KR20170127467A - Fgfr 저해제로서의 이환식 복소환 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 FGFR3 및/또는 FGFR4 효소 저해제로, FGFR 관련 질환의 치료에 유용한 이환식 복소환 및 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

FGFR 저해제로서의 이환식 복소환
본 발명은 FGFR 효소 저해제로, 암과 같은 FGFR 관련 질환의 치료에 유용한 이환식 복소환 및 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
섬유아세포 성장인자 수용체(FGFR)는 섬유아세포 성장인자(FGF) 리간드에 결합하는 수용체 타이로신 키나제이다. 리간드에 결합할 수 있고, 조직 발달, 혈관형성, 상처치유 및 대사조절을 포함하는 다수의 생리적 과정의 조절에 관여하는 4종의 FGFR 단백질(FGFR1-4)이 있다. 리간드 결합 시에, 수용체는 이합체화 및 인산화를 거쳐, 단백질 키나제 활성의 자극 및 다수의 세포내 도킹 단백질의 동원(recruitment)으로 이어진다. 이러한 상호작용은 세포 성장, 증식 및 생존에 중요한 Ras-MAPK, AKT-PI3K 및 포스포리파제 C를 포함하는 세포내 신호전달 경로 배열의 활성화를 촉진시킨다(문헌[Eswarakumar et al. Cytokine & Growth Factor Reviews, 2005]에서 검토됨).
FGF 리간드 또는 FGFR의 과발현을 통한 또는 FGFR에서의 활성화 돌연변이를 통한 이러한 경로의 비정상 활성화는 종양 발생, 진행 및 통상적인 암 치료에 대한 내성을 유발할 수 있다. 인간 암에서, 리간드 비의존성 수용체 활성화를 일으키는 유전자 증폭, 염색체 전좌 및 체세포 돌연변이를 포함하는 유전자 변화(genetic alteration)가 기술되어 있다. 수천 개의 종양 샘플의 대규모 DNA 염기서열 결정에 의해, FGFR 경로의 구성성분이 인간 암에서 가장 빈번하게 돌연변이되는 것으로 밝혀졌다. 이러한 많은 활성화 돌연변이는 골격 형성 이상 증후군을 일으키는 생식세포 돌연변이와 동일하다. 인간 질환에서 비정상 리간드 의존성 신호전달을 일으키는 메커니즘은 보다 무작위적인 리간드 결합 능력을 갖는 수용체를 유도하는 FGFR 스플라이싱의 변화 및 FGF의 과발현을 포함한다(문헌[Knights and Cook Pharmacology & Therapeutics, 2010; Turner and Grose, Nature Reviews Cancer, 2010]에서 검토됨). 따라서, FGFR을 표적으로 하는 저해제의 개발은 FGF 또는 FGFR 활성이 상승된 질환의 임상 치료에 유용할 수 있다.
FGF/FGFR이 관련되어 있는 암의 종류는 암종(예를 들어, 방광, 유방, 자궁경부, 결장직장, 자궁내막, 위, 두경부, 신장, 간, 폐, 난소, 전립선); 조혈 악성종양(예를 들어, 다발성 골수종, 만성 림프구성 림프종, 성인 T 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 골수증식성 신생물 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's Macroglobulinemia)); 및 기타 신생물(예를 들어, 교모세포종, 흑색종 및 횡문근육종)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 발암성 신생물에서의 역할 이외에도, FGFR 활성화는 또한 연골무형성증 및 두개골조기유합(craniosynostosis) 증후군을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 골격 및 연골세포 장애에 관여해왔다.
FGFR4-FGF19 신호전달축은 특히, 간세포암을 포함하는 다수의 암의 병인과 관련되어 있다(문헌[Heinzle et al., Cur. Pharm. Des. 2014, 20:2881]). 트랜스제닉 마우스에서의 FGF19의 이소성 발현은 간에서 종양 형성을 유도하고, FGF19에 대한 중화 항체는 마우스에서 종양 성장을 억제하는 것으로 나타났다. 또한, FGFR4의 과발현은 간세포암, 대장암, 유방암, 췌장암, 전립선암, 폐암 및 갑상선암을 포함한 다발성 종양형에서 관찰되었다. 게다가, 횡문근육종에서의 FGFR4의 활성화 돌연변이가 보고되었다(문헌[Taylor et al. JCI 2009,119:3395]). 따라서, 선택적 소분자 저해제로 FGFR을 표적화하는 것은 암 및 기타 질환의 치료에 있어서 유익한 것으로 입증될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (I')을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서, 구성 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 FGFR3 및/또는 FGFR4 효소를 저해하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 효소를 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 (I')의 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 FGFR 효소, 예컨대 FGFR3 및/또는 FGFR4의 비정상 활성 또는 발현과 관련된 질환의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 (I')의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 FGFR3 및/또는 FGFR4 효소의 비정상 활성 또는 발현과 관련된 질환을 치료하는데 사용되는 화학식 (I')의 화합물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 FGFR3 및/또는 FGFR4 효소, 또는 이들의 변이체에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 환자의 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I')의 화합물의 용도를 제공한다.
화합물
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (I')을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00002
(I')
상기 식에서,
환 A는 C6-10 아릴, 또는 환 구성원 (ring member)으로서 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고, 여기서 N 및 S는 각각 임의로 산화되며;
각 R12는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NRaRa, NRaORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 및 S(O)2NRaRa로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-이 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rb 치환기로 임의로 치환되거나;
환 A 상의 2개의 인접한 R12 치환기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 융합된 5원 또는 6원 사이클로알킬환, 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬환, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴환을 형성하고, 여기서 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 환 구성원으로서 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 가지며;
각 Ra는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되고, 여기서 Ra 중 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬이- 각각 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rd 치환기로 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Ra 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며;
각 Rb는 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 및 S(O)2NRcRc로부터 선택되고; 여기서, Rb 중 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환기로 임의로 치환되며;
각 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되고, 여기서 Rc 중 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-이 각각 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환기로 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Rc 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며;
각 Rd는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 및 S(O)2NReRe로부터 선택되고;
각 Rf는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 및 S(O)2NRgRg로부터 선택되며;
각 Rh는 독립적으로 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORi, SRi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi 및 S(O)2NRiRi로부터 선택되고, 여기서 Rh 중 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rj 치환기로 임의로 치환되며;
각 Rj는 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORi, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk 및 S(O)2NRkRk로부터 선택되고;
각 Re, Rg, Ri 또는 Rk는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C6-10아릴, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐로부터 선택되며, 여기서 C1-4 알킬, C6-10아릴, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐이 OH, CN, 아미노, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Re 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Rg 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Ri 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
X1은 -CR10R11- 또는 -NR7-이며;
X2는 N 또는 CR6이고;
R13은 H, CN, NRc4Rd4, OR1 또는 -C(O)NHRe이며, 여기서 R1은 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬이고;
R2는 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, CN 또는 C1-3 알콕시이며;
R3는 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, CN 또는 C1-3 알콕시이고;
R14은 H, CN, NRc4Rd4, OR4 또는 -C(O)NHRg이며, 여기서 R4는 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬이고;
R5는 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, CN 또는 C1-3 알콕시이며;
R6는 H, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)NRc4Rd4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고; 여기서, R6 중 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 각각 R10A로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R7은 H, C(O)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되고; 여기서, R7 중 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬- 기가 각각 R10A로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; R7의 아릴환 또는 헤테로아릴환의 인접한 환 원자에 부착된 2개의 R10A 치환기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 융합된 C5-6 사이클로알킬환 또는 환 구성원으로서 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 융합된 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬환을 형성하며, 여기서 질소 원자 및 황 원자는 각각 임의로 산화되고, 융합된 C5-6 사이클로알킬환 또는 융합된 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R19 기로 임의로 치환되며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴 부분, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 부분으로부터 선택되고; 여기서, R10 및 R11의 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C6-10 아릴기, C3-10 사이클로알킬기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기 및 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬기는 각각 1개, 2개 또는 3개의 R10A로 임의로 치환되거나;
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬기, 또는 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며; 여기서, 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬기, 및 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 헤테로사이클로알킬기는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R10A로 임의로 치환되고;
각 R10A는 독립적으로 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 부분, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 부분으로부터 선택되며; 여기서, R10A 중 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 페닐기, C3-6 사이클로알킬기, 5원 내지 6원 헤테로아릴기 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 각각 R19으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각 Ra4, Rb4, Rc4 및 Rd4는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 부분, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 부분으로부터 선택되며; 여기서, Ra4, Rb4, Rc4 및 Rd4의 C1-4 알킬기, C2-4 알케닐기, C2-4 알키닐기, 페닐기, C3-6 사이클로알킬기, 5원 내지 6원 헤테로아릴기 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기가 각각 R19으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
Rc4 및 Rd4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, R19으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각 Re4는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이며;
각 R19은 독립적으로 할로, CN, NO2, ORa9, SRa9, C(O)Rb9, C(O)NRc9Rd9, C(O)ORa9, OC(O)Rb9, OC(O)NRc9Rd9, NRc9Rd9, NRc9C(O)Rb9, NRc9C(O)ORa9, NRc9C(O)NRc9Rd9, NRc9S(O)Rb9, NRc9S(O)2Rb9, NRc9S(O)2NRc9Rd9, S(O)Rb9, S(O)NRc9Rd9, S(O)2Rb9, S(O)2NRc9Rd9, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고; 여기서, R19 중 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 C1-4 할로알킬은 각각 추가로, H, 할로, CN, NO2, ORq, SRq, C(O)Rq, C(O)NRqRq, C(O)ORq, OC(O)Rq, OC(O)NRqRq, NRqRq, NRqC(O)Rq, NRqC(O)ORq, NRqC(O)NRqRq, NRqS(O)Rq, NRqS(O)2Rq, NRqS(O)2NRqRq, S(O)Rq, S(O)NRqRq, S(O)2Rq, S(O)2NRqRq, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 R20 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 각 Rq는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
각 Ra9, Rc9 및 Rd9은 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
각 Rb9은 독립적으로 C1-4 알킬이고;
아래첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00003
상기 식에서,
환 A는 C6-10 아릴, 또는 환 구성원으로서 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
각 R12는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NRaRa, NRaORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 및 S(O)2NRaRa로부터 선택되며, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-이 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rb 치환기로 임의로 치환되거나;
환 A 상의 2개의 인접한 R12 치환기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 융합된 5원 또는 6원 사이클로알킬환, 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬환, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴환을 형성하고, 여기서 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 환 구성원으로서 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 가지며;
각 Ra는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되고, 여기서 Ra 중 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-이 각각 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rd 치환기로 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Ra 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며;
각 Rb는 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 및 S(O)2NRcRc로부터 선택되고;
각 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-이 각각 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환기로 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Rc 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며, 여기서 Rh로서의 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rj 치환기로 임의로 치환되고;
각 Rd는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 및 S(O)2NReRe로부터 선택되며;
각 Rf는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 및 S(O)2NRgRg로부터 선택되고;
각 Rh는 독립적으로 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORi, SRi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi 및 S(O)2NRiRi로부터 선택되며, 여기서 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rj 치환기로 임의로 치환되고;
각 Rj는 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORi, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk 및 S(O)2NRkRk로부터 선택되며;
각 Re, Rg, Ri 또는 Rk는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C6-10아릴, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알킬, C6-10아릴, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐이 OH, CN, 아미노, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Re 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Rg 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Ri 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
X1은 -CR10R11- 또는 -NR7-이며;
X2는 N 또는 CR6이고;
R1은 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬이며;
R2는 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, CN 또는 C1-3 알콕시이고;
R3는 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, CN 또는 C1-3 알콕시이며;
R4는 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬이고;
R5는 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, CN 또는 C1-3 알콕시이며;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)NRc4Rd4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고; 여기서, R6 및 R7의 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 페닐기, C3-6 사이클로알킬기, 5원 내지 6원 헤테로아릴기 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 각각 R10A로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴 부분, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 부분으로부터 선택되고; 여기서, R10 및 R11의 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C6-10 아릴기, C3-10 사이클로알킬기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기 및 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬기는 각각 1개, 2개 또는 3개의 R10A로 임의로 치환되거나;
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬기, 또는 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며; 여기서, 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬기, 및 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 헤테로사이클로알킬기는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R10A로 임의로 치환되고;
각 R10A는 독립적으로 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 부분, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 부분으로부터 선택되며; 여기서, R10A 중 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 페닐기, C3-6 사이클로알킬기, 5원 내지 6원 헤테로아릴기 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 각각 R19으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각 Ra4, Rb4, Rc4 및 Rd4는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 부분, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 부분으로부터 선택되며; 여기서, Ra4, Rb4, Rc4 및 Rd4의 C1-4 알킬기, C2-4 알케닐기, C2-4 알키닐기, 페닐기, C3-6 사이클로알킬기, 5원 내지 6원 헤테로아릴기 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기가 각각 R19으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
Rc4 및 Rd4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, R19으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각 Re4는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이며;
각 R19은 독립적으로 할로, CN, NO2, ORa9, SRa9, C(O)Rb9, C(O)NRc9Rd9, C(O)ORa9, OC(O)Rb9, OC(O)NRc9Rd9, NRc9Rd9, NRc9C(O)Rb9, NRc9C(O)ORa9, NRc9C(O)NRc9Rd9, NRc9S(O)Rb9, NRc9S(O)2Rb9, NRc9S(O)2NRc9Rd9, S(O)Rb9, S(O)NRc9Rd9, S(O)2Rb9, S(O)2NRc9Rd9, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고; 여기서, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 C1-4 할로알킬은 각각 추가로, H, 할로, CN, NO2, ORq, SRq, C(O)Rq, C(O)NRqRq, C(O)ORq, OC(O)Rq, OC(O)NRqRq, NRqRq, NRqC(O)Rq, NRqC(O)ORq, NRqC(O)NRqRq, NRqS(O)Rq, NRqS(O)2Rq, NRqS(O)2NRqRq, S(O)Rq, S(O)NRqRq, S(O)2Rq, S(O)2NRqRq, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 R20 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 각 Rq는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
각 Ra9, Rc9 및 Rd9은 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
각 Rb9은 독립적으로 C1-4 알킬이고;
아래첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 실시 형태에서,
환 A는 C6-10 아릴, 또는 환 구성원으로서 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
각 R12는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NRaRa, NRaORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 및 S(O)2NRaRa로부터 선택되며, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-이 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rb 치환기로 임의로 치환되거나;
환 A 상의 2개의 인접한 R12 치환기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 융합된 5원 또는 6원 사이클로알킬환, 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬환, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴환을 형성하고, 여기서 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 환 구성원으로서 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 가지며;
각 Ra는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되고, 여기서 Ra로서의 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-이 각각 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rd 치환기로 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Ra 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며;
각 Rb는 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 및 S(O)2NRcRc로부터 선택되고;
각 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되며, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-이 각각 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환기로 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Rc 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며;
각 Rd는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 및 S(O)2NReRe로부터 선택되고;
각 Rf는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 및 S(O)2NRgRg로부터 선택되며;
각 Rh는 독립적으로 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORi, SRi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi 및 S(O)2NRiRi로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rj 치환기로 임의로 치환되며;
각 Rj는 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORi, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk 및 S(O)2NRkRk로부터 선택되고;
각 Re, Rg, Ri 또는 Rk는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C6-10아릴, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐로부터 선택되며, 여기서 C1-4 알킬, C6-10아릴, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐이 OH, CN, 아미노, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Re 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Rg 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Ri 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며;
X1은 -CR10R11- 또는 -NR7-이고;
X2는 N 또는 CR6이며;
R1은 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬이고;
R2는 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, CN 또는 C1-3 알콕시이며;
R3는 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, CN 또는 C1-3 알콕시이고;
R4는 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬이며;
R5는 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, CN 또는 C1-3 알콕시이고;
R6는 H, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)NRc4Rd4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며; 여기서, R6 중 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 각각 R10A로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R7은 H, C(O)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 부분으로부터 선택되며; 여기서, R7 중 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 페닐기, C3-6 사이클로알킬기, 5원 내지 6원 헤테로아릴기 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 각각 R10A로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴 부분, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 부분으로부터 선택되며; 여기서, R10 및 R11의 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C6-10 아릴기, C3-10 사이클로알킬기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기 및 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬기는 각각 1개, 2개 또는 3개의 R10A로 임의로 치환되거나;
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬기, 또는 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고; 여기서, 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬기, 및 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 헤테로사이클로알킬기는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R10A로 임의로 치환되며;
각 R10A는 독립적으로 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 부분, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 부분으로부터 선택되고; 여기서, R10A 중 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 페닐기, C3-6 사이클로알킬기, 5원 내지 6원 헤테로아릴기 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 각각 R19으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
각 Ra4, Rb4, Rc4 및 Rd4는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 부분, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 부분으로부터 선택되고; 여기서, Ra4, Rb4, Rc4 및 Rd4의 C1-4 알킬기, C2-4 알케닐기, C2-4 알키닐기, 페닐기, C3-6 사이클로알킬기, 5원 내지 6원 헤테로아릴기 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기가 각각 R19으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
Rc4 및 Rd4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, R19으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며;
각 Re4는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
각 R19은 독립적으로 할로, CN, NO2, ORa9, SRa9, C(O)Rb9, C(O)NRc9Rd9, C(O)ORa9, OC(O)Rb9, OC(O)NRc9Rd9, NRc9Rd9, NRc9C(O)Rb9, NRc9C(O)ORa9, NRc9C(O)NRc9Rd9, NRc9S(O)Rb9, NRc9S(O)2Rb9, NRc9S(O)2NRc9Rd9, S(O)Rb9, S(O)NRc9Rd9, S(O)2Rb9, S(O)2NRc9Rd9, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되며; 여기서, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 C1-4 할로알킬은 각각 추가로, H, 할로, CN, NO2, ORq, SRq, C(O)Rq, C(O)NRqRq, C(O)ORq, OC(O)Rq, OC(O)NRqRq, NRqRq, NRqC(O)Rq, NRqC(O)ORq, NRqC(O)NRqRq, NRqS(O)Rq, NRqS(O)2Rq, NRqS(O)2NRqRq, S(O)Rq, S(O)NRqRq, S(O)2Rq, S(O)2NRqRq, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 R20 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 각 Rq는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
각 Ra9, Rc9 및 Rd9은 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
각 Rb9은 독립적으로 C1-4 알킬이고;
아래첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00004
상기 식에서,
환 A는 C6-10 아릴, 또는 환 구성원으로서 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
각 R12는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NRaRa, NRaORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 및 S(O)2NRaRa로부터 선택되며, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-이 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rb 치환기로 임의로 치환되거나;
환 A 상의 2개의 인접한 R12 치환기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 융합된 5원 또는 6원 사이클로알킬환, 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬환, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴환을 형성하고, 여기서 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 환 구성원으로서 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 가지며;
각 Ra는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되고, 여기서 Ra로서의 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-이 각각 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rd 치환기로 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Ra 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며;
각 Rb는 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 및 S(O)2NRcRc로부터 선택되고;
각 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되며, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-이 각각 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환기로 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Rc 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 여기서 Rh로서의 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rj 치환기로 임의로 치환되며;
각 Rd는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 및 S(O)2NReRe로부터 선택되고;
각 Rf는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 및 S(O)2NRgRg로부터 선택되며;
각 Rh는 독립적으로 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORi, SRi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi 및 S(O)2NRiRi로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rj 치환기로 임의로 치환되며;
각 Rj는 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORi, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk 및 S(O)2NRkRk로부터 선택되고;
각 Re, Rg, Ri 또는 Rk는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C6-10아릴, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐로부터 선택되며, 여기서 C1-4 알킬, C6-10아릴, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐이 OH, CN, 아미노, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Re 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Rg 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Ri 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며;
X1은 -CR10R11- 또는 -NR7-이고;
X2는 N 또는 CR6이며;
R1은 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬이고;
R2는 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, CN 또는 C1-3 알콕시이며;
R3는 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, CN 또는 C1-3 알콕시이고;
R4는 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬이며;
R5는 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, CN 또는 C1-3 알콕시이며;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)NRc4Rd4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고; 여기서, R6 및 R7의 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 페닐기, C3-6 사이클로알킬기, 5원 내지 6원 헤테로아릴기 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 각각 R10A로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴 부분, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 부분으로부터 선택되고; 여기서, R10 및 R11의 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C6-10 아릴기, C3-10 사이클로알킬기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기 및 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬기는 각각 1개, 2개 또는 3개의 R10A로 임의로 치환되거나;
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬기, 또는 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며; 여기서, 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬기, 및 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 헤테로사이클로알킬기는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R10A로 임의로 치환되고;
각 R10A는 독립적으로 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 부분, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 부분으로부터 선택되며; 여기서, R10A 중 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 페닐기, C3-6 사이클로알킬기, 5원 내지 6원 헤테로아릴기 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 각각 R19으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각 Ra4, Rb4, Rc4 및 Rd4는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 부분, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 부분으로부터 선택되며; 여기서, Ra4, Rb4, Rc4 및 Rd4의 C1-4 알킬기, C2-4 알케닐기, C2-4 알키닐기, 페닐기, C3-6 사이클로알킬기, 5원 내지 6원 헤테로아릴기 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기가 각각 R19으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
Rc4 및 Rd4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, R19으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각 Re4는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이며;
각 R19은 독립적으로 할로, CN, NO2, ORa9, SRa9, C(O)Rb9, C(O)NRc9Rd9, C(O)ORa9, OC(O)Rb9, OC(O)NRc9Rd9, NRc9Rd9, NRc9C(O)Rb9, NRc9C(O)ORa9, NRc9C(O)NRc9Rd9, NRc9S(O)Rb9, NRc9S(O)2Rb9, NRc9S(O)2NRc9Rd9, S(O)Rb9, S(O)NRc9Rd9, S(O)2Rb9, S(O)2NRc9Rd9, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되며;
각 Ra9, Rc9 및 Rd9은 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
각 Rb9은 독립적으로 C1-4 알킬이며;
아래첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시 형태에서, R7은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 부분으로부터 선택되고; 여기서, R7 중 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 페닐기, C3-6 사이클로알킬기, 5원 내지 6원 헤테로아릴기 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 각각 R10A로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시 형태에서, R7은 C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-6 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-이고, 이들 각각이 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R10A 치환기로 임의로 치환되거나; R7의 아릴환 또는 헤테로아릴환의 인접한 환 원자에 부착된 2개의 R10A 치환기가 임의로 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 융합된 C5-6 사이클로알킬환 또는 환 구성원으로서 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 융합된 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬환을 형성하며, 여기서 질소 원자 및 황 원자는 각각 임의로 산화되고, 융합된 C5-6 사이클로알킬환 또는 융합된 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R19 기로 임의로 치환되며;
R7은 C1-6 알킬, 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-플루오로벤질, 테트라하이드로푸란-3-일, (3-메틸아이속사졸-5-일)메틸, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸, (5-사이클로프로필아이속사졸-3-일)메틸, 5-메틸아이속사졸-3-일)메틸, 4-플루오로페닐, (1-에틸피라졸-4-일)메틸, 벤조티아졸-6-일, 1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일메틸, 1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일, 4-시아노페닐, 4-피리미디닐, 2-피리미디닐, 5-피리미디닐, 1-메틸피라졸-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, (1,5-다이메틸피라졸-4-일)메틸 또는 (5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸이다.
일부 실시 형태에서, R7은 C1-6 알킬, 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-플루오로벤질, (3-메틸아이속사졸-5-일)메틸, (5-사이클로프로필아이속사졸-3-일)메틸, 4-플루오로페닐, (1-에틸피라졸-4-일)메틸, 1-아세틸피페리딘-4-일, 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일메틸, 1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일, 4-시아노페닐, 4-피리미디닐, 2-피리미디닐, 5-피리미디닐, 1-메틸피라졸-3-일, (1,5-다이메틸피라졸-4-일)메틸 또는 (5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸이다.
일부 실시 형태에서, R7은 C1-6 알킬, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸, 4-플루오로벤질, 테트라하이드로푸란-3-일, (3-메틸아이속사졸-5-일)메틸, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸, (5-사이클로프로필아이속사졸-3-일)메틸, 5-메틸아이속사졸-3-일)메틸, 4-플루오로페닐, (1-에틸피라졸-4-일)메틸, 벤조티아졸-6-일, 1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일메틸, 4-시아노페닐, 4-피리미디닐, (1,5-다이메틸피라졸-4-일)메틸 또는 (5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸이다.
일부 실시 형태에서, R7은 메틸, 아이소프로필, 피리다진-4-일, (2-메톡시피리딘-4-일)메틸, (6-메톡시피리딘-3-일)메틸, 3-시아노페닐, 피리미딘-5-일, 아이소퀴놀린-7-일, 4-메틸카르바모일벤질, (5-에틸아이속사졸-3-일)메틸, 피리미딘-4-일메틸, 3-시아노-4-플루오로페닐, (5-에틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸, (2-메틸피리딘-4-일)메틸, 피리딘-4-일메틸, 피라진-2-일, 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸, 3,4-다이플루오로벤질, 2-시아노-5-피리딜, 2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일, 4-(1H-피라졸-1-일)페닐, 3-시아노-5-플루오로페닐, 5-시아노-2-피리딜, 옥사졸-5-일메틸, 4-시아노-5-메톡시페닐, (5-메틸옥사졸-2-일)메틸, 사이클로프로필, 피리미딘-5-일메틸, 피라진-2-일메틸, 피리딘-3-일, 6-메틸피라진-2-일, 피리다진-3-일메틸, 3-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)페닐, 1-시아노사이클로프로필, 2-피리딜, (5-아이소프로필아이속사졸-3-일)메틸, 피리딘-2-일메틸, (2-메틸티아졸-4-일)메틸, (1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)메틸, 4-(시아노메틸)페닐, 4-(메틸설포닐)페닐, 3-플루오로페닐, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, (1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)메틸, 3,4-다이플루오로페닐, 3,5-다이플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 피리미딘-2-일, 5-에틸피라진-2-일, 5-메틸피라진-2-일, (테트라하이드로푸란-3-일)메틸, 3-메톡시페닐, 2-플루오로페닐, 3-(메틸설파모일)페닐, 5-메톡시피라진-2-일, 4-(다이메틸카르바모일)페닐, 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸, 5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일, (2-에톡시피리딘-4-일)메틸, (1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)메틸, (1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메틸, 2-옥소인돌린-5-일, 2-메틸-3-옥소아이소인돌린-5-일, (2-메틸피리미딘-4-일)메틸, 1-(메틸카르복시)피페리딘-4-일, 4-(메톡시카르보닐아미노)페닐, (1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)메틸, (1-시아노메틸-1H-피라졸-4-일)메틸, (1-사이클로프로필메틸-1H-피라졸-4-일)메틸, (1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)메틸, 1H-피라졸-4-일, 1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-프로필-1H-피라졸-4-일, 1H-인다졸-6-일, 1H-인다졸-5-일, 피리미딘-4-일, 사이클로부틸, 3-피리딜, 2-메톡시에틸, 사이클로프로필메틸, 에틸, 4-시아노페닐, (1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸, (5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸 또는 1-메틸-1H-피라졸-4-일이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물은 다른 FGFR 효소에 비해, FGFR4 효소 또는 이의 임의의 변이체에 대하여 선택적 저해 활성을 갖는다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물은 다른 FGFR 효소에 비해, FGFR3 효소 또는 이의 임의의 변이체에 대하여 선택적 저해 활성을 갖는다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물은 FGFR3 및 FGFR4 효소 또는 이들의 임의의 변이체에 대하여 선택적 이중 억제 활성을 갖는다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 실시 형태에서, 환 A는 C6-10 아릴이다. 경우에 따라서는, 환 A는 페닐이다. 어느 한 경우에는, 환 A는 1-나프틸 또는 2-나프틸이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 실시 형태에서, 환 A는 페닐이고, 페닐환 상의 2개의 인접한 R12 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 융합된 3원 내지 7원 사이클로알킬을 형성한다. 경우에 따라서는, 환 A는 페닐이고, 페닐환 상의 2개의 인접한 R12 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 융합된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 형성한다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 실시 형태에서, 환 A는 페닐이고, 페닐환 상의 2개의 인접한 R12 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 융합된 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 경우에 따라서는, 환 A는 페닐이고, 페닐환 상의 2개의 인접한 R12 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 융합된 2-옥세타닐, 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 1,1-다이옥소테트라하이드로티오펜-2-일, 1,1-다이옥소테트라하이드로티오펜-3-일, 2-테트라하이드로피라닐, 3-테트라하이드로피라닐, 4-테트라하이드로피라닐, 3,6-다이하이드로-2H-피라닐, 3,4-다이하이드로-2H-피라닐, 1-아제티디닐, 2-아제티디닐, 3-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-3-일, 2-옥소-피롤리딘-4-일, 2-옥소-피롤리딘-5-일, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-옥소-피페리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-3-일, 2-옥소-피페리딘-4-일, 2-옥소-피페리딘-5-일, 2-옥소-피페리딘-6-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐 또는 2-모르폴리닐을 형성한다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 실시 형태에서, 환 A는 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, 환 A는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 아이속사졸릴, 아이소티아졸릴 또는 푸라닐로부터 선택되는 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, 환 A는 피라졸릴 또는 이미다졸릴이다. 일부 실시 형태에서, 환 A는 피라졸릴이다. 일부 실시 형태에서, 환 A는 4-피라졸릴이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 실시 형태에서, 환 A는 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 2-옥사졸릴, 4- 옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 3-아이속사졸릴, 4-아이속사졸릴, 5-아이속사졸릴, 3-아이소티아졸릴, 4-아이소티아졸릴, 5-아이소티아졸릴, 1,2,3-트라이아졸-1-일, 1,2,3-트라이아졸-2-일, 1,2,3-트라이아졸-3-일, 1,2,3-트라이아졸-4-일, 1,2,3-트라이아졸-5-일, 1,2,4-트라이아졸-1-일, 1,2,4-트라이아졸-2-일, 1,2,4-트라이아졸-3-일, 1,2,4- 트라이아졸-4-일, 1,2,4-트라이아졸-5-일, 1-옥사-2,3-다이아졸-4-일, 1-옥사-2,3-다이아졸-5-일, 1-옥사-2,4-다이아졸-3-일, 1-옥사-2,4-다이아졸-5-일, 1-옥사-2,5-다이아졸-3-일, 1-옥사-2,5-다이아졸-4-일, 1-티아-2,3-다이아졸-4-일, 1-티아-2,3-다이아졸-5-일, 1-티아-2,4-다이아졸-3-일, 1-티아-2,4-다이아졸-5-일, 1-티아-2,5-다이아졸-3-일, 1-티아-2,5-다이아졸-4-일, 1-테트라졸릴, 3-테트라졸릴, 1H-5-테트라졸릴, 3H-5-테트라졸릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐 및 3-티오페닐로부터 선택되는 5원 헤테로아릴이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 실시 형태에서, 환 A는 6원 헤테로아릴이다. 특정 실시 형태에서, 환 A는 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 트라이아지닐로부터 선택된다. 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 실시 형태에서, 환 A는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피라지닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 1,2,3-트라이아진-4-일, 1,2,3-트라이아진-5-일, 1,3,5-트라이아진-2-일, 1,2,4-트라이아진-3-일, 1,2,4-트라이아진-5-일 및 1,2,4-트라이아진-6-일로부터 선택되는 6원 헤테로아릴이다.
일부 실시 형태에서, 환 A는 피리딜이다. 다른 실시 형태에서, 환 A는 페닐 또는 6원 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, 환 A는 페닐 또는 피리딜이다.
일부 실시 형태에서, 환 A는 각각 본 명세서에 정의된 1개 또는 2개의 R12 치환기로 임의로 치환되는
Figure pct00005
Figure pct00006
이다.
일부 실시 형태에서, 환 A는 본 명세서에 정의된 R12로 치환되는
Figure pct00007
이다.
일부 실시 형태에서, 환 A는 R12로 임의로 치환되는
Figure pct00008
이다.
일부 실시 형태에서, 환 A는
Figure pct00009
이다.
일부 실시 형태에서, 환 A는 R12로 임의로 치환되는
Figure pct00010
이다.
일부 실시 형태에서, 환 A는
Figure pct00011
이다.
화학식 (I')의 화합물의 일부 실시 형태에서, R13은 H, CN, NRc4Rd4, OR1 또는 -C(O)NHRe이고, 여기서 R1은 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬이며, R14은 H, CN, NRc4Rd4, OR4 또는 -C(O)NHRg이고, 여기서 R4는 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬이다. 다른 실시 형태에서, R13은 OR1이고, R14은 OR4이다. 다른 실시 형태에서, R13은 -C(O)NHRe이고, R14은 OR4이다. 다른 실시 형태에서, R13 및 R14은 각각 OCH3이다. 다른 실시 형태에서, R13은 -C(O)NHRe이고, R14은 OR4이다. 일부 실시 형태에서, R13 및 R14은 각각 독립적으로 C1-4 알킬-NHC(O)- 및 OCH3로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, R13은 -C(O)NHC1-6 알킬이고, R14은 OR4이다. 다른 실시 형태에서, R13은 -C(O)NHC1-6알킬이고, R14은 OCH3이다. 다른 실시 형태에서, R13은 -C(O)NHCH3이고, R14은 OCH3이다. 일부 실시 형태에서, R13은 H이고, R14은 CN, NRc4Rd4, OR4 또는 -C(O)NHRg이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 실시 형태에서, R2 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, CN 또는 C1-3 알콕시이다. 다른 실시 형태에서, R2 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐이다. 경우에 따라서는, R2 및 R5는 할로겐이다. 바람직한 실시 형태에서, R2 및 R5는 F이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1 및 R4는 각각 독립적으로 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬이다. 경우에 따라서는, R1 및 R4는 각각 독립적으로 C1-3 알킬이다. 다른 경우에는, R1 및 R4는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, CF3, CF2H 또는 CFH2이다. 바람직한 실시 형태에서, R1 및 R4는 CH3이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 실시 형태에서, R3는 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, CN 또는 C1-3 알콕시이다. 경우에 따라서는, R3는 H, F, Cl, C1-3알킬, CF3, CF3O, CFH2, CHF2, OCFH2 또는 OCHF2이다. 바람직한 실시 형태에서, R3는 H이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 실시 형태에서, R10 및 R11은 각각 독립적으로 C1-6 알킬이다. 경우에 따라서는, R10 및 R11은 메틸이다. 일부 실시 형태에서, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R10A 기로 임의로 치환되는 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬기를 형성한다. 경우에 따라서는, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 각각 1개 내지 3개의 R10A 기로 임의로 치환되는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 형성한다. 바람직한 실시 형태에서, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R10A 기로 임의로 치환되는 사이클로프로필을 형성한다. 일부 실시 형태에서, R10 및 R11은 H이다. 특정 실시 형태에서, R10 및 R11은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로 치환되고; 여기서, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 R10A로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 실시 형태에서, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R10A 기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성한다. 경우에 따라서는, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 각각 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R10A로 임의로 치환되는 2-옥세타닐, 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로피라닐, 3-테트라하이드로피라닐, 4-테트라하이드로피라닐, 3,6-다이하이드로-2H-피라닐, 3,4-다이하이드로-2H-피라닐, 1-아제티디닐, 2-아제티디닐, 3-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐 또는 2-모르폴리닐, 1-아제파닐, 2-아제파닐, 3-아제파닐, 4-아제파닐, 2-옥세파닐, 3-옥세파닐 또는 4-옥세파닐을 형성한다.
일부 실시 형태에서, R10A가 할로, CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, -C(O)Rb4 또는 -C(O)ORb4이거나; R7의 아릴환 또는 헤테로아릴환의 인접한 환 원자에 부착된 2개의 R10A 치환기가 임의로 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 환 구성원으로서 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬환을 형성하며, 여기서 질소 원자 및 황 원자는 각각 임의로 산화된다.
일부 실시 형태에서, R10A가 F, Cl, CH3, C1-6 알킬, CN, -C(O)C1-4 알킬 또는 -C(O)OC1-4 알킬이거나; R7의 아릴환 또는 헤테로아릴환의 인접한 환 원자에 부착된 2개의 R10A 치환기가 임의로 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 각각 1개 또는 2개의 R19 치환기로 임의로 치환되는 테트라하이드로푸란환, 테트라하이드로피란환, 1,4-다이옥산환, 모르폴린환, 테트라하이드로티오피란환 또는 테트라하이드로티오펜환을 형성한다.
일부 실시 형태에서, R10A는 F, CH3, CN, -C(O)CH3 또는 사이클로프로필이다.
일부 실시 형태에서, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필을 형성한다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 실시 형태에서, X1은 -CR10R11- 또는 -NR7-이다. 일 실시 형태에서, X1은 -CR10R11-이다. 다른 실시 형태에서, X1은 -NR7-이다. 경우에 따라서는, X1은 CH2 또는 NH이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 실시 형태에서, X1은 NR7이고, 여기서 R7은 C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-6 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-이고, 이들 각각이 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R10A 치환기로 임의로 치환되거나; R7의 아릴환 또는 헤테로아릴환의 인접한 환 원자에 부착된 2개의 R10A 치환기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 융합된 C5-6 사이클로알킬환 또는 환 구성원으로서 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 융합된 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬환을 형성하며, 여기서 질소 원자 및 황 원자는 각각 임의로 산화되고; 융합된 C5-6 사이클로알킬환 또는 융합된 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬의 1개 또는 2개의 환 원자는 카르보닐기로 임의로 치환되며, 융합된 C5-6 사이클로알킬환 또는 융합된 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R19 기로 임의로 치환된다. 경우에 따라서는, R10A가 할로, CN, C1-6알킬, C3- 6사이클로알킬, -C(O)Rb4 또는 -C(O)ORb4이거나; R7의 아릴환 또는 헤테로아릴환의 인접한 환 원자에 부착된 2개의 R10A 치환기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 환 구성원으로서 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬환을 형성하며, 여기서 질소 원자 및 황 원자는 각각 임의로 산화된다. 다른 경우에는, R10A가 F, Cl, CH3, C1-6 알킬, CN, -C(O)C1-4 알킬 또는 -C(O)OC1 -4 알킬이거나; R7의 아릴환 또는 헤테로아릴환의 인접한 환 원자에 부착된 2개의 R10A 치환기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 각각 1개 또는 2개의 R19 치환기로 임의로 치환되는 테트라하이드로푸란환, 테트라하이드로피란환, 1,4-다이옥산환, 모르폴린환, 테트라하이드로티오피란환 또는 테트라하이드로티오펜환을 형성한다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 실시 형태에서, X1은 NR7이고, 여기서 R7은 C1-6 알킬, 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-플루오로벤질, (3-메틸아이속사졸-5-일)메틸, (5-사이클로프로필아이속사졸-3-일)메틸, 4-플루오로페닐, (1-에틸피라졸-4-일)메틸, 1-아세틸피페리딘-4-일, 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일메틸, 1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일, 4-시아노페닐, 4-피리미디닐, 2-피리미디닐, 5-피리미디닐, 1-메틸피라졸-3-일, (1,5-다이메틸피라졸-4-일)메틸 또는 (5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 실시 형태에서, X2는 N 또는 CR6이다. 다른 실시 형태에서, X2는 N 또는 CH이다. 하나의 바람직한 실시 형태에서, X2는 N이다. 다른 바람직한 실시 형태에서, X2는 CH이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 실시 형태에서, 각 R12는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, ORa, SRa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NRaRa, NRaORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 및 S(O)2NRaRa로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1개, 2개 또는 3개의 Rb 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시 형태에서, 각 R12는 독립적으로 F, Cl, CN, CH3, CH2CH3, NH2, OCH3, -C(O)NH(C1-4 알킬), NHC(O)CH3, NHS(O)2CH3, NHS(O)2Ra, C(O)Ra, -CH2C(O)Ra, -CH2CH2Ra, 모르폴리노설포닐, 이미다졸릴, 4-모르폴리닐, (3-시아노피롤리딘-1-일)메틸, 2-시아노프로프-2-일, 1-시아노사이클로부틸, 1-시아노사이클로프로필, 벤질, 피리딜메틸, 1,1-다이옥소티올란-3-일, 1-메틸설포닐아제티딘-3-일, 1-아세틸-3-(시아노메틸)아제티딘-3-일 및 -CH2-(4-모르폴리닐)로부터 선택되고, 여기서 Ra는 4-모르폴리닐이다.
일부 실시 형태에서, 각 R12는 독립적으로 F, Cl, CN, CH3, CH2CH3, NH2, -C(O)NH(C1-4 알킬), NHC(O)CH3, NHS(O)2CH3, C(O)Ra, -CH2C(O)Ra, -CH2CH2Ra, 모르폴리노설포닐, 이미다졸릴, 4-모르폴리닐, (3-시아노피롤리딘-1-일)메틸, 2-시아노프로프-2-일, 1-시아노사이클로부틸, 피리딜메틸, 1,1-다이옥소티올란-3-일, 1-아세틸-3-(시아노메틸)아제티딘-3-일 및 -CH2-(4-모르폴리닐)로부터 선택되고, 여기서 Ra는 4-모르폴리닐이다.
화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 일부 실시 형태에서, 각 R12는 독립적으로 NH2, CH3, F, CN, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐. 또는 4-모르폴리닐이다.
일부 실시 형태에서, 각 R12는 독립적으로 -NH2, -NHOH, -NHORa, -NHRa, -NHC(O)Ra, -NHC(O)NHRa, -NHS(O)2Ra, -C(O)Ra, -S(O)2Ra, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 할로, CN, C3-6사이클로알킬, 페닐-C1-4알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C1-4알킬, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐-C1-4 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 1개 내지 3개의 Rb로 임의로 치환되며; C1-6 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시는 1개 내지 3개의 Rd로 임의로 치환된다.
일부 실시 형태에서, 각 R12는 독립적으로 F, Cl, CN, CH3, NH2, OCH3, NHS(O)2Ra, C(O)Ra, -CH2C(O)Ra, 이미다졸릴, 4-모르폴리닐, -CH2-(4-모르폴리닐), (3-시아노피롤리딘-1-일)메틸, 1-시아노-1-메틸-에틸, 1-시아노사이클로부틸, 1-시아노사이클로프로필, 벤질, 1,1-다이옥소티올란-3-일, 1-메틸설포닐아제티딘-3-일, 1-아세틸-3-(시아노메틸)아제티딘-3-일 및 -CH2-(4-모르폴리닐)이고, 여기서 Ra는 4-모르폴리닐이다.
일부 실시 형태에서, 각 R12는 독립적으로 F, Cl, CN, CH3, NH2, OCH3, NHS(O)2Ra, C(O)Ra, 이미다졸릴, 4-모르폴리닐 및 -CH2-(4-모르폴리닐)이고, 여기서 Ra는 4-모르폴리닐이다.
일부 실시 형태에서, R12는 H, 메틸, 에틸, CN, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 1-시아노사이클로부틸, 3-모르폴리노프로필, 1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일, (1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)에틸, (4-메톡시피페리딘-1-일)에틸, 2-모르폴리노에틸, 2-모르폴리노-2-옥소에틸, 다이메틸아미노, (3-메톡시피롤리딘-1-일)에틸, (1,1-다이옥시도-1,2-티아지난-3-일)메틸, 1-메틸피롤리딘-3-일, (다이메틸아미노)에틸, 2-(피페리딘-4-일)에틸, (1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일)메틸, (1-아세틸아제티딘-3-일)메틸, 1-아세틸피롤리딘-3-일, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸, 에틸카르바모일, 사이클로프로필카르바모일, (2-하이드록시에틸)카르바모일, 프로필카르바모일, 아이소프로필카르바모일, 1-시아노사이클로프로필, 카르바모일, 모르폴리노, 1-시아노메틸피롤리딘-1-일 또는 피리딘-3-일메틸이다.
일부 실시 형태에서, 아래첨자 n은 0, 1 또는 2이다. 일부 실시 형태에서, 아래첨자 n은 0이다. 일부 실시 형태에서, 아래첨자 n은 1이다. 다른 실시 형태에서, 아래첨자 n은 2이다. 다른 실시 형태에서, 아래첨자 n은 3이다.
일부 실시 형태에서,
환 A는 페닐 또는 6원 헤테로아릴환이고;
R10 및 R11은 C1-6 알킬이거나;
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R10A 기로 임의로 치환되는 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬기를 형성하며;
각 R12는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, NRaRa, NRaORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)2Ra 및 S(O)2NRaRa로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1개 내지 3개의 독립적으로 선택된 Rb 치환기로 임의로 치환되며;
각 Rb는 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 및 S(O)2NRcRc로부터 선택되고;
각 Rc는 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되며;
아래첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시 형태에서,
X1은 CR10R11이고;
X2는 CH이며;
환 A는 페닐 또는 6원 헤테로아릴환이고;
R10 및 R11은 C1-6 알킬이거나;
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R10A 기로 임의로 치환되는 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬기를 형성하며;
각 R12는 독립적으로 할로, CN, NRaRa, NRaORa, NHC(O)Ra, NHS(O)2Ra, C(O)Ra, S(O)2Ra, ORa, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 1개 내지 3개의 Rb로 임의로 치환되며;
각 Rb는 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 및 S(O)2NRcRc로부터 선택되고;
각 Rc는 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되며;
아래첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시 형태에서,
X1은 CR10R11이고;
X2는 CH이며;
환 A는 페닐 또는 피리딜이고;
R10 및 R11은 C1-6 알킬이거나;
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R10A 기로 임의로 치환되는 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬기를 형성하며;
각 R12는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, (4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬)-C1-2 알킬-, CN, ORa, C(O)Ra, NRaRa, NRaS(O)2Ra 및 S(O)2Ra로부터 선택되고;
각 Ra는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며;
아래첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시 형태에서, 환 A가 5원 내지 6원 헤테로아릴환이면, 환 A는 탄소 원자에 의해 물결선으로 나타낸 지점에서 아래 부분에 연결된다:
Figure pct00012
.
하위 화학식(subformula)
일부 실시 형태에서, 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물은 하위 화학식 (Ia) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
Figure pct00013
상기 식에서, 변수 환 A, R1, R2, R3, R4, R5, R10, R11, R12, X2 및 n은 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 임의의 실시 형태에 정의된 바와 같다.
화학식 (Ia)의 화합물의 일부 실시 형태에서,
환 A는 C6-10 아릴, 또는 환 구성원으로서 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
각 R12는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NRaRa, NRaORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 및 S(O)2NRaRa로부터 선택되며, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-이 각각 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 및 S(O)2NRcRc로부터 독립적으로 치환되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 Rb 치환기로 임의로 치환되거나; 환 A 상의 2개의 인접한 R12 치환기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 융합된 5원 또는 6원 사이클로알킬환, 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬환, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴환을 형성하고, 여기서 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 환 구성원으로서 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 가지며;
각 Ra는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 및 S(O)2NReRe로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 Rd 치환기로 임의로 치환되며;
각 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-이 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 및 S(O)2NRgRg로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 Rf 치환기로 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Ra가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORi, SRi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi 및 S(O)2NRiRi로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며, 여기서 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5원 내지 6원 헤테로아릴이 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORi, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk 및 S(O)2NRkRk로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 Rj 치환기로 임의로 치환되거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Rc가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
임의의 2개의 Re 치환기가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Rg 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Ri 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각 Re, Rg, Ri 또는 Rk는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C6-10아릴, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐로부터 선택되며, 여기서 C1-4 알킬, C6-10아릴, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
X2는 N 또는 CR6이며;
R1은 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬이고;
R2는 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, CN 또는 C1-3 알콕시이며;
R3는 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, CN 또는 C1-3 알콕시이고;
R4는 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬이며;
R5는 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, CN 또는 C1-3 알콕시이고;
R6는 H, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)NRc4Rd4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 부분, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 부분이며; 여기서, R6 중 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 각각 R10A로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R10은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴 부분, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 부분으로부터 선택되며; 여기서, R10 중 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C6-10 아릴기, C3-10 사이클로알킬기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기 및 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬기는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R10A로 임의로 치환되고;
각 R10A는 독립적으로 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 부분, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 부분으로부터 선택되며; 여기서, R10A 중 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 페닐기, C3-6 사이클로알킬기, 5원 내지 6원 헤테로아릴기 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 각각 R19으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각 Ra4, Rb4, Rc4 및 Rd4는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 부분, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 부분으로부터 선택되며; 여기서, Ra4, Rb4, Rc4 및 Rd4의 C1-4 알킬기, C2-4 알케닐기, C2-4 알키닐기, 페닐기, C3-6 사이클로알킬기, 5원 내지 6원 헤테로아릴기 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기가 각각 R19으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
Rc4 및 Rd4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, R19으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각 Re4는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이며;
R11은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되고; 여기서, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 각각 R19로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬기, 또는 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며; 여기서, 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬기, 및 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 헤테로사이클로알킬기는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R10A로 임의로 치환되고;
각 R19은 독립적으로 할로, CN, NO2, ORa9, SRa9, C(O)Rb9, C(O)NRc9Rd9, C(O)ORa9, OC(O)Rb9, OC(O)NRc9Rd9, NRc9Rd9, NRc9C(O)Rb9, NRc9C(O)ORa9, NRc9C(O)NRc9Rd9, NRc9S(O)Rb9, NRc9S(O)2Rb9, NRc9S(O)2NRc9Rd9, S(O)Rb9, S(O)NRc9Rd9, S(O)2Rb9, S(O)2NRc9Rd9, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되며;
각 Ra9, Rc9 및 Rd9은 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
각 Rb9은 독립적으로 C1-4 알킬이며;
n은 정수로서 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 FGFR4 효소 또는 이의 임의의 변이체에 대하여 선택적 저해 활성을 갖는다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 FGFR3 효소 또는 이의 임의의 변이체에 대하여 선택적 저해 활성을 갖는다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 FGFR3 및 FGFR4 효소 또는 이들의 임의의 변이체에 대하여 선택적 저해 활성을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물은 하위 화학식 (Ib) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
Figure pct00014
상기 식에서, 변수 환 A, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R12, X2 및 n은 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 임의의 실시 형태에 정의된 바와 같다. 일부 실시 형태에서, R7은 H, 할로, CN 또는 C1-6 알킬이다. 일 실시 형태에서, R7은 H 또는 C1-6 알킬이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물은 하위 화학식 (Ic) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
Figure pct00015
상기 식에서, 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R10, R11, R12, X2 및 n은 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 임의의 실시 형태에 정의된 바와 같다.
일부 실시 형태에서,
R2는 F 또는 Cl이고;
R5는 F 또는 Cl이며;
R10은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴 부분, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 부분으로부터 선택되고; 여기서, R10 중 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C6-10 아릴기, C3-10 사이클로알킬기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기 및 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬기는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R10A로 임의로 치환되며;
각 R10A는 독립적으로 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 부분, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 부분으로부터 선택되고; 여기서, R10A 중 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 페닐기, C3-6 사이클로알킬기, 5원 내지 6원 헤테로아릴기 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 각각 R19으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되며;
각 Ra4, Rb4, Rc4 및 Rd4는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 부분, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 부분으로부터 선택되고; 여기서, Ra4, Rb4, Rc4 및 Rd4의 C1-4 알킬기, C2-4 알케닐기, C2-4 알키닐기, 페닐기, C3-6 사이클로알킬기, 5원 내지 6원 헤테로아릴기 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기가 각각 R19으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
Rc4 및 Rd4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, R19으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며;
Re4는 H 또는 C1-4 알킬이고;
R11은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 선택되거나;
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬기, 또는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고; 여기서, 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬기, 및 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R10A로 임의로 치환되며;
각 R19은 독립적으로 할로, CN, NO2, ORa9, SRa9, C(O)Rb9, C(O)NRc9Rd9, C(O)ORa9, OC(O)Rb9, OC(O)NRc9Rd9, NRc9Rd9, NRc9C(O)Rb9, NRc9C(O)ORa9, NRc9C(O)NRc9Rd9, NRc9S(O)Rb9, NRc9S(O)2Rb9, NRc9S(O)2NRc9Rd9, S(O)Rb9, S(O)NRc9Rd9, S(O)2Rb9, S(O)2NRc9Rd9, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-6사이클로알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고; 여기서, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 C1-4 할로알킬은 각각 추가로, H, 할로, CN, NO2, ORq, SRq, C(O)Rq, C(O)NRqRq, C(O)ORq, OC(O)Rq, OC(O)NRqRq, NRqRq, NRqC(O)Rq, NRqC(O)ORq, NRqC(O)NRqRq, NRqS(O)Rq, NRqS(O)2Rq, NRqS(O)2NRqRq, S(O)Rq, S(O)NRqRq, S(O)2Rq, S(O)2NRqRq, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 R20 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 각 Rq는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
각 Ra9, Rc9 및 Rd9은 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되며;
Rb9은 C1-4 알킬이다.
일부 실시 형태에서, X2는 N이다.
일부 실시 형태에서, X2는 CR6이다.
일부 실시 형태에서, R6는 H, 할로, CN 또는 C1-6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R6는 H이다.
일부 실시 형태에서, R6는 C1-6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R6는 메틸이다. 일부 실시 형태에서, R6는 할로이다. 일부 실시 형태에서, R6는 CN이다.
일부 실시 형태에서, R1은 C1-3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 메틸이다.
일부 실시 형태에서, R2는 할로이다. 일부 실시 형태에서, R2는 플루오로이다. 일부 실시 형태에서, R2는 클로로이다.
일부 실시 형태에서, R3는 H이다.
일부 실시 형태에서, R4는 C1-3 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R4는 메틸이다.
일부 실시 형태에서, R5는 할로이다. 일부 실시 형태에서, R5는 플루오로이다. 일부 실시 형태에서, R5는 클로로이다.
일부 실시 형태에서, R2는 플루오로이고, R5는 플루오로이다. 일부 실시 형태에서, R2는 클로로이고, R5는 클로로이다.
일부 실시 형태에서, R1은 C1-3 알킬이고; R2는 할로이며; R3는 H이고; R4는 C1-3 알킬이며; R5는 할로이다.
일부 실시 형태에서, R1은 C1-3 알킬이고; R2는 F이며; R3는 H이고; R4는 C1-3 알킬이고; R5는 F이다.
일부 실시 형태에서, R1은 메틸이고; R2는 F이며; R3는 H이고; R4는 메틸이며; R5는 F이다.
일부 실시 형태에서, R1은 C1-3 알킬이고; R2는 Cl이며; R3는 H이고; R4는 C1-3 알킬이며; R5는 Cl이다.
일부 실시 형태에서, R1은 메틸이고; R2는 Cl이며; R3는 H이고; R4는 메틸이며; R5는 Cl이다.
일부 실시 형태에서, R10은 C1-6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R10은 메틸이다.
일부 실시 형태에서, R11은 C1-6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R11은 메틸이다.
일부 실시 형태에서, R10 및 R11은 각각 C1-6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R10 및 R11은 각각 메틸이다.
일부 실시 형태에서, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬기를 형성한다. 일부 실시 형태에서, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3원, 4원, 5원 또는 6원 사이클로알킬기를 형성한다. 일부 실시 형태에서, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3원, 4원 또는 5원 사이클로알킬기를 형성한다.
일부 실시 형태에서, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필기를 형성한다. 일부 실시 형태에서, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 사이클로부틸기를 형성한다. 일부 실시 형태에서, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 사이클로펜틸기를 형성한다. 일부 실시 형태에서, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 사이클로헥실기를 형성한다. 일부 실시 형태에서, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 사이클로헵틸기를 형성한다.
일부 실시 형태에서, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 R10A로 임의로 치환되는 사이클로프로필기를 형성한다. 일부 실시 형태에서, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 R10A로 임의로 치환되는 사이클로부틸기를 형성한다. 일부 실시 형태에서, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 R10A로 임의로 치환되는 사이클로펜틸기를 형성한다. 일부 실시 형태에서, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 R10A로 임의로 치환되는 사이클로헥실기를 형성한다.
일부 실시 형태에서, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성한다.
일부 실시 형태에서, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 테트라하이드로피라닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 테트라하이드로티오펜기, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기를 형성한다. 일부 실시 형태에서, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 테트라하이드로피라닐기를형성한다. 일부 실시 형태에서, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 R10A로 임의로 치환되는 테트라하이드로피라닐기를 형성한다. 일부 실시 형태에서, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 테트라하이드로푸라닐기를 형성한다. 일부 실시 형태에서, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, R10A로 임의로 치환되는 테트라하이드로푸라닐기를 형성한다. 일부 실시 형태에서, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 아제티디닐기를 형성한다. 일부 실시 형태에서, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, R10A로 임의로 치환되는 아제티디닐기를 형성한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I'), (I) 또는 (Ia)의 화합물은 하위 화학식 (Id) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
Figure pct00016
상기 식에서, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R10, R11, R12 및 n은 본 명세서에 기재된 화학식 (I') 또는 (I)의 임의의 실시 형태에 정의된 바와 같다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I'), (I) 또는 (Ia)의 화합물은 하위 화학식 (Ie) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
Figure pct00017
상기 식에서, 환 A, R2, R3, R5, R10, R11, R12, X2 및 n은 본 명세서에 기재된 화학식 (I') 또는 (I)의 임의의 실시 형태에 정의된 바와 같다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia) 또는 (Ie)의 화합물은 하위 화학식 (If) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
Figure pct00018
상기 식에서, 환 A, R3, R10, R11, R12, X2 및 n은 본 명세서에 기재된 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 임의의 실시 형태에 정의된 바와 같다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I'), (I), (Ie) 또는 (If)의 화합물은 하위 화학식 (Ig) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
Figure pct00019
상기 식에서, 환 A, R10, R11, X, R12 및 n은 본 명세서에 기재된 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 임의의 실시 형태에 정의된 바와 같다. 화학식 (Ie)의 화합물의 일부 실시 형태에서, X2는 N이다. 다른 실시 형태에서, X2는 CH이다. 일 실시 형태에서, 환 A는 페닐이다. 다른 실시 형태에서, 환 A는 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 2-옥사졸릴, 4- 옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 3-아이속사졸릴, 4-아이속사졸릴, 5-아이속사졸릴, 3-아이소티아졸릴, 4-아이소티아졸릴, 5-아이소티아졸릴, 1,2,3-트라이아졸-1-일, 1,2,3-트라이아졸-2-일, 1,2,3-트라이아졸-3-일, 1,2,3-트라이아졸-4-일, 1,2,3-트라이아졸-5-일, 1,2,4-트라이아졸-1-일, 1,2,4-트라이아졸-2-일, 1,2,4-트라이아졸-3-일, 1,2,4- 트라이아졸-4-일, 1,2,4-트라이아졸-5-일, 1-옥사-2,3-다이아졸-4-일, 1-옥사-2,3-다이아졸-5-일, 1-옥사-2,4-다이아졸-3-일, 1-옥사-2,4-다이아졸-5-일, 1-옥사-2,5-다이아졸-3-일, 1-옥사-2,5-다이아졸-4-일, 1-티아-2,3-다이아졸-4-일, 1-티아-2,3-다이아졸-5-일, 1-티아-2,4-다이아졸-3-일, 1-티아-2,4-다이아졸-5-일, 1-티아-2,5-다이아졸-3-일, 1-티아-2,5-다이아졸-4-일, 1-테트라졸릴, 3-테트라졸릴, 1H-5-테트라졸릴, 3H-5-테트라졸릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐 또는 3-티오페닐로부터 선택되는 5원 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, 환 A는 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이다. 화학식 (Ie)의 화합물의 일부 실시 형태에서, 각 R12는 독립적으로 NH2, CH3, F, CN, 1-피페리디닐, 메틸카르바모일, 1-피페라지닐 또는 4-모르폴리닐로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 아래첨자 n은 0이다. 일 실시 형태에서, 아래첨자 n은 1이다. 다른 실시 형태에서, 아래첨자 n은 2이다. 다른 실시 형태에서, 아래첨자 n은 3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물은 하위 화학식 (Ih)을 갖는다:
Figure pct00020
.
변수 X1, 환 A, R12 및 n은 본 명세서에 기재된 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 임의의 실시 형태에 정의된 바와 같다. 특정 경우에는, X1은 -CR10R11- 또는 -NR7-이다. 경우에 따라서는, X1은 -CR10R11-이며, 여기서 R10 및 R11은 함께 C3-6 사이클로알킬환을 형성한다. 일 실시 형태에서, R10 및 R11은 함께 사이클로프로필환을 형성한다. 다른 경우에는, X1은 -NR7-이다. 일 실시 형태에서, R7은 C1-6 알킬이다. 일 실시 형태에서, R7은 에틸이다. 경우에 따라서는, 환 A는 페닐 또는 3-피리딜이다. 어느 한 경우에는, 환 A는 4-피라졸릴이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I')의 화합물은 하위 화학식 (Ih)을 갖는다:
Figure pct00021
변수 R13, R14, X1, 환 A, R12 및 n은 본 명세서에 기재된 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물의 임의의 실시 형태에 정의된 바와 같다. 경우에 따라서는, R13은 -C(O)NHC1-6 알킬이고, R14은 OCH3이다. 특정 경우에는, X1은 -CR10R11- 또는 -NR7-이다. 경우에 따라서는, X1은 -CR10R11-이며, 여기서 R10 및 R11은 함께 C3-6 사이클로알킬환을 형성한다. 일 실시 형태에서, R10 및 R11은 함께 사이클로프로필환을 형성한다. 다른 경우에는, X1은 -NR7-이다.
또한, 명확히 하기 위해, 개별 실시 형태와 관련하여 설명된 본 발명의 특정한 특징은 단일 실시 형태에서 조합하여 제공될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 반대로, 간략화를 위해, 단일 실시 형태와 관련하여 설명된 본 발명의 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 적절한 하위 조합으로 제공될 수 있다.
정의
본 명세서의 여러 위치에서, 본 발명의 화합물의 치환기는 그룹 또는 범위로 개시된다. 본 발명은 이러한 그룹 및 범위의 구성원의 모든 개개의 하위 조합을 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 구체적으로 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다.
본 명세서의 여러 위치에서, 다양한 아릴환, 헤테로아릴환, 사이클로알킬환 및 헤테로사이클로알킬환이 기재되어 있다. 달리 명시되지 않는 한, 이들 환은 원자가에 의해 허용되는 모든 환 구성원에서 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 예를 들어, 용어 "피리딘환" 또는 "피리디닐"은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일 환을 의미할 수 있다.
n이 정수인 "n원"이라는 용어는 전형적으로 환 형성 원자의 수가 n인 부분의 환 형성 원자의 수를 나타낸다. 예를 들어, 피페리디닐은 6원 헤테로사이클로알킬환의 예이고, 피라졸릴은 5원 헤테로아릴환의 예이며, 피리딜은 6원 헤테로아릴환의 예이고, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10원 사이클로알킬기의 예이다.
하나의 변수가 2회 이상 나타나는 본 발명의 화합물의 경우, 각 변수는 변수를 정의하는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 상이한 부분일 수 있다. 예를 들어, 동일한 화합물 상에 동시에 존재하는 2개의 R기를 갖는 구조가 기재되는 경우, 2개의 R기는 R에 대하여 정의한 기로부터 독립적으로 선택되는 상이한 부분을 나타낼 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 어구 "임의로 치환되는"은 비치환 또는 치환되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치환되는"은 수소 원자가 비수소기로 치환되는 것을 의미한다. 주어진 원자에서의 치환은 원자가에 의해 제한된다는 것을 이해해야 한다.
본 명세서에서 사용되는, 화학기와 조합하여 사용되는 용어 "Ci-j"(여기서, i 및 j는 정수임)는 범위를 규정하는 i-j를 갖는 화학기의 탄소 원자수의 범위를 나타낸다. 예를 들어, C1-6 알킬은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 포화 탄화수소기를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 알킬기는 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬 부분의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸-1-부틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트라이메틸프로필 등과 같은 화학기를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 알킬기는 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
본 명세서에서 사용되는, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬기를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 알케닐 부분은 2개 내지 6개 또는 2개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐기의 예로는 에테닐, n-프로페닐, 아이소프로페닐, n-부테닐, sec-부테닐 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬기를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 알키닐 부분은 2개 내지 6개 또는 2개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알키닐기의 예로는 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 "할로"또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 할로는 F 또는 Cl이다. 일부 실시 형태에서, 할로는 F이다.
본 명세서에서 사용되는, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "할로알킬"은 동일하거나 상이할 수 있는, 할로겐 원자 치환기의 전체 원자가 이하를 갖는 알킬기를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 할로겐 원자는 플루오로 원자이다. 일부 실시 형태에서, 알킬기는 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 할로알킬기의 예로는 CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용되는, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알콕시"는 화학식 -O-알킬의 기를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 알킬기는 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 아이소프로폭시), t-부톡시 등을 들 수 있다. 일부 실시 형태에서, 알콕시는 메톡시이다.
본 명세서에서 사용되는, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "할로알콕시"는 화학식 -O-(할로알킬)의 기를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 알킬기는 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 할로알콕시기의 일례로는 -OCF3가 있다.
본 명세서에서 사용되는, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 "아미노"는 NH2를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알킬아미노"는 화학식 -NH(알킬)의 기를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 알킬아미노기는 1개 내지 6개 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬아미노기의 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 (예를 들어, n-프로필아미노 및 아이소프로필아미노) 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용되는, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "다이알킬아미노"는 화학식 -N(알킬)2의 기를 지칭한다. 다이알킬아미노기의 예로는 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 다이프로필아미노 (예를 들어, 다이(n-프로필)아미노, 다이(아이소프로필)아미노) 등을 들 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각 알킬기는 독립적으로 1개 내지 6개 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 사용되는, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알킬티오"는 화학식 -S-알킬의 기를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 알킬기는 1개 내지 6개 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에서 사용되는, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 환화 알킬기 및 알케닐기를 포함한 비방향족 환상 탄화수소를 지칭한다. 사이클로알킬기는 단환식 또는 다환식 (예를 들어, 2개, 3개 또는 4개의 융합, 가교 또는 스피로 환을 가짐) 환계를 포함할 수 있다. 또한 사이클로알킬의 정의에는 사이클로알킬환에 융합된(즉, 공동으로 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족환(예를 들어, 아릴환 또는 헤테로아릴환)을 갖는 부분, 예를 들어 사이클로펜탄, 사이클로헥센, 사이클로헥산 등의 벤조 유도체, 또는 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산의 피리도 유도체가 포함된다. 사이클로알킬기의 환 형성 탄소 원자는 옥소로 임의로 치환될 수 있다. 사이클로알킬기는 또한 사이클로알킬리덴을 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 또한 다리목(bridgehead) 사이클로알킬기(예를 들어, 하나 이상의 다리목 탄소를 포함하는 비방향족 환상 탄화수소 부분, 예컨대 아다만탄-1-일) 및 스피로사이클로알킬기(예를 들어, 단일 탄소 원자에서 융합된 적어도 2개의 환을 포함하는 비방향족 탄화수소 부분, 예컨대 스피로[2.5]옥탄 등)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 사이클로알킬기는 3개 내지 10개의 환 구성원, 3개 내지 7개의 환 구성원, 또는 3개 내지 6개의 환 구성원을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 사이클로알킬기는 단환식 또는 이환식이다. 일부 실시 형태에서, 사이클로알킬기는 단환식이다. 일부 실시 형태에서, 사이클로알킬기는 C3-7 단환식 사이클로알킬기이다. 사이클로알킬기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사다이에닐, 사이클로헵타트라이에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 테트라하이드로나프탈레닐, 옥타하이드로나프탈레닐, 인다닐 등을 들 수 있다. 일부 실시 형태에서, 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
본 명세서에서 사용되는, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은 질소, 황, 산소 및 인으로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자 환 구성원을 갖는 환 구조의 부분으로서 하나 이상의 알케닐렌기 또는 알키닐렌기를 임의로 포함할 수 있는 비방향족 환 또는 환계를 지칭한다. 헤테로사이클로알킬기는 단환식 또는 다환식 (예를 들어, 2개, 3개 또는 4개의 융합, 가교 또는 스피로 환을 가짐) 환계를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로 원자를 갖는 단환식 기 또는 이환식 기이다. 또한 헤테로사이클로알킬의 정의에는 비방향족 헤테로사이클로알킬환에 융합된(즉, 공동으로 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족환(예를 들어, 아릴환 또는 헤테로아릴환)을 갖는 부분, 예를 들어 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린 등이 포함된다. 헤테로사이클로알킬기는 또한 다리목 헤테로사이클로알킬기(예를 들어, 적어도 하나의 다리목 원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬 부분, 예컨대 아자아다만탄-1-일 등) 및 스피로헤테로사이클로알킬기(예를 들어, 단일 원자에서 융합된 적어도 2개의 환을 포함하는 헤테로사이클로알킬 부분, 예컨대 [1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-N-일] 등)를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 3개 내지 10개의 환 형성 원자, 4개 내지 10개의 환 형성 원자, 또는 3개 내지 8개의 환 형성 원자를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 1개 내지 5개의 헤테로 원자, 1개 내지 4개의 헤테로 원자, 1개 내지 3개의 헤테로 원자, 또는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는다. 헤테로사이클로알킬기의 환(들)의 탄소 원자 또는 헤테로 원자는 산화되어 카르보닐, N-옥사이드 또는 설포닐기 (또는 다른 산화된 결합)를 형성할 수 있거나, 질소 원자가 사차화될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 헤테로사이클로알킬 부분은 C2-7 단환식 헤테로사이클로알킬기이다. 일부 실시 형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 모르폴린환, 피롤리딘환, 피페라진환, 피페리딘환, 다이하이드로피란환, 테트라하이드로피란환, 테트라하이드로피리딘환, 아제티딘환 또는 테트라하이드로푸란환이다.
본 명세서에서 사용되는, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "아릴"은 예를 들어 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등이지만 이에 한정되지 않는 단환식 또는 다환식(예를 들어, 2개의 융합환을 가짐) 방향족 탄화수소 부분을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 아릴기는 6개 내지 10개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 아릴기는 단환식 기 또는 이환식 기이다. 일부 실시 형태에서, 아릴기는 페닐 또는 나프틸이다.
본 명세서에서 사용되는, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자 환 구성원을 갖는 단환식 또는 다환식(예를 들어, 2개 또는 3개의 융합환을 가짐) 방향족 탄화수소 부분을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 헤테로아릴기는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로 원자를 갖는 단환식 또는 이환식 기이다. 헤테로아릴기의 예로는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트라이아지닐, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 아이속사졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 아이소티아졸릴, 푸리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 피롤릴, 아졸릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤즈아이속사졸릴, 이미다조[1,2-b]티아졸릴 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴기의 환(들)의 탄소 원자 또는 헤테로 원자는 산화되어 카르보닐, N-옥사이드 또는 설포닐기 (또는 다른 산화된 결합)를 형성할 수 있거나, 질소 원자가 사차화될 수 있으나, 단, 환의 방향족 특성은 보존된다. 일 실시 형태에서, 헤테로아릴기는 5원 내지 10원 헤테로아릴기이다. 다른 실시 형태에서, 헤테로아릴기는 5원 내지 6원 헤테로아릴기이다.
본 명세서에 기재된 화합물은 비대칭성 (예를 들어, 하나 이상의 입체중심을 가짐)을 나타낼 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 입체 이성질체, 예컨대 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체를 대상으로 한다. 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 포함하는 본 발명의 화합물은 광학 활성체 또는 라세미체로 분리될 수 있다. 광학 불활성 출발물질로부터 광학 활성체를 제조하는 방법, 예컨대 라세미 혼합물의 분할 또는 입체 선택적 합성이 당업계에 공지되어 있다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 다양한 기하 이성질체도 본 명세서에 기재된 화합물로 존재할 수 있으며, 모든 이러한 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되어 있으며, 이성질체의 혼합물 또는 분리된 이성질체로서 분리될 수 있다.
화합물의 라세미 혼합물의 분할은 당업계에 공지된 방법에 의해 행해질 수 있다. 방법의 일례로는 광학 활성 염 생성 유기산인 키랄 분할 산을 사용하는 분별 재결정을 들 수 있다. 분별 재결정법에 적합한 분할제는 예를 들어, 광학 활성산, 예컨대 D형 및 L형의 타르타르산, 다이아세틸타르타르산, 다이벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 다양한 광학 활성 캄포설폰산이다. 분별 결정법에 적합한 다른 분할제로는 입체 이성질적으로 순수한 형태의 메틸벤질아민 (예를 들어, S형 및 R 형, 또는 부분 입체 이성질적으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-다이아미노사이클로헥산 등을 들 수 있다.
라세미 혼합물의 분할은 또한 광학 활성 분할제 (예를 들어, 다이니트로벤조일페닐글리신)로 충전된 컬럼 상에서 용리에 의해 행해질 수 있다. 적절한 용출 용매 조성은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물에는 호변 이성질체도 포함된다. 호변 이성질체는 동시 양성자 이동과 함께 단일 결합과 인접한 이중 결합의 교환에 의해 형성된다. 호변 이성질체는 동일한 실험식 및 총전하를 갖는 이성질체 양성자 첨가 상태인 양성자성(prototropic) 호변 이성질체를 포함한다. 양성자성 호변 이성질체의 예로는 케톤 ― 엔올 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 락탐 ― 락팀 쌍, 에나민 ― 이민 쌍, 및 양성자가 복소환계, 예를 들어, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H-1,2,4-트라이아졸, 1H- 및 2H-아이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸의 2개 이상의 위치를 차지할 수 있는 환상 형태를 들 수 있다. 호변 이성질체는 평형 상태로 있거나, 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 고정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 원자번호는 같으나 질량수가 다른 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소에는 트리튬 및 듀테륨이 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "화합물"은 모든 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 및 나타낸 구조의 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다.
모든 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 다른 물질, 예컨대 물 및 용매와 함께 발견될 수 있거나 (예를 들어, 수화물 및 용매화물 형태), 분리될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 실질적으로 분리된다. "실질적으로 분리된"이란, 화합물이 생성되거나 검출되는 환경으로부터 상기 화합물이 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리된다는 것을 의미한다. 부분적인 분리는 예를 들어, 본 발명의 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 적어도 약 50 중량%, 적어도 약 60 중량%, 적어도 약 70 중량%, 적어도 약 80 중량%, 적어도 약 90 중량%, 적어도 약 95 중량%, 적어도 약 97 중량% 또는 적어도 약 99 중량%의 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이의 염의 분리 방법은 당업계에서 통상적이다.
어구 "약제학적으로 허용가능한"은 적절한 의학적 판단의 범위 내에서 적정한 유익성/위험성 비 (benefit/risk ratio)에 상응하게 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 그 밖의 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉한 상태로 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 "약제학적으로 허용가능한 염"은 존재하는 산 또는 염기 부분을 이의 염 형태로 전환시켜, 모 화합물(parent compound)을 변형시키는 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예로는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기산염 또는 유기산염; 산성 잔기, 예컨대 카복실산의 알칼리염 또는 유기염 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 생성된 모 화합물의 비독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 염기성 또는 산성 부분을 포함하는 모 화합물로부터, 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이러한 화합물의 유리산 또는 유리 염기 형태를 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 물과 유기 용매의 혼합물 중에서 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조될 수 있으며; 통상, 에테르, 아세트산에틸, 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올 또는 부탄올) 또는 아세토니트릴(ACN)과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적절한 염의 리스트는 각각 그 전문이 본 명세서에 참고로 포함되는, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418] 및 문헌 [Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]으로부터 입수된다.
하기 약어가 본 명세서에서 사용될 수 있다: AcOH(아세트산); Ac2O(무수 아세트산); aq.(수성); atm.(기압(들)); Boc(t-부톡시카르보닐); br(브로드); Cbz(카르복시벤질); calc.(계산치); d(이중선); dd(이중선의 이중선); DCM(다이클로로메탄); DEAD(다이에틸 아조다이카르복실레이트); DIAD(N,N '-다이아이소프로필 아지도다이카르복실레이트); DIPEA(N,N-다이아이소프로필에틸아민); DMF(N,N-다이메틸포름아미드); Et(에틸); EtOAc(아세트산에틸); g(그램(들)); h(시간(들)); HATU(N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트); HCl(염산); HPLC(고성능 액체 크로마토그래피); ㎐(헤르츠); J(커플링 상수); LCMS(액체 크로마토그래피 ― 질량 분석); m(다중선); M(몰); mCPBA(3-클로로퍼옥시벤조산); MgSO4(황산마그네슘); MS(질량 분석); Me(메틸); MeCN(아세토니트릴); MeOH(메탄올); mg(밀리그램(들)); min.(분(들)); mL(밀리리터(들)); mmol(밀리몰(들)); N(노르말); NaHCO3(중탄산나트륨); NaOH(수산화나트륨); Na2SO4(황산나트륨); NH4Cl(염화암모늄); NH4OH(수산화암모늄); nM(나노몰); NMR(핵자기 공명 분광법); OTf(트라이플루오로메탄설포네이트); Pd(팔라듐); Ph(페닐); pM(피코몰); PMB(파라-메톡시벤질), POCl3(염화포스포릴); RP-HPLC(역상 고성능 액체 크로마토그래피); s(단일선); t(삼중선 또는 삼차); TBS(tert-부틸다이메틸실릴); tert(삼차); tt(삼중선의 삼중선); t-Bu(tert-부틸); TFA(트라이플루오로아세트산); THF(테트라하이드로푸란); ㎍(마이크로그램(들)); μL(마이크로리터(들)); μM(마이크로몰); wt%(중량 퍼센트).
본 명세서에서 사용되는 용어 "세포"는 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 존재하는 세포를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 생체외 세포는 유기체, 예컨대 포유동물로부터 절제된 조직 샘플의 일부일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 시험관내 세포는 세포 배양물의 세포일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 생체내 세포는 유기체, 예컨대 포유동물에 생존하는 세포이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "접촉하는"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 지시된 부분을 결합시키는 것을 말한다. 예를 들어, FGFR4 효소를 본 발명의 화합물과 "접촉시키는" 것은 본 발명의 화합물을 FGFR을 갖는 개체 또는 환자, 예컨대 사람에게 투여하는 것뿐만 아니라, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 FGFR4 효소를 함유하는 세포 제제 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플에 도입하는 것을 포함한다.
상호 교환적으로 사용된, 본원에 사용되는 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 가장 바람직하게는 인간을 비롯한 동물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 어구 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 구하고자 하는, 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에 있어서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 1) 질환을 예방하는 것; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 질환의 병리 또는 종합적 증상(symptomatology)을 아직 경험하거나 나타내지 않은 개체의 질환, 상태 또는 장애를 예방하는 것; 2) 질환을 억제하는 것; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애의 병리 또는 종합적 증상을 경험하거나 나타내는 개체의 질환, 상태 또는 장애를 억제하는 것(즉, 더 이상의 병리 및/또는 종합적 증상의 진행을 정지하는 것) 또는 3) 질환을 개선시키는 것; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애의 병리 또는 종합적 증상을 경험하거나 나타내는 개체의 질환, 상태 또는 장애를 개선시키는 것(즉, 병리 및/또는 종합적 증상을 회복시키는 것)을 말한다.
합성
본 발명의 화합물(이의 염을 포함)은 공지된 유기 합성 기술을 사용하여, 다양한 가능한 합성 경로에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 당업자가 용이하게 선택할 수 있는 적절한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적절한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어 용매의 빙점에서 용매의 비점까지의 범위일 수 있는 온도에서 출발물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 둘 이상의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 대한 적절한 용매가 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성 및 적절한 보호기의 선택은 당업자가 용이하게 결정할 수 있다. 보호기의 화학적 성질은 예를 들어, 그 전문이 본 명세서에 참고로 포함되는 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)]에서 찾을 수 있다.
반응은 당업계에 공지된 임의의 적절한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광학적 방법, 예컨대 핵자기 공명 분광법(예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법(예를 들어, UV-가시광선) 또는 질량 분석, 또는 크로마토그래피, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 어구 "주위 온도", "실온" 및 "r.t."는 당업계에서 이해되며, 일반적으로 반응이 수행되는 방의 대략적인 온도, 예를 들어 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도인 온도, 예를 들어 반응 온도를 지칭한다.
본 명세서에 개시된 화합물은 문헌에 공지된 예비 경로에 따라 당업자에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 예시적인 합성 방법은 이하의 반응 도식에 제공된다.
반응 도식 1
Figure pct00022
화합물 4의 합성은 반응 도식 1에 개략적으로 설명되어 있다. 에스테르 1은 DIBAL-H를 사용하여 대응하는 알데히드 2로 환원될 수 있다. 아닐린 3을 사용한 이러한 알데히드의 환원적 아미노화에 의해, 다이클로로피리딘 4를 얻을 수 있다.
반응 도식 2
Figure pct00023
다이클로로피리미딘 8은 반응 도식 2에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 5-(하이드록시메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온을 POCl3로 처리하여, 삼염화물 6을 얻을 수 있고, NaI를 사용하여 요오드화물 7로 전환할 수 있다. 화합물 7은 염기, 예컨대 iPr2NEt, Cs2CO3 또는 NaH의 존재 하에 아닐린 3과 결합하여, 다이클로로피리미딘 8이 얻어질 수 있다.
반응 도식 3
Figure pct00024
화합물 13의 합성은 반응 도식 3에 개략적으로 설명되어 있다. 화합물 9는 THF 중에서 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 및 NaH 로 처리되어, 아미드 10이 얻어질 수 있다. 락탐 11은 화합물 10을 DMF 중에서 강염기, 예컨대 NaH 또는 Cs2CO3로 처리한 후에, HCl 등의 산 매개 탈카르복실화에 의해 제조될 수 있다. α-치환된 락탐 12는 화합물 11을 DMF 또는 아세토니트릴 중에서 염기, 예컨대 NaH 또는 Cs2CO3로 처리한 후에, 할라이드 R10X 및/또는 R11X (X는 할로, 예컨대 Cl, Br 또는 I임)를 첨가하여 얻어질 수 있다. 염화물 12는 표준 스즈키(Suzuki) 조건 하에서{예를 들어, [1,1'-비스(다이-사이클로헥실포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 및 바이카르보네이트 또는 카르보네이트 염기를 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 않는 팔라듐 촉매의 존재 하에서}, 표준 스틸(Stille) 조건 하에서[예를 들어, Pd(dba)2를 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 않는 팔라듐 촉매의 존재 하에서] 또는 표준 네기시(Negishi) 조건 하에서[예를 들어, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)을 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 않는 팔라듐 촉매의 존재 하에서], 화합물 13으로 전환될 수 있으며, 여기서 M은 보론산, 보론산 에스테르 또는 적절히 치환된 금속(예를 들어, M은 B(OH)2, Sn(Bu)3 또는 ZnBr임)이다.
반응 도식 4
Figure pct00025
화합물 16은 반응 도식 4에 나타낸 절차에 따라 합성될 수 있다. 따라서, 화합물 9는 먼저, 염기, 예컨대 피리딘의 존재 하에 트라이포스겐으로 처리된 다음에, 다른 염기(예를 들어, DIPEA)의 존재 하에 아민 R7NH2로 처리하여, 우레아 화합물 14를 얻는다. 적절한 염기(예를 들어, Cs2CO3)로 처리하면, 14의 환화가 일어나서 환상 우레아 15가 생성된 다음에, 화합물 16 으로 전환될 수 있으며, 여기서 M은 보론산, 보론산 에스테르 또는 적절히 치환된 금속(예를 들어, M은 B(OH)2, Sn(Bu)3 또는 ZnBr임)이다. 16을 얻기 위한 커플링 반응은 표준 스즈키 조건 하에서{예를 들어, [1,1'-비스(다이-사이클로헥실포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 및 바이카르보네이트 또는 카르보네이트 염기를 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 않는 팔라듐 촉매의 존재 하에서}, 표준 스틸 조건 하에서[예를 들어, Pd(dba)2를 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 않는 팔라듐 촉매의 존재 하에서] 또는 표준 네기시 조건 하에서[예를 들어, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)을 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 않는 팔라듐 촉매의 존재 하에서] 일어날 수 있다.
반응 도식 5
Figure pct00026
화합물 21은 반응 도식 5에 기재된 합성 절차에 따라 제조될 수 있다. 아닐린 17을 사용한 알데히드 18의 환원적 아미노화에 의해, 화합물 19을 얻을 수 있다. 화합물 19는 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에 트라이포스겐으로 처리되어, 우레아 20이 얻어진다. 그 다음에 화합물 20은 화합물 21로 전환될 수 있으며, 여기서 M은 보론산, 보론산 에스테르 또는 적절히 치환된 금속(예를 들어, M은 B(OH)2, Sn(Bu)3 또는 ZnBr임)이다. 21을 얻기 위한 커플링 반응은 표준 스즈키 조건 하에서{예를 들어, [1,1'-비스(다이-사이클로헥실포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 및 바이카르보네이트 또는 카르보네이트 염기를 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 않는 팔라듐 촉매의 존재 하에서}, 표준 스틸 조건 하에서[예를 들어, Pd(dba)2를 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 않는 팔라듐 촉매의 존재 하에서] 또는 표준 네기시 조건 하에서[예를 들어, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)을 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 않는 팔라듐 촉매의 존재 하에서] 일어날 수 있다.
반응 도식 6
Figure pct00027
화합물 21은 반응 도식 6에 나타낸 대체 절차를 사용하여 합성될 수 있다. 에스테르 1은 DIBAL-H를 사용하여 대응하는 알데히드 2로 환원될 수 있다. 아닐린 17을 사용한 이러한 알데히드의 환원적 아미노화에 의해, 화합물 22를 얻을 수 있다. 그 다음에 화합물 22는 화합물 23으로 전환될 수 있으며, 여기서 M은 보론산, 보론산 에스테르 또는 적절히 치환된 금속(예를 들어, M은 B(OH)2, Sn(Bu)3 또는 ZnBr임)이다. 23을 얻기 위한 커플링 반응은 표준 스즈키 조건 하에서{예를 들어, [1,1'-비스(다이-사이클로헥실포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 및 바이카르보네이트 또는 카르보네이트 염기를 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 않는 팔라듐 촉매의 존재 하에서}, 표준 스틸 조건 하에서[예를 들어, Pd(dba)2를 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 않는 팔라듐 촉매의 존재 하에서] 또는 표준 네기시 조건 하에서[예를 들어, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)을 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 않는 팔라듐 촉매의 존재 하에서] 일어날 수 있다. 화합물 23은 표준 조건 하에서{예를 들어, (2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)[다이사이클로헥실(2',6'-다이아이소프로폭시바이페닐-2-일)포스포라닐]팔라듐을 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 않는 팔라듐 촉매와, 탄산세슘 또는 나트륨 tert-부톡사이드를 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 않는 염기의 존재 하에서} 아민 R7NH2와 부흐발트(Buchwald) 커플링을 행한 다음에, 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에 트라이포스겐으로 환화하여, 화합물 21을 얻을 수 있다.
사용 방법
본 발명의 화합물은 FGFR 효소의 활성을 저해할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 FGFR3 및/또는 FGFR4 효소의 저해를 필요로 하는 세포, 또는 개체 또는 환자에게 본 발명의 화합물의 저해량을 투여함으로써, 상기 세포, 개체 또는 환자에서의 상기 효소의 활성을 선택적으로 저해하는데 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 효소 FGFR1, FGFR2 및/또는 FGFR3 중 하나 이상과 비교하여, 효소 FGFR4에 대하여 선택적이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 FGFR1, FGFR2 및 FGFR3 효소와 비교하여, FGFR4 효소에 대하여 선택적 저해 활성을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 효소 VEGFR2와 비교하여, 효소 FGFR4에 선택적이다. 일부 실시 형태에서, 선택성은 2배 이상, 3배 이상, 5배 이상, 10배 이상, 25배 이상, 50배 이상 또는 100배 이상이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 효소 FGFR1 및/또는 FGFR2 및/또는 FGFR4 중 하나 이상과 비교하여, 효소 FGFR3에 대하여 선택적 저해 활성을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 효소 FGFR1 및 FGFR2와 비교하여, 효소 FGFR3에 대하여 선택적이다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 효소 FGFR1과 비교하여, 효소 FGFR3에 대하여 선택적이다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 효소 FGFR4와 비교하여, 효소 FGFR3에 대하여 선택적이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 효소 VEGFR2와 비교하여, 효소 FGFR3에 선택적이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물의 FGFR3에 대한 선택성은 FGFR1 및/또는 FGFR2 및/또는 FGFR4와 비교하여, 2배 이상, 3배 이상, 5배 이상, 10배 이상, 25배 이상, 50배 이상 또는 100배 이상이다.
선택적 FGFR3 및/또는 FGFR4 저해제로서, 본 발명의 화합물은 FGFR3 및/또는 FGFR4 효소 또는 FGFR 리간드의 비정상 발현 또는 활성과 관련된 다양한 질환의 치료에 유용하다. FGFR을 저해하는 화합물은 특히, 혈관형성을 저해함으로써 종양에서 성장을 저지하거나 세포자멸사를 유도하는 수단을 제공하는데 유용할 것이다. 따라서, 상기 화합물은 암과 같은 증식성 질환을 치료하거나 예방하는데 유용할 것으로 예상된다. 특히, 수용체 타이로신 키나제의 활성화 돌연변이체 또는 수용체 타이로신 키나제의 상향 조절을 갖는 종양은 저해제에 특히 민감할 수있다.
특정 실시 형태에서, FGFR4 또는 이의 변이체의 활성은 비가역적으로 저해된다. 특정 실시 형태에서, FGFR4 또는 이의 변이체의 활성은 FGFR4의 Cys 552를 공유결합적으로 변형시킴으로써 비가역적으로 저해된다.
특정 실시 형태에서, 본 발명은 FGFR4 매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 FGFR4 매개 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
선택적 FGFR3 저해제로서, 본 발명의 화합물은 FGFR3 효소 또는 FGFR 리간드의 비정상 발현 또는 활성과 관련된 다양한 질환의 치료에 유용하다.
특정 실시 형태에서, 본 발명은 FGFR3 매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 FGFR3 매개 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 암의 치료에 유용하다. 예시적인 암으로는 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 소장암, 결장암, 직장암, 항문암, 자궁내막암, 위암, 두경부암(예를 들어, 후두암, 하인두암, 비인두암, 중인두암, 구순암 및 구강암), 신장암, 간암(예를 들어, 간세포암, 담관세포암), 폐암(예를 들어, 선암, 소세포폐암 및 비소세포폐암, 소세포성 암종 및 비소세포성 암종, 기관지암, 기관지선종, 흉막폐아세포종), 난소암, 전립선암, 고환암, 자궁암, 식도암, 쓸개암, 췌장암(예를 들어, 외분비 췌장암), 위암, 갑상선암, 부갑상선암, 피부암(예를 들어, 편평세포암, 카포시 육종, 메르켈 세포 피부암) 및 뇌종양(예를 들어, 성상세포종, 수모세포종, 상의세포종, 신경외배엽 종양, 송과체 종양)을 들 수 있다.
추가의 예시적인 암으로는 조혈 악성종양 예컨대, 백혈병 또는 림프종, 다발성 골수종, 만성 림프구성 림프종, 성인 T 세포 백혈병, B 세포 림프종, 피부 T 세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 호지킨 또는 비호지킨 림프종, 골수증식성 신생물(예를 들어, 진성 적혈구 증가증, 본태성 혈소판 증가증 및 원발성 골수섬유증), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 모발세포 림프종, 만성 골수성 림프종, 급성 림프모구성 림프종, AIDS 관련 림프종 및 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma)을 들 수 있다.
본 발명의 화합물로 치료할 수 있는 다른 암으로는 눈 종양, 교모세포종, 흑색종, 횡문근육종, 림프육종 및 골육종을 들 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 종양 전이의 저해에 유용할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 간세포암의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물 또는 본 명세서에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물 또는 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 간세포암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 횡문근육종, 식도암, 유방암 또는 두경부암의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물 또는 본 명세서에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물 또는 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 횡문근육종, 식도암, 유방암 또는 두경부암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 간세포암, 유방암, 방광암, 결장직장암, 흑색종, 중피종, 폐암, 전립선암, 췌장암, 고환암, 갑상선암, 편평세포암, 교모세포종, 신경모세포종, 자궁암 및 횡문근육종으로부터 선택되는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
발암성 신생물 이외에도, 본 발명의 화합물은 연골무형성증, 연골형성저하증, 왜소증, 치사성 이형성증(TD) (임상형 TD I 및 TD II), 아페르 증후군(Apert syndrome), 크루존 증후군(Crouzon syndrome), 잭슨-바이스 증후군(Jackson-Weiss syndrome), 베어-스티븐슨 뇌회전상 두피 증후군(Beare-Stevenson cutis gyrata syndrome), 파이퍼 증후군(Pfeiffer syndrome) 및 두개골조기유합 증후군을 포함하나 이에 한정되지 않는 골격 및 연골세포 장애의 치료에 유용하다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 연골무형성증, 연골형성저하증, 왜소증, 치사성 이형성증(TD) (임상형 TD I 및 TD II), 아페르 증후군, 크루존 증후군, 잭슨-바이스 증후군, 베어-스티븐슨 뇌회전상 두피 증후군, 파이퍼 증후군 및 두개골조기유합 증후군을 포함하나 이에 한정되지 않는 골격 및 연골세포 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물 또는 본 명세서에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물 또는 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들어, X 염색체 연관 저인산혈증성 구루병(X-linked hypophosphatemic rickets), 상염색체 열성 저인산혈증성 구루병, 상염색체 우성 저인산혈증성 구루병 및 종양 유발성 골연화증(tumor-induced osteomalacia)을 비롯한 저인산혈증 장애의 치료에 유용할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 X 염색체 연관 저인산혈증성 구루병, 상염색체 열성 저인산혈증성 구루병, 상염색체 우성 저인산혈증성 구루병 및 종양 유발성 골연화증을 포함하나 이에 한정되지 않는 저인산혈증 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물 또는 본 명세서에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물 또는 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 병증 또는 장애가 섬유증을 특징으로 하는 것과 같은 섬유성 질환의 치료에 유용할 수 있다. 섬유성 질환의 예로는 간경화, 사구체신염, 폐섬유증, 전신섬유증, 류머티스성 관절염 및 상처치유를 들 수 있다.
병용 요법
하나 이상의 추가의 약제학적 제제 또는 치료 방법, 예를 들어 항바이러스제, 화학요법제 또는 다른 항암제, 면역증강제, 면역억제제, 방사선, 항종양 및 항바이러스 백신, 사이토카인 요법(예를 들어, IL2, GM-CSF 등) 및/또는 타이로신 키나제 저해제는 FGFR 관련 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위해 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물 또는 본 명세서에 기재된 화합물과 병용할 수 있다. 상기 제제는 단회 투여 형태로 본 발명의 화합물과 병용될 수 있거나, 상기 제제는 개별 투여 형태로서 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위해 고려되는 적절한 항바이러스제는 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제(NRTI), 비뉴클레오사이드 역전사효소 저해제(NNRTI), 프로테아제 저해제 및 다른 항바이러스약을 포함할 수 있다.
예시적인 적절한 NRTI는 지도부딘(AZT); 디다노신(ddl); 잘시타빈(ddC); 스타부딘(d4T); 라미부딘(3TC); 아바카비어(1592U89); 아데포비어 디피복실[비스(POM)-PMEA]; 로부카비어(BMS-180194); BCH-10652; 에미트리시타빈[(-)-FTC]; 베타-L-FD4(베타-L-D4C로도 명명되고, 베타-L-2',3'-다이클레옥시-5-플루오로-사이티덴으로 지칭됨); DAPD, ((-)-베타-D-2,6,-다이아미노-푸린 다이옥솔란); 및 로데노신(FddA)을 포함한다. 전형적인 적절한 NNRTI는 네비라핀(BI-RG-587); 델라비라딘(BHAP, U-90152); 에파비렌즈(DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442(1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘다이온); 및 (+)-칼라놀라이드 A(NSC-675451) 및 B를 포함한다. 전형적인 적절한 프로테아제 저해제는 사퀴나비어(Ro 31-8959); 리토나비어(ABT-538); 인디나비어(MK-639); 넬프나비어(AG-1343); 암프레나비어(141W94); 라시나비어(BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; 및 AG-1549를 포함한다. 다른 항바이러스제는 하이드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸사이드 및 이숨 프로젝트 번호(Yissum Project No.) 11607을 포함한다.
암의 치료를 위해 본 발명의 화합물과 병용하여 사용하는데 적합한 제제는 화학요법제, 표적 암 요법제, 면역요법제 또는 방사선 요법제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 유방암 및 다른 종양의 치료를 위한 항호르몬제와 병용하는데 효과적일 수 있다. 적절한 예로는 타목시펜 및 토레미펜을 포함하나 이에 한정되지 않는 항에스트로겐제, 레트로졸, 아나스트로졸 및 엑세메스탄을 포함하나 이에 한정되지 않는 아로마타제 저해제, 부신피질 스테로이드(예를 들어, 프레드니손), 프로게스틴(예를 들어, 메가스트롤 아세테이트) 및 에스트로겐 수용체 길항제(예를 들어, 풀베스트란트)가 있다. 전립선 및 다른 암의 치료를 위해 사용되는 적절한 항호르몬제는 또한 본 발명의 화합물과 병용할 수 있다. 이들은 플루타마이드, 비칼루타마이드 및 닐루타마이드를 포함하나 이에 한정되지 않는 항안드로겐, 류프롤라이드, 고세렐린, 트립토렐린 및 히스트렐린을 포함하는 황체형성호르몬 방출 호르몬(LHRH) 유사체, LHRH 길항제(예를 들어, 데가렐릭스), 안드로겐 수용체 차단제(예를 들어, 엔잘루타마이드) 및 안드로겐 생성을 저해하는 제제(예를 들어, 아비라테론)를 포함한다.
본 발명의 화합물은 특히 표적 요법에 일차 또는 획득 내성을 나타낸 환자에 대하여, 막 수용체 키나제에 대한 다른 제제와 병용하거나 순차적으로 배합될 수 있다. 이러한 치료제로는 EGFR, Her2, VEGFR, c-Met, Ret, IGFR1 또는 Flt-3에 대한 저해제 또는 항체 및 암 관련 융합 단백질 키나제, 예컨대 Bcr-Abl 및 EML4-Alk에 대한 저해제 또는 항체를 들 수 있다. EGFR에 대한 저해제는 게피티닙 및 에를로티닙을 포함하고, EGFR/Her2에 대한 저해제는 다코미티닙, 아파티닙, 라피티닙 및 네라티닙을 포함하나 이에 한정되지 않는다. EGFR에 대한 항체는 세툭시맙, 파니투무맙 및 네시투무맙을 포함하나 이에 한정되지 않는다. c-Met 저해제는 FGFR 저해제와 병용하여 사용될 수 있다. 이들은 오나르툼주맙, 티반트닙 및 INC-280을 포함한다. Abl(또는 Bcr-Abl)에 대한 제제는 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙 및 포나티닙을 포함하고, Alk(또는 EML4-ALK)에 대한 제제는 크리조티닙을 포함한다.
혈관형성 저해제는 FGFR 저해제와 병용하여 일부 종양에서 효과적일 수 있다. 이들은 VEGF 또는 VEGFR에 대한 항체 또는 VEGFR 키나제 저해제를 포함한다. VEGF에 대한 항체 또는 다른 치료용 단백질은 베바시주맙 및 애플리버셉트를 포함한다. VEGFR 키나제 저해제 및 다른 항혈관형성 저해제는 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 세디라닙, 파조파닙, 레고라페닙, 브리바닙 및 반데타닙을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
세포내 신호전달 경로의 활성화가 암에서 빈번하므로, 이러한 경로의 성분을 표적화하는 제제를 수용체 표적화제와 병용하여, 효능을 증강시키고 내성을 저하시켰다. 본 발명의 화합물과 병용할 수 있는 제제의 예는 PI3K-AKT-mTOR 경로의 저해제, Raf-MAPK 경로의 저해제, JAK-STAT 경로의 저해제, 및 샤페론 단백질 및 세포 주기 진행의 저해제를 포함한다.
PI3 키나제에 대한 제제는 필라랄리십, 이델랄리십, 부파를리십을 포함하나 이에 한정되지 않는다. mTOR의 저해제, 예컨대 라파마이신, 시롤리무스, 템시롤리무스 및 에베롤리무스는 FGFR 저해제와 병용될 수 있다. 다른 적절한 예는 베무라페닙 및 다브라페닙(Raf 저해제) 및 트라메티닙, 셀루메티닙 및 GDC-0973(MEK 저해제)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 하나 이상의 JAK 저해제(예를 들어, 룩솔리티닙, 바리시티닙, 토파시티닙), Hsp90(예를 들어, 타네스피마이신), 사이클린 의존성 키나제(예를 들어, 팔보시클립), HDAC(예를 들어, 파노비노스타트), PARP(예를 들어, 올라파립) 및 프로테아솜(예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉)도 본 발명의 화합물과 병용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, JAK 저해제는 JAK2 및 JAK3와 비교하여, JAK1에 대하여 선택적이다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 다른 적절한 제제는 폐암 및 다른 고형 종양에서 사용되는 백금계 더블릿(platinum-based doublet; 시스플라틴 또는 카보플라틴 + 겜시타빈; 시스플라틴 또는 카보플라틴 + 도세탁셀; 시스플라틴 또는 카보플라틴 + 파클리탁셀; 시스플라틴 또는 카보플라틴 + 페메트렉세드) 또는 겜시타빈 + 파클리탁셀 결합 입자(아브락산(Abraxane)®)와 같은 화학요법제 배합물을 포함한다.
적절한 화학요법제 또는 다른 항암제는 예를 들어, 알킬화제(질소 머스터드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아 및 트라이아젠을 포함하나 이에 한정되지 않음), 예컨대 우라실 머스터드, 클로르메틴, 사이클로포스파마이드(사이톡산(Cytoxan)™), 이포스파마이드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트라이에틸렌-멜라민, 트라이에틸렌티오-포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진 및 테모졸로마이드를 포함한다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 다른 적절한 제제는 임의로, 다른 화학요법약, 예컨대 카르무스틴(BCNU) 및 시스플라틴과 함께 다카르바진(DTIC); DTIC, BCNU, 시스플라틴 및 타목시펜으로 구성되는 "다트머스 레지멘(Dartmouth regimen)"; 시스플라틴, 빈블라스틴 및 DTIC의 배합물; 또는 테모졸로마이드를 포함한다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 사이토카인, 예컨대 인터페론 알파, 인터류킨 2 및 종양 괴사 인자(TNF)를 포함하는 면역요법약과 병용될 수 있다.
적절한 화학요법제 또는 다른 항암제는 예를 들어, 항대사물질(폴산 길항제, 피리미딘 유사체, 푸린 유사체 및 아데노신 데아미나제 저해제를 포함하나 이에 한정되지 않음), 예컨대 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-메르캅토푸린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴 및 겜시타빈을 포함한다.
적절한 화학요법제 또는 다른 항암제는 추가로, 예를 들어 특정 천연 산물 및 이의 유도체(예를 들어, 빈카 알칼로이드, 항종양 항생물질, 효소, 림포카인 및 에피포도필로톡신), 예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노-마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 사이토신 아라비노사이드(ara-C), 파클리탁셀(탁솔(TAXOL)™), 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 인터페론(특히 IFN-a), 에토포사이드 및 테니포사이드를 포함한다.
다른 세포독성제는 날벨벤, CPT-11, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 사이클로포스파마이드, 이포사마이드 및 드롤록사핀을 포함한다.
에피도필록소톡신; 항종양 효소; 토포아이소머라제 저해제; 프로카르바진; 미톡산트론; 백금 배위 착물, 예컨대 시스-플라틴 및 카보플라틴; 생물학적 반응 조절제; 성장 저해제; 항호르몬 치료제; 류코보린; 테가푸르; 및 조혈성장인자와 같은 세포독성제도 적합하다.
다른 항암제(들)는 트라스투주맙(허셉틴)과 같은 항체 치료제, CTLA-4, 4-1BB 및 PD-1과 같은 공자극(costimulatory) 분자에 대한 항체, 또는 사이토카인(IL-10, TGF-β 등)에 대한 항체를 포함한다.
다른 항암제는 또한 CCR2 및 CCR4를 포함하는 케모카인 수용체에 대한 길항제와 같은 면역 세포 이동을 차단하는 것을 포함한다.
다른 항암제는 또한 애주번트 또는 양자 T 세포(adoptive T cell) 이식과 같은 면역계를 강화시키는 것을 포함한다.
항암 백신은 수지상 세포, 합성 펩티드, DNA 백신 및 재조합 바이러스를 포함한다.
대부분의 이들 화학요법제의 안전하고 효과적인 투여 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 게다가, 이들의 투여는 표준 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 다수의 화학요법제의 투여가 "미의약품편람(Physicians' Desk Reference)" (PDR, 예를 들어, 문헌[1996 edition, Medical Economics Company, Montvale, NJ])에 기재되어 있으며, 그 개시 내용은 그 전문이 제시된 것과 같이 본 명세서에 참고로 포함된다.
약제학적 제형 및 투여 형태
약제로서 사용될 때, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체의 조합을 지칭하는 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 분야에 주지된 방법으로 제조될 수 있으며, 국소 치료가 요구되는지 전신 치료가 요구되는지에 따라서 그리고 치료 부위에 따라서 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 국소(점안 포함, 및 비강내, 질내 및 직장 전달을 비롯한 점막으로), 경폐(예를 들어, 네뷸라이저, 기관내, 비강내, 표피 및 경피에 의한 것을 비롯한 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기에 의해), 안구, 경구 또는 비경구 투여일 수 있다. 안구 전달 방법은 국소 투여(점안약), 결막하, 눈 주위 또는 유리체내 주사 또는 벌룬 카테터에 의한 도입 또는 결막낭에 수술에 의해 놓인 안구 삽입물을 포함할 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 또는 근육내 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어 척수강내 또는 심실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단회 볼루스 투여 형태일 수 있거나, 예를 들어 연속주입펌프 (continuous perfusion pump)로 될 수 있다. 국소 투여용 약제학적 조성물 및 약제학적 제형으로는 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 젤, 점적약 (drop), 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 들 수 있다. 통상적인 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 베이스, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 상기 본 발명의 화합물 중 하나 이상을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조하는데 있어서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합하거나, 부형제로 희석하거나, 이러한 담체 내에 예를 들어, 캡슐, 샤세 (sachet), 페이퍼 또는 다른 용기 형태로 봉입된다. 부형제가 희석제로서 작용할 때, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다 따라서, 상기 조성물은 정제, 환약, 분말제, 로젠지, 샤세, 카세(cachet), 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중에), 연고(예를 들어, 활성 화합물 10 중량% 이하를 함유함), 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사제 및 멸균 포장된 분말제(sterile packaged powder)의 형태일 수 있다.
제형을 제조함에 있어서, 활성 화합물은 다른 성분을 배합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공하도록 밀링될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우에, 200 메쉬 미만의 입자 크기로 밀링될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우에, 입자 크기는 제형 중에 실질적으로 균일한 분포를 제공하도록 밀링함으로써, 예를 들어, 약 40 메쉬로 조절될 수 있다.
적절한 부형제의 몇가지 예로는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알긴산염, 트래거캔스 고무, 젤라틴, 규산칼슘, 미결정 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로오스를 들 수 있다. 제형은 추가로 윤활제, 예컨대 탤크, 스테아르산마그네슘 및 광유; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 보존제, 예컨대 하이드록시벤조산메틸 및 하이드록시벤조산프로필; 감미제; 향미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 절차를 이용하여, 환자에게 투여 후에 활성 성분의 급속 방출, 지속 방출 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
상기 조성물은 단위 투여 형태로 제형화될 수 있으며, 각 용량은 활성 성분 약 5 내지 약 100 mg, 더욱 통상적으로는 약 10 내지 약 30 mg을 함유한다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 피험자 및 다른 포유동물에 대한 단위 용량으로서 적합한 물리적 개별 단위 (physically discrete unit)를 지칭하며, 각 단위는 적절한 약제학적 부형제와 협력하여, 원하는 치료 효과를 가져오도록 계산된 소정량의 활성 물질을 함유한다.
활성 화합물은 넓은 용량 범위에 걸쳐서 효과적일 수 있으며, 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여된 화합물의 양이 통상, 치료할 상태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물, 개개의 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 비롯한 관련 상황에 따라, 의사에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다.
고체 조성물, 예컨대 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 약제학적 부형제와 혼합하여, 본 발명의 화합물의 균일 혼합물을 함유하는 고체 예비제형(pre-formulation) 조성물을 생성한다. 이러한 예비제형 조성물을 균일한 것으로 언급하는 경우, 활성 성분은 통상적으로, 상기 조성물이 동일하게 효과적인 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 환약 및 캡슐로 용이하게 더욱 분할될 수 있도록 상기 조성물에 걸쳐서 균등하게 분포된다. 그 다음에 이러한 고체 예비제형은 예를 들어, 본 발명의 활성 성분 0.1 내지 500 mg을 함유하는 상술한 타입의 단위 투여 형태로 더욱 분할된다.
본 발명의 정제 또는 환약은 코팅되거나, 아니면 배합되어 지속성 작용의 이점을 부여하는 투여 형태가 얻어진다. 예를 들어, 정제 또는 환약은 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함하고 있으며, 외부 투여 성분은 내부 투여 성분에 대한 외피(envelope)의 형태로 되어 있다. 두 성분은 위에서의 분해에 저항하여, 내부 성분이 십이지장으로 그대로 들어가게 하거나 방출이 지연되게 할 수 있는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용층 또는 코팅에 사용될 수 있고, 이러한 물질은 다수의 폴리머산, 및 폴리머산과 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구 투여 또는 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형태에는 수용액과, 적절히 풍미를 더한 시럽과, 수성 또는 오일 현탁액과, 식용유, 예컨대 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 낙화생유, 및 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클과의 풍미를 더한 에멀젼이 포함된다.
흡입 또는 통기용 조성물에는 약제학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말이 포함된다. 액체 또는 고체 조성물은 상술한 적절한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 조성물은 국소 또는 전신적 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무(nebulizing)될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 분무 장치는 페이스 마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방법으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구 또는 비강 투여될 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여하려는 것, 투여 목적, 예컨대 예방 또는 치료, 환자의 상태, 투여 방법 등에 따라 달라질 것이다. 치료 적용에 있어서, 조성물은 이미 질환을 앓고 있는 환자에게 상기 질환 및 이의 합병증의 증상을 치료하거나 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 유효 용량은 치료할 병상뿐만 아니라, 환자의 질환 중증도, 연령, 체중 및 전신 상태 등의 인자에 따른 주치의의 판단에 의해 결정될 것이다.
환자에게 투여되는 조성물은 상술한 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나, 멸균 필터될 수 있다. 수용액은 그대로 사용하기 위해 포장될 수 있거나, 동결 건조될 수 있으며, 동결 건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 배합된다. 복합 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 더욱 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 특정한 상술한 부형제, 담체 또는 안정제의 사용에 의해 약제학적 염이 형성될 것임을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물의 치료 용량은 예를 들어, 치료가 행해지는 특정 용도, 화합물의 투여 방법, 환자의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 조성물 중의 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 용량, 화학적 특성(예를 들어, 소수성) 및 투여 경로를 비롯한 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해 화합물 약 0.1 내지 약 10% w/v를 함유하는 생리적 완충수용액으로 제공될 수 있다. 몇몇 전형적인 용량 범위는 1일 약 1 ㎍/㎏(체중) 내지 약 1 g/㎏(체중)이다. 일부 실시 형태에서, 용량 범위는 1일 약 0.01 mg/㎏(체중) 내지 약 100 mg/㎏(체중)이다. 용량은 질환 또는 장애의 진행 타입 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적 생물학적 효율, 부형제의 제형 및 이의 투여 경로와 같은 변수에 따라 달라질 수 있다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 테스트 시스템으로부터 유도된 용량 반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 항바이러스제, 백신, 항체, 면역증강제, 면역억제제, 항염증제 등과 같은 임의의 약제학적 제제를 포함할 수 있는 하나 이상의 추가 활성 성분과 병용하여 제형화될 수 있다.
표지 화합물 및 분석 방법
본 발명의 다른 측면은 이미징뿐만 아니라 시험관 내 및 생체 내 분석에서 인간을 포함하는 조직 샘플의 FGFR 효소를 국소화 및 정량화하고, 표지 화합물의 저해 결합에 의해 FGFR 효소 리간드를 동정하는데 유용한 형광염료, 스핀 라벨, 중금속 또는 방사성 표지된 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 이러한 표지 화합물을 함유하는 FGFR 효소 분석을 포함한다
본 발명은 추가로 동위원소 표지된 본 발명의 화합물을 포함한다. "동위원소로" 또는 "방사성 표지된" 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 통상 발견되는(즉, 자연 발생적인) 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되거나 치환되는 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 적절한 방사성 핵종은2H(중수소로서 D로도 기재됨), 3H(삼중수소로서 T로도 기재됨), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 방사성 표지 화합물에 혼입되는 방사성 핵종은 그 방사성 표지 화합물의 특정 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 시험관 내 FGFR 효소 표지 및 경쟁 분석의 경우, 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I 또는 35S를 혼입하는 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사성 이미징 용도의 경우, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다.
"방사성 표지된" 또는 "표지된 화합물"은 적어도 하나의 방사성 핵종이 혼입된 화합물인 것으로 이해된다. 일부 실시 형태에서, 방사성 핵종은 3H, 14C, 125I, 35S 및 82Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.
유기 화합물에 방사성 동위원소를 혼입하기 위한 합성 방법은 본 발명의 화합물에 적용가능하며, 당업계에 잘 알려져 있다.
본 발명의 방사성 표지 화합물은 화합물을 동정/평가하기 위한 스크리닝 분석에 사용될 수 있다. 일반적인 용어로, 새로 합성되거나 동정된 화합물(즉, 시험 화합물)은 본 발명의 방사성 표지 화합물의 FGFR4 효소에 대한 결합을 감소시키는 능력에 대해 평가될 수 있다. 따라서, 시험 화합물이 FGFR4 효소에 결합하기 위해 방사성 표지 화합물과 경쟁하는 능력은 그의 결합 친화도와 직접적으로 관련된다.
키트
본 발명은 또한 예를 들어, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함하는, FGFR 관련 질환 또는 장애, 비만, 당뇨병 및 본 명세서에 언급된 다른 질환의 치료 또는 예방에서 유용한 약제학적 키트를 포함한다 이러한 키트는 당업자에게 자명한 바와 같이, 필요에 따라, 예를 들어 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 용기, 추가의 용기 등과 같은 하나 이상의 다양한 통상적인 약제학적 키트 구성품을 추가로 포함할 수 있다. 투여될 성분의 양, 투여를 위한 가이드라인 및/또는 성분을 혼합하기 위한 가이드라인을 표시하는 삽입물 또는 라벨로서의 설명서도 키트에 포함될 수 있다.
본 발명은 구체적인 실시예에 의해 더욱 상세히 설명될 것이다. 하기 실시예는 예시하기 위해 주어지는 것으로, 본 발명을 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 수득하기 위해 변경되거나 조정될 수 있는 다양한 중요하지 않은 파라미터를 용이하게 인식할 것이다. 실시예의 화합물은 하기에 기술된 바와 같이 하나 이상의 FGFR 저해제인 것으로 밝혀졌다.
실시예
본 발명의 화합물에 대한 실험 절차를 이하에 제공한다. 제조된 일부 화합물의 분취용 LC-MS 정제를 워터스(Waters)의 질량을 기반으로 하는(mass directed) 분별 시스템에서 수행하였다. 이러한 시스템의 작동을 위한 기본 장비 설치, 프로토콜 및 제어 소프트웨어가 문헌에 상세히 설명되어 있다. 예를 들어, 문헌["Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002)]; 문헌["Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003)]; 및 문헌["Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004)]을 참조한다. 분리된 화합물에 대하여, 전형적으로 하기 조건 하에서 순도 검사를 위해 분석 액체 크로마토그래피 질량 분석(LCMS)을 실시하였다: 기기; 애질런트(Agilent) 1100 시리즈, LC/MSD, 컬럼: 워터스 선파이어(Waters Sunfire)™ C18 5 μm 입자 크기, 2.1 × 5.0 mm, 완충액: 이동상 A: 수중의 0.025% TFA 및 이동상 B: 아세토나이트릴; 3분에 걸친 B의 구배 2% 내지 80%, 유량 2.0 mL/min.
제조한 화합물 중 일부를 실시예에 나타낸 MS 검출기 또는 플래시 크로마토그래피(실리카 겔)를 사용한 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)에 의해 분취 규모로 분리시켰다. 전형적인 분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 컬럼 조건은 다음과 같다:
pH = 2 정제: 워터스 선파이어™ C18 5 μm 입자 크기, 19 × 100 mm 컬럼, 이동상 A: 수중의 0.1% TFA(트라이플루오로아세트산) 및 이동상 B: 아세토나이트릴로 용리; 유량은 30 mL/min이고, 분리 구배는 문헌["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004) 참조]에 기재된 화합물 특이적 방법 최적화 프로토콜을 사용하여 각 화합물에 대해 최적화되었다. 전형적으로, 30 × 100 mm 컬럼에 사용한 유량은 60 mL/min이었다.
pH = 10 정제: 워터스 엑스브릿지(Waters XBridge) C18 5 μm 입자 크기, 19 × 100 mm 컬럼, 이동상 A: 수중의 0.15% NH4OH 및 이동상 B: 아세토나이트릴로 용리; 유량은 30 mL/min이고, 분리 구배는 문헌["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004) 참조]에 기재된 화합물 특이적 방법 최적화 프로토콜을 사용하여 각 화합물에 대해 최적화되었다. 전형적으로, 30 × 100 mm 컬럼에 사용한 유량은 60 mL/min이었다.
실시예 1
6'-(5-아미노-2-메틸페닐)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
Figure pct00028
단계 1: 4,6-다이클로로니코틴알데히드
Figure pct00029
-78℃에서 염화메틸렌 (100.0 mL) 중의 2,4-다이클로로-5-카르브에톡시피리딘 (10.0 g, 45.4 mmol)의 교반 용액에, 염화메틸렌 중의 수소화다이아이소부틸알루미늄 (50.0 mL, 1.0 M, 50.0 mmol)을 적가하였다. 2시간 후에, 반응물을 로셀염 (Rochelle's salt)의 포화 용액으로 켄칭(quenching)하였다. 12시간 동안 교반한 후에, 수용액을 DCM (3×150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜, 조 알데히드 (7.51 g, 42.9 mmol)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. C6H4Cl2NO [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 176.0; 실측치 176.0.
단계 2: N-[(4,6-다이클로로피리딘-3-일)메틸]-2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시아닐린
Figure pct00030
실온에서 염화메틸렌 (60 mL)/트라이플루오로아세트산 (30.0 mL) 중의 2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시아닐린 (9.03 g, 47.7 mmol), 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (38.0 g, 180 mmol)의 교반 용액에, 4,6-다이클로로니코틴알데히드 (8.00 g, 45.5 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 1시간 후에, 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하여, 포화 NaHCO3 수용액 (200 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM (3×150 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해, Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 0 내지 0-40% EtOAc로 용리) 상에서 정제하여, 원하는 생성물 (15.0 g)을 얻었다. C14H13Cl2F2N2O2 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 349.0; 실측치 349.1.
단계 3: 에틸 3-[[(4,6-다이클로로피리딘-3-일)메틸](2,6-다이플루오로-3,5- 다이메톡시페닐)아미노] -3-옥소프로파노에이트
Figure pct00031
실온에서 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중의 N-[(4,6-다이클로로피리딘-3-일)메틸]-2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시아닐린 (3.50 g, 10.0. mmol)의 교반 용액에, NaH (광유 중의 60% w/w, 421 mg, 10.5 mmol)를 첨가하였다. 10분 후에, 에틸 말로닐 클로라이드 (1.92 mL, 15.0 mmol)를 적가하였다. 추가로 1시간 후에, 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, DCM (3×100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해, Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 0 내지 0-35% EtOAc로 용리) 상에서 정제하여, 원하는 생성물 (4.20 g, 9.1 mmol)을 얻었다. C19H19Cl2F2N2O5 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 463.1; 실측치 463.1.
단계 4: 에틸 6-클로로-2-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00032
실온에서 DMF (15. mL) 중의 에틸 3-[[(4,6-다이클로로피리딘-3-일)메틸](2,6-다이플루오로-3,5- 다이메톡시페닐)아미노]-3-옥소프로파노에이트 (1.50 g, 3.24 mmol)의 교반 용액에, NaH (광유 중의 60% w/w, 337 mg, 8.42 mmol)를 첨가하였다. 그 다음에 얻어진 혼합물을 110℃까지 가온시켰다. 5시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액 (50 mL)을 첨가하여, 침전물을 형성시켰다. 여과 후에, 고체를 진공 중에서 건조시켜, 조질의 환화 생성물 (0.95 g, 2.23 mmol)을 얻었다. C19H18ClF2N2O5 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 427.1; 실측치 427.0.
단계 5: 6-클로로-2-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1,2-다이하이드로-2,7-나프티리딘-3(4H)-온
Figure pct00033
실온에서 1,4-다이옥산 (5 mL) 중의 에틸 6-클로로-2-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-4-카르복실레이트 (0.95 g, 2.23 mmol)의 교반 용액에, 염화수소 (다이옥산 중의 4.0 M, 2 mL, 8 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃까지 가온시켰다. 4시간 후에, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하여, DCM (3×100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해, Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (DCM 중의 0 내지 0-30% EtOAc로 용리) 상에서 정제하여, 원하는 생성물 (0.75 g, 2.12 mmol)을 얻었다. C16H14ClF2N2O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 355.1; 실측치 355.1.
단계 6: 6'-클로로-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1',2'-다이하이드로-3'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'-온
Figure pct00034
실온에서 DMF (10 mL) 중의 6-클로로-2-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1,4-다이하이드로-2,7-나프티리딘-3(2H)-온 (1.50 g, 4.23 mmol)의 교반 용액에, 탄산세슘 (3.03 g, 9.30 mmol) 및 1-브로모-2-클로로-에탄 (701 μL, 8.46 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 5시간 후에, 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, DCM (3×75 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해, Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 0 내지 0-50% EtOAc로 용리) 상에서 정제하여, 원하는 생성물 (1.20 g, 3.15 mmol)을 얻었다. C18H16ClF2N2O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 381.1; 실측치 381.1.
단계 7: 6'-(5-아미노-2-메틸페닐)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
tert-부틸 알코올 (3.0 mL)/물 (3.0 mL) 중의 6'-클로로-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1',2'-다이하이드로-3'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'-온 (30.0 mg, 0.0788 mmol), (5-아미노-2-메틸페닐)보론산 (17.8 mg, 0.118 mmol), 탄산나트륨 (18.4 mg, 0.173 mmol) 및 [1,1'-비스(다이-사이클로헥실포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (3.0 mg, 0.0039 mmol)의 혼합물을 교반하여, 90℃로 가열하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조생성물을 분취용 HPLC (prep-HPLC; pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA) 상에서 정제하여, TFA 염으로서의 원하는 생성물 (22 mg)을 얻었다. C25H24F2N3O3 [M+H]+m/z에 대한 LC-MS 계산치: 452.2; 실측치 452.2.
실시예 2
6'-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
Figure pct00035
본 화합물을 (5-아미노-2-메틸페닐)보론산 대신에 2-플루오로-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린을 사용하여, 실시예 1, 단계 7의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C25H23F3N3O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 470.2; 실측치: 470.2.
실시예 3
4-아미노-2-(2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)벤조니트릴
Figure pct00036
본 화합물을 (5-아미노-2-메틸페닐)보론산 대신에 4-아미노-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 사용하여, 실시예 1, 단계 7의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C25H21F2N4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 463.2; 실측치: 463.2.
실시예 4
6'-(5-아미노피리딘-3-일)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
Figure pct00037
단계 1: N-(5-(2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)피리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00038
본 화합물을 (5-아미노-2-메틸페닐)보론산 대신에 N-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일]아세트아미드를 사용하여, 실시예 1, 단계 7의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C25H23F2N4O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 481.2; 실측치: 481.2.
단계 2: 6'-(5-아미노피리딘-3-일)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
실온에서 에탄올 (3.0 mL) 중의 N-{5-[2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일]피리딘-3-일}아세트아미드 (0.048 g, 0.10 mmol)의 교반 용액에, 수산화칼륨 (수중의 2.0 M, 0.15 mL, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 하룻밤 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시켜, 포화 NH4Cl 수용액으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조생성물을 분취용 HPLC (pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA) 상에서 정제하여, TFA 염으로서의 원하는 생성물 (26 mg)을 얻었다. C23H21F2N4O3 (M+H)+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 439.2; 실측치: 439.2.
실시예 5
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(5-플루오로피리딘-3-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
Figure pct00039
본 화합물을 (5-아미노-2-메틸페닐)보론산 대신에 (5-플루오로피리딘-3-일)보론산을 사용하여, 실시예 1, 단계 7의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C23H19F3N3O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 442.1; 실측치: 442.2.
실시예 6
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(5-모르폴리노피리딘-3-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
Figure pct00040
본 화합물을 (5-아미노-2-메틸페닐)보론산 대신에 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일]모르폴린을 사용하여, 실시예 1, 단계 7의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C27H27F2N4O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 509.2; 실측치: 509.2.
실시예 7
6'-(5-아미노-2-메틸피리딘-3-일)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
Figure pct00041
단계 1: 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민
Figure pct00042
1,4-다이옥산 (5.0 mL) 중의 5-브로모-6-메틸피리딘-3-아민(0.100 g, 0.535 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]다이옥사보롤라닐] (0.136 g, 0.535 mmol), 다이클로로메탄과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물 (1:1) (42 mg, 0.051 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.150 g, 1.53 mmol)의 교반 혼합물을 110℃로 가열하였다. 2시간 후에, 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, DCM (3×30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해, Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 조생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 2: 6'-(5-아미노-2-메틸피리딘-3-일)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
본 화합물을 (5-아미노-2-메틸페닐)보론산 대신에 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민을 사용하여, 실시예 1, 단계 7의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C24H23F2N4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 453.2; 실측치: 453.2.
실시예 8
5-(2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)니코티노니트릴
Figure pct00043
본 화합물을 실시예 7, 단계 1의 5-브로모-6-메틸피리딘-3-아민 대신에 5-브로모니코티노니트릴을 사용하여, 실시예 7, 단계 1 내지 2의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C24H19F2N4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 449.1; 실측치: 449.1.
실시예 9
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(피리딘-3-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
Figure pct00044
본 화합물을 (5-아미노-2-메틸페닐)보론산 대신에 피리딘-3-일보론산을 사용하여, 실시예 1, 단계 7의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C23H20F2N3O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 424.2; 실측치: 424.2.
실시예 10
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(5-메톡시피리딘-3-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
Figure pct00045
본 화합물을 (5-아미노-2-메틸페닐)보론산 대신에 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여, 실시예 1, 단계 7의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C24H22F2N3O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 454.2; 실측치: 454.1.
실시예 11
6'-(5-클로로피리딘-3-일)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
Figure pct00046
본 화합물을 (5-아미노-2-메틸페닐)보론산 대신에 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여, 실시예 1, 단계 7의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C23H19ClF2N3O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 458.1; 실측치: 458.1.
실시예 12
6'-(5-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
Figure pct00047
본 화합물을 (5-아미노-2-메틸페닐)보론산 대신에 3-(1H-이미다졸-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여, 실시예 1, 단계 7의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C26H22F2N5O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 490.2; 실측치: 490.1.
실시예 13
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(5-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-3-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
Figure pct00048
본 화합물을 (5-아미노-2-메틸페닐)보론산 대신에 모르폴리노(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)메탄온을 사용하여, 실시예 1, 단계 7의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C28H27F2N4O5 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 537.2; 실측치: 537.2.
실시예 14
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(5-(모르폴리노설포닐)피리딘-3-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
Figure pct00049
본 화합물을 (5-아미노-2-메틸페닐)보론산 대신에 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일설포닐)모르폴린을 사용하여, 실시예 1, 단계 7의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C27H27F2N4O6S [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 573.2; 실측치: 573.2.
실시예 15
N-(5-(2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)피리딘-3-일)메탄설폰아미드
Figure pct00050
본 화합물을 (5-아미노-2-메틸페닐)보론산 대신에 N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)메탄설폰아미드를 사용하여, 실시예 1, 단계 7의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C24H23F2N4O5S [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 517.1; 실측치: 517.1.
실시예 16
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
Figure pct00051
단계 1: 5-(2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)니코틴알데히드
Figure pct00052
본 화합물을 (5-아미노-2-메틸페닐)보론산 대신에 N5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)니코틴알데히드를 사용하여, 실시예 1, 단계 7의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C24H20F2N3O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 452.1; 실측치: 452.1.
단계 2: 2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
실온에서 염화메틸렌 (5.0 mL) 중의 5-[2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일]니코틴알데히드 (20 mg, 0.04 mmol) 및 모르폴린 (7.7 μL, 0.088 mmol)의 교반 용액에, 아세트산 (0.198 mL, 3.49 mmol)을 첨가하였다. 15분 후에, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (18.7 mg, 0.0884 mmol)를 첨가하였다. 추가로 1시간 후에, 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC (pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA) 상에서 정제하여, TFA 염으로서의 원하는 생성물 (10 mg)을 얻었다. C28H29F2N4O4 (M+H)+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 523.2; 실측치: 523.2.
실시예 17
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-페닐-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
Figure pct00053
본 화합물을 (5-아미노-2-메틸페닐)보론산 대신에 페닐보론산을 사용하여, 실시예 1, 단계 7의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C24H21F2N2O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 423.2; 실측치: 423.1.
실시예 18
5-(2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)-N-메틸피콜린아미드
Figure pct00054
본 화합물을 (5-아미노-2-메틸페닐)보론산 대신에 N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피콜린아미드를 사용하여, 실시예 1, 단계 7의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C25H23F2N4O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 481.2; 실측치: 481.1.
실시예 19
4-(2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00055
본 화합물을 (5-아미노-2-메틸페닐)보론산 대신에 4-(메틸카르바모일)페닐보론산을 사용하여, 실시예 1, 단계 7의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C26H24F2N3O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 480.2; 실측치: 480.2.
실시예 20
5-(2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)피콜리노니트릴
Figure pct00056
본 화합물을 (5-아미노-2-메틸페닐)보론산 대신에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피콜리노니트릴을 사용하여, 실시예 1, 단계 7의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C24H19F2N4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 449.1; 실측치: 449.1.
실시예 21
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1',2'-다이하이드로-3'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'-온
Figure pct00057
본 화합물을 (5-아미노-2-메틸페닐)보론산 대신에 1,3-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여, 실시예 1, 단계 7의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C23H23F2N4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 441.2; 실측치: 441.2. 1H NMR (500 ㎒, dmso) δ 8.36 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.06 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.71-1.73 (m, 2H), 1.55-1.57 (m, 2H).
실시예 22
3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-7-페닐-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00058
단계 1: 7-클로로-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00059
먼저, 0℃에서 CH2Cl2 (12 mL, 190 mmol) 중의 트라이포스겐 (344 mg, 1.16 mmol)의 용액에, 피리딘 (0.250 mL, 3.09 mmol)을 첨가하였다. 그 다음에 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하고, CH2Cl2 (8.0 mL) 중의 N-[(4,6-다이클로로피리딘-3-일)메틸]-2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시 아닐린 (900 mg, 2.58 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, THF 중의 에틸아민 (2.0 M, 6.4 mL, 13 mmol), 이어서 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (920 μL, 5.3 mmol)을 첨가하였다. 그 후에 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시켜, 하룻밤 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하여, EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 조중간체를 얻어, 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
전단계에서 얻은 조중간체를 먼저, DMF (20 mL)에 용해시키고, Cs2CO3 (1.70 g, 5.2 mmol)를 첨가하였다. 그 후에 반응 혼합물을 완료될 때까지 95℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켜, 물로 켄칭하여, EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 얻어진 물질을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 25% 내지 55% EtOAc)로 정제하여, 담황색 고체로서의 생성물을 얻었다. C17H17ClF2N3O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 384.1; 실측치 384.1.
단계 2: 3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-7-페닐-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
먼저, tert-부틸 알코올 (1.0 mL) 및 물 (1.0 mL) 중의 7-클로로-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (35.0 mg, 0.0912 mmol), 탄산나트륨 (19.3 mg, 0.18 mmol), 페닐보론산 (16.7 mg, 0.14 mmol) 및 Pd-127 (6.9 mg, 0.0091 mmol)의 혼합물을 질소로 탈가스시킨 다음에, 3시간 동안 90℃로 교반 가열하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하여, EtOAc (3 × 1.5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 얻어진 물질을 pH 2 분취용 LC/MS (MeCN/물 (TFA 함유))로 정제하여, 백색 고체 (TFA 염)로서의 생성물을 얻었다. C23H22F2N3O3 [M+H]+m/z에 대한 LC-MS 계산치: 426.2; 실측치 426.1.
실시예 23
3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-7-(피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00060
본 화합물을 페닐보론산 대신에 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여, 실시예 22, 단계 2의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C22H21F2N4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 427.2; 실측치: 427.1.
실시예 24
5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)-N-메틸피콜린아미드
Figure pct00061
본 화합물을 페닐보론산 대신에 N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피콜린아미드를 사용하여, 실시예 21, 단계 2의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C24H24F2N5O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 484.2; 실측치: 484.1.
실시예 25
(S)-1-(4-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)벤질)피롤리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00062
본 화합물을 페닐보론산 대신에 (S)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤질)피롤리딘-3-카르보니트릴을 사용하여, 실시예 22, 단계 2의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C29H30F2N5O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 534.2; 실측치: 534.2.
실시예 26
2-(5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)-2-메틸프로판니트릴
Figure pct00063
본 화합물을 페닐보론산 대신에 2-메틸-2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)프로판니트릴을 사용하여, 실시예 22, 단계 2의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C26H26F2N5O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 494.2; 실측치: 494.2.
실시예 27
1-(5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카르보니트릴
Figure pct00064
본 화합물을 페닐보론산 대신에 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카르보니트릴을 사용하여, 실시예 22, 단계 2의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C27H26F2N5O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 506.2; 실측치: 506.2. 1H NMR (600 ㎒, DMSO) δ 9.34 ― 9.32 (m, 1H), 8.55 (dd, J = 8.2, 2.4 ㎐, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.78 ― 7.74 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.07 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.06 (q, J = 6.8 ㎐, 2H), 3.91 (s, 6H), 2.87 ― 2.80 (m, 2H), 2.79 ― 2.73 (m, 2H), 2.35 ― 2.26 (m, 1H), 2.13 ― 2.05 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.0 ㎐, 3H).
실시예 28
3-(7-(6-(1-시아노사이클로부틸)피리딘-3-일)-1-에틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00065
단계 1: 3-브로모-2-플루오로-5-요오도벤조산
Figure pct00066
0℃에서 황산 (5.0 mL) 중의 3-브로모-2-플루오로벤조산 (1.50 g, 6.85 mmol)의 혼합물에, N-요오도석신이미드 (1.62 g, 7.19 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시켜, 3시간 동안 계속 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하여, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 냉수로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜, 백색 고체로서의 생성물을 얻어, 다음 단계에서 그대로 사용하였다 (2.36 g, 91%). C7H4BrFIO2 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 344.8; 실측치 344.7.
단계 2: 3-브로모-2-플루오로-5-하이드록시벤조산
Figure pct00067
물 (20 mL) 중의 3-브로모-2-플루오로-5-요오도벤조산 (2.15 g, 6.23 mmol), 산화구리(I) (130 mg, 0.94 mmol) 및 NaOH (1.25 g, 31.2 mmol)의 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 여과하였다. 여과액을 2 M HCl (aq)으로 약 pH 1로 산성화시켜, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 황색 고체로서의 생성물을 얻어, 다음 단계에서 그대로 사용하였다 (1.41 g, 96%). C7H5BrFO3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 234.9; 실측치 234.9.
단계 3: 메틸 3-브로모-2-플루오로-5-메톡시벤조에이트
Figure pct00068
먼저, 실온에서 N,N-다이메틸포름아미드 (20 mL) 중의 3-브로모-2-플루오로-5-하이드록시벤조산 (4.88 g, 20.8 mmol)의 용액에 K2CO3 (8.60 g, 62.3 mmol)를 첨가한 후에, MeI (2.84 mL, 45.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하여, 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 그 다음에 조물질을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0% 내지 30% EtOAc)를 사용하여 정제하여, 황색 고체 (4.87 g, 89%)로서의 생성물을 얻었다. C9H9BrFO3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 263.0; 실측치 263.0.
단계 4: 3-브로모-2-플루오로-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00069
실온에서 메탄올 (7.5 mL)/물 (2.5 mL) 중의 메틸 3-브로모-2-플루오로-5-메톡시벤조에이트 (200 mg, 0.76 mmol)의 혼합물에, NaOH (152 mg, 3.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 수중의 1.0 M HCl (4.56 mL, 4.56 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하여, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 카르복실산 중간체를 얻어, 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
전단계에서 얻은 카르복실산을 CH2Cl2 (7.5 mL)에 용해시켜, BOP 시약 (404 mg, 0.912 mmol), THF 중의 2.0 M 메틸아민 (1.52 mL, 3.04 mmol) 및 Et3N (0.424 mL, 3.04 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 물로 켄칭하여, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0% 내지 50% EtOAc)를 사용하여 정제하여, 백색 고체로서의 생성물을 얻었다. C9H10BrFNO2 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 262.0; 실측치 262.0.
단계 5: 3-아미노-2-플루오로-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00070
1,4-다이옥산 (3.0 mL) 중의 3-브로모-2-플루오로-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (205 mg, 0.78 mmol), 벤조페논 이민 (157 μL, 0.94 mmol), (9,9-다이메틸-9H-잔텐-4, 5-디일)비스(다이페닐포스핀) (45 mg, 0.078 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (36 mg, 0.039 mmol) 및 Cs2CO3 (381 mg, 1.17 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하여, 95℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 25% 내지 55%)를 사용하여 정제하여, 이민 중간체를 얻어, 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
전단계로부터 얻은 이민 중간체를 THF (3.0 mL)에 용해시키고, 수중의 1.0 M HCl (1.0 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액으로 중화시켜, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 0% 내지 10% MeOH)를 사용하여 정제하여, 황색 고체 (132 mg, 두 단계에 대하여 85%)로서의 생성물을 얻었다. C9H12FN2O2 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 199.1; 실측치 199.1.
단계 6: 3-({[6-클로로-4-(에틸아미노)피리딘-3-일]메틸}아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00071
실온에서 먼저, CH2Cl2 (3.0 mL) 중의 3-아미노-2-플루오로-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (132 mg, 0.66 mmol) 및 6-클로로-4-(에틸아미노)니코틴알데히드 (147 mg, 0.80 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산 (1.0 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. NaBH(OAc)3 (211 mg, 1.00 mmol)를 2시간에 걸쳐서 네 부분으로 나눠 첨가하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한 후에, 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조물질을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0% 내지 60% EtOAc)를 사용하여 정제하여, 황색 고체 (171 mg, 70%)로서의 생성물을 얻었다. C17H21ClFN4O2 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 367.1; 실측치 367.1.
단계 7: 3-(7-클로로-1-에틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00072
실온에서 THF (5.0 mL) 중의 3-({[6-클로로-4-(에틸아미노)피리딘-3-일]메틸}아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (131 mg, 0.36 mmol)의 용액에, Et3N (200 μL, 1.4 mmol), 이어서 THF (1.0 mL) 중의 트라이포스겐 (85 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 수중의 1.0 M NaOH (1.4 mL, 1.4 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 1시간 더 교반한 다음에, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 50% EtOAc) 상에서 정제하여, 무색 오일 (137 mg, 98%)로서의 생성물을 얻었다. C18H19ClFN4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 393.1; 실측치 393.1.
단계 8: 3-(7-(6-(1-시아노사이클로부틸)피리딘-3-일)-1-에틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드
물 (1.0 mL)/t-BuOH (1.0 mL) 중의 3-(7-클로로-1-에틸-2-옥소-1,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(2H)-일)-2-플루오로-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (20 mg, 0.051 mmol), [1,1'-비스(다이-사이클로헥실포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (7.7 mg, 0.010 mmol), Na2CO3 (11 mg, 0.10 mmol) 및 1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]사이클로부탄카르보니트릴 (22 mg, 0.076 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하여, 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 분취용 HPLC (pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA) 상에서 정제하여, 백색 고체 (TFA 염)로서의 생성물을 얻었다. C28H28FN6O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 515.2; 실측치 515.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 9.34 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.56 (dd, J = 8.3, 2.3 ㎐, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 5.9, 3.2 ㎐, 1H), 7.07 (dd, J = 4.9, 3.3 ㎐, 1H), 4.87 (s, 3H), 4.05 (q, J = 6.7 ㎐, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.89 ― 2.66 (m, 6H), 2.35 ― 2.21 (m, 1H), 2.09 (ddd, J = 20.4, 9.0, 5.4 ㎐, 1H), 1.23 (t, J = 6.9 ㎐, 3H).
실시예 29
1-(사이클로프로필메틸)-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00073
단계 1: N-{[4-클로로-6-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}-2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시아닐린
Figure pct00074
바이알에서 N-[(4,6-다이클로로피리딘-3-일)메틸]-2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시아닐린 (1.58 g, 4.52 mmol), 1,3-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.00 g, 4.52 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (520 mg, 0.45 mmol) 및 탄산칼륨 (2.50 g, 18.1 mmol)을 물 (7.1 mL)과 1,4-다이옥산 (20 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 그 다음에 반응 혼합물을 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하여, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중의 50 내지 100% 아세트산에틸) 상에 정제하여, 원하는 생성물 (1.55 g, 31.6 mmol)을 얻었다. C19H19ClF2N4O2 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 409.1, 실측치 409.1.
단계 2: N-(사이클로프로필메틸)-5-((2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐아미노)메틸)-2-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-아민
Figure pct00075
조건 A:
1,4-다이옥산 (700 μL) 중의 N-{[4-클로로-6-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}-2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시아닐린 (50.0 mg, 0.122 mmol), (2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)[다이사이클로헥실(2',6'-다이아이소프로폭시바이페닐-2-일)포스포라닐]팔라듐 (10 mg, 0.01 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드 (21 mg, 0.22 mmol) 및 사이클로프로필 메틸아민(15.6 μL, 0.183 mmol)을 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하여, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 잔류물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. C23H28F2N5O2 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 444.2, 실측치 444.2.
조건 B:
tert-부탄올 (800 μL) 중의 N-{[4-클로로-6-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}-2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시아닐린 (50.0 mg, 0.122 mmol), (2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)[다이사이클로헥실(2',6'-다이아이소프로폭시바이페닐-2-일)포스포라닐]팔라듐 (10 mg, 0.01 mmol), 탄산세슘 (71 mg, 0.366 mmol) 및 사이클로프로필메틸아민(15.6 μL, 0.183 mmol)의 용액을 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하여, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 잔류물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 3: 1-(사이클로프로필메틸)-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
전단계의 조잔류물을 테트라하이드로푸란 (1.5 mL)에 용해시켰다. 트라이에틸아민 (68.2 μL, 0.489 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 트라이포스겐 (36.3 mg, 0.122 mmol)을 한 번에 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, 1 N NaOH로 켄칭하여, 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하여, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시켰다. 조생성물을 분취용 HPLC (pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA) 상에서 정제하여, TFA 염으로서의 원하는 생성물 (22 mg)을 얻었다. C24H26F2N5O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 470.2, 실측치 470.2.
실시예 30
3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-프로필-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00076
본 화합물을 실시예 29, 단계 2의 사이클로프로필메틸아민 대신에 n-프로필 아민을 사용하여, 실시예 29, 단계 2 (조건 A) 및 단계 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C23H26F2N5O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 458.2; 실측치: 458.2.
실시예 31
3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00077
본 화합물을 실시예 29, 단계 2의 사이클로프로필메틸아민 대신에 1-(5-메틸아이속사졸-3-일)메탄아민을 사용하여, 실시예 29, 단계 2 (조건 B) 및 단계 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C25H25F2N6O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 511.2; 실측치: 511.1. 1H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.09 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.13 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
실시예 32
1-사이클로펜틸-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00078
본 화합물을 실시예 29, 단계 2의 사이클로프로필메틸아민 대신에 사이클로펜틸아민을 사용하여, 실시예 29, 단계 2 (조건 A) 및 단계 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C25H28F2N5O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 484.2; 실측치: 484.2.
실시예 33
3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00079
본 화합물을 실시예 29, 단계 2의 사이클로프로필메틸아민 대신에 테트라하이드로푸란-3-아민 (HCl 염)을 사용하여, 실시예 29, 단계 2 (조건 A) 및 단계 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C24H26F2N5O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 486.2; 실측치: 486.2.
실시예 34
3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00080
본 화합물을 실시예 29, 단계 2의 사이클로프로필메틸아민 대신에 4-플루오로벤질 아민을 사용하여, 실시예 29, 단계 2 (조건 A) 및 단계 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C27H25F3N5O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 524.2; 실측치: 524.1.
실시예 35
3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((3-메틸아이속사졸-5-일)메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00081
본 화합물을 실시예 29, 단계 2의 사이클로프로필메틸아민 대신에 1-(3-메틸아이속사졸-5-일)메탄아민을 사용하여, 실시예 29, 단계 2 (조건 B) 및 단계 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C25H25F2N6O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 511.2; 실측치: 511.2.
실시예 36
1-((5-사이클로프로필아이속사졸-3-일)메틸)-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00082
본 화합물을 실시예 29, 단계 2의 사이클로프로필메틸아민 대신에 1-(5-사이클로프로필아이속사졸-3-일)메탄아민을 사용하여, 실시예 29, 단계 2 (조건 B) 및 단계 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C27H27F2N6O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 537.2; 실측치: 537.2.
실시예 37
3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00083
본 화합물을 실시예 29, 단계 2의 사이클로프로필메틸아민 대신에 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄아민을 사용하여, 실시예 29, 단계 2 (조건 A) 및 단계 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C26H30F2N5O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 514.2; 실측치: 514.2.
실시예 38
3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00084
본 화합물을 실시예 29, 단계 2의 사이클로프로필메틸아민 대신에 1-(3,4-다이하이드로-2H-크로멘-6-일)메탄아민을 사용하여, 실시예 29, 단계 2 (조건 B) 및 단계 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C29H28F2N5O5 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 564.2; 실측치: 564.2.
실시예 39
3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00085
본 화합물을 실시예 29, 단계 2의 사이클로프로필메틸아민 대신에 1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메탄아민을 사용하여, 실시예 29, 단계 2 (조건 B) 및 단계 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C26H28F2N7O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 524.2; 실측치: 524.1. 1H NMR (600 ㎒, DMSO) δ 8.39 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.11 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.08 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.93 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 40
3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(4-플루오로페닐)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00086
본 화합물을 실시예 29, 단계 2의 사이클로프로필메틸아민 대신에 4-플루오로 아닐린을 사용하여, 실시예 29, 단계 2 (조건 A) 및 단계 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C26H23F3N5O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 510.2; 실측치: 510.1. 1H NMR (600 ㎒, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.55 ― 7.49 (m, 2H), 7.46 ― 7.40 (m, 2H), 7.09 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
실시예 41
1-(1,3-벤조티아졸-6-일)-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00087
본 화합물을 실시예 29, 단계 2의 사이클로프로필메틸아민 대신에 1,3-벤조티아졸-6-아민을 사용하여, 실시예 29, 단계 2 (조건 B) 및 단계 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C27H23F2N6O3S [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 549.1; 실측치: 549.1.
실시예 42
3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00088
본 화합물을 실시예 29, 단계 2의 사이클로프로필메틸아민 대신에 4-아미노-1-메틸피롤리딘-2-온을 사용하여, 실시예 29, 단계 2 (조건 B) 및 단계 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C25H27F2N6O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 513.2; 실측치: 513.2.
실시예 43
1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00089
단계 1: tert-부틸 4-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00090
본 화합물을 실시예 29, 단계 2의 사이클로프로필메틸아민 대신에 4-아미노-1-메틸피롤리딘-2-온을 사용하여, 실시예 29, 단계 2 (조건 B) 및 단계 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C30H37F2N6O5 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 599.3; 실측치: 599.2.
단계 2: 3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(피페리딘-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00091
단계 1의 조잔류물에 메탄올 (1 mL)과, 1,4-다이옥산 중의 4.0 M HCl (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, 농축시켰다. 조생성물을 분취용 HPLC (pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA) 상에서 정제하여, 비스-TFA 염으로서의 원하는 생성물 (24 mg)을 얻었다. C25H29F2N6O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 499.2; 실측치: 499.2.
단계 3: 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
단계 2의 생성물 (9.8 mg, 0.0135 mmol)을 염화메틸렌 (200 μL)에 용해시키고, 피리딘 (5.5 μL, 0.0675 mmol)을 첨가한 후에, 염화아세틸 (2.9 μL, 0.0405 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 분취용 HPLC (pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA) 상에서 정제하여, TFA 염으로서의 원하는 생성물 (5 mg)을 얻었다. C27H31F2N6O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 541.2; 실측치: 541.2.
실시예 44
4-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)벤조니트릴
Figure pct00092
본 화합물을 실시예 29, 단계 2의 사이클로프로필메틸아민 대신에 4-아미노벤조니트릴을 사용하여, 실시예 29, 단계 2 (조건 A) 및 단계 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C27H23F2N6O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 517.2; 실측치: 517.1. 1H NMR (600 ㎒, DMSO) δ 8.45 (s, 1H), 8.09 (d, J = 4.7 ㎐, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.72 (d, J = 4.7 ㎐, 2H), 7.10 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 45
3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-피리미딘-4-일-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00093
본 화합물을 실시예 29, 단계 2의 사이클로프로필메틸아민 대신에 5-아미노피리미딘을 사용하여, 실시예 29, 단계 2 (조건 A) 및 단계 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C24H22F2N7O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 494.2; 실측치: 494.1. 1H NMR (600 ㎒, DMSO) δ 9.32 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 9.09 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 5.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.10 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.91 (s, 6H), 3.76 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
실시예 46
3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00094
본 화합물을 실시예 29, 단계 2의 사이클로프로필메틸아민 대신에 1-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메탄아민을 사용하여, 실시예 29, 단계 2 (조건 B) 및 단계 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C24H24F2N7O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 512.2; 실측치: 512.2. 1H NMR (600 ㎒, DMSO) δ 8.40 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.10 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
실시예 47
3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00095
본 화합물을 실시예 29, 단계 2의 사이클로프로필메틸아민 대신에 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 사용하여, 실시예 29, 단계 2 (조건 B) 및 단계 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C24H24F2N7O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 496.2; 실측치: 496.2. 1H NMR (600 ㎒, DMSO) δ 8.46 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 7.10 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.92 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
실시예 48
3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-[(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00096
본 화합물을 실시예 29, 단계 2의 사이클로프로필메틸아민 대신에 1-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)메탄아민을 사용하여, 실시예 29, 단계 2 (조건 B) 및 단계 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C26H28F2N7O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 524.2; 실측치: 524.2. 1H NMR (600 ㎒, DMSO) δ 8.37 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.10 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.92 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
실시예 49
3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-7-(3-메틸-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
단계 1: 3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-7-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00098
본 화합물을 페닐보론산 대신에 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여, 실시예 22, 단계 2의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C21H21F2N5O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 430.2; 실측치: 430.2.
단계 2: 3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-7-(3-메틸-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
아세토니트릴 (5.0 mL) 중의 3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-7-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (170.0 mg, 0.3959 mmol), 탄산세슘 (520.0 mg, 1.6 mmol) 및 2-(4-모르폴린)에틸 브로마이드 하이드로클로라이드 (164.0 mg, 0.712 mmol)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반 가열하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하여, EtOAc (3 × 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 얻어진 물질을 pH 2 분취용 LC/MS (MeCN/물 (TFA 함유))로 정제하여, 백색 고체 (TFA 염)로서의 생성물을 얻었다. C27H33F2N6O4 [M+H]+m/z에 대한 LC-MS 계산치: 543.2; 실측치 543.2. 1H NMR (500 ㎒, dmso) δ 8.42 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.07 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.55 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 3.99 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.64 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.0 ㎐, 3H). 주: 모르폴린의 8개의 양성자에 대한 신호가 매우 브로드하고, 베이스라인에 가려져 있었음.
실시예 50
3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-7-(3-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00099
단계 1: 3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-7-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00100
본 화합물을 페닐보론산 대신에 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여, 실시예 22, 단계 2의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C21H22F2N5O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 430.2; 실측치: 430.2.
단계 2: 3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-7-(3-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
아세토니트릴 (0.6 mL) 중의 3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-7-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (20.0 mg, 0.0466 mmol), 탄산세슘 (61.3 mg, 0.1883 mmol) 및 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드 (21.2 mg, 0.0838 mmol)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반 가열하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하여, EtOAc (3 × 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 얻어진 물질을 pH 2 분취용 LC/MS (MeCN/물 (TFA 함유))로 정제하여, 백색 고체 (TFA 염)로서의 생성물을 얻었다. C27H26F2N6O3 [M+H]+m/z에 대한 LC-MS 계산치: 521.2; 실측치 521.2.
실시예 51
3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-7-(3-메틸-1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00101
단계 1: 3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-7-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00102
본 화합물을 페닐보론산 대신에 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여, 실시예 22, 단계 2의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C21H22F2N5O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 430.2; 실측치: 430.2.
단계 2: 3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-7-(3-메틸-1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
아세토니트릴 (0.6 mL) 중의 3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-7-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (20.0 mg, 0.0466 mmol), 탄산세슘 (61.3 mg, 0.1883 mmol) 및 2-클로로-1-모르폴리노에탄온 (13.7 mg, 0.0838 mmol)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반 가열하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하여, EtOAc (3 × 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 얻어진 물질을 pH 2 분취용 LC/MS (MeCN/물 (TFA 함유))로 정제하여, 백색 고체 (TFA 염)로서의 생성물을 얻었다. C27H31F2N6O5 [M+H]+m/z에 대한 LC-MS 계산치: 557.2; 실측치 557.2.
실시예 52
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(3-메틸-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
Figure pct00103
단계 1: 2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
Figure pct00104
본 화합물을 (5-아미노-2-메틸페닐)보론산 대신에 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여, 실시예 1, 단계 7의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C22H21F2N4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 427.1; 실측치: 427.1.
단계 2: 2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(3-메틸-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
아세토니트릴 (0.5 mL) 중의 2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온 (17.0 mg, 0.0399 mmol), 탄산세슘 (40.0 mg, 0.1 mmol) 및 2-(4-모르폴린)에틸 브로마이드 하이드로클로라이드 (23.0 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반 가열하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하여, EtOAc (3 × 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 얻어진 물질을 pH 2 분취용 LC/MS (MeCN/물 (TFA 함유))로 정제하여, 백색 고체 (TFA 염)로서의 생성물을 얻었다. C28H31F2N5O4 [M+H]+m/z에 대한 LC-MS 계산치: 540.2; 실측치 540.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 8.41 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.14 ― 6.98 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.49 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.73 ― 3.49 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.86 ― 1.64 (m, 2H), 1.56 (q, J = 3.9 ㎐, 2H).
실시예 53
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
Figure pct00105
본 화합물을 (5-아미노-2-메틸페닐)보론산 대신에 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-이미다졸을 사용하여, 실시예 1, 단계 7의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C23H23F2N4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 441.2; 실측치: 441.2.
실시예 54
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-[1-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-3-티에닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-1',2'-다이하이드로-3'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'-온
Figure pct00106
단계 1: 2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
Figure pct00107
본 화합물을 (5-아미노-2-메틸페닐)보론산 대신에 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여, 실시예 1, 단계 7의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C22H21F2N4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 427.1; 실측치: 427.1.
단계 2: 2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-[1-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-3-티에닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-1',2'-다이하이드로-3'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'-온
아세토니트릴 (0.6 mL) 중의 2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온 (20.0 mg, 0.0469 mmol), 탄산세슘 (40.0 mg, 0.1 mmol) 및 3-브로모테트라하이드로티오펜 1,1-다이옥사이드 (23.0 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반 가열하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하여, EtOAc (3 × 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 얻어진 물질을 pH 2 분취용 LC/MS (MeCN/물 (TFA 함유))로 정제하여, 백색 고체 (TFA 염)로서의 생성물을 얻었다. C26H27F2N4O5S [M+H]+m/z에 대한 LC-MS 계산치: 545.2; 실측치 545.2.
실시예 55
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(1-(1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
Figure pct00108
단계 1: tert-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00109
아세토니트릴 (0.5 mL) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (19.4 mg, 0.10 mmol), 탄산세슘 (49.0 mg, 0.15 mmol) 및 tert-부틸 3-요오도아제티딘-1-카르복실레이트 (31.0 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반 가열하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, DCM (3×2 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해, Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 조생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 2: tert-부틸 3-(4-(2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00110
본 화합물을 (5-아미노-2-메틸페닐)보론산 대신에 tert-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 1, 단계 7의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 조생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 3: 2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(1-(1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
tert-부틸 3-(4-(2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트를 염화수소 용액, 다이옥산 중의 4.0 M (1 mL)에 용해시켜, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조반응 혼합물을 농축시킨 다음에, DCM (0.6 mL)에 용해시켰다. 0℃로 냉각시킨 후에, 트라이에틸아민(0.023 mL, 0.16 mmol) 및 염화메탄설포닐 (0.010 mL, 0.129 mmol)을 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 수용액 (2 mL)으로 켄칭하여, EtOAc (3 × 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 얻어진 물질을 pH 2 분취용 LC/MS (MeCN/물 (TFA 함유))로 정제하여, 백색 고체 (TFA 염)로서의 생성물을 얻었다. C25H26F2N4O5S [M+H]+m/z에 대한 LC-MS 계산치: 545.2; 실측치 545.2.
실시예 56
2-(1-아세틸-3-(4-(2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴
Figure pct00111
단계 1: tert-부틸 3-(시아노메틸)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00112
아세토니트릴 (0.5 mL) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (19.4 mg, 0.10 mmol), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.0313 mL, 0.209 mmol) 및 tert-부틸 3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트 (19.4 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하여, DCM (3×2 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해, Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 조생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 2: tert-부틸 3-(시아노메틸)-3-(4-(2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00113
본 화합물을 (5-아미노-2-메틸페닐)보론산 대신에 tert-부틸 3-(시아노메틸)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 1, 단계 7의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 조생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 3: 2-(1-아세틸-3-(4-(2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴
tert-부틸 3-(시아노메틸)-3-(4-(2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트를 염화수소 용액, 다이옥산 중의 4.0 M (1 mL)에 용해시켜, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조반응 혼합물을 농축시킨 다음에, DCM (0.6 mL)에 용해시켰다. 0℃로 냉각시킨 후에, 트라이에틸아민 (0.015 mL, 0.11 mmol) 및 염화아세틸 (0.010 mL, 0.140 mmol)을 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 수용액 (2 mL)으로 켄칭하여, EtOAc (3 × 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 얻어진 물질을 pH 2 분취용 LC/MS (MeCN/물 (TFA 함유))로 정제하여, 백색 고체 (TFA 염)로서의 생성물을 얻었다. C28H27F2N6O4 [M+H]+m/z에 대한 LC-MS 계산치: 549.2; 실측치 549.2.
표 5. 표 5의 화합물을 이하에 기술하는 바와 같이, 적절한 아민 빌딩 블록을 사용하고, 단계 2의 방법 A 또는 B를 사용하여, 실시예 29와 유사한 방법으로 제조하였다.
[표 5]
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
실시예 122
메틸 4-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00122
단계 1. tert-부틸 4-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00123
본 화합물을 실시예 29, 단계 2의 4-아미노메틸 피리딘 대신에 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 29, 단계 2 (조건 B) 및 단계 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C30H37F2N6O5 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 599.1; 실측치: 599.1.
단계 2: 3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(피페리딘-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00124
상기 단계 1의 조잔류물에, 메탄올 (1 mL) 및 4.0 M HCl 1,4-다이옥산 (1 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, 농축시켰다. 조생성물을 분취용 HPLC (pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA) 상에서 정제하여, 비스-TFA 염으로서의 원하는 생성물 (24 mg)을 얻었다. C25H29F2N6O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 499.2; 실측치: 499.1.
단계 3. 메틸 4-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
테트라하이드로푸란 (500 μL) 중의 3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-피페리딘-4-일-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (7.00 mg, 0.0140 mmol)의 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민(9.78 μL, 0.0562 mmol) 및 클로로포름산메틸 (1.63 μL, 0.0211 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반한 다음에, 메탄올로 희석하고, 그대로 역상 HPLC (pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여, 대응하는 TFA 염으로서의 원하는 생성물을 얻었다. C27H31F2N6O5 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 557.2, 실측치 557.2.
실시예 123
메틸 4-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)페닐카르바메이트
Figure pct00125
단계 1. tert-부틸 4-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)페닐카르바메이트
Figure pct00126
본 화합물을 실시예 29, 단계 2의 4-아미노메틸 피리딘 대신에 tert-부틸 4-아미노페닐카르바메이트를 사용하여, 실시예 29, 단계 2 (조건 B) 및 단계 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C31H33F2N6O5 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 607.2; 실측치: 607.2
단계 2. 1-(4-아미노페닐)-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
Figure pct00127
상기 단계 1의 조잔류물에, 메탄올 (1 mL) 및 4.0 M HCl 1,4-다이옥산 (1 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 중의 0 내지 10% 메탄올)로 정제하였다. C26H25F2N6O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 507.2; 실측치: 507.2.
단계 3. 메틸 4-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)페닐카르바메이트의 제조
테트라하이드로푸란 (500 μL) 중의 1-(4-아미노페닐)-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (7.00 mg, 0.0140 mmol)의 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (9.78 μL, 0.0562 mmol) 및 클로로포름산메틸 (1.63 μL, 0.0211 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반한 다음에, 메탄올로 희석하고, 그대로 역상 HPLC (pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여, 대응하는 TFA 염으로서의 원하는 생성물을 얻었다. C28H27F2N6O5 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 565.2, 실측치 565.2.
실시예 124
1-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)메틸)-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00128
단계 1. (1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)메탄아민의 제조
Figure pct00129
테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 에틸 1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (500 mg, 2 mmol)의 용액에, 테트라하이드로푸란 중의 2.0 M 리튬 테트라하이드로알루미네이트 (1.11 mL, 2.22 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음에, 물 20 μL, 15% NaOH 수용액 20 μL, 이어서 추가의 물 60 μL를 첨가하여 켄칭하였다. 추가로 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하여, 농축시켰다.
염화메틸렌 (10 mL) 중의 상기 잔류물에, 트라이에틸아민 (644 μL, 4.62 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 염화메탄설포닐 (143 μL, 1.85 mmol)을 적가하여, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음에, 0℃로 재냉각시켜, 물 2 mL를 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 염수로 세정하여, 수층을 추가의 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시켰다.
잔류물을 N,N-다이메틸포름아미드 (10 mL)에 용해시키고, 아지드화나트륨 (180 mg, 2.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 물 1.5 mL를 첨가하여 0℃에서 켄칭하였다. 혼합물을 다이에틸 에테르로 희석하여, 층을 분리하였다. 그 후에 유기층을 물 및 염수로 세정한 다음에, 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시켰다.
잔류물을 1,4-다이옥산 (1.5 mL)에 용해시키고, 수지에 결합된 트라이페닐포스핀 (924 mg, 2.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음에, 다이옥산:물의 4:1 혼합물 (총 1.5 mL)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 수지를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시켜, 원하는 화합물을 얻어, 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. C10H22N3OSi [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 228.2, 실측치 228.2.
단계 2. 1-((1H-피라졸-4-일)메틸)-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
Figure pct00130
N-{[4-클로로-6-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}-2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시아닐린 (50 mg, 0.1 mmol), 1-(1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-일)메탄아민(41.7 mg, 0.183 mmol), (2'-아미노바이페닐-2-일)(클로로)[다이사이클로헥실(2',6'-다이아이소프로폭시바이페닐-2-일)포스포라닐]팔라듐 (9.5 mg, 0.012 mmol) 및 탄산세슘 (120 mg, 0.367 mmol)의 혼합물에, tert-부틸 알코올 (2 mL)을 첨가하고, 반응 용기를 배기시켜, 다시 질소로 3회 충전하였다. 그 후에 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였더니, 이때 LCMS에 따르면 완전 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하여, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켰다.
잔류물을 테트라하이드로푸란 (2.2 mL)에 용해시키고, 트라이에틸아민(68.2 μL, 0.489 mmol)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 트라이포스겐 (36.3 mg, 0.122 mmol)을 한 번에 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음에, 1N NaOH를 첨가하여 켄칭하여, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 그 후에 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시켰다.
잔류물을 트라이플루오로아세트산 (1.0 mL)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 분석에 따르면, 원하는 생성물로의 완전 전환을 나타내었다. 혼합물을 농축시킨 다음에, 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 50 내지 100% 아세트산에틸)로 정제하여, 갈색 분말로서의 원하는 생성물을 얻었다. C24H24F2N7O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 496.2, 실측치 496.2.
단계 3. 1-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)메틸)-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조.
3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(1H-피라졸-4-일메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (10 mg, 0.02 mmol), 사이클로프로필보론산 (6.93 mg, 0.0807 mmol), 탄산나트륨 (8.56 mg, 0.0807 mmol), 다이아세트산구리(II) (7.33 mg, 0.0404 mmol) 및 2,2'-바이피리딘 (6.30 mg, 0.0404 mmol)의 혼합물을 1,2-다이클로로에탄 (200 μL)에 용해시켜, 혼합물을 하룻밤 동안 95℃로 가열하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 그대로 역상 HPLC (pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여, 백색 고체로서의 원하는 생성물을 얻었다. C27H28F2N7O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 536.2, 실측치 536.2.
실시예 125
2-(4-((3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴
Figure pct00131
0℃에서 N,N-다이메틸포름아미드 (500 μL) 중의 3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(1H-피라졸-4-일메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (실시예 124, 단계 2; 17 mg, 0.034 mmol)의 용액에, 수소화나트륨 (4.12 mg, 0.172 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하였다. 그 다음에 브로모아세토니트릴 (23.9 μL, 0.343 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 그대로 역상 HPLC (pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여, 대응하는 TFA 염으로서의 원하는 생성물을 얻었다. C26H25F2N8O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 535.2, 실측치 535.2.
실시예 126
1-((1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00132
본 화합물을 브로모아세토니트릴 대신에 사이클로프로필메틸 브로마이드를 사용하여, 실시예 125의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C28H30F2N7O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 550.2; 실측치: 550.2.
실시예 127
3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((1-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00133
본 화합물을 브로모아세토니트릴 대신에 2-(브로모메틸)테트라하이드로푸란을 사용하여, 실시예 125의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C29H32F2N7O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 580.2; 실측치: 580.2.
실시예 128
3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-((1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00134
본 화합물을 브로모아세토니트릴 대신에 2-브로모-1,1-다이플루오로에탄을 사용하여, 실시예 125의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C26H26F4N7O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 560.2; 실측치: 560.2.
실시예 129
3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00135
단계 1. 1 -((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -4- 아민의 제조
Figure pct00136
테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 4-니트로-1H-피라졸 (250 mg, 2.2 mmol)의 0℃ 용액에, 수소화나트륨 (광유 중의 60 wt%, 63.7 mg, 2.65 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 이 온도에서 10분간 교반하였다. 그 다음에 [β-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸 클로라이드 (430 μL, 2.43 mmol)를 적가하여, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 켄칭하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 10내지 80% 아세트산에틸)로 정제하여, 중간체인 보호된 니트로 피라졸을 얻었다.
잔류물을 아세트산에틸 (2.5 mL)에 용해시키고, 탄소 상의 10% 팔라듐 (240 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 배기시키고, 다시 수소 가스 (1 atm)로 충전시켜, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. C9H20N3OSi [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 214.1; 실측치: 214.2.
단계 2. 3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
N-{[4-클로로-6-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}-2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시아닐린 (50 mg, 0.1 mmol), 1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-아민(39.1 mg, 0.183 mmol), RuPhos Pd G2 (9.5 mg, 0.012 mmol) 및 탄산세슘 (120 mg, 0.367 mmol)의 혼합물에, tert-부틸 알코올 (2 mL)을 첨가하고, 반응 용기를 배기시켜, 다시 질소로 3회 충전하였다. 그 후에 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하여, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켰다.
잔류물을 테트라하이드로푸란 (2.2 mL)에 용해시키고, 트라이에틸아민 (68.2 μL, 0.489 mmol)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 트라이포스겐 (36.3 mg, 0.122 mmol)을 한 번에 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음에, 1N NaOH를 첨가하여 켄칭하여, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 그 후에 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 중의 0내지 15% 메탄올)로 정제하여, 담갈색 고체로서의 원하는 생성물을 얻었다. 이러한 고체를 추가로 역상 HPLC (pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)로 정제하여, 대응하는 TFA 염으로서의 원하는 생성물을 얻었다. C23H22F2N7O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 482.2; 실측치: 482.2.
실시예 130
1-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00137
본 화합물을 출발물질로서 작용하는 실시예 129의 생성물을 사용하여, 실시예 124, 단계 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C26H26F2N7O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 522.2; 실측치: 522.2.
실시예 131
3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00138
본 화합물을 3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(1H-피라졸-4-일메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 대신에 3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온 (실시예 129)을 사용하고, 브로모아세토니트릴 대신에 요오드화에틸을 사용하여, 실시예 125의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C25H26F2N7O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 510.2; 실측치: 510.2.
실시예 132
3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00139
본 화합물을 요오드화에틸 대신에 요오드화프로필을 사용하여, 실시예 131의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C26H28F2N7O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 524.2; 실측치: 524.2.
실시예 133
3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(1H-인다졸-6-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00140
단계 1. 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-아민의 제조
Figure pct00141
0℃에서 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 5-니트로인다졸 (250 mg, 1.5 mmol)의 용액에, 수소화나트륨 (광유 중의 60% 현탁액, 67 mg, 1.7 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하였다. 그 다음에 [β-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸 클로라이드 (320 μL, 1.8 mmol)를 적가하여, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜, 1시간 동안 교반하였더니, 이때 LCMS에 따르면 완전 전환으로 확인되었다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하여, 아세트산에틸로 희석하였다. 층을 분리하여, 수층을 추가의 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0내지 35% 아세트산에틸)로 정제하여, 원하는 중간체를 얻었다.
상기의 잔류물을 아세트산에틸 (10 mL)에 용해시키고, 탄소 상의 10% 팔라듐 (0.16 g, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 수소 벌룬 압력 하에 두고, 하룻밤 동안 교반한 다음에 여과하여, 농축시켜, 원하는 생성물을 얻어, 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 중의 0내지 20% 메탄올)로 정제하였다. C13H22N3OSi [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 264.2; 실측치: 264.2.
단계 2. 3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(1H-인다졸-6-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
본 화합물을 실시예 29, 단계 2의 사이클로프로필메틸아민 대신에 단계 1의 생성물을 사용하여, 실시예 29, 단계 2 (조건 B) 및 단계 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C27H24F2N7O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 532.2; 실측치: 532.2.
실시예 134
3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(1H-인다졸-5-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00142
본 화합물을 5-니트로이미다졸 대신에 4-니트로이미다졸을 사용하여, 실시예 133의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C27H24F2N7O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 532.2; 실측치: 532.2.
실시예 135
1-(5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-2-옥소-1-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카르보니트릴
Figure pct00143
단계 1. 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카르보니트릴의 제조
Figure pct00144
먼저, 1,4-다이옥산 (8 mL) 중의 1-(6-브로모피리딘-3-일)사이클로부탄카르보니트릴 (500 mg, 2 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]다이옥사보롤라닐] (802 mg, 3.16 mmol), 아세트산칼륨 (621 mg, 6.33 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐 (II) (92 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 질소 가스로 퍼징한 다음에, 90℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 후에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 아세트산에틸로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 농축시켰다. 이어서, 조물질을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0% 내지 30% EtOAc)로 정제하여, 황색 고체로서의 생성물을 얻었다. C10H12BN2O2 [M+H (보론산)]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 203.1; 실측치: 203.1.
단계 2. 1-(4-클로로-5-((2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐아미노)메틸)-2,3'-바이피리딘-6'-일)사이클로부탄카르보니트릴의 제조
Figure pct00145
N-[(4,6-다이클로로피리딘-3-일)메틸]-2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시아닐린 (400 mg, 1 mmol), 1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]사이클로부탄카르보니트릴 (330 mg, 1.2 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (120 mg, 0.10 mmol) 및 탄산칼륨 (580 mg, 4.2 mmol)의 혼합물을 1,4-다이옥산 (5 mL)과 물 (1 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 반응 플라스크를 배기시키고, 다시 질소로 충전한 다음에, 2시간 동안 120℃로 가열하였더니, 이때 LCMS에 따르면 거의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0 내지 30% 아세트산에틸)로 정제하여, 담황색 고체로서의 원하는 생성물을 얻었다. C24H22ClF2N4O2 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 471.1; 실측치: 471.1.
단계 3. 1-(5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-2-옥소-1-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카르보니트릴의 제조
1-(4-클로로-5-{[(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)아미노]메틸}-2,3'-바이피리딘-6'-일)사이클로부탄카르보니트릴 (30.0 mg, 0.0637 mmol), 피리미딘-4-아민(9.09 mg, 0.0956 mmol), RuPhos Pd G2 (4.9 mg, 0.0064 mmol) 및 탄산세슘 (62.3 mg, 0.191 mmol)의 혼합물을 tert-부틸 알코올 (0.6 mL)에 용해시켜, 반응 플라스크를 배기시키고, 다시 질소로 3회 충전하였다. 그 다음에 반응물을 95℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 켄칭한 다음에, 아세트산에틸로 희석하였다. 층을 분리하여, 수층을 추가의 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시켰다.
잔류물을 테트라하이드로푸란 (0.75 mL)에 용해시켜, 트라이에틸아민(25.8 mg, 0.255 mmol)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 트라이포스겐 (18.9 mg, 0.0637 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, 메탄올로 희석하고, 역상 HPLC (pH = 2, 아세토니트릴/물+TFA)를 사용하여 정제하여, 대응하는 TFA 염으로서의 원하는 생성물을 얻었다. C29H24F2N7O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 556.2; 실측치: 556.2.
실시예 136
1-(5-(1-사이클로부틸-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카르보니트릴
Figure pct00146
본 화합물을 피리미딘-4-아민 대신에 사이클로부틸아민을 사용하여, 실시예 135, 단계 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C29H28F2N5O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 532.2; 실측치: 532.2.
실시예 137
1-(5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-2-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카르보니트릴
Figure pct00147
본 화합물을 피리미딘-4-아민 대신에 2-아미노피리딘을 사용하여, 실시예 135, 단계 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C30H25F2N6O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 555.2; 실측치: 555.2.
실시예 138
1-(5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-2-옥소-1-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카르보니트릴
Figure pct00148
본 화합물을 피리미딘-4-아민 대신에 3-아미노피리딘을 사용하여, 실시예 135, 단계 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C30H25F2N6O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 555.2; 실측치: 555.2.
실시예 139
1-(5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-(2-메톡시에틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카르보니트릴
Figure pct00149
본 화합물을 피리미딘-4-아민 대신에 2-메톡시 에틸아민을 사용하여, 실시예 135, 단계 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C28H28F2N5O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 536.2; 실측치: 536.2.
실시예 140
1-(5-(1-(사이클로프로필메틸)-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카르보니트릴
Figure pct00150
본 화합물을 피리미딘-4-아민 대신에 사이클로프로필메틸 아민을 사용하여, 실시예 135, 단계 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C29H28F2N5O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 532.2; 실측치: 532.2.
실시예 141
3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00151
단계 1. N-((4-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)-2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시아닐린의 제조
Figure pct00152
본 화합물을 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카르보니트릴 대신에 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여, 실시예 135, 단계 2의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C18H18ClF2N4O2 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 395.1; 실측치: 395.1.
단계 2. 3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 제조
본 화합물을 1-(4-클로로-5-((2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐아미노)메틸)-2,3'-바이피리딘-6'-일)사이클로부탄카르보니트릴 대신에 N-((4-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)메틸)-2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시아닐린 (단계 1)을 사용하고, 피리미딘-4-아민 대신에 에틸아민을 사용하여, 실시예 135, 단계 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C21H22F2N5O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 430.2; 실측치: 430.2.
실시예 142
4-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)벤조니트릴
Figure pct00153
본 화합물을 에틸아민 대신에 4-아미노 벤조니트릴을 사용하여, 실시예 141, 단계 2의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C26H21F2N6O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 503.2; 실측치: 503.2.
실시예 143
3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-7-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00154
본 화합물을 에틸아민 대신에 (1-에틸-1H-피라졸-4-일)메탄아민을 사용하여, 실시예 141, 단계 2의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C25H26F2N7O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 510.2; 실측치: 510.2.
실시예 144
4-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)벤조니트릴
Figure pct00155
단계 1. N-((4-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메틸)-2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시아닐린의 제조
Figure pct00156
본 화합물을 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카르보니트릴 대신에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여, 실시예 135, 단계 2의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C18H18ClF2N4O2 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 395.1; 실측치: 395.1.
단계 2. 4-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)벤조니트릴의 제조
본 화합물을 피리미딘-4-아민 대신에 4-아미노 벤조니트릴을 사용하여, 실시예 135, 단계 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C26H21F2N6O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 503.2; 실측치: 503.2.
실시예 145
3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00157
본 화합물을 4-아미노 벤조니트릴 대신에 (1-에틸-1H-피라졸-4-일)메탄아민을 사용하여, 실시예 144, 단계 2의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C25H26F2N7O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 510.2; 실측치: 510.2.
[표 6]
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
[표 7]
Figure pct00161
실시예 171
5-(2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00162
단계 1: 5-(2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00163
6'-클로로-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1',2'-다이하이드로-3'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'-온 (0.507 g, 1.33 mmol), 1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (0.342 g, 1.53 mmol), 아세트산팔라듐 (29.9 mg, 0.133 mmol), 트라이메틸아세트산 (34.0 mg, 0.333 mmol), 탄산칼륨 (0.552 g, 4.00 mmol) 및 다이-1-아다만틸(부틸)포스핀 (71.6 mg, 0.200 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드 (2.67 mL) 및 1,4-다이옥산 (2.67 mL) 중에서 혼합하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 130℃로 가열하였다. 조물질을 DCM으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (35 내지 60% EtOAc/Hex) 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 커플링 생성물 760 mg (순도 100%가 아님)을 얻었다. Rf = 0.41 (50% EtOAc/Hex). C28H32F2N5O4Si [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 568.2; 실측치: 568.2.
단계 2: 5-(2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
트라이플루오로아세트산 (0.464 mL, 6.02 mmol)을 DCM 중의 5-[2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일]-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (171 mg, 0.301 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축시켜, MeOH 중의 NH4OH를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 조물질을 물로 희석하여, DCM으로 추출하였다. 유기상을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (4 내지 10% MeOH/DCM) 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 49.0 mg을 얻었다. C22H18F2N5O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 438.1; 실측치: 438.2.
실시예 172
3-(2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00164
탄산세슘 (13.1 mg, 0.0402 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드 (150 μL) 중의 5-[2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일]-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (실시예 171: 8.8 mg, 0.020 mmol)의 용액에 첨가한 후에, 요오드화메틸 (7.14 mg, 0.0503 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 조물질을 DCM으로 희석하여, 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH로 희석하고, pH 2 분취용 LC/MS (MeCN/물 (TFA 함유))로 정제하여, 백색 고체 (TFA 염)로서의 생성물을 얻었다. C23H20F2N5O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 452.2; 실측치: 452.2.
실시예 173
3-(2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00165
탄산세슘 (10.4 mg, 0.0320 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드 (120 μL) 중의 5-[2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일]-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (실시예 171: 7.0 mg, 0.016 mmol) 및 4-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란 (7.16 mg, 0.0400 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 조물질을 DCM으로 희석하여, 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH로 희석하고, pH 2 분취용 LC/MS (MeCN/물 (TFA 함유))로 정제하여, 백색 고체 (TFA 염)로서의 생성물을 얻었다. C28H28F2N5O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 536.2; 실측치: 536.1.
실시예 174
1-(시아노메틸)-3-(2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00166
탄산세슘 (10.4 mg, 0.0320 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드 (120 μL) 중의 5-[2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일]-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (실시예 171: 7.0 mg, 0.016 mmol) 및 브로모아세토니트릴 (4.80 mg, 0.0400 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조물질을 DCM으로 희석하여, 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH로 희석하고, pH 2 분취용 LC/MS (MeCN/물 (TFA 함유))로 정제하여, 백색 고체 (TFA 염)로서의 생성물을 얻었다. C24H19F2N6O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 477.1; 실측치: 477.2.
실시예 175
5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)-N-에틸피콜린아미드
Figure pct00167
단계 1: 5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)피콜린산
Figure pct00168
본 화합물을 페닐보론산 대신에 6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일보론산을 사용하여, 실시예 22, 단계 2의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C23H21F2N4O5 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 471.1; 실측치: 471.2.
단계 2: 5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)-N-에틸피콜린아미드
실온에서 DMF (1.5 mL) 중의 전단계의 5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)피콜린산 (10 mg, 0.021 mmol), 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (11 mg, 0.025 mmol) 및 Et3N (15 μL, 0.11 mmol)의 혼합물에, EtNH2 (THF 중의 2.0 M, 53 μL, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하여, MeOH로 희석시키고, 그대로 pH 2 분취용 LC/MS (MeCN/물 (TFA 함유))로 정제하여, 백색 고체 (TFA 염)로서의 원하는 생성물을 얻었다. C25H26F2N5O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 498.2; 실측치: 498.2. 1H NMR (600 ㎒, DMSO) δ 9.32 (dd, J = 2.2, 0.7 ㎐, 1H), 8.87 (t, J = 6.0 ㎐, 1H), 8.67 (dd, J = 8.2, 2.2 ㎐, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.2, 0.7 ㎐, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.07 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.07 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.42 ― 3.32 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예 176
N-사이클로프로필-5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)피콜린아미드
Figure pct00169
본 화합물을 EtNH2 (THF 중의 2.0 M) 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여, 실시예 175, 단계 2의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C26H26F2N5O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 510.2; 실측치: 510.2.
실시예 177
5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)-N-(2-하이드록시에틸)피콜린아미드
Figure pct00170
본 화합물을 EtNH2 (THF 중의 2.0 M) 대신에 에탄올아민을 사용하여, 실시예 175, 단계 2의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C25H26F2N5O5 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 514.2; 실측치: 514.2.
실시예 178
5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)-N-아이소프로필피콜린아미드
Figure pct00171
본 화합물을 EtNH2 (THF 중의 2.0 M) 대신에 2-프로판아민을 사용하여, 실시예 175, 단계 2의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C26H28F2N5O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 512.2; 실측치: 512.2.
실시예 179
5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)-N-프로필피콜린아미드
Figure pct00172
본 화합물을 EtNH2 (THF 중의 2.0 M) 대신에 1-프로판아민을 사용하여, 실시예 175, 단계 2의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C26H28F2N5O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 512.2; 실측치: 512.2.
실시예 180
2-(4-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)페닐)아세토니트릴
Figure pct00173
본 화합물을 페닐보론산 대신에 4-(시아노메틸)페닐보론산을 사용하여, 실시예 22, 단계 2의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C25H23F2N4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 465.2; 실측치: 465.1.
실시예 181
1-(4-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)페닐)사이클로부탄카르보니트릴
Figure pct00174
본 화합물을 페닐보론산 대신에 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)사이클로부탄카르보니트릴을 사용하여, 실시예 22, 단계 2의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C28H27F2N4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 505.2; 실측치: 505.2.
실시예 182
3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-7-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00175
본 화합물을 페닐보론산 대신에 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린을 사용하여, 실시예 22, 단계 2의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C26H28F2N5O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 512.2; 실측치: 512.2.
실시예 183
1-(4-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)페닐)사이클로프로판카르보니트릴
Figure pct00176
본 화합물을 페닐보론산 대신에 4-(1-시아노사이클로프로필)페닐보론산을 사용하여, 실시예 22, 단계 2의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C27H25F2N4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 491.2; 실측치: 491.2.
실시예 184
5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)피콜린아미드
Figure pct00177
단계 1: 5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)피콜리노니트릴
Figure pct00178
본 화합물을 페닐보론산 대신에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피콜리노니트릴을 사용하여, 실시예 22, 단계 2의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C23H20F2N5O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 452.2; 실측치: 452.1.
단계 2: 5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)피콜린아미드
NaOH 용액 (H2O 중의 1.0 M) (1.20 mL) 및 에탄올 (3.6 mL) 중의 5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)피콜리노니트릴 (94 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, HCl 용액 (H2O 중의 12.0 M, 120 μL)으로 켄칭하여, 농축시켰다. 그 다음에 조물질을 pH 2 분취용 LC/MS (MeCN/물 (TFA 함유))로 정제하여, 백색 고체 (TFA 염)로서의 원하는 생성물을 얻었다. C23H22F2N5O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 470.2; 실측치: 470.1.
실시예 185
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(피리딘-4-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
Figure pct00179
본 화합물을 (5-아미노-2-메틸페닐)보론산 대신에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여, 실시예 1, 단계 7의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C23H20F2N3O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 424.1; 실측치: 424.2.
실시예 186
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1',2'-다이하이드로-3'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'-온
Figure pct00180
본 화합물을 (5-아미노-2-메틸페닐)보론산 대신에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여, 실시예 1, 단계 7의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C22H21F2N4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 427.2; 실측치: 427.1.
실시예 187
1-(5-{3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일}피리딘-2-일)사이클로부탄카르보니트릴
Figure pct00181
본 화합물을 피리미딘-4-아민 대신에 1-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메탄아민을 사용하여, 실시예 135, 단계 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C29H26F2N7O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 574.2; 실측치: 574.2.
실시예 188
1-{5-[3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일]피리딘-2-일}사이클로부탄카르보니트릴
Figure pct00182
본 화합물을 피리미딘-4-아민 대신에 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 사용하여, 실시예 135, 단계 3의 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. C29H26F2N7O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 558.2; 실측치: 558.1.
실시예 A
FGFR 효소 분석
예시된 화합물의 저해제 효능을 FRET 측정을 이용하여 펩티드 인산화를 측정하여 생성물 형성을 검출하는 효소 분석에서 측정하였다. 저해제를 DMSO 중에서 연속 희석시키고, 0.5 μL의 체적을 384-웰 플레이트의 웰에 옮겼다. FGFR3에 대해서는, 분석 완충액(50 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.01% 트윈(Tween)-20, 5 mM DTT, pH 7.5) 중에서 희석시킨 10 μL 체적의 FGFR3 효소(밀리포어(Millipore))를 플레이트에 첨가하여, 5 내지 10분간에서 4시간까지 프리인큐베이션(pre-incubation)하였다. 적절한 대조군(효소 블랭크 및 저해제가 없는 효소)를 플레이트에 포함시켰다. 웰에 분석 완충액 중의 비오틴화 EQEDEPEGDYFEWLE 펩티드 기질(서열 번호 1) 및 ATP(각각, 500 nM 및 140 μM의 최종 농도)를 함유하는 10 μL 용액을 첨가하여, 분석을 개시하였다. 플레이트를 25℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 10 μL/웰의 켄칭 용액(50 mM 트리스(Tris), 150 mM NaCl, 0.5 mg/mL BSA, pH 7.8; 3.75 nM Eu-항체 PY20 및 180 nM APC-스트렙타비딘에서의 퍼킨 엘머 란스(Perkin Elmer Lance) 시약과 함께 30 mM EDTA)의 첨가에 의해 반응을 종결시켰다. 플레이트를 약 1시간 동안 평형 상태로 만든 후에, 페라스타(PheraStar) 플레이트 리더(BMG 랩테크(BMG Labtech)) 상에서 웰을 스캐닝하였다.
FGFR1, FGFR2 및 FGFR4를 다음과 같은 효소 및 ATP 농도의 변화와 함께 동등한 조건 하에 측정하였다: FGFR1, 각각 0.02 nM 및210 μM; FGFR2, 각각 0.01 nM 및 100 μM; 및 FGFR4, 각각 0.04 nM 및 600 μM. 효소를 밀리포어 또는 인비트로젠(Invitrogen)으로부터 구입하였다. 그래프패드 프리즘3(GraphPad prism3)을 사용하여 데이터를 분석하였다. 가변 기울기를 갖는 S자형 용량 반응에 대한 방정식에 데이터를 피팅하여, IC50 값을 유도하였다. Y=하부+(상부-하부)/(1+10^((LogIC50-X)*사면)) (여기서, X는 농도의 로그이고, Y는 반응임). 1 μM이하의 IC50을 갖는 화합물은 활성화 된 것으로 간주되었다.
본 발명의 화합물은 FGFR 효소 분석에 따라 FGFR3 및/또는 FGFR4의 선택적 저해제인 것으로 밝혀졌다. 화학식 (I') 및 (I)의 화합물 및 본 명세서에 기재된 모든 화합물을 시험하였더니, 1 μM 미만의 IC50을 나타내었다.
표 1은 분석 완충액에 희석된 후에 FGFR 효소 분석에서 분석되고, 플레이트에 첨가되어, 4시간 동안 프리인큐베이션된 본 발명의 화합물에 대한 IC50 데이터를 제공한다. 기호: "+"는 10 nM 미만의 IC50을 나타내고; "++"는 10 nM 이상 30 nM 미만의 IC50을 나타내며; "+++"는 30 nM 이상 200 nM 미만의 IC50을 나타내고; "++++"는 200 nM 이상의 IC50을 나타낸다. 표 2는 FGFR4 선택성을 나타내는 IC50 비율을 제공한다. 표 2A는 화합물의 FGFR3 선택성을 나타내는 IC50 비율을 제공한다.
[표 1]
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
[표 2]
Figure pct00186
[표 2A]
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
표 3은 분석 완충액에 희석된 후에 FGFR 효소 분석에서 분석되고, 플레이트에 첨가되어, 5 내지 10분간 프리인큐베이션된 본 발명의 화합물에 대한 IC50 데이터를 제공한다. 기호: "+"는 10 nM 미만의 IC50을 나타내고; "++"는 10 nM 이상 30 nM 미만의 IC50을 나타내며; "+++"는 30 nM 이상 200 nM 미만의 IC50을 나타내고; "++++"는 200 nM 이상의 IC50을 나타낸다. 표 4는 FGFR4 선택성을 나타내는 IC50 데이터 비율을 제공한다.
[표 3]
Figure pct00190
[표 4]
Figure pct00191
실시예 B
FGFR4 세포 및 생체 내 분석
세포, 조직 및/또는 동물에서 예시적인 화합물의 FGFR4 저해 활성은 당업계, 예를 들어 그 전문이 본 명세서에 참고로 포함되는 문헌[French et al. "Targeting FGFR4 Inihibits Hepatocellular Carcinoma in Preclinical Mouse Models," PLoS ONE, May 2012, Vol. 7, Issue 5, e36713]에 기재된 하나 이상의 분석 또는 모델에 따라 입증될 수 있다.
실시예 C
세포 기반 FGFR 인산화 분석
관련 세포주(Ba/F3-FGFR3, KMS-11, RT112, KatoIII, H-1581 암 세포주 및 HUVEC 세포주)에서 FGFR 인산화에 대한 화합물의 저해 효과는 FGFR 인산화에 특이적인 면역분석을 이용하여 평가할 수 있다. 세포주에 따라 4 내지 18시간 동안 세포를 혈청이 감소되고(0.5%), FGF1이 없는 배지에서 굶주리게 하고, 1 내지 4시간 동안 다양한 농도의 개별 저해제로 처리하였다. Ba/F3-FGFR3 및 KMS-11과 같은 일부 세포주의 경우, 세포를 헤파린(20 ㎍/mL) 및 FGF1(10 ng/mL)로 10분간 자극하였다. 전세포 단백질 추출물을 4℃에서 프로테아제 및 포스파타제 저해제[50 mM HEPES(pH 7.5), 150 mM NaCl, 1.5 mM MgCl2, 10% 글리세롤, 1% 트리톤(Triton) X-100, 1 mM 오르토바나듐산나트륨, 1 mM 플루오르화나트륨, 아프로티닌(2 ㎍/mL), 류펩틴(2 ㎍/mL), 펩스타틴 A(2 ㎍/mL) 및 플루오르화페닐메틸설포닐(1 mM)]를 함유하는 용해 완충액에 인큐베이션하여 제조하였다. 단백질 추출물을 10분간 14,000 × g으로 원심분리하여 세포 파변을 제거하고, BCA(바이신코닌산) 마이크로플레이트 분석 시약(써모 사이언티픽(Thermo Scientific))을 사용하여 정량화하였다.
웨스턴 블롯팅, 효소 결합 면역분석(ELISA) 또는 비드 기반 면역분석(루미넥스(Luminex))를 포함하는 면역분석을 이용하여 단백질 추출물 중의 FGFR 수용체의 인산화를 결정하였다. 인산화된 FGFR2의 검출을 위해, 시판용 ELISA 키트 듀오셋(DuoSet) IC 인간 포스포(Human Phospho)-FGF R2α ELISA 분석(알앤디 시스템즈(R&D Systems), 미국 미네소타주 미니애폴리스에 소재)을 사용할 수 있다. 분석을 위해, KatoIII 세포를 어느 농도 범위의 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에서 96-웰 편평 바닥 조직 배양물 처리 플레이트(코닝(Corning), 미국 뉴욕주 코닝에 소재) 내에 0.2% FBS 보충 이스코브(Iscove) 배지(50,000개 세포/웰/100 μL)에서 플레이팅하여, 37℃, 5% CO2에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 분석을 200 μL의 냉각 PBS의 첨가 및 원심분리에 의해 중단시켰다. 세척 세포를 30분간 젖은 얼음 상에서 프로테아제 저해제(칼바이오켐(Calbiochem), #535140) 및 PMSF(시그마(Sigma), #P7626)와 함께 세포 용해 완충액(셀 시그널링(Cell Signaling), #9803) 중에서 용해시켰다. 세포 용해물을 -80℃에서 동결시킨 후에, 듀오셋 IC 인간 포스포-FGF R2α ELISA 분석 키트를 이용하여 알리쿼트(aliquot)를 테스트하였다. 그래프패드 프리즘3을 사용하여 데이터를 분석하였다. 가변 기울기를 갖는 S자형 용량 반응에 대한 방정식에 데이터를 피팅하여, IC50 값을 유도하였다.
인산화된 FGFR3의 검출을 위해, 비드 기반 면역분석을 개발하였다. 항 인간 FGFR3 마우스 mAb(알앤디 시스템즈, 카탈로그 번호 MAB7661)를 루미넥스 매그플렉스(Luminex MAGplex) 마이크로스피어, 비드 영역 20에 컨쥬게이션시키고, 포획 항체로서 사용하였다. RT-112 세포를 다중-웰 조직 배양 플레이트에 파종하여, 70%의 밀집도(confluence)가 될 때까지 배양하였다. 세포를 PBS로 세척하고, RPMI + 0.5% FBS에서 18시간 동안 굶주리게 하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 1시간 동안 10X 농도의 연속 희석 화합물 10 μL로 처리한 후에, 10 ng/mL 인간 FGF1 및 20 ㎍/mL 헤파린으로 10분간 자극하였다. 세포를 냉각 PBS로 세척하고, 세포 추출 완충액(인비트로젠)으로 용해시켜, 원심분리하였다. 정화시킨 상청액을 분석이 행해질 때까지 -80℃에서 동결시켰다.
분석을 위해, 세포 용해물을 분석 희석액에 1:10으로 희석시키고, 플레이트 진탕기 상에서 실온에서 2시간 동안 96-웰 필터 플레이트에서 포획 항체 결합 비드와 함께 인큐베이션하였다. 플레이트를 진공 매니폴드를 사용하여 3회 세척하고, 항-포스포-FGF R1-4(Y653/Y654) 토끼 폴리클로날 항체(알앤디 시스템즈 카탈로그 번호 AF3285)와 함께 진탕시키면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 3회 세척하였다. 희석된 리포터 항체, 염소-항 토끼-RPE 컨쥬게이션시킨 항체(인비트로젠 카탈로그 번호 LHB0002)를 첨가하여, 진탕시키면서 30분간 인큐베이션하였다. 플레이트를 3회 세척하였다. 비드를 실온에서 5분간 진탕시키면서 세척 완충액에 현탁시킨 다음에, 샘플 당 50개의 이벤트를 계수하도록 설정하고, 7500 내지 13500으로 게이트 설정한 루미넥스 200 기기 상에서 판독하였다. 데이터를 평균 형광 강도(MFI)로 나타내었다. 화합물 처리된 샘플의 MFI를 DMSO 대조군의 MFI 값으로 나누어, 저해율(%)를 측정하고, IC50 값을 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 계산하였다. 1 μM 이하의 IC50을 갖는 화합물은 활성화 된 것으로 간주되었다.
본 명세서에 기술된 것 이외에도, 본 발명의 다양한 변형은 상술한 설명으로부터 당업자에게 명백 할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구 범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물을 포함하는 각각의 참고문헌은 그 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> INCYTE CORPORATION <120> BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS <130> 20443-0393WO1 <150> US 62/170,936 <151> 2015-06-04 <150> US 62/118,698 <151> 2015-02-20 <160> 1 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 1 Glu Gln Glu Asp Glu Pro Glu Gly Asp Tyr Phe Glu Trp Leu Glu 1 5 10 15

Claims (54)

  1. 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00192
    (I')
    상기 식에서,
    환 A는 C6-10 아릴, 또는 환 구성원 (ring member)으로서 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고, 여기서 N 및 S는 각각 임의로 산화되며;
    각 R12는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NRaRa, NRaORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 및 S(O)2NRaRa로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-이 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rb 치환기로 임의로 치환되거나;
    환 A 상의 2개의 인접한 R12 치환기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 융합된 5원 또는 6원 사이클로알킬환, 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬환, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴환을 형성하고, 여기서 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 환 구성원으로서 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 가지며;
    각 Ra는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되고, 여기서 Ra 중 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-이 각각 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rd 치환기로 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Ra 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며;
    각 Rb는 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 및 S(O)2NRcRc로부터 선택되고; 여기서, Rb 중 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환기로 임의로 치환되며;
    각 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되고, 여기서 Rc 중 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-이 각각 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환기로 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Rc 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며;
    각 Rd는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 및 S(O)2NReRe로부터 선택되고;
    각 Rf는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 및 S(O)2NRgRg로부터 선택되며;
    각 Rh는 독립적으로 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORi, SRi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi 및 S(O)2NRiRi로부터 선택되고, 여기서 Rh 중 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rj 치환기로 임의로 치환되며;
    각 Rj는 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORi, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk 및 S(O)2NRkRk로부터 선택되고;
    각 Re, Rg, Ri 또는 Rk는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C6-10 아릴, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐로부터 선택되며, 여기서 C1-4 알킬, C6-10 아릴, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐이 OH, CN, 아미노, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Re 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Rg 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Ri 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
    X1은 -CR10R11- 또는 -NR7-이며;
    X2는 N 또는 CR6이고;
    R13은 H, CN, NRc4Rd4, OR1 또는 -C(O)NHRe이며, 여기서 R1은 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬이고;
    R2는 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, CN 또는 C1-3 알콕시이며;
    R3는 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, CN 또는 C1-3 알콕시이고;
    R14은 H, CN, NRc4Rd4, OR4 또는 -C(O)NHRg이며, 여기서 R4는 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬이고;
    R5는 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, CN 또는 C1-3 알콕시이며;
    R6는 H, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)NRc4Rd4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며; 여기서, R6 중 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 각각 R10A로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R7은 H, C(O)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되고; 여기서, R7 중 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬- 기가 각각 R10A로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; R7의 아릴환 또는 헤테로아릴환의 인접한 환 원자에 부착된 2개의 R10A 치환기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 융합된 C5-6 사이클로알킬환 또는 환 구성원으로서 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 융합된 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬환을 형성하며, 여기서 질소 원자 및 황 원자는 각각 임의로 산화되고, 융합된 C5-6 사이클로알킬환 또는 융합된 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R19 기로 임의로 치환되며;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴 부분, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 부분으로부터 선택되고; 여기서, R10 및 R11의 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C6-10 아릴기, C3-10 사이클로알킬기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기 및 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬기는 각각 1개, 2개 또는 3개의 R10A로 임의로 치환되거나;
    R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬기, 또는 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며; 여기서, 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬기, 및 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 헤테로사이클로알킬기는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R10A로 임의로 치환되고;
    각 R10A는 독립적으로 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 부분, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 부분으로부터 선택되고; 여기서, R10A 중 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 페닐기, C3-6 사이클로알킬기, 5원 내지 6원 헤테로아릴기 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 각각 R19으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각 Ra4, Rb4, Rc4 및 Rd4는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 부분, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 부분으로부터 선택되고; 여기서, Ra4, Rb4, Rc4 및 Rd4의 C1-4 알킬기, C2-4 알케닐기, C2-4 알키닐기, 페닐기, C3-6 사이클로알킬기, 5원 내지 6원 헤테로아릴기 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기가 각각 R19으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
    Rc4 및 Rd4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, R19으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
    각 Re4는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이며;
    각 R19은 독립적으로 할로, CN, NO2, ORa9, SRa9, C(O)Rb9, C(O)NRc9Rd9, C(O)ORa9, OC(O)Rb9, OC(O)NRc9Rd9, NRc9Rd9, NRc9C(O)Rb9, NRc9C(O)ORa9, NRc9C(O)NRc9Rd9, NRc9S(O)Rb9, NRc9S(O)2Rb9, NRc9S(O)2NRc9Rd9, S(O)Rb9, S(O)NRc9Rd9, S(O)2Rb9, S(O)2NRc9Rd9, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고; 여기서, R19 중 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 및 C1-4 할로알킬은 각각 추가로, H, 할로, CN, NO2, ORq, SRq, C(O)Rq, C(O)NRqRq, C(O)ORq, OC(O)Rq, OC(O)NRqRq, NRqRq, NRqC(O)Rq, NRqC(O)ORq, NRqC(O)NRqRq, NRqS(O)Rq, NRqS(O)2Rq, NRqS(O)2NRqRq, S(O)Rq, S(O)NRqRq, S(O)2Rq, S(O)2NRqRq, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-6 -사이클로알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 R20 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 각 Rq는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
    각 Ra9, Rc9 및 Rd9은 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    각 Rb9은 독립적으로 C1-4 알킬이며;
    아래첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00193
    (I')
    상기 식에서,
    환 A는 C6-10 아릴, 또는 환 구성원으로서 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고, 여기서 N 및 S는 각각 임의로 산화되며;
    각 R12는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NRaRa, NRaORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 및 S(O)2NRaRa로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-이 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rb 치환기로 임의로 치환되거나;
    환 A 상의 2개의 인접한 R12 치환기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 융합된 5원 또는 6원 사이클로알킬환, 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬환, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴환을 형성하고, 여기서 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 환 구성원으로서 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 가지며;
    각 Ra는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되고, 여기서 Ra 중 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-이 각각 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rd 치환기로 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Ra 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며;
    각 Rb는 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 및 S(O)2NRcRc로부터 선택되고; 여기서, Rb 중 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환기로 임의로 치환되며;
    각 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되고, 여기서 Rc 중 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-이 각각 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환기로 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Rc 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며;
    각 Rd는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 및 S(O)2NReRe로부터 선택되고;
    각 Rf는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 및 S(O)2NRgRg로부터 선택되며;
    각 Rh는 독립적으로 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORi, SRi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi 및 S(O)2NRiRi로부터 선택되고, 여기서 Rh 중 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rj 치환기로 임의로 치환되며;
    각 Rj는 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORi, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk 및 S(O)2NRkRk로부터 선택되고;
    각 Re, Rg, Ri 또는 Rk는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C6-10 아릴, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐로부터 선택되며, 여기서 C1-4 알킬, C6-10 아릴, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐이 OH, CN, 아미노, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Re 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Rg 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Ri 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
    X1은 -CR10R11- 또는 -NR7-이며;
    X2는 N 또는 CR6이고;
    R13은 H, CN, NRc4Rd4, OR1 또는 -C(O)NHRe이며, 여기서 R1은 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬이고;
    R2는 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, CN 또는 C1-3 알콕시이며;
    R3는 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, CN 또는 C1-3 알콕시이고;
    R14은 H, CN, NRc4Rd4, OR4 또는 -C(O)NHRg이며, 여기서 R4는 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬이고;
    R5는 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, CN 또는 C1-3 알콕시이며;
    R6는 H, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)NRc4Rd4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며; 여기서, R6 중 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 각각 R10A로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R7은 H, C(O)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되고; 여기서, R7 중 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬- 기가 각각 R10A로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; R7의 아릴환 또는 헤테로아릴환의 인접한 환 원자에 부착된 2개의 R10A 치환기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 융합된 C5-6 사이클로알킬환 또는 환 구성원으로서 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 융합된 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬환을 형성하며, 여기서 질소 원자 및 황 원자는 각각 임의로 산화되고, 융합된 C5-6 사이클로알킬환 또는 융합된 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R19 기로 임의로 치환되며;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴 부분, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 부분으로부터 선택되고; 여기서, R10 및 R11의 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C6-10 아릴기, C3-10 사이클로알킬기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기 및 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬기는 각각 1개, 2개 또는 3개의 R10A로 임의로 치환되거나;
    R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬기, 또는 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며; 여기서, 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬기, 및 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 헤테로사이클로알킬기는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R10A로 임의로 치환되고;
    각 R10A는 독립적으로 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 부분, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 부분으로부터 선택되고; 여기서, R10A 중 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 페닐기, C3-6 사이클로알킬기, 5원 내지 6원 헤테로아릴기 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 각각 R19으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각 Ra4, Rb4, Rc4 및 Rd4는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 부분, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 부분으로부터 선택되고; 여기서, Ra4, Rb4, Rc4 및 Rd4의 C1-4 알킬기, C2-4 알케닐기, C2-4 알키닐기, 페닐기, C3-6 사이클로알킬기, 5원 내지 6원 헤테로아릴기 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기가 각각 R19으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
    Rc4 및 Rd4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, R19으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
    각 Re4는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이며;
    각 R19은 독립적으로 할로, CN, NO2, ORa9, SRa9, C(O)Rb9, C(O)NRc9Rd9, C(O)ORa9, OC(O)Rb9, OC(O)NRc9Rd9, NRc9Rd9, NRc9C(O)Rb9, NRc9C(O)ORa9, NRc9C(O)NRc9Rd9, NRc9S(O)Rb9, NRc9S(O)2Rb9, NRc9S(O)2NRc9Rd9, S(O)Rb9, S(O)NRc9Rd9, S(O)2Rb9, S(O)2NRc9Rd9, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고; 여기서, R19 중 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 C1-4 할로알킬은 각각 추가로, H, 할로, CN, NO2, ORq, SRq, C(O)Rq, C(O)NRqRq, C(O)ORq, OC(O)Rq, OC(O)NRqRq, NRqRq, NRqC(O)Rq, NRqC(O)ORq, NRqC(O)NRqRq, NRqS(O)Rq, NRqS(O)2Rq, NRqS(O)2NRqRq, S(O)Rq, S(O)NRqRq, S(O)2Rq, S(O)2NRqRq, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 R20 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 각 Rq는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
    각 Ra9, Rc9 및 Rd9은 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    각 Rb9은 독립적으로 C1-4 알킬이며;
    아래첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I)을 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00194

    상기 식에서,
    환 A는 C6-10 아릴, 또는 환 구성원으로서 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
    각 R12는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NRaRa, NRaORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 및 S(O)2NRaRa로부터 선택되며, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-이 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rb 치환기로 임의로 치환되거나;
    환 A 상의 2개의 인접한 R12 치환기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 융합된 5원 또는 6원 사이클로알킬환, 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬환, 페닐 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴환을 형성하고, 여기서 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 환 구성원으로서 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 가지며;
    각 Ra는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되고, 여기서 Ra로서의 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-이 각각 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rd 치환기로 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Ra 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며;
    각 Rb는 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 및 S(O)2NRcRc로부터 선택되고;
    각 Rc는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되며, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-이 각각 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 독립적으로 선택된 Rf 치환기로 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Rc 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며;
    각 Rd는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe 및 S(O)2NReRe로부터 선택되고;
    각 Rf는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg 및 S(O)2NRgRg로부터 선택되며;
    각 Rh는 독립적으로 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORi, SRi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC(=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi 및 S(O)2NRiRi로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rj 치환기로 임의로 치환되며;
    각 Rj는 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORi, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk 및 S(O)2NRkRk로부터 선택되고;
    각 Re, Rg, Ri 또는 Rk는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C6-10아릴, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 및 C2-4 알키닐로부터 선택되며, 여기서 C1-4 알킬, C6-10아릴, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐이 OH, CN, 아미노, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Re 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Rg 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
    동일한 N 원자에 부착된 임의의 2개의 Ri 치환기가 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
    X1은 -CR10R11- 또는 -NR7-이고;
    X2는 N 또는 CR6이며;
    R1은 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬이고;
    R2는 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, CN 또는 C1-3 알콕시이며;
    R3는 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, CN 또는 C1-3 알콕시이고;
    R4는 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬이며;
    R5는 H, 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, CN 또는 C1-3 알콕시이고;
    R6는 H, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)NRc4Rd4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며; 여기서, R6 중 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 페닐, C3-6 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 각각 R10A로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R7은 H, C(O)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 부분으로부터 선택되며; 여기서, R7 중 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 페닐기, C3-6 사이클로알킬기, 5원 내지 6원 헤테로아릴기 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 각각 R10A로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴 부분, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 부분으로부터 선택되고; 여기서, R10 및 R11의 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C6-10 아릴기, C3-10 사이클로알킬기, 5원 내지 10원 헤테로아릴기 및 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬기는 각각 1개, 2개 또는 3개의 R10A로 임의로 치환되거나;
    R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬기, 또는 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며; 여기서, 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬기, 및 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원 헤테로사이클로알킬기는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R10A로 임의로 치환되고;
    각 R10A는 독립적으로 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 부분, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 부분으로부터 선택되고; 여기서, R10A 중 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 페닐기, C3-6 사이클로알킬기, 5원 내지 6원 헤테로아릴기 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기는 각각 R19으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각 Ra4, Rb4, Rc4 및 Rd4는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 페닐, C3-6 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 부분, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자 및 탄소를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 부분으로부터 선택되고; 여기서, Ra4, Rb4, Rc4 및 Rd4의 C1-4 알킬기, C2-4 알케닐기, C2-4 알키닐기, 페닐기, C3-6 사이클로알킬기, 5원 내지 6원 헤테로아릴기 및 4원 내지 7원 헤테로사이클로알킬기가 각각 R19으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
    Rc4 및 Rd4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, R19으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
    각 Re4는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이며;
    각 R19은 독립적으로 할로, CN, NO2, ORa9, SRa9, C(O)Rb9, C(O)NRc9Rd9, C(O)ORa9, OC(O)Rb9, OC(O)NRc9Rd9, NRc9Rd9, NRc9C(O)Rb9, NRc9C(O)ORa9, NRc9C(O)NRc9Rd9, NRc9S(O)Rb9, NRc9S(O)2Rb9, NRc9S(O)2NRc9Rd9, S(O)Rb9, S(O)NRc9Rd9, S(O)2Rb9, S(O)2NRc9Rd9, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되며;
    각 Ra9, Rc9 및 Rd9은 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    각 Rb9은 독립적으로 C1-4 알킬이며;
    아래첨자 n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ia)을 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00195
    .
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ib)을 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00196
    .
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ic)을 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00197
    .
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Id)을 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00198
    .
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A는 C6-10 아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A는 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A는 5원 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 아이속사졸릴, 아이소티아졸릴 및 푸라닐로부터 선택되는 5원 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A는 6원 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A는 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 트라이아지닐로부터 선택되는 6원 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A는 피리딜인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A는 페닐 또는 6원 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A는 페닐 또는 피리딜인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R5는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R5는 F인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R4는 각각 C1-3 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R4는 각각 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R10 및 R11은 각각 C1-6 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R10 및 R11은 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R10A 기로 임의로 치환되는 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬기를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  24. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R10A 기로 임의로 치환되는 사이클로프로필을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  25. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  26. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R10A 기로 임의로 치환되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 N 또는 CH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R12는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, ORa, SRa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NRaRa, NRaORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra 및 S(O)2NRaRa로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1개, 2개 또는 3개의 Rb 치환기로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R12는 독립적으로 -NH2, -NHOH, -NHORa, -NHRa, -NHC(O)Ra, -NHC(O)NHRa, -NHS(O)2Ra, -C(O)Ra, -S(O)2Ra, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 할로, CN, C3-6 사이클로알킬, 페닐-C1-4알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C1-4알킬, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐-C1-4알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴-C1-4알킬, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 1개 내지 3개의 Rb로 임의로 치환되며; C1-6 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시는 1개 내지 3개의 Rd로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  30. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R12는 독립적으로 F, Cl, CN, CH3, CH2CH3, NH2, OCH3, -C(O)NH(C1-4 알킬), NHC(O)CH3, NHS(O)2CH3, NHS(O)2Ra, C(O)Ra, -CH2C(O)Ra, -CH2CH2Ra, 모르폴리노설포닐, 이미다졸릴, 4-모르폴리닐, (3-시아노피롤리딘-1-일)메틸, 2-시아노프로프-2-일, 1-시아노사이클로부틸, 1-시아노사이클로프로필, 벤질, 피리딜메틸, 1,1-다이옥소티올란-3-일, 1-메틸설포닐아제티딘-3-일, 1-아세틸-3-(시아노메틸)아제티딘-3-일 및 -CH2-(4-모르폴리닐)로부터 선택되고, 여기서 Ra는 4-모르폴리닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  31. 제1항 및 제6항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R13 및 R14은 각각 독립적으로 C1-4 알킬-NHC(O)- 및 OCH3로부터 선택되는, 화합물.
  32. 제1항 내지 제3항, 제5항 및 제8항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 C1-6 알킬, 페닐, 벤질, C3-6 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-이고, 이들 각각이 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 R10A 치환기로 임의로 치환되거나; R7의 아릴환 또는 헤테로아릴환의 인접한 환 원자에 부착된 2개의 R10A 치환기가 임의로 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 융합된 C5-6 사이클로알킬환 또는 환 구성원으로서 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 융합된 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬환을 형성하며, 여기서 질소 원자 및 황 원자는 각각 임의로 산화되고, 융합된 C5-6 사이클로알킬환 또는 융합된 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R19 기로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R10A가 할로, CN, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, -C(O)Rb4 또는 -C(O)ORb4이거나; R7의 아릴환 또는 헤테로아릴환의 인접한 환 원자에 부착된 2개의 R10A 치환기가 임의로 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 환 구성원으로서 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬환을 형성하며, 여기서 질소 원자 및 황 원자는 각각 임의로 산화되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R10A가 F, Cl, CH3, C1-6 알킬, CN, -C(O)C1-4 알킬 또는 -C(O)OC1 -4 알킬이거나; R7의 아릴환 또는 헤테로아릴환의 인접한 환 원자에 부착된 2개의 R10A 치환기가 임의로 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 각각 1개 또는 2개의 R19 치환기로 임의로 치환되는 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 1,4-다이옥산, 모르폴린, 테트라하이드로티오피란 또는 테트라하이드로티오펜 환을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  35. 제1항 내지 제3항, 제5항 및 제8항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 C1-6 알킬, 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-플루오로벤질, 테트라하이드로푸란-3-일, (3-메틸아이속사졸-5-일)메틸, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸, (5-사이클로프로필아이속사졸-3-일)메틸, 5-메틸아이속사졸-3-일)메틸, 4-플루오로페닐, (1-에틸피라졸-4-일)메틸, 벤조티아졸-6-일, 1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일메틸, 1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일, 4-시아노페닐, 4-피리미디닐, 2-피리미디닐, 5-피리미디닐, 1-메틸피라졸-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, (1,5-다이메틸피라졸-4-일)메틸 또는 (5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 아래첨자 n은 0, 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  38. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    환 A는 페닐 또는 6원 헤테로아릴환이고;
    R10 및 R11은 C1-6 알킬이거나;
    R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R10A 기로 임의로 치환되는 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬기를 형성하며;
    각 R12는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬-, (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-, CN, NO2, ORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, NRaRa, NRaORa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)2Ra 및 S(O)2NRaRa로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬-, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬-, (5원 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬- 및 (4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬-은 각각 1개 내지 3개의 독립적으로 선택된 Rb 치환기로 임의로 치환되며;
    각 Rb는 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 및 S(O)2NRcRc로부터 선택되고;
    각 Rc는 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되며;
    아래첨자 n은 0, 1, 2 또는 3인, 화합물.
  39. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1은 CR10R11이고;
    X2는 CH이며;
    환 A는 페닐 또는 6원 헤테로아릴환이고;
    R10 및 R11은 C1-6 알킬이거나;
    R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R10A 기로 임의로 치환되는 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬기를 형성하며;
    각 R12는 독립적으로 할로, CN, NRaRa, NRaORa, NHC(O)Ra, NHS(O)2Ra, C(O)Ra, S(O)2Ra, ORa, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 1개 내지 3개의 Rb로 임의로 치환되며;
    각 Rb는 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc 및 S(O)2NRcRc로부터 선택되고;
    각 Rc는 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되며;
    아래첨자 n은 0, 1, 2 또는 3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  40. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1은 CR10R11이고;
    X2는 CH이며;
    환 A는 페닐 또는 피리딜이고;
    R10 및 R11은 C1-6 알킬이거나;
    R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R10A 기로 임의로 치환되는 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬기를 형성하며;
    각 R12는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, (4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬)-C1-2 알킬-, CN, ORa, C(O)Ra, NRaRa, NRaS(O)2Ra 및 S(O)2Ra로부터 선택되고;
    각 Ra는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며;
    아래첨자 n은 0, 1, 2 또는 3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  41. 제1항에 있어서,
    6'-(5-아미노-2-메틸페닐)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
    6'-(5-아미노-4-플루오로-2-메틸페닐)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
    4-아미노-2-(2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)벤조니트릴;
    6'-(5-아미노피리딘-3-일)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
    2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(5-플루오로피리딘-3-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
    2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(5-모르폴리노피리딘-3-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
    6'-(5-아미노-2-메틸피리딘-3-일)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
    5-(2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)니코티노니트릴;
    2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(피리딘-3-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
    2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(5-메톡시피리딘-3-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
    6'-(5-클로로피리딘-3-일)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
    6'-(5-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
    2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(5-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-3-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
    2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(5-(모르폴리노설포닐)피리딘-3-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
    N-(5-(2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)피리딘-3-일)메탄설폰아미드; 및
    2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(5-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  42. 제1항에 있어서,
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-7-(피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)-N-메틸피콜린아미드;
    (S)-1-(4-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)벤질)피롤리딘-3-카르보니트릴;
    2-(5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)-2-메틸프로판니트릴;
    1-(5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카르보니트릴;
    3-(7-(6-(1-시아노사이클로부틸)피리딘-3-일)-1-에틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-3(4H)-일)-2-플루오로-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드;
    1-(사이클로프로필메틸)-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-프로필-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((5-메틸아이속사졸-3-일)메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    1-사이클로펜틸-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((3-메틸아이속사졸-5-일)메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    1-((5-사이클로프로필아이속사졸-3-일)메틸)-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-((2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(4-플루오로페닐)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    1-(1,3-벤조티아졸-6-일)-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    4-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)벤조니트릴;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-피리미딘-4-일-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-[(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-7-(3-메틸-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-7-(3-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-7-(3-메틸-1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(3-메틸-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
    2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
    2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-[1-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-3-티에닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-1',2'-다이하이드로-3'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'-온;
    2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(1-(1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온; 및
    2-(1-아세틸-3-(4-(2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  43. 제1항에 있어서,
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(피리다진-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-메톡시피리딘-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)벤조니트릴;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(피리미딘-5-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    4-((3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)메틸)-N-메틸벤즈아미드;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(아이소퀴놀린-7-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((5-에틸아이속사졸-3-일)메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(피리미딘-4-일메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-플루오로벤조니트릴;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((5-에틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-메틸피리딘-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(피리딘-4-일메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(피라진-2-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-(3,4-다이플루오로벤질)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    5-((3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)메틸)피콜리노니트릴;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    1-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-5-플루오로벤조니트릴;
    6-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)니코티노니트릴;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(옥사졸-5-일메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    4-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-2-메톡시벤조니트릴;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((5-메틸옥사졸-2-일)메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    1-사이클로프로필-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(피리미딘-5-일메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(피라진-2-일메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(6-메틸피라진-2-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(피리다진-3-일메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)페닐)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-아이소프로필-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    1-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)사이클로프로판카르보니트릴;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(피리딘-2-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((5-아이소프로필아이속사졸-3-일)메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(피리딘-2-일메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    2-(4-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)페닐)아세토니트릴;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(4-(메틸설포닐)페닐)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-플루오로페닐)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-(3,4-다이플루오로페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-(3,5-다이플루오로페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(피리미딘-2-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(5-에틸피라진-2-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(5-메틸피라진-2-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    (R)-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메톡시페닐)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-플루오로페닐)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-N-메틸벤젠설폰아미드;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(5-메톡시피라진-2-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    4-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)-N,N-다이메틸벤즈아미드;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-에톡시피리딘-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-옥소인돌린-5-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(2-메틸-3-옥소아이소인돌린-5-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((2-메틸피리미딘-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    메틸 4-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트;
    메틸 4-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)페닐카르바메이트;
    1-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)메틸)-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    2-(4-((3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴;
    1-((1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-((1-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-((1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    1-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(1H-인다졸-6-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(1H-인다졸-5-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    1-(5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-2-옥소-1-(피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카르보니트릴;
    1-(5-(1-사이클로부틸-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카르보니트릴;
    1-(5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-2-옥소-1-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카르보니트릴;
    1-(5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-2-옥소-1-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카르보니트릴;
    1-(5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-(2-메톡시에틸)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카르보니트릴;
    1-(5-(1-(사이클로프로필메틸)-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)사이클로부탄카르보니트릴;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    4-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)벤조니트릴;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-7-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    4-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일)벤조니트릴;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(3-메틸-1-(3-모르폴리노프로필)-1H-피라졸-4-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
    2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(1-(1-(메틸설포닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
    2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(1-(2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
    1-(4-(2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카르보니트릴;
    6'-(1-(1-아세틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
    2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(1-(3-모르폴리노프로필)-1H-피라졸-4-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
    2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(1-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
    2-(4-(2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)아세토니트릴;
    2-(3-(4-(2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일)아세토니트릴;
    2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(3-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
    3-(4-(2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴;
    2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
    2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
    2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(3-메틸-1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
    2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(2-(다이메틸아미노)티아졸-4-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
    2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(1-(2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
    2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-{1-[(1,1-다이옥시도-1,2-티아지난-3-일)메틸]-1H-피라졸-4-일}-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
    2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(3-메틸-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
    2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
    2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(3-메틸-1-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
    2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(1-((1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
    6'-(1-((1-아세틸아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-7-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1-에틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    5-(2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴;
    3-(2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴;
    3-(2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴;
    1-(시아노메틸)-3-(2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴;
    5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)-N-에틸피콜린아미드;
    N-사이클로프로필-5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)피콜린아미드;
    5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)-N-(2-하이드록시에틸)피콜린아미드;
    5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)-N-아이소프로필피콜린아미드;
    5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)-N-프로필피콜린아미드;
    2-(4-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)페닐)아세토니트릴;
    1-(4-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)페닐)사이클로부탄카르보니트릴;
    3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-7-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온;
    1-(4-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)페닐)사이클로프로판카르보니트릴;
    5-(3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-에틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일)피콜린아미드;
    2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(피리딘-4-일)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
    2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1',2'-다이하이드로-3'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'-온;
    1-(5-{3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일}피리딘-2-일)사이클로부탄카르보니트릴; 및
    1-{5-[3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7-일]피리딘-2-일}사이클로부탄카르보니트릴로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  45. FGFR3 또는 FGFR4 효소를 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제44항의 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, FGFR3 또는 FGFR4 효소를 저해하는 방법.
  46. 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제44항의 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 암을 치료하는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 암은 간세포암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 전립선암, 식도암, 쓸개암, 췌장암, 갑상선암, 피부암, 백혈병, 다발성 골수종, 만성 림프구성 림프종, 성인 T 세포 백혈병, B 세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 호지킨 또는 비호지킨 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's Macroglobulinemia), 모발세포 림프종, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 교모세포종, 흑색종 및 횡문근육종으로부터 선택되는, 방법.
  48. 제46항에 있어서, 상기 암은 간세포암, 유방암, 방광암, 결장직장암, 흑색종, 중피종, 폐암, 전립선암, 췌장암, 고환암, 갑상선암, 편평세포암, 교모세포종, 신경모세포종, 자궁암 및 횡문근육종으로부터 선택되는, 방법.
  49. 환자에게 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 골수증식성 질환을 치료하는 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 골수증식성 질환은 진성 적혈구 증가증, 본태성 혈소판 증가증 및 원발성 골수섬유증으로부터 선택되는, 방법.
  51. 환자에게 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 골격 또는 연골세포 장애를 치료하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 골격 또는 연골세포 장애는 연골무형성증, 연골형성저하증, 왜소증, 치사성 이형성증(TD), 아페르 증후군(Apert syndrome), 크루존 증후군(Crouzon syndrome), 잭슨-바이스 증후군(Jackson-Weiss syndrome), 베어-스티븐슨 뇌회전상 두피 증후군(Beare-Stevenson cutis gyrata syndrome), 파이퍼 증후군(Pfeiffer syndrome) 및 두개골조기유합 증후군으로부터 선택되는, 방법.
  53. 환자에게 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 저인산혈증 장애를 치료하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 저인산혈증 장애는 X 염색체 연관 저인산혈증성 구루병, 상염색체 열성 저인산혈증성 구루병, 상염색체 우성 저인산혈증성 구루병 또는 종양 유발성 골연화증인, 방법.
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