CN1708306A - 作为钙阻滞剂的喹唑啉酮化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了各种钙阻滞剂(calcilytic)化合物以及含有此化合物的药物组合物。钙阻滞剂化合物为能够抑制钙受体活性的化合物。本发明也公开了可用于获得钙阻滞剂化合物的方法以及钙阻滞剂化合物作为钙受体拮抗剂的应用。

Description

作为钙阻滞剂的喹唑啉酮化合物
发明领域
本发明涉及能抑制钙受体活性的取代的3H-喹唑啉-4-酮以及此类化合物的应用。优选地，在这里描述的化合物被施用于病人来实现治疗作用。
发明背景
本发明涉及新的钙阻滞剂(calcilytic)化合物，以及含有这些化合物的药物组合物及其作为钙受体拮抗剂的用途。
在哺乳动物中，胞外Ca2+受到严格稳态地调控且调节不同的作用诸如血液凝固、神经和肌肉兴奋性以及正确的骨形成。胞外的Ca2+抑制甲状旁腺细胞分泌甲状旁腺激素(“PTH”)，抑制通过破骨细胞进行的骨吸收，以及刺激C-细胞分泌降血钙素。钙受体蛋白质启动特定的特异性细胞对胞外Ca2+浓度变化进行应答。
PTH为调节血液和胞外液中Ca2+动态平衡的主要内分泌因子。PTH，通过作用于和肾脏细胞，增加了血液中Ca2+的水平。这些胞外Ca2+的增加然后作为负反馈信号，降低了PTH的分泌。胞外Ca2+和PTH分泌之间的互反关系形成了维持Ca2+动态平衡的重要机制。
胞外Ca2+直接作用于甲状旁腺细胞以调节PTH分泌。检测胞外Ca2+变化已证实甲状旁腺细胞表面蛋白的存在。参见Brown等，Nature366：574，1993。
在甲状旁腺细胞中，这些蛋白、钙受体，充作胞外Ca2+的受体，检测胞外Ca2+的离子浓度的变化，以及启动功能性的细胞应答和PTH分泌。
胞外Ca2+影响不同的细胞功能，参见Nemeth等人的综述：CellCalcium 11：319，1990。例如，胞外Ca2+在C-细胞和甲状旁腺细胞中起作用。参见NemetH，Cell Calcium 11：323，1990。胞外Ca2+对骨破骨细胞的作用也已被研究。参见Zaidi，Bioscience Reports 10：493，1990。
已知各种化合物具有类似胞外Ca2+对钙受体分子的作用。钙阻滞剂(calcilytic)为能够抑制钙受体活性由此减少胞外Ca2+引起的一或多种钙受体活性的化合物。钙阻滞剂作为前导非子在钙调节剂的发现、开发、设计、改进和/或构建中是有用的。这样的钙阻滞剂可用于各种具有一或多种组分异常水平的疾病的治疗，例如，其表达和/或分泌受一或多种Ca2+受体调节或影响的多肽诸如、酶或生长因子。钙阻滞剂化合物靶向的疾病或紊乱包括与异常的骨和矿物质动态平衡有关的疾病。
异常的钙动态平衡具有下列的一或多种活性特征：血钙的异常增加或减少；钙的尿排泄的异常增加或减少；骨钙水平的异常增加或减少(例如，通过骨矿物密度测定评价的)；钙饮食的异常吸收；影响血钙水平的信使诸如PTH和降血钙素的产生和/或降解的异常增加或减少；以及由影响血钙水平的信使引发的应答的异常变化。
因此，钙受体拮抗剂提供了治疗下述相关疾病的独特药物疗法：异常的骨或矿物质动态平衡，诸如甲状旁腺机能减退，骨肉瘤，牙周病，骨折愈合，骨关节炎，类风湿性关节炎，阴囊炎性癌，与恶性肿瘤和骨折愈合有关的体液血钙过多，以及骨质疏松症。
发明概述
本发明主要在于钙阻滞剂化合物。“钙阻滞剂化合物”是指能抑制钙受体活性的化合物。化合物“抑制钙受体活性”的能力是指该化合物导致由胞外Ca2+引起的一或多种钙受体活性的减少。
钙阻滞剂化合物抑制钙受体活性和/或实现在患者中的有益作用的用途描述如下。下面也描述了可用于获得其它钙阻滞剂化合物的方法。
结构式I为特征钙阻滞剂化合物的实例，其表示具有下述化学式的2，3，5，6，7，8-取代的3H-喹唑啉-4-酮：
结构式I
Figure A20038010262600091
其中：
R1，R2，和R3各自独立地选自下列取代基之一：H，卤素，CN，CF3，OCF3，低级烷基，低级烷氧基，NH-乙酰基，NH-低级烷基，NH-烷基芳基，N(低级烷基)2，C(O)OH，C(O)O-低级烷基，C(O)NH-低级烷基，C(O)N(低级烷基)2，OH，OC(O)-低级烷基，OC(O)-低级烷基氨基，OC(O)-低级烷基-N(低级烷基)2，和OP(O)(OH)2；
R4是任选的且可选自下列取代基之一：H，卤素，CN，CF3，OCF3，低级烷基，低级烷氧基，NH-乙酰基，NH-低级烷基，NH-烷基芳基，N(低级烷基)2，C(O)OH，C(O)O-低级烷基，C(O)NH-低级烷基，C(O)N(低级烷基)2，OH，OC(O)-低级烷基，OC(O)-低级烷基氨基，OC(O)-低级烷基-N(低级烷基)2，和OP(O)(OH)2；
X1为选自C和N中的一个，
R5选自：H，低级烷基，呋喃基，噻吩基，苯乙烯基，吡啶基和用1到3个选自选自如下取代基之一任选取代的苯基：H，卤素，CN，CF3，OCF3，低级烷基，NH-烷基芳基，N(低级烷基)2，低级烷氧基，OH，OC(O)-低级烷基，OC(O)-低级烷基氨基，OC(O)-低级烷基-N(低级烷基)2，以及OP(O)(OH)2；和
R6选自：H，低级烷基，以及包括-(CH2)n-X2-R7的基团，其中n为0，1，或2，X2为O，C(O)，CH(OH)，低级烷基或单键，和
R7为任选地用1到3个选自如下的取代基之一任选取代的芳基：H，卤素，CN，CF3，OCF3，低级烷基，低级烷氧基，NH-低级烷基，NH-烷基芳基，N(低级烷基)2，OH，OC(O)-低级烷基，OC(O)-低级烷基氨基，OC(O)-低级烷基-N低级烷基)2，以及OP(O)(OH)2，
及其药用的盐和复合物。
关于功能性基团(诸如R1，R2和R3)的“独立地选自”是指功能性基团可选择彼此不同或相同。
“Alk”是指烷基或烯基。“低级alk”是指低级烷基或低级烯基，优选地为低级烷基。
“烯基”是指在碳原子之间含有至少一个碳-碳双键并含有彼此连接的2-6碳原子的任选取代的烃基团。烯烃类基团可以是直链的。直链烯基优选具有2到4个碳。
“烷基”是指通过单一碳-碳键连接并具有1到6个碳原子连接的任选地取代的烃基团。烷基烃基团可以是直链或含有一或多个支链。
支链和直链的烷基优选地具有1到4个碳，每个可被任选地取代。烷基取代基各自独立地选自基团：低级烷基，未取代的芳基，OH，NH2，NH-低级烷基，和N(低级烷基)2。优选地，存在至多两个取代基。
更优选地，烷基为低级烷基，其是未被取代的具有2到4个碳的支链-或直链烷基。
“芳基”是指任选取代地具有至少一个具有共轭物或熔合环系统的环的芳基。芳基包括碳环芳基，杂环芳基和双芳基基团，所有的可被任选地取代。
优选地，芳基为任选取代的苯基或任选取代的吡啶基。
“烷氧基”是指氧连接于未被取代的1到4个碳原子长的烷基，优选地1到2个碳原子长。更优选地，烷氧基为甲氧基。
对本发明有用的优选化合物选自：
2-(2-羟基-苯基)-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(2，5-二羟基-苯基)-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(3-羟基-苯基)-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(2-羟基-苯基)-3-(2苯氧基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(2-羟基-苯基)-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(2-羟基-苯基)-3-(2-对-甲苯基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氟-2-(2-羟基-苯基)-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氯-2-(2-羟基-苯基)-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(2-羟基-苯基)-3-苯乙基-5-苯乙基氨基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(2-羟基-苯基)-5-甲基-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮；
7-氯-2-(2-羟基-苯基)-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(2-羟基-苯基)-8-甲基-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氟-3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
7-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氯-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氯-3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；
3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6-羟基-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
乙酸2-{6-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基}-苯酯；
3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-8-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；
异丁酸2-{6-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基}-苯酯；
6-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮的钠盐；
8-氯-2-(2-羟基-苯基)-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮；
7-氯-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
7-氯-3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(2-羟基-苯基)-3-(2-吡啶-3-基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氟-2-(2-羟基-苯基)-3-(2-吡啶-3-基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(2-羟基-苯基)-3-苯乙基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮；
3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮；
3-(1，1-二甲基-3-苯基-丙基)-6-氟-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
甲基氨基乙酸2-{6-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基}-苯酯盐酸化物；
6-氟-2-(2-羟基-苯基)-3-(2-苯基-丙基)-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氟-2-(2-羟基-苯基)-3-(R-2-苯基-丙基)-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氟-2-(2-羟基-苯基)-3-(S-2-苯基-丙基)-3H-喹唑啉-4-酮；和
6-氟-2-(2-羟基-苯基)-3-(3-苯基-丙基)-3H-喹唑啉-4-酮。
附图的简要说明
图1为显示化合物17在正常大鼠静脉注射后0到30分钟的血浆水平的曲线图。
图2为显示化合物17在正常大鼠静脉注射前30分钟到注射后30分钟的血浆PTH水平的曲线图。
发明详述
本申请通过说明钙阻滞剂化合物增加PTH分泌以及识别钙阻滞剂化合物靶点的能力证明了此类化合物具有细胞生理相关作用的能力。
2-(2-羟基-苯基)-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮(化合物17)(3或10μmol/kg)或赋形剂被通过静脉注射超过15秒施用于正常有意识的具有动脉和静脉导管慢性病的雄性Sprague-Dawley大鼠。在注射开始之前，和注射后1，5，10，和30分钟收集动脉血试样用于测定血浆中甲状旁腺激素(PTH)、离子钙(Ca2+)和化合物17的水平。利用特定的大鼠PTH(1-84)ELISA测定PTH(Immutopics，San Clemente，CA)以及通过LC-MS/MS方法定量测定化合物17。
通过涡轮式离子喷雾器产生正离子且随后通过碰撞诱导解离(collision-induced dissociation)打碎以便可通过选择-反应监视器检测化合物17。如表1所示，化合物17的血浆水平在注射后1分钟时最大且在接下来的10-30分钟内迅速地下降。
注射化合物17诱导血浆PTH水平的快速但瞬变的剂量-相关的增加，其在注射后1分钟时最大。如图2所示，经过注射后10分钟的时间，血浆PTH水平已恢复至剂量前水平。在此实验过程中血浆Ca2+水平没有相应的变化(未显示)。
结构式I取代的3H-喹唑啉-4-酮衍生物具有下列的化学式：
结构式I
Figure A20038010262600141
其中：
R1，R2，和R3各自独立地选自下列取代基之一：H，卤素，CN，CF3，OCF3，低级烷基，低级烷氧基，NH-乙酰基，NH-低级烷基，NH-烷基芳基，N(低级烷基)2，C(O)OH，C(O)O-低级烷基，C(O)NH-低级烷基，C(O)N(低级烷基)2，OH，OC(O)-低级烷基，OC(O)-低级烷基氨基，OC(O)-低级烷基-N(低级烷基)2，和OP(O)(OH)2。优选地，R1，R2，和R3各自分别地选自下列取代基之一：H，卤素，低级烷基，OH，CN，CF3，OP(O)(OH)2，低级烷氧基或NH-低级烷基。更优选地，R1，R2，和R3各自独立地选自下列取代基之一：H，卤素，低级烷基，OH，CN，CF3，OP(O)(OH)2或NH-低级烷基；
R4是任选的且可选自下列取代基之一：H，卤素，CN，CF3，OCF3，低级烷基，低级烷氧基，NH-乙酰基，NH-低级烷基，NH-烷基芳基，N(低级烷基)2，C(O)OH，C(O)O-低级烷基，C(O)NH-低级烷基，C(O)N(低级烷基)2，OH，OC(O)-低级烷基，OC(O)-低级烷基氨基，OC(O)-低级烷基-N(低级烷基)2，和OP(O)(OH)2；优选地，R4选自：H，卤素，低级烷基，OH，CN，CF3，OP(O)(OH)2，低级烷氧基或NH-低级烷基。更优选地，R4选自：H，卤素，低级烷基，OH，CN，CF3，OP(O)(DH)2或NH-低级烷基；
X1选自C和N中的一个。优选地，X1为C；
R5选自下列取代基之一：H，低级烷基，呋喃基，噻吩基，苯乙烯基，吡啶基和用1到3个选自如下取代基之一任选取代的苯基：H，卤素，CN，CF3，OCF3，低级烷基，NH-烷基芳基，N(低级烷基)2，低级烷氧基，OH，OC(O)-低级烷基，OC(O)-低级烷基氨基，OC(O)-低级烷基-N(低级烷基)2，以及OP(O)(OH)2。优选地，R5为呋喃基或噻吩基基团，在苯环中被卤素，低级alk，OH，CF3或NH-烷基芳基取代的乙烯基苯基基团，在吡啶环上具有1到3个选自如下取代基之一任选取代的吡啶基基团：H，卤素，CN，低级烷基，低级烷氧基，OH，OC(O)-低级烷基氨基，OP(O)(OH)2，或在苯环上具有1到3个选自如下取代基之一任选取代的苯基：H，卤素，CN，CF3，OCF3，低级烷基，NH-低级烷基，N(低级烷基)2，低级烷氧基，OH，OC(O)-低级烷基氨基，OP(O)(OH)2。更优选地，R5为呋喃基，在吡啶环上具有1到3个选自如下取代基之一任选取代的吡啶基：H，OH，低级烷基，卤素，OC(O)-低级烷基，OC(O)-低级烷基-N(低级烷基)2或OP(O)(OH)2，或苯环上具有1到3个选自如下取代基之一任选取代的苯基：H，OH，低级烷基，卤素，OC(O)-低级烷基，OC(O)-低级烷基-N(低级烷基)2或OP(O)(OH)2；
R6选自下列取代基之一：H，低级烷基，以及包括-(CH2)n-X2-R7的基团，其中n为0，1，或2，X2为O，C(O)，CH(OH)，低级烷基或单键，R7为任选地用1到3个选自如下取代基之一任选取代的的芳基：H，卤素，CN，CF3，OCF3，低级烷基，低级烷氧基，NH-低级烷基，NH-烷基芳基，N(低级烷基)2，OH，OC(O)-低级烷基，OC(O)-低级烷基氨基，OC(O)-低级烷基-N低级烷基)2，以及OP(O)(OH)2。优选地，R6为具有通式(CH2)n-X2-R7的基团，其中n为0，1，或2，X2为O，C(O)，CH(OH)或单键，R7为在吡啶环上具有1到3个选自如下取代基之一任选取代的吡啶基：H，卤素，CN，CF3，OCF3，低级烷基，低级烷氧基，NH-低级烷基，NH-烷基芳基，N(低级烷基)2，OH，OC(O)-低级烷基，OC(O)-低级烷基氨基，OC(O)-低级烷基-N(低级烷基)2，OP(O)(OH)2，或在苯环上具有1到3个选自如下取代基之一任选取代的苯基：H，卤素，CN，CF3，OCF3，低级烷基，低级烷氧基，NH-低级烷基，NH-芳烷基，N(低级烷基)2，OH，OC(O)-低级烷基，OC(O)-低级烷基氨基，OC(O)-低级烷基-N(低级烷基)2，OP(O)(OH)2。更优选地，R6为通式-n-X2-R7的基团，其中n为1或2，X2为O，C(O)，CH(OH)或单键，R7为在苯环上具有1到3个选自如下取代基之一任选取代的苯基：H，卤素，CN，CF3，OCF3，低级烷基或低级烷氧基；
及其药用的盐和复合物。
本发明所述结构式I的钙阻滞剂化合物可利用标准技术按照方案I来制备。任选地，可通过2，4，5，6，7，8-取代的苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮与伯胺在微波照射条件下N-酰化来制备结构式I的钙阻滞剂化合物。通过微波-辅助N-酰化化学合成结构式I化合物是制备2，3，5，6，7，8-取代的3H-喹唑啉-4-酮的新的方法。实验方法的选择是基于起始原料的利用率，和/或取代基在开始的、中间体或最终化合物在反应条件下的稳定性。
方案I
下述特定的实施例仅仅用于示例性的目的且不应被认为是对这些内容的限定。在下述实施例中使用的试剂和中间体是市售的或可通过本领域技术人员按照标准文献的有机合成方法制备。
微波反应在Emrys Optimizer上2450MHz处连续照射进行(Personal Chemistry，Inc，Uppsala，Sweden)。所有的微波反应在厚壁的Pyrex管中进行，Pyrex管内径9mm且高147mm，用配有Teflon Septa的螺帽密封。
在配备HP-Ultra-2柱(30mm×0.25mm ID)的HP-5890系列气体色谱仪上进行GC/EI-MS(气相色谱/电子-碰撞质谱仪(GasChromatographic/Electron-Impact Mass Spectrometric))分析，并且使用HP5971或HP-5972质量选择性光谱测定检波器(MSD’s)。
在Varian Gemini 300光谱仪上进行NMR(核磁共振)波谱分析。分别在CDCl3或二甲亚砜-d6(DMSO-d6)溶液中记录300MHz和75MHz处的质子和碳光谱。用相对于作为内标物的四甲基硅烷(TMS)的δ(ppm)描述NMR共振，使用下列针对所观察重度的描述符：s(单峰)，d(双重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，dd(两个双重峰)，以及m(多重峰)。JAB耦合常量用Hz描述。
实施例1：3-苯乙基-2-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(2)的制备
2-苯基-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(1)
Figure A20038010262600171
方法A.向邻氨基苯甲酸(1.37g，0.01摩尔的吡啶溶液中加入苯甲酰氯(2.8g，0.02摩尔)。室温下搅拌混合物2小时，然后在剧烈搅拌下倾注至冰水(200mL)中。2小时后，滤出沉淀，用冷水(3×60mL)冲洗游离的吡啶并在室温下干燥。由乙醇重结晶最终的产物产生1.78g(80％)的浅黄色晶体(1)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)223(M+，100)，195(4)，179(84)，146(30)，105(68)，90(26)，77(63)，63(10)，51(25)；RT＝7.368min。
方法B.将2-苯甲酰氨基-N-(2-苯乙基)苯甲酰胺(0.34g，0.001摩尔)添加到多磷酸(4g)中，在160℃加热搅拌4小时。反应混合物倾注在冰(10g)上并加入氨水至pH 6。滤出残余物，用水(2×10ml)冲洗，干燥并经乙醇重结晶来产生0.11g(50％)的浅黄色晶体。化合物的GC/EI-MS分析与通过方法A所制备产物的相同。
3-苯乙基-2-苯基-3H-喹唑啉-4-酮(2)
在200℃加热2-苯基-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(1)(0.22g，0.001摩尔)和苯乙胺(1mL)的混合物并搅拌2小时。将混合物倾注至冰(10g)和10％HCl溶液(10mL)的混合物中并剧烈地搅拌。添加二乙醚(5mL)，并再次剧烈搅拌混合物。在室温下蒸发上层的醚层，滤出产物，用水冲洗，以及经乙醇重结晶产生0.28g(88％)的无色晶体(2)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)326(M+，2)，235(16)，222(100)，295(7)，178(6)，152(4)，119(41)，104(12)，77(20)，51(6)；RT＝10.966min。
按照类似的方式，制备下列的喹唑啉-4-[3H]-酮：
3-苯乙基-2-噻吩-2-基-3H-喹唑啉-4-酮(3)
Figure A20038010262600182
由2-噻吩-2-基-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(0.23g，0.00l摩尔)和苯乙胺(1mL)产生0.20g(60％)的浅黄色晶体(3)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)332(M+，3)，241(8)，228(100)，211(5)，185(3)，119(7)，97(9)，9l(8)，77(13)，5l(4)；RT＝10.686min。
2-(3-氟-苯基)-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮(4)
由2-(3-氟-苯基)-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(0.24g，0.001摩尔)和苯乙胺(1mL)产生0.25g(74％)的无色晶体(4)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)344(M+，21)，253(91)，241(100)，223(40)，196(29)，170(14)，119(100)，104(74)，77(67)，65(18)，50(23)；RT＝10.432min。
3-苯乙基-2-m-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(5)
Figure A20038010262600192
由2-(3-甲基-苯基)-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(0.24g，0.001摩尔)和苯乙胺(1mL)产生0.18g(53％)的无色晶体(5)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)340(M+，5)，249(25)，236(100)，219(7)，165(6)，119(71)，91(17)，77(17)，51(5)；RT＝10.956min。
2-(4-氯-苯基)-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮(6)
Figure A20038010262600193
由2-(4-氯-苯基)-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(0.26g，0.001摩尔)和苯乙胺(1mL)产生0.18g(50％)的浅黄色晶体(6)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)360(M+，3)，269(4)，259(9)，256(100)，234(39)，206(7)，178(7)，119(53)，77(22)，51(6)；RT＝11.287min。
2-(3-氯-苯基)-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮(7)
Figure A20038010262600201
由2-(3-氯-苯基)-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(0.26g，0.001摩尔)和苯乙胺(1mL)产生0.28g(80％)的黄色晶体(7)。
GC/EI-MS，m/z(rel.int.)360(M+，4)，269(3)，256(100)，233(10)，205(5)，178(5)，151(3)，119(30)，91(8)，77(15)，51(4)；RT＝11.166min。
2-呋喃-2-基-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮(8)
由2-呋喃-2-基-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(0.21g，0.001摩尔)和2-(4-甲氧基-苯基)-乙胺(1mL)产生0.1g(30％)的无色晶体(8)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)346(M+，8)，121(38)，197(6)，169(3)，134(100)，121(17)，91(9)，77(12)，51(3)；RT＝11.028min。
3-苯乙基-2-p-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(9)
Figure A20038010262600203
由2-(p-甲苯基)-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(0.23g，0.001摩尔)和苯乙胺(1mL)产生0.2g(60％)的无色晶体(9)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)340(M+，3)，249(23)，236(100)，220(2)，192(6)，165(5)，119(47)，104(7)，77(13)，65(5)，51(4)；RT＝11.014min。
2-(4-甲氧基-苯基)-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮(10)
Figure A20038010262600211
由2-(4-甲氧基-苯基)-4H-3，1-苯并恶嗪-4-酮(0.25g，0.001摩尔)和苯乙胺(1mL)产生0.17g(50％)的无色晶体(10)。1H NMR(CDCl3)：δ8.36(1H，d，J＝8.0)，7.77-7.71(2H，m)，7.54-7.51(1H，m)，7.49-7.31(2H，m)，7.26-7.18(3H，m)，7.02-6.98(2H，m)，6.94-6.91(2H，m)，4.24(2H，t，J＝7.7)，2.92(2H，t，J＝7.6)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)356(M+，4)，265(9)，252(100)，221(9)，166(4)，139(3)，119(28)，91(6)，77(10)，51(2)；RT＝11.617min。
2-(3-甲氧基-苯基)-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮(11)
由2-(3-甲氧基-苯基)-4H-3，1-苯并恶嗪-4-酮(0.25g，0.001摩尔)和苯乙胺(1mL)产生0.28g(80％)的无色晶体(11)。1H NMR(CDCl3)：δ8.37(1H，d，J＝8.8)，7.78-7.73(2H，m)，7.56-7.50(1H，m)，7.41(1H，t，J＝8.0)，7.26-7.17(3H，m)，7.06(1H，dd，J＝8.2，2.5)，6.97(1H，d，J＝8.5)，6.94-6.91(3H，m)，4.22-4.17(2H，m)，3.84(3H，s)，2.97-2.92(2H，m)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)356(M+，4)265(12)，252(100)，193(4)，166(3)，139(5)，119(10)，104(10)，91(10)，77(15)，51(4)；RT＝11.452min。
2-(2-氯-苯基)-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮(12)
由2-(2-氯-苯基)-4H-3，1-苯并恶嗪-4-酮(0.26g，0.001摩尔)和苯乙胺(1mL)产生粗产物(11)，其通过在硅胶上柱层析纯化(洗脱液为CHCl3-EtOAc，10∶1，Rf 0.7)来产生0.15g(42％)的浅黄色晶体(12)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)360(M+，6)，325(99)，269(5)，256(100)，234(61)，221(9)，206(10)，178(11)，151(6)，119(78)，104(24)，7(22)，51(6)；RT＝11.120min。
3-苯乙基-2-o-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(13)
Figure A20038010262600222
由2-(o-甲苯基)-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(0.24g，0.001摩尔)和苯乙胺(1mL)产生粗的油状物(12)，通过硅胶柱层析纯化(洗脱液CHCl3-EtOAc，15∶1，Rf 0.75)产生0.2g(59％)的纯的无色晶体(13)。1HNMR(CDCl3)：δ8.41-8.37(2H，m)，7.82-7.74(2H，m)，7.57-7.52(1H，m)，7.47-7.41(1H，m)，7.36-7.31(2H，m)，7.26-7.16(2H，m)，6.88-6.84(2H，m)，4.45-4.36(2H，m)，3.69-3.59(2H，m)，3.00-2.91(2H，m)，2.85-2.75(2H，m)，2.21(3H，s)。13C NMR(CDCl3)：δ161.96，155.69，147.27，137.69，135.32，134.71，134.36，130.56，129.86，128.72，128.54，127.75，127.52，127.06，126.67，126.59，126.19，120.98，41.14，34.50，19.18。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)340(M+，17)，325(24)，249(27)，236(100)，235(100)，219(8)，207(10)，165(7)，119(15)，104(10)，91(10)，77(12)，51(3)；RT＝10.733min。
2-呋喃-2-基-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮(14)
由2-呋喃-2-基-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(0.21g，0.001摩尔)和2-(2-甲氧基-苯基)-乙胺(1mL)产生0.18g(55％)的无色晶体(14)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)346(M+，24)，329(8)，212(100)，197(13)，134(35)，119(27)，91(27)，77(13)，65(6)，51(4)；RT＝10.763min。
3-苯乙基-2-吡啶-4-基-3H-喹唑啉-4-酮(15)
Figure A20038010262600232
由2-吡啶-4-基-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(0.22g，0.001摩尔)和苯乙胺(1mL)产生0.16g(50％)的灰白色晶体(15)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)327(M+，73)，236(36)，223(90)，207(12)，179(9)，119(43)，104(100)，77(27)，65(5)，51(6)；RT＝10.818min。
2-甲基-3-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮(16)
Figure A20038010262600233
由2-甲基-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(6.44g，0.04摩尔)和苯乙胺(6mL)产生5.2g(50％)的灰白色针晶(16)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)264(M+，13)，173(8)，160(100)，144(48)，116(25)，104(86)，91(23)，77(49)，65(15)，51(14)；RT＝9.048min。
实施例2：2-(2-羟基-苯基)-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮(17)的制备
方法A.在200℃加热乙酸2-(4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.28g，0.001摩尔)和苯乙胺(1mL)的混合物并搅拌直到GC/MS控制显示无起始物质(约2小时)。将混合物倾注至冰(10g)和10％HCl溶液(10mL)的混合物中并剧烈地搅拌。添加二乙醚(5mL)，并再次剧烈地搅拌混合物。在室温下蒸发上层的醚层，分离油状的产物，用水(5mL)冲洗并溶于氯仿(10mL)中。用无水Na2SO4干燥有机溶液，并在真空中除去溶剂。通过硅胶柱层析(洗脱液CHCl3-EtOAc，7∶3，Rf 0.5)纯化残余物来提供0.28g(80％)的无色晶体(17)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)342(M+，3)，341(5)，250(6)，238(100)，223(4)，210(3)，166(5)，140(3)，119(5)，91(9)，77(13)，51(4)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.60(1H，OH，broad s)，8.04(1H，dd，J＝7.9，1.4)，7.66(1H，t，J＝8.0)，7.53(1H，d，J＝8.0)，7.38(1H，t，J＝8.1)，7.22-7.09(5H，m)，6.89(1H，t，J＝8.0)，6.82-6.79(2H，m)，6.75(1H，d，J＝8.2)，4.22(2H，t，J＝7.8)，2.82(2H，t，J＝7.8)。13C NMR(DMSO-d6)：δ161.5，155.9，154.2，145.3，137.5，134.7，132.1，129.2，128.7，128.5，127.2，127.0，126.6，125.4，121.3，120.2，118.5，47.5，34.5。
方法B.在400℃加热2-(2-甲氧基苯基)-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(0.28g，0.001摩尔)和苯乙胺(1mL)的混合物并搅拌4小时。如方法A所述处理混合物，分离到0.25g(70％)的无色晶体，且化合物的1H和13C NMR光谱特性与通过方法A获得的产物的相同。
方法C.将干燥的厚壁Pyrex管装载乙酸2-(4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.28g，0.001摩尔)和苯乙胺(0.242g，0.002摩尔)的DMF(1mL)溶液。充分地旋紧螺帽。将反应混合物在240℃微波照射10分钟。使反应管升至室温，并且按照方法A处理反应混合物产生0.31g(99％)的无色晶体。化合物的GC/EI-MS与通过方法A制备的化合物的相同。
按照类似的方式，通过方法A制备喹唑啉-4[3H]-酮化合物18-71，根据方法A和C制备化合物43，以及通过方法C制备化合物109。
2-(2，5-二羟基-苯基)-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮(18)
由乙酸4-乙酰氧基-2-(4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.34g，0.001摩尔)和苯乙胺(1mL)反应在由丙酮重结晶后产生0.28g(80％)的无色晶体(18)。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.41(1H，OH，broad s)m 9.10(1H，OH，broad s)，8.21(1H，d，J＝8.0)，7.86(1H，t，J＝8.2)，7.68-7.55(2H，m)，7.22-7.17(3H，m)，6.85-6.70(5H，m)，4.11-4.07(2H，m)，2.84-2.82(2H，m)。13C NMR(DMSO-d6)：δ160.99，154.28，149.82，147.22，146.39，138.03，134.37，128.49，128.29，127.15，126.88，126.47，126.12，122.94，120.46，117.85，116.61，115.82，46.32，33.98。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)358(M+，6)，267(2)，254(100)，197(5)，136(6)，119(13)，105(8)，77(12)，51(3)；RT＝12.200min。
2-(3-羟基-苯基)-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮(19)
由乙酸3-(4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.56g，0.002摩尔)和苯乙胺(2mL)反应经丙酮重结晶后产生0.42g(62％)的无色晶体(19)。1H NMR(CDCl3)：δ8.35(1H，dd，J＝8.0，1.4)，7.85(1H，d，J＝8.0)，7.84-7.74(1H，m)，7.57-7.52(1H，m)，7.27-7.14(4H，m)，6.92-6.78(5H，m)，4.18-4.13(2H，m)，2.93-2.88(2H，m)。13C NMR(CDCl3)：δ161.43，157.29，156.98，145.42，137.40，134.98，130.01，128.77，128.62，127.68，126.99，126.73，125.92，120.59，118.84，118.37，115.44，106.90，47.88，34.67。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)342(M+，3)，250(5)，238(100)，119(38)，91(9)，77(14)，51(4)；RT＝11.708min。
2-(4-羟基-苯基)-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮(20)
由乙酸4-(4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.56g，0.002摩尔)和苯乙胺(2mL)反应经丙酮重结晶后产生0.56g(80％)的无色晶体(20)。1H NMR(DMSO-d6)：δ11.60(1H，OH，broad s)，8.29(1H，d，J＝8.0)，8.04-7.94(2H，m)，7.75-7.71(1H，m)，7.55-7.52(2H，m)，7.24-7.20(3H，m)，7.09-7.06(2H，m)，6.96-6.93(2H，m)，4.17-4.12(2H，m)，2.93-2.88(2H，m)。13C NMR(DMSO-d6)：δ160.45，160.05，158.75，140.99，137.50，135.72，130.26，128.61，128.40，128.31，126.82，126.67，122.54，120.47，119.37，115.47，47.68，33.45。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)342(M+，2)，251(15)，238(100)，166(5)119(38)，77(15)，65(7)，51(4)；RT＝11.883min。
2-(2-羟基-苯基)3-[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮(21)
Figure A20038010262600271
由乙酸2-(4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.56g，0.002摩尔)和酪胺(0.69g，0.005摩尔)反应经丙酮重结晶后产生0.62g(87％)的无色晶体(21)。1H NMR(DMSO-d6)：δ11.10(2H，OH，broad s)，8.30(1H，d，J＝8.0)，8.04-7.98(1H，m)，7.89(1H，d，J＝8.2)，7.74(1H，t，J＝7.5)，7.59-7.47(1H，m)，7.26(1H，d，J＝8.2)，7.08(1H，t，J＝7.5)，6.34(4H，s)，4.06-4.01(2H，m)，2.77-2.71(2H，m)。13C NMR(DMSO-d6)：δ159.76，156.79，156.22，154.59，141.61，135.78，132.99，129.76，129.28，128.56，127.42，126.93，123.05，119.63，119.28，118.17，116.39，115.47，47.57，32.85。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)358(M+，1)，357(2)251(6)，239(100)，223(4)，166(6)，119(26)，91(11)，77(19)，51(3)；RT＝12.213min。
2-(2-羟基-苯基)-3-(2-苯氧基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮(22)
由乙酸2-(4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.56g，0.002摩尔)和2-苯氧基-乙胺(1.5mL)反应经乙醇重结晶后产生0.42g(60％)的无色晶体(22)。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.70(1H，OH，broad s)，8.28(1H，dd，J＝8.2，1.1)，8.00-7.95(1H，m)，7.85(1H，d，J＝8.2)，7.22-7.67(1H，m)，7.61(1H，dd，J＝7.7，1.6)，7.53-7.47(1H，m)，7.23-7.18(3H，m)，7.07(1H，t，J＝7.4)，6.88(1H，t，J＝7.2)，6.76-6.73(2H，m)，4.35(2H，broad t，J＝5.2)，4.15(2H，t，J＝5.7)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)358(M+，3)，265(45)，238(100)，221(5)，166(5)，146(4)，119(15)，91(6)，77(11)65(8)，51(4)；RT＝11.442min。
3-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-[2-(2-羟基-苯基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮(23)
Figure A20038010262600281
由乙酸2(4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.28g，0.001摩尔)和2-(4-氟-苯基)-乙胺(1mL)反应在由乙醇重结晶后产生0.29g(80％)的灰白色晶体(23)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)360(M+，2)，359(4)，250(5)，238(100)，223(4)，166(4)，7(7)，51(2)；RT＝10.864min。
3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-[2-(2-羟基-苯基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮(24)
由乙酸2-(4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.28g，0.001摩尔)和2-(3-氟-苯基)-乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.29g(80％)的灰白色晶体(24)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)360(M+，6)，359(8)，250(9)，238(100)，223(5)，166(5)，77(8)，51(2)；RT＝10.877min。
3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-[2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(25)
Figure A20038010262600283
由乙酸2(4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.28g，0.001摩尔)和2-(2-氟-苯基)-乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.27g(75％)的灰白色晶体(25)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)360(M+，8)，359(10)，251(6)，238(100)，210(4)，166(5)，119(20)，92(6)，77(8)，51(2)；RT＝10.867min。
3-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-[2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(26)
由乙酸2-(4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.28g，0.001摩尔)和2-(4-氯-苯基)-乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.23g(60％)的灰白色晶体(26)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)376(M+，1)，375(3)，250(5)，238(100)，210(3)166(4)，119(20)，92(5)，77(9)，51(2)；RT＝11.651min。
3-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-[2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(27)
Figure A20038010262600292
由乙酸2-(4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.28g，0.001摩尔)和2-(3-氟-苯基)-乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.31g(83％)的浅黄色晶体(27)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)376(M+，5)，375(7)，250(9)，238(100)，210(4)，166(6)，140(4)，119(26)，92(8)，77(12)，51(3)；RT＝11.611min。
3-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-[2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(28)
由乙酸2-(4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.28g，0.001摩尔)和2-(2-氟-苯基)-乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.30g(80％)的浅黄色晶体(28)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)376(M+，6)，375(7)，251(8)，238(100)，210(4)，166(6)，139(5)，119(25)，92(9)，77(16)，51(3)；RT＝11.554min。
2-[2-羟基-苯基)-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮(29)
由乙酸2-(4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.28g，0.001摩尔)和2-(4-甲氧基-苯基)-乙胺(1mL)反应在由乙醇重结晶后产生0.29g(78％)的灰白色晶体(29)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)372(M+，0.2)，371(0.6)，250(2)，238(100)，166(4)，134(23)，119(20)，91(11)，77(11)，51(2)；RT＝11.801min。
2-[2-羟基-苯基)-3-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮(30)
由乙酸2-(4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.28g，0.001摩尔)和2-(3-甲氧基-苯基)-乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.28g(75％)的灰白色晶体(30)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)372(M+，2)，371(3)，250(5)，238(100)，210(3)，166(4)，134(10)，119(21)，91(11)，77(10)，51(2)；RT＝11.691min。
2-[2-羟基-苯基)-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮(31)
由乙酸2-(4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.28g，0.001摩尔)和2-(2-甲氧基-苯基)-乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.31g(82％)的灰白色晶体(31)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)372(M+，1)，371(2)，251(3)，238(100)，210(2)，166(5)，119(24)，91(22)，77(11)，51(3)；RT＝11.460min。
2-(2-羟基-苯基)-3-(4-甲基-苯氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(32)
由乙酸2-(4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.28g，0.001摩尔)和4-甲基-苄胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.29g(78％)的无色晶体(32)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)342(M+，36)，341(69)，325(66)，238(28)，119(18)，105(100)，91(16)，77(30)，51(6)；RT＝10.946min。
2-(2-羟基-苯基)-3-(2-p-甲苯基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮(33)
Figure A20038010262600321
由乙酸2-(4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.28g，0.001摩尔)和2-p-甲苯基-乙胺(1mL)反应在由乙醇重结晶后产生0.29g(81％)的无色晶体(33)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)356(M+，1)，355(2)，238(100)，223(3)，166(5)，119(20)，91(9)，77(11)，51(2)；RT＝11.154min。
3-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(34)
Figure A20038010262600322
由乙酸2-(4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.28g，0.001摩尔)和2-(3，4-二氯-苯基)-乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.29g(70％)的浅黄色晶体(34)。
GC/EI-MS，m/z(rel.int.)411(M+，3)，410(2)，409(4)，250(7)，238(100)，210(3)，159(4)，119(22)，91(4)，77(7)，51(2)；RT＝12.242min。
3-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(35)
由乙酸2-(4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.28g，0.001摩尔)和2-(2，4-二氯-苯基)-乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.27g(65％)的浅黄色晶体(35)。
GC/EI-MS，m/z(rel.int.)411(M+，4)，410(4)，409(5)，251(8)，238(100)，159(6)，119(22)，92(8)，77(8)，51(3)；RT＝12.534min。
3-[2-(3，4-二甲氧-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(36)
Figure A20038010262600331
由乙酸2-(4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.28g，0.001摩尔)和2-(3，4-二甲氧-苯基)-乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.20g(50％)的无色晶体(36)。
GC/EI-MS，m/z(rel.int.)402(M+，1)，401(1)，250(4)，238(100)，164(85)，149(12)，119(22)，91(12)77(15)，51(3)；RT＝12.478min。
2-(2-羟基-苯基)-6甲基-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮(37)
由乙酸2-(6-甲基-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.29g，0.001摩尔)和苯乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.28g(80％)的无色晶体(37)。1H NMR(DMSO-d6)：δ10.80(1H，OH，broad s)，8.08(1H，s)，7.82-7.73(2H，m)，7.51(1H，t，J＝7.7)，7.37(1H，t，J＝7.4)，7.21-7.19(4H，m)，7.02(1H，t，J＝7.4)，6.83-6.81(2H，m)，4.07(2H，broad t，J＝7.1)，2.83(2H，t，J＝7.7)，2.52(3H，s)。13C NMR(DMSO-d6)：δ159.92，155.35，154.48，138.17，137.59，136.65，132.46，129.76，128.57，128.34，126.58，125.97，123.84，119.58，119.17，116.15，46.94，33.65，20.91。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)356(M+，4)，355(6)，264(6)，252(100)，133(22)，104(8)，91(8)，77(7)，51(2)；RT＝11.318min。
6-氟-2-(2-羟基-苯基)-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮(38)
Figure A20038010262600341
由乙酸2-(6-氟-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.30g，0.001摩尔)和苯乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.27g(74％)的无色晶体(38)。1H NMR(DMSO-d6)：δ10.24(1H，OH，broad s)，7.92-7.88(1H，m)，7.78-7.75(2H，m)，7.45-7.40(1H，m)，7.26-7.17(4H，m)，7.05(1H，d，J＝8.0)，6.96(1H，t，J＝7.4)，6.80-6.77(2H，m)，4.03(2H，broad t，J＝7.4)，2.80(2H，t，J＝7.7)。13C NMR(DMSO-d6)：δ161.83，160.37，160.32，158.58，154.12，153.95，143.90，137.85，131.27，130.02，129.90，129.77，128.51，128.31，126.47，123.22，122.89，122.32，212.68，121.56，119.09，115.72，110.89，110.58，46.55，33.79。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)360(M+，2)，359(3)，268(5)，256(100)，184(6)，137(28)，104(6)，91(10)，77(8)，65(5)，51(3)；RT＝10.699min。
6-氯-2-(2-羟基-苯基)-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮(39)
由乙酸2-(6-氯-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.32g，0.001摩尔)和苯乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.28g(75％)的浅黄色晶体(39)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)376(M+，3)，375(4)，285(4)，274(3)，272(100)，257(4)，153(21)，104(5)，91(6)，77(5)，51(1)；RT＝11.704min。
2-(2-羟基-苯基)-5-甲基-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮(40)
Figure A20038010262600351
由乙酸2-(5-甲基-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.29g，0.001摩尔)和苯乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.28g(80％)的无色晶体(40)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)356(M+，3)，355(5)，264(6)，252(100)，237(4)，207(2)，133(2)，104(8)，91(12)，77(10)，51(3)；RT＝11.046min。
7-氯-2-(2-羟基-苯基)-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮(41)
Figure A20038010262600352
由乙酸2-(7-氯-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.32g，0.001摩尔)和苯乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.28g(75％)的浅黄色晶体(41)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)376(M+，2)，375(4)，284(5)，274(34)，273(19)，272(100)，257(4)，153(17)，126(6)，104(7)，91(9)，77(7)，51(2)；RT＝11.539min。
2-(2-羟基-苯基)-8-甲基-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮(42)
由乙酸2-(8-甲基-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.29g，0.001摩尔)和苯乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.28g(80％)的灰白色晶体(42)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)356(M+，3)，355(5)，264(5)，252(100)，224(2)，180(4)，133(3)，105(13)，91(7)，77(6)，65(4)，51(2)；RT＝11.102min。
6-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-[2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(43)
Figure A20038010262600361
根据方法A由乙酸2-(6-氟-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.29g，0.001摩尔)和2-(3-氟-苯基)-乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.28g(75％)的灰白色晶体(43)。任选地，根据方法C由乙酸2-(6-氟-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.29g，0.001摩尔)和2-(3-氟-苯基)-乙胺(0.278g，0.002摩尔)反应经乙醇重结晶后产生0.36g(99％)的灰白色晶体(43)。1H NMR(DMSO-d6)：δ10.23(1H，OH，s)，7.91-7.87(1H，m)，7.78-7.75(2H，m)，7.45-7.40(1H，m)，7.27-7.20(2H，m)，7.05-6.93(3H，m)，6.3(1H，d，J＝7.7)，6.59-6.55(1H，m)，4.06(2H，t，J＝7.5)，2.84(2H，t，J＝7.7)。13C NMR(DMSO-d6)：δ163.79，161.84，160.56，160.40，158.58，154.08，153.81，144.13，140.83，140.73，131.26，130.46，130.35，130.22，130.11，129.80，124.47，123.21，122.89，122.48，121.68，121.57，119.14，115.72，115.24，114.96，113.49，113.20，110.87，110.56，46.22，33.44。
GC/EI-MS，m/z(rel.int.)378(M+，6)，377(6)，268(8)，256(100)241(5)，184(5)，137(25)，109(7)；RT＝10.715min。
6-氟-3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(44)
Figure A20038010262600371
由乙酸2-(6-氟-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.29g，0.001摩尔)和2-(2-氟-苯基)-乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.28g(74％)的灰白色晶体(44)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)378(M+，6)，377(8)，269(6)，256(100)，241(5)，184(6)，137(26)，109(9)，77(4)；RT＝10.684min。
3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(45)
由乙酸2-(5-甲基-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.30g，0.001摩尔)和2-(2-氟-苯基)-乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.18g(50％)的灰白色晶体(45)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)374(M+，6)，373(11)，357(5)，265(6)，252(100)，237(5)，133(16)，109(7)，89(6)，77(7)；RT＝11.015min。
3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(46)
由乙酸2-(5-甲基-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.30g，0.001摩尔)和2-(3-氟-苯基)-乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.30g(80％)的灰白色晶体(46)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)374(M+，5)，373(7)，264(7)，252(100)，133(17)，109(5)，89(5)，77(6)；RT＝10.991min。
3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(47)
Figure A20038010262600381
由乙酸2-(6-甲基-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.30g，0.001摩尔)和2-(3-氟-苯基)-乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.31g(80％)的灰白色晶体(47)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)374W，7)，373(8)，265(6)，252(100)，133(22)，104(6)，89(4)，77(5)；RT＝11.211min。
3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(48)
由乙酸2-(6-甲基-4-氧代-4H-苯并[d][1，2]噁嗪-2-基)-苯酯(0.30g，0.001摩尔)和2-(2-氟-苯基)-乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.28g(75％)的灰白色晶体(48)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)374(M+，8)，373(10)，357(4)，265(7)，252(100)，237(5)，133(27)，104(7)，91(6)，77(8)；RT＝11.267min。
6-氯-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(49)
由乙酸2-(6-氯-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.32g，0.001摩尔)和2-(3-氟-苯基)-乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.18g(45％)的灰白色晶体(49)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)395(M+，3)，394(5)，393(6)，284(8)，274(34)，272(100)，153(31)，109(7)，7(6)，75(7)；RT＝11.553min。
6-氯-3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(50)
由乙酸2-(6-氯-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.32g，0.001摩尔)和2-(2-氟-苯基)-乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.32g(80％)的灰白色晶体(50)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)395(M+，4)，394(6)，393(9)，285(6)，274(34)，272(100)，257(5)，152(27)，109(8)，77(6)；RT＝11.556min。
3-氯-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(51)
Figure A20038010262600393
由乙酸2-(6-甲氧基-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.31g，0.001摩尔)和2-(3-氟-苯基)-乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.31g(80％)的灰白色晶体(51)。
GC/EI-MS，m/z(rel.int.)390(M+，8)，389(8)，280(9)，269(18)，268(100)，253(6)，149(19)，106(12)，63(6)；RT＝11.773min。
3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6-羟基-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(52)
Figure A20038010262600401
由乙酸2-(6-羟基-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.30g，0.001摩尔)和2-(3-氟-苯基)-乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.19g(50％)的灰白色晶体(52)。1H NMR(DMSO-d6)：δ10.70(2H，boad s)，7.75(1H，d，J＝8.8)，7.61(1H，d，J＝2.5)，7.56-7.51(2H，m)，7.43(1H，dd，J1＝7.7，J2＝1.4)，7.29-7.20(2H，m)，7.07-6.98(2H，m)，6.69-6.61(2H，m)，4.08(2H，t，J＝7.7)，2.87(2H，t，J＝7.4)。13C NMR(DMSO-d6)：δ163.79，160.56，159.47，157.83，154.66，153.44，140.47，140.37，132.85，130.55，130.44，129.89，125.11，124.81，124.53，120.85，119.26，118.08，116.28，115.27，115.00，113.63，113.35，109.76，46.74，33.22。
3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-8-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(53)
Figure A20038010262600402
由乙酸2-(8-甲氧基-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.31g，0.001摩尔)和2-(3-氟-苯基)-乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.2g(50％)的灰白色晶体(53)。
GC/EI-MS，m/z(rel.int.)390(M+，13)，389(16)，280(9)，269(18)，268(90)，267(56)，250(100)，237(30)，210*8)，132(14)，122(15)，91(12)77(19)；RT＝11.593min。
3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-8-三氟甲基-3H-喹唑啉-4-酮(54)
Figure A20038010262600411
由乙酸2-(8-三氟甲基-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.35g，0.001摩尔)和2-(3-氟-苯基)-乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.25g(58％)的灰白色晶体(54)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)428(M+，4)，427(6)，409(3)，307(18)，306(100)，286(31)，258(5)，168(12)，122(5)，109(4)；RT＝10.408min。
N-[3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基]-乙酰胺(55)
由乙酸2-(6-乙酰胺基-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.34g，0.001摩尔)和2-(3-氟-苯基)-乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.23g(56％)的灰白色晶体(55)。1H NMR(DMSO-d6)：δ10.35(1H，s)，10.16(1H，s)，8.55(1H，s)，7.97(1H，d，J＝6.9)，7.63(1H，d，J＝8.8)，7.38(1H，t，J＝7.7)，7.33-7.18(2H，m)，7.02-6.91(3H，m)，6.62(1H，d，J＝7.6)，6.57(1H，d，J＝8.9)，4.04(2H，broad t，J＝7.4)，2.82(2H，t，J＝7.4)，2.12(3H，s)。13CNMR(DMSO-d6)：δ168.63，163.77，160.88，160.53，154.11，152.76，142.97，140.94，140.84，138.05，131.08，130.43，130.32，129.88，127.83，125.97，124.51，122.76，120.70，119.09，115.65，115.22，114.94，114.18，113.43，113.15，46.02，33.52，24.07。
8-氯-2-(2-羟基-苯基)-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮(56)
Figure A20038010262600421
由乙酸2-(8-氯-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.32g，0.001摩尔)和苯乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.23g(60％)的无色晶体(56)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)377(M+，1)，376(2)，375(4)，284(7)，274(34)，273(20)，272(100)，153(34)，91(16)，77(14)；RT＝9.721min。
8-氯-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(57)
由乙酸2-(8-氯-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.32g，0.001摩尔)和2-(3-氟-苯基)-乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.20g(50％)的无色晶体(57)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)395(M+，2)，394(3)，393(5)，284(10)，274(34)，273(20)，272(100)，153(40)，109(17)，83(11)，75(11)；RT＝9.639min。
7-氯-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(58)
由乙酸2-(7-氯-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.32g，0.001摩尔)和2-(3-氟-苯基)-乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.19g(50％)的无色晶体(58)。
GC/EI-MS，m/z(rel.int.)395(M+，2)，394(3)，395(4)，274(34)，273(22)，271(100)，153(36)，122(49)，109(59)，83(30)，75(17)；RT＝9.608min。
7-氯-3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(59)
由乙酸2-(7-氯-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.32g，0.001摩尔)和2-(2-氟-苯基)-乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.20g(50％)的无色晶体(59)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)395(M+，3)，394(4)，393(7)，285(6)，274(34)，273(20)，272(100)，153(20)，109(20)，91(7)，75(11)；RT＝9.649min。
8-氯-3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(60)
由乙酸2-(8-氯-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.32g，0.001摩尔)和2-(2-氟-苯基)-乙胺(1mL)反应，最终的混合物倾注在冰水上经乙醇重结晶后产生0.23g(60％)的浅黄色晶体(60)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)395(M+，3)，394(5)，393(8)，284(7)，274(35)，273(20)，272(100)，153(35)，109(12)，103(8)，77(9)；RT＝9.665min。
2-(2-羟基-苯基)-3-(2-吡啶-3-基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮(61)
Figure A20038010262600442
由乙酸2-(4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.30g，0.001摩尔)和2-吡啶-3-基-乙胺(1mL)反应。最终的混合物倾注在冰水上经乙醇重结晶后产生0.22g(65％)的浅黄色晶体(61)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)343(M+，8)，342(10)，326(6)，250(17)，239(34)，238(100)，166(18)，105(34)，92(52)，77(34)，65(50)，51(18)；RT＝9.556min。
6-氟-2-(2-羟基-苯基)-3-(2-吡啶-3-基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮(62)
由乙酸2-(6-氯-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.32g，0.001摩尔)和2-吡啶-3-基-乙胺(1mL)反应，最终的混合物倾注在冰水上经乙醇重结晶后产生0.23g(60％)的浅黄色晶体(62)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)361(M+，13)，360(15)，344(10)，268(18)，257(27)，256(100)，184(24)，137(60)，106(50)，94(21)，65(36)，51(14)；RT＝9.469min。
3-苯乙基-2-吡啶-4-基-3H-喹唑啉-4-酮(63)
由2-吡啶-4-基-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(0.22g，0.001摩尔)和苯乙胺(1mL)反应。最终的混合物倾注在冰水上经乙醇重结晶后产生0.16g(50％)的无色晶体(63)。
GC/EI-MS，m/z(rel.int.)328(M++1，17)，327(M+，73)，236(36)，224(27)，223(90)，207(12)，119(43)，104(100)，77(27)。
6-氟-2-(2-羟基-苯基)-3-(3-苯基-丙基)-3H-喹唑啉-4-酮(64)
由乙酸2-(6-氟-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.30g，0.001摩尔)和3-苯基-丙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.26g(70％)的无色晶体(64)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)374(M+，27)，373(23)，357(6)，283(25)，269(100)，257(30)，256(54)，137(23)，01(24)，65(6)；RT＝11.534min。
6-氟-2-(2-羟基-苯基)-3-(1-甲基-1-吡啶-3-基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮(65)
由乙酸2-(6-氟-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.30g，0.001摩尔)和1-甲基-1苯基-乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.26g(70％)的无色晶体(65)。1H NMR(DMSO-d6)(阿托酰异构体的混合物)：δ11.52(1H，OH，s)，11.30(1H，OH，s)，8.78(1H，s)，8.27(1H，dd，J1＝7.3，J2＝5.3)，7.82(1H，dd，J1＝4.8，J2＝1.7)，7.62(1H，dd，J1＝6.0，J2＝3.0)，7.43-7.35(4H，m)，7.22-7.12(3H，m)，6.97-6.90(2H，m)，1.63(6H，s)。13CNMR(DMSO-d6)：δ166.03，164.98，159.21，157.63，156.0，147.18，133.63，132.98，132.94，129.76，128.75，128.67，128.87，125.80，124.91，124.82，124.63，119.19，117.78，117.30，116.98，115.32，115.0，55.89，29.35。
3-(1，1-二甲基-2-苯基-乙基)-6-氟-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(66)
Figure A20038010262600462
由乙酸2-(6-氟-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.30g，0.001摩尔)和1，1-二甲基-3-苯基-乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.30g(77％)的无色晶体(66)。1H NMR(DMSO-d6)(阿托酰异构体的混合物)：δ11.63(1H，OH，s)，11.52(1H，OH，s)，8.27(1H，dd，J1＝7.3，J2＝5.3)，8.0(1H，dd，J1＝4.9，J2＝1.8)，7.95(1H，s)，7.44-7.30(2H，m)，7.20-6.96(7H，m)，3.12(2H，s)，1.34(6H，s)。13C NMR(DMSO-d6)：δ166.79，164.0，158.91，157.20，155.70，138.13，133.59，132.90，132.86，130.32，129.16，129.08，127.61，126.03，125.03，124.93，119.34，118.21，116.93，116.71，115.19，114.87，54.25，43.28，26.91。
3-(1，1-二甲基-3-苯基-丙基)-6-氟-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(67)
由乙酸2-(6-氟-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.30g，0.001摩尔)和1，1-二甲基-3-苯基-丙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.28g(70％)的无色晶体(67)。1H NMR(DMSO-d6)(阿托酰异构体的混合物)：δ11.62(1H，OH，s)，11.52(1H，OH，s)，8.29(1H，dd，J1＝7.1，J2＝5.3)，8.16(1H，s)，7.95(1H，dd，J1＝4.8，J2＝1.7)，7.48-7.33(3H，m)，7.07-6.94(7H，m)，2.52-2.47(2H，m)，2.08-2.02(2H，m)，1.39(6H，s)。
6-氟-2-(2-羟基-苯基)-3-(2-苯基-丙基)-3H-喹唑啉-4-酮(68)
由乙酸2-(6-氟-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.32g，0.001摩尔)和2-苯基-丙胺(1mL)反应通过乙酸乙酯-己烷梯度MPLC(100％己烷；10％乙酸乙酯-己烷；20％乙酸乙酯-己烷；最后，30％乙酸乙酯-己烷)纯化后产生0.23g(57％)的无色晶体(68)。1HNMR(DMSO-d6)：δ9.60(1H，OH，s)，7.69(1H，dd，J1＝5.6，J2＝2.7)，7.49-7.33(2H，m)，7.20-7.38(3H，m)，6.92-6.85(2H，m)，6.72-6.67(3H，m)，4.46-4.23(1H，m)，4.10-4.05(1H，m)，3.18-3.02(1H，m)，1.06(3H，d，J＝6.9)。
6-氟-2-(2-羟基-苯基)-3-(R-2-苯基-丙基)-3H-喹唑啉-4-酮(69)
Figure A20038010262600481
由乙酸2-(6-氟-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.32g，0.001摩尔)和R-2-苯基-丙胺(1mL)反应通过乙酸乙酯-己烷梯度MPLC(100％己烷；10％乙酸乙酯-己烷；20％乙酸乙酯-己烷；30％乙酸乙酯-己烷；最后，40％乙酸乙酯-己烷)纯化之后产生0.34g(87％)的无色晶体(69)。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.70(1H，OH，s)，7.68(1H，dd，J1＝5.6，J2＝2.7)，7.47-7.34(2H，m)，7.26-7.03(4H，m)，6.82(2H，d，J＝4.7)，6.69-6.64(3H，m)，4.45-4.36(1H，m)，4.02-3.95(1H，m)，3.09-2.88(1H，m)，1.07(3H，d，J＝7.1)。
6-氟-2-(2-羟基-苯基)-3-(S-2-苯基-丙基)-3H-喹唑啉-4-酮(70)
Figure A20038010262600482
由乙酸2-(6-氟-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.32g，0.001摩尔)和S-2-苯基-丙胺(1mL)反应通过乙酸乙酯-己烷梯度MPLC(100％己烷；10％乙酸乙酯-己烷；20％乙酸乙酯-己烷；最后，30％乙酸乙酯-己烷)纯化之后产生0.32g(72％)的无色晶体(70)。1HNMR(DMSO-d6)：δ9.60(1H，OH，s)，7.68(1H，dd，J1＝5.5，J2＝2.5)，7.47-7.35(2H，m)，7.20-7.03(4H，m)，6.84(2H，d，J＝4.9)，6.89-6.62(3H，m)，4.46-4.38(1H，m)，4.08-3.98(1H，m)，3.09-2.86(1H，m)，1.07(3H，d，J＝6.8)。
3-(2，2-联苯-乙基)-6-氟-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(71)
Figure A20038010262600491
由乙酸2-(6-氟-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.32g，0.001摩尔)和2，2-联苯-乙胺(1mL)反应通过乙酸乙酯-己烷梯度MPLC(100％己烷；10％乙酸乙酯-己烷；20％乙酸乙酯-己烷；30％乙酸乙酯-己烷；最后，40％乙酸乙酯-己烷)纯化之后产生0.39g(81％)的无色晶体(71)。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.50(1H，OH，s)，7.70(1H，dd，J1＝5.5，J2＝2.5)，7.45-7.33(3H，m)，7.27-7.21(2H，m)，7.13-7.10(6H，m)，6.91-6.78(5H，m)，4.82(2H，d，J＝7.4)，4.35(1H，d，J＝7.8)。
实施例3：2-(2-羟基-苯基)-3-苯乙基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(73)的制备
将乙酸2-(2-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮酯(0.28g，0.001摩尔)、苯乙胺(1mL)和吡啶(6mL)的混合物回流2小时，冷却并倾注在冰水上(25mL)。滤出无色沉淀并利用乙醇进行再结晶来产生0.24g(70％)的无色晶体(73)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)343(M+，2)，342(7)，239(20)，239(100)，211(12)，91(12)，65(6)；RT＝9.792min。
按照类似的方式，制备下面的吡啶并嘧啶-4-酮：
3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(74)
由乙酸2-(2-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮酯(0.28g，0.001摩尔)和2-(3-氟-苯基)-乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶后产生0.27g(75％)的无色晶体(74)。1H NMR(DMSO-d6)：δ10.26(1H，OH，s)，9.03-9.01(1H，m)，7.62(1H，dd，J1＝6.2，J2＝4.5)，7.44(1H，t，J＝7.8)，7.27-7.20(2H，m)，7.06-6.95(3H，m)，6.64-6.57(2H，m)，4.08(2H，t，J＝7.4)，2.85(2H，t，J＝7.4)。13C NMR(DMSO-d6)：δ163.77，161.57，160.54，157.54，156.99，156.16，153.83，140.74，140.64，135.95，131.39，130.45，130.35，129.59，124.51，122.77，122.42，119.18，115.77，115.52，115.25，114.97，113.48，113.21，46.28，33.36。
实施例4：2-(2-羟基-苯基)-3-苯乙基-5-苯乙基氨基-3H-喹唑啉-4-酮(75)的制备
由乙酸2-(5-氯-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.32g，0.001摩尔)和苯乙胺(1mL)反应产生0.23g(50％)的(75)，或由乙酸2-(5-氟-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.30g，0.001摩尔)和苯乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶产生0.3g(65％)的无色晶体(75)。1H NMR(DMSO-d6)：δ11.10(1H，broad s)，7.68(1H，t，J＝8.2)，7.57-7.52(1H，m)，7.43(1H，dd，J＝7.4，1.4)，7.37-7.34(4H，m)，7.27-7.20(5H，m)，7.05(1H，t，J＝7.4)，6.91-6.81(4H，m)，3.97(2H，t，J＝6.9)，3.57(2H，t，J＝7.1)，2.98(2H，t，J＝7.4)，2.82(2H，t，J＝7.7)。
13C NMR(DMSO-d6)：δ161.56，156.40，154.58，150.08，139.03，137.42，136.85，133.13，129.59，128.79，128.63，128.40，128.30，126.66，126.30，119.21，117.15，116.35，108.11，106.683，102.96，46.84，43.88，34.34，33.52。
按照类似的方式，制备下面的喹唑啉-4-酮：
3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-7-[2-(3-氟-苯基)-乙胺基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(76)
Figure A20038010262600511
由乙酸2-(7-氯-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.32g，0.001摩尔)和2-(3-氟-苯基)-乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶产生0.25g(50％)的无色晶体(76)。1H NMR(DMSO-d6)：δ11.18(1H，OH，broad s)，7.95(1H，d，J＝9.0)，7.57(1H，t，J＝8.0)，7.48(1H，d，J＝7.7)，7.39-7.16(6H，m)，7.09-6.99(4H，m)，6.84(1H，s)，6.70-6.30(2H，m)，4.04(2H，broad s)，3.42(2H，t，J＝7.3)，2.95-2.84(4H，m)。
13C NMR(DMSO-d6)：δ163.83，163.78，160.61，160.54，158.04，157.18，154.54，142.12，142.02，140.34，140.24，133.45，130.56，130.45，130.24，130.12，129.58，128.24，124.96，124.92，124.50，119.28，116.41，115.64，115.37，115.26，114.98，113.66，113.38，113.15，112.88，107.01，100.10，46.58，43.60，33.67，33.31。
3-苯乙基-2-(2-苯乙基氨基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(77)
Figure A20038010262600521
由2-(2-氟-苯基)-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(0.24g，0.001摩尔)和苯乙胺(1mL)反应经乙醇重结晶产生0.22g(50％)的无色晶体(77)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)445(M+，4)，354(100)，340(5)，262(4)，250(59)，233(13)，119(13)，104(44)，91(22)，77(15)，51(2)；RT＝14.842min。
实施例5：2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(79)的制备
2-甲基-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(78)
Figure A20038010262600522
将邻氨基苯甲酸(100g，0.73摩尔)和乙酸酐(300mL)的混合物回流1小时，在真空中除去过量的乙酸酐。
冷却残基并用二乙醚处理来产生大量的沉淀，将沉淀滤出，用冷的醚冲洗并在室温下隔夜真空干燥来产生105g(90％)的无色针晶(78)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)161(M+，89)，146(100)，117(63)，90(54)，76(18)，63(21)，50(28)，43(45)；RT＝4.013min。
2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(79)
室温下搅拌2-甲基-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(78)(0.32g，0.002摩尔)和氨水溶液(6mL)的混合物18小时。滤出残余物，用水冲洗并用乙醇重结晶产生0.2g(62％)的无色针晶(79)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)160(M+，100)，159(12)，145(13)，131(10)，118(23)，90(27)，76(13)，63(17)，50(14)，42(25)；RT＝10.406min。
按照类似的方式，制备下列的喹唑啉-4-酮：
2，3-二甲基-3H-喹唑啉-4-酮(80)
Figure A20038010262600531
由2-甲基-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(0.32g，0.02摩尔)和甲胺溶液(20mL)反应产生3.2g(94％)的无色针晶(80)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)174(M+，100)，159(100)，146(100)，313(42)，117(39)，89(46)，76(49)，56(100)，49(36)，41(9)；RT＝10.722min。
3-甲基-2-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮(81)
Figure A20038010262600532
由2-苯乙基-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(0.25g，0.001摩尔)和甲胺溶液(5mL)反应产生0.26g(100％)的无色针晶(81)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)264(M+，100)，233(2)，187(25)，160(29)，131(12)，119(26)，91(26)，77(11)，51(4)；RT＝9.825min。
实施例4：3-甲基-2-苯乙烯基-3H-喹唑啉-4-酮(82)的制备
2，3-二甲基-3H-喹唑啉-4-酮(0.17g，0.001摩尔)，苯甲醛(0.11g，0.001摩尔)和催化量的哌啶在175℃熔合30分钟。冷却残余物并用己烷处理。滤出黄色固体并进行乙醇重结晶来产生0.16g(60％)的黄色针晶(82)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)261[(M+-1)，100]，247(10)，2233(17)，218(7)，204(12)，185(73)，128(12)，115(14)，102(25)，90(18)，77(29)，63(14)，50(15)，42(2)；RT＝9.894min。
按照类似的方式，制备下列的喹唑啉-4-酮：
3-甲基-2-(2-p-甲苯基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮(83)
由2，3-二甲基-3H-喹唑啉-4-酮(0.17g，0.001摩尔)，p-甲苯甲醛(0.12g，0.001摩尔)反应产生0.12g(44％)的黄色晶体(83)。
GC/EI-MS，m/z(rel.int.)276(M+，100)，261(29)，247(29)，313(14)，217(13)，185(100)，157(8)，142(15)，130(14)，115(47)，90(26)，76(16)，63(15)，50(11)；RT＝10.406min。
2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-3-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(84)
由2，3-二甲基-3H-喹唑啉-4-酮(0.17g，0.001摩尔)和4-氯苯甲醛(0.14g，0.001摩尔)反应产生0.24g(83％)的黄色晶体(84)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)296(M+，67)，295(100)，281(5)，267(10)，203(7)，185(75)，128(14)，119(9)，101(22)，90(17)，75(18)，63(12)，50(12)；RT＝10.722min。
2-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-3-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(85)
Figure A20038010262600551
由2，3-二甲基-3H-喹唑啉-4-酮(0.17g，0.001摩尔)和4-氟苯甲醛(0.12g，0.001摩尔)反应产生0.18g(64％)的黄色晶体(85)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)279[(M+-1)，100]，265(6)，251(11)，222(8)，185(54)，146(9)，120(17)，101(13)，90(13)，75(12)，63(9)，50(8)；RT＝9.825min。
3-甲基-2-(2-m-甲苯基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮(86)
Figure A20038010262600552
由2，3-二甲基-3H-喹唑啉-4-酮(0.17g，0.001摩尔)，m-甲苯甲醛(0.12g，0.001摩尔)反应产生0.2g(74％)的黄色晶体(86)。
GC/EI-MS，m/z(rel.int.)275[(M+-1)，100]，261(10)，247(7)，185(56)，115(12)，90(6)，75(8)，63(5)，50(3)；RT＝10.283min。
3-甲基-2-(2-o-甲苯基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮(87)
Figure A20038010262600561
由2，3-二甲基-3H-喹唑啉-4-酮(0.17g，0.001摩尔)和m-甲苯甲醛(0.12g，0.001摩尔)反应产生0.14g(52％)的黄色晶体(87)。
GC/EI-MS，m/z(rel.int.)275[(M+-1)，88]，261(100)，247(17)，185(67)，160(27)，157(16)，131(19)，119(34)，115(74)，90(29)，76(20)，63(17)，50(10)；RT＝10.101min。
3-苯乙基-2-苯乙烯基-3H-喹唑啉-4-酮(88)
由2-甲基-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮(0.26g，0.001摩尔)和苯甲醛(0.10g，0.001摩尔)反应产生0.17g(50％)的浅黄色晶体(88)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)352(M+，14)，261(11)，247(100)，204(8)，103(7)，77(8)，65(3)，51(2)；RT＝12.097min。
2-[2-(2-氟-苯基)-乙烯基]-3-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(89)
Figure A20038010262600563
由2，3-二甲基-3H-喹唑啉-4-酮(0.17g，0.001摩尔)和2-氟苯甲醛(0.12g，0.001摩尔)反应产生0.15g(54％)的黄色晶体(89)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)280(M+，59)，279(100)，261(31)，185(50)，146(10)，119(8)，101(8)，90(6)，75(5)，50(2)；RT＝9.770min。
2-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-3-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(90)
由2，3-二甲基-3H-喹唑啉-4-酮(0.17g，0.001摩尔)和3-氟苯甲醛(0.12g，0.001摩尔)反应产生0.15g(54％)的黄色晶体(90)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)280(M+，63)，279(100)，251(11)，222(7)，185(56)，120(9)，101(7)，90(7)，75(6)，63(4)，50(3)；RT＝9.756min。
实施例5：3-苯乙基-喹唑啉-4-[3H]-酮(92)的制备
2-氨基-N-苯乙基-苯甲酰胺(91)
Figure A20038010262600572
将靛红酸酐(16.3g，0.1摩尔)和苯乙胺(13.3g，0.11摩尔)的混合物在120℃加热4小时，冷却并用甲醇(50mL)处理。滤出无色沉淀并干燥来产生14.4g(60％)的纯(91)。
GC/EI-MS，m/z(rel.int.)240(M+，12)，136(24)，120(100)，92(26)，77(3)，65(23)；RT＝8.453min。
3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮(92)
将2-氨基-N-苯乙基-苯甲酰胺(1.2g，0.005摩尔)和原甲酸酯(6mL)的混合物回流6小时。在真空中除去原甲酸酯，并用己烷处理糖浆残留物。滤出沉淀并经乙醇重结晶来产生0.76g(76％)的无色晶体(92)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)250(M+，16)，146(11)，129(31)，120(8)，104(100)，91(23)，77(28)，65(12)，50(9)，41(4)；RT＝8，393min。
实施例6：2-(2-氟-苯基)-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮(94)的制备
2-(2-氟-苯甲酰基)氨基-N-(2-苯乙基)-苯甲酰胺(93)
将2-(2-氟-苯基)-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(0.24g，0.001摩尔)，2-(3-氟-苯基)-乙胺(1mL)和吡啶(6mL)回流4小时，冷却并倾注在具有10％HCl(6mL)的冰上。滤出残余物并进行乙醇重结晶来产生0.22g(60％)的无色晶体(93)。
GC/EI-MS，m/z(rel.int.)362(M+，3)，258(20)，242(100)，214(13)，146(10)，123(54)，95(17)，65(4)；RT＝11.704min。
2-(2-氟-苯基)-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮(94)
Figure A20038010262600582
将纯的2-(2-氟-苯甲酰基)氨基-N-(2-苯乙基)-苯甲酰胺(0.164g，0.0005摩尔)在200℃C加热48小时。用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液CHCl3-EtOAc，15∶1，Rf 0.7)来产生0.09g(50％)的浅黄色晶体(94)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)344(M+，9)，252(15)，240(100)，223(10)，119(21)，104(7)，77(8)；RT＝10.347min。
按照类似的方式，制备下列的喹唑啉-4-酮：
2-(2-甲氧基-苯基)-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮(95)
Figure A20038010262600591
由2-(2-甲氧基-苯甲酰基)氨基-N-(2-苯乙基)-苯甲酰胺[1HNMR(CDCl3)：δ11.66(1H，NH，s)，8.62(1H，d，J＝8.2)，8.18(1H，dd，J＝8.0，1.9)，7.49-6.91(12H，m)，6.46(1H，NH，t，J＝5.2)，4.07(3H，s)，3.69-3.62(2H，m)，2.91(2H，t，J＝6.9)。13C NMR(CDCl3)：δ168.70，164.16，157.65，138.65，138.05，133.06，132.15，131.35，128.65，128.59，126.59，126.51，124.42，122.95，122.86，122.25，120.81，111.30，55.57，40.96，35.55。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)374(M+，5)，254(95)，235(32)，135(100)，119(33)，92(31)，77(45)，51(7)；RT＝12.900min.](1.265g，0.005mol)通过硅胶柱层析分离后产生0.35g(20％)的无色晶体(95)(洗脱液CHCl3-EtOAc，10∶1，Rf 0.75)。1H NMR(CDCl3)：δ8.37(1H，d，J＝8.0)，7.76-7.74(2H，m)，7，54-7.47(2H，m)，7.22-7.15(4H，m)，7.10-7.05(1H，m)，6.99(1H，d，J＝8.5)，6.86-6.83(2H，m)，4.48-4.39(1H，m)，3.77(3H，s)，3.75-3.67(1H，m)，2.98-2.89(1H，m)，2.86-2.76(1H，m)。13CNMR(CDCl3)：δ161.86，155.97，154.11，147.45，137.98，134.04，131.33，129.59，128.64，128.42，127.44，126.79，126.57，126.37，124.43，121.03，120.99，110.83，55.39，47.19，34.51。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)356(M+，4)，325(2)，265(9)，252(7)，234(100)，222(9)，179(3)，119(12)，77(9)，51(2)；RT＝11.076min。
3-丁基-6-氟-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(96)
Figure A20038010262600601
由5-氟-2-(2-羟基-苯甲酰基)氨基-N-(2-丁基)-苯甲酰胺(0.17g，0.0005摩尔)在230℃加热4小时来制备。经乙醇重结晶产生0.12g(80％)的无色晶体(96)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)312(M+，41)，311(100)，295(33)，269(65)，257(45)，256(91)，184(12)，137(21)。
6-氟-2-(2-羟基-苯基)-3-丙基-3H-喹唑啉-4-酮(97)
由5-氟-2-(2-羟基-苯甲酰基)氨基-N-(2-丙基)-苯甲酰胺(0.17g，0.0005摩尔)在230℃加热4小时来制备。经乙醇重结晶产生0.13g(87％)的无色晶体(97)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)298(M+，36)，297(100)，281(39)，256(71)，137(54)，109(18)，91(14)，41(20)。
6-氟-2-(2-羟基-苯基)-3-(3-甲基-丁基)-3H-喹唑啉-4-酮(98)
Figure A20038010262600603
由5-氟-2-(2-羟基-苯甲酰基)氨基-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺(0.17g，0.0005摩尔)在230℃加热4小时来制备。经乙醇重结晶产生0.12g(80％)的无色晶体(98)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)326(M+，26)，325(42，309(11)，283(35)，270(25)，269(100)，257(50)，256(89)，137(46)，109(11)，41(11)。
实施例7：3-苯乙基-2-苯基-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮(99)的制备
将2-氨基-N-苯乙基苯甲酰胺(91)(0.24g，0.001摩尔)和苯甲醛(0.159g，0.0015摩尔)的混合物在乙醇(6mL)中回流6小时。除去溶剂并经乙醇重结晶残余物产生0.28g(74％)的无色晶体(99)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)328(M+，5)，327(5)，251(30)，223(39)，208(100)，180(10)，147(55)，119(14)，105(27)，91(39)，77(39)，65(19)，51(14)；RT＝11.297min。
实施例8：乙酸2-{6-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基}-苯酯(100)的制备
将6-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(0.3g，0.001摩尔)和乙酸酐的混合物回流4小时。
在真空中除去过量的乙酸酐，用二乙醚(10mL)处理残余物，滤出产物并乙醇重结晶产生0.32g(79％)的无色晶体(100)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)420(M+，1)，377(4)，298(6)，269(7)，256(100)，137(13)，43(9)。
实施例9：异丁酸2-{6-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基}-苯酯(101)的制备
Figure A20038010262600621
向6-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(0.3g，0.001摩尔)和吡啶(5mL)的混合物中，逐滴加入异丁酰氯(0.21g，0.002摩尔)。室温下搅拌混合物24小时并倾注在冰水上。滤出沉淀，用水冲洗，干燥并进行乙醇重结晶来产生0.35g(78％)的无色晶体(101)。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)448(M+，1)，377(5)，257(17)，256(100)，137(11)，71(7)，43(16)。
按照类似的方式，制备下列的化合物：
2，2-二甲基-丙酸2-{6-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基}-苯酯(102)
由6-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(0.3g，0.001摩尔)和四甲基乙酰氯(0.24g，0.002摩尔)反应经乙醇重结晶产生0.37g(80％)的无色晶体(102)。
GC/EI-MS，m/z(rel.int.)462(M+，1)，377(7)，340(18)，283(21)，257(17)，256(100)，137(17)，57(54)。
二甲基-氨基甲酸2-{6-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基}-苯酯(103)
Figure A20038010262600631
由6-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(0.407g，0.0011摩尔)和二甲基氨基甲酰氯(0.11mL，0.0012摩尔)隔夜回流制备。经乙醇重结晶产生0.234g(50％)的无色晶体(103)。1HNMR(CDCl3)：δ8.00(1H，dd，J1＝5.5，J2＝2.7)，7.79-7.73(1H，m)，7，55-7.41(3H，m)，7.33-7.27(1H，m)，7.18-7.11(2H，m)，6.90-6.84(1H，m)，6.65(1H，d，J＝7.7)，6.58(1H，dd，J1＝5.9，J2＝2.1)，4.46-4.37(1H，m)，3.91-3.81(1H，m)，2.94-2.80(1H，m)，2.85(3H，s)，2.74(3H，s)。13C NMR(CDCl3)：δ164.46，162.76，161.27，159.46，153.30，152.12，148.53，143.88，140.07，139.97，131.18，130.09，130.01，128.92，127.37，125.32，124.48，123.28，123.13，122.96，122.04，121.93，115.88，115.61，113.74，113.47，111.69，111.37，47.23，36.67，36.18，34.03。
实施例10：甲基氨基-乙酸2-{6-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基}-苯酯盐酸化物(105)的制备
(叔-丁氧羰基-甲基-氨基)-乙酸2-{6-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基}-苯酯(104)
Figure A20038010262600632
由6-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(0.976g，0.0026摩尔)和Boc-肌氨酸(0.488g，0.0026摩尔)的吡啶(2.1mL)溶液以及乙酸乙酯(7.4mL)的混合物在室温下搅拌直到形成透明溶液。混合物被冷却至-5℃，并加入1，3-二环己基碳二亚胺(0.601g，0.0029摩尔)的乙酸乙酯(3mL)溶液和吡啶(0.5mL)。将混合物升温至室温并搅拌过夜。滤出沉淀(DCU)，并用5％碳酸氢钠、5％柠檬酸和水冲洗滤液。最终的有机层通过MgSO4干燥并在真空中除去溶剂。通过急骤层析法(1％MeOH/CHCl3，Rf＝0.45)纯化后，分离到0.587g(41％)的无色晶体(104)。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.90(1H，d，J＝7.9)，7.79-7.66(3H，m)，7.57-7.40(3H，m)，7.29-721(1H，m)，7.05-6.99(1H，m)，6.68-6.60(2H，m)，4.28-4.18(1H，m)，4.04(2H，d，J＝15.4)，3.77-2.64(1H，m)，2.89-2.76(2H，m)，2.62(3H，d，J＝3.8)，1.23和1.34(9H，two s)。
甲基氨基-乙酸2-{6-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基}-苯酯盐酸化物(105)
Figure A20038010262600641
将(叔-丁氧羰基-甲基-氨基)-乙酸2-(6-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基}-苯酯(104)(0.283g，0.0051摩尔)和三氟乙酸(1.2mL)的混合物在氮气中室温下搅拌20分钟。在真空中除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯(0.6mL)，且加入乙酸乙酯的饱和HCl(1.5mL)溶液后添加二乙醚(2mL)。冷却混合物1小时，滤出无色晶体，用二乙醚冲洗并真空干燥来产生0.189g(76％)的(105)。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.5(2H，broad s)，7.92(1H，d，J＝7.8)，7.80-7.69(3H，m)，7.58-7.48(3H，m)，7.30-722(1H，m)，7.06-6.98(1H，m)，6.67-6.61(2H，m)，4.28-4.18(1H，m)，4.04(2H，d，J＝15.4)，3.75-2.63(1H，m)，2.92-2.80(2H，m)，2.62(3H，m)。13C NMR(DMSO-d6)：δ164.80，163.28，161.57，160.04，159.86，159.81，158.31，158.0，157.49，150.60，145.88，143.09，143.11，140.15，140.05，130.92，130.06，129.95，129.86，129.75，129.62，126.81，126.21，123.93，123.96，122.75，122.43，121.61，121.49，114.68，114.41，113.08，112.81，110.48，110.16，47.20，46.27，32.58，31.74。
实施例11：6-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(106)钠盐的制备
在氮气中向氢化钠(0.048g，0.002摩尔)的无水乙腈(50mL)悬浮液中逐滴加入6-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(43)(0.756g，0.002摩尔)的无水乙腈溶液。在氮气中室温下搅拌反应混合物过夜。滤出浅黄色沉淀，用无水乙腈冲洗并真空干燥来产生0.65g(81％)的浅黄色粉末(106)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.81-7.77(1H，m)，7.67-7.64(2H，m)，7.24-7.17(1H，m)，6.99-6.92(3H，m)，6.67(1H，d，J＝7.4)，6.58-6.53(1H，m)，6.27(1H，d，J＝8.0)，6.07(1H，t，J＝7.0)，4.41-4.28(2H，broad m)，2.87-2.62(2H，broadm)。
实施例12：磷酸单-(2-{6-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基}-苯基)酯(108)的制备
磷酸二苄基酯2-{6-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基}-苯酯(107)
Figure A20038010262600661
6-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(43)(0.95g，0.0025摩尔)的无水乙腈搅拌溶液在-10℃氮气中冷却，并添加CCl4(1.9g，0.0125摩尔)然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(0.31g，0.0025摩尔)。一分钟后，通过针筒开始添加二苄基亚磷酸盐(0.94g，0.0036摩尔)。添加过程中，烧瓶的温度维持在-10℃。添加后30分钟，添加0.5M的KH2PO4(90)溶液和乙腈(100mL)，混合物升温至室温并保持过夜。用乙酸乙酯(3×100mL)提取混合物，用水和盐水冲洗混合的提取物。用无水Na2SO4干燥有机层，在真空中除去溶剂来产生1.34g(85％)的纯无色焦糖(107)。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.88-7.73(1H，m)，7.76-7.72(2H，m)，7.68-7.62(1H，m)，7.51-7.47(2H，m)，7.42-7.19(9H，m)，7.14-6.99(4H，m)，6.66-6.60(2H，m)，5.06-4.86(4H，m)，4.32-4.22(1H，m)，3.70-3.60(1H，m)，2.94-2.74(1H，m)。
磷酸单-(2-{6-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基}-苯基)酯(108)
将磷酸二苄基酯2-{6-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基}-苯酯(107)(1.34g，0.0021摩尔)，Pd/C(1.5g)，四氢呋喃(50mL)和水的混合物置于大气压下的氢气中并保持在室温下过夜。
滤出混合物，并用水(50mL)冲洗残余物。混合的滤液置于旋转蒸发仪上，蒸馏出四氢呋喃和水直到最终的剩余体积达到10mL。滤出形成的沉淀并在真空中干燥来产生0.48g(50％)的纯的无色粉末(108)。1HNMR(DMSO-d6)：δ7.91(1H，d，J＝8.2)，7.79-7.77(2H，m)，7.58-7.53(2H，m)，7.34(1H，d，J＝7.1)，7.27-7.20(2H，m)，7.04-6.97(1H，m)，6.68-6.61(2H，m)，4.37-4.27(1H，m)，3.75-3.65(1H，m)，2.97-2.88(1H，m)，2.83-2.50(1H，m)。
实施例13：7-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(109)的制备
通过尝试用如合成化合物17常规方法A合成化合物109产生相应7-氨基-取代的化合物76。利用方法C所述的制备化合物17的微波辅助条件产生目的化合物109。干燥的厚壁Pyrex管被装有乙酸2-(7-氟-4-氧代-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-基)-苯酯(0.28g，0.001摩尔)和2-(3-氟-苯基)乙胺(0.242g，0.002摩尔)的DMF溶液。充分地旋紧螺帽。将反应混合物在240℃暴露于微波照射10分钟。将反应管升温至室温，以及倾注反应混合物至冰(10g)和10％HCl溶液(10mL)的混合物中并剧烈地搅拌。
添加二乙醚(5mL)，并再次剧烈地搅拌混合物。在室温下蒸发上层的醚层，分离固态产物，用水(5mL)冲洗以及乙醇重结晶产生0.31g(99％)的无色晶体。GC/EI-MS，m/z(rel.int.)378(M+，3)。
为利用通式(1)的化合物或其药用盐治疗人及其它哺乳动物，通常按照标准的药物操作配制成药物组合物。
钙阻滞剂化合物可通过不同的途径进行施用，包括静脉内、腹腔内、皮下注射、肌内、口服、局部的(透皮)，或透粘膜施用。对于全身性施用而言，优选通过口服。为进行口服，例如，化合物可配制成常规的口服剂型诸如胶囊、片剂以及液体制剂诸如糖浆、酏剂以及浓缩的滴剂。
可选择地，可利用针剂(非肠道给药)，例如，肌内注射、静脉注射、腹腔内注射以及皮下注射。为进行注射，本发明的化合物被配制在液体溶液中，优选地，在生理适合的缓冲液或溶液中，诸如盐溶液，Hank′s溶液，或生理盐水。此外，化合物可被配制为固态并在使用前即刻再溶解或悬浮。也可制备成冷冻干燥的形式。
可以通过透粘膜或透皮的方式进行全身性给药。为进行透粘膜或透皮给药，适合于透过屏障的渗透剂被用于制剂中。这样的渗透剂是本领域公知的，包括，例如，对于透粘膜给药，为胆盐和梭链孢酸衍生物。此外，洗涤剂可用于促进透过。透粘膜给药，例如，可通过鼻喷入法，直肠栓剂，或阴道栓剂。
为进行局部给药，本发明的化合物可被按照本领域公知的方法配制成膏剂、油膏剂、凝胶剂或乳剂。
不同钙阻滞剂化合物的施用量可按照考虑因素的标准方法来确定，所述的因素诸如化合物IC50，EC50，化合物的生物半衰期，患者的年龄，大小和重量，以及患者的有关疾病或紊乱。这些及其它因素的重要性的考虑是本领域的普通技术人员所公知的。
施用量也取决于给药途径以及口服生物利用率的程度。例如，对于低口服生物利用率的化合物而言，施用的剂量相对较高。
优选地，组合物为单位剂型。对于口服应用而言，例如，可施用片剂或胶囊，对于鼻应用而言，可施用计量的气雾剂剂量，对于透皮应用而言，可施用局部的制剂或膜片以及对于透粘膜输送而言，可施用口腔膜片。在各种情况下，给药可以为对此患者施用单一剂量。
各口服的剂量单位包括适当地从0.01到500mg/Kg，且优选地从0.1到50mg/Kg的通式(I)的化合物或其药用的盐，根据游离碱计算的。非肠道、鼻、口服吸入、透粘膜或透皮途径的日剂量含有适当地从0.01mg到100mg/Kg的通式(I)化合物。局部的制剂含有适当地0.01到5.0％的通式(I)化合物。
活性成分可施用例如每天从1到6次，优选一次，充分显示所需的活性，这些对于本领域技术人员是显而易见的。
在这里使用的疾病的“治疗”包括但不限于疾病的防止、延缓和预防。
基于受影响的细胞，可以治疗或预防的疾病和紊乱，包括骨和矿物质-相关的疾病或紊乱；甲状旁腺机能减退；中枢神经系统的疾病或紊乱诸如癫痫、中风、头外伤、脊髓损伤、组织缺氧-诱导的神经细胞损伤，诸如心跳骤停或初生损坏中发生，癫痫症、神经变性的诸如阿尔茨海默氏病、Huntington′s疾病和帕金森氏症、痴呆、肌张力、抑郁症、忧虑、惊慌紊乱、强迫性的-强迫紊乱、外伤后的压力紊乱、精神分裂症、神经阻滞剂恶性综合征，以及Tourette′s综合症；与肾过量水分重吸收有关的疾病，诸如不当ADH分泌综合症(SIADH)、肝硬化、充血性心力衰竭，以及肾病；高血压；预防和/或降低阳离抗生素的肾脏毒性(例如，氨基糖苷类抗生素)；内脏运动性紊乱诸如腹泻以及结肠痉挛；GI溃疡疾病；具有过量钙吸收的GI病诸如肉状瘤病；自身免疫疾病以及器官移植排斥；鳞状细胞性癌；以及胰腺炎。
在本发明的一个优选实施方案中，化合物被用于增加血浆甲状旁腺激素(“PTH”)水平。增加血浆PTH水平对于下述疾病的治疗是有益的：诸如甲状旁腺机能减退，骨肉瘤，牙周病，骨折，骨关节炎，类风湿性关节炎，阴囊炎性癌，体液血钙过多恶性肿瘤以及骨质疏松症。
在本发明的一个优选实施方案中，化合物与抗-再吸收的试剂共-施用。这样的试剂包括，但不限于雌激素，1,25(OH)2维生素D3，降血钙素，选择性的雌激素受体调节剂，玻连蛋白受体拮抗剂，V-H+-ATP酶抑制剂，src SH2拮抗剂，双膦酸盐类和组织蛋白酶K抑制剂。
本发明另一方面描述了治疗患者的方法，包括将足以增加血浆PTH水平的量的本发明化合物给药于患者。优选地，通过施用有效量的化合物实施方法来引起足以具有治疗作用的持续时间和/或血浆PTH水平量的增加。
在不同实施方案中，给药于患者的化合物引起血浆PTH持续时间的增加高达一个小时，约一到约二十四个小时，约一到约十二个小时，约一个到约六个小时，约一个到约五个小时，约一个到约四个小时，约两个到约五个小时，约两个到约四个小时，或约三到约六个小时。
在本发明可选择的实施方案中，如果与抗再吸收的试剂共-施用，则给药于患者的化合物引起具有超过约二十四个小时的血浆PTH的增加。
在其它不同的实施方案中，给药于患者的化合物引起血浆PTH的高达两倍的，两到五倍，五到十倍，以及至少10倍，大于患者中山顶血浆PTH的增加。峰值血清水平是通过未进行治疗的患者测得的。
可将具有口服活性的通式(I)组合物及其药用盐配制成糖浆、片剂、胶囊和锭剂。糖浆制剂通常包括化合物的悬浮液或溶液或在液体载体例如，乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水中的盐与香料或色素。其中组合物为片剂形式时，可使用任意的通常用于制备固态制剂的药物载体。这样的载体的实例包括硬脂酸镁，石膏粉，滑石粉，凝胶，阿拉伯胶，硬脂酸，淀粉，乳糖和蔗糖。其中组合物是以胶囊的形式时，任意常规的微囊化是合适的，例如利用上述用于硬胶囊壳的载体。其中组合物为软胶囊的形式时，可使用任意的通常用于制备分散体或悬浮液的药用载体，例如水性树胶，纤维素，硅酸盐或油类，且被装入软胶囊中。
典型的非肠道组合物包括化合物的溶液或悬浮液或无菌的盐溶液或任选地含有注射用油例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油的无水载体。
典型的用于吸入剂的组分为可用作干粉的溶液、悬浮液或乳剂的形式或利用普通抛射剂诸如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷的气雾剂的形式。
典型的栓剂制剂含有通式(I)的化合物或其药用盐，当以此种方式与结合剂和/或润滑剂，例如聚乙二醇、凝胶、可可粉-黄油或其它熔点低的植物蜡或脂肪或它们的合成类似物一起施用时具有活性。
典型的皮肤和透皮制剂包括常规的水或无水的赋形剂，例如乳剂，膏剂，洗涤剂或软膏或为药用膏药、贴片或膜片的形式。
优选地，组合物为单位剂型，例如片剂，胶囊或计量气雾剂剂量，以便患者可施用单一剂量。
当按照本发明施用本发明的化合物时，预计没有不能接受的毒性作用。
通过下列实验证明通式(I)化合物的生物活性：
(I)钙受体抑制剂测定
通过测定测试化合物阻断胞内Ca2+增加的IC50，来测定钙阻滞剂活性，所述Ca2+增加是由稳定表示人钙受体的HEK 293 4.0-7细胞中的胞外Ca2+所激发的。
根据Rogerset等，J.Bone Miner.Res.10(Suppl.1)：S483，1995的描述构建HEK 293 4.0-7细胞(在此引入作为参考)。
胞内Ca2+增加是细胞外Ca2+由1.0增加到1.3mM引起的。利用荧光-3，荧光钙指示物(Biotium)测定胞内的Ca2+。
方法如下：
1.细胞在37℃5％CO2条件下，培养在具有10％FBS和200μg/ml的潮霉素的DMEM中。
2.在分析前24小时，细胞被胰蛋白酶化作用并以120,000细胞/孔涂布在黑边、底部透明、胶原蛋白I涂敷的96-孔板的上述培养基中。以800rpm离心平板2分钟并且在37℃、5％CO2条件下温育过夜。
3.然后吸出培养基并将80μl/孔的含在分析缓冲液中的6μM荧光-3添加于平板。分析缓冲液含有20mM Na-Hepes，pH 7.4，126mMNaCl，5mM KCl，1mM MgCl2，1mM CaCl2，1mg/mL D-葡萄糖和1mg/mL的牛血清蛋白(BSA；部分V，ICN)。
4.将含有荧光-3溶液的细胞-平板在室温下遮光温育60分钟。温育后，冲洗平板一次，然后再充填160μL/孔的分析缓冲液。
5.利用具有设置为0.8W的激光和0.4秒CCD摄像快门速度的FLIPR系统(Molecular Devices)测定荧光。实施在添加胞外Ca2+之前95秒添加40μL的缓冲液或测试化合物的两步法-添加操作。通过添加50μL的2.5mM CaCl2的分析缓冲液使得胞外[Ca2+]由1.0增加到1.3mM。
6.通过化合物以浓度-依赖的方式阻断胞内Ca2+浓度增加的能力测定钙阻滞剂的活性，其中胞内Ca2+浓度的增加是由胞外Ca2+的增加引起的。测定荧光信号作为应答的峰高并且校正到由缺乏测试化合物时胞外Ca2+引起的应答。所有测试的化合物一式两份，8个浓度，最高浓度为30μM。
通常，在钙受体抑制分析中的具有较低IC50值的化合物是更优选的化合物。具有大于30μM的IC50的化合物被认为是无活性的。优选的化合物为具有10μM或更低IC50的化合物，更优选地为具有1μM的IC50的化合物，且最优选的化合物具有0.2μM或更低的IC50。
(II)钙受体结合测定
将用人甲状旁腺钙受体(“HuPCaR”)稳定转染的HEK 293 4.0-7细胞在T180组织培养瓶中扩大培养。通过在含有1μM亮肽素，0.04μM胃酶抑素和1mM PMSF的蛋白酶抑制剂鸡尾酒存在下，在缓冲液(50mM Tris-HCI，pH7.4，1mM EDTA，3mM MgCl2)中polytron均化作用或玻璃匀浆获得原生质膜。
快速冷冻等分试样膜片并在-80℃储藏。放射性配体用氚放射性标记为放射特异性的44Ci/毫摩尔活性并被等分和液氮储存维持其放射化学稳定性。
典型的反应混合物含有2nM的3H化合物((R，R)-N-4’-甲氧基-t-3-3’-甲基-1’-乙基苯基-1-(1-萘基)乙胺)，或3H化合物(R)-N-[2-羟基-3-(3-氯-2-氰基苯氧基)丙基]-1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺，和4-μg的在含有0.5mL反应体积的0.1％凝胶和10％乙醇的均化缓冲液中的膜。
在冰浴的12×75聚乙烯管中进行温育。向各管中添加25μL的在100％乙醇中的试样，然后加入400的冷温育缓冲液，和25μL的含在100％乙醇中的40nM 3H-化合物使终浓度为2nM。通过添加50μL的在温育缓冲液中稀释的80-200μg/mL HEK 293 4.0-7膜启动结合反应，并允许在4℃温育30分钟。冲洗缓冲液为含有0.1％PEI的50mMTris-HCl。通过添加100-倍过量的未标记同源配体测定非特异性的结合，且通常为总结合的20％。通过在1％PEI预处理的利用Brandel Harvestor的GF/C过滤器上快速过滤终止结合反应。过滤器置于闪烁液体中并通过液体闪烁计数评价放射性。
本说明中引用的所有公开出版物包括但不限于专利和专利申请被通过引入作为参考，各单独的公开出版物是具体的且分别引入作为参考，视作被本申请完全地描述。
上述描述完全公开了包括本发明包括其优选的实施方案。在这里具体公开的实施方案的改变和改进在下列权利要求的范围之中。不需进一步的说明，可以理解本领域的技术人员可利用前面的描述将本发明应用到最充分的程度。因此在这里描述的实施例应被理解为仅仅是例证性的且不应被理解为以任何方式对本发明范围的限制。本发明的排它性特性或有特权的实施方案被要求如下。

Claims (19)

1.下式的化合物或其药用的盐或复合物：
其中：
R1，R2和R3各自独立地选自下列取代基之一：H，卤素，CN，CF3，OCF3，低级烷基，低级烷氧基，NH-乙酰基，NH-低级烷基，NH-烷基芳基，N(低级烷基)2，C(O)OH，C(O)O-低级烷基，C(O)NH-低级烷基，C(O)N(低级烷基)2，OH，OC(O)-低级烷基，OC(O)-低级烷基氨基，OC(O)-低级烷基-N(低级烷基)2和OP(O)(OH)2；
R4是任选的且可选自下列取代基之一：H，卤素，CN，CF3，OCF3，低级烷基，低级烷氧基，NH-乙酰基，NH-低级烷基，NH-烷基芳基，N(低级烷基)2，C(O)OH，C(O)O-低级烷基，C(O)NH-低级烷基，C(O)N(低级烷基)2，OH，OC(O)-低级烷基，OC(O)-低级烷基氨基，OC(O)-低级烷基-N(低级烷基)2和OP(O)(OH)2；
X1选自C和N中的一个，
R5选自下列取代基之一：H，低级烷基，呋喃基，噻吩基，苯乙烯基，吡啶基和用1到3个选自如下的取代基之一任选取代的苯基：H，卤素，CN，CF3，OCF3，低级烷基，NH-烷基芳基，N(低级烷基)2，低级烷氧基，OH，OC(O)-低级烷基，OC(O)-低级烷基氨基，OC(O)-低级烷基-N(低级烷基)2以及OP(O)(OH)2；
R6选自下列取代基之一：H，低级烷基，以及包括-(CH2)n-X2-R7的基团，其中n为0，1，或2，X2为O，C(O)，CH(OH)，低级烷基或单键，以及
R7为用1到3个选自如下的取代基之一任选取代的芳基：H，卤素，CN，CF3，OCF3，低级烷基，低级烷氧基，NH-低级烷基，NH-烷基芳基，N(低级烷基)2，OH，OC(O)-低级烷基，OC(O)-低级烷基氨基，OC(O)-低级烷基-N(低级烷基)2，以及OP(O)(OH)2。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1，R2，R3，以及R4独立地选自氢，卤素，低级烷基，OH和OP(O)(OH)2。
3.根据权利要求2的化合物，其中所述卤素选自氟和氯之一。
4.根据权利要求2的化合物，其中低级烷基为甲基。
5.根据权利要求2的化合物，其中R1选自氢和甲基之一。
6.根据权利要求2的化合物，其中R2选自氢，氟，氯，羟基和甲基之一。
7.根据权利要求2的化合物，其中R3选自氢和氯之一。
8.根据权利要求2的化合物，其中R4选自氢，羟基和甲基之一。
9.根据权利要求1的化合物，其中X1为碳。
10.根据权利要求1的化合物，其中R5为用1或2个羟基任选取代的苯基。
11.根据权利要求1的化合物，其中R6进一步包括基团-(CH2)n-X2-R7；
其中n为1或2；
X2为单键，以及
其中R7为用1或2个卤素任选取代的苯基。
12.根据权利要求11的化合物，其中n为2且所述的卤素选自氟和氯之一。
13.含有权利要求1化合物和药用稀释剂或赋形剂的药物组合物。
14.治疗特征为异常的骨或矿物质动态平衡的疾病或紊乱的方法，其包括将有效量的权利要求1的化合物施用于需要治疗的受试者。
15.根据权利要求14的方法，其中骨或矿物质紊乱选自骨肉瘤，牙周病，骨折愈合，骨关节炎，类风湿性关节炎，Paget′s病，恶性肿瘤高钙血症以及骨质疏松症之一。
16.根据权利要求14的方法，其中骨或矿物质疾病或紊乱为骨质疏松症。
17.增加哺乳动物血清甲状旁腺素水平的方法，其包括将有效量的权利要求1化合物施用于需要治疗的受试者。
18.通过将2，4，5，6，7，8-取代的苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮与伯胺在微波照射条件下反应制备2，3，5，6，7，8-取代的3H-喹唑啉-4-酮的方法。
19.根据权利要求1的化合物，其中化合物选自下列之一：
2-(2-羟基-苯基)-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(2，5-二羟基-苯基)-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(3-羟基-苯基)-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(2-羟基-苯基)-3-(2苯氧基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(2-羟基-苯基)-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(2-羟基-苯基)-3-(2-对-甲苯基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氟-2-(2-羟基-苯基)-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氯-2-(2-羟基-苯基)-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(2-羟基-苯基)-3-苯乙基-5-苯乙基氨基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(2-羟基-苯基)-5-甲基-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮；
7-氯-2-(2-羟基-苯基)-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(2-羟基-苯基)-8-甲基-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氟-3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
7-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氯-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氯-3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-6-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；
3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6-羟基-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；乙酸2-{6-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基}-苯酯；
3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-8-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；
异丁酸2-{6-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基}-苯酯；
6-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮的钠盐；
8-氯-2-(2-羟基-苯基)-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮；
7-氯-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
7-氯-3-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(2-羟基-苯基)-3-(2-吡啶-3-基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氟-2-(2-羟基-苯基)-3-(2-吡啶-3-基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮；
2-(2-羟基-苯基)-3-苯乙基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮；
3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-2-(2-羟基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮；
3-(1，1-二甲基-3-苯基-丙基)-6-氟-2-(2-羟基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；
甲基氨基乙酸2-{6-氟-3-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基}-苯酯盐酸化物；
6-氟-2-(2-羟基-苯基)-3-(2-苯基-丙基)-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氟-2-(2-羟基-苯基)-3-(R-2-苯基-丙基)-3H-喹唑啉-4-酮；
6-氟-2-(2-羟基-苯基)-3-(S-2-苯基-丙基)-3H-喹唑啉-4-酮；和
6-氟-2-(2-羟基-苯基)-3-(3-苯基-丙基)-3H-喹唑啉-4-酮。
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