 2-metil-3H-quinazolin-4-ona (79) Se agitó a temperatura ambiente por 18 horas una mezcla de 2-metil-benzo [d] [ 1 , 3] oxazin-4-ona (78) (0.32 g, 0.002 mol) y 6 mi de hidróxido de amonio acuoso. El residuo se filtró, se lavó con agua y se secó. La recristalización a partir de etanol produjo 0.2 g (62%) de (79) como agujas incoloras. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 160 (M+, 100), 159 (12), 145 (13), 131 (10), 118 (23), 90 (27), 76 (13), 63 (17), 50 (14), 42 (25); TR = 10.406 min. De una manera similar, se prepararon las siguientes quinazolin-4-onas : 2 , 3-dimetil-3H-quinazolin-4-ona (80) Se preparó a partir de la 2-metil-benzo[d] [1, 3] oxazin-4-ona (3.2 g, 0.02 mol) y 20 mi de una solución acuosa de metilamina para producir 3.2 g (94%) de (80) como agujas incoloras. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 174 (M+, 100), 159 (100), 146 (100), 313 (42), 117 (39), 89 (46), 76 (49), 56 (100), 49 (36), 41 (9); TR = 10.722 min. 3-metil-2-fenetil-3H-quinazolin-4-ona (81) Se preparó a partir de la 2-fenetil-benzo[d] [ 1, 3] oxazin-4-ona (0.25 g, 0.001 mol) y 5 mi de una solución acuosa de metilamina para producir 0.26 g (100%) de (81) como agujas incoloras. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 264 (M+, 100), 233 (2), 187 (25), 160 (29), 131 (12), 119 (26), 91 (26), 77 (11), 51 (4); TR - 9.825 min. EJEMPLO 4: Preparación de 3-metil-2-estiril-quinazolin-4-ona (82) Se fusionó a 175°C por 30 minutos una mezcla de 2,3-dimetil-3H-quinazolin-4-ona (0.17 g, 0.001 mol), benzaldehido (0.11 g, 0.001 mol) y una cantidad catalítica de piperidina. El residuo se enfrió y se trató con hexano. El sólido amarillo se filtró y se recristalizó a partir de etanol para dar 0.16 g (60%) de (82) como agujas amarillas. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 261 [(M\--L), 100], 247 (10), 2233 (17), 218 (7), 204 (12), 185 (73), 128 (12), 115 (14), 102 (25), 90 (18), 77 (29), 63 (14), 50 (15), 42 (2); TR = 9.894 min. De una manera similar, se prepararon las siguientes quinazolin-4-onas : 3-metil-2- (2-p-tolil-vinil) -3H-quinazolin-4-ona (83) Se preparó a partir de la 2 , 3-dimetil-3H-quinazolin-4-ona (0.17 g, 0.001 mol) y p-tolualdehído (0.12 g, 0.001 mol) para producir 0.12 g (44%) de (83) como cristales amarillos.
GC/EI- S, m/z (int. rel.) 276 (M 100), 261 (29), 247 (29) , 313 (14), 217 (13), 185 (100), 157 (8), 142 (15), 130 (14), 115 (47), 90 (26), 76 (16), 63 (15), 50 (11); TR = 10.406 min. 2- [2- (4-cloro-fenil) -vinil] -3-metil-3H-quinazolin-4- Se preparó a partir de la 2 , 3-dimetil-3H-quina?olin-4-ona (0.17 g, 0.001 mol) y 4-clorobenzaldehído (0.14 g, 0.001 mol) para producir 0.24 g (83%) de (84) como cristales amarillos. GC/EI-MS, m/z (int. rel.) 296 (M+, 67), 295 (100), 281 (5), 267 (10), 203 (7), 185 (75), 128 (14), 119 (9), 101 (22), 90 (17), 75 (18), 63 (12), 50 (12); TR= 10.722 min. 2- [2- (4-fluoro-fenil) -vinil] -3-metil-3H-quinazolin- 4-ona Se preparó a partir de la 2 , 3-dimetil-3H-quinazolin- 4-ona (0.17 g, 0.001 mol) y 4 -fluorobenzaldehído (0.12 g, 0.C01 mol), para producir 0.18 g (64%) de (85) como cristales amarillos. GC/EI-MS, m/z (int. rel.) 279 [(M+-l), 100], 265 (6), 251 (11), 222 (8), 185 (54), 146 (9), 120 (17), 101 (13), 90 (13), 75 (12), 63 (9), 50 (8); TR = 9.825 min. 3-metil-2- (2-m-tolil-vinil) -3H-quinazolin-4-ona (86) Se preparó a partir de la 2 , 3-dimetil-3H-quinazolin- 4-ona (0.17 g, 0.001 mol) y m-tolualdehido (0.12 g, 0.001 mol) para producir 0.2 g (74%) de (86) como cristales amarillos.
GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 275 [(M+-l), 100], 261 (10), 247 (7), 185 (56), 115 (12), 90 (6), 75 (8), 63 (5), 50 (3); TR " =10.283 min. 3-metil-2- (2-o-tolil-vinil) -3H-quinazolin-4-ona (87) Se preparó de 2, 3-dimetil-3H-quinazolin-4-ona (0.17 g, 0.001 mol) y m-tolualdehido (0.12 g, 0.001 mol) para producir 0.14 g (52%) de (87) como cristales amarillos. GC/EI- MS, m/z (int. reí.) 275 [ (M+-l) , 88], 261 (100), 247 (17), 185 (67), 160 (27), 157 (16), 131 (19), 119 (34), 115 (74), 90 (29), 76 (20), 63 (17), 50 (10); TR= 10.101 min. 3-fenetil-2-estearil-3H-quinazolin-4-ona (88) Se preparó a partir de la 2-metil-3-fenetil-3H-quinazolin-4-ona, .(0.26 g, 0.001 mol) y benzaldehído (0.10 g, 0. 001 mol), para producir 0.17 g (50%) de (88) como cristales amarillo pálidos. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 352 ( +, 14), 261 (11), 247 (100), 204 (8), 103 (7), 77 (8), 65 (3), 51 (2); TR = 12.097 min. 2- [2- (2-fluoro-fenil) -vinil] -3-metil-3H-quinazolin- Se preparó de 2 , 3-dimetil-3H-quinazolin-4 -ona (0.17 g, 0.001 mol) y 2-fluorobenzaldehido (0.12 g, 0.001 mol) para producir 0.15 g (54%) de (89) como cristales amarillos. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 280 (M+, 59), 279 (100), 261 (31), 185 (50), 146 (10), US (8), 101 (8), 90 (6), 75 (5), 50 (2); TR = 9.770 min. 2- [2- (3-fluoro-fenil) -vinil] -3-metil-3H-quinazolin-4-ona (90) Se preparó de 2, 3-dimetil-3H-quinazolin-4-ona (0.17 g, 0.001 mol) y 3-fluorobenzaldehido (0.12 g, 0.001 mol), para producir 0.15 g (54%) de (90) como cristales amarillos. GC/EI-MS, m/z (int.. rel.) 280 (M+, 63), 279 (100), 251 (11), 222 (7), 185 (56), 120 (9), 101 (7), 90 (7), 75 (6), 63 (4), 50 (3) ; TR = 9.756 min. EJEMPLO 5: Preparación de 3-feniletilquinazolin-4-[3H]-ona (92) 2-amino-N-fenetil-benzamida (91) Se calentó a 120°C por 4 horas una mezcla de anhídrido isatóico (16.3 g, 0.1 mol) y feniletilamina (13.3 g, 0.11 mol), se enfrió y se trató con 50 mi de metanol. Los incoloros precipitados se filtraron y se secaron para dar 14.4 g (60%) del compuesto (91) puro. GC/EI-MS, m/z (int. rel.) 240 (M\ 12), 136 (24), 120 (100), 92 (26), 77 (3), 65 (23); TR = 8.453 min. 3-fenetil-3H-quinazolin-4-ona ( 92 ) Se calentó a reflujo por 6 horas una mezcla de 2-amino-N-fenetil-benzamida (1.2 g, 0.005 mol) y 6 mi de ortoformiato. El ortoformiato se eliminó a vacio, y el jarabe residual se trató con hexano. -El precipitado se filtró y se recristalizó a partir de etanol para dar 0.76 g (76%) de (92) como cristales incoloros. GC/EI- MS, m/z (int. reí.) 250 (M"", 16), 146 (11), 129 (31), 120 (8), 104 (100), 91 (23), 77 (28), 65 (12), 50 (9), 41 (4); TR = 8,393 min. EJEMPLO 6: Preparación de 2- (2-fluoro-fenil) -3- fenetil-3H-quinazolin-4-ona (94) 2- (2-fluoro-benzoil) amino-N- (2-feniletil) -benzamida Se calentó a reflujo por 4 horas una mezcla de 2- (2- fluoro-fenil) -benzo [d] [ 1, 3] oxazin-4-ona (0.24 g, 0.001 mol), 1 mi de 2- (3-fluoro-fenil) -etilamina y 6 mi de piridina, se enfrió y se vació sobre hielo con 6 mi de ácido clorhídrico al 10%. El residuo se filtró y se recristalizó a partir de etanol para dar 0.22 g (60%) de (93) como cristales incoloros. GC/EI- MS, m/z (int. reí.) 362 (M+, 3), 258 (20), 242 (100), 214 (13), 146 (10), 123 (54), 95 (17), 65 (4); TR = 11.704 min. 2- (2-fluoro-fenil) -3-fenetil-3H-quinazolin-4-ona Se calentó a 200°C por 48 horas la 2-(2-fluoro- benzoil ) amino-N- ( 2-feniletil ) -benzamida (0.164 g, 0.0005 mol) pura. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente CHCl3-EtOAc, 15:1, Rf 0.7) para dar 0.09 g (50%) de (94) como cristales amarillo pálido. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 344 (M+, 9), 252 (15), 240 (100), 223 (10), 119 .(21), 104 (7), 77 (8); TR = 10.347 min. De una manera similar, se prepararon las siguientes quinazolin-4-onas : 2- (2-metoxi-fenil) -3-fenetilquinazolin-4-ona (95) Se preparó a partir de 2- (2-metoxi-benzoil) amino-N- (2- feniletil) -benzamida (1.265 g, 0.005 mol). RMN H (CDC13) : d 11.66 (1H, NH, s) , 8.62 (1H, d, J= 8.2), 8.18 (1H, dd, J= 8.0, 1.9), 7.49-6. 91 (12H, m) , 6.46 (1H, NH, t, J= 5.2), 4.07 (3H, S), 3.69-3. 62 (2H, m) , 2.91 (2H, t, J= 6.9). RMN 13C (CDCI3) : d 168.70, 164.16, 157.65, 138.65, 138.05, 133.06, 132.15, 131.35, 128.65, 128.59, 126.59, 126.51, 124.42, 122.95, 122.86, 122.25, 120.81, 111.30, 55.57, 40.96, 35.55. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 374 (M+, 5), 254 (95), 235 (32), 135 (100), 119 (33), 92 (31), 77 (45), 51 (7); TR = 12.900 min.] para dar 0.35 g (20%) de (95) como cristales incoloros después de la purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente CHCI3- EtOAc, 10:1, RF 0. 75). RMN XH (CDCI3) : d 8.37 (1H, d, J= 8.0), 7.76-7.74 (2H, m) , 7, 54-7.47 (2H, m) , 7.22-7.15 (4H, m) , 7.10-7.05 (1H, m) , 6.99 (1H, d, J= 8.5), 6.86-6.83 (2H, m) , 4.48-4.39 (1H, m) , 3.77 (3H, S) , 3.75-3.67 (1H, m) , 2.98-2.89 (1H, m) , 2.86-2.76 (1H, m) . R N 13C (CDC13) : d 161.86, 155.97, 154.11, 147.45, 137.98, 134.04, 131.33, 129.59, 128.64, 128.42, 127.44, 126.79, 126.57, 126.37, 124.43, 121.03, 120.99, 110.83, 55.39, 47.19, 34. 51. GC/EI-MS, m/z (int. rel.) 356 (M+, 4), 325 (2), 265 (9), 252 (7), 234 (100), 222 (9), 179 (3), 119 (12), 77 (9), 51 (2) ; TR = 11.076 min. 3-butil-6-fluoro-2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin- Se preparó por calentamiento a 230°C por 4 horas la -fluoro-2- (2-hidroxi-benzoil) amino-N- (2-butil) -benzamida (0.17 g, 0.0005 mol) . Rendimiento 0.12 g (80%) de (96) como cristales incoloros a partir de etanol. GC/EI-MS, m/z (int. rel.) 312 (M+, 41), 311 (100), 295 (33), 269 (65), 257 (45), 256 (91) , 184 (12) , 137 (21) . 6-fluoro-2- (2-hidroxi-fenil) -3-propil-3H-quinazolin- 4-ona (97) Se preparó por calentamiento a 230°C por 4 horas a partir de 5-fluoro-2- (2-hidroxi-benzoil) amino-N- (2-propil) -benzamida (0.17 g, 0.0005 mol). Rendimiento 0.13 g (87%) de (97) como cristales incoloros a partir de etanol. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 298 (M+, 36), 297 (100), 281 (39), 256 (71), 137 (54), 109 (18), 91 (14), 41 (20). 6-fluoro-2- (2-hidroxi-fenil) -3- (3-metil-butil) -3H-quinazolin-4-ona (98) Se preparó por calentamiento a 230°C por 4 horas a partir de 5-fluoro-2- (2-hidroxi-benzoil) amino-N- ( 3-metil-butil) -benzamida (0.17 g, 0.0005 mol). Rendimiento 0.12 g (80%) de (98) como cristales incoloros a partir de etanol. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 326 (M+, 26), 325 (42,309 (11), 283 (35), 270 (25), 269 (100), 257 (50), 256 (89), 137 (46), 109 (11) , 41 (11) . EJEMPLO 7: Preparación de 3-fenetil-2-fenil-2 , 3-dihidro-lH-quinazolin-4-ona (99) Se calentó a reflujo por 6 horas una mezcla de 2-amino-N-fenetilbenzamida ' (91) (0.24 g, 0.001 mol) y benzaldehido (0.159 g, 0.0015 mol) en 6 mi de etanol. El solvente se retiró y los residuos se recristalizaron a partir de etanol para dar 0.28 g (74%) de (99) como cristales incoloros. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 328 (M\ 5), 327 (5), 251 (30), 223 (39), 208 (100), 180 (10), 147 (55), 119 (14), 105 (27), 91 (39), 77 (39), 65 (19), 51 (14); TR = 11.297 min. EJEMPLO 8: Preparación del éster 2- { 6-fluoro-3- [2- (3-fluoro-fenil) -etil] -4-oxo-3 , -dihidro-quinazolin-2-il}-fenilico del ácido acético (100) Se calentó a reflujo por 4 horas una mezcla de 6-fluoro-3- [ 2- ( 3-fluoro-feni 1 ) -etil ] -2- (2-hidroxi-fenil ) -3H-quinazolin-4-ona (0.3 g, 0.001 mol) y anhídrido acético. El exceso de anhídrido acético se retiró a vacío, el residuo se trató con 10 mi de éter dietílico, y el producto se filtró y recristalizó a partir de etanol para dar 0.32 g (79%) de (100) como cristales incoloros. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 420 (M+, 1), 377 (4), 298 (6), 269 (7), 256 (100), 137 (13), 43 (9) .
EJEMPLO 9: Preparación del óster 2- { 6-fluoro-3- [2- (3-fluoro-fenil) -etil] -4-oxo-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il} -fenilico del ácido isobutirico (101) Se agregó gota a gota cloruro de isobutirilo (0.21 g, 0.002 mol) a una mezcla de 6-fluoro-3- [2- ( 3-fluoro-fenil ) -etil] -2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4-ona (0.3 g, 0.001 mol) en 5 mi de piridina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 24 horas y se vació sobre agua con hielo. El precipitado se filtró, se lavó con agua, se secó y recristalizó a partir de etanol para dar 0.35 g (78%) de (101) como cristales incoloros. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 448 (M+, 1), 377 (5), 257 (17), 256 (100), 137 (11), 71 (7), 43 (16). De una manera similar, fueron elaborados los siguientes compuestos: Ester 2-{ 6-fluoro-3- [2- (3-fluoro-fenil) -etil] -4-oxo-3, 4-dihidro-quinazolin-2-il} -fenilico del ácido 2,2-dimetil-propiónico (102) preparó a partir de la 6-fluoro-3- [2- (3-fluoro fenil) -etil] -2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4-ona (0.3 g, 0.001 mol) y cloruro de tetrametilacetilo (0.24 g, 0.002 mol), para producir 0.37 g (80%) de (102) como cristales incoloros a partir de etanol . GC/EI-MS, m/s (int. reí.) 462 (M+, 1), 377 (7), 340 (18), 283 (21), 257 (17), 256 (100), 137 (17), 57 (54). Ester 2-{ 6-fluoro-3- [2- (3-fluoro-fenil) -etil] -4-oxo-3 ,4-dihidro-quinazolin-2-il}-fenilico del ácido dimetil-carbámico (103) Se preparó a partir de la 6-fluoro-3- [2- (3-fluoro-fenil) -etil] -2- ( 2-hidroxi-fenil ) -3H-quinazolin-4-ona (0.407 g, 0. 0011 mol) y cloruro de dimetilcarbamilo (0.11 mi, 0.0012 mol) a reflujo toda la noche. Rendimiento 0.234 g (50%) de (103) como cristales incoloros a partir de etanol. RMN H (CDC13) : d 8.00 (1H, dd, J: = 5. 5, J2 = 2.7), 7.79-7.73 (1H, m) , 7,55-7.41 (3H, m) , 7.33-7.27 (1H, m) , 7.18-7.11 (2H, m) , 6.90- 6.84 (1H, m) , 6.65 (1H, d, J= 7.7), 6.58 (1H, dd, J: = 5.9, J2 = 2.1), 4.46-4.37 (1H, m) , 3.91-3.81 (1H, m) , 2.94-2. 80 (1H, m) , 2.85 (3H, s) , 2.74 (3H, s). RMN 13C (CDC13) : d 164.46, 162.76, 161.27, 159.46, 153.30, 152.12, 148.53, 143.88, 140.07, 139.97, 131.18, 130.09, 130.01, 128.92, 127.37, 125.32, 124.48, 123.28, 123.13, 122.96, 122.04, 121.93, 115.88, 115.61, 113.74, 113.47, 111.69, 111.37, 47.23, 36.67, 36.18, 34.03. EJEMPLO 10: Preparación de clorhidrato del éster 2- { 6-fluoro-3- [2- (3-fluoro-fenil) -etil] -4-oxo-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il} -fenilico del ácido metilamino-acético (105) éster 2- { 6-fluoro-3- [2- (3-fluoro-fenil) -etil-4-???-3, -dihidro-quinazolin-2-il}-fenilico del ácido (ter-butoxicarbonil-metil-amino) -acético (104) A una mezcla de 6-fluoro-3- [2- ( 3-fluoro-fenil ) -etil] -2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4-ona (0.976 g, 0.0026 mol) y Boc-sarcosina (0.488 g, 0.0026 mol) en 2.1 mi de piridina y 7.4 mi de acetato de etilo se agitó a temperatura ambiente hasta que se formó una solución clara. La mezcla se agitó a -5°C, y se agregaron 1 , 3-diciclohexilcabodiimida (0.601 g, 0.0029 mol) en 3 mi de acetato de etilo y 0.5 mi de piridina. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. El precipitado (DCU) se filtró y el filtrado se lavó con 5% bicarbonato de sodio, 5% de ácido cítrico y agua. La capa orgánica final se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se retiró a vacío. Después de la purificación por cromatografía instantánea (1% de MeOH/CHCl3, Rf = 0.45), 0.587 g (41%) de .(104) se aisló como cristales incoloros. RMN l <DMSO-de): d 7.90 (1H, d, J= 7.9), 7.79-7.66 (3H, M) , 7.57-7.40 (3H, M) , 7.29-721 (1H, M) , 7.05-6.99 (1H, M), 6.68-6.60 (2H, M) , 4.28-4.18 (1H, M) , 4.04 (2H, d, J= 15.4), 3.77-2.64 (1H, M) , 2.89-2.76 (2H, M) , 2.62 (3H, d, J= 3.8) , 1.23 y 1.34 (9H, dos s) . Clorhidrato del éster 2- { 6-fluoro-3- [2- (3-fluoro-fenil) -etil] -4-oxo-3 , -dihidro-quinazolin-2-il} -fenilico del ácido metilamino-acético (105) Una mezcla de éster 2- { 6-fluoro-3- [2- ( 3-fluoro-fenil) -etil] -4-oxo-3, 4 -dihidro-quinazolin-2-il } -fenilico del ácido ( ter-butoxicarbonil-metil-amino) -acético (104) (0.283 g, 0.0051 mol) y 1.2 mi de ácido trifluoroacético se agitaron a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno por 20 minutos. El solvente se eliminó a vacío, el residuo se disolvió en 0.6 mi de acetato de etilo, y se agregó acetato de etilo saturado con 1.5 mi de HC1, seguido por la adición de 2 mi de éter dietílico. La mezcla se refrigeró por 1 hora, y los cristales incoloros se filtraron, se lavaron con éter dietilico y se secaron a vacío para dar 0.189 g (76%) de (105) . RMN-1H (DMSQ-de) : d 9.5 (2H, s amplio), 7.92 (1H, d, J= 7.8), 7.80-7.69 (3H, m) , 7.58-7.48 (3H, M) , 7.30-722 (1H, M) , 7.06-6.98 (1H, M) , 6.67-6.61 (2H, m) , 4.28-4.18 (1H, M) , 4.04 (2H, d, J= 15.4), 3.75-2. 63 (1H, M) , 2.92-2.80 (2H, M) , 2.62 (3H, M) . RMN-13C (DMSO-de) : d 164.80, 163.28, 161.57, 160.04, 159.86, 159.81, 158.31, 158.0, 157.49, 150.60, 145.88, 143.09, 143.11, 140.15, 140.05, 130.92, 130.06, 129.95, 129.86, 129.75, 129.62, 126.81, 126.21, 123.93, 123.96, 122.75, 122.43, 121.61, 121.49, 114.68, 114.41, 113.08, 112.81, 110.48, 110.16, 47.20, 46.27, 32.58, 31.74. EJEMPLO 11 : Preparación la sal de sodio de 6- fluoro-3- [2- (3-fluoro-fenil) -etil] -2- (2-hidroxi-fenil) -3H- quinazolin-4-ona (106) Una solución de 6-fluoro-3- [2- (3-fluoro-fenil) - etil] -2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4-ona (43) (0.756 g, 0.002 mol) en 100 mi de acetonitrilo anhidro (100 mi) se agregó gota a gota bajo atmósfera de nitrógeno a una suspensión de hidruro de sodio (0.048 g, 0.002 mol) en 50 mi de acetonitrilo anhidro. La mezcla se agitó bajo atmósfera nitrógeno toda la noche a temperatura ambiente. El precipitado amarillo pálido se filtró, se lavó con acetonitrilo anhidro y se secó a vacio para dar 0.65 g (81 %) de (106) como polvo amarillo claro. RMN^H (DMS0-d6) : d 7.81-7.77 (1H, m) , 7.67-7.64 (2H, m) , 7.24-7.17 (1H, m) , 6.99-6.92 (3H, m) , 6.67 (1H, d, J= 7.4), 6.58-6.53 (1H, m) , 6.27 (1H, d, J= 8.0), 6.07 (1H, t, J= 7.0), 4.41-4.28 (2H, m amplio), 2.87-2.62 (2H, m amplio) . EJEMPLO 12: Preparación del éster mono- (2- {6-fluoro-3- [2- (3-fluoro-fenil) -etil] -4-oxo-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il} -fenilico) del ácido fosfórico (108) Éster 2- (6-fl oro-3- [2- (3-fluoro-fenil) -etil] -4-oxo-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il} -fenilico del éster di bencílico del ácido fosfórico (107) Una solución agitada de 6-fluoro-3- [2- (3-fluoro-fenil ) -etil ] -2- (2-hidroxi-fenil ) -3H-quinazolin-4-ona (43) (0.95 g, 0.0025 mol) en 120 mi de acetonitrilo anhidro se enfrió bajo atmósfera de nitrógeno a -10°C, y se agregó CC14 (1.9g, 0.0125 mol) seguido de N, -dimetilaminopiridina (0.31 g, 0.0025 mol) . Un minuto después, se comenzó la adición de fosfito de dibencilo (0.94 g, 0.0036 mol) vía una jeringa. Durante esta adición, la temperatura en el matraz fue mantenida a -10°C. 30 minutos después de la adición, se agregaron '90 mi de KH2PO4 acuoso 0.5 M y 100 mi de acetonitrilo, y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo toda la noche. La mezcla se extrajo con 3 x 100 mi de acetato de etilo, los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el solvente se eliminó a vacío para dar 1.34 g (85%) de pureza (107) como caramelo incoloro. RM -^ (DMS0-d6) : d 7.88-7.73 (1H, m) , 7.76-7.72 (2H, m) , 7.68-7.62 (1H, M) , 7.51-7.47 (2H, m) , 7.42-7.19 (9H, m) , 7.14-6.99 (4H, m) , 6.66-6.60 (2H, m) , 5.06-4.86 (4H, m) , 4.32-4.22 (1H, m) , 3.70-3.60 (1H, m) , 2.94-2.74 (1H, m) . Ester mono- (2- { 6-fluoro-3- [2- (3-fluoro-fenil) -etil] - 4-OXO-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il}-fenilico) del ácido fosfórico (108) Una mezcla del éster 2- { 6-fluoro-3- [2- (3-fluoro-fenil) -etil] -4-OXO-3, -dihidro-quinazolin-2-il } -fenílico del éster dibencílico del ácido fosfórico (107) (1.34 g, 0.0021 mol), 1.5 g de Pd/C, 50 mi de tetrahidrofurano y 50 mi de agua fueron colocados en atmósfera de nitrógeno a presión normal y mantenidos a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se filtró, y el residuo se filtró con 50 mi de agua. Los filtrados combinados se colocaron en un rotavapor, y el tetrahidrofurano y el agua fueron destilados hasta que el volumen del residuo final alcanzó alrededor de 10 mi. El precipitado formado se filtró y se secó a vacio para dar 0.48 g (50%) de (108) puro como polvos incoloros. RMN- :H (DMSO-d6) : d 7.91 (1H, d, J= 8.2), 7.79-7.77 (2H, M) , 7.58-7.53 (2H, M) , 7.34 (1H, d, J= 7.1), 7.27-7.20 (2H, M) , 7.04-6.97 (1H, M) , 6.68-6.61 (2H, M) , 4.37-4.27 (1H, M) , 3.75-3.65 (1H, M) , 2.97-2.88 (1H, M) , 2.83-2.50 (1H, M) . EJEMPLO 13: Preparación de 7-fluoro-3- [2- (3-fluoro-fenil) -etil] -2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4-ona Un intento para sintetizar el compuesto 109 por el Método A convencional, como se describe para el compuesto 17, dio como resultado el compuesto a 7-amino-sustituido 76 correspondiente. El uso de condiciones asistidas por microondas, como se describe en el Método C para preparar el compuesto 17, dio el compuesto deseado 109. Un tubo Pirex de pared gruesa, seco, se cargó con éster 2 - ( 7 - fluoro-4 -oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazin-2-il) -fenílico del ácido acético (0.28 g, 0.001 mol) y 2 - ( 3 - fluoro- fenil ) -etilamina (0.242 g, 0.002 mol) en 1 mi de DMF. La tapa roscada se apretó completamente. La mezcla de reacción se expuso a irradiación de microondas a 240°C por 10 minutos. El tubo de reacción alcanzó la temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se vació en una mezcla de 10 g de hielo y 10 mi de HCl acuoso al 10% y se agitó vigorosamente. Se agregaron 5 mi de éter dietílico, y la mezcla se agitó vigorosamente otra vez. La capa etérea superior se dejó evaporar a temperatura ambiente, y el producto sólido se separó, se lavó con 5 mi de agua, y se recristalizó a partir de etanol para dar 0.31 g (99%) de cristales incoloros. GC/EI-MS, m/z (int. reí.) 378 (M+, 3). Con el fin de utilizar un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de humanos y otros mamíferos, normalmente se formula, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar, como una composición farmacéutica. Los compuestos calcilíticos pueden ser administrados por diferentes vías incluyendo intravenosa, intraperitoneal , cutánea, intramuscular, oral, tópica (transdérmica) , o administración transmucosal . Para la administración sistémica, la administración oral es preferida. Para la administración oral, por ejemplo, los compuestos pueden estar formulados en formas de dosis oral convencional tal como cápsulas, tabletas, y preparaciones líquidas tales como jarabes, elíxires, y gotas concentradas . Alternativamente, puede ser utilizada la inyección (administración parenteral) por ejemplo, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal , y subcutánea. Para la inyección, los compuestos de la invención están formulados en soluciones líquidas, preferentemente en amortiguadores o soluciones compatibles fisiológicamente, tales como una solución salina, solución de Hank, o solución de Ringer. Además, los compuestos pueden ser formulados en forma sólida y redisueltos o suspendidos inmediatamente antes de su uso. Pueden ser también producidas formas liofilizadas . La administración sistémica puede también ser por medio transdérmico o transmucosal. Para la administración transdérmica o transmucosal, son utilizados en la formulación penetrantes apropiados a la barrera para ser penetrada. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, para la administración transmucosal, sales biliares y derivados de ácido fusídico. Además, los detergentes pueden ser utilizados para facilitar la permeación. La administración transmucosal, por ejemplo, puede ser a través de aerosoles nasales, supositorios rectales, o supositorios vaginales. Para la administración tópica, los compuestos de la invención pueden ser formulados en ungüentos o pomadas, bálsamos, geles, o cremas, como es generalmente conocido en la técnica . Las cantidades de varios compuestos calcilíticos que van a ser administrados pueden ser determinadas mediante procedimientos estándares, tomando en cuenta factores tales como la IC50 y EC50 del compuesto, la vida media biológica del compuesto, la edad, tamaño y peso del paciente, y la enfermedad o trastorno asociado con el paciente. La importancia de esos y otros factores a ser considerados son conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Las cantidades administradas también dependen de las rutas de administración y del grado de biodisponibilidad oral. Por ejemplo, para compuestos con biodisponibilidad oral baja, tendrán que ser administrados dosis relativamente más altas. Preferentemente, la composición está en la forma de dosis unitaria. Para aplicación oral, por ejemplo, puede ser administrada una tableta o una cápsula, para administración nasal puede ser administrada una dosis en aerosol dosificada. Para aplicación transdérmica , puede ser administrada una formulación tópica o parche, y para liberación transmucosal puede ser administrado un parche bucal. En cada caso, la dosis es tal que el paciente puede administrar una dosis unitaria. Cada unidad de dosis para la administración oral contiene adecuadamente de 0.01 a 500 mg/kg, y preferentemente de 0.1 a 50 mg/kg, de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, calculado como la base libre. La dosis diaria para las vías parenteral, nasal, inhalación oral, transmucosal o transdérmica contiene adecuadamente de 0.01 a 100 mg/kg de un compuesto de la Fórmula (I). Una formulación tópica contiene adecuadamente de 0.01 a 5.0% de un compuesto de la Fórmula (I) . El ingrediente activo puede ser administrado, por ejemplo, de 1 a 6 veces por día, preferentemente, una vez, suficiente para mostrar la actividad deseada, como es fácilmente aparente para un experto en la técnica. Como se utiliza aquí, "tratamiento" de una enfermedad incluye, pero no está limitado a la prevención, retardo y profilaxis de la enfermedad. Las enfermedades y trastornos que pueden ser tratados o prevenidos, basados en las células afectadas, incluyen trastornos o enfermedades relacionadas al hueso y a los minerales; hipoparatiroidismo ; aquellas del sistema nervioso central tales como ataques, apoplejía, trauma en la cabeza, daño en la columna vertebral, daño en células nerviosas inducido por hipoxia, tal como ocurre en paro cardiaco o peligro neonatal, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, y enfermedad de Parkinson, demencia, tensión muscular, depresión, ansiedad, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés post-traumático, esquizofrenia, síndrome maligno neuroléptico , y síndrome de Tourette; enfermedades que comprenden exceso en la reabsorción de agua por el riñon, tales como síndrome de secreción inapropiada de ADH (SIADH) , cirrosis, insuficiencia cardiaca congestiva, y nefrosis; hipertensión, prevención y/o decremento de la toxicidad renal a partir de antibióticos catiónicos (por ejemplo, antibióticos aminoglucósidos) ; trastornos en la motilidad intestinal tales como diarrea y colon espástico; enfermedades ulcerativas gastrointestinales ,-enfermedades gastrointestinales con excesiva absorción de calcio tales como sarcoidosis ; enfermedades autoinmunes y rechazo al trasplante de órganos; carcinoma celular escamoso; y pancreatitis. En una modalidad preferida de la presente invención, los presentes compuestos son utilizados para incrementar los niveles en suero de la hormona paratiroidea ("PTH") . El incremento de los niveles de PTH en suero puede ser útil en el tratamiento de enfermedades tales como hipoparatiroidismo, osteosarcoma, enfermedad periodontal, fractura, osteartritis , artritis reumatoide, enfermedad de Paget, malignidad de la hipercalcemia humoral y osteoporosis . En una modalidad preferida de la presente invención, los compuestos presentes son co-administrados con un agente anti-reabsorbedor . Tales agentes incluyen, pero no están limitados al estrógeno, 1 , 25 (OH) 2-vitamina D3 , calcitonina, moduladores del receptor selectivo de estrógeno, antagonistas del receptor de vitronectina, inhibidores de V-H+A-ATPasa, antagonistas del src SH2 , biofosfonatos e inhibidores de la catepsina K. Otro aspecto de la presente invención describe un método para el tratamiento de un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad de un compuesto presente, suficiente para incrementar los niveles de PTH en suero. Preferentemente, el método es llevado a cabo mediante la administración de una cantidad efectiva del compuesto para causar un incremento en la duración y/o cantidad de los niveles en suero de PTH, suficiente para tener un efecto terapéutico. En varias modalidades, el compuesto administrado al paciente causa un incremento en la PTH en suero, que tiene una duración de hasta una hora, aproximadamente una a alrededor de 24 horas, aproximadamente una a alrededor de doce horas, aproximadamente una a alrededor de seis horas, aproximadamente una a alrededor de cinco horas, aproximadamente una a alrededor de cuatro horas, aproximadamente dos a alrededor de cinco horas, aproximadamente dos a alrededor de cuatro horas, o aproximadamente tres a alrededor de seis horas. En una modalidad alternativa de la presente invención, el compuesto administrado a un paciente provoca un incremento en la PTH en suero, que tiene una duración de más de aproximadamente veinticuatro horas con tal que éste sea coadministrado con un agente anti -reabsorbedor. En diferentes modalidades adicionales, el compuesto administrado a un paciente causa un incremento en la PTH en suero de hasta dos veces, dos a cinco veces, cinco a diez veces y al menos diez veces, mayor que la PTH máxima en suero en el paciente. El nivel máximo en suero es medido con respecto a un paciente no sometido a tratamiento. La composición de la Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, que son activos cuando se proporcionan de manera oral, pueden ser formulados como jarabes, tabletas, cápsulas y pastillas. Una formulación en jarabe consistirá generalmente de una suspensión o solución del compuesto o sal en un portador líquido, por ejemplo, etanol, aceite de cacahuate, aceite de oliva, glicerina o agua, con un agente saborizante o colorante. Cuando la composición está en la forma de una tableta, puede ser utilizado cualquier portador rutinariamente utilizado para la preparación de formulaciones sólidas. Ejemplos de tales portadores incluyen estearato de magnesio, magnesia, talco, gelatina, acacia, ácido esteárico, almidón, lactosa y sucrosa. Cuando la composición está en la forma de una cápsula, cualquier encapsulamiento rutinario es adecuado, por ejemplo, utilizando los portadores anteriormente mencionados en un casquete de cápsula de gelatina dura. Cuando la composición está en la forma de una cápsula de casquete de gelatina suave puede ser considerado cualquier portador rutinariamente utilizado para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y son incorporados en un casquete de cápsula de gelatina suave. Las composiciones parenterales típicas consisten de una solución o suspensión de un compuesto o una sal en un portador acuoso o no acuoso estéril, que contiene opcionalmente aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo polietilenglicol , polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuate o aceite de ajonjolí. Las composiciones típicas para inhalación están en la forma de una solución, suspensión o emulsión que puede ser administrada como un polvo seco o en la forma de un aerosol utilizando un propelente convencional tal como diclorodifluorometano o triclorofluorometano . Una formulación típica para supositorios comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéu icamente aceptable del mismo, la cual se activa cuando se administra de esta manera, con un agente lubricante y/o aglutinante, por ejemplo, glicoles poliméricos, gelatinas, manteca de cacao u otras ceras o grasas vegetales de bajo punto de fusión o sus análogos sintéticos. Las formulaciones transdérmicas y dérmicas típicas comprenden un vehículo no acuoso o acuoso convencional, por ejemplo una crema, ungüento, loción o pasta, o están en la forma de un emplasto, parche o membrana medicada. Preferentemente, la composición está en forma de dosis unitaria, por ejemplo, una tableta, cápsula o dosis en aerosol medida, de modo que el paciente pueda administrar una dosis simple. No se esperan efectos toxicológicos inaceptables cuando los compuestos de la presente invención se administran de acuerdo con la presente invención. La actividad biológica de los compuestos de la Fórmula (I) es demostrada por las siguientes pruebas: (I) Ensayo de Inhibidor de Receptor de Calcio La actividad calcilítica fue medida mediante la determinación de la IC50 del compuesto de prueba para bloquear los incrementos del Ca2+ intracelular, provocados por el Ca2+ extracelular en las células HEK 293 4.0-7 que expresan establemente el receptor de calcio humano. Las células HEK 293 4.0-7 fueron construidas como se describe por Rogers et al., J. Bone Miner. Res. 10 (Suplemento 1) :S483, 1995 (incorporado por referencia en la presente) . Los incrementos de Ca2+ intracelulares fueron provocados por el Ca2+ extracelular que se incrementa de 1.0 a 1.3 mM. El Ca2+ intracelular fue medido utilizando fluo-3, un indicador de calcio fluorescente Biotium) .
El procedimiento fue como sigue: 1. Las células fueron mantenidas en DMEM con 10% de FBS y 200 9/p?1 de higromicina, bajo 5% de C02 a 37 °C. 2. A 24 horas antes del análisis, las células fueron tripsinizadas y colocadas en placa en el medio anterior a 120,000 células/pozo en placas de 96 pozos, recubiertas con colágeno I, de fondo claro, de lado negro. Las placas fueron centrifugadas a 800 rpm por 2 minutos e incubadas bajo 5% de C02 a 37°C toda la noche. 3. El medio fue luego aspirado y se agregó a la placa 80 µL/pozo de fluo-3 6 µ en amortiguador de ensayo. El amortiguador de ensayo contiene Na-Hepes 20 mM, pH 7.4, cloruro de sodio 126 mM, cloruro de potasio 5 mM, cloruro de magnesio 1 mM, 1 mg/ml de D-glucosa y 1 mg/ml de albúmina sérica bovina (BSA; fracción V, ICN) . 4. Las placas celulares que contenían la solución de fluo-3 fueron incubadas en la oscuridad a temperatura ambiente, por 60 minutos. Después de la incubación, las placas fueron lavadas una vez, luego rellenadas con 160 µL/pozo de amortiguador de ensayo. 5. Las mediciones de fluorescencia' fueron realizadas utilizando el sistema FLIPR (Molecular Devices) , con un ajuste láser de 0.8 W y una velocidad de obturador de la cámara CDD de 0.4 segundos. Se utilizó un protocolo de dos adiciones con una adición de 40 µL del amortiguador o el compuesto de prueba, 95 segundos antes de la adición del Ca2+ extracelular . El [Ca2+] extracelular es incrementado de 1.0 a 1.3 mM mediante la adición de 50 µ??, de cloruro de calcio 2.5 mM en amortiguador de ensayo. 6. La actividad calcilítica fue determinada por la habilidad de un compuesto para bloquear, de una manera dependiente de la concentración, los incrementos en la concentración del Ca2+ intracelular, provocados por los incrementos en el Ca2+ extracelular. Las señales de fluorescencia fueron medidas como la altura máxima de la respuesta, y se normalizaron a la respuesta promovida por el Ca2+ extracelular en ausencia del compuesto de prueba. Todos los compuestos fueron probados a ocho concentraciones por duplicado, con la más alta concentración que es de 30 µ?. En general, aquellos compuestos que tienen valores de IC5o menores en el Ensayo Inhibidor del Receptor de Calcio, son compuestos más preferidos. Los compuestos que tienen una IC50 mayor de 30 µ? fueron considerados como inactivos. Los compuestos preferidos son aquellos que tienen una IC50 de 10 µ? o menor, los compuestos más preferidos tienen una IC50 de 1 µ?, y los compuestos todavía más preferidos tienen una IC50 de 0.2 µ? o menor. (II) Ensayo de Enlace del Receptor de Calcio Las células HEK 293 4.0-7 transíectadas establemente con el Receptor de Calcio Paratiroideo Humano ( "HuPCaR" ) se ampliaron en matraces de cultivo de tejidos T180. La membrana plasmática es obtenida mediante homogeneización de politrón o trituración en vidrio en amortiguador (Tris-HCl 50 mM, pH 7.4, EDTA 1 mM, cloruro de magnesio 3 mM) en presencia de un cóctel inhibidor de proteasa que contenía Leupeptina 1 µ?, Pepstatina 0.4 µ?, y PMSF 1 mM . La membrana separada como alícuota fue congelada y almacenada -80°C. El radioligando fue radiomarcado con tritio hasta una actividad radioespecífica de 44 Ci/mmol y se tomó como alícuota y se almacenó en nitrógeno líquido para la estabilidad radioquímica. Una mezcla de reacción típica que tiene 2 nM del compuesto ( ,R) -N-4' -metoxi-t-3-3 ' -metil-1' -etilfenil-1- (1-naftil ) etilamina) tritiado, o el compuesto (R) -N-[2-hidroxi-3 -(3 -cloro-2-cianofenoxi ) propil]- 1 , l-dimetil-2 - (4 -metoxifenil) etilamina tritiado, y 4-10 µg de membrana en amortiguador de homogeneización que contenía 0.1% de gelatina y 10% de etanol, en un volumen de reacción de 0.5 mi. La incubación se realiza en tubos de polietileno de 12 x 75 mm en un baño de agua con hielo. A cada tubo se agregan 25 µL de la muestra de prueba en etanol al 100%, seguido por 400 µL de amortiguador de incubación frío, y 25 µL del compuesto tritiado 40 mM en etanol al 100% para una concentración final de 2 nM. La reacción de enlace es iniciada por la adición de 50 µL de la membrana de HEK 293 4.0-7 a 80-200 µg/ml , diluida en el amortiguador de incubación, y se dejó incubar a 4°C por 30 minutos. - El amortiguador de lavado es Tris-HCl 50 mM que contiene 0.1% de PEI. El enlace no específico es determinado mediante la adición de un exceso de 100 veces del ligando homólogo no marcado, y es en general 20% del enlace total. La reacción de enlace es terminada por la filtración rápida sobre filtros de GF/C pretratados con PEI al 1% utilizando un cosechador Brande1. Los filtros son colocados en el fluido de cintilación y la radioactividad es evaluada mediante conteo de cintilación líquida. Todas las publicaciones, incluyendo pero no limitadas a las patentes y a las solicitudes de patente, citadas en esta especificación son incorporadas por referencia en la presente, como si cada publicación individual fuera específica e individualmente indicada como incorporada por referencia en la presente, como si se describiera completamente . La descripción anterior describe completamente la invención, incluyendo las modalidades preferidas de la misma. Las modificaciones y mejoramientos de las modalidades específicamente descritas en la presente, están dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Sin elaboración adicional, se cree que una persona de experiencia en la técnica puede, utilizando la descripción precedente, usar la presente invención a su grado más completo. Por lo tanto, los ejemplos en la presente deben ser considerados como meramente ilustrativos y no una limitación del alcance de la presente invención de ningún modo. Las modalidades de la invención en la cual se reclama una propiedad o privilegio exclusivo, son definidas como sigue. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto que tiene la fórmula química: caracterizado porque: R1, R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionados de uno de: hidrógeno, halógeno, CN, CF3, OCF3, alquilo inferior, alcoxi inferior, NH-acetilo, NH-alquilo inferior, NH-alquilarilo, N(alquilo inferior)2, C(0)OH, C(0)0- alquilo inferior, C (O) H-alquilo inferior, C (O) (alquilo inferior) 2, OH, OC (0) -alquilo inferior, OC (O) -alquilamino inferior, OC (O) - (alquilo inferior ) -N (alquilo inferior)2, OP(0) (OH)2; R4 es opcional y se selecciona de uno de: hidrógeno, halógeno, CN, CF3, OCF3, alquilo inferior, alcoxi inferior, NH-acetilo, NH-alquilo inferior, NH-alquilarilo, (alquilo inferior)2, C(0)0H, C (O) 0-alquilo inferior, C (O) NH-alquilo inferior, C (O) N (alquilo inferior)2, OH, OC (O) -alqui lo inferior, OC (O) -alquilamino inferior, OC (O) - (alquilo inferior) - (alquilo inferior)2, OP(0) (OH):; X1 se selecciona de uno de C y N; R5 se selecciona de uno de: hidrógeno, alquilo inferior, furilo, tienilo, espirilo, piridilo y fenilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de uno de hidrógeno, halógeno, CN, CF3, OCF3, alquilo inferior, NH-alquilarilo, N(alquilo inferior) 2, alcoxi inferior, OH, OC (O) -alquilo inferior, OC (O) -alquilamino inferior, OC (O) - (alquilo inferior) -N (alquilo inferior) 2, OP (O) (OH) 2 y R6 se selecciona de uno de: hidrógeno, alquilo inferior, y un grupo que comprende - (CH2) n-X2-R7 en donde n es 0, 1 ó 2, X2 es O, C(O), CH(OH), alquilo inferior o un enlace simple, y R7 es un grupo aromático opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de uno de: hidrógeno, halógeno, CN, CF3, OCF3, alquilo inferior, alcoxi inferior, NH-alquilo inferior, NH-alquilarilo, N(alquilo inferior)2, OH, 0C(0)- alquilo inferior, OC (O) -alquilamino inferior, OC (O) - (alquilo inferior) -N (alquilo inferior)2, OP(0) (OH)2, y una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos . 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de uno de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, OH y OP(0) (OH)2.
  3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el halógeno se selecciona de uno de flúor y cloro.
  4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el alquilo inferior es metilo .
  5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 se selecciona de uno de hidrógeno y metilo.
  6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R2 se selecciona de uno de hidrógeno, flúor, cloro, hidroxilo y metilo.
  7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R3 se selecciona de uno de hidrógeno y cloro.
  8. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R4 se selecciona de uno de hidrógeno, hidroxilo y metilo.
  9. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X1 es carbono.
  10. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 hidroxilos.
  11. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R6 comprende además el grupo - (CH2)nX2-R7; en donde n es 1 ó 2 ; X2 es un enlace sencillo, y R7 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos.
  12. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque n es 2 y los halógenos se seleccionan de uno de flúor y cloro.
  13. 13. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables .
  14. 14. Un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno que comprende homeostasis ósea o mineral anormal, caracterizado porque comprende la administración a un sujeto en necesidad del tratamiento, de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  15. 15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el trastorno óseo o mineral se selecciona de uno de osteosarcoma , enfermedad periodontal, sanado de fracturas, osteoartritis , artritis reumatoide, enfermedad de Paget, malignidad de hipercalcemia humoral, y osteoporosis .
  16. 16. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la enfermedad o trastorno óseo o mineral es la osteoporosis.
  17. 17. Un método para incrementar los niveles de la hormona paratiroidea en suero, en mamíferos, caracterizado porque comprende la administración a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento, de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  18. 18. Un método para preparar las 3H-quinazolin-4 -onas 2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8 -sustituidas , caracterizado porque se hacen reaccionar las benzo[d][l , 3]oxazin-4 -onas 2,4,5,6,7,8-sustituidas, con las aminas primarias bajo condiciones de irradiación con microondas.
  19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona de uno de: 2- (2 -hidroxi - fenil ) -3 -fenetil - 3H-quinazolin-4 -ona,- 2- (2 , 5-dihidroxi-fenil) -3-fene il-3H-quinazolin-4-ona; 2- (3 -hidroxi - fenil ) -3-fenetil-3H-quinazolin-4-ona; 2- (2-hidroxi-fenil) -3- (2-fenoxi-etil) -3H-quinazolin-4 -ona ; 3- [2- (4-fluoro-fenil) -etil]-2- ( 2 -hidroxi - fenil - 3H-quinazol in- 4 -ona; 3-[2- (3-fluoro-fenil) -etil]-2- (2-hidroxi-fenil) - 3H-quinazol in- 4 -ona ; 3-[2- (2-fluoro-fenil) -etil]-2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin- 4 -ona ; 3-[2- (3 -cloro-fenil ) -etil]-2- (2 -hidroxi - fenil ) -3H-quinazolin-4 -ona ; 3-[2- (2-cloro-fenil) -etil]-2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4 -ona ; 2- (2-hidroxi-fenil) -3-[2- (4 -metoxi - fenil ) -etil]-3H-quinazolin-4 -ona ; 2- (2-hidroxi-fenil) -3- (2-p-tolil-etil) -3H-quinazolin-4 -ona; 2- (2-hidroxi-fenil) -6-metil-3 -fenetil-3H-quinazolin-4-ona; 6- fluoro-2- (2-hidroxi-fenil) -3 -fenetil-3H-quinazolin-4-ona; 6-cloro-2- (2-hidroxi-fenil) -3-fenetil-3H-quinazolin-4-ona; 2- (2 -hidroxi - fenil) -3-fenetil-5-fenetilamino-3H-quinazolin-4-ona ; 2- (2 -hidroxi - fenil) -5-metil-3-fenetil-3H-quinazolin-4-ona; 7-cloro-2- ( 2 -hidroxi -fenil) -3-fenetil-3H-quinazolin-4-ona; 2- (2-hidroxi-fenil) -8-metil-3-fenetil-3H-quinazolin-4-ona 6-fluoro-3-[2- ( 3 - fluoro- feni 1 ) -etil]-2- (2 -hidroxi - fenil ) -3H-quinazolin-4 -ona; 6-fluoro-3-[2- (2 - fluoro- fenil ) -etil]-2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4 -ona; 7-fluoro-3-[2- (3 -fluoro-fenil) -etil]-2- (2 -hidroxi - fenil ) -3H-quinazolin- -ona; 3- [2- (2-fluoro-fenil) -etil]-2- (2 -hidroxi - fenil ) - 5 -metil - 3H-quinazolin-4 -ona ; 3-[2- (3-fluoro-fenil) -etil]-2- (2 -hidroxi - fenil ) -5-metil-3H-quinazolin-4 -ona ; 3-[2- (3-fluoro-fenil) -etil]-2- (2-hidroxi-fenil) -6-metil-3H-quinazolin-4 -ona; 3-[2- (2-fluoro-fenil) -etil]-2- (2 -hidroxi - fenil ) -6-metil-3H-quinazolin-4 -ona; 6-cloro-3-[2- (3-fluoro-fenil) -etil]-2- (2 -hidroxi -fenil) -3H-quinazolin-4 -ona ; 6- cloro-3-[2- (2 - fluoro- fenil ) -etil]-2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4 -ona ; 3-[2- (3-fluoro-fenil) -etil]-2- (2-hidroxi-fenil) -6-metoxi -3H-quinazolin-4 -ona; 3-[2- (3-fluoro-fenil) -etil]-6-hidroxi-2- (2 -hidroxi - fenil ) -3H-quinazolin-4 -ona; éster 2-{6-fluoro-3-[2- (2-fluoro-fenil) -etil]-4 -oxo-3 , 4 -dihidro-quinazolin-2 -il} - fenílico del ácido acético, 3-[2- (3-fluoro-fenil) -etil]-2- (2-hidroxi-fenil) -8-metoxi-3H-quinazolin-4 -ona; éster 2-{6-fluoro- 3 -[2- ( 3 - fluoro- fenil ) -etil]-4 -oxo-3 , 4-dihidro-quinazolin-2-il}-fenílico del ácido isobutírico, sal de sodio de 6-fluoro-3 -[2- (3-fluoro-fenil) -etil]-2- (2 -hidroxi- fenil ) -3H-quinazolin-4 -ona; 8-cloro-2- (2-hidroxi-fenil) -3-fenetil-3H-quinazolin-4-ona; 7- cloro-3-[2- (3-f luoro-fenil) -etil]-2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4 -ona; 7-cloro-3-[2- (2-fluoro-fenil) -etil]-2- (2-hidroxi-fenil) -3H-quinazolin-4 -ona ,- 2- (2-hidroxi-fenil) -3- (2 -piridin- 3 - il -etil ) -3H-quinazolin-4 -ona ; 6-fluoro-2- (2-hidroxi-fenil) -3- (2-piridin-3-il-etil) -3H-quinazolin- -ona; 2 - (2 -hidroxi -fenil ) -3 - fenetil -3H-pirido[2 , 3 -d]pirimidin-4 -ona 3-[2- (3-fluoro-fenil) -etil]-2- (2-hidroxi-fenil) -3H-pirido[2 , 3 -d]pirimidin-4 -ona ; 3- (1, l-dimetil-3-fenil-propil) -6-fluoro-2- (2 -hidroxi - fenil ) -3H-quinazolin-4-ona; clorhidrato del éster 2 - { 6 - fluoro- 3 -[2 - ( 3 - fluoro- fenil ) -etil]- 4 -oxo-3 , 4 -dihidro-quinazolin-2 -il} - fenílico del ácido metilamino-acético ; 6-fluoro-2- (2-hidroxi-fenil) -3- (2-fenil-propil) -3H-quinazolin-4-ona; 6-fluoro-2- (2-hidroxi-fenil) -3- (R-2 - fenil -propil ) -3H-quinazol n-4 -ona ; 6-fluoro-2- (2-hidroxi-fenil) -3- (S-2-fenil-propil) -3H-quinazolin-4-ona ; 6-fluoro-2- (2-hidroxi-fenil) -3- (3-fenil-propil) -3H-quinazolin-4 -ona .
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006514650A (ja) * 2002-12-27 2006-05-11 テイボテク・ビーブイビーエイ 発蛍光性酵素基質および調製方法
KR101205257B1 (ko) * 2003-06-06 2012-11-27 아렉시스 악티에볼라그 피부 상태 또는 암 치료를 위한 ｓｃｃｅ 저해제로서의 융합된 헤테로사이클 화합물의 용도
SE0303491D0 (sv) * 2003-12-19 2003-12-19 Astrazeneca Ab New use VI
KR100610731B1 (ko) * 2004-02-24 2006-08-09 한국과학기술연구원 Ｔ-형 칼슘 채널 차단제로서 유용한 ３,４-디히드로퀴나졸린유도체 및 그의 제조 방법
JP2007536239A (ja) * 2004-05-06 2007-12-13 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション カルシウム受容体アンタゴニスト化合物
GB0412769D0 (en) 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
US20070270446A1 (en) * 2004-10-06 2007-11-22 Smithkline Beecham Corporation Reversed Pyrimidinone Compounds as Calcilytics
TWI409070B (zh) * 2005-11-04 2013-09-21 Hydra Biosciences Inc 用於調節ｔｒｐｖ３功能之化合物
TW200738649A (en) * 2005-11-22 2007-10-16 Smithkline Beecham Corp Calcilytic compounds
CA2663436A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
MX2009008099A (es) 2007-02-01 2009-12-14 Resverlogix Corp Compuestos para la prevencion y tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
EP1964548A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-03 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising a calcilytic agent
WO2008140750A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Hydra Biosciences Inc. Compounds for modulating trpv3 function
WO2009001214A2 (en) * 2007-06-28 2008-12-31 Pfizer Products Inc. Thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one, isoxazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one and isothiazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
CN101531638B (zh) * 2008-03-13 2011-12-28 中国科学院广州生物医药与健康研究院 用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用
CN101628913B (zh) * 2008-07-18 2013-01-23 中国科学院广州生物医药与健康研究院 用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用
WO2010103429A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Pfizer Inc. 1,1-(Dimethyl-Ethylamino)-2-Hydroxy-Propoxy]-Ethyl}-3-Methyl-Biphenyl-4- Carboxylic Acid Derivatives As Calcium Receptor Antagonists
WO2010106436A2 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Resverlogix Corp. Novel anti-inflammatory agents
RU2013114710A (ru) 2010-09-03 2014-10-10 Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх Замещенные конденсированные пиримидиноны и дигидропиримидиноны
WO2012099916A1 (en) * 2011-01-20 2012-07-26 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Quinazolinone inhibitors of dynein
AU2013246278B2 (en) * 2012-04-10 2016-11-03 Annji Pharmaceutical Co., Ltd. Histone deacetylases (HDAC) inhibitors
GB201217330D0 (en) 2012-09-28 2012-11-14 Univ Cardiff Therapeutic for treating inflammatory lung disorders
WO2016094690A1 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Mars, Incorporated Flavor compositions and pet food products containing the same
CN114984016A (zh) 2015-03-13 2022-09-02 雷斯韦洛吉克斯公司 用于治疗补体相关疾病之组合物及治疗方法
CA3102326A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Domain Therapeutics Substituted quinazolinone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur4
US20220288076A1 (en) * 2019-08-13 2022-09-15 Dongguk University Industry-Academic Cooperation Foundation Pharmaceutical composition for improving or treating post-surgical hypoparathyroidism and treatment method using the same
KR20220139299A (ko) 2020-01-29 2022-10-14 카마리 파마 리미티드 피부 장애 치료에서 사용을 위한 화합물 및 조성물

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2027645A1 (de) * 1970-06-05 1971-12-09 Byk Gulden Lomberg Chemische Fa bnk GmbH, 7750 Konstanz Piperazinylalkyl chinazolon (4) den vate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE3220898A1 (de) * 1982-06-03 1983-12-08 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Verfahren zur herstellung von pyrimidinonen und ihren saeureadditionssalzen
GB8513754D0 (en) * 1985-05-31 1985-07-03 Jones T R Anti-cancer quinazoline derivatives
US4710502A (en) * 1985-11-04 1987-12-01 American Cyanamid Company 3-heteroarylalkyl-4-quinazolinones
CA2020073A1 (en) * 1989-07-03 1991-01-04 Eric E. Allen Substituted quinazolinones as angiotensin ii antagonists
US5240928A (en) * 1989-07-03 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones as angiotensin II antagonists
CA2037630C (en) * 1990-03-07 2001-07-03 Akira Morimoto Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
US5290780A (en) * 1991-01-30 1994-03-01 American Cyanamid Co. Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
US5385894A (en) * 1991-03-06 1995-01-31 Merck & Co., Inc. Disubstituted 6-aminoquinazolinones
US5162325A (en) * 1991-05-07 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
CA2102780C (en) * 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5238942A (en) * 1991-05-10 1993-08-24 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
US5204354A (en) * 1992-02-14 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones as neurotensin antagonists useful in the treatment of CNS disorders
JPH07258224A (ja) * 1994-03-24 1995-10-09 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 二環性化合物
US5948775A (en) * 1997-03-19 1999-09-07 American Home Products Corporation 2- or 3-(substitutedaminoalkoxyphenyl)quinazolin-4-ones
AR016704A1 (es) * 1997-12-01 2001-07-25 Novartis Ag Metodo para combatir enfermedades fitopatogenicas de plantas de cultivo y composicion fungicida para ser utilizado en el mismo
US6337332B1 (en) * 1998-09-17 2002-01-08 Pfizer Inc. Neuropeptide Y receptor antagonists
BR0014294A (pt) * 1999-09-28 2002-05-21 Merck Patent Gmbh Quinazolinonas
US6479499B1 (en) * 2000-06-28 2002-11-12 National Science Council 2-phenyl-4-quinazolinone compounds, 2-phenyl-4-alkoxy-quinazoline compounds and their pharmaceutical compositions

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