CN1711266A - 具有抗增殖活性的嘧啶并化合物(ⅱ) - Google Patents

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斯蒂芬·沙伊布利奇
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Abstract

公开的是新型的通式(I)的嘧啶并化合物，其中R1～R9如说明书中所定义，这些化合物是酪氨酸激酶Src家族的选择性抑制剂。这些化合物及其药用盐是可用于治疗或控制实体瘤，特别是胸、结肠、肝和胰腺瘤的抗增殖剂。还公开了含这些化合物的药物组合物和用于治疗癌症的用途。

Description

具有抗增殖活性的嘧啶并化合物(II)
本发明涉及新型的如下通式的嘧啶并化合物：
Figure A20038010286100111
或其药用盐，其中
R1选自下列基团：
H，
C1-10烷基，
被选自芳基、环烷基、杂芳基、杂环、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团取代的C1-10烷基，其中芳基、环烷基、杂芳基和杂环基可以各自独立地被选自NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团所取代，
芳基，
被选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团取代的芳基，
杂芳基，
被选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团取代的杂芳基，
杂环，
被选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团取代的杂环，
C3-10环烷基，
被选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团取代的C3-10环烷基，
C2-10链烯基，
被选自NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团取代的C2-10链烯基，以及
被选自NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团所取代的C2-10炔基；
R2、R3和R4独立地选自如下基团：
H，
NR10R11，
OR12，
SR12，
C1-10烷基，
被选自环烷基、杂芳基、杂环、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团取代的C1-10烷基；其中环烷基、杂芳基和杂环基可以各自独立地被选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团所取代，
杂芳基，被选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团取代的杂芳基，
被选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团所取代的杂环，
C3-10环烷基，
被选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团取代的C3-10环烷基，
C2-10链烯基，
被选自NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团取代的C2-10链烯基，
C2-10炔基，以及
被选自NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团取代的C2-10炔基，
前提条件是R2、R3和R4中至少一个不是H；
R5、R6、R7和R8独立地选自
H，
低级烷基，
被羟基或烷氧基取代的低级烷基，
NR15R16，
OH，
OR17，
SR17，
卤素，
COR17，
CO2R17，
CONR17R18，
SO2NR17R18，
SOR17，
SO2R17，以及
CN；
R9选自
H，
以及
COR17；
R10和R11独立地选自
H，
COR13，
CO2R13，
CONR13R14，
SO2R13，
SO2NR13R14，
低级烷基，
被羟基、烷氧基或NR15R16取代的低级烷基，
环烷基，
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的环烷基，
杂环，以及
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的杂环，
或者，作为选择，NR10R11可以形成含3～7个原子的环，该环任选包括一个或多个其他杂原子，且任选被由低级烷基、OR12、COR13、CO2R13、CONR13R14、SOR13、SO2R13和SO2NR13R14中的一个或多个基团组成的基团所取代；
R12选自
H，
低级烷基，
COR13，
CONR13R14，
被羟基、烷氧基或NR15R16取代的C2-6烷基，
环烷基，
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的环烷基，
杂环，以及
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的杂环；
R13和R14独立地选自
H，
低级烷基，
被羟基、烷氧基或NR15R16取代的C2-6烷基，
环烷基，
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的环烷基，
杂环，以及
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的杂环，
或者，作为选择，NR13R14可以形成含3～7个原子的环，该环任选包括一个或多个其他杂原子，且任选被由低级烷基、OR17、COR17、CO2R17、CONR17R18、SO2R17和SO2NR17R18中的一个或多个基团组成的基团所取代；
R15选自
H，
低级烷基，
COR17，和
CO2R17；且
R16、R17和R18独立地选自
H，和
低级烷基，
或者，作为选择，NR15R16和NR17R18可以各自独立地形成一个含3～7个原子的环，该环任选包括一个或多个其他杂原子；
R19和R20独立地选自
H，和
低级烷基；且
R21选自
低级烷基，和
被羟基、烷氧基或NR15R16取代的C2-6烷基。
这些化合物对非受体酪氨酸激酶Src家族(SFKs)具有抑制作用。这些化合物及其药用盐有抗增殖活性，可用于治疗或控制癌症，特别是治疗或控制实体瘤。此外，这些化合物具有有利的生物利用度曲线。本发明还涉及含这种化合物的药物组合物以及治疗或控制癌症的方法，最具体地是治疗或控制胸、结肠、肝和胰腺瘤。
蛋白激酶是一类调节多种细胞功能的蛋白质(酶)。该功能是通过对蛋白质底物的特殊氨基酸进行磷酸化、导致底物蛋白的构象改变而实现的。这种构象变化改变了底物的活性或者和其他结合伙伴的相互作用能力。蛋白激酶的酶活性指的是激酶将磷酸根加到底物上的速率。其测量方法可以是，例如确定底物转化成产物的数量随时间的变化情况。底物的磷酸化发生在蛋白激酶的活性位点。
酪氨酸激酶是蛋白激酶的子集，催化三磷酸腺苷(ATP)的末端磷酸根向蛋白质底物上的酪氨酸残基的转移。这些激酶在导致细胞增殖、分化和迁移的生长因子信号转导作用传播中起重要作用。
例如，非受体酪氨酸激酶Src家族已经被确定和癌细胞调节和生长有关。参见D.H.Boschelli和F.Boschelli，“Small molecule inhibitors of Srcfamily kinases，”Drugs of the Future 2000，25(7)：717-736。在结肠、胸、肝和胰腺瘤，以及某些B-细胞白血病和淋巴瘤中都已经检测到Src的过表达。Src表达和活性的增加也显示出和肿瘤恶性的增加有关。Id at 719。因此，可以使用Src抑制剂作为抗癌剂。
有几个蛋白激酶催化活性的小分子抑制剂的实例。具体而言，小分子抑制剂一般是通过和蛋白激酶ATP结合位点(或“活性点”)紧密地相互作用而阻断底物磷酸化。参见WO 98/24432和Hennequin L.F.等，J.Med.Chem.2002，45(6)，1300页。这些化合物中有几个抑制多个目标。例如，WO 99/61444(Warner-Lambert)公开了如下结构式的双环嘧啶和双环3，4-二氢嘧啶
据宣称这些化合物对细胞周期蛋白依赖的酶Cdk1、Cdk2和Cdk4，以及生长因子受体酪氨酸激酶PDGFR和EGPR有抑制作用。一些化合物还被宣称能抑制Cdk6。
U.S.P No.6,150,373(Hoffmann-La Roche Inc.)公开了如下结构式的双环氮杂环
Figure A20038010286100172
据称对T-细胞酪氨酸激酶p561ck有抑制作用。
WO 01/29041 A1和WO 01/29042(F.Hoffmann-La Roche AG)公开了如下结构式的烷氨基取代的双环氮杂环
和
据称能抑制p38介导的细胞功能，从而抑制细胞增殖。
WO 01/64679 A1(SmithKline Beecham)公开了结构式如下的1，5-二取代的-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-D]嘧啶-2-酮化合物
和
Figure A20038010286100182
据称可用于治疗CSBP/P38激酶介导的疾病。
现在仍不断地需要有效抑制蛋白激酶，特别是非受体酪氨酸激酶Src家族(“SFKs”)催化活性的易合成的小分子化合物，用以治疗一种或多种癌症，特别是实体瘤。优选这种小分子抑制剂还具有有利的生物利用度曲线。因此，本发明的一个目的是提供这样的化合物以及含这些化合物的药物组合物。
本发明涉及能够抑制SFKs活性的新型嘧啶并化合物。这些化合物可用于治疗或控制癌症，特别是治疗或控制实体瘤。具体而言，本发明涉及如下通式I的化合物
Figure A20038010286100183
或其药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上所定义。
本发明还涉及含治疗有效量的一种或多种式I化合物和一种药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明还涉及通过对需要这种治疗的患者给药有效量的通式I化合物和/或其药用盐来治疗或控制实体瘤的方法，特别是治疗或控制胸、肺、结肠和胰腺瘤，最特别是胸或结肠瘤。
本发明还涉及可用于制备通式I化合物的新型中间体化合物。
此处使用的如下术语定义如下。
“链烯基”表示含至少一个碳-碳双键的直链或支化脂肪烃，例如乙烯基，2-丁烯基和3-甲基-2-丁烯基。
“炔基”表示含至少一个碳-碳三键的直链或支化脂肪烃，例如乙炔基和2-丁炔基。
“烷基”表示含1～10、优选1～6、更优选1～4个碳原子的直链或支化饱和脂肪烃。本发明中含1～6碳原子的烷基还称作“低级烷基”。典型的低级烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基和己基。此处使用的例子名称C1-4烷基指的是含1～4个碳原子的烷基。
“烷氧基”指的是通过氧和分子的其他部分相连的烷基(RO-)，例如甲氧基，乙氧基。
“芳基”是指芳香碳环基，例如6～10元的芳香或部分芳香环体系。优选的芳基包括但不局限于：苯基，萘基，甲苯基和二甲苯基。
“环烷基”指的是非芳香性的、含3～8个原子的部分或完全饱和的环状脂肪烃基。环烷基的实例包括环丙基，环戊基和环己基。
“有效量”或“治疗有效量”指的是明显抑制肿瘤细胞包括人肿瘤细胞系增殖的至少一种通式I化合物或其可药用盐的量。
“卤素”指的是氟、氯、溴或碘，优选氯、氟或溴。
“杂原子”是指选自N、O和S的原子，优选N。如果杂原子是N，其存在形式可以是-NH-或-N-低级烷基-。如果杂原子是S，则可以以S、SO或SO2形式存在。
“杂芳基”指的是至多含两个环的芳香族杂环体系。优选的杂芳基包括但是不限于：噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基(thiaxolyl)，喹啉基，嘧啶基，咪唑和四唑基。
“杂环”或“杂环基”是指含1～3个选自氮、氧或硫的杂原子或其组合的3-～10-元饱和或部分不饱和的非芳香族一价环基。优选杂环的实例为哌啶，哌嗪，吡咯烷和吗啉。
“羟基”是表示存在一价OH基的前缀。
“IC50”指的是对特定测量活性有50％抑制作用所需的本发明特定化合物的浓度。IC50测量方法可以是，特别是以下实施例12中描述的方法。
“药用盐”指的是保持通式I化合物的生物有效性和性质的、由合适的无毒有机或无机酸或者有机或无机碱形成的常规的酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括衍生自无机酸或有机酸的盐，无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐的实例包括衍生自铵、钾、钠以及例如氢氧化四甲基铵的氢氧化季铵的碱加成盐。将药物化合物(即药)化学修饰成盐是药物化学家熟知的技术，用以获得化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度。参见，例如H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems(1995年第六版)196和1456～1457页。
“药用”，例如药用载体、赋形剂等，指的是药理学上可接受的且对给药特定化合物的受试者基本无毒性。
“取代的”，如在取代烷基中，指的是取代可以发生在一个或多个位置，除非另外说明，每个取代位点的取代基独立地从指定选项中选择。
在一个实施方案中，本发明涉及通式如下的化合物：
Figure A20038010286100201
或其药用盐，其中
R1选自
H，
C1-10烷基，
被选自芳基、环烷基、杂芳基、杂环、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团取代的C1-10烷基，其中芳基、环烷基、杂芳基和杂环基可以各自独立地被选自NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团所取代，
芳基，
被选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团取代的芳基，
杂芳基，
被选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团取代的杂芳基，
杂环，
被选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团取代的杂环，
C3-10环烷基，
被选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团取代的C3-10环烷基，
C2-10链烯基，
被选自NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团取代的C2-10链烯基，以及
被选自NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团所取代的C2-10炔基；
R2、R3和R4独立地选自如下基团：
H，
NR10R11，
OR12，
SR12，
C1-10烷基，
被选自环烷基、杂芳基、杂环、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团取代的C1-10烷基；其中环烷基、杂芳基和杂环基可以各自独立地被选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团所取代，
杂芳基，被选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团取代的杂芳基，
被选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团所取代的杂环，
C3-10环烷基，
被选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团取代的C3-10环烷基，
C2-10链烯基，
被选自NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团取代的C2-10链烯基，
C2-10炔基，以及
被选自NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团取代的C2-10炔基，
前提条件是R2、R3和R4中至少一个不是H；
R5、R6、R7和R8独立地选自
H，
低级烷基，
被羟基或烷氧基取代的低级烷基，
NR15R16，
OH，
OR17，
SR17，
卤素，
COR17，
CO2R17，
CONR17R18，
SO2NR17R18，
SOR17，
SO2R17，以及
CN；
R9选自
H，
以及
COR17；
R10和R11独立地选自
H，
COR13，
CO2R13，
CONR13R14，
SO2R13，
SO2NR13R14，
低级烷基，
被羟基、烷氧基或NR15R16取代的低级烷基，
环烷基，
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的环烷基，
杂环，以及
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的杂环，
或者，作为选择，NR10R11可以形成含3～7个原子的环，该环任选包括一个或多个其他杂原子，且任选被由低级烷基、OR12、COR13、CO2R13、CONR13R14、SOR13、SO2R13和SO2NR13R14中的一个或多个基团组成的基团所取代；
R12选自
H，
低级烷基，
COR13，
CONR13R14，
被羟基、烷氧基或NR15R16取代的C2-6烷基，
环烷基，
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的环烷基，
杂环，以及
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的杂环；
R13和R14独立地选自
H，
低级烷基，
被羟基、烷氧基或NR15R16取代的C2-6烷基，
环烷基，
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的环烷基，
杂环，以及
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的杂环，
或者，作为选择，NR13R14可以形成含3～7个原子的环，该环任选包括一个或多个其他杂原子，且任选被由低级烷基、OR17、COR17、CO2R17、CONR17R18、SO2R17和SO2NR17R18中的一个或多个基团组成的基团所取代；
R15选自
H，
低级烷基，
COR17，和
CO2R17；且
R16、R17和R18独立地选自
H，和
低级烷基，
或者，作为选择，NR15R16和NR17R18可以各自独立地形成一个含3～7个原子的环，该环任选包括一个或多个其他杂原子；
R19和R20独立地选自
H，和
低级烷基；且
R21选自
低级烷基，和
被羟基、烷氧基或NR15R16取代的C2-6烷基。
此处公开的和上述通式I包括的化合物可以有互变异构现象或者结构异构现象。这意味着本发明包括这些化合物的任意一种互变异构体或结构异构体形式，或者这些形式的混合物(例如外消旋混合物)，而不局限于上述通式I所述的任何一种互变异构体或结构异构体形式。
当通式I化合物表现出结构异构现象时，优选的光学异构体是如下通式Ia所述的异构体。
Figure A20038010286100261
在一个优选实施方案中，本发明涉及一种通式I的化合物，其中R1选自芳基和被CN或CONR13R14取代的芳基。特别优选的是其中芳基为苯基的化合物。
在通式I化合物的另一个优选实施方案中，R1选自低级烷基和被OR12或CONR13R14取代的C2-6烷基。特别优选的是其中R1为低级烷基的化合物。
在通式I化合物的另一个优选实施方案中，R2和R3各自独立地选自C1-10烷基和被OR12或NR10R11取代的C1-10烷基。
在通式I化合物的另一优选实施方案中，R2是OR12。
在通式I化合物的又一优选实施方案中，R3是H。
在通式I化合物的另一优选实施方案中，R3和R4是H。
在通式I化合物的另一优选实施方案中，R4是被NR10R11取代的C1-10烷基。
在通式I化合物的另一优选实施方案中，R5、R6和R8是H，R7是O-低级烷基，优选O-CH3。
在通式I化合物的另一优选实施方案中，R5是卤素，优选Br。
在通式I化合物的另一优选实施方案中，R9是H。
如下化合物是本发明的优选实施方案：
(±)-3-[7-[3-(2-羟基-乙基)-苯氨基]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈(实施例4)；
(±)-3-[7-[3-(2-二乙基氨基-乙基)-苯氨基]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈(实施例5b)；
(±)-3-[7-[3-(2-二甲基氨基-乙基)-苯氨基]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈(实施例6)；
(±)-3-(3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-7-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯氨基}-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基)-苄腈(实施例7)；
(±)-3-[7-[3-(2-二乙基氨基-乙基)-苯氨基]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苯甲酰胺(实施例8)；
(±)-3-[7-[3-(2-二甲基氨基-乙基)-苯氨基]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苯甲酰胺(实施例9)；
(±)-3-(3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-7-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯氨基}-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基)-苯甲酰胺(实施例10)；
3-(2-溴-苯基)-7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1，4-二甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(对映体1，实施例11f)；
3-(2-溴-苯基)-7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1，4-二甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(对映体2，实施例11g)；以及
(±)-(3-(2-溴-苯基)-7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1，4-二甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮。
本发明的化合物抑制Src酪氨酸激酶。这些化合物对治疗或控制癌症有用，特别是治疗或控制实体瘤，具体有胸、结肠、肝和胰腺瘤。这些化合物对细胞膜有高渗透性，因此具有有利的生物利用度，例如改良的口服生物利用度。
在可选择的实施方案中，本发明涉及含至少一种通式I化合物或其可药用盐或酯的药物组合物。
这些药物组合物可以口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭、硬或软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬液形式给药。还可以经直肠给药，例如以栓剂形式，或者不经肠给药，例如以注射液形式。
含通式I化合物和/或其盐的本发明药物组合物的制造方法可以是本领域已知的方法，例如常规的混合、包封、溶解、粒化、乳化、包埋、制成糖锭或者冻干方法。可以将这些药物制剂和治疗惰性的无机或有机载体在一起复配。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为片剂、包衣片剂、糖锭和硬明胶胶囊的这种载体。适合于软明胶胶囊的载体包括植物油、蜡和脂肪。依赖活性物质的性质，软明胶胶囊一般不需要载体。适合制造溶液和糖浆的载体是水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。注射剂的合适载体是水、醇、多元醇、甘油、植物油、磷脂和表面活性剂。栓剂的合适载体是天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体的多元醇。
药物制剂还可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、涂布剂或抗氧化剂。还可以包含其他治疗上有用的物质，包括除通式I化合物以外的其他活性成分。
本发明还涉及通过对需要这种治疗的患者给药有效量的通式I化合物和/或其盐来治疗癌症的用途，特别是治疗胸、肺、结肠和胰腺瘤的用途
如上所述，本发明化合物，包括通式I化合物，可用于治疗或控制细胞增殖紊乱，特别是肿瘤疾病。这些化合物和含该化合物的配方在实体瘤，例如胸、结肠、肝和胰腺瘤的治疗或控制方面特别有用。因此，本发明还涉及一种通过对需要这种治疗的患者给药有效量的通式I化合物和/或其盐来治疗实体瘤的方法。
本发明化合物的治疗有效量是指能有效预防、减轻或改善疾病症状，或者延长治疗对象生存时间的化合物量。治疗有效量的测定是属于本领域的技术。
本发明化合物的治疗有效量或剂量可以在宽限度内变化，并且可以采用本领域已知的方法来确定。这种剂量将依每个具体案例中的个体需求来调整，包括所给药的具体化合物，给药途径，治疗情况以及被治疗的患者。一般而言，当给体重约70kg的成年人口服或不经肠给药时，每日的剂量为约10mg～约10,000mg，优选约200mg～约1,000mg，应当是合适的，尽管当治疗需要时可以超过其上限。每日剂量可以一次性或分几次给药，或者对于不经肠给药，可以以连续灌输方式给药。
在另一实施方案中，本发明涉及的是制备权利要求1的通式I化合物的方法，该方法包括
a)将如下通式II化合物
其中X是Cl或SO2CH3，R1、R5、R6、R7和R8如权利要求1所定义，和如下通式III的苯胺衍生物反应
其中R2、R3和R4如权利要求1所定义，得到如下通式Ib的化合物
Figure A20038010286100293
其中R9是H，及如果需要的话，
b)将通式Ib化合物和酰基卤或酸酐反应得到通式I化合物，
其中R9是
Figure A20038010286100294
或COR17，并且其中R17、
R19、R20和R21如权利要求1所定义，
和/或c)如果需要，将通式I化合物转化成药用盐。
本发明还涉及可用于合成通式I化合物的如下新型中间体：
(±)-乙酸2-{3-[8-(3-氰基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙基酯(实施例3c)；和
(±)-甲磺酸(2-{3-[8-(3-氰基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙基)-酯(实施例5a)。
本发明化合物可以用任何常规的方法制备。在实施例中有合成这些化合物的合适方法。一般而言，可以按照下述的合成路径来制备通式I化合物。
方案1
Figure A20038010286100301
方案2
方案3
方案4
Figure A20038010286100304
方案5
Figure A20038010286100311
                         实施例
如下实施例举例说明了合成本发明化合物和制剂的优选方法。
                         实施例1
实施例1a
(±)-1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙醇
                             
Figure A20038010286100321
                              193.03
(±)-1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙醇是按照Ple，N.；Turck，A.；Martin，P.；Barbey，S.；Queguiner，G.Tet.Lett，1993(34)，1605-1608的文献方法从2，4-二氯嘧啶(Aldrich)合成的。
实施例1b
(±)-2，4-二氯-5-(1-氯乙基)-嘧啶
                             
Figure A20038010286100322
                              211.48
在0℃下，向(±)-1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙醇(1.27g，6.60mmol)(来自上述实施例1a)的磷酰氯(5.0mL，53.11mmol)(Aldrich)溶液中加入二异丙基乙胺(2.60mL，14.78mmol)(Aldrich)。将反应物在0℃下搅拌5分钟，在环境温度下搅拌15分钟，然后在115℃搅拌3小时。将反应物冷却至室温，用甲苯(10mL)稀释，然后将混合物倒到冰(15g)中。搅拌10分钟后，分离各层，水性提取物用甲苯回洗。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用快速色谱法(Biotage，40M，10∶90～15∶85乙酸乙酯-己烷梯度洗脱)纯化，得到油状的(±)-2，4-二氯-5-(1-氯乙基)-嘧啶(产量1.233g；88.3％)。
实施例1c
(±)-2，4-二氯-5-(1-溴乙基)-嘧啶
                               
Figure A20038010286100331
                                255.93
将(±)-1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙醇(0.50g，2.60mmol)(来自上述实施例1a)和二异丙基乙胺(1.10mL，6.25mmol)(Aldrich)的二溴甲烷溶液冷却到15℃。加入一份磷酰溴(0.73g；2.83mmol)。移走冷却浴，在室温下搅拌反应混合物。20分钟后，用乙酸乙酯和水稀释反应物。用盐水洗涤有机相，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(±)-2，4-二氯-5-(1-溴乙基)-嘧啶粗品(0.61g；91.4％)。经快速色谱法(Biotage，40M，10∶90乙酸乙酯-己烷)纯化，得到油状的(±)-2，4-二氯-5-(1-溴乙基)-嘧啶纯品，该产物在冰箱中储存时固化。
备选地，(±)-2，4-二氯-5-(1-溴乙基)-嘧啶制备如下。
2-甲酰丁酸乙酯
                       
将二异丙基胺(120.6mL，0.86mol)(Aldrich)的四氢呋喃(370mL)溶液冷却至-30℃。以使反应混合物温度保持在-30～0℃之间的速率逐滴加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，344.2mL，0.86mol)(Aldrich)。然后将反应混合物在干冰-丙酮浴中冷却到-75℃。滴加丁酸乙酯(100g，0.86mol)(Aldrich)的四氢呋喃(170mL)溶液，历时28分钟，并保持反应温度在-75～-70℃之间。在相同温度下再搅拌混合物30分钟。然后向该混合物中加入甲酸乙酯(125mL，1.55mol)(Aldrich)，历时25分钟，并保持温度在-75～-70℃之间。让所得混合物暖至室温，在室温下搅拌3小时。使用冷水进行外冷却，将反应温度保持在30℃以下，加入乙酸(98.55mL，1.72mol)，随后加入水(430mL)和二氯甲烷(200mL)。待分层后，用水(300mL)洗涤有机层。合并的水层用二氯甲烷(200mL)萃取。合并的有机层用碳酸氢钠水溶液(200mL)洗涤。碱性水溶液用二氯甲烷(100mL)萃取。然后合并所有的有机层，用硫酸钠干燥过夜，过滤并蒸馏除去溶剂，剩下约180mL(一些产物随四氢呋喃一起蒸出)。残余物在65～81℃(23mm Hg)下蒸馏。在70～81℃(23mm Hg)下的馏分为2-甲酰丁酸乙酯(产率68.35g，55.1％)。
5-乙基尿嘧啶
Figure A20038010286100341
将尿素(19.39g，0.32mol)(J.T.Baker)加到发烟硫酸(26-29.5％游离SO3，135mL，2.65mol)(Aldrich)，历时20分钟，同时用冰水浴冷却，保持反应温度为8～15℃。在搅拌30分钟后，加入2-甲酰丁酸乙酯(46.55g，0.32mol)(来自上述实施例1c)，历时18分钟，并保持反应物在相同的温度。再次搅拌30分钟后，在相同温度下加入第二份尿素(15.07g，0.25mol)，历时10分钟。然后在室温下搅拌反应混合物65小时，在90～100℃下搅拌2小时(观察到气体形成，反应是放热反应，反应温度升高到110℃)。用冰-水浴将混合物冷却至30℃。缓慢加入冰(270g)，将反应温度保持在35℃以下。然后将混合物冷却至5℃，搅拌20分钟。过滤收集形成的固体，用冷水、己烷和乙醚洗涤，并抽吸干燥，得到5-乙基尿嘧啶(产率38.85g，85.9％)。
2，4-二氯-5-乙基嘧啶
Figure A20038010286100342
将N，N-二异丙基乙胺(195mL，0.86mol)(Aldrich)缓慢加到5-乙基尿嘧啶(52.3g，0.37mol)(来自上述实施例1c)和磷酰氯(150mL，1.61mol)(Aldrich)的混合物中，用冰水浴进行外冷却。加热回流混合物3.8小时，冷却至室温。然后将混合物倒入冰(300g)中。加入乙酸乙酯(100mL)，在冰-水浴冷却条件下将混合物在20℃下搅拌30分钟。所得混合物用Celite过滤，滤液用乙酸乙酯-己烷(1∶1，3X 300mL)萃取。用水(250mL)洗涤合并的有机层，硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥状态。将残余物溶解在乙酸乙酯-己烷(1∶1)中，经TLC级硅胶过滤，并用相同的溶剂洗脱。滤液浓缩干燥，得到2，4-二氯-5-乙基嘧啶(产率56.3g，85.2％)。
(±)-2，4-二氯-5-(1-溴乙基)-嘧啶
Figure A20038010286100351
将N-溴琥珀酰亚胺(64.2g，0.35mol)(Aldrich)和2，2′-偶氮-双异丁腈(AIBN，1.78g)(Aldrich)加到2，4-二氯-5-乙基嘧啶(56.3g，0.32mol)(来自上述实施例1c)的四氯化碳(400mL)溶液中。将混合物加热回流1.5小时，冷却至室温。用TLC级硅胶过滤反应混合物，用乙酸乙酯-己烷(1∶8)洗脱。将滤液浓缩至干燥状态，得到(±)-2，4-二氯-5-(1-溴乙基)-嘧啶(产率81.3g，100％)。
实施例1d
(±)-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙基]-(4-甲氧基-苯基)-胺
                               
                                298.17
将(±)-2，4-二氯-5-(1-溴乙基)-嘧啶(1.97g，7.70mmol)(来自上述实施例1a)溶解在乙腈(21mL)中。加入对甲氧基苯胺(0.95g；7.70mmol)(Aldrich)、碳酸钾(1.17g；8.48mmol)和碘化钾(0.32g；1.93mmol)，在室温下搅拌混合物。16小时后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，有机相用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用快速色谱法(Biotage，40M，20∶80～25∶75乙酸乙酯-己烷梯度洗脱)纯化，得到(±)-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙基]-(4-甲氧基-苯基)-胺(产率1.82g；76.3％)。
                         实施例2
(±)-3-[7-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈
                       
                        405.85
向(±)-[1-(2，4-二氯-嘧啶-5-基)-乙基]-(4-甲氧基-苯基)-胺(0.10g；0.34mmol)(来自上述实施例1d)的甲苯(1mL)溶液中加入3-氰基苯基异氰酸酯(66.6mg；0.46mmol)(Aldrich)。在油浴中将混合物在110℃下加热2小时。待冷却至室温后，减压浓缩反应物。将残余物在己烷中研磨并简单干燥。将固体残余物(中间体尿素)溶解在新鲜蒸馏的四氢呋喃(1.5mL)中，在冰-盐水浴中冷却，并用叔丁醇钾(1.0M四氢呋喃溶液；370μL；0.37mmol)(Aldrich)处理。在冷却15分钟后，TLC分析证明反应完成，反应物用硅胶垫(0.5g)过滤并用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，残余物经快速色谱法(Biotage，12M，40∶60乙酸乙酯-己烷)纯化，得到(±)-3-[7-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈固体(产率0.13g；85.6％)。
                         实施例3a
乙酸2-(3-硝基-苯基)-乙酯
Figure A20038010286100371
将3-硝基苯乙醇(55g，0.33mol)(Aldrich)溶解在吡啶(1.2L)(Aldrich)中。缓慢加入乙酸酐(215mL，2.14mol)(Aldrich)，在室温下搅拌混合物过夜(TLC：30％乙酸乙酯的己烷溶液显示转化完全)。将冰和水(200mL)倒入反应混合物中。用乙酸乙酯稀释混合物，然后依次用1N盐酸水溶液(pH＝～1)、水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩，得到黄色油状的乙酸2-(3-硝基-苯基)-乙酯(产率58.86g，0.28mol，85％)。
                         实施例3b
乙酸2-(3-氨基-苯基)-乙酯
向乙酸2-(3-硝基-苯基)-乙酯(15g，71-7mmol)(来自上述实施例3a)的乙酸乙酯(150mL)溶液中加入10％碳载钯(1.5g)(Aldrich)。在帕尔仪上将该混合物在50psi、室温条件下氢化1小时。反应混合物经Celite垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液，得到乙酸2-(3-氨基-苯基)-乙酯(产率12.81g，71.48mmol，99％)。
                         实施例3c
(±)-乙酸2-{3-[8-(3-氰基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酯
                       
                        548.61
将(±)-3-[7-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈(1.00g；2.42mmol)(来自上述实施例2)和乙酸2-(3-氨基苯基)-乙酯(2.03g；11.3mmol)(来自上述实施例3b)的混合物在110℃油浴中加热1.5小时。冷却后，在含少量乙酸乙酯的己烷中研磨混合物。倒出上清液，残余物用快速色谱法(Biotage，40M，50∶50～70∶30乙酸乙酯-己烷梯度)纯化两次。纯化物在乙酸乙酯-己烷中结晶，得到(±)-乙酸2-{3-[8-(3-氰基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酯白色固体。(1.03g；77.5％)。熔点：170～172℃。
                         实施例4
(±)-3-[7-[3-(2-羟基-乙基)-苯氨基]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈
Figure A20038010286100382
                        506.57
将乙酸(±)-2-{3-[8-(3-氰基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙基酯(10g；1.81mmol)(来自上述实施例3c)溶解在甲醇(17mL)和水(7mL)混合液中，在室温下用碳酸钾(1.00g；7.26mmol)处理19小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水-盐水混合液之间分配。有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品经快速色谱法(Biotage 40M，乙酸乙酯)纯化，得到(±)-3-[7-[3-(2-羟基-乙基)-苯氨基]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈。(产率0.67g；72.9％)。在浓缩过程中有少量的其他物质碰撞进入溶剂收集器中。回收该物质，并在乙酸乙酯中结晶(产率0.09g；9.9％)。熔点：195～200℃。HR-MS(ES+)m/zC29H26N6O3([M+H]+)计算值：507.2139；实测：507.2145。HR-MS(ES+)m/zC29H26N6O3([M+Na]+)计算值：529.9158；实测：529.1963。
                         实施例5a
(±)-甲磺酸(2-{3-[8-(3-氰基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙基)-酯
                       
                        584.66
将(±)-3-[7-[3-(2-羟基-乙基)-苯氨基]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈(0.67mg；1.27mmol)(来自上述实施例4)悬浮在二氯甲烷(13mL)中。用三乙胺(0.23mL；1.65mmol)和甲磺酰氯(0.13mL；1.68mmol)(Aldrich)处理混合物。随着甲磺酰氯的加入固体溶入溶液中。45分钟后，薄层色谱显示反应完全。用另外的二氯甲烷稀释反应物，用水再用盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩并在高真空度下干燥，得到泡沫状的(±)-甲磺酸(2-{3-[8-(3-氰基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙基)-酯粗产物。该材料无需进一步纯化即可在下一步骤中使用。(产率：0.76g，95.4％)。
                         实施例5b
(±)-3-[7-[3-(2-二乙基氨基-乙基)-苯氨基]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈
                       
Figure A20038010286100401
                        561.69
将(±)-甲磺酸(2-{3-[8-(3-氰基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙基)-酯(1.18g；2.02mmol)(来自上述实施例5a)和二乙胺(1.5mL；14.5mmol)(Aldrich)在耐压瓶中混合，在100℃下加热100分钟。冷却后，浓缩混合物，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗，无水硫酸钠干燥并浓缩。经快速色谱(Biotage 40S，100∶0～50∶50乙酸乙酯-甲醇)纯化，再在乙酸乙酯和己烷中结晶，得到(±)-3-[7-[3-(2-二乙基氨基-乙基)-苯基氨基]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈(产率0.66g；57.9％)。
熔点：128～145℃。HR-MS(ES+)m/zC33H35N7O2([M+H]+)计算值：562.2925；实测：562.2925。
                         实施例6
(±)-3-[7-[3-(2-二甲基氨基-乙基)-苯氨基]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈
                       
                        533.64
将(±)-甲磺酸(2-{3-[8-(3-氰基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基-氨基]-苯基}-乙基)-酯(0.19g；0.32mmol)(来自上述实施例5a)和二甲胺(2.0M四氢呋喃溶液；2.00mL；4.00mmol)(Aldrich)在弹瓶中混合，在100℃下加热过夜。冷却时，浓缩混合物，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水和盐水洗，无水硫酸钠干燥并浓缩。此时，将粗品和早先得到的材料合并，并用快速色谱(Biotage，12S，100∶0～50∶50乙酸乙酯-甲醇)纯化。然后在乙酸乙酯和乙醚中结晶，得到(±)-3-[7-[3-(2-二甲基氨基-乙基)-苯氨基]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈固体(产率0.12g；26.8％)。
熔点：120～135℃。HR-MS(ES+)m/zC31H31N7O2([M+H]+)计算值：534.2612；实测：534.2619。
                         实施例7
(±)-3-(3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-7-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯氨基}-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基)-苄腈
                       
Figure A20038010286100421
                        588.72
将(±)-甲磺酸(2-{3-[8-(3-氰基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙基)-酯(0.10g；0.16mmol)(来自上述实施例5a)和1-甲基哌嗪(0.25mL；2.23mmol)(Aldrich)混合物在110℃下加热1小时。冷却时，用乙酸乙酯稀释混合物，用水和盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品经快速色谱(Biotage 12S，100∶0～50∶50乙酸乙酯-甲醇梯度)纯化，再在乙酸乙酯-己烷中结晶，得到(±)-3-(3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-7-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯氨基}-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基)-苄腈(产率60.6mg；64.1％)。
熔点：134～155℃。HR-MS(ES+)m/zC34H36N8O2([M+H]+)计算值：589.3034；实测：589.3041。
                         实施例8
(±)-3-[7-[3-(2-二乙基氨基-乙基)-苯氨基]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苯甲酰胺
                       
                        579.71
将(±)-3-[7-[3-(2-二乙基氨基-乙基)-苯氨基]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈(0.35g；0.60mmol)(来自上述实施例5b)溶解在二甲亚砜(3.5mL)中，在冰-水浴中冷却所得溶液。加入氢氧化钠水溶液(1M；1.15mL；1.15mmol)，使苄腈沉淀。然后加入过氧化氢水溶液(30％；195uL；1.91mmol)。苄腈缓慢溶回到溶液中。3小时后，向反应混合物中加水。刚开始分离出的产物是胶质物，然后固化。收集该固体，水洗并干燥。在二氯甲烷-乙醚中重结晶，得到(±)-3-[7-[3-(2-二乙基氨基-乙基)-苯氨基]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苯甲酰胺(产率0.30g；84.8％)。熔点：170～175℃。HR-MS(ES+)m/zC33H37N7O3([M+H]+)计算值：580.3031；实测：580.3032。IC50 0.0045μM。
                         实施例9
(±)-3-[7-[3-(2-二甲基氨基-乙基)-苯氨基]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苯甲酰胺
                        551.65
将(±)-3-[7-[3-(2-二甲基氨基-乙基)-苯氨基]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈(92.7mg；0.17mmol)(来自上述实施例6)溶解在二甲亚砜(1.0mL)中，在冰-水浴中冷却所得溶液。加入氢氧化钠水溶液(1M；300μL；0.30mmol)，使苄腈沉淀。然后加入过氧化氢水溶液(30％；53μL；0.52mmol)。苄腈溶回到溶液中，然后产物从溶液中沉淀出来。4小时后，用水稀释反应物。收集固体，水洗并干燥。在二氯甲烷-乙醚中重结晶，得到(±)-3-[7-[3-(2-二甲基氨基-乙基)-苯氨基]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苯甲酰胺(产率72.9mg；76.1％)。
熔点：215～230℃。HR-MS(ES+)m/zC31H33N7O3([M+H]+)计算值：552.2718；实测：552.2722。
                         实施例10
(±)-3-(3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-7-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯氨基}-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基)-苯甲酰胺
                       
Figure A20038010286100441
                        606.73
将(±)-3-(3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-7-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯氨基}-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基)-苄腈(0.25g；0.41mmol)(来自上述实施例7)溶解在二甲亚砜(2.5mL)中，在冰-水浴中冷却所得溶液。加入氢氧化钠水溶液(1M；750μL；0.75mmol)，使苄腈沉淀。然后加入过氧化氢水溶液(30％；130μL；1.27mmol)。移走冷却浴。固体溶回到溶液中，而新的固体沉淀出来。3小时后，用水稀释反应混合物。收集固体，水洗并在室内真空度下空气干燥。经快速色谱(Biotage 12S；90∶10～60∶40氯仿-甲醇梯度)纯化，再在甲醇-乙酸乙酯中结晶，得到(±)-3-(3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-7-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯氨基}-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基)-苯甲酰胺白色固体(产率35.7mg；14.3％)。向母液中加入乙醚，再次收集产物(产率87.8mg；35.1％)。熔点：243～251℃。HR-MS(ES+)m/zC34H38N8O3([M+H]+)计算值：607.3140；实测：607.3144。
                         实施例11
3-(2-溴-苯基)-7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1，4-二甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮
实施例11a
1-(4-甲氨基-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-乙醇
将1.5g 4-甲氨基-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲醛(按照WO 00/24744制备)溶解在30mL THF中。在低于5℃的温度下逐滴加入14mL 1.4M的溴化甲基镁的乙醚溶液。在0℃下搅拌1小时后，再在30分钟内加入14mL格利雅溶液。继续在0℃下搅拌30分钟，最后在RT下搅拌25小时。混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。
产量：1.57g粗的标题产物。
实施例11b
[5-(1-氯-乙基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基]-甲基-胺
将0.25g来自上述实施例11a的产物溶解在10mL氯仿中，逐滴加入0.30g亚硫酰二氯。将混合物回流2小时，蒸发得到0.31g标题产物的盐酸盐。
实施例11c
5-[1-(2-溴-苯氨基)-乙基]-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基-甲基-胺
将0.25g来自上述实施例11b的产物和34mg碘化钠的10mL乙腈溶液在RT下搅拌15分钟。在RT下将所得悬浮液滴加到0.21g 2-溴苯胺(Aldrich)和0.33g N-乙基-二异丙胺(Aldrich)的5mL乙腈溶液的混合物中。连续搅拌16小时，用20mL水稀释混合物，并用二氯甲烷萃取。经硅胶色谱(CHCl3洗脱)得到158mg的标题产物。
实施例11d
3-(2-溴-苯基)-1，4-二甲基-7-甲基硫烷基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(对映体1+2)
在冷却条件下，向1.1g上述实施例11c产物的10mL干DMF溶液中加入0.236g氢化钠(95％)。在RT下搅拌20分钟后，将混合物冷却到5℃，分成小份，用总量为1.01g的羰二咪唑(Aldrich)处理。继续在5℃下搅拌30分钟，在RT下搅拌过夜。然后在冷却条件下加入少量的水除去过量的氢化钠。混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，蒸发合并的有机相。将粗产物在手性相Chiracel OD-CSP(Daicel的商品20μm材料，洗脱液庚烷/异丙醇1∶1)上进行色谱分离，得到470mg标题产物的各个分离的对映体，为浅黄色粉末。首先洗脱出来的对映体称作“对映体1”，同样，在如下制备实施例中由它衍生出的相应手性化合物对映体也称作“对映体1”。第二个洗脱出来的对映体称作“对映体2”，同样，在如下制备实施例中由它衍生出的相应手性化合物对映体也称作“对映体2”。
实施例11e
3-(2-溴-苯基)-7-甲磺酰基-1，4-二甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮；对映体1
将0.628g间-氯过苯甲酸(77％)(Aldrich)溶解在50mL CH2Cl2中，该溶液经硫酸钠过滤干燥。在RT下将干燥的MCPBA溶液滴加到0.437g上述实施例11d对映体1的20mL CH2Cl2溶液中，连续搅拌过夜。用稀亚硫酸氢钠溶液洗去过剩的过酸。有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。经过二氧化硅色谱(乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到430mg标题产物。
实施例11f
3-(2-溴-苯基)-7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1，4-二甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(对映体1)
将152mg 4-(2-二乙氨基-乙氧基)苯胺(按照Rohamann，Friedrich，Chem.Ber.(1939)72：1333页制备)的1mL干NMP溶液用0.43mL 2M的HCl乙醚溶液处理，在RT下搅拌30分钟。加入100mg上述实施例11e的产物，将混合物加热到120～130℃16小时。用10mL水稀释混合物，并加入NaOH将其pH调到碱性。用CH2Cl2萃取，浓缩有机相，得到粗品油，在Kugelrohr炉中将NMP和过剩的苯胺在高真空度下从粗品油蒸馏出去。将残余物溶解在0.1mL甲醇中，用0.5mL水缓慢稀释。细的沉淀物形成，离心分离，再用制备型HPLC-MS进行最终的纯化。
产量：20mg标题产物。
实施例11g
3-(2-溴-苯基)-7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1，4-二甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮(对映体2)
类似于上述的实施例11e和实施例11f化合物，但是以上述实施例11d产物的对映体2为原料，得到标题产物。
                         抗增殖活性
下面的实施例12证明了本发明化合物的抗增殖活性。这些活性表明
本发明化合物可用于治疗癌症，特别是实体瘤，例如胸、结肠、肝和胰腺瘤，更加特别的是胸和结肠瘤。
                         实施例12
激酶试验
本发明化合物作为src-家族酪氨酸激酶抑制剂的活性是通过如下试验而显示出来的。
SRC-抑制剂试验参数：
反应混合物：
ATP                     5μM
多肽(Ro+Ja133-Ro)       10μM
Ja133-Ro                196nM
Ro                      9.8μM
PT66                    230ng/mL
试验缓冲液：4mM MgCl2
             2mM TCEP
             50mM HEPES
             0.1％ 吐温20
             pH7.3
酶：        2.5U/mL
抑制剂：    最大25μM
             最小0.42μM
材料：
Eu-标记的磷酸酪氨酸抗体：-用于Lck Cisbio Mab PT66-K，-用于Src EG&GWallac PT66Eu-W1024(都是可购买到的)。
多肽：NH2-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH2，和
Ja 133-G-氨基辛酸-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH2，其中Ja 133是LightCycler-红640-N-羟基琥珀酰亚胺酯TM；
由此用优化的固相合成方案(Merrifield(1962)Fed.Proc.Fed.Amer.SocExp.Biol.21，412)在Zinsser SMP350多肽合成仪上合成这两种多肽。简言之，在160mg(22.8μmol级)Rink-Linker改性的聚苯乙烯固相上，通过重复结合20倍过量的氨基酸来组装多肽，这些氨基酸每个都依据侧链官能团情况用临时的哌啶不稳定Fmoc-和永久的酸不稳定叔丁基、BOC-及O-叔丁基进行保护。底物序列AEEEIYGEFEAKKKK是N-末端另外又加上隔离氨基酸氨基辛酸和甘氨酸。在N-末端临时保护基被断开后，依然连接和保护着的肽用1.5倍的LightCycler-红640-N-羟基琥珀酰亚胺酯(从Roche Diagnostics GmbH购买)和三乙胺标记。3小时后，用二甲基甲酰胺和异丙醇洗涤树脂直至蓝色树脂洗脱液变成无色为止。用80％三氟乙酸、10％乙二硫醇、5％苯硫基甲烷和5％水的混合物处理，将全保护的标记多肽从固相解离并去除永久保护基。最后用制备型反相HPLC纯化分离出底物。纯化得到12.2mg RP-HPLC单峰纯的蓝色物质(冻干物)。该物质由MALDI质谱[2720.0]得到证实。
酶：Upstate Lck(p561ck，活性)，Upstate Src(p60c-src，部分纯化)购自UBI。同源时间分辨荧光分析：读数器：Perkin Elmer，Wallac Viktor 1420-040多标记计数器；液体处理系统：Beckman犁刀，Biomek 2000。
ATP、吐温20，HEPES购自Roche Molecular Biochemicals，MgCl2和MnCl2购自Merck Eurolab，TCEP购自Pierce，384孔小体积荧光板购自Falcon。
试验描述：
首先在15℃下将酶和相应数量的本发明抑制剂在水溶液中预温育15分钟。然后加入含ATP、多肽和PT66的反应混合物，开始磷酸化反应，随后摇混。用时间分辨的荧光光谱在合适的孔板读数器上立即监测该反应的进程。
IC50值可以用非线性曲线匹配法(Excelfit)从反应速率得到。
上述的体外实验结果，包括IC50值，列于下面的表1中。本发明化合物在上述试验中测得的IC50值小于1.0μM。
                        表1
IC50(μM)-酶抑制试验
Figure A20038010286100501
Figure A20038010286100511
                               实施例13
片剂配方
  项目   成份  Mg/片剂
  1   化合物A*  5   25   100   250   500   750
  2   无水乳糖  103   83   35   19   38   57
  3   交联羧甲基纤维素钠  6   6   8   16   32   48
  4   聚烯吡酮K30  5   5   6   12   24   36
  5   硬脂酸镁  1   1   1   3   6   9
  总重量  120   120   150   300   600   900
*化合物A代表本发明的化合物。
制造程序：
1、在合适的混合器中混合1、2和3项15分钟。
2、用20％聚烯吡酮K30溶液(第4项)粒化步骤1的粉末混合物。
3、在50℃下干燥步骤2的颗粒物。
4、让步骤3的颗粒物通过合适的研磨装备。
5、向步骤4中磨碎的颗粒物中加入第5项组分，混合3分钟。
6、在合适的压力下压缩步骤5的颗粒物。
                      实施例14
胶囊配方
  项目   成份   Mg/胶囊
  1   化合物A*   5   25   100   250   500
  2   无水乳糖   159   123   148   --   --
  3   玉米淀粉   25   35   40   35   70
  4   滑石   10   15   10   12   24
  5   硬脂酸镁   1   2   2   3   6
  总填充重量   200   200   300   300   600
*化合物A代表本发明的化合物。
制造程序：
1、在合适的混合器中混合1、2和3项15分钟。
2、加入4和5，混合3分钟
3、装入合适的胶囊中。
         实施例15
注射液/乳剂制剂
  项目   成份   Mg/mL
  1   化合物A*   1mg
  2   PEG 400   10-50mg
  3   卵磷脂   20-50mg
  4   豆油   1-5mg
  5   甘油   8-12mg
  6   适量水   1mL
*化合物A代表本发明的化合物。
制造程序：
1、将项1溶解在项2中。
2、将项3、4和5加到项6中，混合直至分散开，然后均质化。
3、将步骤1的溶液加到步骤2的混合物中，均质化直至分散体透明。
4、用0.2μm过滤器无菌过滤，并装入小瓶中。
             实施例16
注射液/乳剂制剂
  项目   成份   Mg/mL
  1   化合物A*   1mg
  2   四氢呋喃聚乙二醇醚   10-50mg
  3   卵磷脂   20-50mg
  4   豆油   1-5mg
  5   甘油   8-12mg
  6   水   补足1mL
*化合物A代表本发明的化合物。
制造程序：
1、将项1溶解在项2中。
2、将项3、4和5加到项6中，混合直至分散开，然后均质化。
3、将步骤1的溶液加到步骤2的混合物中，均质化直至分散体透明。
4、用0.2μm过滤器无菌过滤，并装入小瓶中。
尽管参照具体和优选的实施方案对本发明进行了说明，本领域的技术人员应当理解通过对本发明的常规实验和实践，可以进行变化和修改。因此，本发明的宗旨不局限于上述描述，而由附加权利要求及其等价物所限定。

Claims (26)

1、一种通式I的化合物：
或其药用盐，其中
R1选自下列基团：
H，
C1-10烷基，
被选自芳基、环烷基、杂芳基、杂环、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团取代的C1-10烷基，其中芳基、环烷基、杂芳基和杂环基可以各自独立地被选自NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团所取代，
芳基，
被选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团取代的芳基，
杂芳基，
被选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团取代的杂芳基，
杂环，
被选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团取代的杂环，
C3-10环烷基，
被选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团取代的C3-10环烷基，
C2-10链烯基，
被选自NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团取代的C2-10链烯基，和
被选自NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团所取代的C2-10炔基；
R2、R3和R4独立地选自如下基团：
H，
NR10R11，
OR12，
SR12，
C1-10烷基，
被选自环烷基、杂芳基、杂环、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团取代的C1-10烷基；其中环烷基、杂芳基和杂环基可以各自独立地被选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团所取代，
杂芳基，被选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团取代的杂芳基，
被选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团所取代的杂环，
C3-10环烷基，
被选自低级烷基、NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团取代的C3-10环烷基，
C2-10链烯基，
被选自NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团取代的C2-10链烯基，
C2-10炔基，和
被选自NR10R11、OR12、SR12、卤素、COR13、CO2R13、CONR13R14、SO2NR13R14、SOR13、SO2R13、CN和NO2的至多三个基团取代的C2-10炔基，
前提条件是R2、R3或R4中至少一个不是H；
R5、R6、R7和R8独立地选自
H，
低级烷基，
被羟基或烷氧基取代的低级烷基，
NR15R16，
OH，
OR17，
SR17，
卤素，
COR17，
CO2R17，
CONR17R18，
SO2NR17R18，
SOR17，
SO2R17，和
CN；
R9选自
H，
和
COR17；
R10和R11独立地选自
H，
COR13，
CO2R13，
CONR13R14，
SO2R13，
SO2NR13R14，
低级烷基，
被羟基、烷氧基或NR15R16取代的低级烷基，
环烷基，
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的环烷基，
杂环，和
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的杂环，
或者，作为选择，NR10R11可以形成含3～7个原子的环，该环任选包括一个或多个其他杂原子，且任选被由低级烷基、OR12、COR13、CO2R13、CONR13R14、SOR13、SO2R13和SO2NR13R14中的一个或多个基团组成的基团所取代；
R12选自
H，
低级烷基，
COR13，
CONR13R14，
被羟基、烷氧基或NR15R16取代的C2-6烷基，
环烷基，
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的环烷基，
杂环，和
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的杂环；
R13和R14独立地选自
H，
低级烷基，
被羟基、烷氧基或NR15R16取代的C2-6烷基，
环烷基，
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的环烷基，
杂环，和
被羟基、烷氧基、低级烷基或NR15R16取代的杂环，
或者，作为选择，NR13R14可以形成含3～7个原子的环，该环任选包括一个或多个其他杂原子，且任选被由低级烷基、OR17、COR17、CO2R17、CONR17R18、SO2R17和SO2NR17R18中的一个或多个基团组成的基团所取代；
R15选自
H，
低级烷基，
COR17，和
CO2R17；且
R16、R17和R18独立地选自
H，和
低级烷基，
或者，作为选择，NR15R16和NR17R18可以各自独立地形成一个含3～7个原子的环，该环任选包括一个或多个其他杂原子；
R19和R20独立地选自
H，和
低级烷基；且
R21选自
低级烷基，和
被羟基、烷氧基或NR15R16取代的C2-6烷基。
2、权利要求1的通式I化合物，其中R1选自芳基和被CN和CONR13R14取代的芳基。
3、权利要求1或2的通式I化合物，其中R1选自苯基和被CN和CONR13R14取代的苯基。
4、权利要求1的通式I化合物，其中R1是低级烷基。
5、权利要求1～4任何一项的通式I化合物，其中R2是被OR12或NR10R11取代的C1-10烷基。
6、权利要求1～4任何一项的通式I化合物，其中R2是OR12。
7、权利要求1～6任何一项的通式I化合物，其中R3是H。
8、权利要求1～7任何一项的通式I化合物，其中R3和R4是H。
9、权利要求1～7任何一项的通式I化合物，其中R4是被NR10R11取代的C1-10烷基。
10、权利要求1～9任何一项的通式I化合物，其中R5是卤素。
11、权利要求1～10任何一项的通式I化合物，其中R9是H。
12、权利要求1的通式I化合物，该化合物具有如下通式Ia
Figure A2003801028610007C1
13、权利要求1的通式I化合物，该化合物选自：
(±)-3-[7-[3-(2-羟基-乙基)-苯氨基]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈；
(±)-3-[7-[3-(2-二乙基氨基-乙基)-苯氨基]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈；和
(±)-3-[7-[3-(2-二甲基氨基-乙基)-苯氨基]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苄腈。
14、权利要求1的通式I化合物，该化合物选自：
(±)-3-(3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-7-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯氨基}-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基)-苄腈；
(±)-3-[7-[3-(2-二乙基氨基-乙基)-苯氨基]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苯甲酰胺；
(±)-3-[7-[3-(2-二甲基氨基-乙基)-苯氨基]-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基]-苯甲酰胺；
(±)-3-(3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-7-{3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯氨基}-2-氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-1-基)-苯甲酰胺；和
(±)-3-(2-溴-苯基)-7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1，4-二甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮。
15、权利要求1的通式I化合物，该化合物是
(+)-3-(2-溴-苯基)-7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1，4-二甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮。
16、权利要求1的通式I化合物，该化合物是
(-)-3-(2-溴-苯基)-7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1，4-二甲基-3，4-二氢-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮。
17、一种药物组合物，该组合物含治疗有效量的权利要求1～16任何一项的化合物以及药用载体或赋形剂。
18、权利要求17的药物组合物，其中该化合物适合给患有癌症的病人服用。
19、用作药物的权利要求1～16任何一项的化合物。
20、权利要求1～16任何一项的化合物在制备用于治疗和控制癌症药物中的用途。
21、用于治疗和控制胸、结肠、肝或胰腺癌的权利要求20的用途。
22、权利要求20的用途，其中癌症是胸或结肠癌。
23、一种制备权利要求1的通式I化合物的方法，该方法包括
a)将如下通式II化合物
Figure A2003801028610009C1
其中X是Cl或SO2CH3，R1、R5、R6、R7和R8如权利要求1所定义，和如下通式III的苯胺衍生物反应
Figure A2003801028610009C2
其中R2、R3和R4如权利要求1所定义，得到如下通式Ib的化合物
其中R9是H，而且如果需要的话，
b)将通式Ib化合物和酰基卤或酸酐反应得到通式I化合物，
其中R9是 或COR17，其中R17、R19、
R20和R21如权利要求1所定义，
和/或c)如果需要，将通式I化合物转化成药用盐。
24、用权利要求23的方法制备的权利要求1～16任何一项的通式I化合物。
25、一种化合物，选自：
(±)-乙酸2-{3-[8-(3-氰基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙基酯和
(±)-甲磺酸(2-{3-[8-(3-氰基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙基)-酯。
26、本文前面描述的新型化合物、药物组合物、方法和用途。
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