CN113004278B

CN113004278B - 作为fgfr抑制剂的双环杂环

Info

Publication number: CN113004278B
Application number: CN202110062229.8A
Authority: CN
Inventors: 路良; 沈博; A·索科尔斯基; 王晓钊; 吴亮星; 姚文庆; 叶颖达
Original assignee: Incyte Corp
Current assignee: Incyte Corp
Priority date: 2015-02-20
Filing date: 2016-02-19
Publication date: 2023-07-21
Anticipated expiration: 2036-02-19
Also published as: EP3259269A1; CA2976790C; PE20171514A1; ECSP17062712A; EP3259269B9; PH12017501481A1; CO2017008795A2; SG11201706287PA; MA51229A; ES2895769T3; TWI712601B; JP6689871B2; UA121669C2; US11173162B2; US9708318B2; EP3617205B1; KR102632018B1; CN113004278A; HK1246794A1; TW201639838A

Abstract

本公开涉及作为FGFR3和/或FGFR4酶的抑制剂并且在FGFR相关疾病治疗中有用的双环杂环及其医药组合物。

Description

作为FGFR抑制剂的双环杂环

本申请是中国申请号为201680011332.7、发明名称为“作为FGFR抑制剂的双环杂环”且申请日为2016年2月19日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2016/018787)的分案申请。

技术领域

本公开涉及作为FGFR酶的抑制剂并且在FGFR相关疾病如癌症治疗中有用的双环杂环及其医药组合物。

背景技术

成纤维细胞生长因子受体(FGFR)为与成纤维细胞生长因子(FGF)配位基结合的受体酪氨酸激酶。存在四种能够结合配位基并且参与许多生理过程(包括组织发育、血管生成、伤口愈合和代谢调节)的调节的FGFR蛋白(FGFR1-4)。配位基结合之后，该受体经历二聚化和磷酸化，从而导致刺激蛋白激酶活性并且募集许多胞内停靠蛋白。此类相互作用促进一批细胞内传讯途径(包括Ras-MAPK、AKT-PI3K和磷脂酶C)的启动，此类传讯途径对于细胞生长、增殖和存活而言是重要的(综述于伊斯瓦拉库马尔(Eswamkumar)等人细胞介素与生长因子综述(Cytokine&Growth Factor Reviews)，2005中)。

通过FGF配位基或FGFR的过表达或者该等FGFR中的启动性突变引起的此途径的异常启动可以导致肿瘤的发生、发展以及对常规癌症疗法的抗性。在人类癌症中，已经描述了导致非配位基依赖性受体启动的遗传改变，包括基因扩增、染色体易位和体细胞突变。数以千计的肿瘤样品的大规模DNA测序已经公开在人类癌症中，FGFR途径的组分为处于最频繁的突变。许多此类启动性突变与导致骨路发育不良综合症的种系突变是相同的。在人类疾病中导致异常的配位基依赖性传讯的机制包括FGF的过表达以及产生具有更多样的配位基结合能力的受体的FGFR剪接变化(综述于奈茨(Knights)和库克(Cook)药理学与治疗学(Pharmacology&Therapeutics)，2010；特纳(Turner)和格罗斯(Grose)，自然综述癌症(Nature Reviews Cancer)，2010中)。因此，靶向FGFR的抑制剂的开发在具有升高的FGF或FGFR活性的疾病的临床治疗中可以是有用的。

FGF/FGFR牵涉于其中的癌症类型包括但不限于：癌(例如，膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌)；造血系统恶性肿瘤(例如，多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、成人T细胞白血病、急性骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、骨髓增生性肿瘤和瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrom'sMacroglubulinemia))；以及其他肿瘤(例如，神经胶母细胞瘤、黑色素瘤和横纹肌肉瘤)。除了在致癌性肿瘤中发挥一定作用之外，FGFR启动还已经牵涉于骨骼障碍和软骨细胞障碍中，包括但不限于软骨发育不全和颅缝线封闭过早综合症。

具体而言，FGFR4-FGF19传讯轴已经牵涉于多种癌症(包括肝细胞癌)的发病机制中(海因茨尔(Heinzl)等人，当今制药设计(Cur.Pharm.Des.)2014，20:2881)。显示FGF19在转基因小鼠中的异位表现可导致肝中的肿瘤形成并且发现FGF19的中和抗体可抑制小鼠中的肿瘤生长。另外，已经在许多肿瘤类型(包括肝细胞癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌和甲状腺癌)中观察到FGFR4的过表达。此外，已经在横纹肌肉瘤中报导FGFR4中的启动性突变(泰勒(Taylor)等人JCI 2009，119:3395)。用选择性小分子抑制剂靶向FGFR因此可以显示在癌症和其他疾病的治疗中是有益的。

发明内容

在一方面，本公开涉及具有式(I’)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中构成变量如本文所定义。

在另一方面，本公开提供了包括具有式(I’)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的医药组合物。

在另一方面，本公开提供了用于抑制FGFR3和/或FGFR4酶的方法。该方法包括使该酶与具有式(I’)的化合物或其药学上可接受的盐或者包括具有式(I’)的化合物的组合物接触。

在另一方面，本公开提供了用于治疗与FGFR酶(诸如FGFR3和/或FGFR4)的异常活性或表达相关的疾病的方法。该方法包括向对其有需要的患者施用有效量的具有式(I’)的化合物或其药学上可接受的盐或者包括具有式(I’)的化合物的组合物。

在另一方面，本公开提供了用于在治疗与FGFR3和/或FGFR4酶的异常活性或表达相关的疾病中使用的具有式(I’)的化合物。

在另一方面，本公开提供了用于治疗对其有需要的患者的由FGFR3和/或FGFR4酶或其突变体介导的障碍的方法。该方法包括向该患者施用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者包括如本文所述的化合物的组合物。

在另一方面，本公开提供了具有式(I’)的化合物在制备用于在治疗中使用的药剂中的用途。

本公开还涉及以下实施方案：

实施方案1.一种具有式(I’)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

环A为C_6-10芳基或具有碳和1至4个选自O、N和S的杂原子作为环成员的5员至10员杂芳基，其中所述N和S各自任选地被氧化；

每个R¹²独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-、(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^a、C(O)NR^aR^a、C(O)OR^a、OC(O)R^a、OC(O)NR^aR^a、NR^aR^a、NR^aOR^a、NR^aC(O)R^a、NR^aC(O)OR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、C(＝NR^a)R^a、C(＝NR^a)NR^aR^a、NR^aC(＝NR^a)NR^aR^a、NR^aS(O)R^a、NR^aS(O)₂R^a、NR^aS(O)₂NR^aR^a、S(O)R^a、S(O)NR^aR^a、S(O)₂R^a以及S(O)₂NR^aR^a，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-，以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选择的R^b取代基取代；

或者环A上的两个相邻R¹²取代基连同它们附接的原子合在一起形成稠合的5员或6员环烷基环、5员至6员杂环烷基环、苯基或5员至6员杂芳基环，其中所述杂环烷基或杂芳基具有1-2个选自O、N和S的杂原子作为环成员；

每个R^a独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-，其中R^a的所述C_1-6烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的R^d取代基取代；

或者附接至同一N原子的任何两个R^a取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的R^h取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；

每个R^b独立地选自卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-和(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^c、SR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、C(＝NR^c)NR^cR^c、NR^cC(＝NR^c)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c以及S(O)₂NR^cR^c；其中R^b的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-，以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的R^f取代基取代；

每个R^c独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-，以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-，其中R^c的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-，以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的R^f取代基取代；

或者附接至同一N原子的任何两个R^c取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的R^h取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；

每个R^d独立地选自C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、卤素、CN、OR^e、SR^e、C(O)R^e、C(O)NR^eR^e、C(O)OR^e、OC(O)R^e、OC(O)NR^eR^e、NR^eR^e、NR^eC(O)R^e、NR^eC(O)NR^eR^e、NR^eC(O)OR^e、C(＝NR^e)NR^eR^e、NR^eC(＝NR^e)NR^eR^e、S(O)R^e、S(O)NR^eR^e、S(O)₂R^e、NR^eS(O)₂R^e、NR^eS(O)₂NR^eR^e以及S(O)₂NR^eR^e；

每个R^f独立地选自C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、卤素、CN、OR^g、SR^g、C(O)R^g、C(O)NR^gR^g、C(O)OR^g、OC(O)R^g、OC(O)NR^gR^g、NR^gR^g、NR^gC(O)R^g、NR^gC(O)NR^gR^g、NR^gC(O)OR^g、C(＝NR^g)NR^gR^g、NR^gC(＝NR^g)NR^gR^g、S(O)R^g、S(O)NR^gR^g、S(O)₂R^g、NR^gS(O)₂R^g、NR^gS(O)₂NR^gR^g以及S(O)₂NR^gR^g；

每个R^h独立地选自C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4-7员杂环烷基、C_6-10芳基、5-6员杂芳基、C_1-6卤代烷基、卤素、CN、ORⁱ、SRⁱ、C(O)Rⁱ、C(O)NRⁱRⁱ、C(O)ORⁱ、OC(O)Rⁱ、OC(O)NRⁱRⁱ、NRⁱRⁱ、NRⁱC(O)Rⁱ、NRⁱC(O)NRⁱRⁱ、NRⁱC(O)ORⁱ、C(＝NRⁱ)NRⁱRⁱ、NRⁱC(＝NRⁱ)NRⁱRⁱ、S(O)Rⁱ、S(O)NRⁱRⁱ、S(O)₂Rⁱ、NRⁱS(O)₂Rⁱ、NRⁱS(O)₂NRⁱRⁱ以及S(O)₂NRⁱRⁱ，其中R^h的所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4-7员杂环烷基、C_6-10芳基以及5-6员杂芳基任选地被1个、2个或3个独立地选择的R^j取代基取代；

每个R^j独立地选自卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、CN、OR^k、SR^k、C(O)R^k、C(O)NR^kR^k、C(O)OR^k、OC(O)R^k、OC(O)NR^kR^k、NR^kR^k、NR^kC(O)R^k、NR^kC(O)NR^kR^k、NR^kC(O)ORⁱ、C(＝NR^k)NR^kR^k、NR^kC(＝NR^k)NR^kR^k、S(O)R^k、S(O)NR^kR^k、S(O)₂R^k、NR^kS(O)₂R^k、NR^kS(O)₂NR^kR^k以及S(O)₂NR^kR^k；

每个R^e、R^g、Rⁱ或R^k独立地选自H、C_1-4烷基、C_6-10芳基、C_1-4卤代烷基、C_2-4烯基以及C_2-4炔基，其中所述C_1-4烷基、C_6-10芳基、C_2-4烯基或C_2-4炔基任选地被1个、2个或3个独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4卤代烷基以及C_1-4卤代烷氧基的取代基取代；

或者附接至同一N原子的任何两个R^e取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的R^h取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；

或者附接至同一N原子的任何两个R^g取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的R^h取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；

或者附接至同一N原子的任何两个Rⁱ取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的R^h取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；

X¹为-CR¹⁰R¹¹-或-NR⁷-

X²为N或CR⁶；

R¹³为H、CN、NR^c4R^d4、OR¹或-C(O)NHR^e，其中R¹为C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；

R²为H、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、CN或C_1-3烷氧基；

R³为H、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、CN或C_1-3烷氧基；

R¹⁴为H、CN、NR^c4R^d4、OR⁴或-C(O)NHR^g，其中R⁴为C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；

R⁵为H、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、CN或C_1-3烷氧基；

R⁶选自H、卤素、CN、OR^a4、SR^a4、C(O)NR^c4R^d4、OC(O)NR^c4R^d4、NR^c4R^d4、NR^c4C(O)R^b4、NR^c4C(O)OR^a4、NR^c4C(O)NR^c4R^d4、NR^c4S(O)R^b4、NR^c4S(O)₂R^b4、NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4、S(O)R^b4、S(O)NR^c4R^d4、S(O)₂R^b4、S(O)₂NR^c4R^d4、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、苯基、C_3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基；其中R⁶的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、苯基、C_3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R^10A的取代基取代；

R⁷选自H、C(O)NR^c4R^d4、S(O)R^b4、S(O)NR^c4R^d4、S(O)₂R^b4、S(O)₂NR^c4R^d4、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、苯基、C_3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5员至10员杂芳基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4员至10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-；其中R⁷的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、苯基、C_3-6环烷基、5员至10员杂芳基、4-7员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R^10A的取代基取代；或者附接至R⁷的芳基或杂芳基环的相邻环原子上的两个R^10A取代基连同它们附接的原子合在一起形成稠合的C_5-6环烷基环或稠合的具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子作为环成员的5员至6员杂环烷基环，其中所述氮和硫原子各自任选地被氧化并且所述稠合的C_5-6环烷基环或稠合的5至6员杂环烷基任选地被1个或2个独立地选择的R¹⁹基团取代；

R¹⁰和R¹¹各自独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-10员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-10员杂环烷基部分；其中R¹⁰和R¹¹的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基以及4-10员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个R^10A取代；

另选地，R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团或者4员、5员、6员、7员、8员、9员或10员杂环烷基基团；其中所述3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团以及4员、5员、6员、7员、8员、9员或10员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个、3个或4个R^10A取代；

每个R^10A独立地选自卤素、CN、NO₂、OR^a4、SR^a4、C(O)R^b4、C(O)NR^c4R^d4、C(O)OR^a4、OC(O)R^b4、OC(O)NR^c4R^d4、C(＝NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4C(＝NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4R^d4、NR^c4C(O)R^b4、NR^c4C(O)OR^a4、NR^c4C(O)NR^c4R^d4、NR^c4S(O)R^b4、NR^c4S(O)₂R^b4、NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4、S(O)R^b4、S(O)NR^c4R^d4、S(O)₂R^b4、S(O)₂NR^c4R^d4、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、苯基、C_3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中R^10A的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、苯基、C_3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R¹⁹的取代基取代；

每个R^a4、R^b4、R^c4以及R^d4独立地选自H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4卤代烷基、苯基、C_3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中R^a4、R^b4、R^c4以及R^d4的所述C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、苯基、C_3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R¹⁹的取代基取代；

另选地，R^c4和R^d4连同它们附接的氮原子一起形成4员、5员、6员或7员杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地被1个、2个或3个独立地选自R¹⁹的取代基取代；

每个R^e4独立地为H或C_1-4烷基；

每个R¹⁹独立地选自卤素、CN、NO₂、OR^a9、SR^a9、C(O)R^b9、C(O)NR^c9R^d9、C(O)OR^a9、OC(O)R^b9、OC(O)NR^c9R^d9、NR^c9R^d9、NR^c9C(O)R^b9、NR^c9C(O)OR^a9、NR^c9C(O)NR^c9R^d9、NR^c9S(O)R^b9、NR^c9S(O)₂R^b9、NR^c9S(O)₂NR^c9R^d9、S(O)R^b9、S(O)NR^c9R^d9、S(O)₂R^b9、S(O)₂NR^c9R^d9、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基、4员至6员杂环烷基以及C_1-4卤代烷基，其中R¹⁹的所述C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基、4员至6员杂环烷基以及C_1-4卤代烷基各自进一步任选地被1个或2个独立地选自H、卤素、CN、NO₂、OR^q、SR^q、C(O)R^q、C(O)NR^qR^q、C(O)OR^q、OC(O)R^q、OC(O)NR^qR^q、NR^qR^q、NR^qC(O)R^q、NR^qC(O)OR^q、NR^qC(O)NR^qR^q、NR^qS(O)R^q、NR^qS(O)₂R^q、NR^qS(O)₂NR^qR^q、S(O)R^q、S(O)NR^qR^q、S(O)₂R^q、S(O)₂NR^qR^q、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基以及C_1-4卤代烷基的R²⁰取代基取代，其中每个R^q独立地为H或C_1-4烷基；

每个R^a9、R^c9和R^d9独立地选自H和C_1-4烷基；

每个R^b9独立地为C_1-4烷基；并且

下标n为0、1、2或3。

实施方案2.一种具有式(I’)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

每个R¹²独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-、(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^a、C(O)NR^aR^a、C(O)OR^a、OC(O)R^a、OC(O)NR^aR^a、NR^aR^a、NR^aOR^a、NR^aC(O)R^a、NR^aC(O)OR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、C(＝NR^a)R^a、C(＝NR^a)NR^aR^a、NR^aC(＝NR^a)NR^aR^a、NR^aS(O)R^a、NR^aS(O)₂R^a、NR^aS(O)₂NR^aR^a、S(O)R^a、S(O)NR^aR^a、S(O)₂R^a以及S(O)₂NR^aR^a，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选择的R^b取代基取代；

或者环A上的两个相邻R¹²取代基连同它们附接的原子合在一起形成稠合的5员或6员环烷基环、5至6员杂环烷基环、苯基或5至6员杂芳基环，其中所述杂环烷基或杂芳基具有1-2个选自O、N和S的杂原子作为环成员；

每个R^b独立地选自卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-和(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^c、SR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、C(＝NR^c)NR^cR^c、NR^cC(＝NR^c)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c以及S(O)₂NR^cR^c；其中R^b的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的R^f取代基取代；

每个R^c独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10-芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基，其中R^c的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的R^f取代基取代；

每个R^e、R^g、Rⁱ或R^k独立地选自H、C_1-4烷基、C_6-10芳基、C_1-4卤代烷基、C_2-4烯基以及C_2-4炔基，其中所述C_1-4烷基、C_6-10芳基、C_2-4烯基或C_2-4炔基任选地被1个、2个或3个独立地选自OH，CN、氨基、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4卤代烷基以及C_1-4卤代烷氧基的取代基取代；

X¹为-CR¹⁰R¹¹-或-NR⁷-

X²为N或CR⁶；

R²为H、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、CN或C_1-3烷氧基；

R³为H、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、CN或C_1-3烷氧基；

R⁵为H、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、CN或C_1-3烷氧基；

R⁶选自H、卤素、CN、OR^a4、SR^a4、C(O)NR^c4R^d4、OC(O)NR^c4R^d4、NR^c4R^d4、NR^c4C(O)R^b4、NR^c4C(O)OR^a4、NR^c4C(O)NR^c4R^d4、NR^c4S(O)R^b4、NR^c4S(O)₂R^b4、NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4、S(O)R^b4、S(O)NR^c4R^d4、S(O)₂R^b4、S(O)₂NR^c4R^d4、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、苯基、C_3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基；其中R⁶的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、苯基、C_3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R^10A取代基取代；

R⁷选自H、C(O)NR^c4R^d4、S(O)R^b4、S(O)NR^c4R^d4、S(O)₂R^b4、S(O)₂NR^c4R^d4、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、苯基、C_3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5员至10员杂芳基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4员至10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-；其中R⁷的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、苯基、C_3-6环烷基、5员至10员杂芳基、4-7员杂环烷基C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-、以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R^10A取代基取代；或者附接至R⁷的芳基或杂芳基环的相邻环原子的两个R^10A取代基连同它们附接的原子合在一起形成稠合的C_5-6环烷基环或稠合的具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子作为环成员的5员至6员杂环烷基环，其中所述氮和硫原子各自任选地被氧化并且所述稠合的C_5-6环烷基环或稠合的5至6员杂环烷基任选地被1个或2个独立地选择的R¹⁹基团取代；

每个R^e4独立地为H或C_1-4烷基；

每个R¹⁹独立地选自卤素、CN、NO₂、OR^a9、SR^a9、C(O)R^b9、C(O)NR^c9R^d9、C(O)OR^a9、OC(O)R^b9、OC(O)NR^c9R^d9、NR^c9R^d9、NR^c9C(O)R^b9、NR^c9C(O)OR^a9、NR^c9C(O)NR^c9R^d9、NR^c9S(O)R^b9、NR^c9S(O)₂R^b9、NR^c9S(O)₂NR^c9R^d9、S(O)R^b9、S(O)NR^c9R^d9、S(O)₂R^b9、S(O)₂NR^c9R^d9、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基以及C_1-4卤代烷基，其中R¹⁹的所述C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基以及C_1-4卤代烷基各自进一步任选地被1个或2个独立地选自H、卤素、CN、NO₂、OR^q、SR^q、C(O)R^q、C(O)NR^qR^q、C(O)OR^q、OC(O)R^q、OC(O)NR^qR^q、NR^qR^q、NR^qC(O)R^q、NR^qC(O)OR^q、NR^qC(O)NR^qR^q、NR^qS(O)R^q、NR^qS(O)₂R^q、NR^qS(O)₂NR^qR^q、S(O)R^q、S(O)NR^qR^q、S(O)₂R^q、S(O)₂NR^qR^q、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基以及C_1-4卤代烷基的R²⁰取代基取代，其中每个R^q独立地为H或C_1-4烷基；

每个R^a9、R^c9和R^d9独立地选自H或C_1-4烷基；

每个R^b9独立地为C_1-4烷基；并且

下标n为0、1、2或3。

实施方案3.根据实施方案1或2所述的化合物，所述化合物具有式(I)：

或其药学上可接受的盐，其中：

环A为C_6-10芳基或具有碳和1至4个选自O、N和S的杂原子作为环成员的5员至6员杂芳基；

每个R^a独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-，其中作为R^a的C_1-6烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的R^d取代基取代；

每个R^b独立地选自卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、CN、NO₂、OR^c、SR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、C(＝NR^c)NR^cR^c、NR^cC(＝NR^c)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c以及S(O)₂NR^cR^c；

每个R^c独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-、其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的R^f取代基取代；

每个R^h独立地选自C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4-7员杂环烷基、C_6-10芳基、5-6员杂芳基、C_1-6卤代烷基、卤素、CN、ORⁱ、SRⁱ、C(O)Rⁱ、C(O)NRⁱRⁱ、C(O)ORⁱ、OC(O)Rⁱ、OC(O)NRⁱRⁱ、NRⁱRⁱ、NRⁱC(O)Rⁱ、NRⁱC(O)NRⁱRⁱ、NRⁱC(O)ORⁱ、C(＝NRⁱ)NRⁱRⁱ、NRⁱC(＝NRⁱ)NRⁱRⁱ、S(O)Rⁱ、S(O)NRⁱRⁱ、S(O)₂Rⁱ、NRⁱS(O)₂Rⁱ、NRⁱS(O)₂NRⁱRⁱ以及S(O)₂NRⁱRⁱ，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4-7员杂环烷基、C_6-10芳基以及5-6员杂芳基任选地被1个、2个或3个独立地选择的R^j取代基取代；

X¹为-CR¹⁰R¹¹-或-NR⁷-

X²为N或CR⁶；

R¹为C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；

R²为H、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、CN或C_1-3烷氧基；

R³为H、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、CN或C_1-3烷氧基；

R⁴为C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；

R⁵为H、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、CN或C_1-3烷氧基；

R⁷选自H、C(O)NR^c4R^d4、S(O)R^b4、S(O)NR^c4R^d4、S(O)₂R^b4、S(O)₂NR^c4R^d4、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、苯基、C_3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5员至6员杂芳基以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中R⁷的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、苯基、C_3-6环烷基、5员至6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R^10A的取代基取代；

每个R^e4独立地为H或C_1-4烷基；

每个R¹⁹独立地选自卤素、CN、NO₂、OR^a9、SR^a9、C(O)R^b9、C(O)NR^c9R^d9、C(O)OR^a9、OC(O)R^b9、OC(O)NR^c9R^d9、NR^c9R^d9、NR^c9C(O)R^b9、NR^c9C(O)OR^a9、NR^c9C(O)NR^c9R^d9、NR^c9S(O)R^b9、NR^c9S(O)₂R^b9、NR^c9S(O)₂NR^c9R^d9、S(O)R^b9、S(O)NR^c9R^d9、S(O)₂R^b9、S(O)₂NR^c9R^d9、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基以及C_1-4卤代烷基；

每个R^a9、R^c9和R^d9独立地选自H和C_1-4烷基；

每个R^b9独立地为C_1-4烷基；并且

下标n为0、1、2或3。

实施方案4.根据实施方案1-3中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(Ia)：

或其药学上可接受的盐。

实施方案5.根据实施方案1-3中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(Ib)：

或其药学上可接受的盐。

实施方案6.根据实施方案1-3中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(Ic)：

或其药学上可接受的盐。

实施方案7.根据实施方案1-3中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(Id)：

或其药学上可接受的盐。

实施方案8.根据实施方案1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为C_6-10芳基。

实施方案9.根据实施方案1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为苯基。

实施方案10.根据实施方案1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为5员杂芳基。

实施方案11.根据实施方案1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、苯硫基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基以及呋喃基的5员杂芳基。

实施方案12.根据实施方案1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为6员杂芳基。

实施方案13.根据实施方案1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基以及三嗪基的6员杂芳基。

实施方案14.根据实施方案l-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为吡啶基。

实施方案15.根据实施方案1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为苯基或6员杂芳基。

实施方案16.根据实施方案1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为苯基或吡啶基。

实施方案17.根据实施方案1-16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²和R⁵为卤素。

实施方案18.根据实施方案1-16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²和R⁵为F。

实施方案19.根据实施方案1-18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹和R⁴各自为C_1-3烷基。

实施方案20.根据实施方案1-18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹和R⁴各自为甲基。

实施方案21.根据实施方案1-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰和R¹¹各自为C_1-6烷基。

实施方案22.根据实施方案1-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰和R¹¹为甲基。

实施方案23.根据实施方案1-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团，所述环烷基基团任选地被1个或2个独立地选择的R^10A基团取代。

实施方案24.根据实施方案1-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成任选地被1个或2个独立地选择的R^10A基团取代的环丙基。

实施方案25.根据实施方案1-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成环丙基。

实施方案26.根据实施方案1-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成4员、5员、6员或7员杂环烷基基团，所述杂环烷基基团任选地被1个或2个独立地选择的R^10A基团取代。

实施方案27.根据实施方案1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X²为N或CH。

实施方案28.根据实施方案1-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R¹²独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-、(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-、CN、OR^a、SR^a、C(O)R^a、C(O)NR^aR^a、C(O)OR^a、OC(O)R^a、OC(O)NR^aR^a、NR^aR^a、NR^aOR^a、NR^aC(O)R^a、NR^aC(O)OR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、NR^aS(O)R^a、NR^aS(O)₂R^a、NR^aS(O)₂NR^aR^a、S(O)R^a、S(O)NR^aR^a、S(O)₂R^a以及S(O)₂NR^aR^a，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选地被1个、2个或3个R^b取代基取代。

实施方案29.根据实施方案1-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R¹²独立地选自-NH₂、-NHOH、-NHOR^a、-NHR^a、-NHC(O)R^a、-NHC(O)NHR^a、-NHS(O)₂R^a、-C(O)R^a、-S(O)₂R^a、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、卤素、CN、C_3-6环烷基、苯基-C_1-4烷基、5-6员杂芳基、5员至6员杂芳基-C_1-4烷基、4员至6员杂环烷基以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-，其中所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、苯基-C_1-4烷基、5-6员杂芳基、5员至6员杂芳基-C_1-4烷基、4至6员杂环烷基，以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-任选地被从1-3个R^b取代；并且C_1-6烷氧基或C_1-4卤代烷氧基任选地被1-3个R^d取代。

实施方案30.根据实施方案1-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R¹²独立地选自F、Cl、CN、CH₃、CH₂CH₃、NH₂、OCH₃、-C(O)NH(C_1-4烷基)、NHC(O)CH₃、NHS(O)₂CH₃、NHS(O)₂R^a、C(O)R^a、-CH₂C(O)R^a、-CH₂CH₂R^a、吗啉代磺酰基、咪唑基、4-吗啉基、(3-氰基吡咯烷-1-基)甲基、2-氰基丙-2-基、1-氰基环丁基、1-氰基环丙基、苄基、吡啶甲基、1,1-二氧硫戊环-3-基、1-甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-基、1-乙酰基-3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-3-基以及-CH₂-(4-吗啉基)，其中R^a为4-吗啉基。

实施方案31.根据实施方案1和6-30中任一项所述的化合物，其中R¹³和R¹⁴各自独立地选自C_1-4烷基-NHC(O)-和OCH₃。

实施方案32.根据实施方案1-3、5和8-31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁷为C_1-6烷基，苯基、苄基、C_3-6环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、4员至10员杂环烷基、(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-、5员至10员杂芳基，或(5员至10员杂芳基)-C_1-4烷基-，其各自任选地被1个、2个或3个独立地选择的R^10A取代基取代；或者附接至R⁷的芳基或杂芳基环的相邻环原子上的两个R^10A取代基任选地被连同它们附接的原子合在一起形成稠合的C_5-6环烷基环或稠合的具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子作为环成员的5至6员杂环烷基环，其中所述氮和硫原子各自任选地被氧化并且所述稠合的C_5-6环烷基环或稠合的5至6员杂环烷基任选地被1个或2个独立地选择的R¹⁹基团取代。

实施方案33.根据实施方案1-32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^10A为卤素、CN、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、-C(O)R^b4或-C(O)OR^b4；或者附接至R⁷的芳基或杂芳基环的相邻环原子上的两个R^10A取代基任选地被连同它们附接的原子合在一起形成具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子作为环成员的5员至6员杂环烷基环，其中所述氮和硫原子各自任选地被氧化。

实施方案34.根据实施方案1-32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^10A为F、Cl、CH₃、C_1-6烷基、CN、-C(O)C_1-4烷基或-C(O)OC_1-4烷基；或者附接至R⁷的芳基或杂芳基环的相邻环原子上的两个R^10A取代基任选地被连同它们附接的原子合在一起形成四氢呋喃、四氢吡喃、1,4-二噁烷、吗啉、四氢硫代吡喃或四氢噻吩环，其各自任选地被1个或2个R¹⁹取代基取代。

实施方案35.根据实施方案1-3、5和8-34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁷为C_1-6烷基、环丙基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-氟苄基，四氢呋喃-3-基、(3-甲基异噁唑-5-基)甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(5-环丙基异噁唑-3-基)甲基、5-甲基异噁唑-3-基)甲基、4-氟苯基、(1-乙基吡唑-4-基)甲基、苯并噻唑-6-基、1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基、1-乙酰基哌啶-4-基、苯并二噁烯2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基甲基、1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基、4-氰基苯基、4-嘧啶基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、1-甲基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-4-基、(1,5-二甲基吡唑-4-基)甲基或(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基。

实施方案36.根据实施方案1-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³为H。

实施方案37.根据实施方案1-36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中下标n为0、1或2。

实施方案38.根据实施方案1-5中任一项所述的化合物，其中：

环A为苯基或6员杂芳基环；

R¹⁰和R¹¹为C_1-6烷基；

另选地，R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团，所述环烷基基团任选地被1个或2个独立地选择的R^10A基团取代；

每个R¹²独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-、(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^a、C(O)R^a、C(O)NR^aR^a、C(O)OR^a、NR^aR^a、NR^aOR^a、NR^aC(O)R^a、NR^aC(O)OR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、NR^aS(O)₂R^a、NR^aS(O)₂NR^aR^a、S(O)₂R^a以及S(O)₂NR^aR^a，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选地被1-3个独立地选择的R^b取代基取代；

每个R^b独立地选自卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、CN、NO₂、OR^c、SR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c以及S(O)₂NR^cR^c；

每个R^e独立地选自H和C_1-6烷基；并且

下标n为0、1、2或3。

实施方案39.根据实施方案1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，

X¹为CR¹⁰R¹¹；

X²为CH；

环A为苯基或6员杂芳基环；

R¹⁰和R¹¹为C_1-6烷基；

每个R¹²独立地选自卤素、CN、NR^aR^a、NR^aOR^a、NHC(O)R^a、NHS(O)₂R^a、C(O)R^a、S(O)₂R^a、OR^a、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、5-6员杂芳基以及4至6员杂环烷基，其中所述C_1-6烷基、5-6员杂芳基或4至6员杂环烷基任选地被从1-3个R^b取代；

每个R^c独立地选自H和C_1-6烷基；并且

下标n为0、1、2或3。

实施方案40.根据实施方案1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，

X¹为CR¹⁰R¹¹；

X²为CH；

环A为苯基或吡啶基；

R¹⁰和R¹¹为C_1-6烷基；

每个R¹²独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、5-6员杂芳基、4-6员杂环烷基、(4-6员杂环烷基)-C_1-2烷基-、CN、OR^a、C(O)R^a、NR^aR^a、NR^aS(O)₂R^a及S(O)₂R^a；

每个R^a独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基；并且

下标n为0、1、2或3。

实施方案41.根据实施方案1所述的化合物，其中所述化合物选自：

6'-(5-氨基-2-甲基苯基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；

6'-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；

4-氨基-2-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)苯甲腈；

6'-(5-氨基吡啶-3-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-氟吡啶-3-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-吗啉代吡啶-3-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；

6'-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；

5-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)烟腈；

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(吡啶-3-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；

6'-(5-氯吡啶-3-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；

6'-(5-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-3-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2H)-酮；

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-(吗啉代磺酰基)吡啶-3-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；

N-(5-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺；以及

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-(吗啉代甲基)吡啶-3-基)-l'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮，

或其药学上可接受的盐。

实施方案42.根据实施方案1所述的化合物，其中所述化合物选自：

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基皮考啉酰胺；

(S)-1-(4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苄基)吡咯烷-3-甲腈；

2-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈；

1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈；

3-(7-(6-(1-氰基环丁基)吡啶-3-基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；

1-(环丙基甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

1-环戊基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-氟苄基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

1-((5-环丙基异噁唑-3-基)甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

1-(1,3-苯并噻唑-6-基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-嘧啶-4-基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-[1-(1,1-二氧化四氢-3-噻吩基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-1',2'-二氢-3'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮；

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2H)-酮；以及

2-(1-乙酰基-3-(4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈；

或其药学上可接受的盐。

实施方案43.根据实施方案1所述的化合物，其中所述化合物选自：

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(哒嗪-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(嘧啶-5-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

4-((3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(异喹啉-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((5-乙基异噁唑-3-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(嘧啶-4-基甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-氟苯甲腈；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(吡嗪-2-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3,4-二氟苄基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

5-((3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)甲基)皮考啉腈；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

1-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-5-氟苯甲腈；

6-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-烟腈；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(噁唑-5-基甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲腈；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((5-甲基噁唑-2-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

1-环丙基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(嘧啶-5-基甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(哒嗪-3-基甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-异丙基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

1-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)环丙烷甲腈；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(吡啶-2-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((5-异丙基异噁唑-3-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

2-(4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙腈；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-氟苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3,4-二氟苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(3,5-二氟苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(嘧啶-2-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(5-乙基吡嗪-2-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

(R)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-甲氧基苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氟苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-基)-N-甲苯磺酰胺；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-乙氧基吡啶-4-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-氧代吲哚啉-5-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-甲基-3-氧代异吲哚啉-5-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸甲酯；

4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基氨基甲酸甲酯；

1-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

2-(4-((3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙腈；

1-((1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

1-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吲唑-6-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吲唑-5-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈；

1-(5-(1-环丁基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈；

1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈；

1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈；

1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈；

1-(5-(1-(环丙烷甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1-(3-吗啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；

1-(4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环丁烷甲腈；

6'-(1-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-(3-吗啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；

2-(4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙腈；

2-(3-(4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基)乙腈；

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；

3-(4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙腈；

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(2-(二甲基氨基)噻唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-(2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-{1[1,1-二氧化-1,2-噻嗪烷-3基)甲基)-1H-吡唑-4-基}-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；

6'-(1-((1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-乙基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

5-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1H-吡唑-4-甲腈；

3-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈；

3-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲腈；

1-(氰基甲基)-3-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1H-吡唑-4-甲腈；

5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-乙基皮考啉酰胺；

N-环丙基-5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)皮考啉酰胺；

5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-(2-羟基乙基)皮考啉酰胺；

5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-异丙基皮考啉酰胺；

5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-丙基皮考啉酰胺；

2-(4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苯基)乙腈；

1-(4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苯基)环丁烷甲腈；

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(6-吗啉代吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮；

1-(4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苯基)环丙烷甲腈；

5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)皮考啉酰胺；

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(吡啶-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮；

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1',2'-二氢-3'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮；

1-(5-{3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基}吡啶-2-基)环丁烷甲腈；以及

1-{5-[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]吡啶-2-基}环丁烷甲腈；

或其药学上可接受的盐。

实施方案44.一种医药组合物，所述医药组合物包括根据实施方案1至43中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

实施方案45.一种用于抑制FGFR3或FGFR4酶的方法，所述方法包括：使所述FGFR3或FGFR4酶与根据实施方案1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据实施方案44所述的组合物接触。

实施方案46.一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括：向对其有需要的所述患者施用治疗有效量的根据实施方案1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据实施方案44所述的组合物。

实施方案47.根据实施方案46所述的方法，其中所述癌症选自肝细胞癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌、胆囊癌、胰腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、白血病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、成人T细胞白血病、B细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金或非霍奇金淋巴瘤、瓦登斯特隆巨球蛋白血症、毛细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、神经胶母细胞瘤、黑色素瘤以及横纹肌肉瘤。

实施方案48.根据实施方案46所述的方法，其中所述癌症选自肝细胞癌、乳腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、间皮瘤、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、鳞状细胞癌、神经胶母细胞瘤、成神经细胞瘤、子宫癌以及横纹肌肉瘤。

实施方案49.一种用于治疗患者的骨髓增生性障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据实施方案1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

实施方案50.根据实施方案49所述的方法，其中所述骨髓增生性障碍选自真生红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化。

实施方案51.一种用于治疗患者的骨骼障碍或软骨细胞障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据实施方案1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

实施方案52.根据实施方案51所述的方法，其中所述骨骼障碍或软骨细胞障碍选自软骨发育不全、软骨生成减退、侏儒症、致死性软骨发育不全(TD)、阿帕特综合症、克鲁宗症候群、杰克逊-威斯综合症、比尔-史蒂文生皮肤旋纹综合症、斐弗综合症以及颅鏠线封闭过早综合症。

实施方案53.一种用于治疗患者的低磷血症障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据实施方案1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

实施方案54.根据实施方案53所述的方法，其中所述低磷血症障碍为X连锁低磷酸盐血性佝偻病、常染色体隐性低磷酸盐血性佝偻病、常染色体显性低磷酸盐血性佝偻病或肿瘤诱发的骨软化。

具体实施方式

化合物

在一方面，本公开提供了具有式(I’)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

环A为C_6-10芳基或具有碳和1至4个选自O、N和S的杂原子作为环成员的5员至10员杂芳基，其中该N和S各自任选地被氧化；

每个R¹²独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-、(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^a、C(O)NR^aR^a、C(O)OR^a、OC(O)R^a、OC(O)NR^aR^a、NR^aR^a、NR^aOR^a、NR^aC(O)R^a、NR^aC(O)OR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、C(＝NR^a)R^a、C(＝NR^a)NR^aR^a、NR^aC(＝NR^a)NR^aR^a、NR^aS(O)R^a、NR^aS(O)₂R^a、NR^aS(O)₂NR^aR^a、S(O)R^a、S(O)NR^aR^a、S(O)₂R^a以及S(O)₂NR^aR^a，其中该C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选择的R^b取代基取代；

或者环A上的两个相邻R¹²取代基连同它们附接的原子合在一起形成稠合的5员或6员环烷基环、5员至6员杂环烷基环、苯基或5员至6员杂芳基环，其中该杂环烷基或杂芳基具有1-2个选自O、N和S的杂原子作为环成员；

每个R^a独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-，其中R^a的该C_1-6烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_l-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的R^d取代基取代；

每个R^b独立地选自卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_l-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-和(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^c、SR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、C(＝NR^c)NR^cR^c、NR^cC(＝NR^c)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c以及S(O)₂NR^cR^c；其中R^b的C_l-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的R^f取代基取代；

每个R^c独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基，5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-，其中R^c的C_l-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的R^f取代基取代；

每个R^f独立地选自C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、卤素、CN、OR^g、SR^g、C(O)R^g、C(O)NR^gR^g、C(O)OR^g、OC(O)R^g、OC(O)NR^gR^g、NR^gR^g、NR^gC(O)R^g、NR^gC(O)NR^gR^g、NR^gC(O)OR^g、C(＝NR^g)NR^gR^g、NR^gC(＝NR^g)NR^gR^g、S(O)R^g、S(O)NR^gR^g、S(O)₂R^g、NR^gS(O)₂R^g、NR^gS(O)₂NR^gR^g，及S(O)₂NR^gR^g；

每个R^h独立地选自C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4-7员杂环烷基、C_6-10芳基、5-6员杂芳基、C_1-6卤代烷基、卤素、CN、ORⁱ、SRⁱ、C(O)Rⁱ、C(O)NRⁱRⁱ、C(O)ORⁱ、OC(O)Rⁱ、OC(O)NRⁱRⁱ、NRⁱRⁱ、NRⁱC(O)Rⁱ、NRⁱC(O)NRⁱRⁱ，NRⁱC(O)ORⁱ，C(＝NRⁱ)NRⁱRⁱ，NRⁱC(＝NRⁱ)NRⁱRⁱ、S(O)Rⁱ、S(O)NRⁱRⁱ、S(O)₂Rⁱ、NRⁱS(O)₂Rⁱ、NRⁱS(O)₂NRⁱRⁱ以及S(O)₂NRⁱRⁱ，其中R^h的所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4-7员杂环烷基、C_6-10芳基以及5-6员杂芳基任选地被1个、2个或3个独立地选择的R^j取代基取代；

每个R^e、R^g、Rⁱ或R^k独立地选自H、C_1-4烷基、C_6-10芳基、C_1-4卤代烷基、C_2-4烯基以及C_2-4炔基，其中该C_1-4烷基、C_6-10芳基、C_2-4烯基或C_2-4炔基任选地被1个、2个或3个独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4卤代烷基以及C_1-4卤代烷氧基的取代基取代；

X¹为-CR¹⁰R¹¹-或-NR⁷-

X²为N或CR⁶；

R²为H、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、CN或C_1-3烷氧基；

R³为H、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、CN或C_1-3烷氧基；

R⁵为H、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、CN或C_1-3烷氧基；

R⁶选自H、卤素、CN、OR^a4、SR^a4、C(O)NR^c4R^d4、OC(O)NR^c4R^d4、NR^c4R^d4、NR^c4C(O)R^b4、NR^c4C(O)OR^a4、NR^c4C(O)NR^c4R^d4、NR^c4S(O)R^b4、NR^c4S(O)₂R^b4、NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4、S(O)R^b4、S(O)NR^c4R^d4、S(O)₂R^b4、S(O)₂NR^c4R^d4、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_2-6卤代烷基、苯基、C_3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基；其中R⁶的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、苯基、C_3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R^10A的取代基取代；

R⁷选自H、C(O)NR^c4R^d4、S(O)R^b4、S(O)NR^c4R^d4、S(O)₂R^b4、S(O)₂NR^e4R^d4、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_2-6卤代烷基、苯基、C_3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5员至10员杂芳基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4员至10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-；其中R⁷的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、苯基、C_3-6环烷基、5员至10员杂芳基、4-7员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R^10A的取代基取代；或者附接至R⁷的芳基或杂芳基环的相邻环原子上的两个R^10A取代基连同它们附接的原子合在一起形成稠合的C_5-6环烷基环或稠合的具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子作为环成员的5员至6员杂环烷基环，其中该氮和硫原子各自任选地被氧化并且该稠合的C_5-6环烷基环或稠合的5员至6员杂环烷基任选地被1个或2个独立地选择的R¹⁹基团取代；

R¹⁰和R¹¹各自独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-10员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-10员杂环烷基部分；其中R¹⁰和R¹¹的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基以及4-10员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个R^10A取代；

每个R^10A独立地选自卤素、CN、NO₂、OR^a4、SR^a4、C(O)R^b4、C(O)NR^c4R^d4、C(O)OR^a4、OC(O)R^b4、OC(O)NR^c4R^d4、C(＝NR^e4)NR^c4R^d4，NR^c4C(＝NR^e4)NR^c4R^d4，NR^c4R^d4，NR^c4C(O)R^b4，NR^c4C(O)OR^a4、NR^c4C(O)NR^c4R^d4、NR^c4S(O)R^b4、NR^c4S(O)₂R^b4、NR^c4S(O)₂NRcV4、S(O)R^b4、S(O)NR^c4R^d4、S(O)₂R^b4、S(O)₂NR^e4R^d4、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、苯基、C_3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中R^10A的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、苯基、C_3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R¹⁹的取代基取代；

每个R^a4、R^b4、R^c4以及R^d4独立地选自H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4卤代烷基、苯基、C_3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中R^a4、R^b4、R^c4以及R^d4的C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、苯基、C_3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R¹⁹的取代基取代；

另选地，R^c4和R^d4连同它们附接的氮原子一起形成4员、5员、6员或7员杂环烷基基团，该杂环烷基基团任选地被1个、2个或3个独立地选自R¹⁹的取代基取代；

每个R^e4独立地是H或C_1-4烷基；

每个R¹⁹独立地选自卤素、CN、NO₂、OR^a9、SR^a9、C(O)R^b9、C(O)NR^c9R^d9、C(O)OR^a9、OC(O)R^b9、OC(O)NR^c9R^d9、NR^c9R^d9、NR^c9C(O)R^b9、NR^c9C(O)OR^a9、NR^c9C(O)NR^c9R^d9、NR^c9S(O)R^b9、NR^c9S(O)₂R^b9、NR^c9S(O)₂NR^c9R^d9、S(O)R^b9、S(O)NR^c9R^d9、S(O)₂R^b9、S(O)₂NR^e9R^d9、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基以及C_1-4卤代烷基；其中R¹⁹的该C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基以及C_1-4卤代烷基各自进一步任选地被1个或2个独立地选自H、卤素、CN、NO₂、OR^q、SR^q、C(O)R^q、C(O)NR^qR^q、C(O)OR^q、OC(O)R^q、OC(O)NR^qR^q、NR^qR^q、NR^qC(O)R^q、NR^qC(O)OR^q、NR^qC(O)NR^qR^q、NR^qS(O)R^q、NR^qS(O)₂R^q、NR^qS(O)₂NR^qR^q、S(O)R^q、S(O)NR^qR^q、S(O)₂R^q、S(O)₂NR^qR^q、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基以及C_1-4卤代烷基的R^q取代基取代，其中每个R^q独立地为H或C_1-4烷基；

每个R^a9、R^c9和R^d9独立地选自烷基；

每个R^b9独立地是C_1-4烷基；并且

下标n为0、1、2或3。

在一些实施方案中，本公开提供了具有式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

每个R^a独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-，其中R^a的C_1-6烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的R^d取代基取代；

每个R^b独立地选自卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、CN、NO₂、OR^c、SR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、C(＝NR^c)NR^cR^c，NR^cC(＝NR^c)NR^cR^c，NR^cR^c，NR^cC(O)R^c，NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c以及S(O)₂NR^cR^c；

每个R^c独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的R^f取代基取代；

或者附接至同一N原子的任何两个R^c取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的R^h取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团，其中R^h的C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4-7员杂环烷基、C_6-10芳基或5-6员杂芳基任选地被1个、2个或3个独立地选择的R^j取代基取代；

每个R^d独立地选自C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、卤素、CN、OR^e、SR^e、C(O)R^e、C(O)NR^eR^e、C(O)OR^e、OC(O)R^e、OC(O)NR^eR^e、NR^eR^e、NR^eC(O)R^e、NR^eC(O)NR^eR^e、NR^eC(O)OR^e、C(＝NR^e)NR^eR^e、NR^eC(＝NR^e)NR^eR^e、S(O)R^e、S(O)NR^eR^e、S(O)₂Re、NR^eS(O)₂R^e、NR^eS(O)₂NR^eR^e以及S(O)₂NR^eR^e；

每个R^h独立地选自C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4-7员杂环烷基、C_6-10芳基、5-6员杂芳基、C_1-6卤代烷基、卤素、CN、ORⁱ、SRⁱ、C(O)Rⁱ、C(O)NRⁱRⁱ、C(O)ORⁱ、OC(O)Rⁱ、OC(O)NRⁱRⁱ、NRⁱRⁱ、NRⁱC(O)Rⁱ、NRⁱC(O)NRⁱRⁱ，NRⁱC(O)ORⁱ，C(＝NRⁱ)NRⁱRⁱ，NRⁱC(＝NRⁱ)NRⁱRⁱ，S(O)Rⁱ、S(O)NRⁱRⁱ、S(O)₂Rⁱ、NRⁱS(O)₂Rⁱ、NRⁱS(O)₂NRⁱRⁱ以及S(O)₂NRⁱRⁱ，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4-7员杂环烷基、C_6-10芳基以及5-6员杂芳基任选地被1个、2个或3个独立地选择的R^j取代基取代；

每个R^j独立地选自卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、CN、OR^k、SR^k、C(O)R^k、C(O)NR^kR^k、C(O)OR^k、OC(O)R^k、OC(O)NR^kR^k、NR^kR^k、NR^kC(O)R^k、NR^kC(O)NR^kR^k、NR^kC(O)ORⁱ、C(＝NR^k)NR^kR^k、NR^kC(＝NR^k)NR^kR^k、S(O)R^k，S(O)NR^kR^k，S(O)₂R^k、NR^kS(O)₂R^k、NR^kS(O)₂NR^kR^k以及S(O)₂NR^kR^k；

每个R^e、R^g、Rⁱ或R^k独立地选自H、C_1-4烷基、C_6-10芳基、C_1-4卤代烷基、C_2-4烯基以及C_2-4炔基，其中该C_1-4烷基、C_6-10芳基、C_6-10烯基或C_6-10炔基任选地被1个、2个或3个独立地选自OH、CN、氨基、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4卤代烷基以及C_1-4卤代烷氧基的取代基取代；

或者附接至同一N原子的任何两个R^g取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的R^h取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团，

X¹为-CR¹⁰R¹¹-或-NR⁷-

X²为N或CR⁶；

R^l为C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；

R²为H、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、CN或C_1-3烷氧基；

R³为H、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、CN或C_1-3烷氧基；

R⁴为C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；

R⁵为H、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、CN或C_1-3烷氧基；

R⁶和R⁷各自独立地选自H、卤素、CN、OR^a4、SR^a4、C(O)NR^c4R^d4、OC(O)NR^c4R^d4、NR^c4R^d4、NR^c4C(O)R^b4、NR^c4C(O)OR^a4、NR^c4C(O)NR^c4R^d4、NR^c4S(O)R^b4、NR^c4S(O)₂R^b4、NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4、S(O)R^b4、S(O)NR^c4R^d4、S(O)₂R^b4、S(O)₂NR^c4R^d4、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、苯基、C_3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基；其中R⁶和R⁷的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、苯基、C_3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R^10A取代基取代；

每个R^10A独立地选自卤素、CN、NO₂、OR^a4、SR^a4、C(O)R^b4、C(O)NR^c4R^d4、C(O)OR^a4、OC(O)R^b4、OC(O)NR^c4R^d4、C(＝NR^e4)NR^c4R^d4，NR^c4C(＝NR^e4)NR^c4R^d4，NR^c4R^d4，NR^c4C(O)R^b4，NR^c4C(O)OR^a4、NR^c4C(O)NR^c4R^d4、NR^c4S(O)R^b4、NR^c4S(O)₂R^b4、NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4、S(O)R^b4、S(O)NR^c4R^d4、S(O)₂R^b4、S(O)₂NR^c4R^d4、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、苯基、C_3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中R^10A的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、苯基、C_3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R¹⁹的取代基取代；

每个R^e4独立地是H或C_1-4烷基；

每个R¹⁹独立地选自卤素、CN、NO₂、OR^a9、SR^a9、C(O)R^b9、C(O)NR^c9R^d9，C(O)OR^a9，OC(O)R^b9，OC(O)NR^c9R^d9，NR^c9R^d9，NR^c9C(O)R^b9、NR^c9C(O)OR^a9、NR^c9C(O)NR^c9R^d9、NR^c9S(O)R^b9、NR^c9S(O)₂R^b9、NR^c9S(O)₂NR^c9R^d9、S(O)R^b9、S(O)NR^c9R^d9、S(O)₂R^b9、S(O)₂NR^c9R^d9、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基以及C_1-4卤代烷基；其中该C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基以及C_1-4卤代烷基各自进一步任选地被1个或2个独立地选自H、卤素、CN、NO₂、OR^q、SR^q、C(O)R^q、C(O)NR^qR^q、C(O)OR^q、OC(O)R^q、OC(O)NR^qR^q、NR^qR^q、NR^qC(O)R^q、NR^qC(O)OR^q、NR^qC(O)NR^qR^q、NR^qS(O)R^q、NR^qS(O)₂R^q、NR^qS(O)₂NR^qR^q、S(O)R^q、S(O)NR^qR^q、S(O)₂R^q、S(O)₂NR^qR^q，C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基以及C_1-4卤代烷基的R²⁰取代基取代，其中每个R^q独立地是H或C_1-4烷基；

每个R^a9、R^c9和R^d9独立地选自H和C_1-4烷基；

每个R^b9独立地为C_1-4烷基；并且

下标n为0、1、2或3。

在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中：

每个R¹²独立地选自卤素、C_1-6烷基，C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-、(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^a、C(O)NR^aR^a、C(O)OR^a、OC(O)R^a、OC(O)NR^aR^a、NR^aR^a、NR^aOR^a、NR^aC(O)R^a、NR^aC(O)OR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、C(＝NR^a)R^a、C(＝NR^a)NR^aR^a、NR^aC(＝NR^a)NR^aR^a、NR^aS(O)R^a、NR^aS(O)₂R^a、NR^aS(O)₂NR^aR^a、S(O)R^a、S(O)NR^aR^a、S(O)₂R^a以及S(O)₂NR^aR^a，其中该C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选择的R^b取代基取代；

或者环A上的两个相邻R¹²取代基连同它们附接的原子合在一起形成稠合的5员或6员环烷基环、5员至6员杂环烷基环、苯基或5至6员杂芳基环，其中该杂环烷基或杂芳基具有1-2个选自O、N和S的杂原子作为环成员；

每个R^b独立地选自卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、CN、NO₂、OR^c、SR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、C(＝NR^c)NR^cR^c、NR^cC(＝NRc)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c，NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)₂R^c，NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c以及S(O)₂NR^cR^c；

每个R^c独立地选自H、C_1-6烷基、C_l-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的R^f取代基取代；

每个R^f独立地选自C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、卤素、CN、OR^g、SR^g、C(O)R^g、C(O)NR^gR^g、C(O)OR^g、OC(O)R^g、OC(O)NR^gR^g、NR^gR^g、NR^gC(O)R^g、NR^gC(O)NR^gR^g、NR^gC(O)OR^g、C(＝NR^g)NR^gR^g、NR^gC(＝NR^g)NR^gR^g、S(O)R^g、S(O)NR^gR^g、S(O)₂R^g、NR^gS(O)₂R^g、NR^gS(O)₂NR^gR^gW及S(O)₂NR^gR^g；

X¹为CR¹⁰R¹¹-或-NR⁷-

X²为N或CR⁶；

R¹为C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；

R²为H、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、CN或C_1-3烷氧基；

R³为H、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、CN或C_1-3烷氧基；

R⁴为C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；

R⁵为H、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、CN或C_1-3烷氧基；

R⁷选自H、C(O)NR^c4R^d4、S(O)R^b4、S(O)NR^c4R^d4、S(O)₂R^b4、S(O)₂NR^c4R^d4、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、苯基、C_3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中R⁷的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、苯基、C_3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R^10A的取代基取代；

每个R^10A独立地选自卤素、CN、NO₂、OR^a4、SR^a4、C(O)R^b4、C(O)NR^c4R^d4，C(O)OR^a4，OC(O)R^b4，OC(O)NR^c4R^d4，C(＝NR^e4)NR^c4R^d4，NR^c4C(＝NR^e4)NR^c4R^d4，NR^c4R^d4，NR^c4C(O)R^b4，NR^c4C(O)OR^a4，NR^c4C(O)NR^c4R^d4，NR^c4S(O)R^b4，NR^c4S(O)₂R^b4，NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4、S(O)R^b4、S(O)NR^c4R^d4、S(O)₂R^b4、S(O)₂NR^c4R^d4、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、苯基、C_3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中R^10A的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、苯基、C_3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R¹⁹的取代基取代；

每个R^e4独立地为H或C_1-4烷基；

每个R¹⁹独立地选自卤素、CN、NO₂、OR^a9、SR^a9、C(O)R^b9、C(O)NR^c9R^d9，C(O)OR^a9，OC(O)R^b9，OC(O)NR^c9R^d9，NR^c9R^d9，NR^c9C(O)R^b9、NR^c9C(O)OR^a9、NR^c9C(O)NR^c9R^d9、NR^c9S(O)R^b9、NR^c9S(O)₂R^b9、NR^c9S(O)₂NR^c9R^d9、S(O)R^b9、S(O)NR^c9R^d9、S(O)₂R^b9、S(O)₂NR^c9R^d9、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基以及C_3-6卤代烷基；其中C_1-4烷基、C_1-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基以及C_3-6卤代烷基各自进一步任选地被1个或2个独立地选自H、卤素、CN、NO₂、OR^q、SR^q、C(O)R^q、C(O)NR^qR^q、C(O)OR^q、OC(O)R^q、OC(O)NR^qR^q、NR^qR^q、NR^qC(O)R^q、NR^qC(O)OR^q、NR^qC(O)NR^qR^q、NR^qS(O)R^q、NR^qS(O)₂R^q、NR^qS(O)₂NR^qR^q、S(O)R^q、S(O)NR^qR^q、S(O)₂R^q、S(O)₂NR^qR^q、C_1-4烷基，C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基以及C_1-4卤代烷基的R²⁰取代基取代，其中每个R^q独立地是H或C_1-4烷基

每个R^a9、R^c9和R^d9独立地选自H和C_1-4烷基；

每个R⁹独立地为C_1-4烷基；并且

下标n为0、1、2或3。

在一方面，本公开提供了具有式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

或者环A上的两个相邻R¹²取代基连同它们附接的原子一起形成稠合的5员或6员环烷基环、5员至6员杂环烷基环、苯基或5员至6员杂芳基环，其中该杂环烷基或杂芳基具有1-2个选自O、N和S的杂原子作为环成员；

每个R^a独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-，其中作为R^a的C_1-6烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的R^d取代基取代；或者附接至同一N原子的任何两个R^a取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的R^h取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；

每个R^c独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选择的R^f取代基取代；

或者附接至同一N原子的任何两个R^c取代基连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的R^h取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团，其中作为R^h的该C_1-6烷基、c3-7环烷基、4-7员杂环烷基、C_6-10芳基或5-6员杂芳基任选地被1个、2个或3个独立地选择的R^j取代基取代；

每个R^h独立地选自C_1-6烷基、C3-7环烷基、4-7员杂环烷基、C_6-10芳基、5-6员杂芳基、C_1-6卤代烷基、卤素、CN、ORⁱ、SRⁱ、C(O)Rⁱ、C(O)NRⁱRⁱ、C(O)ORⁱ、OC(O)Rⁱ、OC(O)NRⁱRⁱ、NRⁱRⁱ、NRⁱC(O)Rⁱ、NRⁱC(O)NRⁱRⁱ，NRⁱC(O)ORⁱ，C(＝NRⁱ)NRⁱRⁱ，NRⁱC(＝NRⁱ)NRⁱRⁱ，S(O)Rⁱ、S(O)NRⁱRⁱ、S(O)₂Rⁱ、NRⁱS(O)₂Rⁱ、NRⁱS(O)₂NRⁱRⁱ以及S(O)₂NRⁱRⁱ，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4-7员杂环烷基、C_6-10芳基以及5-6员杂芳基任选地被1个、2个或3个独立地选择的R^j取代基取代；

X¹为-CR¹⁰R¹¹-或-NR⁷-

X²为N或CR⁶；

R^l为C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；

R²为H、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、CN或C_1-3烷氧基；

R³为H、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、CN或C_1-3烷氧基；

R⁴为C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；

R⁵为H、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、CN或C_1-3烷氧基；

每个R^10A独立地选自卤素、CN、NO₂、OR^a4、SR^a4、C(O)R^b4、C(O)NR^c4R^d4、C(O)OR^a4、OC(O)R^b4、OC(O)NR^c4R^d4、C(＝NR^e4)NR^c4R^d4，NR^c4C(＝NR^e4)NR^c4R^d4，NR^c4R^d4，NR^c4C(O)R^b4，NR^c4C(O)OR^a4、NR^c4C(O)NR^c4R^d4、NR^c4S(O)R^b4、NR^c4S(O)₂R^b4、NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4、S(O)R^b4、S(O)NR^c4R^d4、S(O)₂R^b4、S(O)₂NR^e4R^d4、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、苯基、C_3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中R^10A的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、苯基、C_3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R¹⁹的取代基取代；

每个R^e4独立地是H或C_1-4烷基；

每个R¹⁹独立地选自卤素、CN、NO₂、OR^a9、SR^a9、C(O)R^b9、C(O)NR^c9R^d9，C(O)OR^a9，OC(O)R^b9，OC(O)NR^c9R^d9，NR^c9R^d9，NR^c9C(O)R^b9、NR^c9C(O)OR^a9、NR^c9C(O)NR^c9R^d9、NR^c9S(O)R^b9、NR^c9S(O)₂R^b9、NR^c9S(O)₂NR^c9R^d9、S(O)R^b9、S(O)NR^c9R^d9、S(O)₂R^b9、S(O)₂NR^c9R^d9、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基以及C_1-4卤代烷基；

每个R^a9、R^c9和R^d9独立地选自H和C_1-4烷基；

每个R^b9独立地为C_1-4烷基；并且

下标n为0、1、2或3。

在一些实施方案中，R⁷选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、苯基、C_3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中R⁷的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、苯基、C_3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R^10A取代基取代。

在一些实施方案中，R⁷为C_1-6烷基、苯基、苄基、C_3-6环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、4员至10员杂环烷基、(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-、5员至10员杂芳基或(5员至10员杂芳基)-C_1-4烷基-，其各自任选地被1个、2个或3个独立地选择的R^10A取代基取代；或者附接至R⁷的芳基或杂芳基环的相邻环原子上的两个R^10A取代基任选地被连同它们附接的原子合在一起形成稠合的C_5-6环烷基环或稠合的具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子作为环成员的5员至6员杂环烷基环，其中该氮和硫原子各自任选地被氧化并且该稠合的C_5-6环烷基环或稠合的5员至6员杂环烷基任选地被1个或2个独立地选择的R¹⁹基团取代。

R⁷为C_1-6烷基、环丙基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-氟苄基、四氢呋喃-3-基、(3-甲基异噁唑-5-基)甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(5-环丙基异噁唑-3-基)甲基、5-甲基异噁唑-3-基)甲基、4-氟苯基、(1-乙基吡唑-4-基)甲基、苯并噻唑-6-基、1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基、1-乙酰基哌啶-4-基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基甲基、1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基、4-氰基苯基、4-嘧啶基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、1-甲基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-4-基、(1,5-二甲基吡唑-4-基)甲基或(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基。

在一些实施方案中，R⁷为C_1-6烷基、环丙基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-氟苄基、(3-甲基异噁唑-5-基)甲基、(5-环丙基异噁唑-3-基)甲基、4-氟苯基、(1-乙基吡唑-4-基)甲基、1-乙酰基哌啶-4-基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基甲基、1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基、4-氰基苯基、4-嘧啶基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、1-甲基吡唑-3-基、(1,5-二甲基吡唑-4-基)甲基或(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基。

在一些实施方案中，R⁷为C_1-6烷基、环丙基甲基、环戊基、4-氟苄基、四氢呋喃-3-基、(3-甲基异噁唑-5-基)甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(5-环丙基异噁唑-3-基)甲基、5-甲基异噁唑-3-基)甲基、4-氟苯基、(1-乙基吡唑-4-基)甲基、苯并噻唑-6-基、1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基、1-乙酰基哌啶-4-基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基甲基、4-氰基苯基、4-嘧啶基、(1,5-二甲基吡唑-4-基)甲基或(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基。

在一些实施方案中，R⁷为甲基、异丙基、哒嗪-4-基、(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基、(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基、3-氰基苯基、嘧啶-5-基、异喹啉-7-基、4-甲基氨甲酰基苄基、(5-乙基异噁唑-3-基)甲基、嘧啶-4-基甲基、3-氰基-4-氟苯基、(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基、(2-甲基吡啶-4-基)甲基、吡啶-4-基甲基、吡嗪-2-基、1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、3,4-二氟苄基、2-氰基-5-吡啶基、2-甲基苯并[d]噁唑-6-基、4-(1H-吡唑-1-基)苯基、3-氰基-5-氟苯基、5-氰基-2-吡啶基、噁唑-5-基甲基、4-氰基-5-甲氧基苯基、(5-甲基噁唑-2-基)甲基、环丙基、嘧啶-5-基甲基、吡嗪-2-基甲基、吡啶-3-基、6-甲基吡嗪-2-基、哒嗪-3-基甲基、3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基、1-氰基环丙基、2-吡啶基、(5-异丙基异噁唑-3-基)甲基、吡啶-2-基甲基、(2-甲基噻唑-4-基)甲基、(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲基、4-(氰基甲基)苯基、4-(甲基磺酰基)苯基、3-氟苯基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、4-甲氧基苯基、嘧啶-2-基、5-乙基吡嗪-2-基、5-甲基吡嗪-2-基、(四氢呋喃-3-基)甲基、3-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-(甲基氨磺酰基)苯基、5-甲氧基吡嗪-2-基、4-(二甲基氨甲酰基)苯基、2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、(2-乙氧基吡啶-4-基)甲基、(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基、(1-甲基-1H-苯并[d][l,2,3]三唑-5-基)甲基、2-氧代吲哚啉-5-基、2-甲基-3-氧代异吲哚啉-5-基、(2-甲基嘧啶-4-基)甲基、1-(甲基羧基)哌啶-4-基、4-(甲氧基羰基氨基)苯基、(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)甲基、(1-氰基甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、(1-环丙基甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基、1H-吡唑-4-基、1-环丙基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-丙基-1H-吡唑-4-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-5-基、嘧啶-4-基、环丁基、3-吡啶基、2-甲氧基乙基、环丙基甲基、乙基、4-氰基苯基、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基、(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基或1-甲基-1H-吡唑-4-基。

在一些实施方案中，具有式(I’)或(I)的化合物对FGFR4酶或其任何突变体具有的选择性抑制活性超过其他FGFR酶。在其他实施方案中，具有式(I')或(I)的化合物对FGFR3酶或其任何突变体具有的选择性抑制活性超过其他FGFR酶。在其他实施方案中，具有式(I')或(I)的化合物对FGFR3和FGFR4两种酶或其任何突变体具有双重选择性抑制活性。

在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，环A为C_6-10芳基。在某些情况下，环A为苯基。在一种情况下，环A为1-萘基或2-萘基。

在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，环A为苯基并且该苯基环上的两个相邻R¹²取代基连同它们附接的碳原子合在一起形成稠合的3员至7员环烷基。在一些情况下，环A为苯基并且该苯基环上的两个相邻R¹²取代基连同它们附接的碳原子合在一起形成稠合的环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，环A为苯基并且该苯基环上的两个相邻R¹²取代基连同它们附接的碳原子合在一起形成稠合的4至6员杂环烷基。在一些情况下，环A为苯基并且该苯基环上的两个相邻R¹²取代基连同它们附接的碳原子合在一起形成稠合的2-氧杂环丁烷基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢苯硫基、3-四氢苯硫基、1,1-二氧代四氢苯硫-2-基、1,1-二氧代四氢苯硫-3-基、2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃基、1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基、3-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-3-基、2-氧代-吡咯烷-4-基、2-氧代-吡咯烷-5-基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-3-基、2-氧代-哌啶-4-基、2-氧代-哌啶-5-基、2-氧代-哌啶-6-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、4-吗啉基、3-吗啉基或2-吗啉基。

在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，环A为5员杂芳基。在一些实施方案中，环A为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、苯硫基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基或呋喃基的5员杂芳基。在一些实施方案中，环A为吡唑基或咪唑基。在一些实施方案中，环A为吡唑基。在一些实施方案中，环A为4-吡唑基。

在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，环A为选自1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-3-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-2-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-4-基、1,2,4-三唑-5-基、1-氧杂-2,3-二唑-4-基、1-氧杂-2,3-二唑-5-基、1-氧杂-2,4-二唑-3-基、1-氧杂-2,4-二唑-5-基、1-氧杂-2,5-二唑-3-基、1-氧杂-2,5-二唑-4-基、1-硫杂-2,3-二唑-4-基、1-硫杂-2,3-二唑-5-基、1-硫杂-2,4-二唑-3-基、1-硫杂-2,4-二唑-5-基、1-硫杂-2,5-二唑-3-基、1-硫杂-2,5-二唑-4-基、1-四唑基、3-四唑基、1H-5-四唑基、3H-5-四唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-苯硫基以及3-苯硫基的5员杂芳基。

在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，环A为6员杂芳基。在某些实施方案中，环A选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基以及三嗪基。在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，环A为选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、1,2,3-三嗪-4-基、1,2,3-三嗪-5-基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基以及1,2,4-三嗪-6-基的6员杂芳基。

在一些实施方案中，环A为吡啶基。在其他实施方案中，环A为苯基或6员杂芳基。在其他实施方案中，环A为苯基或吡啶基。

在一些实施方案中，环A为

其各自任选地被1个或2个如本文所定义的R¹²取代基取代。

在一些实施方案中，环A为被如本文所定义的R^l2取代。

在一些实施方案中，环A为任选地被R^l2取代。

在一些实施方案中，环A为

在一些实施方案中，环A为任选地被R^l2取代。

在一些实施方案中，环A为

在具有式(I’)的化合物的一些实施方案中，R¹³为H、CN、NR^c4R^d4、OR¹或-C(O)NHR^e，其中R¹为C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基并且R¹⁴为H、CN、NR^c4R^d4、OR⁴或-C(O)NHR^g，其中R⁴为C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基。在其他实施方案中，R¹³为OR¹并且R¹⁴为OR⁴。在其他实施方案中，R¹³为-C(O)NHR^e并且R¹⁴为OR⁴。在其他实施方案中，R¹³和R¹⁴各自为OCH₃。在其他实施方案中，R¹³为-C(O)NHR^e并且R¹⁴为OR⁴。在一些实施方案中，R¹³和R¹⁴各自独立地选自C_1-4烷基-NHC(O)-和OCH₃。在一个实施方案中，R¹³为-C(O)NHC_1-4烷基并且R¹⁴为OR⁴。在另一个实施方案中，R13为-C(O)NHC_1-6烷基并且R¹⁴为OCH₃。在另一个实施方案中，R¹³为-C(O)NHCH₃并且R¹⁴为OCH₃。在一些实施方案中，R¹³为H并且R¹⁴为CN、NR^c4R^d4、OR⁴或-C(O)NHR^g。

在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，R²和R⁵各自独立地是H、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、CN或C_1-3烷氧基。在其他实施方案中，R²和R⁵各自独立地是卤素。在一些情况下，R²和R⁵为卤素。在一个优选的实施方案中，R²和R⁵为F。

在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，R¹和R⁴各自独立地是C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基。在一些情况下，R¹和R⁴各自独立地是C_1-3烷基。在其他情况下，R¹和R⁴各自独立地是甲基、乙基、丙基、CF₃、CF₂H或CFH₂。在一个优选的实施方案中，R¹和R⁴为CH₃。

在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，R³为H、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、CN或C_1-3烷氧基。在一些情况下，R³为H、F、Cl、C_1-3烷基、CF₃、CF₃O、CFH₂、CHF₂、OCFH₂或OCHF₂。在一个优选的实施方案中，R³为H。

在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地为C_1-6烷基。在一些情况下，R¹⁰和R¹¹为甲基。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子合在一起形成3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团，该环烷基基团任选地被1个或2个独立地选择的R^10A基团取代。在一些情况下，R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子合在一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，其各自任选地被从1-3个R^10A基团取代。在一个优选的实施方案中，R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成任选地被1个或2个独立地选择的R^10A基团取代的环丙基。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹为H。在某些实施方案中，R¹⁰和R¹¹各自独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基以及C_1-6卤代烷基；其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R^10A取代基取代。

在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子合在一起形成4员、5员、6员或7员杂环烷基基团，该杂环烷基基团任选地被1个或2个独立地选择的R^10A基团取代。在一些情况下，R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成2-氧杂环丁烷基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃基、1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基、3-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、4-吗啉基、3-吗啉基或2-吗啉基、1-氮杂环庚烷基、2-氮杂环庚烷基、3-氮杂环庚烷基、4-氮杂环庚烷基、2-氧杂环庚烷基、3-氧杂环庚烷基或4-氧杂环庚烷基，其各自任选地被1个或2个独立地选择的R^10A取代。

在一些实施方案中，R^10A为卤素、CN、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、-C(O)R^b4或-C(O)OR^b4；或者附接至R⁷的芳基或杂芳基环的相邻环原子上的两个R^10A取代基任选地被连同它们附接的原子合在一起形成具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子作为环成员的5员至6员杂环烷基环，其中该氮和硫原子各自任选地被氧化。

在一些实施方案中，R^10A为F、Cl、CH₃、C_1-6烷基、CN、-C(O)C_1-4烷基或-C(O)OC_1-4烷基；或者附接至R⁷的芳基或杂芳基环的相邻环原子上的两个R^10A取代基任选地被连同它们附接的原子合在一起形成四氢呋喃、四氢吡喃、1,4-二噁烷、吗啉、四氢硫代吡喃或四氢噻吩环，其各自任选地被1个或2个R¹⁹取代基取代。

在一些实施方案中，R^10A为F、CH₃、CN、-C(O)CH₃或环丙基。

在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成环丙基。

在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，X¹为-CR¹⁰R¹¹-或-NR⁷-。在一个实施方案中，X¹为-CR¹⁰R¹¹-。在另一个实施方案中，X¹为-NR⁷-。在一些情况下，X¹为CH₂或NH。

在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，X¹为NR⁷，其中R⁷为C_1-6烷基、苯基、苄基、C_3-6环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、4员至10员杂环烷基、(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-、5员至10员杂芳基或(5员至10员杂芳基)-C_1-4烷基-，其各自任选地被1个、2个或3个独立地选择的R^10A取代基取代；或者附接至R⁷的芳基或杂芳基环的相邻环原子上的两个R^10A取代基连同它们附接的原子合在一起形成稠合的C_5-6环烷基环或稠合的具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子作为环成员的5员至6员杂环烷基环，其中该氮和硫原子各自任选地被氧化；并且其中该稠合的C_5-6环烷基环或稠合的5员至6员杂环烷基中的一个或两个环原子任选地被羰基基团替换，并且该稠合的C_5-6环烷基环或稠合的5员至6员杂环烷基任选地被1个或2个独立地选择的R¹⁹基团取代。在一些情况下，R^10A为卤素、CN、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、-C(O)R^b4或-C(O)OR^b4；或者附接至R⁷的芳基或杂芳基环的相邻环原子上的两个R^10A取代基连同它们附接的原子合在一起形成具有1-2个独立地选自O、N和S的杂原子作为环成员的5员至6员杂环烷基环，其中该氮和硫原子各自任选地被氧化。在其他情况下，R^10A为F、Cl、CH₃、C_1-6烷基、CN、-C(O)C_1-4烷基或-C(O)OC_1-4烷基；或者附接至R⁷的芳基或杂芳基环的相邻环原子上的两个R^10A取代基连同它们附接的原子合在一起形成四氢呋喃、四氢吡喃、1,4-二噁烷、吗啉、四氢硫代吡喃或四氢噻吩环，其各自任选地被1个或2个R¹⁹取代基取代。

在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，X¹为NR⁷，其中R⁷为C_1-6烷基、环丙基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-氟苄基、(3-甲基异噁唑-5-基)甲基、(5-环丙基异噁唑-3-基)甲基、4-氟苯基、(1-乙基吡唑-4-基)甲基、1-乙酰基哌啶-4-基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁嗪-6-基甲基、1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基、4-氰基苯基、4-嘧啶基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、1-甲基吡唑-3-基、(1,5-二甲基吡唑-4-基)甲基或(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基。

在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，X²为N或CR⁶。在其他实施方案中，X²为N或CH。在一个优选的实施方案中，X²为N。在另一个优选的实施方案中，X²为CH。

在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，每个R¹²独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-、(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-、CN、OR^a、SR^a、C(O)R^a、C(O)NR^aR^a、C(O)OR^a、OC(O)R^a、OC(O)NR^aR^a、NR^aR^a、NR^aOR^a、NR^aC(O)R^a、NR^aC(O)OR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、NR^aS(O)R^a、NR^aS(O)₂R^a、NR^aS(O)₂NR^aR^a、S(O)R^a、S(O)NR^aR^a、S(O)₂R^a以及S(O)₂NR^aR^a，其中该C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选地被1个、2个或3个R^h取代基取代。

在一些实施方案中，每个R¹²独立地选自F、Cl、CN、CH₃、CH₂CH₃，NH₂，OCH₃，-C(O)NH(C_1-4烷基)，NHC(O)CH₃，NHS(O)₂CH₃、NHS(O)₂R^a、C(O)R^a、-CH₂C(O)R^a、-CH₂CH₂R^a、吗啉代磺酰基、咪唑基、4-吗啉基、(3-氰基吡咯烷-1-基)甲基、2-氰基丙-2-基、1-氰基环丁基、1-氰基环丙基、苄基、吡啶基甲基、1,1-二氧硫戊环-3-基、1-甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-基、1-乙酰基-3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-3-基以及-CH₂-(4-吗啉基)，其中R^a为4-吗啉基。

在一些实施方案中，每个R¹²独立地选自F、Cl、CN、CH₃、CH₂CH₃、NH₂、-C(O)NH(C_1-4烷基)、NHC(O)CH₃、NHS(O)₂CH₃、C(O)R^a、-CH₂C(O)R^a、-CH₂CH₂R^a、吗啉代磺酰基、咪唑基、4-吗啉基、(3-氰基吡咯烷-1-基)甲基、2-氰基丙-2-基、1-氰基环丁基、吡啶基甲基、1,1-二氧硫戊环-3-基、1-乙酰基-3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-3-基以及-CH₂-(4-吗啉基)，其中R^a为4-吗啉基。

在具有式(I’)或(I)的化合物的一些实施方案中，每个R¹²独立地为NH₂、CH₃、F、CN、1-哌啶基、1-哌嗪基或4-吗啉基。

在一些实施方案中，每个R¹²独立地选自-NH₂、-NHOH、-NHOR^a、-NHR^a、-NHC(O)R^a、-NHC(O)NHR^a、-NHS(O)₂R^a、-C(O)R^a、-S(O)₂R^a、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、卤素、CN、C_3-6环烷基、苯基-C_1-4烷基、5-6员杂芳基、5员至6员杂芳基-C_1-4烷基、4员至6员杂环烷基以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-，其中该C_1-6烷基、C_3-6环烷基、苯基-C_1-4烷基、5-6员杂芳基、4至6员杂环烷基以及(4-10员杂环烷基)-C_l-4烷基-任选地被从1-3个R^b取代；并且C_1-6烷氧基或C_l-4卤代烷氧基任选地被1-3个R^d取代。

在一些实施方案中，每个R¹²独立地是F、Cl、CN、CH₃、NH₂、OCH₃、NHS(O)₂R^a、C(O)R^a、-CH₂C(O)R^a、咪唑基、4-吗啉基、-CH₂-(4-吗啉基)、(3-氰基吡咯烷-1-基)甲基、1-氰基(cycano)-1-甲基-乙基、1-氰基环丁基、1-氰基环丙基、苄基、1,1-二氧硫戊环-3-基、1-甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-基、1-乙酰基-3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-3-基以及-CH₂-(4-吗啉基)，其中R^a为4-吗啉基。

在一些实施方案中，每个R¹²独立地为F、Cl、CN、CH₃、NH₂、OCH₃、NHS(O)₂R^a、C(O)R^a、咪唑基、4-吗啉基以及-CH₂-(4-吗啉基)，其中R^a为4-吗啉基。

在一些实施方案中，R¹²为H、甲基、乙基、CN、氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基环丁基、3-吗啉代丙基、1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基、(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)乙基、(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基、2-吗啉代乙基、2-吗啉代-2-氧代乙基、二甲基氨基、(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基、(1,1-二氧化-1,2-噻嗪烷-3-基)甲基、1-甲基吡咯烷-3-基、(二甲基氨基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基、(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基、1-乙酰基吡咯烷-3-基、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、乙基氨甲酰基、环丙基氨甲酰基、(2-羟基乙基)氨甲酰基、丙基氨甲酰基、异丙基氨甲酰基、1-氰基环丙基、氨甲酰基、吗啉代、1-氰基甲基吡咯烷-1-基或吡啶-3-基甲基。

在一些实施方案中，下标n为0、1或2。在一些实施方案中，下标n为0。在一些实施方案中，下标n为1。在另一个实施方案中，下标n为2。在另一个实施方案中，下标n为3。

在一些实施方案中：

环A为苯基或6员杂芳基环；

R¹⁰和R¹¹为C_1-6烷基；

另选地，R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团，该环烷基基团任选地被1个或2个独立地选择的R^10A基团取代。

每个R¹²独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-、(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^a、C(O)R^a、C(O)NR^aR^a、C(O)OR^a、NR^aR^a、NR^aOR^a、NR^aC(O)R^a、NR^aC(O)OR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、NR^aS(O)₂R^a，NR^aS(O)₂NR^aR^a，S(O)₂R^a以及S(O)₂NR^aR^a，其中该C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选地被1-3个独立地选择的R^b取代基取代；

每个R^b独立地选自卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、CN、NO₂、OR^c、SR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c以及S(O)₂NR^cR^c；并且

每个R^c独立地选自H和C_1-6烷基；并且

下标n为0、1、2或3。

在一些实施方案中：

X¹为CR¹⁰R¹¹；

X²为CH；

环A为苯基或6员杂芳基环；

R¹⁰和R¹¹为C_1-6烷基；

每个R¹²独立地选自卤素、CN、NR^aR^a、NR^aOR^a、NHC(O)R^a、NHS(O)₂R^a，C(O)R^a、S(O)₂R^a、OR^a、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、5-6员杂芳基以及4至6员杂环烷基，其中所述C_1-6烷基、5-6员杂芳基或4至6员杂环烷基任选地被从1-3个R^b取代；

每个R^b独立地选自卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、CN、NO₂、OR^c、SR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、NR^cR^c，NR^cC(O)R^c，NR^cC(O)OR^c，NR^cC(O)NR^cR^c，NR^cS(O)R^c，NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c以及S(O)₂NR^cR^c；

每个R^c独立地选自H和C_1-6烷基；并且

下标n为0、1、2或3。

在一些实施方案中：

X¹为CR¹⁰R¹¹；

X²为CH；

环A为苯基或吡啶基；

R¹⁰和R¹¹为C_1-6烷基；

另选地，R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团，该环烷基基团任选地被1个或2个独立地选择的R^10A基团取代；

每个R¹²独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、5-6员杂芳基、4-6员杂环烷基、(4-6员杂环烷基)-C_1-2烷基-、CN、OR^a、C(O)R^a、NR^aR^a、NR^aS(O)₂R^a以及S(O)₂R^a；

下标n为0、1、2或3。

在一些实施方案中，当环A为5-6员杂芳基环时，则环A通过碳原子连接至由波浪线指示的点处的以下部分：

子式

在一些实施方案中，具有式(I’)或(I)的化合物具有子式(Ia)：

或其药学上可接受的盐，其中变量环A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R¹⁰、R¹¹、R¹²、X²以及n为如在具有式(I’)或(I)的化合物的任何实施方案中所定义的。

在具有式(Ia)的化合物的一些实施方案中：

每个R¹²独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-、(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^a、C(O)NR^aR^a、C(O)OR^a、OC(O)R^a、OC(O)NR^aR^a、NR^aR^a、NR^aOR^a、NR^aC(O)R^a、NR^aC(O)OR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、C(＝NR^a)R^a、C(＝NR^a)NR^aR^a、NR^aC(＝NR^a)NR^aR^a、NR^aS(O)R^a、NR^aS(O)₂R^a、NR^aS(O)₂NR^aR^a、S(O)R^a、S(O)NR^aR^a、S(O)₂R^a以及S(O)₂NR^aR^a，其中该C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、CN、NO₂、OR^c、SR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c，OC(O)R^c，OC(O)NR^cR^c、C(＝NR^c)NR^cR^c、NR^cC(＝NR^c)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c以及S(O)₂NR^cR^c的R^b取代基取代；或者环A上的两个相邻R¹²取代基连同它们附接的原子合在一起形成稠合的5员或6员环烷基环、5员至6员杂环烷基环、苯基或5员至6员杂芳基环，其中该杂环烷基或杂芳基具有1-2个选自O、N和S的杂原子作为环成员；

每个R^a独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、卤素、CN、OR^e、SR^e、C(O)R^e、C(O)NR^eR^e、C(O)OR^e、OC(O)R^e、OC(O)NR^eR^e、NR^eR^e、NR^eC(O)R^e、NR^eC(O)NR^eR^e、NR^eC(O)OR^e、C(＝NR^e)NR^eR^e、NR^eC(＝NR^e)NR^eR^e、S(O)R^e、S(O)NR^eR^e、S(O)₂R^e、NR^eS(O)₂R^e、NR^eS(O)₂NR^eR^e以及S(O)₂NR^eR^e的R^d取代基取代；

每个R^c独立地选自H、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基、4-10员杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10环烷基-C_1-4烷基-、(5-10员杂芳基)-C_1-4烷基-以及(4-10员杂环烷基)-C_1-4烷基-任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、卤素、CN、OR^g、SR^g、C(O)R^g、C(O)NR^gR^g、C(O)OR^g、OC(O)R^g、OC(O)NR^gR^g、NR^gR^g、NR^gC(O)R^g、NR^gC(O)NR^gR^g、NR^gC(O)OR^g、C(＝NR^g)NR^gR^g、NR^gC(＝NR^g)NR^gR^g、S(O)R^g、S(O)NR^gR^g、S(O)₂R^g、NR^gS(O)₂R^g、NR^gS(O)₂NR^gR^g以及S(O)₂NR^gR^g的R^f取代基取代；

或者附接至同一N原子的任何两个R^a连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选自C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4-7员杂环烷基、C_6-10芳基、5-6员杂芳基、C_1-6卤代烷基、卤素、CN、ORⁱ、SRⁱ、C(O)Rⁱ、C(O)NRⁱRⁱ、C(O)ORⁱ、OC(O)Rⁱ、OC(O)NRⁱRⁱ、NRⁱRⁱ、NRⁱC(O)Rⁱ、NRⁱC(O)NRⁱRⁱ、NRⁱC(O)ORⁱ、C(＝NRⁱ)NRⁱRⁱ、NRⁱ(＝NRⁱ)NRⁱRⁱ、S(O)Rⁱ、S(O)NRⁱRⁱ、S(O)₂Rⁱ、NRⁱS(O)₂Rⁱ、NRⁱS(O)₂NRⁱRⁱ以及S(O)₂NRⁱRⁱ的R^h取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4-7员杂环烷基、C_6-10芳基以及5-6员杂芳基任选地被1个、2个或3个独立地选自卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、CN、OR^k、SR^k、C(O)R^k、C(O)NR^kR^k、C(O)OR^k、OC(O)R^k、OC(O)NR^kR^k、NR^kR^k、NR^kC(O)R^k、NR^kC(O)NR^kR^k、NR^kC(O)ORⁱ、C(＝NR^k)NR^kR^k、NR^kC(＝NR^k)NR^kR^k、S(O)R^k、S(O)NR^kR^k、S(O)₂R^k、NR^kS(O)₂R^k、NR^kS(O)₂NR^kR^k以及S(O)₂NR^kR^k的R^j取代基取代；

或者附接至同一N原子的任何两个R^c连同它们附接的N原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的R^h取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；

或者任何两个R^e取代基连同它们附接的氮原子一起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的R^h取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；

或者附接至同一N原子的任何两个Rⁱ取代基连同它们附接的N原子一，起形成任选地被1个、2个或3个独立地选择的R^h取代基取代的4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；

X²为N或CR⁶；

R¹为C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基，

R²为H、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、CN或C_1-3烷氧基；

R³为H、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、CN或C_1-3烷氧基；

R⁴为C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基，

R⁵为H、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、CN或C_1-3烷氧基；

R⁶为H，卤素，CN，OR^a4，SR^a4，C(O)NR^c4R^d4，OC(O)NR^c4R^d4，NR^c4R^d4，NR^c4C(O)R^b4，NR^c4C(O)OR^a4，NR^c4C(O)NR^c4R^d4，NR^c4S(O)R^b4、NR^c4S(O)₂R^b4、NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4、S(O)R^b4、S(O)NR^c4R^d4、S(O)₂R^b4、S(O)₂NR^c4R^d4、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、苯基、C_3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中R⁶的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、苯基、C_3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R^10A的取代基取代；

R¹⁰选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-10员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-10员杂环烷基部分；其中R¹⁰的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10员杂芳基以及4-10员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个、3个或4个R^10A取代；

每个R^e4独立地是H或C_1-4烷基；

R¹¹选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基以及C_l-6卤代烷基；其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R¹⁹的取代基取代；

另选地，R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团或者4员、5员、6员、7员、8员、9员或10员杂环烷基基团；其中所述5员、4员、5员、6员或7员环烷基基团以及4员、5员、6员、7员、8员、9员或10员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个、3个或4个R^10A取代；

每个R^a9、R^c9和R^d9独立地选自H和C_1-4烷基；

每个R^b9独立地是C_1-4烷基；并且

作为整数的n为0、1、2或3。在一些实施方案中，具有式(Ia)的化合物对FGFR4酶或其任何突变体具有选择性抑制活性。在其他实施方案中，具有式(Ia)的化合物对FGFR3酶或其任何突变体具有选择性抑制活性。在其他实施方案中，具有式(Ia)的化合物对FGFR3和FGFR4两种酶或其任何突变体具有选择性抑制活性。

在一些实施方案中，具有式(I’)或(I)的化合物具有子式(Ib)：

或其药学上可接受的盐，其中变量环A，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷、R¹²、X²以及n为如在具有式(I’)或(I)的化合物的任何实施方案中所定义的。在一些实施方案中，R⁷为H、卤素或C_1-6烷基。在一个实施方案中，R⁷为H或C_1-6烷基。

在一些实施方案中，具有式(I’)或(I)的化合物具有子式(Ic)：

或其药学上可接受的盐，其中变量R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R¹⁰、R¹¹、R¹²、X²以及n为如在具有式(I’)或(I)的化合物的任何实施方案中所定义的。

在一些实施方案中，

R²为F或Cl；

R⁵为F或Cl；

每个R^10A独立地选自卤素、CN、NO₂、OR^a4、SR^a4、C(O)R^b4、C(O)NR^c4R^d4、C(O)OR^a4、OC(O)R^b4、OC(O)NR^c4R^d4、C(＝NR^e4)NR^c4R^d4，NR^c4C(＝NR^e4)NR^c4R^d4，NR^c4R^d4，NR^c4C(O)R^b4，NR^c4C(O)OR^a4、NR^c4C(O)NR^c4R^d4、NR^c4S(O)R^b4、NR^c4S(O)₂R^b4、NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4、S(O)R^b4、S(O)NR^c4R^d4、S(O)₂R^b4、S(O)₂NR^c4R^d4、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、苯基、C_3-6环烷基、具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6员杂芳基部分以及具有碳和1个、2个或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7员杂环烷基部分；其中R^10a的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、苯基、C_3-6环烷基、5-6员杂芳基以及4-7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个或3个独立地选自R¹⁹的取代基取代；

另选地，R^c4和R^d4连同它们附接的氮原子一起形成4员、5员、6员或7员杂环烷基基团，该基团任选地被1个、2个或3个独立地选自R¹⁹的取代基取代；

R^e4为H或C_1-4烷基；

R¹¹选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基以及C_1-6卤代烷基；

另选地，R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团或者4员、5员、6员或7员杂环烷基基团；其中所述3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团以及4员、5员、6员或7员杂环烷基基团各自任选地被1个、2个、3个或4个R^10A取代；

每个R¹⁹独立地选自卤素、CN、NO₂、OR^a9、SR^a9、C(O)R^b9、C(O)NR^c9R^d9、C(O)OR^a9、OC(O)R^b9、OC(O)NR^c9R^d9、NR^c9R^d9、NR^c9C(O)R^b9、NR^c9C(O)OR^a9、NR^c9C(O)NR^c9R^d9、NR^c9S(O)R^b9、NR^c9S(O)₂R^b9、NR^c9S(O)₂NR^c9R^d9、S(O)R^b9、S(O)NR^c9R^d9、S(O)₂R^b9、S(O)₂NR^c9R^d9、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基，C_3-6环烷基以及C_1-4卤代烷基；其中C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基以及C_1-4卤代烷基各自进一步任选地被1个或2个独立地选自H、卤素、CN、NO₂、OR^q、SR^q、C(O)R^q、C(O)NR^qR^q、C(O)OR^q、OC(O)R^q、OC(O)NR^qR^q、NR^qR^q、NR^qC(O)R^q、NR^qC(O)OR^q、NR^qC(O)NR^qR^q、NR^qS(O)R^q、NR^qS(O)₂R^q、NR^qS(O)₂NR^qR^q、S(O)R^q、S(O)NR^qR^q、S(O)²R^q、S(O)₂NR^qR^q、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基以及C_1-4卤代烷基的R²⁰取代基取代，其中每个R^q独立地是H或C_1-4烷基

每个R^a9、R^c9和R^d9独立地选自H和C_1-4烷基；并且R^b9为C_1-4烷基。

在一些实施方案中，X²为N。

在一些实施方案中，X²为CR⁶。

在一些贯施方案中，R⁶为H、卤素、CN或C_1-6烷基。在一些实施方案中，R⁶为H。

在一些实施方案中，R⁶为C_1-6烷基。在一些实施方案中，R⁶为甲基。在一些实施方案中，R⁶为卤素。在—些实施方案中，R⁶为CN。

在一些实施方案中，R¹为C_1-3烷基。在一些实施方案中，R¹为甲基。

在一些实施方案中，R²为卤素。在一些实施方案中，R²为氟。在一些实施方案中，R²为氯。

在一些实施方案中，R³为H。

在一些实施方案中，R⁴为C_1-3烷基。在一些实施方案中，R⁴为甲基。

在一些实施方案中，R⁵为卤素。在一些实施方案中，R⁵为氟。在一些实施方案中，R⁵为氯。

在一些实施方案中，R²为氟并且R⁵为氟。在一些实施方案中，R²为氯并且R⁵为氯。

在一些实施方案中，R¹为C_1-3烷基；R²为卤素；R³为H；R⁴为C_1-3烷基；并且R⁵为卤素。

在一些实施方案中，R¹为C_1-3烷基；R²为F；R³为H；R⁴为C_1-3烷基；并且R⁵为F。

在一些实施方案中，R¹为甲基；R²为F；R³为H；R⁴为甲基；并且R⁵为F。

在一些实施方案中，R¹为C_1-3烷基；R²为Cl；R³为H；R⁴为C_1-3烷基；并且R5为Cl。

在一些实施方案中，R¹为甲基；R²为Cl；R³为H；R⁴为甲基；并且R⁵为Cl。

在一些实施方案中，R¹⁰为C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹⁰为甲基。

在一些实施方案中，R¹¹为C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹¹为甲基。

在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹均为C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹均为甲基。

在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成3员、4员、5员、6员或7员环烷基基团。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成3员、4员、5员或6员环烷基基团。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成3员、4员或5员环烷基基团。

在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成环丙基基团。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成环丁基基团。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成环戊基基团。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成环己基基团。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成环庚基基团。

在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成任选地被1个或2个R^10A取代的环丙基基团。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成任选地被1个或2个R^10A取代的环丁基基团。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成任选地被1个或2个R^10A取代的环戊基基团。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成任选地被1个或2个R^10A取代的环己基基团。

在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成4员、5员、6员或7员杂环烷基基团。

在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成四氢吡喃基基团、四氢呋喃基基团、四氢噻吩基团、吡咯烷基基团或哌啶基基团。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成四氢吡喃基基团。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成任选地被1个或2个R^10A取代的四氢吡喃基基团。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成四氢呋喃基基团。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成任选地被R^10A取取代的四氢呋喃基基团。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成氮杂环丁烷基基团。在一些实施方案中，R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成任选地被R^10A取代的氮杂环丁烷基基团。

在一些实施方案中，具有式(I’)、(I)或(Ia)的化合物具有子式(Id)：

或其药学上可接受的盐，其中X²、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R¹⁰、R¹¹、R¹²以及n如在本文所述的式(I’)或(I)的任何实施方案中所定义。

在一些实施方案中，具有式(I’)、(I)或(Ia)的化合物具有子式(Ie)：

或其药学上可接受的盐，其中环A、r²、r³、r⁵、R¹⁰、r¹¹、R¹²、X²以及n如在本文所述的式(I’)或(I)的任何实施方案中所定义。

在一些实施方案中，具有式(I’)、(I)、(Ia)或(Ie)的化合物具有子式(If)：

或其药学上可接受的盐，其中环A、R³、R¹⁰、R¹¹、R¹²、X²以及n如在具有本文所述的式(I’)或(I)的化合物的任何实施方案中所定义。

在一些实施方案中，具有式(I’)、(I)、(Ie)或(If)的化合物具有子式(Ig)：

或其药学上可接受的盐，其中环A、R¹⁰、R¹¹、X、R¹²以及n如在具有本文所述的式(I’)或(I)的化合物的任何实施方案中所定义。在具有式(Ie)的化合物的一些实施方案中，X²为N。在其他实施方案中，X²为CH。在一个实施方案中，环A为苯基。在另一个实施方案中，环A为选自1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-3-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-2-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-4-基、1,2,4-三唑-5-基、1-氧杂-2,3-二唑-4-基、1-氧杂-2,3-二唑-5-基、1-氧杂-2,4-二唑-3-基、1-氧杂-2,4-二唑-5-基、1-氧杂-2,5-二唑-3-基、1-氧杂-2,5-二唑-4-基、1-硫杂-2,3-二唑-4-基、1-硫杂-2,3-二唑-5-基、1-硫杂-2,4-二唑-3-基、1-硫杂-2,4-二唑-5-基、1-硫杂-2,5-二唑-3-基、1-硫杂-2,5-二唑-4-基、1-四唑基、3-四唑基、1H-5-四唑基、3H-5-四唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-苯硫基或3-苯硫基的5员杂芳基。在其他实施方案中，环A为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。在具有式(Ie)的化合物的一些实施方案中，每个R¹²独立地选自NH₂、CH₃、F、CN、1-哌啶基、甲基氨甲酰基、1-哌嗪基或4-吗啉基。在一个实施方案中，下标n为0。在一个实施方案中，下标n为1。在另一个实施方案中，下标n为2。在另一个实施方案中，下标n为3。

在一些实施方案中，具有式(I’)或(I)的化合物具有子式(Ih)：

变量X¹、环A、R¹²以及n如在具有本文所述的式(I’)或(I)的化合物的任何实施方案中所定义。在某些情况下，X¹为-CR¹⁰R¹¹-或-NR⁷-。在一些情况下，X¹为-CR¹⁰R¹¹-或-NR⁷-，其中R¹⁰和R¹¹一起形成C_3-6环烷基环。在一个实施方案中，R¹⁰和R¹¹一起形成环丙基环。在其他情况下，X¹为-NR⁷-。在一个实施方案中，R⁷为C_1-6烷基。在一个实施方案中，R⁷为乙基。在一些情况下，环A为苯基或3-吡啶基。在一种情况下，环A为4-吡唑基。

在一些实施方案中，具有式(I’)的化合物具有子式(Ih)：

变量R¹³、R¹⁴、X¹、环A、R¹²以及n如在具有本文所述的式(I’)或(I)的化合物的任何实施方案中所定义。在一些情况下，R¹³为-C(O)NHC_1-6烷基并且R¹⁴为OCH₃。在某些情况下，X¹为-CR¹⁰R¹¹-或-NR⁷-。在一些情况下，X¹为-CR¹⁰R¹¹-，其中R¹⁰和R¹¹一起形成C_3-6环烷基环。在一个实施方案中，R¹⁰和R¹¹一起形成环丙基环。在其他情况下，X¹为-NR⁷-。

应进一步理解，为清楚起见而描述于分开实施方案的背景下的本发明的某些特征还可以按组合形式提供于单个实施方案中。相反，为简洁起见而描述于单个实施方案的背景下的本发明的不同特征也可以分开地或以任何合适的子组合形式提供。

定义

在本说明书的各个位置，本发明化合物的取代基以组或以范围公开。明确地预期本发明包括此类组和范围的各成员及其每一单独子组合。例如，明确地预期术语“C_1-6烷基”单独地公开甲基、乙基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基以及C₆烷基。

在本说明书的各个位置，描述了各种芳基、杂芳基、环烷基以及杂环烷基环。除非另外说明，只要化合价允许，此类环可以在任何环成员处附接至分子的剩余部分。例如，术语“吡啶环”或“吡啶基”可以指吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基环。

术语“n元”(其中n为整数)通常描述了成环原子的数目为n的部分中的成环原子的数目。例如，哌啶基为6员杂环烷基环的示例，吡唑基为5员杂芳基环的示例，吡啶基为6员杂芳基环的示例，并且1,2,3,4-四氢-萘为10员环烷基基团的示例。

对于变量出现一次以上的本发明的化合物，每一变量都可以是独立地选自限定该变量的组的不同部分。例如，在某一结构被描述为具有两个同时存在于同一化合物上的R基团的情况下，这两个R基团可以表示独立地选自针对R而定义的组的不同部分。

如本文所使用，短语“任选地被取代”意指未被取代或被取代。

如本文所使用，术语“被取代”意指氢原子被非氢基团替换。应当理解，给定原子处的取代受化合价限制。

如本文所使用，与化学基团组合使用的术语“C_i-j”(其中i和j为整数)指明该化学基团中的碳原子的数目范围，其中i-j限定该范围。例如，C_1-6烷基是指具有1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子的烷基基团。

如本文所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“烷基”是指可以是直链或支链的饱和烃基。在一些实施方案中，烷基基团包括1至6个、1至4个或1至3个碳原子。烷基部分的示例包括但不限于如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基-1-丁基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基等化学基团。在一些实施方案中，烷基基团为甲基、乙基或丙基。

如本文所使用，单独或与其他术语组合使用的“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的烷基基团。在一些实施方案中，烯基部分包括2至6或2至4个碳原子。示例性烯基基团包括但不限于乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、二级丁烯基等。

如本文所使用，单独或与其他术语组合使用的“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的烷基基团。在一些实施方案中，炔基部分包括2至6或2至4个碳原子。示例性炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等。

如本文所使用，单独或与其他术语组合使用的“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”包括氟、氯、溴以及碘。在一些实施方案中，卤素为F或Cl。在一些实施方案中，卤素为F。

如本文所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“卤代烷基”是指具有多达全化合价的卤素原子取代基的烷基基团，此类取代基可以是相同的或不同的。在一些实施方案中，卤素原子为氟原子。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。示例性卤代烷基基团包括CF₃、C₂F₅、CHF₂、CCl₃、CHCl₂、C₂Cl₅等。

如本文所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“烷氧基”是指具有式-O-烷基的基团。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。示例性烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。在一些实施方案中，烷氧基为甲氧基。

如本文所使用，单独或与其他术语组合使用的“卤代烷氧基”是指具有式-O-(卤代烷基)的基团。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。示例性卤代烷氧基基团为-OCF₃。

如本文所使用，单独或与其他术语组合使用的“氨基”是指NH₂。

如本文所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“烷基氨基”是指具有式-NH(烷基)的基团。在一些实施方案中，烷基氨基基团具有1至6个或1至4个碳原子。示例性烷基氨基基团包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基(例如，正丙基氨基和异丙基氨基)等。

如本文所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“二烷基氨基”是指具有式-N(烷基)₂的基团。示例性二烷基氨基基团包括二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基(例如，二(正丙基)氨基和二(异丙基)氨基)等。在一些实施方案中，每个烷基基团独立地具有1至6个或1至4个碳原子。

如本文所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“烷硫基”是指具有式-S-烷基的基团。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个或1至4个碳原子。

如本文所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“环烷基”是指非芳香族环烃，包括环化的烷基和烯基基团。环烷基基团可以包括单环或多环(例如，具有2个、3个或4个稠合环、桥接环或螺环)的环系统。在环烷基的定义中还包括具有稠合(即，与其具有共享键)至环烷基环的一个或多个芳香族环(例如，芳基或杂芳基环)的部分，例如，环戊烷、环己烯、环己烷等的苯并衍生物，或者环戊烷或环己烷的吡啶并衍生物。环烷基基团的成环碳原子可以任选地被氧代基取代。环烷基基团还包括环亚烷基。术语“环烷基”还包括桥头环烷基基团(例如，包括至少一个桥头碳的非芳香族环烃部分，如金刚烷-1-基)和螺环烷基基团(例如，包括至少两个稠合在单个碳原子处的环的非芳香烃部分，如螺[2.5]辛烷等)。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至10个环成员或3至7个环成员或3至6个环成员。在一些实施方案中，环烷基基团为单环的或双环的。在一些实施方案中，环烷基基团为单环的。在一些实施方案中，环烷基基团为C_3-7单环的环烷基基团。示例性环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基(norbornyl)、降蒎基(norpinyl)、降蒈烷基(norcamyl)、四氢萘基、八氢萘基、茚满基等。在一些实施方案中，环烷基基团为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

如本文所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“杂环烷基”是指非芳香环或环系统，该环或环系统可以任选地包括一个或多个亚烯基或亚炔基基团作为该环结构的一部分，该环或环系统具有至少一个独立地选自氮、硫、氧和磷的杂原子环成员。杂环烷基基团可以包括单环或多环(例如，具有2个、3个或4个稠合环、桥接环或螺环)的环系统。在一些实施方案中，杂环烷基基团为具有1个、2个、3个或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环的或双环的基团。在杂环烷基的定义中还包括具有稠合(即，与其具有共享键)至非芳香族杂环烷基环的一个或多个芳香族环(例如，芳基或杂芳基环)的部分，例如1,2,3,4-四氢-喹啉等。杂环烷基基团还可以包括桥头杂环烷基基团(例如，包括至少一个桥头原子的杂环烷基部分，如氮杂金刚烷-1-基等)和螺杂环烷基基团(例如，包括稠合在单个原子处的至少两个环的杂环烷基部分，如[1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-N-基]等)。在一些实施方案中，杂环烷基基团具有3至10个成环原子、4至10个成环原子或3至8个成环原子。在一些实施方案中，杂环烷基基团具有1至5个杂原子、1至4个杂原子、1至3个杂原子或1至2个杂原子。杂环烷基基团的一个或多个环中的碳原子或杂原子可以被氧化以形成羰基、N-氧化物或磺酰基基团(或其他氧化键)，或者氮原子可以被季铵化。在一些实施方案中，杂环烷基部分为C_2-7单环的杂环烷基基团。在一些实施方案中，杂环烷基基团为吗啉环、吡咯烷环、哌嗪环、哌啶环、二氢吡喃环、四氢吡喃环、四氢吡啶、氮杂环丁烷环或四氢呋喃环。

如本文所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指单环或多环(例如，具有2个稠合环)的芳香烃部分，例如但不限于苯基、1-萘基、2-萘基等。在一些实施方案中，芳基基团具有从6至10个碳原子或6个碳原子。在一些实施方案中，芳基基团为单环的或双环的基团。在一些实施方案中，芳基基团为苯基或萘基。

如本文所使用，单独或与其他术语组合使用的术语“杂芳基”是指具有一个或多个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员的单环或多环(例如，具有2个或3个稠合环)的芳香烃部分。在一些实施方案中，杂芳基基团为具有1个、2个、3个或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环的或双环的基团。示例性杂芳基基团包括但并不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基(benzthiazolyl)、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、吡咯基、唑基(azolyl)、喹啉基、异喹啉基、苯并异噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基等。杂芳基基团的一个或多个环中的碳原子或杂原子可以被氧化以形成羰基、N-氧化物或磺酰基基团(或其他氧化键)，或者氮原子可以被季铵化，其条件为保留该环的芳香族性质。在一个实施方案中，杂芳基基团为5至10员杂芳基基团。在另一个实施方案中，杂芳基基团为5至6员杂芳基基团。

本文描述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另外指明，所有立体异构体(如镜像异构体和非镜像异构体)都被预期。包括不对称取代碳原子的本发明的化合物可以按光学活性形式或外消旋形式被分离。关于如何从无光学活性起始材料制备光学活性形式的方法在本领域是已知的，如通过外消旋混合物拆分或通过立体选择性合成。烯烃的许多几何异构体、C＝N双键等也可以存在于本文描述的化合物中，并且在本发明中考虑了所有此类稳定的异构体。描述了本发明的化合物的顺式和反式几何异构体并且它们可以作为异构体的混合物或作为分离的同分异构形式被分离。

可以通过本领域中已知的方法进行化合物的外消旋混合物拆分。示例性方法包括使用手性拆分酸的分步重结晶，该酸为一种光学活性的成盐有机酸。用于分步重结晶方法的合适的拆分剂为例如光学活性酸，如D型和L型的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸。适于分步结晶方法的其他拆分剂包括立体异构纯形式的甲基苄胺(例如，S和R形式，或非镜像异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、降麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等。

还可以通过在填充有光学活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗提来进行外消旋混合物拆分。熟悉本领域的技术人员可以确定适合的洗提溶剂组成。

本发明的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式起因于单键与相邻双键的交换连同质子的伴随迁移。互变异构形式包括质子异变互变异构体，它们为具有相同经验式和总电荷的同分异构质子化态。示例性质子异变互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对以及环状形式，其中质子可以占据杂环系统的两个或更多个位置，例如1H-和3H-咪唑，1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑，1H-和2H-异吲哚以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式可以处于平衡或通过适当的取代在空间上锁定为一种形式。

本发明的化合物还包括出现在中间体或最终化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数而具有不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。

如本文所使用，术语“化合物”意在包括描绘的结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体以及同位素。

所有化合物及其药学上可接受的盐可以与其他物质如水和溶剂在一起地被发现(例如，处于水合物和溶剂化物的形式)或可以被分离出来。

在一些实施方案中，本发明的化合物或其盐基本上被分离。所谓“基本上被分离”意指该化合物至少部分地或基本上被从它形成的或被检测到的环境中分离出来。部分分离可以包括例如富含本发明的化合物的组合物。基本上分离可以包括按重量计包括至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的本发明的化合物或其盐的组合物。用于分离化合物及其盐的方法在本领域是常规的。

本文使用的短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，此类为适合用于与人类和动物组织接触使用而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相似。

本发明还包括本文描述的化合物的药学上可接受的盐。如本文所使用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过将现存的酸或碱部分转化为其盐形式而对母体化合物进行修饰。药学上可接受的盐的示例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐；等等。本发明的药学上可接受的盐包括例如从无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可以通过传统化学方法从包括碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使此类化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在两者的混合物中进行反应来制备；通常，非水介质像醚、乙酸乙酯、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)为优选的。合适的盐的清单见于雷明顿的药物科学Sc/ewca)，第17版，马克出版公司(Mack Publishing Company)，伊斯顿，宾夕法尼亚州，1985，第1418页以及药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Science)，66，2(1977)中，将其各自通过引用于其全部内容结合本文。

本文可以使用于下缩写：AcOH(乙酸)；Ac₂O(乙酸酐)；aq.(水性)；atm.(大气压)；Boc(叔丁氧基羰基)；br(宽)；Cbz(羧基苄基)；calc.(计算的)；d(二重)；dd(双二重)；DCM(二氯甲烷)；DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)；DIAD(N,N'-二异丙基迭氮二甲酸酯)；DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)；DMF(N,N'-二甲基甲酰胺)；Et(乙基)；EtOAc(乙酸乙酯)；g(克)；h(小时)；HATU(N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲)；HCl(盐酸)；HPLC(高效液相层析)；Hz(赫兹)；J(耦合常数)；LCMS(液相层析-质谱)；m(多重峰)；M(摩尔)；mCPBA(3-氯过氧苯甲酸)；MgSO₄(硫酸镁)；MS(质谱)；Me(甲基)；MeCN(乙腈)；MeOH(甲醇)；mg(毫克)；min(分钟)；mL(毫升)；mmol(毫摩尔)；N(正)；NaHCO₃(碳酸氢钠)；NaOH(氢氧化钠)；Na₂SO₄(硫酸钠)；NH₄Cl(氯化铵)；NH₄OH(氢氧化铵)；nM(纳摩尔)；NMR(核磁共振光谱法)；OTf(三氟甲磺酸盐/酯)；Pd(钯)；Ph(苯基)；pM(皮摩尔)；PMB(对甲氧基苄基)，POCl₃(磷酰氯)；RP-HPLC(反相高效液相层析)；s(单峰)；t(三重或三级)；TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)；叔(三级)；tt(三三重)；t-Bu(叔丁基)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氢呋喃)；μg(微克)；μL(微升)；μM(微摩尔)；wt％(重量百分比)。

如本文所使用，术语“细胞”是指在体外、离体或在体内的细胞。在一些实施方案中，离体细胞可以是从生物如哺乳动物切离的组织样品的一部分。在一些实施方案中，体外细胞可以是细胞培养物中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞为生活在生物如哺乳动物中的细胞。

如本文所使用的，术语“接触”是指使体外系统或体内系统中的指示部分在一起。例如，使FGFR4酶与本发明的化合物“接触”包括向具有FGFR的个体或患者(如人)施用本发明的化合物，以及例如将本发明的化合物引入包括含有FGFR4酶的细胞或纯化制剂的样品中。

如本文所使用，可互换使用的术语“个体”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，优选的是小鼠、大鼠、其他啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，并且最优选的是人。

如本文所使用，短语“治疗有效量”是指研究员、兽医、医师或其他临床医生寻找的在组织、系统、动物、个体或人中引发生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量。

如本文所使用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指1)预防该疾病；例如，对趋于患疾病、病症或障碍但尚未经历或显示该疾病的病理学或症状学的个体的该疾病、病症或障碍进行预防；2)抑制该疾病；例如，抑制正在经历或显示疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体的该疾病、病症或障碍(即，阻止病理学和/或症状学的进一步发展)，或3)改善该疾病；例如，改善正在经历或显示疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体的该疾病、病症或障碍(即，逆转病理学和/或症状学)。

合成

可以使用已知的有机合成技术并且根据各种可能的合成途径来制备本发明的化合物(包括其盐)。

可以在有机合成领域的技术人员可以容易地选择的适合的溶剂中进行用于制备本发明的化合物的反应。适合的溶剂在进行反应的温度(例如，范围可以从溶剂的凝固温度至溶剂的沸腾温度的温度)下与起始材料(反应物)、中间体或产物可以基本无反应性。给定反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于具体反应步骤，技术人员可以针对具体反应步骤选择适合的溶剂。

本发明化合物的制备可以涉及不同化学基团的保护和去保护。保护和去保护的需要以及适当的保护基团的选择可以由熟悉本领域的技术人员容易地确定。保护基团的化学可以发现于例如T.W.格林(T.W.Greene)和P.G.M.伍兹(p.GM.Wuts)，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版，威利父子公司(Wiley&Sons，Inc.)，纽约(1999)中，将其通过引用以其全部内容结合本文。

可以根据本领域中已知的任何适合的方法监测反应。例如，可以通过光谱手段如核磁共振光谱法(例如，¹H或¹³C)、红外光谱法(例如，可见UV)，或质谱法，或者通过层析术如高效液相层析(HPLC)或薄层层析监测产物形成。

如本文所使用，表现“环境温度”、“室温”和“r.t.”为如本领域中所理解的，并且通常是指约为进行反应的房间的温度的温度(例如，反应温度)，例如从约20℃至约30℃的温度。

如本文公开的化合物可以根据文献中已知的制备途径由熟悉本领域的技术人员制备。在以下方案中提供了用于制备本发明的化合物的示例性合成方法。

方案1

化合物4的合成概述于方案1中。可以使用DIBAL-H将酯1还原为相应的醛2。用苯胺3对此醛进行还原胺化反应可以提供二氯吡啶4。

方案2

二氯嘧啶8可以通过描述于方案2中的方法制备。用POCl₃处理5-(羟基甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮可以提供三氯化物6，可以使用NaI将其转化为碘化物7。化合物7可以在碱(诸如，iPr₂NEt、Cs₂CO₃或NaH)的存在下与苯胺3偶合，以给出二氯嘧啶8。

方案3

化合物13的合成概述于方案3中。可以将化合物9在THF中用3-氯-3-氧代丙酸乙酯和NaH处理，以提供酰胺10。内酰胺11可以通过在DMF中用强碱(如NaH或Cs₂CO₃)处理化合物10，并且随后进行酸(如HCl)介导的脱羧反应来制备。α-取代的内酰胺12可以通过在DMF或乙腈中用碱(如NaH或Cs₂CO₃)处理化合物11，并且随后添加卤化物R¹⁰X和/或R¹¹X(X为卤素如Cl、Br或I)而获得。氯化物12可以在标准铃木(Suzuki)条件{例如，在钯催化剂(诸如但不限于[1,1'-双(二-环己基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))和碳酸氢盐或碳酸盐碱的存在下}，或者标准斯蒂莱(Stille)条件[例如，在钯催化剂(诸如但不限于Pd(dba)₂)的存在下]或标准根岸(Negishi)条件[例如，在钯催化剂(诸如但不限于四(三苯基膦)钯(0))的存在下]下被转化为化合物13，其中M为硼酸、硼酸酯或经适当取代的金属(例如，M为B(OH)₂、Sn(Bu)₃或ZnBr)。

方案4

化合物16可以遵循示于方案4中的程序合成。因此，将化合物9首先在碱(如吡啶)的存在下用三光气处理，并且然后在另一种(例如DIPEA)的存在下用胺R⁷NH₂处理，以提供脲化合物14。用适当的碱(例如Cs₂CO₃)处理之后，发生14的环化以生成环脲15，然后将其转化为化合物16，其中M为硼酸、硼酸酯或经适当取代的金属(例如，M为B(OH)₂、Sn(Bu)₃或ZnBr)。用于产生16的偶合反应可以在标准铃木条件{例如，在钯催化剂(如但不限于[1,1′-双(二-环己基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))和碳酸氢盐或碳酸盐碱的存在下}，或者标准斯蒂莱条件[例如，在钯催化剂(诸如但不限于Pd(dba)₂)的存在下]或标准根岸条件[例如，在钯催化剂(如但不限于四(三苯基膦)钯(0))的存在下]下发生。

方案5

化合物21可以根据描述于方案5中的合成程序制备。用苯胺17对醛18进行还原胺化反应可以提供化合物19。将化合物19在碱(如三乙胺)的存在下用三光气处理，以提供脲20。然后可以将化合物20转化为化合物21，其中M为硼酸、硼酸酯或经适当取代的金属(例如，M为B(OH)₂、Sn(Bu)₃或ZnBr)。用于产生21的偶合反应可以在标准铃木条件{例如，在钯催化剂(诸如但不限于[1,1′-双(二-环己基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))和碳酸氢盐或碳酸盐碱的存在下}，或者标准斯蒂莱条件[例如，在钯催化剂(诸如但不限于Pd(dba)₂)的存在下]或标准根岸条件[例如，在钯催化剂(诸如但不限于四(三苯基膦)钯(0))的存在下]下发生。

方案6

化合物21可以使用示于方案6中的替代程序合成。可以使用DIBAL-H将酯1还原为相应的醛2。用苯胺17对此醛进行还原胺化反应可以提供化合物22。然后将化合物22转化为23，其中M为硼酸、硼酸酯或经适当取代的金属(例如，M为B(OH)₂、Sn(Bu)₃SZnBr)。用于产生23的偶合反应可以在标准铃木条件{例如，在钯催化剂(诸如但不限于[1,1′-双(二-环己基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))和碳酸氢盐或碳酸盐碱的存在下}，或者标准斯蒂莱条件[例如，在钯催化剂(诸如但不限于Pd(dba)₂)的存在下]或标准根岸条件[例如，在钯催化剂(诸如但不限于四(三苯基膦)钯(0))的存在下]下发生。化合物23可以在标准条件下{例如，在钯催化剂(如但不限于(2'-氨基联苯基-2-基)(氯)[二环己基(2',6'-二异丙氧基联苯基-2-基)磷烷基]钯和碱(诸如但不限于碳酸铯或叔丁醇钠)的存在下经历与胺R⁷NH₂的布赫瓦尔德(Buchwald)偶合，然后在碱诸如三乙胺的存在下用三光气环化，以提供化合物21。

使用方法

本公开的化合物可以抑制FGFR酶的活性。例如，本公开的化合物可以用于选择性抑制细胞中或需要对酶进行抑制的个体或患者中的FGFR3和/或FGFR4酶的活性，这是通过向该细胞、个体或患者施用抑制量的本公开的化合物。

在一些实施方案中，本公开的化合物针对酶FGFR4的选择性超过FGFR1、FGFR2和/或FGFR3中的一种或多种。在一些实施方案中，本公开的化合物对FGFR4酶具有的选择性抑制活性超过FGFR1、FGFR2和FGFR3。在一些实施方案中，本公开的化合物针对酶FGFR4的选择性超过VEGFR2。在一些实施方案中，该选择性为2倍或更多、3倍或更多、5倍或更多、10倍或更多、25倍或更多、50倍或更多或100倍或更多。

在一些实施方案中，本公开的化合物对酶FGFR3具有的选择性抑制活性超过FGFR1和/或FGFR2和/或FGFR4中的一种或多种。在一些实施方案中，本公开的化合物针对酶FGFR3的选择性超过FGFR1和FGFR2。在某些实施方案中，本公开的化合物针对酶FGFR3的选择性超过FGFR1。在某些实施方案中，本公开的化合物针对酶FGFR3的选择性超过FGFR4。在一些实施方案中，本公开的化合物针对酶FGFR3的选择性超过VEGFR2。在一些实施方案中，本公开的化合物对FGFR3的选择性超过FGFR1和/或FGFR2和/或FGFR4为2倍或更多、3倍或更多、5倍或更多、10倍或更多、25倍或更多、50倍或更多或100倍或更多。

作为选择性FGFR3和/或FGFR4抑制剂，本公开的化合物在与FGFR3和/或FGFR4酶或FGFR配位基的异常表现或活性相关的多种疾病的治疗中是有用的。抑制FGFR的化合物在提供预防肿瘤生长或诱导肿瘤凋亡的手段(特别是通过抑制血管生成)中将是有用的。因此，预期此类化合物将显示在治疗或预防增生性障碍如癌症中是有用的。具体而言，具有受体酪氨酸激酶的启动性突变体或受体酪氨酸激酶上调的肿瘤对此类抑制剂可以是特别敏感的。

在某些实施方案中，FGFR4或其突变体的活性被不可逆地抑制。在某些实施方案中，通过共价修饰FGFR4的Cys 552，FGFR4或其突变体的活性被不可逆地抑制。

在某些实施方案中，本公开提供了用于治疗对其有需要的患者的FGFR4介导的障碍的方法，该方法包括向所述患者施用有效量的根据本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。

作为选择性FGFR3抑制剂，本公开的化合物在与FGFR3酶或FGFR配位基的异常表现或活性相关的多种疾病的治疗中是有用的。

在某些实施方案中，本公开提供了用于治疗对其有需要的患者的FGFR3介导的障碍的方法，该方法包括向所述患者施用有效量的根据本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。

在某些实施方案中，本公开的化合物在癌症的治疗中是有用的。示例性癌症包括膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、子宫内膜癌、胃癌(Sastric cancer)、头颈癌(例如，喉、喉咽、鼻咽、口咽、唇部和口腔的癌症)、肾癌、肝癌(例如，肝细胞癌、胆管细胞癌)、肺癌(例如，腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、小细胞癌和非小细胞癌、支气管癌、支气管腺瘤、胸膜肺母细胞瘤)、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、子宫癌、食管癌、胆囊癌、胰腺癌(例如外分泌胰腺癌)、胃癌(stomach cancer)、甲状腺癌、副甲状腺癌、皮肤癌(例如，鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、梅克尔(Merkel)细胞皮肤癌)以及脑癌(例如，星状细胞瘤、神经管胚细胞瘤、室管膜瘤、神经外胚层肿瘤、松果体肿瘤)。

另外的示例性癌症包括造血系统恶性肿瘤，如白血病或淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、成人T细胞白血病、B细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金或非霍奇金淋巴瘤、骨髓增生性肿瘤(例如，真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化)、瓦登斯特隆巨球蛋白血症、毛细胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤、急性淋巴母细胞性淋巴瘤、AIDS相关的淋巴瘤以及柏基特淋巴瘤。

可用本公开的化合物治疗的其他癌症包括眼睛肿瘤、神经胶母细胞瘤、黑色素瘤、横纹肌肉瘤、淋巴肉瘤以及骨肉瘤。本公开的化合物在肿瘤转移的抑制中也可以是有用的。

在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗对其有需要的患者的肝细胞癌的方法，该方法包括向患者施用具有式(I’)或(I)的化合物或如本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或者包括具有式(I’)或(I)的化合物或如本文公开的化合物的组合物的步骤。

在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗对其有需要的患者的横纹肌肉瘤、食管癌、乳腺癌或头颈癌的方法，该方法包括向该患者施用具有式(I’)或(I)的化合物或如本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或者包括具有式(I’)或(I)的化合物或如本文公开的化合物的组合物的步骤。

在一些实施方案中，本公开提供了治疗癌症的方法，其中所述癌症选自肝细胞癌、乳腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、间皮瘤、肺癌、前列腺癌、膜腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、鳞状细胞癌、神经胶母细胞瘤、成神经细胞瘤、子宫癌以及横纹肌肉瘤。

除了致癌性肿瘤之外，本发明的化合物可用于治疗骨骼障碍和软骨细胞障碍，此类骨骼障碍和软骨细胞障碍包括但不限于软骨发育不全、软骨生成减退、侏儒症、致死性软骨发育不全(TD)(临床形式TD I和TD II)、阿佩尔(Apert)综合症、克鲁宗(Crouzon)综合症、杰克逊-威斯(Jackson-Weiss)综合症、比尔-史蒂文森皮肤旋纹综合症(Beare-Stevenson cutis gyrate syndrome)、斐弗(Pfeiffer)综合症以及颅缝线封闭过早综合症。在一些实施方案中，本公开提供了一种用于治疗患有骨骼障碍和软骨细胞障碍的患者的方法，所述骨骼障碍和软骨细胞障碍包括但不限于软骨发育不全、软骨生成减退、侏儒症、致死性软骨发育不全(TD)(临床形式TD I和TDII)、阿佩尔综合症、克鲁宗症候群、杰克逊-威斯综合症、比尔-史蒂文森皮肤旋纹综合症、斐弗综合症以及颅缝线封闭过早综合症。该方法包括向对其有需要的患者施用有效量的具有式(I’)或(I)的化合物或如本文所公开得化合物或其药学上可接受的盐，或如本文所公开的具有式(I’)或(I)的化合物的组合物。

本发明的化合物也可用于治疗低磷血症障碍，该等低磷血症障碍包括例如X连锁低磷酸盐血性佝偻病(X-Iinked hypophosphatemic rickets)、常染色体隐性低磷酸盐血性何偻病(autosomal recessive hypophosphatemic rickets)、常染色体显性低磷酸盐血性佝偻病(autosomaI dominant hypophosphatemic rickets)以及肿瘤诱发的骨软化症(tumor-induced osteromaIacia)。在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗患有低磷血症障碍的患者的方法，所述低磷血症障碍包括但不限于X连锁低磷酸盐血性佝偻病、常染色体隐性低磷酸盐血性佝偻病、常染色体显性低磷酸盐血性佝偻病以及肿瘤诱发的骨软化症。该方法包括向对其有需要的患者施用有效量的具有式(I’)或(I)的化合物或如本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或者包括具有式(I’)或(I)的化合物或如本文公开的化合物的组合物。

本发明的化合物可以进一步用于治疗纤维化疾病，如在疾病症状或障碍为由纤维化表征的情况下。示例性纤维化疾病包括肝硬化、肾小球肾炎、肺纤维化、系统性纤维化、类风湿性关节炎以及伤口愈合。

组合疗法

一种或更多种附加的药物制剂或治疗方法，诸如抗病毒药物、化疗或其他抗癌制剂、免疫增强剂、免疫抑制剂、放疗、抗肿瘤和抗病毒疫苗、细胞因子治疗(例如，IL2，GM-CSF等)，和/或酪氨酸激酶抑制剂可以与具有式(I’)或(I)的化合物或如本文所述的化合物组合使用，用于治疗FGFR相关的疾病、障碍或病症。可以将此类药剂与本发明化合物组合为单一剂型，或可以将此类药剂按独立剂型同时施用或顺序施用。

被考虑用于与本公开的化合物组合使用的适合的抗病毒剂可以包括核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂以及其他抗病毒药物。

示例性的适合的NRTI包括齐多夫定(AZT)；地达诺新(ddl)；扎西他滨(ddC)；司他夫定(d4T)；拉米夫定(3TC)；阿巴卡韦(1592U89)；阿德福韦酯[双(聚甲醛)-PMEA]；洛布卡韦(BMS-180194)；BCH-10652；恩曲他滨[(-)-FTC]；β-L-FD4(还称β-L-D4C并被命名为β-L-2′,3′-双脱氧-5-氟-胞苷)；DAPD(㈠-β-D-2,6,-二氨基-嘌呤二氧戊环)；以及洛德腺苷(lodenosine)(FddA)。典型的适合的NNRTI包括奈韦拉平(BI-RG-587)；地拉韦啶(BHAP，U-90152)；依法韦仑(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；以及(+)-胡桐素A(NSC-675451)和B。典型的适合的蛋白酶抑制剂包括沙奎那韦(Ro 31-8959)；利托那韦(ABT-538)；茚地那韦(MK-639)；奈非那韦(AG-1343)；安普那韦(141W94)；拉西那韦(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；以及AG-I 549。其他抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西(pentafuside)以及伊萨姆(Yissum)项目编号11607。

用于与本发明的化合物组合使用用于治疗癌症的适合的药剂包括化疗剂、靶向性癌症疗法、免疫疗法或放射疗法。本发明的化合物可有效与抗激素剂组合用于治疗乳腺癌和其他肿瘤。适合的示例为抗雌激素剂(包括但不限于他莫昔芬(tamoxifen)和托瑞米芬(toremifene))、芳香酶抑制剂(包括但不限于来曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和依西美坦(exemestane))、肾上腺皮质类固醇(例如普赖松)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮(megastrol acetate))以及雌激素受体括抗剂(例如氟维司群(fulvestrant))。用于治疗前列腺癌和其他癌症的适合的抗激素剂也可以与本发明的化合物组合。此类包括抗雄激素(包括但不限于氟他胺(flutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)和尼鲁米特(nilutamide))、促黄体激素释放激素(LHRH)类似物(包括亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)和组氨瑞林(histrelin))、LHRH拮抗剂(例如地加瑞克(degarelix))、雄激素受体阻断剂(例如恩杂鲁胺(enzalutamide))以及抑制雄激素产生的药剂(例如阿比特龙(abiraterone))。

本发明的化合物可以与其他针对膜受体激酶的药剂组合使用或顺序使用，尤其是用于已经对靶向性疗法产生原发性抗性或获得性抗性的患者。此类治疗剂包括EGFR、Her2、VEGFR、c-Met、Ret、IGFR1或Flt-3以及癌症相关融合蛋白激酶(如Bcr-Abl和EML4-Alk)的抑制剂或抗体。EGFR的抑制剂包括吉非替尼(gefitinib)和埃罗替尼(edotinib)，并且EGFR/Her2的抑制剂包括但不限于达可替尼(dacomitinib)、阿法替尼(afatinib)、拉普替尼(Iapitinib)以及那来替尼(neratinib)。EGFR的抗体包括但不限于西妥昔单抗、帕尼单抗和奈昔木单抗(necitumumab)。c-Met的抑制剂可以与FGFR抑制剂组合使用。此类包括奥纳单抗(onartumzumab)、替万替尼(tivantnib)和INC-280。针对Abl(或Bcr-Abl)的药剂包括伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)和帕纳替尼(ponatinib)并且针对Alk(或EML4-ALK)的那些包括克嗤替尼(crizotinib)。

血管生成抑制剂与FGFR抑制剂组合在一些肿瘤中可以是有效的。此类包括VEGF或VEGFR的抗体或VEGFR的激酶抑制剂。VEGF的抗体或其他治疗性蛋白包括贝伐单抗(bevacizumab)和阿柏西普(aflibercept)。VEGFR激酶的抑制剂和其他抗血管生成抑制剂包括但不限于舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(somfenib)、阿昔替尼(axitinib)、西地尼布(cediranib)、帕卩坐帕尼(pazopanib)、瑞格非尼(regorafenibv)、布立尼布(brivanib)以及凡德他尼(vandetanib)。

细胞内传讯途径的启动在癌症中是频繁的，并且靶向此类途径的组分的药剂已经与受体靶向剂组合，以增强功效并减少抗性。可以与本发明的化合物组合的药剂的示例包括PI3K-AKT-mTOR途径的抑制剂、Raf-MAPK途径的抑制剂、JAK-STAT途径的抑制剂以及蛋白伴侣和细胞周期进程的抑制剂。

针对PI3激酶的药剂包括但不限于托皮拉里斯(topilaralisib)、艾代拉里斯(idelalisib)、布帕里斯(buparlisib)。mTOR的抑制剂(如雷帕霉素(rapamycin)、西罗莫司(sirolimus)、坦罗莫司(temsirolimus)和依维莫司(everolimus))可以与FGFR抑制剂组合。其他适合的示例包括但不限于威罗菲尼(vemurafenib)和达拉菲尼(dabrafenib)(Raf抑制剂)以及曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)和GDC-0973(MEK抑制剂)。一种或多种JAK抑制剂(例如，鲁索替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、托法替尼(tofacitinib))、Hsp90(例如，坦螺旋霉素(tanespimycin))、周期素依赖性激酶抑制剂(例如，帕博西尼(palbociclib))、HDAC(例如，帕比司他(panobinostat))、PARP(例如，奥拉帕尼(olapadb))以及蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib))也可以与本发明的化合物组合。在一些实施方案中，相对于JAK2和JAK3，该JAK抑制剂选择性针对JAK1。

用于与本发明的化合物组合使用的其他适合的药剂包括化疗组合，如在肺癌和其他物理瘤中使用的基于铂的成对物(顺铂或卡铂加吉西他滨(gemcitabine)；顺铂或卡铂加多西他赛(docetaxel)；顺铂或卡铂加紫杉醇(paclitaxel)；顺铂或卡铂加培美曲塞(pemetrexed)或吉西他滨加紫杉醇结合颗粒

适合的化疗剂或其他抗癌剂包括例如烷化剂(包括但不限于氮芥(nitrogenmustard)、伸乙基亚胺衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮稀)，如乌拉莫司汀(uracilmustard)、氮芥(chlormethine)、环磷酰胺(Cytoxan^TM)、异环邻酰胺、美法仑(melphalan)、瘤可宁(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三伸乙基密胺、三伸乙基硫代磷酰胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、链脲霉素(streptozocin)、达喀尔巴嗪(dacarbazine)以及替莫唆状(temozolomide)。

用于与本发明的化合物组合使用的其他适合的药剂包括：达卡巴嗪(DTIC)，任选地连同其他化疗药物如卡莫司汀(BCNU)和顺铂；由DTIC、BCNU、顺铂和他莫昔芬组成的“达特穿斯(Dartmouth)方案”；顺铂、长春碱和DTIC的组合；或替莫唑胺。根据本发明的化合物还可以与免疫疗法药物组合，此类免疫疗法药物包括细胞介素，如干扰素α、白细胞介素2和肿瘤坏死因子(TNF)。

适合的化疗剂或其他抗癌剂包括例如抗代谢物(包括但不限于叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)，如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷(cytarabine)、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨(fludarabine)、喷司他丁(pentostatine)以及吉西他滨。

适合的化疗剂或其他抗癌剂进一步包括例如某些天然产物及其衍生物(例如，长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)，如长春碱、长春新碱、长春地辛(vindesine)、博莱霉素(bleomycin)、更生霉素(dactino-mycin)、柔红霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idambicin)、阿糖胞苷、紫杉醇(TAXOL^TM)、光辉霉素(mithramycin)、脱氧柯福霉素(deoxycoformycin)、丝裂霉素(mitomycin)-C、L-天冬酰胺酶、干扰素(尤其是IFN-a)、依托泊苷(etoposide)以及替尼泊苷(teniposide)。

其他细胞毒性剂包括长春瑞滨(navelbene)、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑(letrazole)、卡培他滨(capecitabine)、雷洛昔芬(reloxafine)、环磷酰胺、异环磷酰胺以及德洛昔芬(droloxafine)。

还适合的是细胞毒性剂，如表叶毒素(epidophyllotoxin)；抗肿瘤酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼(procarbazine)；米托蒽醌(mitoxantrone)；铂配合物，如顺铂和卡铂；生物反应调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗剂；亚叶酸；替加氟(tegafur)；以及造血生长因子。

一种或多种其他的抗癌剂包括抗体治疗剂如曲妥珠单抗(trastuzumab)(赫塞汀(Herceptin))，共刺激分子(如CTLA-4、4-1BB和PD-1)的抗体或细胞介素(IL-10、TGF-β等)的抗体。

其他抗癌剂还包括阻断免疫细胞迁移的那些，如趋化因子受体(包括CCR2和CCR4)的拮抗剂。

其他抗癌剂还包括增强免疫系统(如辅助性或过继性T细胞转移)的那些。

抗癌疫苗包括树突细胞、合成肽、DNA疫苗以及重组病毒。

用于安全且有效地施用大部分的此类化疗剂的方法是熟悉本领域的技术人员已知的。另外，它们的给药描述于标准文献中。例如，许多化疗剂的给药描述于“医师案头参考(Physicians'Desk Reference)(PDR，例如1996年版，医药经济公司(Medical EconomicsCompany)，蒙特威尔，新泽西州)中，将其公开内容通过引用结合本文，就如阐述全文一样。

药物配制物与剂型

当用作药物时，本发明的化合物可以按医药组合物的形式施用，医药组合物是指本发明的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的组合。此类组合物可以按制药领域中熟知的方式制备，并且可以通过多种途径施用，取决于期望局部治疗还是全身性治疗并且取决于有待治疗的部位。给药可以是局部的(包括眼科的和至粘膜，包括鼻内、阴道和直肠递送)、肺部的(例如，通过吸入或吹入粉末或气溶胶，包括通过喷雾器；气管内、鼻内、表皮和经皮肤)、眼部的、口腔的或肠胃外的。用于眼部递送的方法可以包括局部给药(滴眼剂)，结膜下、眼周或玻璃体内注射或者通过用手术方法放置在结膜囊中的气囊式导管或眼科插入件引入。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内(例如，鞘内或脑室内)给药。肠胃外给药可以处于单次推注剂量的形式，或者可以例如通过连续灌注泵。用于局部给药的医药组合物和配制物可以包括透皮贴剂、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体以及粉剂。常规的药物载体，水性基质，粉末或油性基质，增稠剂等可以是必要的或期望的。

本发明还包括医药组合物，此类医药组合物包括与一种或多种药学上可接受的载体组合的本发明的一种或多种化合物作为活性成分。在制备本发明的组合物中，通常将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释或封装在这样一种载体之内，该载体为例如胶囊、药袋(sachet)、纸或其他容器的形式。当赋形剂充当稀释剂时，它可以是固体的、半固体的或液体的材料，它可以作为活性成分的运载体、载体或介质。因此，此类组合物可以为片剂、丸剂、粉剂、锭剂、药袋、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆剂、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、包括例如按重量计多达10％的活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌可注射溶液以及无菌包装粉剂的形式。

在制备配制物中，在与其他成分组合之前，可以将活性化合物研磨以便提供适当的粒径。如果活性化合物为基本上不可溶的，可以将它研磨到小于200目的粒径。如果活性化合物为基本上水可溶的，可以通过研磨调整粒径，以便在配制物中提供基本上均匀的分布，例如约40目。

适合的赋形剂的一些示例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆以及甲基纤维素。此类配制物可以另外包括：润滑剂，如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，如苯甲酸甲酯和丙基羟基苯甲酸酯；甜味剂；以及调味剂。可以通过应用本领域中已知的程序配制本发明的组合物，以便在向患者给药之后提供活性成分迅速、持续或延迟的释放。

可以将组合物配制成单位剂型，每个剂量包括从约5mg至约100mg，更通常是约10mg至约30mg的活性成分。术语“单位剂型”是指适于作为用于人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理离散单位，每个单位包括经计算用于产生期望的治疗效果的预定量的活性材料以及适合的药物赋形剂。

活性化合物在宽剂量范围上可以是有效的并且通常以药学上有效的量施用。然而应当理解，实际施用的化合物的量通常将由医师根据相关情况(包括待治疗的病症，所选择的给药途径，所施用的实际化合物，个体患者的年龄、体重和应答，患者症状的严重性等)来确定。

对于制备固体组合物诸如片剂而言，将主要的活性成分与药物赋形剂混合，以形成包括本发明化合物的均匀混合物的固体预配制组合物。所谓此类预配制组合物是均匀的，是指活性成分通常被均匀分散到该组合物各处，这样可以将该组合物容易地再分成同样有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将此固体预配制物再分成上述类型的单位剂型，其包括例如从0.1mg至约500mg的本发明的活性成分。

本发明的片剂或丸剂可以被包衣或者以其他方式混合，以得到提供延长作用优势的剂型。例如，片剂或丸剂可以包括内剂量组分和外剂量组分，后者处于前者外的包膜的形式。这两种组分可以被肠溶层分开，该肠溶层用来抵抗胃中的崩解并且允许内组分完整地传递进入十二指肠中或延迟释放。多种材料可以用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括许多聚合酸以及聚合酸与例如紫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素等材料的混合物。

本发明的化合物和组合物为液体形式，该液体可以结合口服或通过注射给药，所述液体包括包括水溶液、适当调味的糖浆、水性或油悬浮液以及用食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳液，连同酏剂和类似的药物运载体。

用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉剂。液体或固体组成物可以包括如上文所述的适合的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，此类组合物通过口或鼻的呼吸途径施用，用于得到局部或全身性作用。可以通过使用惰性气体来雾化组合物。雾化溶液可以从雾化装置直接呼吸，或者可以将该雾化装置连接于面罩，或者连接于间歇性正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可以从以适当方式递送配制物的装置口服或经鼻施用。

施用于患者的化合物或组合物的量将取决于施用的药物、施用的目的(如预防或治疗)、患者的状态、施用方式等而变化。在治疗性应用中，可以按足以治愈或至少部分地抑制疾病的症状及其并发症的量将组合物施用于已经患有该疾病的患者。有效剂量将取决于正在治疗的疾病病状并且通过主治临床医师的判断取决于以下因素，如疾病的严重性，患者的年龄、体重和一般状况等。

施用于患者的组合物可以为上述医药组合物的形式。此类组合物可以通过常规灭菌技术灭菌，或者可以是经无菌过滤的。水溶液可以被包装以按原样使用，或者被冻干，在给药前将该冻干制剂与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH通常介于3和11之间，更优选地从5至9，并且最优选地从7至8。应当理解，使用某些前述的赋形剂、载体或稳定剂应导致形成药用盐。

本发明的化合物的治疗剂量可以根据例如进行治疗的具体用途、化合物的施用方式、患者的健康和状况以及开处方医师的判断而变化。本发明的化合物在医药组合物中的比例或浓度可以取决于许多因素(包括剂量、化学特征(例如，疏水性)和给药途径)而变化。例如，本发明的化合物可以被提供于用于肠胃外给药的水性生理缓冲溶液中，该溶液包括约0.1至约10％w/v的该化合物。一些典型的剂量范围为从约1g/kg体重/天至约1g/kg体重/天。在一些实施方案中，剂量范围为从约0.01mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天。剂量可能取决于如疾病或障碍的类型和进展程度、具体患者的整体健康状况、所选择的化合物的相对生物功效、赋形剂的配方及其给药途径等变数。可从来源于体外或动物模型测试系统的剂量-反应曲线外推出有效剂量。

本发明的化合物还可以与一种或多种另外的活性成分组合配制，此类成分可以包括任何药剂，如抗病毒剂、疫苗、抗体、免疫增强剂、免疫抑制剂、抗炎剂等。

标记的化合物与测定方法

本发明的另一个方面涉及荧光染料、自旋标记、重金属或放射性标记的本发明的化合物，它们不仅在成像中而且在测定中(在体外和体内两者)中将是有用的，用于定位和定量组织样品包括人中的FGFR酶，以及用于通过标记化合物的抑制结合来鉴定FGFR酶配位基。因此，本发明包括包含此类标记的化合物的FGFR酶测定。

本发明进一步包括同位素标记的本发明的化合物。“同位素标记的”或“放射性标记的”化合物为本发明的这样一种化合物，其中一个或多个原子被具有不同于通常在自然界中发现的(即，天然存在的)原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子替换或取代。可以结合本发明的化合物中的适合的放射性核素包括但不限于²H(氘也写作D)、³H(氚也写作T)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、¹⁸F、³⁵S、³⁶Cl、⁸²Br、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I以及¹³¹I。结合本发明放射性标记的化合物中的放射性核素将取决于该放射性标记的化合物的具体应用。例如，对于体外FGFR酶标记和竞争测定而言，结合³H、¹⁴C、⁸²Br、¹²⁵I、¹³¹I或³⁵S的化合物通常将是最有用的。对于放射成像应用而言，¹¹C、¹⁸F、¹²⁵I、¹²³I、¹²⁴I、¹³¹I、⁷⁵Br、⁷⁶Br或⁷⁷Br通常将是最有用的。

应当理解，“放射性标记的”或“标记的化合物”为已经结合至少一种放射性核素的化合物。在一些实施方案中，该放射性核素选自由以下各项组成的组：³H、¹⁴C、¹²⁵I、³⁵S以及⁸²Br。

用于将放射性同位素结合有机化合物中的合成方法适用于本发明的化合物并且在本领域是熟知的。

放射性标记的本发明的化合物可以在用于鉴定/评估化合物的筛选测定中使用。概括地说，可以针对新合成的或鉴定的化合物减少放射性标记的本发明的化合物与FGFR4酶的结合的能力来评估新合成的或鉴定的化合物(即，测试化合物)。因此，测试化合物与放射性标记的化合物竞争结合至FGFR4酶的能力直接与其结合亲和力相关。

试剂盒

本发明还包括例如在FGFR相关疾病或障碍、肥胖症、糖尿病以及本文提及的其他疾病的治疗或预防中有用的药物试剂盒(kit)，它们包括一个或多个含有医药组合物的容器，该医药组合物包括治疗有效量的本发明的化合物。如果期望的话，此类试剂盒可以进一步包括多种常规药物试剂盒组分中的一种或多种，例如像具有一种或多种药学上可接受的载体的容器、另外的容器等，如对熟悉本领域的技术人员显而易见的。作为插入物或作为标记指示待施用的组分的量的说明书、给药指南和/或混合组分用的指南也可以被包括在试剂盒中。

将通过具体实施例更详细地描述本发明。以下实施例为出于说明性目的而提供，并非旨在以任何方式限制本发明。熟悉本领域的技术人员将容易识别出可被改变或修改以产生基本相同结果的多个非关键参数。发现此类实施例的化合物为如下所述的一种或多种FGFR的抑制剂。

实施例

下面提供了本发明的化合物的实验程序。在沃特斯(Waters)质量引导分离系统上进行一些制备的化合物的制备型LC-MS纯化。此类系统的基本设备设置、方案及其操作控制软件已经详细描述于文献中。参见例如“制备型LC-MS的柱稀释配置的双泵(Two-Pump AtColumn Dilution Configuration for Preparative LC-MS)”，K.布洛姆(K.Blom)，组合化学杂志(J.Combi.Chem)，4，295(2002)；“针对平行合成纯化优化制备型LC-MS配置和方法(Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for ParallelSynthesis Purification)，K.布洛姆、R.斯帕克斯(R.Sparks)、J.道蒂(J.Doughty)、G.埃尔洛夫(G.Everlof)、T.哈克(T.Haque)、A.库姆斯(A.Combs)，组合化学杂志，5，670(2003)；以及“制备型LC-MS纯化：改进的化合物特异性方法优化(Preparative LC-MSPurification:Improved Compound Specific Method Optimization)”，K.布洛姆、B.格拉斯(B.Glass)、R.斯帕克斯、A.库姆斯，组合化学杂志，6，874-883(2004)。使分离的化合物典型地在以下条件下经受纯度检查用的分析型液相层析质谱(LCMS)：仪器；安捷伦(Agilent)1100系列，LC/MSD，柱：沃特斯Sunfire^TMC₁₈ 5μm粒径，2.1×5.0mm，缓冲液：流动相A：水中的0.025％TFA和流动相B：乙腈；梯度以2.0mL/分钟的流速在3分钟内2％至80％的B。

一些制备的化合物还以制备规模通过反相高效液相层析(RP-HPLC)(用MS检测器)或快速层析(硅胶)分离，如在该等实施例中所指示的。典型的制备型反相高效液相层析(RP-HPLC)柱条件如下：

pH＝2纯化：沃特斯Sunfire^TMC18 5μm粒径，19x100mm柱，用流动相A：水中的0.1％TFA(三氟乙酸)和流动相B：乙腈进行洗提；流速为30mL/分钟，针对每种化合物使用如描述于文献[参见“制备型LC-MS纯化：改进的化合物特异性方法优化(Preparative LCMSPurification:Improved Compound Specific Method Optimization)，K.布洛姆(K.Blom)、B.格拉斯(B.Glass)、R.斯帕克斯(R.sParks)、A.库姆斯(A.cOmbs)，组合化学杂志(J.Comb.Chem)，6，874-883(2004)]中的化合物特异性方法优化方案优化分离梯度。通常，30x100mm柱使用的流速为60mL/分钟。

pH＝10纯化：沃特斯XBridgeC18 5μm粒径，19×100mm柱，用流动相A：水中的0.15％NH₄OH和流动相B:乙腈进行洗提；流速为30mL/分钟，针对每种化合物使用如描述于文献[参见“制备型LC-MS纯化：改进的化合物特异性方法优化(Preparative LCMSPurification:Improved Compound Specific Method Optimization)”，K.布洛姆(K.Blom)、B.格拉斯(B.Glass)、R.斯帕克斯(R.Sparks)、A.库姆斯(A.Combs)，组合化学杂志(J.Comb.Chem),6，874-883(2004)]中的化合物特异性方法优化方案优化分离梯度。通常，30×100mm柱使用的流速为60mL/分钟。

实施例1

6'-(5-氨基-2-甲基苯基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙烷- l,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮

步骤1：4,6-二氯烟醛

在-78℃下，向亚甲基氯(100.0mL)中的2,4-二氯-5-乙酯基吡啶(10.0g，45.4mmol)的搅拌溶液中滴加亚甲基氯中的氢化二异丁基铝(50.0mL，1.0M，50.0mmol)。2小时之后，将反应用罗氏盐(Rochelle's salt)的饱和溶液淬灭。搅拌12小时之后，将水溶液用DCM(3×150mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩，以提供粗醛(7.51g，42.9mmol)，将其不经进一步纯化而直接用于下一步骤。LC-MS C₆H₄C₁₂NO[M+H]⁺m/z的计算值：176.0；发现值176.0。

步骤2：N-[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺

在室温下，向亚甲基氯(60mL)/三氟乙酸(30.mL)中的2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(9.03g，47.7mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(38.0g，180mmol)的搅拌溶液中小部分地添加4,6-二氯烟醛(8.00g，45.5mmol)。1小时之后，将挥发物在真空中除去并且添加含饱和水的NaHCO₃(200mL)。将所得混合物用DCM(3_×150mL)萃取。将有机层合并，经Na₂SO₄干燥，并且浓缩。将残余物在硅胶上纯化(用己烷中的0至0-40％EtOAc洗提)，以提供期望的产物(15.0g)。LC-MS C₁₄H₁₃Cl₂F₂N₂O₂[M+H]⁺m/z的计算值：349.0；发现值349.1。

步骤3：3-[[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基](2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)氨基]-3- 氧代丙酸乙酯

在室温下，向四氢呋喃(20mL)中的N-[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(3.50g，10.0mmol)的搅拌溶液中添加NaH(60％w/w，在矿物油中，421mg，10.5mmol)。10分钟之后，滴加乙基丙二酰氯(1.92mL，15.0mmol)。再1小时之后，将反应用含饱和水的NH₄Cl淬灭，并且用DCM(3×100mL)萃取。将有机层合并，经Na₂SO₄干燥，并且浓缩。将残余物在硅胶上纯化(用己烷中的0至0-35％EtOAc洗提)，以提供期望的产物(4.20g，9.1mmol)。LC-MS C₁₉H₁₉Cl₂F₂N₂O₅[M+H]⁺m/z的计算值：463.1；发现值463.1。

步骤4：6-氯-2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶-4-甲酸乙酯

在室温下，向DMF(15mL)中的3-[[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基](2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯(1.50g，3.24mmol)的搅拌溶液中添加NaH(60％w/w，在矿物油中，337mg,8.42mmol)。然后将所得混合物加热至110℃。5小时之后，将反应冷却至室温，并且添加含饱和水的NH₄Cl(50mL)，以形成沉淀。过滤之后，将固体在真空中干燥，以给出粗环化产物(0.95g，2.23mmol)。LC-MS C₁₉H₁₈ClF₂N₂O₅[M+H]⁺m/z的计算值：427.1；发现值427.0。

步骤5：6-氯-2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,2-二氢-2,7-萘啶-3(4H)-酮

在室温下，向1,4-二噁烷(5mL)中的6-氯-2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢-2,7-萘啶-4-甲酸乙酯(0.95g，2.23mmol)的搅拌溶液中添加氯化氢(4.0M，在二噁烷中，2mL，8mmol)。将所得混合物加热至100℃。4小时之后，将反应冷却至环境温度，用含饱和水的NaHCO₃淬灭，并且用DCM(3×100mL)萃取。将有机层合并，经Na₂SO₄干燥，并且浓缩。将残余物在硅胶上纯化(用DCM中的0至0-30％EtOAc洗提)，以提供期望的产物(0.75g，2.12mmol)。LC-MS C₁₆H₁₄ClF₂N₂O₃[M+H]⁺m/z的计算值：355.1；发现值355.1。

步骤6：6'-氯-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1',2'-二氢-3'H-螺[环丙烷- 1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮

在室温下，向DMF(10mL)中的6-氯-2-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1,4-二氢-2,7-萘啶-3(2H)-酮(1.50g，4.23mmol)的搅拌溶液中顺序添加碳酸铯(3.03g，9.30mmol)和1-溴-2-氯-乙烷(701μL，8.46mmol)。5小时之后，将反应用含饱和水的NH₄Cl淬灭，并且用DCM(3×75mL)萃取。将有机层合并，经Na₂SO₄干燥，并且浓缩。将残余物在硅胶上纯化(用己烷中的0至0-50％EtOAc洗提)，以提供期望的产物(1.20g，3.15mmol)。LC-MS C₁₈H₁₆ClF₂N₂O₃[M+H]⁺m/z的计算值：381.1；发现值381.1。

步骤7：6'-(5-氨基-2-甲基苯基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮

将叔丁醇(3.0mL)/水(3.0mL)中的6'-氯-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1',2'-二氢-3'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮(30.0mg，0.0788mmol)、(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸(17.8mg，0.118mmol)、碳酸钠(18.4mg，0.173mmol)和[1,1'-双(二-环己基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(3.0mg，0.0039mmol)的混合物在90℃下搅拌并加热。2小时之后，将反应混合物用含饱和水的NH₄Cl淬灭，用亚甲基氯萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并且在减压下浓缩至干燥。将粗产物在制备型-HPLC上纯化(pH＝2，乙腈/水+TFA)，以给出作为其TFA盐的期望的产物(22mg)。LC-MS C₂₅H₂₄F₂N₃O₃[M+H]⁺m/z的计算值：452.2；发现值452.2。

实施例2

6'-(5-氨基-4-氟-2-甲基苯基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-l'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮

使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMSC₂₅H₂₃F₃N₃O₃[M+H]⁺m/z的计算值：470.2；发现值：470.20。

实施例3

4-氨基-2-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-l'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)苯甲腈

使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用4-氨基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲腈替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMSC₂₅H₂₁F₂N₄O₃[M+H]⁺m/z的计算值：463.2；发现值：463.2。

实施例4

6'-(5-氨基吡啶-3-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-l'H-螺[环丙烷-1, 4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮

步骤1：N-(5-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺 [环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)吡啶-3-基)乙酰胺

使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用N-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-基]乙酰胺替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMSC₂₅H₂₃F₂N₄O₄[M+H]⁺m/z的计算值：481.2；发现值：481.2。

步骤2：6'-(5-氨基吡啶-3-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮

在室温下，向乙醇(3.0mL)中的N-{5-[2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基]吡啶-3-基}乙酰胺(0.048g，0.10mmol)的搅拌溶液中添加氢氧化钾(2.0M，在水中，0.15mL，0.30mmol)。将所得混合物在60℃下加热过夜。将反应用含饱和水的NH₄Cl淬灭并且将挥发物在减压下除去。将残余物溶解于亚甲基氯中并用含饱和水的NH₄Cl洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并且在减压下浓缩至干燥。将粗产物在制备型-HPLC上纯化(pH＝2，乙腈/水+TFA)，以给出作为其TFA盐的期望的产物(26mg)。LCMS C₂₃H₂₁F₂N₄O₃(M+H)⁺m/z的计算值：439.2；发现值：439.2。

实施例5

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-氟吡啶-3-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'- [2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮

使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用(5-氟吡啶-3-基)硼酸替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMS C₂₃H₁₉F₃N₃O₃[M+H]⁺m/z的计算值：442.1；发现值：442.2。

实施例6

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-吗啉代吡啶-3-基)-l'H-螺[环丙烷- 1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮

使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-基]吗啉替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMSC₂₇H₂₇F₂N₄O₄[M+H]⁺m/z的计算值：509.2；发现值：509.2。

实施例7

6'-(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮

步骤1：6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺

将1,4-二噁烷(5.0mL)中的5-溴-6-甲基吡啶-3-胺(0.100g，0.535mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧杂戊硼烷基](0.136g，0.535mmol)、与二氯甲烷复合(1:1)的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯-(II)(42mg，0.051mmol)和乙酸钾(0.150g，1.53mmol)的搅拌混合物在110℃下加热。2小时之后，将反应用含饱和水的NH₄Cl淬灭，并且用DCM(3×30mL)萃取。将有机层合并，经Na₂SO₄干燥，并且浓缩。将粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

步骤2：6'(5-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1H'- 螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮

使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-氨替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMSC₂₄H₂₃F₂N₄O₃[M+H]⁺m/z的计算值：453.2；发现值：453.2。

实施例8

5-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1, 4'-[2,7]萘啶]-6'-基)烟腈

使用类似于实施例7，步骤1至2的那些的程序，用5-溴烟腈替换步骤1中的5-溴-6-甲基吡啶-3-胺制备该化合物。LCMS C₂₄H₁₉F₂N₄O₃[M+H]⁺m/z的计算值：449.1；发现值：449.1。

实施例9

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(吡啶-3-基)-l'H-螺[环丙烷-1,4'-[2, 7]萘啶]-3'(2'H)-酮

使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用吡啶-3-基硼酸替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMS C₂₃H₂₀F₂N₃O₃[M+H]⁺m/z的计算值：424.2；发现值：424.2。

实施例10

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1'H-螺[环丙烷- l,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮

使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMSC₂₄H₂₂F₂N₃O₃[M+H]⁺m/z的计算值：454.2；发现值：454.1。

实施例11

6'-(5-氯吡啶-3-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'- [2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮

使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMS C₂₃H₁₉ClF₂N₃O₃[M+H]⁺m/z的计算值：458.1；发现值：458.1。

实施例12

6'-(5-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1'H-螺 [环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮

使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用3-(1H-咪唑-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMSC₂₆H₂₂F₂N₅O₃[M+H]⁺m/z的计算值：490.2；发现值：490.1。

实施例13

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-(吗琳-4-羰基)吡啶-3-基)-1'H-螺 [环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮

使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用吗啉代(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)甲酮替换(5-氨基甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMSC₂₈H₂₇F₂N₄O₅[M+H]⁺m/z的计算值：537.2；发现值：537.2。

实施例14

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-(吗啉代磺酰基)吡啶-3-基)-1'H-螺 [环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮

使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-基磺酰基)吗啉替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMS C₂₇H₂₇F₂N₄O₆S[M+H]⁺m/z的计算值：573.2；发现值：573.2。

实施例15

N-(5-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺

使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMS C₂₄H₂₃F₂N₄O₅S[M+H]⁺m/z的计算值：517.1；发现值：517.1。

实施例16

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-(吗啉代甲基)吡啶-3-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮

步骤1：5-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)烟醛

使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用N5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)烟醛替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMS C₂₄H₂₀F₂N₃O₄[M+H]⁺m/z的计算值：452.1；发现值：452.1。

步骤2：2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(5-(吗啉代甲基)吡啶-3-基)-1' H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮

在室温下，向亚甲基氯(5.0mL)中的5-[2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-l'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基]烟醛(20mg，0.04mmol)和吗啉(7.7μL，0.088mmol)的搅拌溶液中添加乙酸(0.198mL，3.49mmol)。15分钟之后，添加二乙酰氧基硼氢化钠(18.7mg，0.0884mmol)。再1小时之后，将挥发物除去并且将残余物在制备型-HPLC上纯化(pH＝2，乙腈/水+TFA)，以给出作为其TFA盐的期望的产物(10mg)。LCMSC₂₈H₂₉F₂N₄O₄(M+H)⁺m/z的计算值：523.2；发现值：523.2。

实施例17

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-苯基-l'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]- 3'(2'H)-酮

使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用苯基硼酸替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMS C₂₄H₂₁F₂N₂O₃[M+H]⁺m/z的计算值：423.2；发现值：423.1。

实施例18

5-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-l'H-螺[环丙烷-l, 4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-N-甲基皮考啉酰胺

使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)皮考啉酰胺替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMSC₂₅H₂₃F₂N₄O₄[M+H]⁺m/z的计算值：481.2；发现值：481.1。

实施例19

4-(2'-(2,6-二氟-3,5-甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1, 4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-N-甲基苯甲酰胺

使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用4-(甲基氨甲酰基)苯基硼酸替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMS C₂₆H₂₄F₂N₃O₄[M+H]⁺m/z的计算值：480.2；发现值：480.2。

实施例20

5-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1, 4'-[2,7]萘啶]-6'-基)皮考啉腈

使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)皮考啉腈替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMS C₂₄H₁₉F₂N₄O₃[M+H]⁺m/z的计算值：449.1；发现值：449.1。

实施例21

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1',2'-二氢-3'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮

使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMSC₂₃H₂₃F₂N₄O₃[M+H]⁺m/z的计算值：441.2；发现值：441.2。¹H NMR(500MHz，dmso)δ8.36(s,1H)，8.22(s,1H)，7.06(t，J＝8.0Hz，1H)，7.03(s，1H),4.92(s，2H),3.89(s，6H)，3.78(s,H)，2.40(s，3H),1.71-1.73(m，2H)，1.55-1.57(m，2H)。

实施例22

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-苯基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

步骤1：7-氯-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d] 嘧啶-2(1H)-酮

首先在0℃下向CH₂Cl₂(12mL，190mmol)中的三光气(344mg，1.16mmol)的溶液中添加吡啶(0.250mL，3.09mmol)。然后将混合物在0℃下搅拌10分钟，并且添加CH₂Cl₂(8.0mL)中的N-[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(900mg，2.58mmol)的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，并且添加THF中的乙胺(2.0M，6.4mL，13mmol)，随后添加N,N-二异丙基乙胺(920μL，5.3mmol)。然后将所得混合物加热至室温，搅拌过夜，用饱和NaHCO₃(水性)溶液淬灭，并且用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩，以给出粗中间体，将其直接用于下一步骤。

首先将获得自上述步骤的粗中间体溶解于DMF(20mL)中，并且添加Cs₂CO₃(1.70g，5.2mmol)。然后将反应混合物在95℃下搅拌5小时直至完成，冷却至室温，用水淬灭，并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并且浓缩。将所得材料经由柱层析纯化(己烷中的25％至55％EtOAc)，以给出呈浅黄色固体的产物。LC-MS C₁₇H₁₇ClF₂N₃O₃[M+H]⁺m/z的计算值：384.1；发现值384.1。

步骤2：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-苯基-3,4-二氢吡啶并[4,3- d]嘧啶-2(1H)-酮

首先将叔丁醇(1.0mL)和水(1.0mL)中的7-氯-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(35.0mg，0.0912mmol)、碳酸钠(19-3mg，0.18mmol)、苯基硼酸(16.7mg，0.14mmol)和Pd-127(6.9mg，0.0091mmol)的混合物用氮脱气，并且然后在90℃下搅拌并加热3小时。将所得混合物冷却至室温，用水稀释，并且用EtOAc(3x1.5mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并且浓缩。将所得材料经由pH2制备型LC/MS纯化(MeCN/含有TFA的水)，以提供呈白色固体的产物(TFA盐)。LC/MS C₂₃H₂₂F₂N₃O₃[M+H]⁺m/z的计算值：426.2；发现值426.1。

实施例23

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-2(1H)-酮

使用类似于实施例22，步骤2的那些的程序，用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶替换苯基硼酸制备该化合物。LC/MS C₂₂H₂₁F₂N₄O₃[M+H]⁺m/z的计算值：427.2；发现值：427.1。

实施例24

5-(3-(2,6-二氟-3,5-甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3- d]嘧啶-7-yl)-N-甲基皮考啉酰胺

使用类似于实施例21，步骤2的那些的程序，用N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)皮考啉酰胺替换苯基硼酸制备该化合物。LC/MS C₂₄H₂₄F₂N₅O₄[M+H]⁺m/z的计算值：484.2；发现值：484.1。

实施例25

(S)-1-(4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)苄基)吡咯烷-3-甲腈

使用类似于实施例22，步骤2的那些的程序，用(S)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷-3-甲腈替换苯基硼酸制备该化合物。LC/MSC₂₉H₃₀F₂N₅O₃[M+H]⁺m/z的计算值：534.2；发现值：534.2。

实施例26

2-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并 [4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈

使用类似于实施例22，步骤2的那些的程序，用2-甲基-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)丙腈替换苯基硼酸制备该化合物。LC/MS C₂₆H₂₆F₂N₅O₃[M+H]⁺m/z的计算值：494.2；发现值：494.2。

实施例27

1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并 [4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈

使用类似于实施例22，步骤2的那些的程序，用1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈替换苯基硼酸制备该化合物。LC/MS C₂₇H₂₆F₂N₅O₃[M+H]⁺m/z的计算值：506.2；发现值：506.2。¹H NMR(600MHz,DMSO)δ9.34-9.32(m，1H)，8.55(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H)，8.46(s，1H)，7.78-7.74(m，1H)，7.70(s，1H)，7.07(t，J＝8.1Hz,1H)，4.85(s,2H)，4.06(q，J＝6.8Hz,2H)，3.91(s,6H)，2.87-2.80(m，2H)，2.79-2.73(m，2H)，2.35-2.26(m，1H)，2.13-2.05(m，1H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)。

实施例28

3-(7-(6-(1-氰基环丁基)吡啶-3-基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[4,3-d] 嘧啶-3(4H)-基)-2-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺

步骤1：3-溴-2-氟-5-碘苯甲酸

在0℃下，向硫酸(5.0mL)中的3-溴-2-氟苯甲酸(1.50g，6.85mmol)的混合物中分部分地添加N-碘代琥珀酰亚胺(1.62g，7.19mmol)。将所得混合物加热至室温，并且一直搅拌3小时。然后将反应混合物用冷水淬灭，并且将沉淀通过过滤收集，用冷水洗涤，并且在真空下干燥，以给出呈白色固体的产物，将其直接用于下一步骤(2.36g，91％)。LC-MSC₇H₄BrFIO₂[M+H]⁺m/z的计算值：344.8；发现值344.7。

步骤2：3-溴-2-氟-5-羟基苯甲酸

将水(20mL)中的3-溴-2-氟-5-碘苯甲酸(2.15g，6.23mmol)、氧化铜(I)(130mg，0.94mmol)和NaOH(1.25g，31.2mmol)的混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液用2M HCl(水性)酸化至约pH1，并且用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并且浓缩，以给出呈黄色固体的产物，将其直接用于下一步骤(1.41g，96％)。LC-MS C₇H₅BrFO₃[M+H]⁺m/z的计算值：234.9；发现值234.9。

步骤3：3-溴-2-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯

在室温下，向N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的3-溴-2-氟-5-羟基苯甲酸(4.88g，20.8mmol)的溶液中首先添加K₂CO₃(8.60g，62.3mmol)，随后添加MeI(2.84mL，45.6mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时，冷却至室温，用水淬灭，并且用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。然后将粗材料使用柱层析纯化(己烷中的0％至30％EtOAc)，以给出呈黄色固体的产物(4.87g，89％)。LC-MS C₉H₉BrFO₃[M+H]⁺m/z的计算值：263.0；发现值263.0。

步骤4：3-溴-2-氟甲氧基-N-甲基苯甲酰胺

在室温下，向甲醇(7.5mL)/水(2.5mL)中的3-溴-2-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(200mg，0.76mmol)的混合物中添加NaOH(152mg，3.80mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并且添加水中的1.0M HCl(4.56mL，4.56mmol)。将所得混合物用EtOAc萃取，并且将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，以给出羧酸中间体，将其直接用于下一步骤。

将来自上述获得的羧酸溶解于CH₂Cl₂(7.5mL)中，并且顺序地添加BOP试剂(404mg，0.912mmol)、THF中的2.0M甲基胺(1.52Ml，3.04mmol)和Et3N(0.424mL，3.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，之后将它用水淬灭，并且用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物使用柱层析纯化(己烷中的0％至50％EtOAc)，以给出呈白色固体的产物。LC-MS C₉H₁₀BrFNO₂[M+H]⁺m/z的计算值：262.0；发现值262.0。

步骤5：3-氨基-2-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺

将1,4-二噁烷(3.0mL)中的3-溴-2-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(205mg，0.78mmol)、苯甲酮亚胺(157μL，0.94mmol)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(45mg，0.078mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(36mg，0.039mmol)和Cs₂CO₃(381mg，1.17mmol)的混合物用氮吹扫，并且在95℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并且用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物使用柱层析纯化(己烷中的25％至55％EtOAc)，以给出亚胺中间体，将其直接用于下一步骤。

将获得自上述步骤的亚胺中间体溶解于THF(3.0mL)中，并且添加中的1.0M HCl(1.0mL，1.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用饱和NaHCO₃溶液中和，并且用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物使用柱层析纯化(CH₂Cl₂中的0％至10％MeOH)，以给出呈黄色固体的产物(132mg，85％，经两步)。LC-MS C₉H₁₂FN₂O₂[M+H]⁺m/z的计算值：199.1；发现值199.1。

步骤6：3-({[6-氯-4-(乙基氨基)吡啶-3-基]甲基}氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺

首先在室温下，向CH₂Cl₂(3.0mL)中的3-氨基-2-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(132mg，0.66mmol)和6-氯-4-(乙基氨基)烟醛(147mg，0.80mmol)的溶液中添加三氟乙酸(1.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌15分钟。经2小时的时间分四份添加NaBH(OAc)₃(211mg，1.00mmol)。然后将反应混合物在室温下再搅拌1小时，之后将它用饱和NaHCO₃溶液淬灭，并且用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗材料使用柱层析纯化(己烷中的0％至60％EtOAc)，以给出呈黄色固体的产物(171mg，70％)。LC-MSC₁₇H₂₁ClFN₄O₂[M+H]⁺m/z的计算值：367.1；发现值367.1。

步骤7：3-(7-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-氟- 5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺

在室温下，向THF(5.,0mL)中的3-({[6-氯-4-(乙基氨基)吡啶-3-基]甲基}氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(131mg，0.36mmol)的溶液中添加Et₃N(200μL，1.4mmol)，随后添加THF(1.0mL)中的三光气(85mg，0.28mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后添加水中的1.0MNaOH(1.4mL，1.4mmol)并且将所得混合物再搅拌1小时，之后将它用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱层析纯化(己烷中的0-50％EtOAc)，以给出呈无色油状物的产物(137mg，98％)。LC-MS C₁₈H₁₉ClFN₄O₃[M+H]⁺m/z的计算值：393.1；发现值393.1。

步骤8：3-(7-(6-(1-氰基环丁基)吡啶-3-基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶并 [4,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺

将水(1.0mL)/t-BuOH(1.0mL)中的3-(7-氯-1-乙基-2-氧代-1,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-3(2H)-基)-2-氟-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(20mg，0.051mmol)、[1,1'-双(二-环己基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(7.7mg，0.010mmol)、Na₂CO₃(11mg，0.10mmol)和l-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]环丁烷甲腈(22mg，0.076mmol)的混合物用氮吹扫，并且在100℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并且用EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩，并且在制备型-HPLC上纯化(pH＝2，乙腈/水+TFA)，以给出呈白色固体的产物(TFA盐)。LC-MS C₂₈H₂₈FN₆O₃[M+H]⁺m/z的计算值：515.2；发现值515.2。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ9.34(d，J＝1.7Hz，1H)，8.56(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.27(s，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H),7.67(s,1H),7.26(dd,J＝5.9,3.2Hz,1H),7.07(dd,J＝4.9,3.3Hz,1H)，4.87(s，3H)，4.05(q，J＝6.7Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.89-2.66(m，6H)，2.35-2.21(m，1H)，2.09(ddd，J＝20.4，9.0，5.4Hz，1H)，1.23(t，J＝6.9Hz，3H)。

实施例29

1-(环丙基甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4- 基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

步骤1：N-{[4-氯-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}-2,6-二氟-3, 5-二甲氧基苯胺

将小瓶中的N-[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(1.58g，4.52mmol)、1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.00g，4.52mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(520mg，0.45mmol)和碳酸钾(2.50g，18.1mmol)溶解于水(7.1mL)和1,4-二噁烷(20mL)的混合物中。然后将反应混合物在120℃下搅拌过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物在硅胶上纯化(己烷中的50％-100％乙酸乙酯)，以提供期望的产物(1.55g，31.6mmol)。LC-MS C₁₉H₁₉ClF₂N₄O₂[M+H]⁺m/z的计算值：409.1；发现值409.1。

步骤2：N-(环丙基甲基)-5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基氨基)甲基)-2-(1,3- 二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-胺

条件A：

将1,4-二噁烷-(700μL)中的N-{[4-氯-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(50.0mg，0.122mmol)、(2'-氨基联苯基-2-基)(氯)[二环己基(2',6'-二异丙氧基联苯基-2-基)磷烷基]钯(10mg，0.01mmol)、叔丁醇钠(21mg，0.22mmol)和环丙基甲基胺(15.6μL，0.183mmol)的溶液在90℃下加热2小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并且通过硅藻土塞过滤。将滤液浓缩并且将残余物直接用于下一步骤。LC-MS C₂₃H₂₈F₂N₅O₂[M+H]⁺m/z的计算值：444.2，发现值444.2。

条件B：

将叔丁醇(800μL)中的N-{[4-氯-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(50.0mg，0.122mmol)、(2'-氨基联苯基-2-基)(氯)[二环己基(2',6'-二异丙氧基联苯基-2-基)磷烷基]钯(10mg，0.01mmol)、碳酸铯(71mg，0.366mmol)和环丙基甲基胺(15.6μL，0.183mmol)的溶液在100℃下加热过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释并且通过硅藻土塞过滤。将滤液浓缩并且将残余物直接用于下一步骤。

步骤3：1-(环丙基甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H- 吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

将来自上述步骤的粗残余物溶解于四氢呋喃(1.5mL)中。添加三乙胺(68.2μL，0.489mmol)并且将混合物冷却至0°—次性添加三光气(36.3mg，0.122mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用1N NaOH淬灭并且在室温下再搅拌1小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机物经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物在制备型-HPLC上纯化(pH＝2，乙腈/水+TFA)，以给出作为其TFA盐的期望的产物(22mg)。LC-MSC₂₄H₂₆F₂N₅O₃[M+H]⁺m/z的计算值：470.2，发现值470.2。

实施例30

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-丙基-3,4- 二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

使用类似于实施例29，步骤2(条件A)和步骤3的那些的程序，用正丙基胺替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C₂₃H₂₆F₂N₅O₃[M+H]⁺m/z的计算值：458.2；发现值：458.2。

实施例31

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

使用类似于实施例29，步骤2(条件B)和步骤3的那些的程序，用1-(5-甲基异噁唑-3-基)甲胺替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C₂₅H₂₅F₂N₆O₄[M+H]⁺m/z的计算值：511.2；发现值：511.1。¹H NMR(500MHz，DMSO)δ8.36(s，1H)，8.17(s，1H),7.26(s，1H)，7.09(t，J＝8.2Hz Hz,1H)，6.13(m,1H)，5.23(s,2H)，4.87(s,2H)，3.90(s,6H)，3.82(s,3H)，2.36(s,3H)，2.32(s,3H)。

实施例32

1-环戊基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3, 4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

使用类似于实施例29，步骤2(条件A)和步骤3的那些的程序，用环戊基胺替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C₂₅H₂₈F₂N₅O₃[M+H]⁺m/z的计算值：484.2；发现值：484.2。

实施例33

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

使用类似于实施例29，步骤2(条件A)和步骤3的那些的程序，用四氢呋喃-3-胺(HCl盐)替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C₂₄H₂₆F₂N₅O₄[M+H]⁺m/z的计算值：486.2；发现值：486.2。

实施例34

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-氟苄基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

使用类似于实施例29，步骤2(条件A)和步骤3的那些的程序，用4-氟苄基胺替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C₂₇H₂₅F₃N₅O₃[M+H]⁺m/z的计算值：524.2；发现值：524.1。

实施例35

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

使用类似于实施例29，步骤2(条件B)和步骤3的那些的程序，用1-(3-甲基异噁唑-5-基)甲胺替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C₂₅H₂₅F₂N₆O₄[M+H]⁺m/z的计算值：511.2；发现值：511.2。

实施例36

1-((5-环丙基异噁唑-3-基)甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

使用类似于实施例29，步骤2(条件B)和步骤3的那些的程序，用1-(5-环丙基异噁唑-3-基)甲胺替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C₂₇H₂₇F₂N₆O₄[M+H]⁺m/z的计算值：537.2；发现值：537.2。

实施例37

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氢- 2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

使用类似于实施例29，步骤2(条件A)和步骤3的那些的程序，用1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C₂₆H₃₀F₂N₅O₄[M+H]⁺m/z的计算值：514.2；发现值：514.2。

实施例38

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)甲基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

使用类似于实施例29，步骤2(条件B)和步骤3的那些的程序，用1-(3,4-二氢-2H-苯并吡喃(chromen)-6-基)甲胺替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMSC₂₉H₂₈F₂N₅O₅[M+H]⁺m/z的计算值：564.2；发现值：564.2。

实施例39

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1-乙基- 1H-吡唑-4-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

使用类似于实施例29，步骤2(条件B)和步骤3的那些的程序，用1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲胺替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C₂₆H₂₈F₂N₇O₃[M+H]⁺m/z的计算值：524.2；发现值：524.1。¹H NMR(600MHz,DMSO)δ8.39(s，1H)，8.25(s，1H)，7.73(s，1H)，7.45(s,1H)，7.32(s，1H)，7.11(t，J＝8.2Hz，1H),5.08(s，2H)，4.90(s，2H)，4.08(q，J＝7.2Hz，2H)，3.93(s，6H)，3.86(s，3H)，2.29(s，3H)，1.31(t，J＝7.3Hz，3H)。

实施例40

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

使用类似于实施例29，步骤2(条件A)和步骤3的那些的程序，用4-氟苯胺替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C₂₆H₂₃F₃N₅O₃[M+H]⁺m/z的计算值：510.2；发现值：510.1。¹H NMR(600MHz，DMSO)δ8.43(s，1H)，8.04(s，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.46-7.40(m，2H)，7.09(t，J＝8.1Hz，1H)，6.28(s，1H)，4.99(s，2H)，3.91(s，6H)，3.77(s，3H)，2.11(s，3H)。

实施例41

1-(1,3-苯并噻唑-6-基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H- 吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

使用类似于实施例29，步骤2(条件B)和步骤3的那些的程序，用1,3-苯并噻唑-6-胺替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C₂₇H₂₃F₂N₆O₃S[M+H]⁺m/z的计算值：549.1；发现值：549.1。

实施例42

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-甲基- 5-氧代吡咯烷-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

使用类似于实施例29，步骤2(条件B)和步骤3的那些的程序，用4-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C₂₅H₂₇F₂N₆O₄[M+H]⁺m/z的计算值：513.2；发现值：513.2。

实施例43

1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H- 吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

步骤1：4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2- 氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

使用类似于实施例29，步骤2(条件B)和步骤3的那些的程序，用4-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C₃₀H₃₇F₂N₆O₅[M+H]⁺m/z的计算值：599.3；发现值：599.2。

步骤2：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(哌啶-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

向来自步骤1的粗残余物中添加甲醇(1mL)和1,4-二噁烷(1mL)中的4.0M HCl。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将粗产物在制备型-HPLC上纯化(pH＝2，乙腈/水+TFA)，以给出作为其双-TFA盐的期望的产物(24mg)。LCMS C₂₅H₂₉F₂N₆O₃[M+H]⁺m/z的计算值：499.2；发现值：499.2。

步骤3：1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

将来自步骤2的产物(9.8mg，0.0135mmol)溶解于亚甲基氯(200μL)中并且添加吡啶(5.5μL，0.0675mmol)，随后添加乙酰氯(2.9μL，0.0405mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在制备型-HPLC上纯化(pH＝2，乙腈/水+TFA)，以给出作为其TFA盐期望的产物(5mg)。LCMS C₂₇H₃₁F₂N₆O₄[M+H]⁺m/z的计算值：541.2；发现值：541.2。

实施例44

4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代- 3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈

使用类似于实施例29，步骤2(条件A)和步骤3的那些的程序，用4-氨基苯甲腈替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C₂₇H₂₃F₂N₆O₃[M+H]⁺m/z的计算值：517.2；发现值：517.1。¹H NMR(600MHz,DMSO)δ8.45(s，1H)，8.09(d，J＝4.7Hz，2H)，8.03(s，1H)，7.72(d，J＝4.7Hz，2H)，7.10(t，J＝8.2Hz，1H)，6.29(s，1H)，5.00(s，2H)，3.91(s，6H)，3.77(s，3H)，2.14(s，3H)。

实施例45

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-嘧啶-4- 基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

使用类似于实施例29，步骤2(条件A)和步骤3的那些的程序，用5-氨基嘧啶替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C₂₄H₂₂F₂N₇O₃[M+H]⁺m/z的计算值：494.2；发现值：494.1。¹H NMR(600MHz，DMSO)δ9.32(d，J＝0.9Hz，1H)，9.09(d，J＝5.4Hz，1H)，8.46(s，1H),8.07(s，1H)，7.85(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)，7.10(t，J＝8.2Hz，1H)，6.70(s，1H)，4.98(s，2H)，3.91(s，6H),3.76(s，3H)，2.24(s，3H)。

实施例46

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-[(5-甲基- 1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

使用类似于实施例29，步骤2(条件B)和步骤3的那些的程序，用1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲胺替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C₂₄H₂₄F₂N₇O₄[M+H]⁺m/z的计算值：512.2；发现值：512.2。¹H NMR(600MHz，DMSO)δ8.40(s，1H)，8.19(s，1H)，7.38(s，1H)，7.10(t，J＝8.1Hz，1H)，5.45(s，2H)，4.89(s，2H)，3.90(s，6H)，3.83(s，3H)，2.48(s，3H)，2.36(s，3H)。

实施例47

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

使用类似于实施例29，步骤2(条件B)和步骤3的那些的程序，用1-甲基-1H-吡唑-4-胺替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C₂₄H₂₄F₂N₇O₃[M+H]⁺m/z的计算值：496.2；发现值：496.2。¹H NMR(600MHz,DMSO)δ8.46(s，1H)，8.14(s，1H)，8.03(s，1H),7.61(d，J＝0.7Hz，1H),7.10(t，J＝8.1Hz,1H),6.70(s,1H),4.97(s,2H),3.92(s，3H)，3.92(s，6H)，3.81(s，3H)，2.22(s，3H)。

实施例48

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

使用类似于实施例29，步骤2(条件B)和步骤3的那些的程序，用1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C₂₆H₂₈F₂N₇O₃[M+H]⁺m/z的计算值：524.2；发现值：524.2。¹H NMR(600MHz，DMSO)δ8.37(s，1H)，8.23(s，1H)，7.28(s，1H)，7.26(s，1H)，7.10(t，J＝8.2Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.86(s，2H)，3.92(s，6H)，3.85(s，3H)，3.68(s，3H)，2.28(s，3H)，2.25(s，3H)。

实施例49

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

步骤1：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3, 4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

使用类似于实施例22，步骤2的那些的程序，用3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑替换苯基硼酸制备该化合物。LCMS C₂₁H₂₁F₂N₅O₃[M+H]⁺m/z的计算值：430.2；发现值：430.2。

步骤2：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

将乙腈(5.0mL)中的3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(170.0mg，0.3959mmol)、碳酸铯(520.0mg，1.6mmol)和2-(4-吗啉)溴乙烷盐酸盐(164.0mg，0.712mmol)的混合物在90℃下搅拌并加热12小时。将所得混合物冷却至室温，用水稀释，并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并且浓缩。将所得材料经由pH2制备型LC/MS纯化(MeCN/含有TFA的水)，以提供呈白色固体的产物(TFA盐)。LC/MS C₂₇H₃₃F₂N₆O₄[M+H]⁺m/z的计算值：543.2；发现值543.2。¹H NMR(500MHz，dmso)δ8.42(s，1H)，8.36(s，1H)，7.23(s，1H)，7.07(t，J＝8.2Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.55(t，J＝6.6Hz，2H)，3.99(q，J＝7.0Hz，2H)，3.89(s，6H)，3.64(t，J＝6.6Hz，2H)，2.47(s，3H)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H)。注释：吗啉上的8个质子的信号非常广并且隐藏在基线中。

实施例50

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H- 吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

使用类似于实施例22，步骤2的那些的程序，用3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑替换苯基硼酸制备该化合物。LCMS C₂₁H₂₂F₂N₅O₃[M+H]⁺m/z的计算值：430.2；发现值：430.2。

步骤2：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

将乙腈(0.6mL)中的3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(20.0mg，0.0466mmol)、碳酸铯(61.3mg，0.1883mmol)和3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(21.2mg，0.0838mmol)的混合物在90℃下搅拌并加热12小时。将所得混合物冷却至室温，用水稀释，并且用EtOAc(3×2mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并且浓缩。将所得材料经由pH2制备型LC/MS纯化(MeCN/含有TFA的水)，以提供呈白色固体的产物(TFA盐)。LC/MS C₂₇H₂₆F₂N₆O₃[M+H]⁺m/z的计算值：521.2；发现值521.2。

实施例51

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

步骤2：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

将乙腈(0.6mL)中的3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(20.0mg，0.0466mmol)、碳酸铯(61.3mg，0.1883mmol)和2-氯-1-吗啉代乙酮(13.7mg，0.0838mmol)的混合物在90℃下搅拌并加热12小时。将所得混合物冷却至室温，用水稀释，并且用EtOAe(3×2mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并且浓缩。将所得材料经由pH2制备型LC/MS纯化(MeCN/含有TFA的水)，以提供呈白色固体的产物(TFA盐)。LC/MS C₂₇H₃₁F₂N₆O₅[M+H]⁺m/z的计算值：557.2；发现值557.2。

实施例52

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4- 基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮

步骤1：2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺 [环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮

使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMSC₂₂H₂₁F₂N₄O₃[M+H]⁺m/z的计算值：427.1；发现值：427.1。

步骤2：2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H- 吡唑-4-基)-1H'-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)酮

将乙腈(0.5mL)中的2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2,H)-酮(17.0mg，0.0399mmol)、碳酸铯(40.0mg，0.1mmol)和2-(4-吗啉)溴乙烷盐酸盐(23.0mg，0.1mmol)的混合物在90℃下搅拌并加热12小时。将所得混合物冷却至室温，用水稀释，并且用EtOAc(3×2mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并且浓缩。将所得材料经由pH2制备型LC/MS纯化(MeCN/含有TFA的水)，以提供呈白色固体的产物(TFA盐)。LC/MS C₂₈H₃₁F₂N₅O₄[M+H]⁺m/z的计算值：540.2；发现值540.2。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.41(s，1H)，8.36(s，1H)，7.14-6.98(m，2H)，4.94(s，2H)，4.49(t，J＝6.4Hz，2H)，3.89(s，6H)，3.73-3.49(m，2H)，2.45(s，3H)，1.86-1.64(m，2H)，1.56(q，J＝3.9Hz，2H)。

实施例53

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-l'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮

使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-咪唑替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LCMSC₂₃H₂₃F₂N₄O₃[M+H]⁺m/z的计算值：441.2；发现值：441.2。

实施例54

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-[l-(l,l-二氧化四氢-3-噻吩基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-1',2'-二氢-3'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮

步骤2：2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-[1-(1,1-二氧四氢-3-噻吩基)-3- 甲基-1H-吡唑-4-基]-1',2'-二氢-3'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮

将乙腈(0.6mL)中的2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮(20.0mg，0.0469mmol)、碳酸铯(40.0mg，0.1mmol)和3-溴四氢噻吩1,1-二氧化物(23.0mg，0.12mmol)的混合物在90℃下搅拌并加热12小时。将所得混合物冷却至室温，用水稀释，并且用EtOAc(3×2mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并且浓缩。将所得材料经由pH2制备型LC/MS纯化(MeCN/含有TFA的水)，以提供呈白色固体的产物(TFA盐)。LC/MS C₂₆H₂₇F₂N₄O₅S[M+H]⁺m/z的计算值：545.2；发现值545.2。

实施例55

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)- 1H-吡唑-4-基)-l'H-螺[环丙烷-l,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮

步骤1：3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

将乙腈(0.5mL)中的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(19.4mg，0.10mmol)、碳酸铯(49.0mg，0.15mmol)和3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(31.0mg，0.11mmol)的混合物在90℃下搅拌并加热12小时。将所得混合物冷却至室温，并且将反应用含饱和水的NH₄Cl淬灭，并且用DCM(3×2mL)萃取。将有机层合并，经Na₂SO₄干燥，并且浓缩。将粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

步骤2：3-(4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺 [环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。将粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

步骤3：2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷- 3-基)-1H-吡唑-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'(2'H)-酮

将3-(4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯溶解于氯化氢溶液(4.0M，在二噁烷中)(1mL)中，并且将所得混合物在室温下搅拌1小时。将粗反应混合物浓缩，并且然后溶解于DCM(0.6mL)中。冷却至0℃之后，将三乙胺(0.023mL，0.16mmol)和甲磺酰氯(0.010mL，0.129mmol)缓慢添加至反应混合物中。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将反应用水性NaHCO₃(2mL)淬灭并用EtOAc(3×2mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并且浓缩。将所得材料经由pH2制备型LC/MS纯化(MeCN/含有TFA的水)，以提供呈白色固体的产物(TFA盐)。LC/MS C₂₅H₂₆F₂N₄O₅S[M+H]⁺m/z的计算值：545.2；发现值545.2。

实施例56

2-(1-乙酰基-3-(4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢- 1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

步骤1：3-(氰甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

将乙腈(0.5mL)中的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(19.4mg，0.10mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.0313mL，0.209mmol)和3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(19.4mg，0.10mmol)的混合物在室温下搅拌12小时。将所得混合物用饱和水性NH₄Cl淬灭，并且用DCM(3×2mL)萃取。将有机层合并，经Na₂SO₄干燥，并且浓缩。将粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

步骤2：3-(氰基甲基)-3-(4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2'3'- 二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。将粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

步骤3：2-(1-乙酰基-3-(4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'- 二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈

将3-(氰基甲基)-3-(4-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯溶解于氯化氢溶液(4.0M，在二噁烷中)(1mL)中，并且将所得混合物在室温下搅拌1小时。将粗反应混合物浓缩，并且然后溶解于DCM(0.6mL)中。冷却至0℃之后，将三乙胺(0.015mL，0.11mmol)和乙酰氯(0.010mL，0.140mmol)缓慢添加至反应混合物中。将所得溶液在室温下搅拌时。将反应用水性NaHCO₃(2mL)淬灭并用EtOAc(3×2mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并且浓缩。将所得材料经由pH2制备型LC/MS纯化(MeCN/含有TFA的水)，以提供呈白色固体的产物(TFA盐)。LC/MS C₂₈H₂₇F₂N₆O₄[M+H]⁺m/z的计算值：549.2；发现值549.2。

表5：以类似于实施例29的方式使用适当的胺结构单元并且使用如下指出的步骤2中的方法A或B制备表5中的化合物。

表5。

实施例122

4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代- 3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸甲酯

步骤1：4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2 氧代-3,4--二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用类似于实施例29，步骤2(条件B)和步骤3的那些的程序，用4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯替换步骤2中的4-氨基甲基吡啶制备该化合物。LCMS C₃₀H₃₇F₂N₆O₅[M+H]⁺m/z的计算值：599.1；发现值：599.1。

向来自以上步骤1的粗残余物中添加甲醇(1mL)和4.0M HCl1,4-二噁烷(1mL)并且将反应混合物在室温下搅拌1h，然后浓缩。将粗产物在制备型-HPLC上纯化(pH＝2，乙腈/水+TFA)，以给出作为其双-TFA盐的期望的产物(24mg)。LCMS C₂₅H₂₉F₂N₆O₃[M+H]⁺m/z的计算值：499.2；发现值：499.1。

步骤3：4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2- 氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸甲酯的制备

向四氢呋喃(500μL)中的3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-哌啶-4-基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(7.00mg，0.0140mmol)的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(9.78μL，0.0562mmol)和氯甲酸甲酯(1.63μL，0.0211mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后用甲醇稀释并且通过反相HPLC直接纯化(PH＝2，乙腈/水+TFA)，以提供作为相应的TFA盐的期望的产物。LCMS C₂₇H₃₁F₂N₆O₅[M+H]⁺m/z的计算值：557.2，发现值557.2。

实施例123

4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代- 3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基氨基甲酸甲酯。

步骤1：4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2- 氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基氨基甲酸叔丁酯

使用类似于实施例29，步骤2(条件B)和步骤3的那些的程序，用4-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯替换步骤2中的4-氨基甲基吡啶制备该化合物。LCMS C₃₁H₃₃F₂N₆O₅[M+H]⁺m/z的计算值：607.2；发现值；607.2

步骤2：1-(4-氨基苯基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H- 吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备。

向来自以上步骤1的粗残余物中添加甲醇(1mL)和4.0M HCl 1,4-二噁烷(1mL)并且将反应混合物在室温下搅拌1h，然后浓缩。将粗产物通过柱层析纯化(二氯甲烷中的0-10％甲醇)。LCMS C₂₆H₂₅F₂N₆O₃[M+H]⁺m/z的计算值：507.2；发现值：507.2。

步骤3：4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2- 氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基氨基甲酸甲酯的制备。

向四氢呋喃(500μL)中的1-(4-氨基苯基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(7.00mg，0.0140mmol)的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(9.78μL，0.0562mmol)和氯甲酸甲酯(1.63μL，0.0211mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后用甲醇稀释并且通过反相HPLC直接纯化(pH＝2，乙腈/水+TFA)，以提供作为相应的TFA盐的期望的产物。LC-MS C₂₈H₂₇F₂N₆O₅[M+H]⁺m/z的计算值：565.2，发现值565.2。

实施例124

1-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3- 二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

步骤1：(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲胺的制备

向四氢呋喃(2mL)中的1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(500mg，2mmol)的溶液中添加四氢呋喃中的2.0M四氢铝酸锂(1.11mL，2.22mmol)并且将混合物在室温下搅拌2h，然后通过添加20μL、20μL的15％NaOH水溶液淬灭，然后添加另外的60μL水。再搅拌1h之后，将反应混合物通过硅藻土塞过滤并浓缩。

向亚甲基氯(10mL)中的以上残余物中添加三乙胺(644μL，4.62mmol)并且将混合物冷却至0℃。滴加甲磺酰氯(143μL，1.85mmol)并且将混合物在室温下搅拌30min，然后冷却至0℃。并且通过谨慎添加2mL水淬灭。将混合物用盐水洗涤并且将水层用另外的亚甲基氯萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥并浓缩。

将残余物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中并且添加迭氮化钠(180mg，2.77mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在0℃下通过添加1.5mL水淬灭。将混合物用乙醚稀释并且将各层分离。然后将有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并浓缩。

将残余物溶解于1,4-二噁烷(1.5mL)中并且添加结合树脂的三苯基膦(924mg，2.77mmol)。将混合物搅拌1h，然后添加二噁烷:水的4:1混合物(1.5mL总共)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将树脂通过过滤除去并且将滤液浓缩，以产生期望的化合物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。LC-MS C₁₀H₂₂N₃OSi[M+H]⁺m/z的计算值：228.2，发现值228.2。

步骤2：1-((1H-吡唑-4-基)甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备

向N-{[4-氯-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(50mg，0.1mmol)、1-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-基)甲胺(41.7mg，0.183mmol)、(2'-氨基联苯基-2-基)(氯)[二环己基(2',6'-二异丙氧基联苯基-2-基)磷烷基]钯(9.5mg，0.012mmol)和碳酸铯(120mg，0.367mmol)的混合物中添加叔丁醇(2mL)并且将反应容器抽空并用氮回填三次。然后将混合物在100℃下搅拌过夜，本文时LCMS显示完全转化。将反应混合物用二氯甲烷稀释并且通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩。

将残余物溶解于四氢呋喃(2.2mL)中并且添加三乙胺(68.2μL，0.489mmol)。冷却至0°之后，一次性添加三光气(36.3mg，0.122mmol)并且允许将反应混合物在室温下搅拌1h，然后通过添加1NNaOH淬灭并且再搅拌1h。然后将混合物用乙酸乙酯萃取并且将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。

将残余物溶解于三氟乙酸(1.0mL)中并且在室温下搅拌1h。LCMS分析显示完全转化为期望的产物。将混合物浓缩，然后通过柱层析纯化(己烷中的50％-100％乙酸乙酯)，以提供呈棕色粉末的期望的产物。LC-MS C₂₄H₂₄F₂N₇O₃[M+H]⁺m/z的计算值：496.2，发现值496.2。

步骤3：1-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)- 7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备。

将3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-l-(1H-吡唑-4-基甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(10mg，0.02mmol)、环丙基硼酸(6.93mg，0.0807mmol)、碳酸钠(8.56mg，0.0807mmol)、二乙酸铜(II)(7.33mg，0.0404mmol)和2,2'-联吡啶(6.30mg，0.0404mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(200μL)中并且将混合物在95°下加热过夜。将混合物用甲醇稀释并且通过反相HPLC直接纯化(pH＝2，乙腈/水+TFA)，以提供呈白色固体的期望的产物。LC-MS C₂₇H₂₈F₂N₇O₃[M+H]⁺m/z的计算值：536.2，发现值536.2。

实施例125

2-(4-((3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)乙腈

在0°下，向N,N-二甲基甲酰胺(500μL)中的3-(2,6-二氟-3,5-一甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吡唑-4-基甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(实施例124，步骤2：17mg，0.034mmol)的溶液中添加氢化钠(4.12mg，0.172mmol)并且将混合物在0°下搅拌10分钟。然后添加溴乙腈(23.9μL,0.343mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌1h。然后将反应混合物用甲醇稀释并且通过反相HPLC直接纯化(pH＝2，乙腈/水+TFA)，以提供作为相应的TFA盐的期望的产物。LC-MS C₂₆H₂₅F₂N₈O₃[M+H]⁺m/z的计算值：535.2，发现值535.2。

实施例126

1-((1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-甲氧基苯基)-7- (1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

使用类似于实施例125的那些的程序，用环丙基甲基溴替换溴乙腈制备该化合物。LCMS C₂₈H₃₀F₂N₇O₃[M+H]⁺m/z的计算值：550.2；发现值：550.2。

实施例127

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

使用类似于实施例125的那些的程序，用2-(溴甲基)四氢呋喃替换溴乙腈制备该化合物。LCMS C₂₉H₃₂F₂N₇O₄[M+H]⁺m/z的计算值：580.2；发现值：580.2。

实施例128

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

使用类似于实施例125的那些的程序，用2-溴-1,1-二氟乙烷替换溴乙腈制备该化合物。LCMS C₂₆H₂₆F₄N₇O₃[M+H]⁺m/z的计算值：560.2；发现值：560.2。

实施例129

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吡唑- 4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

步骤1：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-胺的制备

向四氢呋喃(10mL)中的4-硝基-1H-吡唑(250mg，2.2mmol)的0°溶液中添加氢化钠(60wt％，在矿物油中，63.7mg，2.65mmol)并且将反应混合物本文温度下搅拌10分钟。然后滴加[β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基氯(430μL，2.43mmol)并且将反应混合物在室温下再搅拌1h。将反应混合物用盐水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过柱层析纯化(己烷中的10％-80％乙酸乙酯)，以提供中间体受保护的硝基吡唑。

将残余物溶解于乙酸乙酯(2.5mL)中并且添加10％钯碳(240mg，0.11mmol)。将反应容器抽空并且用氢气(1atm)回填并且将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩。将残余物不经进一步纯化而用于下一步骤。LCMS C₉H₂₀N₃OSi[M+H]⁺m/z的计算值：214.1；发现值：214.2。

步骤2：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1- (1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备。

向N-{[4-氯-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]甲基}-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(50mg，0.1mmol)、1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}1H-吡唑-4-胺(39.1mg，0.183mmol)、RuPhos Pd G2(9.5mg，0.012mmol)和碳酸铯(120mg，0.367mmol)的混合物中添加叔丁醇(2mL)并且将反应容器抽空并用氮回填三次。然后将混合物在100°下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释并且通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩。

将残余物溶解于四氢呋喃(2.2mL)中并且添加三乙胺(68.2μL，0.489mmol)。冷却至0°之后，一次性添加三光气(36.3mg，0.122mmol)并且允许将反应混合物在室温下搅拌1h，然后通过添加1NNaOH淬灭并且再搅拌1h。然后将混合物用乙酸乙酯萃取并且将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过柱层析纯化(二氯甲烷中的0-15％甲醇)，以提供呈浅棕色固体的期望的产物。将此固体通过反相HPLC进一步纯化(pH＝2，乙腈/水+TFA)，以提供作为相应的TFA盐的期望的产物。LCMS C₂₃H₂₂F₂N₇O₃[M+H]⁺m/z的计算值：482.2；发现值：482.2。

实施例130

1-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

使用类似于实施例124，步骤3的那些的程序，将实施例的产物作为起始材料制备该化合物。LCMS C₂₆H₂₆F₂N₇O₃[M+H]⁺m/z的计算值：522.2；发现值：522.2。

实施例131

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-乙基- 1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

使用类似于实施例125的那些的程序，用3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(实施例129)替换3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吡唑-4-基甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮并且用乙基碘替换溴乙腈制备该化合物。LCMS C₂₅H₂₆F₂N₇O₃[M+H]⁺m/z的计算值：510.2；发现值：510.2。

实施例132

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1-丙基- 1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

使用类似于实施例131的那些的程序，用丙基碘替换乙基碘制备该化合物。LCMSC₂₆H₂₈F₂N₇O₃[M+H]⁺m/z的计算值：524.2；发现值：524.2。

实施例133

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吲唑- 6-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

步骤1：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺的制备。

在0°下，向四氢呋喃(10mL)中的5-硝基吲唑(250mg，1.5mmol)的溶液中添加氢化钠(矿物油中的60％悬浮液，67mg，1.7mmol)并且将混合物在0°下搅拌10分钟。然后滴加[β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基氯(320，1.8mmol)并且将反应混合物加热至室温并搅拌1h，此时LCMS证实完全转化。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯稀释。将各层分离并且将水层用另外的乙酸乙酯萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过柱纯化(己烷中的0-35％乙酸乙酯)，以提供期望的中间体。

将来自上面的残余物溶解于乙酸乙酯(10mL)中并且添加10％钯碳(0.16g，0.15mmol)。然后将反应置于氢气囊压力下并且搅拌过夜，然后过滤并浓缩，以提供期望的产物，将其通过柱层析纯化(二氯甲烷中的0-20％甲醇)。LCMS C₁₃H₂₂N₃OSi[M+H]⁺m/z的计算值：264.2；发现值：264.2。

步骤2：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1- (1H-吲唑-6-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备。

使用类似于实施例29，步骤2(条件B)和步骤3的那些的程序，用来自步骤1的产物替换步骤2中的环丙基甲基胺制备该化合物。LCMS C₂₇H₂₄F₂N₇O₃[M+H]⁺m/z的计算值：532.2；发现值：532.2。

实施例134

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(1H-吲唑- 5-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

使用类似于实施例133的那些的程序，用4-硝基咪唑替换5-硝基咪唑制备该化合物。LCMS C₂₇H₂₄F₂N₇O₃[M+H]⁺m/z的计算值：532.2；发现值：532.2。

实施例135

1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈

步骤1：1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈的制备。

首先将1,4-二噁烷(8mL)中的1-(6-溴吡啶-3-基)环丁烷甲腈(500mg，2mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧杂戊硼烷基](802mg，3.16mmol)、乙酸钾(621mg，6.33mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(92mg，0.13mmol)的混合物用氮气吹扫，并且然后在90℃下搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土垫过滤，并且浓缩。然后将粗材料经由柱层析纯化(己烷中的0％至30％EtOAc)，以给出呈黄色固体的产物。LCMS C₁₀H₁₂BN₂O₂[M+H针对硼酸]⁺m/z的计算值：203.1；发现值：203.1。

步骤2：1-(4-氯-5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基氨基)甲基)-2,3'-联吡啶-6'- 基)环丁烷甲腈的制备。

将N-[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲基]-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(400mg，1mmol)、1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]环丁烷甲腈(330mg，1.2mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(120mg，0.10mmol)和碳酸钾(580mg，4.2mmol)的混合物溶解于1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)的混合物中。将反应烧瓶抽空并且用氮回填，然后加热至120°持续2h，此时LCMS显示几乎完全转化。将反应混合物用含饱和水的碳酸氢钠淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过柱层析纯化(己烷中的0-30％乙酸乙酯)，以提供呈淡黄色固体的期望的产物。LCMS C₂₄H₂₂ClF₂N₄O₂[M+H]⁺m/z的计算值：471.1；发现值：471.1。

步骤3：1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(嘧啶-4-基)-1,2,3, 4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈的制备。

将1-(4-氯-5-{[(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)氨基]甲基}-2,3'-联吡啶-6'-基)环丁烷甲腈(30.0mg，0.0637mmol)、嘧啶-4-胺(9.09mg，0.0956mmol)、RuPhos Pd G2(4.9mg，0.0064mmol)和碳酸铯(62.3mg，0.191mmol)的混合物溶解于叔丁醇(0.6mL)中并且将反应烧瓶抽空并用氮回填三次。然后将反应在95°下搅拌过夜。将反应通过添加含饱和水的碳酸氢钠淬灭，然后用乙酸乙酯稀释。将各层分离并且将水层用另外的乙酸乙酯萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥并浓缩。

将残余物溶解于四氢呋喃(0.75mL)中并且添加三乙胺(25.8mg，0.255mmol)。冷却至0°之后，添加三光气(18.9mg,0.0637mmol)并且将混合物在室温下搅拌1h，然后用甲醇稀释并使用反相HPLC纯化(pH＝2，乙腈/水+TFA)，以提供作为相应的TFA盐的期望的产物。LCMS C₂₉H₂₄F₂N₇O₃[M+H]⁺m/z的计算值：556.2；发现值：556.2。

实施例136

1-(5-(1-环丁基-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈

使用类似于实施例135，步骤3的那些的程序，用环丁基胺替换嘧啶-4-胺制备该化合物。LCMS C₂₉H₂₈F₂N₅O₃[M+H]⁺m/z的计算值：532.2；发现值：532.2。

实施例137

1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈

使用类似于实施例135，步骤3的那些的程序，用2-氨基吡啶替换嘧啶-4-胺制备该化合物。LCMS C₃₀H₂₅F₂N₆O₃[M+H]⁺m/z的计算值：555.2；发现值：555.2。

实施例138

1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈

使用类似于实施例135，步骤3的那些的程序，用3-氨基吡啶替换嘧啶-4-胺制备该化合物。LCMS C₃₀H₂₅F₂N₆O₃[M+H]⁺m/z的计算值：555.2；发现值：555.2。

实施例139

1-(5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1,2,3,4- 四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈

使用类似于实施例135，步骤3的那些的程序，用2-甲氧基乙胺替换嘧啶-4-胺制备该化合物。LCMS C₂₈H₂₈F₂N₅O₄[M+H]⁺m/z的计算值：536.2；发现值：536.2。

实施例140

1-(5-(1-(环丙基甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈)

使用类似于实施例135，步骤3的那些的程序，用环丙烷甲基胺基替换嘧啶-4-胺基制备该化合物。LCMS C₂₉H₂₈F₂N₅O₃[M+H]⁺m/z的计算值：532.2；发现值：532.2。

实施例141

3-(2,6-二氟-3,5-二甲基苯基)-1-乙基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

步骤1：N-((4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺的制备。

使用类似于实施例135，步骤2的那些的程序，用1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑替换1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈制备该化合物。LCMS C₁₈H₁₈ClF₂N₄O₂[M+H]⁺m/z的计算值：395.1；发现值：395.1。

步骤2：3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3, 4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备。

使用类似于实施例135，步骤3的那些的程序，用N-((4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)甲基)-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯胺(步骤1)替换1-(4-氯-5-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基氨基)甲基)-2,3'-联吡啶-6'-基)环丁烷甲腈并且用乙胺替换嘧啶-4-氨制备该化合物。LCMS C₂₁H₂₂F₂N₅O₃[M+H]⁺m/z的计算值：430.2；发现值：430.2。

实施例142

4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-3,4- 二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈

使用类似于实施例141、步骤2的那些的程序，用4-氨基苯甲腈替换乙胺制备该化合物。LCMS C₂₆H₂₁F₂N₆O₃[M+H]⁺m/z的计算值：503.2；发现值：503.2。

实施例143

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(1-甲基- 1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

使用类似于实施例141，步骤2的那些的程序，用(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲酰胺替换乙胺制备该化合物。LCMS C₂₅H₂₆F₂N₇O₃[M+H]⁺m/z的计算值：510.2；发现值：510.2。

实施例144

4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4- 二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈

步骤1：N-((4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)甲基)-2,6-氟-3,5-二甲氧基苯胺的制备。

使用类似于实施例135，步骤2的那些的程序，用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑替换1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)环丁烷甲腈制备该化合物。LCMS C₁₈H₁₈ClF₂N₄O₂[M+H]⁺m/z的计算值：395.1；发现值：395.1。

步骤2：4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈的制备。

使用类似于实施例135，步骤3的那些的程序，用4-氨基苯甲腈替换嘧啶-4-胺。LCMS C₂₆H₂₁F₂N₆O₃[M+H]⁺m/z的计算值：503.2；发现值：503.2。

实施例145

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

使用类似于实施例144，步骤2的那些的程序，用(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲酰胺替换4-氨基苯甲腈制备该化合物。LCMS C₂₅H₂₆F₂N₇O₃[M+H]⁺m/z的计算值：510.2；发现值：510.2。

表6.根据方案3和实施例1中列出的合成方案，使用适当的起始材料制备表6中的化合物。

表7.根据方案4和实施例22中列出的合成方案，使用适当的起始材料制备表7中的化合物

实施例171

5-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-l'H-螺[环丙烷-1, 4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1H-吡唑-4-甲腈

步骤1：5-(2‘-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲腈

将6'-氯-2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1',2'-二氢-3'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮(0.507g，1.33mmol)、1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈(0.342g，1.53mmol)、乙酸钯(29.9mg，0.133mmol)、三甲基乙酸(34.0mg，0.333mmol)、碳酸钾(0.552g，4.00mmol)和二-1-金刚烷基(丁基)膦(71.6mg，0.200mmol)在二甲基甲酰胺(2.67mL)和1,4-二噁烷(2.67mL)中混合。将混合物在130℃下加热1.5h。将粗品用DCM稀释，并且通过硅藻土过滤。将滤液浓缩。将残余物通过硅胶层析纯化(35％-60％EtOAc/Hex)，以给出期望的偶合产物760mg(不是100％纯的)。Rf＝0.41(50％EtOAc/Hex)。LC/MS C₂₈H₃₂F₂N₅O₄Si[M+H]⁺m/z的计算值：568.2；发现值：568.2。

步骤2：5-(2'-(2,6-二氢-3,5-二甲氧基苯基)-3'氧代-2',3'-二氯-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1H-吡唑-4-甲睛

将三氟乙酸(0.464mL，6.02mmol)添加至DCM中的5-[2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈(171mg，0.301mmol)的溶液中。将混合物在室温下搅拌15h。将所得混合物浓缩，并且添加MeOH中的NH₄OH。将混合物在室温下搅拌30min。将粗品用水稀释并用DCM萃取。将有机相浓缩。将残余物通过硅胶层析纯化(4％-10％MeOH/DCM)，以给出产物49.0mg。LC/MS C₂₂H₁₈F₂N₅O₃[M+H]⁺m/z的计算值：438.1；发现值：438.2。

实施例172

3-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-l'H-螺[环丙烷-1, 4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈

将碳酸铯(13.1mg，0.0402mmol)添加至N,N-二甲基甲酰胺(150μL)中的5-[2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-l'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基]-1H-吡唑-4-甲腈(实施例171：8.8mg，0.020mmol)的溶液中，随后添加甲基碘(7.14mg，0.0503mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将粗品用DCM稀释并过滤。将滤液浓缩。将残余物用MeOH稀释并且经由PH2制备型LC/MS纯化(MeCN/含有TFA的水)，以提供呈白色固体的产物(TFA盐)。LC/MS C₂₃H₂0F₂N₅O₃[M+H]⁺m/z的计算值：452.2；发现值：452.2。

实施例173

3-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-l, 4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲腈

将碳酸铯(10.4mg，0.0320mmol)添加至二甲基甲酰胺(120μL)中的5-[2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-l,4'-[2,7]萘啶]-6'-基]-1H-吡唑-4-甲腈(实施例171：7.0mg，0.016mmol)和4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(7.16mg，0.0400mmol)的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。将粗品用DCM稀释并过滤。将滤液浓缩。将残余物用MeOH稀释并且经由pH2制备型LC/MS纯化(MeCN/含有TFA的水)，以提供呈白色固体的产物(TFA盐)。LC/MS C₂₈H₂₈F₂N₅O₄[M+H]⁺m/z的计算值：536.2；发现值：536.1。

实施例174

1-(氰基甲基)-3-(2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1' H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基)-1H-吡唑-4-甲腈

将碳酸铯(10.4mg，0.0320mmol)添加至N,N-二甲基甲酰胺(120μL)中的5-[2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-3'-氧代-2',3'-二氢-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-6'-基]-1H-吡唑-4-甲腈(实施例171：7.0mg，0.016mmol)和溴乙腈(4.80mg，0.0400mmol)的溶液中。将混合物在40℃下搅拌2h。将粗品用DCM稀释并过滤。将滤液浓缩。将残余物用MeOH稀释并且经由pH2制备型LC/MS纯化(MeCN/含有TFA的水)，以提供呈白色固体的产物(TFA盐)。LC/MS C₂₄H₁₉F₂N₆O₃[M+H]⁺m/z的计算值：477.1；发现值：477.2。

实施例175

5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-7-基)-N-乙基皮考啉酰胺

步骤1：5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)皮考啉甲酸

使用类似于实施例22，步骤2的那些的程序，用6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基硼酸替换苯基硼酸制备该化合物。LC/MS C₂₃H₂₁F₂N₄O₅[M+H]⁺m/z的计算值：471.1；发现值：471.2。

步骤2：5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-N-乙基皮考啉酰胺

在室温下，向DMF(1.5mL)中的来自前述步骤的5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)皮考啉甲酸(10mg，0.021mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻(11mg，0.025mmol)和Et₃N(15μL，0.11mmol)的混合物中添加EtNH₂(2.0M，在THF中，53μL，0.11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用MeOH稀释，并且经由pH2制备型LC/MS直接纯化(MeCN/含有TFA的水)，以给出呈白色固体的期望的产物(TFA盐)。LC/MS C₂₅H₂₆F₂N₅O₄[M+H]⁺m/z的计算值：498.2；发现值：498.2。¹H NMR(600MHz,DMSO)δ9.32(dd,J＝2.2,0.7Hz,1H),8.87(t,J＝6.0Hz,1H),8.67(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),8.46(s,1H),8.15(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.07(t,J＝8.1Hz,1H),4.84(s,2H),4.07(q,J＝7.0Hz,2H),3.90(s,6H),3.42-3.32(m,2H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例176

N-环丙基-5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)皮考啉酰胺

使用类似于实施例175，步骤2的那些的程序，用环丙基胺替换EtNH₂(2.0M，在THF中)制备该化合物。LC/MS C₂₆H₂₆F₂N₅O₅[M+H]⁺m/z的计算值：510.2；发现值：510.2。

实施例177

5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-7-基)-N-(2-羟基乙基)皮考啉酰胺

使用类似于实施例175，步骤2的那些的程序，用乙醇胺替换EtNH₂(2.0M，在THF中)制备该化合物。LC/MS C₂₅H₂₆F₂N₅O₅[M+H]⁺m/z的计算值：514.2；发现值：514.2。

实施例178

5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-7-基)-N-异丙基皮考啉酰胺

使用类似于实施例175，步骤2的那些的程序，用2-丙氨替换EtNH₂(2.0M，在THF中)制备该化合物。LC/MS C₂₆H₂₈F₂N₅O₄[M+H]⁺m/z的计算值：512.2；发现值：512.2。

实施例179

5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-7-基)-N-丙基皮考啉酰胺

使用类似于实施例175，步骤2的那些的程序，用1-丙氨替换EtNH₂(2.0M，在THF中)制备该化合物。LC/MS C₂₆H₂₈F₂N₅O₄[M+H]⁺m/z的计算值：512.2；发现值：512.2。

实施例180

2-(4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并 [4,3-d]嘧啶-7-基)苯基)乙腈

使用类似于实施例22，步骤2的那些的程序，用4-(氰基甲基)苯基硼酸替换苯基硼酸制备该化合物。LC/MS C₂₅H₂₃F₂N₄O₃[M+H]⁺m/z的计算值：465.2；发现值：465.1。

实施例181

1-(4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并 [4,3-d]嘧啶-7-基)苯基)环丁烷甲腈

使用类似于实施例22，步骤2的那些的程序，用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)环丁烷甲腈替换苯基硼酸制备该化合物。LC/MS C₂₈H₂₇F₂N₄O₃[M+H]⁺m/z的计算值：505.2；发现值：505.2。

实施例182

3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(6-吗啉代吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮

使用类似于实施例22，步骤2的那些的程序，用4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉替换苯基硼酸制备该化合物。LC/MS C₂₆H₂₈F₂N₅O₄[M+H]⁺m/z的计算值：512.2；发现值：512.2。

实施例183

1-(4-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并 [4,3-d]嘧啶-7-基)苯基)环丙烷甲腈

使用类似于实施例22，步骤2的那些的程序，用4-(1-氰基环丙基)苯基硼酸替换苯基硼酸制备该化合物。LC/MS C₂₇H₂₅F₂N₄O₃[M+H]⁺m/z的计算值：491.2；发现值：491.2。

实施例184

5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-7-基)皮考啉酰胺

步骤1：5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)皮考啉腈

使用类似于实施例22、步骤2的那些的程序，用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)皮考啉腈替换苯基硼酸制备该化合物。LC/MS C₂₃H₂₀F₂N₅O₃[M+H]⁺m/z的计算值：452.2；发现值：452.1。

步骤2：5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)皮考啉酰胺

在NaOH溶液(1.0M，在H₂O中)(1.20mL)和乙醇(3.6mL)中浸泡5-(3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)皮考啉腈(94mg,0.21mmol)的混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用HCl溶液(12.0M，在H₂O中，120μL)淬灭，并且浓缩。然后将粗材料经由pH2制备型LC/MS纯化(MeCN/含有TFA的水)，以给出呈白色固体的期望的产物(TFA盐)。LC/MS C₂₃H₂₂F₂N₅O₄[M+H]⁺m/z的计算值：470.2；发现值：470.1。

实施例185

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(吡啶-4-基)-1'H-螺[环丙烷-1,4'-[2, 7]萘啶]-3'(2'H)-酮

使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LC/MS C₂₃H₂₀F₂N₃O₃[M+H]⁺m/z的计算值：424.1；发现值：424.2。

实施例186

2'-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-6'-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1',2'-二氢-3' H-螺[环丙烷-1,4'-[2,7]萘啶]-3'-酮

使用类似于实施例1，步骤7的那些的程序，用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑替换(5-氨基-2-甲基苯基)硼酸制备该化合物。LC/MSC₂₂H₂₁F₂N₄O₃[M+H]⁺m/z的计算值：427.2；发现值：427.1。

实施例187

l-(5-{3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-l-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基}吡啶-2-基)环丁烷甲腈

使用类似于实施例135，步骤3的那些的程序，用1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲胺替换嘧啶-4-胺制备该化合物。LCMS C₂₉H₂₆F₂N₇O₄[M+H]⁺m/z的计算值：574.2；发现值：574.2。

实施例188

l-{5-[3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-1, 2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]吡啶-2-基}环丁烷甲腈

使用类似于实施例135，步骤3的那些的程序，用1-甲基-1H-吡唑-4-胺替换嘧啶-4-胺制备该化合物。LCMS C₂₉H₂₆F₂N₇O₃[M+H]⁺m/z的计算值：558.2；发现值：558.1。

实施例A

FgFR酶分析法

在使用FRET测量值测量肽磷酸化以检测产物形成的酶测定中测量示例化合物的抑制剂效应。将抑制剂在DMSO中连续稀释并且将0.5L的体积转移至384孔板的孔中。对于FGFR3，将稀释于测定缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl₂、1mM EGTA、0.01％吐温-20、5mMDTT，pH 7.5)中的10L体积的FGFR3酶(密理博公司(Millipore))添加至该板中并且预培养5-10分钟之间的时间并且最多4小时。适当的对照(酶空白和无抑制剂的酶)被包括在该板上。通过向孔中添加10L溶液启动测定，该溶液包括测定缓冲液中的生物素化EQEDEPEGDYFEWLE肽底物(SEQ ID NO:1)和ATP(终浓度分别为500nM和140M)。将该板在25℃下培养1hr。通过每孔添加10L淬灭溶液(50mM Tris、150mM NaCl、0.5mg/mL BSA，pH7.8；30mM EDTA，含珀金埃尔默兰斯(Perkin Elmer Lance Reagent)试剂，3.75nM的Eu-抗体PY20和180nM APC-链亲和素)结束反应。在将孔在PheraStar酶标仪(BMG莱伯泰科公司(BMGLabtech))上扫描的前，允许该板平衡约1hr。

在相同条件下测量FGFR1、FGFR2和FGFR4，在酶和ATP浓度芳面进行以下改变：FGFR1分别为0.02nM和210uM，FGFR2分别为0.01nM和100uM，并且FGFR4分别为0.04nM和600uM。此类酶购自密理博公司或英杰公司(Invitrogen)。

GraphPad prism3被用于分析数据。通过将数据拟合至针对具有可变斜率的S形剂量-应答方程而导出IC₅₀值。Y＝底部+(顶部-底部)/(1+l0^((LogIC₅₀-X)*希尔斜率))，其中X为浓度的对数并且Y为应答。具有1μM或更小的IC₅₀的化合物被认为是有活性的。

根据FGFR酶测定，发现本发明的化合物为FGFR3和/或FGFR4的选择性抑制剂。已经测试了具有式(I’)和(I)的化合物和如本文所述的所有化合物并且它们展示出小于1μM的IC₅₀。

表1提供了在FGFR酶测定(在化合物稀释于测定缓冲液中之后被添加至板中并且预培养4小时)中测定的本发明的化合物的IC₅₀数据。符号：“+”指示小于10nM的IC₅₀；“++”指示大于或等于10nM但小于30nM的IC₅₀；“+++”指示大于或等于30nM但小于200nM的IC₅₀；并且“++++”指示大于或等于200nM的IC₅₀。表2提供了显示出FGFR4选择性的IC₅₀比率。表2A提供了显示出化合物的FGFR3选择性的IC₅₀比率。

表1

表2

表2A

表3提供了在FGFR酶测定(即化合物在稀释于测定缓冲液中之后被添加至板中并且预培养5至10分钟)中测定的本发明的化合物的IC₅₀数据。符号：“+”指不小于I0nM的IC₅₀；“++”指不大于或等于10nM但小于30nM的IC₅₀；“+++”指示大于或等于30nM但小于200nM的IC₅₀；并且“++++”指示大于或等于200nM的IC₅₀。表4提供了显示出FGFR4选择性的IC₅₀数据的比率。

表3

表4

实施例B

FGFR4细胞和体内测定

示例性化合物在细胞、组织和/或动物中的FGFR4抑制活性可以根据描述于本领域中的一个或多个测定或模型加以证明，例如像描述于弗兰施(French)等人“靶向FGFR4抑制临床前小鼠模型的肝细胞癌(Targeting FGFR4 Inihibits Hepatocellular Carcinomain Preclinical Mouse Models)，PLoS ONE，2012年5月，第7卷，第5期，e36713中，将其通过引用于其全部内容结合本文。

实施例C

基于细胞的FGFR磷酸化测定

可以使用特异性针对FGFR磷酸化的免疫测定评估化合物在相关细胞为(Ba/F3-FGFR3、KMS-11、RT112、KatoIII、H-1581癌细胞系和HUVEC细胞系)中对FGFR磷酸化的抑制作用。将细胞在具有减少的血清(0.5％)并且没有FGF1的培养基饥饿处理4至18h(取决于细胞系)，然后用不同浓度的单个抑制剂处理1-4小时。对于一些细胞系(诸如Ba/F3-FGFR3和KMS-11)，将细胞用肝素(20g/mL)和FGF1(10ng/mL)刺激10min。通过在4℃下于具有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的裂解缓冲液[50mM HEPES(pH 7.5)、150mM NaCl、1.5mM MgCl₂、10％甘油、1％Triton X-100、1mM正钒酸钠、1mM氟化钠、抑肽酶(aprotinin)(2μg/mL)、亮抑酶肽(Ieupeptin)(2μg/mL)、胃酶抑素A(2μg/mL)和苯甲基磺酰氟(1mM)]中进行培养而制备全细胞蛋白提取物。通过在14,000xg下离心10分钟清除蛋白提取物的细胞碎片并且使用BCA(二喹啉甲酸)微板测定试剂(赛默飞世尔公司(Thermo Scientific))进行定量。

使用免疫测定(包括西方印渍术、酶联免疫测定(ELISA)或基于珠粒的免疫测定(路明克斯公司(Luminex))确定FGFR受体在蛋白提取物中的磷酸化。用于检测磷酸化的FGFR2，可以使用商业ELISA试剂盒DuoSet IC人类磷酸化-FGF R2αELISA测定(DuoSet ICHuman Phospho-FGF R2αELISA assay)(R&D系统公司(R&D Systems)，明尼阿波利斯，明尼苏达州)。用于测定，通过在存在或不存在测试化合物浓度范围的情况下，将补充有0.2％FBS的伊斯科夫(Iscove)培养基(50,000个细胞/孔/100L)中的KatoIII细胞铺到96孔平底组织培养物处理板(康宁公司(Coming)，康宁，纽约)中并且在37℃，5％CO₂下培养4小时。通过添加200L的冷PBS并离心使测定停止。使洗涤的细胞在具有蛋白酶抑制剂(Calbiochem公司，#535140)和PMSF(西格玛公司(Sigma)，#P7626)的细胞裂解缓冲液中在湿冰上裂解30min。在用DuoSet IC人类磷酸化-FGF R2a ELISA测定试剂盒对等分部分进行测试的前，将细胞裂解物冷冻在-80℃下。GraphPadprism3被用于分析数据。通过将数据拟合至针对具有可变斜率的S形剂量-应答方程而导出IC₅₀值。

用于检测磷酸化的FGFR3，开发了基于珠粒的免疫测定。将抗人FGFR3小鼠mAb(R&D系统公司，目录号MAB7661)与路明克斯MAGplex微球(珠区为20)偶合并且被用作捕获抗体。将RT-112细胞接种到多孔组织培养板中并且培养，直到70％汇合。将细胞用PBS洗涤并且在RPMI+0.5％FBS中饥饿处理18hr。将此类细胞在37℃，5％CO₂下用10L的10X浓度的连续稀释的化合物处理1hr，之后用10ng/mL人类FGF1和20g/mL肝素刺激10min。将细胞用冷PBS洗涤并且用细胞提取缓冲液(英杰公司)裂解并离心。将澄清之上清液冷冻在-80℃下直至分析。

用于测定，将细胞裂解液按1：10稀释于测定稀释液中并且在平板摇床上用结合捕获抗体的珠粒在96孔滤板中在室温下培养2小时。将板使用真空歧管洗涤三次并且用抗磷酸化-FGF R1-4(Y653/Y654)兔多克隆抗体(R&D系统公司，目录号AF3285)在室温下伴随振荡培养1小时。将板洗涤三次。添加稀释的报告抗体山羊抗兔-RPE偶联抗体(英杰公司，目录号LHB0002)并且伴随振荡培养30分钟。将板洗涤三次。使此类珠粒在室温下伴随振荡在洗涤缓冲液中悬浮5分钟并且然后在路明克斯200仪器上读数，该仪器被设置为50个事件/样品，门控设置(gate settings)为7500-13500。数据被表示为平均荧光量值(MFI)。将来自化合物处理的样品的M FI除以来自DMSO对照的MFI值以确定抑制百分比，并且使用GraphPadPdsm软件计算IC₅₀值。具有1M或更小的IC₅₀的化合物被认为是有活性的。

除了本文描述的那些之外，本发明的各种修改将因前述说明而对熟悉本领域的技术人员变得清楚。此类修改也旨在落入所附申请专利范围书的范围内。本专利申请中所引用的每一参考文献(包括所有专利案、专利申请案和公开)都通过引用于其全部内容结合本文。

序列表

<110> 因赛特公司

<120> 作为FGFR抑制剂的双环杂环

<130> 20443-0393CN2

<150> US 62/170,936

<151> 2015-06-04

<150> US 62/118,698

<151> 2015-02-20

<160> 1

<170> FastSEQ的Windows 4.0版

<210> 1

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 1

Glu Gln Glu Asp Glu Pro Glu Gly Asp Tyr Phe Glu Trp Leu Glu

1 5 10 15

Claims

1.式(I’)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于与其他治疗剂组合治疗癌症的药物中的用途，

其中：

环A为苯基或具有碳和1至4个选自O、N和S的杂原子作为环成员的5元至6元杂芳基，其中所述N和S各自任选地被氧化；

每个R¹²独立地选自F、Cl、CN、CH₃、CH₂CH₃、NH₂、OCH₃、-C(O)NH(C_1-4烷基)、NHC(O)CH₃、NHS(O)₂CH₃、NHS(O)₂R^a、C(O)R^a、-CH₂C(O)R^a、-CH₂CH₂R^a、吗啉代磺酰基、咪唑基、4-吗啉基、(3-氰基吡咯烷-1-基)甲基、2-氰基丙-2-基、1-氰基环丁基、1-氰基环丙基、苄基、吡啶甲基、1,1-二氧硫戊环-3-基、1-甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-基、1-乙酰基-3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-3-基以及-CH₂-(4-吗啉基)，其中R^a为4-吗啉基；

X¹为-CR¹⁰R¹¹-或-NR⁷-；

X²为CR⁶；

R¹³为OR¹，其中R¹为C_1-3烷基；

R²为卤素；

R³为H；

R¹⁴为OR⁴，其中R⁴为C_1-3烷基；

R⁵为卤素；

R⁶为H；

R⁷为甲基、异丙基、哒嗪-4-基、(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基、(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基、3-氰基苯基、嘧啶-5-基、异喹啉-7-基、4-甲基氨甲酰基苄基、(5-乙基异噁唑-3-基)甲基、嘧啶-4-基甲基、3-氰基-4-氟苯基、(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基、(2-甲基吡啶-4-基)甲基、吡啶-4-基甲基、吡嗪-2-基、1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、3,4-二氟苄基、2-氰基-5-吡啶基、2-甲基苯并[d]噁唑-6-基、4-(1H-吡唑-1-基)苯基、3-氰基-5-氟苯基、5-氰基-2-吡啶基、噁唑-5-基甲基、4-氰基-5-甲氧基苯基、(5-甲基噁唑-2-基)甲基、环丙基、嘧啶-5-基甲基、吡嗪-2-基甲基、吡啶-3-基、6-甲基吡嗪-2-基、哒嗪-3-基甲基、3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基、1-氰基环丙基、2-吡啶基、(5-异丙基异噁唑-3-基)甲基、吡啶-2-基甲基、(2-甲基噻唑-4-基)甲基、(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲基、4-(氰基甲基)苯基、4-(甲基磺酰基)苯基、3-氟苯基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、4-甲氧基苯基、嘧啶-2-基、5-乙基吡嗪-2-基、5-甲基吡嗪-2-基、(四氢呋喃-3-基)甲基、3-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-(甲基氨磺酰基)苯基、5-甲氧基吡嗪-2-基、4-(二甲基氨甲酰基)苯基、2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、(2-乙氧基吡啶-4-基)甲基、(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基、(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)甲基、2-氧代吲哚啉-5-基、2-甲基-3-氧代异吲哚啉-5-基、(2-甲基嘧啶-4-基)甲基、1-(甲基羧基)哌啶-4-基、4-(甲氧基羰基氨基)苯基、(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)甲基、(1-氰基甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、(1-环丙基甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基、1H-吡唑-4-基、1-环丙基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-丙基-1H-吡唑-4-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-5-基、嘧啶-4-基、环丁基、3-吡啶基、2-甲氧基乙基、环丙基甲基、乙基、4-氰基苯基、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基、(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基或1-甲基-1H-吡唑-4-基；

R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成环丙基；并且

下标n为0、1、2或3；

并且其中所述其他治疗剂选自

i)抗激素剂；

ii)针对EGFR、Her2、VEGFR、c-Met、Ret、IGFR1或Flt-3以及针对癌症相关融合蛋白激酶的抑制剂或抗体；

iii)针对PI3激酶的药剂；

iv)mTOR的抑制剂；

v)烷化剂；

vi)基于铂的成对物；

vii)抗代谢物；

viii)细胞毒性剂；

ix)免疫疗法药物；

x)针对共刺激分子的抗体疗法；

xi)抗癌疫苗；以及

xii)长春碱、长春新碱、长春地辛、博莱霉素、更生霉素、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星、阿糖胞苷、紫杉醇、光辉霉素、脱氧柯福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素、依托泊苷以及替尼泊苷。

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述癌症选自肾癌、胃癌、食管癌、多发性骨髓瘤、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、真生红细胞增多症、原发性血小板增多症、原发性骨髓纤维化、头颈癌、卵巢癌以及神经胶母细胞瘤。

3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述其他治疗剂为抗激素剂。

4.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述其他治疗剂选自针对EGFR、Her2、VEGFR、c-Met、Ret、IGFR1或Flt-3以及针对癌症相关融合蛋白激酶的抑制剂或抗体。

5.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述其他治疗剂为针对PI3激酶的药剂。

6.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述其他治疗剂为mTOR的抑制剂。

7.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述其他治疗剂为烷化剂。

8.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述其他治疗剂为基于铂的成对物。

9.根据权利要求8所述的用途，其中所述基于铂的成对物选自顺铂加吉西他滨、卡铂加吉西他滨、顺铂加多西他赛、卡铂加多西他赛、顺铂加紫杉醇、卡铂加紫杉醇、顺铂加培美曲塞、卡铂加培美曲塞以及吉西他滨加紫杉醇结合颗粒。

10.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述其他治疗剂为抗代谢物。

11.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述其他治疗剂为细胞毒性剂。

12.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述其他治疗剂为免疫疗法药物。

13.根据权利要求12所述的用途，其中所述免疫疗法药物选自针对共刺激分子的抗体疗法以及针对细胞因子的抗体。

14.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述其他治疗剂为针对共刺激分子的抗体疗法。

15.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述其他治疗剂为抗癌疫苗。

16.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述其他治疗剂选自长春碱、长春新碱、长春地辛、博莱霉素、更生霉素、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星、阿糖胞苷、紫杉醇、光辉霉素、脱氧柯福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素、依托泊苷以及替尼泊苷。

17.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述化合物具有式(Ia)：

或其药学上可接受的盐。

18.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述化合物具有式(Ib)：

或其药学上可接受的盐。

19.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述化合物具有式(Ic)：

或其药学上可接受的盐。

20.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述化合物具有式(Id)：

或其药学上可接受的盐。

21.根据权利要求1或2所述的用途，其中环A为苯基。

22.根据权利要求1或2所述的用途，其中环A为5元杂芳基。

23.根据权利要求1或2所述的用途，其中环A为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基以及呋喃基的5元杂芳基。

24.根据权利要求1或2所述的用途，其中环A为6元杂芳基。

25.根据权利要求1或2所述的用途，其中环A为选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基以及三嗪基的6元杂芳基。

26.根据权利要求1或2所述的用途，其中环A为吡啶基。

27.根据权利要求1或2所述的用途，其中环A为苯基或6元杂芳基。

28.根据权利要求1或2所述的用途，其中环A为苯基或吡啶基。

29.根据权利要求1或2所述的用途，其中环A为4-吡唑基。

30.根据权利要求1或2所述的用途，其中环A为

31.根据权利要求1或2所述的用途，其中R²和R⁵为F。

32.根据权利要求1或2所述的用途，其中R¹和R⁴各自为甲基。

33.根据权利要求1或2所述的用途，其中每个R¹²独立地为F、Cl、CN、CH₃、NH₂、OCH₃、NHS(O)₂R^a、C(O)R^a、咪唑基、4-吗啉基以及-CH₂-(4-吗啉基)，其中R^a为4-吗啉基。

34.根据权利要求1或2所述的用途，其中每个R¹²独立地为NH₂、CH₃、F、CN或4-吗啉基。

35.根据权利要求1或2所述的用途，其中R⁷为C_1-6烷基、环丙基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-氟苄基、四氢呋喃-3-基、(3-甲基异噁唑-5-基)甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(5-环丙基异噁唑-3-基)甲基、5-甲基异噁唑-3-基)甲基、4-氟苯基、(1-乙基吡唑-4-基)甲基、苯并噻唑-6-基、1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基、1-乙酰基哌啶-4-基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基甲基、1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基、4-氰基苯基、4-嘧啶基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、1-甲基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-4-基、(1,5-二甲基吡唑-4-基)甲基或(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基。

36.根据权利要求1或2所述的用途，其中R⁷为C_1-6烷基、环丙基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-氟苄基、(3-甲基异噁唑-5-基)甲基、(5-环丙基异噁唑-3-基)甲基、4-氟苯基、(1-乙基吡唑-4-基)甲基、1-乙酰基哌啶-4-基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基甲基、1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基、4-氰基苯基、4-嘧啶基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、1-甲基吡唑-3-基、(1,5-二甲基吡唑-4-基)甲基或(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基。

37.根据权利要求1或2所述的用途，其中下标n为0、1或2。

38.根据权利要求1或2所述的用途，其中：

环A为苯基或6元杂芳基环；

R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成环丙基；

每个R¹²独立地选自F、Cl、CN、CH₃、CH₂CH₃、NH₂、OCH₃、-C(O)NH(C_1-4烷基)、NHC(O)CH₃、NHS(O)₂CH₃、NHS(O)₂R^a、C(O)R^a、-CH₂C(O)R^a、-CH₂CH₂R^a、吗啉代磺酰基、咪唑基、4-吗啉基、(3-氰基吡咯烷-1-基)甲基、2-氰基丙-2-基、1-氰基环丁基、1-氰基环丙基、苄基、吡啶甲基、1,1-二氧硫戊环-3-基、1-甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-基、1-乙酰基-3-(氰基甲基)氮杂环丁烷-3-基以及-CH₂-(4-吗啉基)，其中R^a为4-吗啉基；并且

下标n为0、1、2或3。

39.根据权利要求1或2所述的用途，其中，

X¹为CR¹⁰R¹¹；

X²为CH；

环A为苯基或6元杂芳基环；

R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成环丙基；

下标n为0、1、2或3。

40.根据权利要求1或2所述的用途，其中，

X¹为CR¹⁰R¹¹；

X²为CH；

环A为苯基或吡啶基；

R¹⁰和R¹¹连同它们附接的碳原子一起形成环丙基；

下标n为0、1、2或3。

41.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

42.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

43.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

44.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述化合物为3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(哒嗪-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮、或其药学上可接受的盐。

45.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述化合物为3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-嘧啶-4-基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮、或其药学上可接受的盐。

46.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述化合物为3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(嘧啶-5-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮、或其药学上可接受的盐。