KR20100089090A - 세포 증식 장애의 치료에 유용한 피리딘 및 피라진 유도체 - Google Patents

세포 증식 장애의 치료에 유용한 피리딘 및 피라진 유도체 Download PDF

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KR20100089090A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 피리딘 및 피라진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 세포 증식성 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00517

(상기 식에서, 각각의 W, G1, G2, G3, G4, J, 고리 A, n 및 R3은 상기 기재에서 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐).

Description

세포 증식 장애의 치료에 유용한 피리딘 및 피라진 유도체 {PYRIDINE AND PYRAZINE DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF CELL PROLIFERATIVE DISORDERS}
본 발명은 항암 활성을 가져서 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 유용한 특정 신규 피리딘 및 피라진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 피리딘 및 피라진 유도체의 제조 방법, 이것을 함유하는 제약 조성물 및 치료 방법에 있어서의 그의 용도, 예를 들어 온혈 동물, 예컨대 인간에서 암을 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 그의 용도, 예를 들어 충실성 종양 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
수용체 티로신 키나제 (RTK)는 세포외 환경으로부터의 신호를 전달하여 세포의 성장, 분화 및 생존을 제어하는 세포 표면 수용체이다. 모든 RTK는 세포외 리간드 결합 도메인 및 보존된 단백질 티로신 키나제 세포질 도메인을 함유한다. RTK는, 수용체 이량체화 및 키나제 도메인의 티로신 잔기의 자가인산화를 촉진하는 성장 인자에 의해 활성화된다 [Schlessinger, Cell, 2000, 103, 211].
RTK는 서열 유사성을 기초로 하여 별개의 하위부류로 분류될 수 있다. Axl 수용체 하위부류는 이러한 하위부류 중 하나이고, Axl (또한, Ark, Ufo 및 Tyro7이라고도 불림), Tyro3 (또한, Rse, Brt, Sky 및 Dtk라고도 불림) 및 Mer (또한, Nyk 및 Tyro12라고도 불림)를 포함한다. 이러한 RTK 부류는 2개의 이뮤노글로불린-유사 도메인 및 2개의 피브로넥틴 제3형-유사 도메인으로 이루어진 세포외 도메인을 특징으로 한다. Axl 부류 RTK는 성장 정지 특이적 유전자 6 (Gas6)이라고 공지된 비타민 K-의존적 단백질에 의해 활성화된다. 이들 수용체에 대한 Gas6의 친화도는 Axl > Tyro3 > Mer이다 [Nagata et al., J. Biol. Chem., 1996, 271, 30022].
Axl 단백질을 코딩하는 유전자는 만성 골수성 백혈병에서 형질전환 유전자 로서 최초로 동정되었다 [O'Bryan et al., Mol. Cell. Biol., 1991, 11, 5031]. Axl 수용체는 원발성 결장암 [Craven et al., Int. J. Cancer., 1995, 60, 791], 위암 [Sawabu et al., Mol. Carcinog., 2007, 46, 155], 식도암 [Nemoto et al., Pathobiology, 1997, 65, 195], 흑색종 [Quong et al., Melanoma Res., 1994, 4, 313], 난소암 [Sun et al., Oncology, 2004, 66, 450], 신장암 [Chung et al., DNA Cell Biol., 2003, 22, 533], 자궁내막암 [Sun et al., Ann. Oncol., 2003, 14, 898] 및 갑상선암 [Ito et al., Thyroid, 1999, 9, 563]에서 과다발현되는 것으로 나타난 바 있다. Axl 수용체의 존재는 폐암에서의 림프절 상태 및 단계 및 유방암에서의 ER 발현과 고도의 상관관계가 있다 [Berclaz et al., Ann. Oncol., 2001, 12, 819].
Gas6/Axl 신호전달은 증식, 세포자멸로부터의 보호, 혈관신생 및 침윤에 있어서 소정의 역할을 하는 것으로 나타났다. Axl을 코딩하는 유전자는 NIH-3T3 섬유아세포를 형질전환시켜서 이것이 누드 마우스에서 이종이식편으로서 성장할 수 있게 하고 [O'Bryan et al., Mol. Cell. Biol., 1991, 11, 5031], 또한 IL-3 의존적 조혈 32D 세포도 형질전환시켜서 이것의 IL-3 독립적 성장이 가능하게 할 수 있는 것으로 나타났다 [McCloskey et al., Cell Growth Differ., 1994, 5, 1105].
Gas6/Axl 신호전달의 항-세포자멸 효과는 NIH-3T3 세포 [Bellosta et al., Oncogene, 1997, 15, 2387], 인간 희돌기아교세포 [Shankar et al., J. Neurosci., 2006, 26, 5638] 및 포도막 흑색종 세포주 Mel 290 [Van Ginkel et al., Cancer Res., 2004, 64, 128]에서 입증된 바 있다. Gas6/Axl 신호전달은 또한 마우스 NIH-3T3 섬유아세포 [Goruppi et al., Oncogene, 1996, 12, 471], 인간 C57MG 유방암종 세포 [Goruppi et al., Mol. Cell Biol., 2001, 21, 902] 및 인간 DU145 및 PC3 전립선 암종 세포 [Sainaghi et al., J. Cell. Physiol., 2005, 204, 36]에서 약한 유사분열촉진 효과를 갖는 것으로 나타났다.
Axl 단백질의 결핍은 CL1-5 인간 폐 선암 세포 침윤 [Shieh et al., Neoplasia, 2005, 7, 1058] 및 원발성 인간 제대 정맥 내피 세포 (HUVEC) 세포 이동 및 튜브 형성 [Holland et al., Cancer Res., 2005, 65, 9294]을 저해하는 것으로 나타났다. 추가로, Axl 단백질 수준의 감소 [Holland et al., Cancer Res., 2005, 65, 9294] 또는 우성 음성 Axl 돌연변이 유전자의 형질감염 [Vajkoczy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103, 5799]에 의한 Axl 단백질의 억제는 생체내 이종이식편 성장을 저해하는 것으로 나타났다.
Axl RTK는 또한 면역성 [Lu et al., Science, 2001, 293, 306], 혈소판 기능 [Angelillo-Scherrer et al., Nat. Med., 2001, 7, 215], 정자발생 [Lu et al., Nature, 1999, 398, 723], 혈관 석회화 [Son et al., Eur. J. Pharmacol., 2007, 556, 1], 트롬빈 유도된 혈관 평활근 세포 (VSMC) 증식 [Nakano et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 5702] 및 각종 신장 질환, 예를 들어 급성 및 만성 사구체신염, 당뇨병성 신증 및 만성 동종이식 거부반응 [Yanagita et al., J. Clin. Invest., 2002, 110, 239]에 있어서도 소정의 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.
따라서, Axl 수용체 키나제 활성의 길항작용은 수많은 세포 증식성 장애, 예컨대 암 (충실성 종양, 예컨대 암종, 육종 및 백혈병 및 림프양 악성종양을 포함함) 및 또한 혈관 질환 (혈전증, 아테롬성동맥경화증 및 재협착을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 신장 질환 (급성 및 만성 사구체신염, 당뇨병성 신증 및 이식 거부를 포함하지만 이에 제한되지 않음), 및 혈관신생 조절이상이 중요한 질환 (당뇨병성 망막증, 망막증, 건선, 류마티스성 관절염, 죽종, 카포시 육종 및 혈관종을 포함하지만 이에 제한되지 않음)의 치료에 유익할 것으로 예상된다.
또한, c-Met는 간세포 성장 인자 (HGF/분산 인자)를 위한 세포 수용체로서 작용하는 수용체 티로신 키나제로서, 전(pro)-HGF라고 불리는 단일-쇄 전구체로 합성되고 50 kDa α-쇄 및 145 kDa β-쇄를 포함하는 이량체성 당단백질이다. HGF가 c-Met의 세포외 도메인에 비-공유결합으로 결합되면 수용체 올리고머화가 일어난다. 이로써, c-Met 내의 수많은 부위, 예를 들어 c-Met 활성화 루프 (형태변화에 의해 키나제 활성을 제어하는 가요성 영역의 아미노산) 내에 위치한 티로신 잔기 Y1234/5 및 구조적으로 독특한 단백질 도킹 부위의 일부를 형성하는 티로신 잔기 Y1349/56이 인산화된다. 상기 활성화 루프에서의 인산화는 c-Met 키나제 활성 증가를 야기하며, 상기 도킹 부위의 인산화는 통상적인 세포내 티로신 키나제 이펙터 단백질, 예컨대 p85, Gab1 및 Grb2의 결합 및 이후 활성화에 필수적이다 [Ponzetto, C., et al. (1994), Cell 77, 261-271].
상이한 신호전달 경로로부터의 다양한 단백질이 활성화된 c-Met에 결합하고 이에 의해 인산화될 수 있어서 ([Giordano, S., et al. (2000), FASEB J. 14, 401-408] 및 [Giordano, S., et al. (1997), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 13868-13872]), c-Met 활성은 여러 신호전달 경로를 통한 신호 전달에 필요하다. 예를 들어, c-Met-Gab1-Shp2 결합으로 인해 Erk 경로의 자극이 유지되어, 세포 형질전환 및 증식을 자극한다 ([Maroun, C., et al. (2000), Mol. Cell. Biol. 20, 8513-8525], [Schaeper, U., et al. (2000), J. Cell. Biol. 149, 1419-1432] 및 [Paumelle, R., et al. (2002) Oncogene 21, 2309-2319]). 그러나, c-Met-p85 결합은 PI3K 경로를 자극하여 세포 이동을 촉진하고 세포를 세포 손상 후의 세포자멸로부터 보호한다 ([Ponzetto, C., et al. (1993), Mol. Cell. Biol. 13, 4600-4608] 및 [Xiao, G., (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 247-252]). 이러한 여러가지 경로에 대한 c-Met의 역할은, 이것이 소정 범위의 여러가지 세포 과정, 예컨대 증식, 세포자멸, 형태발생 및 이동의 조절에 관여함을 의미한다 [Bardelli, A., et al. (1999) Oncogene 18, 1139-1146].
c-Met 및 HGF는 수많은 조직에서 발현된다. c-Met 발현은 일반적으로 내피 및 상피 기원의 세포로 제한된다. HGF는 일반적으로 중간엽 기원의 세포에서 발현되기 때문에 근위 표적 세포에서의 증식, 형태발생 및 운동 반응을 유도하는 측분비(paracrine) 작용 성장 인자라고 여겨진다 [Birchmeier, C., et al. (2003), Nature Rev. Mol. Cell. Biol. 4, 915-925].
상당수의 임상 연구에서는, c-Met와 HGF가 둘다 활동성(aggressive) 암종, 다른 유형의 인간 충실성 종양 및 이것들의 전이물에서 빈번하게 이상 발현되는 것으로 나타났다 (문헌 ([Truslino et al.], [Birchmeier et al.], [Maulik, G., et al. (2002), Cytokine ＆ Growth Factor Rev. 13, 41-59] 및 [Danilkovitch-Miagkova, A. ＆ Zbar, B. (2002) J. Clin. Invest. 109, 863-867])에서 검토됨). 추가로, 임상 샘플 내의 c-Met 또는 HGF의 존재는 흔히 환자 예후가 불량한 것과 상관관계가 있어서 (문헌 [Truslino et al.]에서 검토됨), c-Met 활성화가 종양 성장 및 전이성 전파를 촉진함을 시사한다.
암 세포에서의 c-Met의 활성화는 가장 일반적으로는 리간드-의존적 메카니즘에 의해 구동되며, 예를 들어 종양 암종 또는 종양 내피 세포는 c-Met는 발현하지만 HGF는 발현하지 않으며 이것은 주변 기질에 의해 생성된다. 그러나, 다른 종양에서는 세포가 c-Met 및 HGF를 발현하여 자가분비 c-Met 활성화를 야기할 수 있다. 리간드 의존적 활성화도 가능하며, c-Met를 매우 높은 수준으로 발현하거나 활성화 돌연변이를 갖는 세포에서 관찰된다 [Birchmeier et al.]. c-Met의 활성화 돌연변이는 인간 신장 유두상 암종의 산발적이고 유전되는 형태로 발견되었고 (문헌 ([Maulik et al.] 및 [Danilkovitch-Miagkova et al.])에서 검토됨), 현재로서는 21종의 돌연변이가 기재된 바 있다. 대다수는 키나제 도메인 내에 국소화되고, c-Met를 구성적으로(constitutively) 활성인 형태로 전환시킨다고 여겨진다. 더욱 최근에는, 수많은 추가의 돌연변이가 다른 유형의 원발성 암 및 전이성 병변에서 발견되었다 [Lorenzato, A., et al. (2002), Canc. Res. 62, 7025-7030].
결과적으로, 상당 부분의 증거가 원발성 암 성장, 혈관신생, 국소 종양 침윤 및 원거리 전이물 형성이 부적합한 c-Met 활성화에 의해 구동되거나 증진된다는 이론을 뒷받침한다. 혈관신생에 있어서의 c-Met의 역할은 래트 각막 및 마우스 매트리겔 모델에서 새로운 혈관 성장의 HGF 자극을 수반하는 실험에 의해 입증되었다 ([Rosen, E.m et al. (1997) Ciba Found. Symp. 212, 215-9] 및 [Rosen, E. ＆ Goldberg, I. (1995) Adv. Cancer Res. 67, 257-279]). 비정상적 위치에서 HGF 또는 c-Met 또는 이것 둘다를 과다발현하는 마우스 및 인간 세포주는 누드 마우스에서 종양발생적이 되는 것으로 관찰되었고, 흔히 이러한 세포는 원거리 장기에서 전이물을 형성할 수 있게 하는 침윤성 표현형을 획득한다 (문헌 ([Truslino, L. and Comoglio, P. (2002), Nature Rev. Canc. 2, 289-300] 및 [Birchmeier et al.])에서 검토됨). 또한, 인간 종양 세포에서 c-Met/HGF 신호전달의 하향조절 (생물학적 또는 소분자 접근법에 의함)은 증식, 혈관신생 및 침윤의 감소를 통해 세포의 종양발생 잠재력을 실질적으로 감소시키는 것으로 나타났다 ([Abounader, R., et al. (2002), FASEB J. 16, 108-110] 및 [Christensen, J., et al. (2003), Canc. Res. 63, 7345-7355]). 마지막으로, 특정 조직에서 c-Met 또는 HGF를 트랜스진(transgene)으로 발현하는 마우스 모델 역시 궁극적으로는 폭넓은 범위의 활동적인 침윤성 종양 및 전이성 병변을 발생시키는 것으로 보고되었고 ([Wang, R., et al. (2001), J. Cell Biol. 153, 1023-1034], [Gallego, M., et al. (2003), Oncogene 22, 8498-8508] 및 [Takayama, H., et al. (1997), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 701-706]), 이는 c-Met의 활성화가 종양 형성을 개시하고 혈관신생 및 침윤을 촉진하는데 충분함을 나타낸다 [Rosen et al.].
따라서, c-Met는 암 치료 요법을 찾는데 있어서의 매력적인 표적을 대표하며, c-Met 활성의 억제제는 항-종양 활성, 및 특히 항-증식, 항-혈관신생 및 항-침윤 특성을 가질 것으로 예상된다. 추가로, 특히 폐 및 간에서의 조직 리모델링에 있어서 c-Met 및 HGF의 역할도 입증된 바 있으며 [Michalopoulos, G. ＆ DeFrances, M. (1997) Science 276, 60-6621], 간 경변증, 만성 간염 및 폐 섬유증을 앓고 있는 환자에서는 c-Met 또는 HGF의 수준 증가가 관찰된 바 있다. 따라서, c-Met의 억제제가 수많은 염증성 질환의 치료에 있어서도 치료 용도를 가질 것이라는 점이 추가로 예상된다 [Funakoshi, H. ＆ Nakamura, T. (2003) Clin. Chim. Acta 327, 1-23].
본 발명에 이르러, 놀랍게도 특정 신규 피리딘 및 피라진 유도체가 세포 증식성 장애에 대해 강력한 활성을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 본 발명에 개시된 화합물이 1종 또는 2종의 생물학적 과정에 미치는 효과에 의해서만 약리 활성을 갖는다고 하려는 것이 아니라, 상기 화합물은 세포 증식성 장애에 유용한 치료를 제공하며 예를 들어 Axl 및/또는 c-Met 수용체 티로신 키나제의 억제로 인한 항-종양 효과를 제공한다고 여겨진다.
국제 특허 출원 WO 2008/025820은 특히 티로신 키나제 Itk에 대한 억제성 키나제 활성을 갖는 특정 아미노피리딘 유도체에 관한 것이다. WO 2008/025820의 화합물은 면역학적, 염증성 또는 알러지성 장애 또는 Itk 키나제와 관련이 있는 다른 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 언급된다.
국제 특허 출원 WO 2008/074997은 특히 세린/트레오닌 키나제 단백질 키나제 D (PKD)에 대한 억제성 키나제 활성을 갖는 특정 피리딘 및 피라진 벤즈아미드 화합물에 관한 것이다. WO 2008/074997의 화합물은 PKD에 의해 매개되는 질환, 예를 들어 암과 같은 증식성 상태의 치료에 유용한 것으로 언급된다.
WO 2008/025820 또는 WO 2008/074997 어디에도 Axl 또는 c-Met 수용체 티로신 키나제에 관한 언급은 없다. 추가로, 일반적으로는 본원에서 청구되는 화합물이 WO 2008/025820에 개시된 화합물보다 Axl 및/또는 c-Met 수용체 티로신 키나제에 대해 개선된 역가를 나타낸다고 여겨진다.
본 발명의 한 측면에 따라, 하기 화학식 I의 피리딘 또는 피라진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 제공된다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
W는 CH 또는 N이고,
J는 O 또는 S이고,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH 및 N으로부터 선택되지만, 단, G1, G2, G3 및 G4 중 최대 2개가 N을 나타내고,
고리 A는
(i) R1기로 치환되고 최대 3개의 R2기로 임의로 치환된 페닐, 또는
(ii) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 고리 헤테로원자를 가지며 R1기로 치환되고 최대 3개의 R2기로 임의로 치환된 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 또는
(iii) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하고 R1기로 임의로 치환되고 최대 3개의 R2기로 임의로 치환된 8원, 9원 또는 10원의 바이시클릭 고리계
로부터 선택되고,
R1은 화학식 R4-X1-의 기이고,
이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, N(R5)CON(R5), SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2S, SC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소, (1-8C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 또는 아미노-(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
X1이 직접 결합이거나, 또는 CH(OR5), C(R5)2O, C(R5)2S, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5), R5O-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5O-CON(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-SO2N(R5), (R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-CON(R5), (R5)2N-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, R5O-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, (R5)2N-COO, (R5)2NCOO-(1-6C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이고,
X1이 O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, N(R5)CON(R5), SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2, SC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5O-CON(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, R5O-CO, R5O-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, (R5)2NCOO-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이거나, 또는
R1은 화학식 Q1-X2-의 기이고,
이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, S, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, N(R7)CON(R7), SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2S, SC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소, (1-8C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 디-(R8)아미노-(1-6C)알킬, (R8)-아미노-(1-6C)알킬 또는 아미노-(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R8은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이고,
Q1은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬이고,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 아릴 또는 (3-8C)시클로알킬의 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴의 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 가지며, 이때의 상기 치환기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, (2-6C)알카노일, 히드록시-(2-6C)알카노일, (1-6C)알콕시-(2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬우레이도, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알킬아미노-(2-6C)알카노일, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(2-6C)알카노일, (1-6C)알카노일아미노-(2-6C)알카노일, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시-(2-6C)알카노일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되며, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 가지며,
이때, X1과 결합된 R4의 정의에 존재하거나 X2와 결합된 Q1의 정의에 존재하는 임의의 알킬기의 임의의 CH, CH2 또는 CH3은 히드록시 또는 시아노의 기를 임의로 갖고 최대 3개의 할로게노기를 임의로 갖고, O, S 또는 N으로부터 선택된 원자 또는 SO2기로 임의로 대체될 수 있으며, 알킬 쇄의 인접한 탄소 원자들은 상기 쇄로 C≡C기가 삽입되어 임의로 분리될 수 있고,
각각의 R2기는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, 시아노, 히드록시, 아미노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, 할로게노-(1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 카르바모일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알카노일아미노, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알콕시, 아미노-(1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알콕시 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알콕시로부터 선택되고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고, n이 2 또는 3인 경우에는 각각의 R3기가 동일하거나 상이할 수 있고, 이때 존재하는 각각의 R3기는 수소, 할로게노, 아미노, 시아노, 술파모일, OR9, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, 트리플루오로메틸, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시카르보닐, 할로게노-(1-6C)알콕시, 카르바모일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일, (1-6C)알칸술포닐아미노, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알콕시, 아미노-(1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알콕시 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알콕시로부터 선택되고, 상기 R9는 플루오로-(1-6C)알킬, 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬이며, 이때, R9의 정의에서의 임의의 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴의 기는 할로게노, 플루오로-(1-6C)알킬, 옥소, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐 또는 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 갖는다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 하기 화학식 I의 피리딘 또는 피라진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 제공된다:
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
W는 CH 또는 N이고,
J는 O 또는 S이고,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH 및 N으로부터 선택되지만, 단, G1, G2, G3 및 G4 중 최대 2개가 N을 나타내고,
고리 A는
(i) R1기로 치환되고 최대 3개의 R2기로 임의로 치환된 페닐, 또는
(ii) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 고리 헤테로원자를 가지며 R1기로 치환되고 최대 3개의 R2기로 임의로 치환된 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 또는
(iii) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하고 R1기로 임의로 치환되고 최대 3개의 R2기로 임의로 치환된 8원, 9원 또는 10원의 바이시클릭 고리계
로부터 선택되고,
R1은 화학식 R4-X1-의 기이고,
이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, N(R5)CON(R5), SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2S, SC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소, (1-8C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 또는 아미노-(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
X1이 직접 결합이거나, 또는 CH(OR5), C(R5)2O, C(R5)2S, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5), R5O-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5O-CON(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-SO2N(R5), (R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-CON(R5), (R5)2N-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, R5O-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, (R5)2N-COO, (R5)2NCOO-(1-6C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이고,
X1이 O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, N(R5)CON(R5), SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2, SC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5O-CON(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, R5O-CO, R5O-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, (R5)2NCOO-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이거나, 또는
R1은 화학식 Q1-X2-의 기이고,
이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, S, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, N(R7)CON(R7), SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2S, SC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소, (1-8C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 디-(R8)아미노-(1-6C)알킬, (R8)-아미노-(1-6C)알킬 또는 아미노-(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R8은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이고,
Q1은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬이고,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 아릴 또는 (3-8C)시클로알킬의 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴의 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 가지며, 이때의 상기 치환기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, (2-6C)알카노일, 히드록시-(2-6C)알카노일, (1-6C)알콕시-(2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬우레이도, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되며, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 가지며,
이때, X1과 결합된 R4의 정의에 존재하거나 X2와 결합된 Q1의 정의에 존재하는 임의의 알킬기의 임의의 CH, CH2 또는 CH3은 히드록시 또는 시아노의 기를 임의로 갖고 최대 3개의 할로게노기를 임의로 갖고, O, S 또는 N으로부터 선택된 원자 또는 SO2기로 임의로 대체될 수 있으며, 알킬 쇄의 인접한 탄소 원자들은 상기 쇄로 C≡C기가 삽입되어 임의로 분리될 수 있고,
각각의 R2기는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, 시아노, 히드록시, 아미노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, 할로게노-(1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알카노일아미노, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알콕시, 아미노-(1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알콕시 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알콕시로부터 선택되고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고, n이 2 또는 3인 경우에는 각각의 R3기가 동일하거나 상이할 수 있고, 이때 존재하는 각각의 R3기는 수소, 할로게노, 아미노, 시아노, 술파모일, OR9, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, 트리플루오로메틸, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시카르보닐, 할로게노-(1-6C)알콕시, 카르바모일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일, (1-6C)알칸술포닐아미노, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알콕시, 아미노-(1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알콕시 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알콕시로부터 선택되고, 상기 R9는 플루오로-(1-6C)알킬, 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬이며, 이때, R9의 정의에서의 임의의 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴의 기는 할로게노, 플루오로-(1-6C)알킬, 옥소, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐 또는 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 갖는다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 하기 화학식 I의 피리딘 또는 피라진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 제공된다:
<화학식 I>
Figure pct00003
상기 식에서,
W는 CH 또는 N이고,
J는 O 또는 S이고,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH 및 N으로부터 선택되지만, 단, G1, G2, G3 및 G4 중 최대 2개가 N을 나타내고,
고리 A는
(i) R1기로 치환되고 최대 3개의 R2기로 임의로 치환된 페닐, 또는
(ii) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 고리 헤테로원자를 가지며 R1기로 치환되고 최대 3개의 R2기로 임의로 치환된 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 또는
(iii) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하고 R1기로 임의로 치환되고 최대 3개의 R2기로 임의로 치환된 8원, 9원 또는 10원의 바이시클릭 고리계
로부터 선택되고,
R1은 화학식 R4-X1-의 기이고,
이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, N(R5)CON(R5), SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2S, SC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소, (1-8C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 또는 아미노-(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
X1이 직접 결합이거나, 또는 CH(OR5), C(R5)2O, C(R5)2S, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5), R5O-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5O-CON(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-SO2N(R5), (R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-CON(R5), (R5)2N-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, R5O-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, (R5)2N-COO, (R5)2NCOO-(1-6C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이고,
X1이 O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, N(R5)CON(R5), SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2, SC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5O-CON(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, R5O-CO, R5O-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, (R5)2NCOO-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이거나, 또는
R1은 화학식 Q1-X2-의 기이고,
이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, S, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, N(R7)CON(R7), SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2S, SC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소, (1-8C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 디-(R8)아미노-(1-6C)알킬, (R8)-아미노-(1-6C)알킬 또는 아미노-(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R8은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이고,
Q1은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬이고,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 아릴 또는 (3-8C)시클로알킬의 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴의 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 가지며, 이때의 상기 치환기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬우레이도, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 가지며,
각각의 R2기는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, 시아노, 히드록시, 아미노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, 할로게노-(1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알카노일아미노, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알콕시, 아미노-(1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알콕시 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알콕시로부터 선택되고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고, n이 2 또는 3인 경우에는 각각의 R3기가 동일하거나 상이할 수 있고, 이때 존재하는 각각의 R3기는 수소, 할로게노, 아미노, 시아노, 술파모일, OR9, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, 트리플루오로메틸, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시카르보닐, 할로게노-(1-6C)알콕시, 카르바모일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일, (1-6C)알칸술포닐아미노, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알콕시, 아미노-(1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알콕시 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알콕시로부터 선택되고, 상기 R9는 플루오로-(1-6C)알킬, 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬이며, 이때, R9의 정의에서의 임의의 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴의 기는 할로게노, 플루오로-(1-6C)알킬, 옥소, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐 또는 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 갖는다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 하기 화학식 I의 피리딘 또는 피라진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 제공된다:
<화학식 I>
Figure pct00004
상기 식에서,
W는 CH 또는 N이고,
J는 O 또는 S이고,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH 및 N으로부터 선택되지만, 단, G1, G2, G3 및 G4 중 최대 2개가 N을 나타내고,
고리 A는
(i) R1기로 치환되고 최대 3개의 R2기로 임의로 치환된 페닐, 또는
(ii) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 고리 헤테로원자를 가지며 R1기로 치환되고 최대 3개의 R2기로 임의로 치환된 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 또는
(iii) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하고 R1기로 임의로 치환되고 최대 3개의 R2기로 임의로 치환된 8원, 9원 또는 10원의 바이시클릭 고리계
로부터 선택되고,
R1은 화학식 R4-X1-의 기이고,
이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, N(R5)CON(R5), SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2S, SC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소, (1-8C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 또는 아미노-(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
X1이 직접 결합이거나, 또는 CH(OR5), C(R5)2O, C(R5)2S, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5), R5O-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5O-CON(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-SO2N(R5), (R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-CON(R5), (R5)2N-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, R5O-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, (R5)2N-COO, (R5)2NCOO-(1-6C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이고,
X1이 O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, N(R5)CON(R5), SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2, SC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5O-CON(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, R5O-CO, R5O-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, (R5)2NCOO-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이거나, 또는
R1은 화학식 Q1-X2-의 기이고,
이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, S, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, N(R7)CON(R7), SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2S, SC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소, (1-8C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 디-(R8)아미노-(1-6C)알킬, (R8)-아미노-(1-6C)알킬 또는 아미노-(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R8은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이고,
Q1은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬이고,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 아릴 또는 (3-8C)시클로알킬의 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴의 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 가지며, 이때의 상기 치환기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬우레이도, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 가지며,
각각의 R2기는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, 시아노, 히드록시, 아미노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, 할로게노-(1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알카노일아미노, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알콕시, 아미노-(1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알콕시 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알콕시로부터 선택되고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고, n이 2 또는 3인 경우에는 각각의 R3기가 동일하거나 상이할 수 있고, 이때 존재하는 각각의 R3기는 수소, 할로게노, 아미노, 시아노, 술파모일, OR9, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, 트리플루오로메틸, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시카르보닐, 할로게노-(1-6C)알콕시, 카르바모일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일, (1-6C)알칸술포닐아미노, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알콕시, 아미노-(1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알콕시 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알콕시로부터 선택되고, 상기 R9는 플루오로-(1-6C)알킬, 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬이며, 이때, R9의 정의에서의 임의의 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴의 기는 할로게노, 플루오로-(1-6C)알킬, 옥소, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐 또는 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 갖는다.
본 명세서에서, 일반적 용어 "(1-8C)알킬"은 직쇄 및 분지쇄 둘다의 알킬기, 예컨대 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸, 및 또한 (3-8C)시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸, 및 또한 (3-6C)시클로알킬-(1-2C)알킬기, 예컨대 시클로프로필메틸, 2-시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 2-시클로부틸에틸, 시클로펜틸메틸, 2-시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸 및 2-시클로헥실에틸을 포함한다. 그러나, "프로필"과 같이 개개의 알킬기에 대한 언급은 오직 직쇄 버전에만 해당되고, "이소프로필"과 같이 개개의 분지쇄 알킬기에 대한 언급은 오직 분지쇄 버전에만 해당되며, "시클로펜틸"과 같이 개개의 시클로알킬기에 대한 언급은 오직 상기 5원 고리에만 해당된다. 다른 일반적 용어에도 유사하게 적용되며, 예를 들어 (1-6C)알콕시는 (3-6C)시클로알킬옥시기 및 4개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬-알콕시기를 포함하고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로프로필메톡시, 2-시클로프로필에톡시, 시클로부틸메톡시, 2-시클로부틸에톡시 및 시클로펜틸메톡시를 포함하고, (1-6C)알킬아미노는 (3-6C)시클로알킬아미노기 및 4개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 N-(시클로알킬알킬)아미노기를 포함하고, 예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로헥실아미노, 시클로프로필메틸아미노, 2-시클로프로필에틸아미노, 시클로부틸메틸아미노, 2-시클로부틸에틸아미노 및 시클로펜틸메틸아미노를 포함하며, 디-[(1-6C알킬]아미노는 디-[(3-6C)시클로알킬]아미노기 및 디-[시클로알킬알킬]아미노기 (여기서, 시클로알킬알킬 잔기는 4개 내지 6개의 탄소 원자를 가짐)를 포함하고, 예를 들어 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, N-시클로프로필-N-메틸아미노, N-시클로부틸-N-메틸아미노, N-시클로헥실-N-에틸아미노, N-시클로프로필메틸-N-메틸아미노, N-(2-시클로프로필에틸)-N-메틸아미노 및 N-시클로펜틸메틸-N-메틸아미노를 포함한다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 다른 일반적 기, 예를 들어 (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, N,N-디-(R5)술파모일, R5-SO2N(R5), (1-6C)알킬-SO2N(R5), R5-CON(R5), (1-6C)알킬-CON(R5), N-(1-6C)알킬카르바모일, (R5)2NCO 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일에도 유사하게 적용된다.
당업자는 본원에서 사용되는 용어 "(1-6C)알킬", "(1-4C)알킬", "(1-3C)알킬" 및 "(1-2C)알킬"이 각각 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 1개 내지 3개 및 1개 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의한 임의의 알킬기를 지칭한다는 것을 알 것이다. 본원에서 사용되는 다른 용어, 예를 들어 "(1-6C)알콕시", "(1-4C)알콕시", "(1-3C)알콕시" 및 "(1-2C)알콕시"에도 동일하게 적용된다.
달리 명시하지 않는다면, 본 명세서에서, 용어 "헤테로시클릴"은 예를 들어 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 최대 5개의 헤테로원자를 가지며, 고리 황 또는 질소 원자가 임의로 산화되어 N- 또는 S-옥시드(들)을 형성하는 비-방향족 포화 또는 부분 포화 3원 내지 12원의 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리라는 것이 이해된다. 헤테로시클릴의 정의가 브릿지된 고리계 및 스피로 고리계를 포함한다는 것이 이해된다. 적합한 예는 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 옥세파닐, 테트라히드로티에닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥소테트라히드로티오피라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 2-아자바이시클로[2.2.1]헵틸, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐 또는 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐을 포함한다.
달리 명시하지 않는다면, 본 명세서에서, 용어 "헤테로아릴"은 예를 들어 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 최대 5개의 헤테로원자를 가지며, 고리 황 또는 질소 원자가 임의로 산화되어 N- 또는 S-옥시드(들)을 형성하는 방향족 5원 또는 6원 모노시클릭 고리 또는 9원 또는 10원 바이시클릭 고리, 예를 들어 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아제닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 또는 나프티리디닐이라는 것이 이해된다.
상기 정의한 화학식 I의 특정 화합물이 1개 이상의 비대칭 탄소 원자가 존재하여 광학 활성 또는 라세미체 형태로 존재할 수 있다면, 본 발명이 상기 언급한 활성을 갖는 임의의 그러한 광학 활성 또는 라세미체도 본 발명의 정의에 포함한다는 것이 이해된다. 광학 활성 형태의 합성은 당업계에 널리 공지된 유기화학 표준 기술, 예를 들어 광학 활성 출발 물질로부터의 합성 또는 라세미체 형태의 분할에 의해 수행될 수 있다. 유사하게, 상기 언급한 활성은 표준 실험 기술로 평가할 수 있다.
상기 정의한 화학식 I의 특정 화합물이 호변이성질체화 현상을 나타낼 수 있다는 것이 이해된다. 본 발명은 상기 언급한 활성을 갖는 임의의 그러한 호변이성질체 형태 또는 이것들의 혼합물도 본 발명의 정의에 포함하며, 화학식에 사용되거나 실시예에서 명명된 임의의 1종의 호변이성질체 형태로만 제한되는 것이 아니라는 점이 이해된다. 일반적으로, 임의의 그러한 호변이성질체 형태 중 1종만이 이하의 실시예에서 명명되거나 하기하는 임의의 관련 화학식에서 제시된다.
명백히 하기 위해서, G1, G2, G3 및 G4 중 임의의 것이 CH이고, R3기가 존재하는 경우에는 G1, G2, G3 및 G4 중 CH인 기가 R3기로 치환되어 C(R3)이 될 수 있다.
화학식 I에서, X1과 결합된 R4의 정의에 존재하거나 X2와 결합된 Q1의 정의에 존재하는 임의의 알킬기의 임의의 CH, CH2 또는 CH3은 히드록시 또는 시아노의 기를 임의로 갖고 최대 3개의 할로게노기, 바람직하게는 플루오로기를 임의로 갖는다는 것이 이해된다. 예를 들어, Q1이 헤테로시클릴-프로필-인 경우에는 상기 프로필기 내의 임의의 CH2가 치환되어 예를 들어 헤테로시클릴-CH2CH(OH)CH2- 또는 헤테로시클릴-CH2C(F)2CH2-가 될 수 있고, Q1이 헤테로시클릴-부틸-인 경우에는 상기 부틸기 내의 임의의 CH, CH2 또는 CH3이 치환되어 예를 들어 헤테로시클릴-CH2CH(CF3)CH2-가 될 수 있다. 추가의 예로서, R4가 히드록시-프로필-인 경우에는 상기 프로필기 내의 임의의 CH2가 치환되어 예를 들어 히드록시-CH2C(F)2CH2-가 될 수 있다.
화학식 I에서, X1과 결합된 R4의 정의에 존재하거나 X2와 결합된 Q1의 정의에 존재하는 임의의 알킬기의 임의의 CH, CH2 또는 CH3은 O, S 또는 N으로부터 선택된 원자 또는 SO2와 같은 기로 임의로 대체될 수 있다는 것이 이해된다. 예를 들어, Q1이 헤테로시클릴-부틸-인 경우에는 상기 부틸기 내의 임의의 CH2가 대체되어 예를 들어 헤테로시클릴-CH2OCH2CH2-, 헤테로시클릴-OCH2CH2CH2- 또는 헤테로시클릴-SO2CH2CH2CH2-가 될 수 있다. 추가의 예로서, R4가 히드록시-부틸-인 경우에는 상기 부틸기 내의 임의의 CH2가 대체되어 예를 들어 히드록시-CH2OCH2CH2-가 될 수 있다. 또한, X1과 결합된 R4의 정의에 존재하거나 X2와 결합된 Q1의 정의에 존재하는 임의의 알킬기의 인접한 탄소 원자들은 상기 쇄로 C≡C와 같은 기가 삽입되어 임의로 분리될 수 있다는 것이 이해된다. 예를 들어, 헤테로시클릴-에틸-기 내의 에틸렌 쇄로 C≡C기가 삽입되어 헤테로시클릴-부트-2-이닐과 같은 기가 생성된다.
상기 언급한 일반적 라디칼에 적합한 값은 하기 기재한 것들을 포함한다.
고리 A가 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리인 경우에 이러한 고리 A에 적합한 값은 예를 들어 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 1,3,5-트리아지닐이다. 화학식 I의 화합물의 특정 군에서, 고리 A는 피라졸릴 또는 피리디닐 고리이다. 화학식 I의 화합물의 특정 군에서, 고리 A는 피라졸-4-일 또는 피리딘-3-일 고리이다. 화학식 I의 화합물의 특정 군에서, 고리 A는 피라졸릴, 피리디닐 또는 티에닐 고리이다. 화학식 I의 화합물의 특정 군에서, 고리 A는 피라졸-4-일, 피리딘-3-일 또는 티엔-2-일 고리이다. 상기 화합물의 추가의 특정 군에서, 고리 A는 피라졸릴, 피리디닐, 티에닐, 티아졸릴 또는 1H-1,2,3-트리아졸릴 고리이고, 특히 피라졸-4-일, 피리딘-3-일, 티엔-2-일, 티아졸-5-일, 1H-1,2,3-트리아졸-4-일 또는 3H-1,2,3-트리아졸-5-일 고리이다. 상기 화합물의 추가의 특정 군에서, 고리 A는 피라졸릴 고리이고, 특히 피라졸-4-일 고리이다.
고리 A가 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 8원, 9원 또는 10원의 바이시클릭 고리계인 경우에 이러한 고리 A에 적합한 값은 예를 들어 나프틸, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐, 1,3-벤조디옥솔릴 또는 티에노피롤릴이다. 화학식 I의 화합물의 특정 군에서, 고리 A는 나프틸이다. 화학식 I의 화합물의 추가의 특정 군에서, 고리 A는 퀴놀릴, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐, 1H-인다졸릴, 1H-인돌릴 또는 1,3-벤조디옥솔릴 고리이다. 화학식 I의 화합물의 추가의 특정 군에서, 고리 A는 퀴놀-8-일, 퀴놀-3-일, 퀴놀-4-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일 또는 1,3-벤조디옥솔-5-일 고리이다.
R1기 내의 헤테로시클릴기에 적합한 값은 예를 들어 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 최대 5개의 헤테로원자를 가지며, 고리 황 또는 질소 원자가 임의로 산화되어 N- 또는 S-옥시드(들)을 형성하는 비-방향족 포화 또는 부분 포화 3원 내지 12원의 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리이다. 헤테로시클릴의 정의가 브릿지된 고리계 및 스피로 고리계를 포함한다는 것이 이해된다. 적합한 예는 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 옥세파닐, 아제파닐, 테트라히드로티에닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥소테트라히드로티오피라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 2-아자바이시클로[2.2.1]헵틸, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐 또는 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐을 포함한다. Q1이 임의로 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬 또는 헤테로시클릴-(1-3C)알킬인 경우, 상기 헤테로시클릴 고리의 특정 예는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 및 특히 피페리딘-4-일, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일 및 피페라진-1-일을 포함한다. 상기 화합물의 특정 군에서, Q1이 임의로 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬 또는 헤테로시클릴-(1-3C)알킬인 경우, 상기 헤테로시클릴 고리의 특정 예는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 아제티디닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 이미다졸리닐, 아제파닐, 1H-이미다졸릴, 1,4-디아제파닐, (1R,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 퀴누클리디닐, (3R)-퀴누클리디닐, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로-2H-퀴놀리닐, 3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라지닐, 및 특히 피페리딘-4-일, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 테트라히드로-2H-피란-2-일, 피페리딘-3-일, 아제티딘-3-일, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아진-4-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 이미다졸린-1-일, 아제판-1-일, 모르폴린-2-일, 1H-이미다졸-1-일, 1,4-디아제판-1-일, (1R,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 퀴누클리딘-3-일, (3R)-퀴누클리딘-3-일, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로-2H-퀴놀린-4-일 및 3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-2-일을 포함한다. 상기 화합물의 특정 군에서, Q1이 임의로 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬 또는 헤테로시클릴-(1-3C)알킬인 경우, 상기 헤테로시클릴 고리의 특정 예는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 아제티디닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 이미다졸리닐, 아제파닐, 1H-이미다졸릴, 1,4-디아제파닐, (1R,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 퀴누클리디닐, (3R)-퀴누클리디닐, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로-2H-퀴놀리닐, 3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라지닐, 3,8-디아자스피로[5.5]운데카닐, 2,8-디아자스피로[4.5]데카닐, 4,9-디아자스피로[5.5]운데카닐, 2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤릴, 3,9-디아자스피로[5.5]운데카닐, (1S,4S)-3,6-디아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 및 특히 피페리딘-4-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 테트라히드로-2H-피란-2-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 피페리딘-3-일, 아제티딘-3-일, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아진-4-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 이미다졸린-1-일, 아제판-1-일, 아제판-4-일, 모르폴린-2-일, 1H-이미다졸-1-일, 1,4-디아제판-1-일, (1R,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 퀴누클리딘-3-일, (3R)-퀴누클리딘-3-일, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로-2H-퀴놀린-4-일, 3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-2-일, 3,8-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일, 4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일, 2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-일, 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일 및 (1S,4S)-3,6-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-6-일을 포함한다. Q1이 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬 고리에 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬 치환기 군을 포함하는 경우, 상기 헤테로시클릴 치환기 군에 대한 특정 값은 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 아제파닐 및 피페라지닐, 및 특히 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 아제판-1-일 및 피페라진-1-일을 포함한다. 상기 화합물의 특정 군에서, Q1이 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬 고리에 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬 치환기 군을 포함하는 경우, 상기 헤테로시클릴 치환기 군에 대한 특정 값은 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 아제파닐 및 피페라지닐, 및 특히 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-4-일, 피롤리딘-1-일, 아제판-1-일 및 피페라진-1-일을 포함한다.
R1기 또는 R3기 내의 헤테로아릴기에 적합한 값은 예를 들어 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 최대 5개의 헤테로원자를 가지며, 고리 황 또는 질소 원자가 임의로 산화되어 N- 또는 S-옥시드(들)을 형성하는 방향족 5원 또는 6원 모노시클릭 고리 또는 9원 또는 10원 바이시클릭 고리, 예를 들어 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아제닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 또는 나프티리디닐이다. Q1이 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬 또는 헤테로아릴-(1-3C)알킬인 경우, 상기 헤테로아릴 고리의 특정 예는 피라졸릴, 및 특히 피라졸-3-일을 포함한다. 상기 화합물의 특정 군에서, Q1이 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬 또는 헤테로아릴-(1-3C)알킬인 경우, 상기 헤테로아릴 고리의 특정 예는 피라졸릴 및 티에닐, 및 특히 피라졸-3-일 및 티엔-2-일을 포함한다. Q1이 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬 고리에 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬 치환기 군을 포함하는 경우, 상기 헤테로아릴 치환기 군에 대한 특정 값은 피리디닐, 및 특히 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이다. 상기 화합물의 특정 군에서, Q1이 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬 고리에 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬 치환기 군을 포함하는 경우, 상기 헤테로아릴 치환기 군에 대한 특정 값은 피리디닐, 및 특히 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 또는 피리딘-2-일을 포함한다.
임의의 R1기 또는 R3기 내의 아릴기에 적합한 값은 예를 들어 페닐 또는 나프틸, 편리하게는 페닐이다.
임의의 R1기 내의 (3-8C)시클로알킬기에 적합한 값은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 바이시클로[2.2.1]헵틸 또는 시클로옥틸이다.
헤테로시클릴-(1-6C)알킬에 적합한 값은 예를 들어 헤테로시클릴메틸, 2-헤테로시클릴에틸 및 3-헤테로시클릴프로필이다. 본 발명은 상응하는 적합한 값을 포함하고, 예를 들어 헤테로시클릴-(1-6C)알킬기 대신에 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 아릴-(1-6C)알킬 또는 (3-8C)시클로알킬-(1-6C)알킬기가 존재한다.
R3기 내의 임의의 헤테로시클릴기에 적합한 값은 예를 들어 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 최대 5개의 헤테로원자를 가지며, 고리 황 또는 질소 원자가 임의로 산화되어 N- 또는 S-옥시드(들)을 형성하는 비-방향족 포화 또는 부분 포화 3원 내지 12원의 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리이다. 헤테로시클릴의 정의가 브릿지된 고리계 및 스피로 고리계를 포함한다는 것이 이해된다. 적합한 예는 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 옥세파닐, 테트라히드로티에닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥소테트라히드로티오피라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 2-아자바이시클로[2.2.1]헵틸, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐 또는 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐을 포함한다.
임의의 'R'기 (R1 내지 R3), 또는 R1 치환기 내의 다양한 기, 예컨대 R4 내지 R8, 또는 R3기 내의 다양한 기, 예컨대 R9에 대한 적합한 값은 예를 들어 다음을 포함한다:
·할로게노의 경우:
플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도,
·(1-8C)알킬의 경우:
메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 시클로부틸,
시클로헥실, 시클로헥실메틸 및 2-시클로프로필에틸,
·(2-8C)알케닐의 경우:
비닐, 이소프로페닐, 알릴 및 부트-2-에닐,
·(2-8C)알키닐의 경우:
에티닐, 2-프로피닐 및 부트-2-이닐,
·(1-6C)알콕시의 경우:
메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시,
·(2-6C)알케닐옥시의 경우:
비닐옥시 및 알릴옥시,
·(2-6C)알키닐옥시의 경우:
에티닐옥시 및 2-프로피닐옥시,
·(1-6C)알킬티오의 경우:
메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오,
·(1-6C)알킬술피닐의 경우:
메틸술피닐 및 에틸술피닐,
·(1-6C)알킬술포닐의 경우:
메틸술포닐 및 에틸술포닐,
·(1-6C)알킬아미노의 경우:
메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노 및
부틸아미노,
·디-[(1-6C)알킬]아미노의 경우:
디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및
디이소프로필아미노,
·(1-6C)알콕시카르보닐의 경우:
메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및
tert-부톡시카르보닐,
·N-(1-6C)알킬카르바모일의 경우:
N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 및 N-프로필카르바모일,
·N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일의 경우:
N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일 및
N,N-디에틸카르바모일,
·(2-6C)알카노일의 경우:
아세틸, 프로피오닐 및 이소부티릴,
·(2-6C)알카노일옥시의 경우:
아세톡시 및 프로피오닐옥시,
·(1-6C)알카노일아미노의 경우:
포름아미도, 아세트아미도 및 프로피온아미도,
·N-(1-6C)알킬-(1-6C)알카노일아미노의 경우:
N-메틸포름아미도, N-메틸아세트아미도 및
N-메틸프로피온아미도,
·N'-(1-6C)알킬우레이도의 경우:
N'-메틸우레이도 및 N'-에틸우레이도,
·N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도의 경우:
N',N'-디메틸우레이도 및 N'-메틸-N'-에틸우레이도,
·N-(1-6C)알킬우레이도의 경우:
N-메틸우레이도 및 N-에틸우레이도,
·N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도의 경우:
N,N'-디메틸우레이도, N-메틸-N'-에틸우레이도 및
N-에틸-N'-메틸우레이도,
·N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도의 경우:
N,N',N'-트리메틸우레이도, N-에틸-N',N'-디메틸우레이도 및
N-메틸-N',N'-디에틸우레이도,
·N-(1-6C)알킬술파모일의 경우:
N-메틸술파모일 및 N-에틸술파모일,
·N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일의 경우:
N,N-디메틸술파모일,
·(1-6C)알칸술포닐아미노의 경우:
메탄술포닐아미노 및 에탄술포닐아미노,
·N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노의 경우:
N-메틸메탄술포닐아미노 및 N-메틸에탄술포닐아미노,
·할로게노-(1-6C)알킬의 경우:
클로로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 1-클로로에틸,
2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸,
3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 3,3-디플루오로프로필 및
3,3,3-트리플루오로프로필,
·플루오로-(1-6C)알킬의 경우:
플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸,
2-플루오로에틸, 1-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸,
2,2,2-트리플루오로에틸, 3-플루오로프로필,
3,3-디플루오로프로필 및 3,3,3-트리플루오로프로필,
·할로게노-(1-6C)알콕시의 경우:
플루오로메톡시, 클로로에톡시, 트리플루오로메톡시,
2,2,2-트리플루오로에톡시, 3,3-디플루오로프로폭시 및
3,3,3-트리플루오로프로폭시,
·히드록시-(1-6C)알킬의 경우:
히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸 및
3-히드록시프로필,
·(1-6C)알콕시-(1-6C)알킬의 경우:
메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸,
2-에톡시에틸 및 3-메톡시프로필,
·(1-6C)알킬술포닐-(1-6C)알킬의 경우:
메틸술포닐메틸, 에틸술포닐메틸, 2-메틸술포닐에틸,
1-메틸술포닐에틸 및 3-메틸술포닐프로필,
·시아노-(1-6C)알킬의 경우:
시아노메틸, 2-시아노에틸, 1-시아노에틸 및 3-시아노프로필,
·아미노-(1-6C)알킬의 경우:
아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸, 3-아미노프로필 및
1-아미노프로필,
·(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬의 경우:
메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸,
2-메틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸 및 3-메틸아미노프로필,
·디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬의 경우:
디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸,
2-디메틸아미노에틸 및 3-디메틸아미노프로필,
·(1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시의 경우:
메톡시메톡시, 에톡시메톡시, 1-메톡시에톡시,
2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시 및 3-메톡시프로폭시,
·히드록시-(1-6C)알콕시의 경우:
히드록시메톡시, 2-히드록시에톡시, 1-히드록시에톡시 및
3-히드록시프로폭시,
·아미노-(1-6C)알콕시의 경우:
아미노메톡시, 2-아미노에톡시, 1-아미노에톡시,
3-아미노프로폭시 및 1-아미노프로폭시,
·(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알콕시의 경우:
메틸아미노메톡시, 에틸아미노메톡시, 1-메틸아미노에톡시,
2-메틸아미노에톡시, 2-에틸아미노에톡시 및
3-메틸아미노프로폭시,
·디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알콕시의 경우:
디메틸아미노메톡시, 디에틸아미노메톡시,
1-디메틸아미노에톡시, 2-디메틸아미노에톡시 및
3-디메틸아미노프로폭시,
·히드록시-(2-6C)알카노일의 경우:
2-히드록시아세틸, 2-히드록시프로피오닐,
3-히드록시프로피오닐, 2-히드록시이소부티릴 및
3-히드록시이소부티릴,
·(1-6C)알콕시-(2-6C)알카노일의 경우:
2-메톡시아세틸, 2-메톡시프로피오닐, 3-메톡시프로피오닐,
2-메톡시이소부티릴 및 3-메톡시이소부티릴,
·카르바모일-(1-6C)알킬의 경우:
카르바모일메틸, 1-카르바모일에틸, 2-카르바모일에틸 및
3-카르바모일프로필,
·N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬의 경우:
N-메틸카르바모일메틸, N-에틸카르바모일메틸,
N-프로필카르바모일메틸, 1-(N-메틸카르바모일)에틸,
1-(N-에틸카르바모일)에틸, 2-(N-메틸카르바모일)에틸,
2-(N-에틸카르바모일)에틸 및 3-(N-메틸카르바모일)프로필,
·N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬의 경우:
N,N-디메틸카르바모일메틸, N-에틸-N-메틸카르바모일메틸,
N,N-디에틸카르바모일메틸, 1-(N,N-디메틸카르바모일)에틸,
1-(N,N-디에틸카르바모일)에틸,
2-(N,N-디메틸카르바모일)에틸,
2-(N,N-디에틸카르바모일)에틸,
3-(N,N-디메틸카르바모일)프로필 및
4-(N,N-디메틸카르바모일)부틸,
·(1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시카르보닐의 경우:
메톡시메톡시카르보닐, 2-메톡시에톡시카르보닐,
3-메톡시프로폭시카르보닐, 에톡시메톡시카르보닐,
2-에톡시에톡시카르보닐,
·(1-6C)알킬아미노-(2-6C)알카노일의 경우:
메틸아미노아세틸, 3-메틸아미노프로피오닐,
에틸아미노아세틸, 3-에틸아미노프로피오닐,
프로필아미노아세틸, 3-프로필아미노프로피오닐,
부틸아미노아세틸, 3-부틸아미노프로피오닐,
이소프로필아미노아세틸, 3-이소프로필아미노프로피오닐,
·디-[(1-6C)알킬]아미노-(2-6C)알카노일의 경우:
디메틸아미노아세틸, 3-디메틸아미노프로피오닐,
디에틸아미노아세틸, 3-디에틸아미노프로피오닐,
(N-에틸-N-메틸아미노)아세틸,
3-(N-에틸-N-메틸아미노)프로피오닐,
디이소프로필아미노아세틸 및
3-디이소프로필아미노프로피오닐,
·(1-6C)알카노일아미노-(2-6C)알카노일의 경우:
포름아미도아세틸, 3-포름아미도프로피오닐,
아세트아미도아세틸, 3-아세트아미도프로피오닐,
프로피온아미도아세틸 및 3-프로피온아미도프로피오닐,
·(1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시-(2-6C)알카노일의 경우:
메톡시메톡시아세틸, 3-(메톡시메톡시)프로피오닐,
에톡시메톡시아세틸, 3-(에톡시메톡시)프로피오닐,
1-메톡시에톡시아세틸, 3-(1-메톡시에톡시)프로피오닐,
2-메톡시에톡시아세틸, 3-(2-메톡시에톡시)프로피오닐,
3-메톡시프로폭시 아세틸 및
3-(3-메톡시프로폭시)프로피오닐.
앞서 정의한 바와 같이, R1기가 화학식 R4-X1-의 기를 형성하고, 예를 들어 X1이 OC(R5)2 연결기인 경우에는 상기 OC(R5)2 연결기의 산소 원자가 아닌 탄소 원자가 고리 A에 부착되고, 산소 원자는 R4기에 부착된다. 유사하게, 앞서 정의한 바와 같이, R1기가 화학식 Q1-X2-의 기를 형성하고, 예를 들어 X2가 OC(R7)2 연결기인 경우에는 상기 OC(R7)2 연결기의 산소 원자가 Q1기에 부착된다.
(R6)-아미노-(1-6C)알킬기 또는 (R8)-아미노-(1-6C)알킬기에 적합한 값은 예를 들어 트리플루오로메틸아미노메틸, 시아노메틸아미노메틸, 2-시아노에틸아미노메틸, 2-히드록시에틸아미노메틸, 2-메톡시에틸아미노메틸, 2-트리플루오로메틸아미노에틸, 2-(2-히드록시에틸아미노)에틸 및 2-(2-메톡시에틸아미노)에틸이다.
디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬기 또는 디-(R8)-아미노-(1-6C)알킬기에 적합한 값은 예를 들어 [(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸, 디-(2-히드록시에틸)아미노메틸, 디-(2-메톡시에틸)아미노메틸 및 1-[(히드록시메틸)(메틸)아미노]에틸이다.
화학식 I의 화합물의 적합한 제약상 허용가능한 염은 예를 들어 화학식 I의 화합물의 산-부가염, 예를 들어 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산 또는 시트르산과의 산-부가염, 또는 예를 들어 충분히 산성인 화학식 I의 화합물의 염, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리성 토금속 염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염, 또는 암모늄염, 또는 유기 염기, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이다. 화학식 I의 화합물의 추가의 적합한 제약상 허용가능한 염은 예를 들어 화학식 I의 화합물을 투여한 후에 인간 또는 동물의 신체 내에서 형성된 염이다.
추가로, 화학식 I의 화합물의 적합한 제약상 허용가능한 용매화물 역시 본 발명의 측면을 구성함을 이해해야 한다. 적합한 제약상 허용가능한 용매화물은 예를 들어 수화물, 예컨대 반수화물, 일수화물, 이수화물 또는 삼수화물 또는 이것들의 다른 양이다.
추가로, 화학식 I의 화합물의 적합한 제약상 허용가능한 전구약물 역시 본 발명의 측면을 구성함을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 전구약물, 즉, 인간 또는 동물의 신체 내에서 분해되어 본 발명의 화합물을 방출하는 화합물의 형태로 투여될 수 있다. 전구약물은 본 발명의 화합물의 물리적 특성 및/또는 약력학 특성을 변경시키기 위해 사용될 수 있다. 전구약물은 본 발명의 화합물이 특성-개질기가 부착될 수 있는 적합한 기 또는 치환기를 함유하는 경우에 형성될 수 있다. 전구약물의 예는 화학식 I의 화합물의 카르복시기 또는 히드록시기에서 형성될 수 있는 생체내 절단가능한 에스테르 유도체 및 화학식 I의 화합물의 카르복시기 또는 아미노기에서 형성될 수 있는 생체내 절단가능한 아미드 유도체를 포함한다.
따라서, 본 발명은 유기 합성에 의해 제조된 것 및 인간 또는 동물의 신체 내에서 그의 전구약물의 절단으로 제조된 것의 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 유기 합성 수단에 의해 생성된 화학식 I의 화합물 및 또한 인간 또는 동물의 신체 내에서 전구체 화합물의 대사에 의해 생성된 그러한 화합물, 즉, 합성으로 제조된 화합물일 수도 있고 대사로 생성된 화합물일 수도 있는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 적합한 제약상 허용가능한 전구약물은 합당한 의학적 판단을 기초로 할 때 바람직하지 않은 약리 활성 및 과도한 독성 없이 인간 또는 동물의 신체로 투여하기에 적합한 것이다.
다양한 형태의 전구약물이 예를 들어 하기하는 문헌에 기재되어 있다:
Figure pct00005
카르복시기를 갖는 화학식 I의 화합물의 적합한 제약상 허용가능한 전구약물은 예를 들어 그의 생체내 절단가능한 에스테르이다. 카르복시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 절단가능한 에스테르는 예를 들어 인간 또는 동물의 신체 내에서 절단되어 모 산을 생성하는 제약상 허용가능한 에스테르이다. 카르복시에 적합한 제약상 허용가능한 에스테르는 (1-6C)알킬 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸 및 tert-부틸, (1-6C)알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸 에스테르, (1-6C)알카노일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르, 3-프탈리딜 에스테르, (3-8C)시클로알킬카르보닐옥시-(1-6C)알킬 에스테르, 예컨대 시클로펜틸카르보닐옥시메틸 및 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸 에스테르, 2-옥소-1,3-디옥솔레닐메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸 에스테르 및 (1-6C)알콕시카르보닐옥시-(1-6C)알킬 에스테르, 예컨대 메톡시카르보닐옥시메틸 및 1-메톡시카르보닐옥시에틸 에스테르를 포함한다.
히드록시기를 갖는 화학식 I의 화합물의 적합한 제약상 허용가능한 전구약물은 예를 들어 그의 생체내 절단가능한 에스테르 또는 에테르이다. 히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 절단가능한 에스테르 또는 에테르는 예를 들어 인간 또는 동물의 신체 내에서 절단되어 모 히드록시 화합물을 생성하는 제약상 허용가능한 에스테르 또는 에테르이다. 히드록시기에 적합한 제약상 허용가능한 에스테르 형성기는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르 (포스포르아미드산 시클릭 에스테르를 포함함)를 포함한다. 히드록시기에 적합한 추가의 제약상 허용가능한 에스테르 형성기는 (1-10C)알카노일기, 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸의 기, (1-10C)알콕시카르보닐기, 예컨대 에톡시카르보닐, N,N-[디-(1-4C)알킬]카르바모일, 2-디알킬아미노아세틸 및 2-카르복시아세틸의 기를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일의 기에 존재하는 고리 치환기의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(1-4C)알킬피페라진-1-일메틸을 포함한다. 히드록시기에 적합한 제약상 허용가능한 에테르 형성기는 α-아실옥시알킬기, 예컨대 아세톡시메틸 및 피발로일옥시메틸의 기를 포함한다.
카르복시기를 갖는 화학식 I의 화합물의 적합한 제약상 허용가능한 전구약물은 예를 들어 그의 생체내 절단가능한 아미드, 예를 들어 아민, 예컨대 암모니아, (1-4C)알킬아민, 예컨대 메틸아민, 디(1-4C)알킬아민, 예컨대 디메틸아민, N-에틸 N-메틸아민 또는 디에틸아민, (1-4C)알콕시-(2-4C)알킬아민, 예컨대 2-메톡시에틸아민, 페닐 (1-4C)알킬아민, 예컨대 벤질아민 및 아미노산, 예컨대 글리신 또는 그의 에스테르로 형성된 아미드이다.
아미노기를 갖는 화학식 I의 화합물의 적합한 제약상 허용가능한 전구약물은 예를 들어 그의 생체내 절단가능한 아미드 유도체이다. 아미노기에 적합한 제약상 허용가능한 아미드는, 예를 들어 (1-10C)알카노일기, 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸의 기로 형성된 아미드를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일의 기에 존재하는 고리 치환기의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(1-4C)알킬피페라진-1-일메틸을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 생체내 효과는 부분적으로는 화학식 I의 화합물 투여 후에 인간 또는 동물의 신체 내에서 형성된 1종 이상의 대사물질에 의해 발휘될 수 있다. 앞서 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 생체내 효과는 전구체 화합물 (전구약물)의 대사에 의해 발휘될 수도 있다.
본 발명의 특정 신규 화합물은 예를 들어 화학식 I의 피리딘 및 피라진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하고, 여기서, 달리 언급하지 않는다면, 각각의 W, G1, G2, G3, G4, J, 고리 A, R1, R2, n 및 R3은 앞서 정의하거나 하기하는 단락 (a) 내지 (eeee)에서 정의한 임의의 의미를 갖는다:
(a) W는 CH임,
(b) W는 N임,
(c) J는 O임,
(d) J는 S임,
(e) G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH 및 N으로부터 선택되지만, 단, G1, G2, G3 및 G4 중 최대 1개가 N을 나타냄,
(f) G1은 N이고, G2, G3 및 G4는 CH임,
(g) G2는 N이고, G1, G3 및 G4는 CH임,
(h) G3은 N이고, G1, G2 및 G4는 CH임,
(i) G4는 N이고, G1, G2 및 G3은 CH임,
(j) G1, G2, G3 및 G4 모두가 CH임,
(k) 고리 A는
(i) R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 페닐, 또는
(ii) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 고리 헤테로원자를 가지며 R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 또는
(iii) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하고 R1기로 임의로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 8원, 9원 또는 10원의 바이시클릭 고리계
로부터 선택됨,
(l) 고리 A는
(i) R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 페닐, 또는
(ii) 최대 3개의 고리 질소 원자를 가지며 R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 또는
(iii) 8원, 9원 또는 10원의 바이시클릭 고리계 (여기서, 중심 코어 피리디닐 고리에 부착되는 고리는 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴 고리이고, 상기 바이시클릭 고리계는 산소 및 질소로부터 선택된 최대 2개의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하고, R1기로 임의로 치환되고 R2기로 임의로 치환됨)
로부터 선택됨,
(m) 고리 A는
(i) R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 페닐, 또는
(ii) 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 1,3,5-트리아지닐 (여기서, 상기 고리는 R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환됨), 또는
(iii) 나프틸, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐 또는 1,3-벤조디옥솔릴 (여기서, 상기 바이시클릭 고리계는 R1기로 임의로 치환되고 R2기로 임의로 치환됨)
로부터 선택됨,
(n) 고리 A는
(i) R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 페닐, 또는
(ii) 피라졸릴 또는 피리디닐 (여기서, 상기 고리는 R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환됨), 또는
(iii) 나프틸, 퀴놀릴, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐, 1H-인다졸릴, 1H-인돌릴 또는 1,3-벤조디옥솔릴 (여기서, 상기 바이시클릭 고리계는 R1기로 임의로 치환되고 R2기로 임의로 치환됨)
로부터 선택됨,
(o) 고리 A는
(i) R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 페닐, 또는
(ii) 피라졸-4-일 또는 피리딘-3-일 (여기서, 상기 고리는 R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환됨), 또는
(iii) 나프틸, 퀴놀-8-일, 퀴놀-3-일, 퀴놀-4-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일 또는 1,3-벤조디옥솔-5-일 (여기서, 상기 바이시클릭 고리계는 R1기로 임의로 치환되고 R2기로 임의로 치환됨)
로부터 선택됨,
(p) 고리 A는 R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 페닐임,
(q) 고리 A는 최대 3개의 고리 질소 원자를 가지며 R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리임,
(r) 고리 A는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하고 R1기로 임의로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 8원, 9원 또는 10원의 바이시클릭 고리계임,
(s) 고리 A는 8원, 9원 또는 10원의 바이시클릭 고리계 (여기서, 중심 코어 피리디닐 고리에 부착되는 고리는 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴 고리이고, 상기 바이시클릭 고리계는 산소 및 질소로부터 선택된 최대 2개의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하고, R1기로 임의로 치환되고 R2기로 임의로 치환됨)임,
(t) 고리 A는 R1기로 임의로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 나프틸임,
(u) 고리 A는 퀴놀-8-일, 퀴놀-3-일, 퀴놀-4-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일 또는 1,3-벤조디옥솔-5-일 (여기서, 상기 바이시클릭 고리계는 R1기로 임의로 치환되고 R2기로 임의로 치환됨)임,
(v) R1은 화학식 R4-X1-의 기이고,
이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
X1이 직접 결합이거나, 또는 C(R5)2O, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5), R5O-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5O-CON(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-SO2N(R5), (R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-CON(R5), (R5)2N-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, R5O-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, (R5)2N-COO, (R5)2NCOO-(1-6C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이고,
X1이 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5O-CON(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, R5O-CO, R5O-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, (R5)2NCOO-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이거나, 또는
R1은 화학식 Q1-X2-의 기이고,
이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
Q1은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬이고,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 아릴 또는 (3-8C)시클로알킬의 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴의 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 가지며, 이때의 상기 치환기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬우레이도, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 가짐,
(w) R1은 화학식 R4-X1-의 기이고,
이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
X1이 직접 결합이거나, 또는 C(R5)2O, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5), R5O-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5O-CON(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-SO2N(R5), (R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-CON(R5), (R5)2N-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, R5O-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, (R5)2N-COO, (R5)2NCOO-(1-6C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이고,
X1이 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5O-CON(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, R5O-CO, R5O-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, (R5)2NCOO-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이거나, 또는
R1은 화학식 Q1-X2-의 기이고,
이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
Q1은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬이고,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴의 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 가지며, 이때의 상기 치환기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 가짐,
(x) R1은 화학식 R4-X1-의 기이고,
이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
X1이 직접 결합이거나, 또는 C(R5)2O, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5), R5O-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5O-CON(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-SO2N(R5), (R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-CON(R5), (R5)2N-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, R5O-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, (R5)2N-COO, (R5)2NCOO-(1-6C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이고,
X1이 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5O-CON(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, R5O-CO, R5O-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, (R5)2NCOO-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이거나, 또는
R1은 화학식 Q1-X2-의 기이고,
이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
Q1은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬이고,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴의 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 가지며, 이때의 상기 치환기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, (1-6C)알카노일아미노 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 가짐,
(y) R1은 화학식 R4-X1-의 기이고,
이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
X1이 직접 결합이거나, 또는 C(R5)2O, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-6C)알킬이고,
X1이 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-6C)알킬이거나, 또는
R1은 화학식 Q1-X2-의 기이고,
이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
Q1은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬이고,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴의 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 가지며, 이때의 상기 치환기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, (1-6C)알카노일아미노 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 가짐,
(z) R1은 화학식 R4-X1-의 기이고,
이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
X1이 직접 결합이거나, 또는 C(R5)2O, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-3C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-3C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-S-(1-3C)알킬, R5-S(O)-(1-3C)알킬, R5-SO2-(1-3C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-3C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-3C)알킬, R5-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-3C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-3C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-3C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-3C)알킬, (R6)-아미노-(1-3C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-3C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-3C)알킬이고,
X1이 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-3C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-3C)알킬, R5-S-(1-3C)알킬, R5-S(O)-(1-3C)알킬, R5-SO2-(1-3C)알킬, R5-CON(R5)-(1-3C)알킬, R5-CO-(1-3C)알킬, (R5)2NCO-(1-3C)알킬, 아미노-(1-3C)알킬, (R6)-아미노-(1-3C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-3C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-3C)알킬이거나, 또는
R1은 화학식 Q1-X2-의 기이고,
이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
Q1은 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-3C)알킬이고,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, (1-6C)알카노일아미노 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬의 기를 임의로 갖고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 가짐,
(aa) R1은 화학식 R4-X1-의 기이고,
이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
X1이 직접 결합이거나, 또는 C(R5)2O, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-3C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-3C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-S-(1-3C)알킬, R5-S(O)-(1-3C)알킬, R5-SO2-(1-3C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-3C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-3C)알킬, R5-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-3C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-3C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-3C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-3C)알킬, (R6)-아미노-(1-3C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-3C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-3C)알킬이고,
X1이 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-3C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-3C)알킬, R5-S-(1-3C)알킬, R5-S(O)-(1-3C)알킬, R5-SO2-(1-3C)알킬, R5-CON(R5)-(1-3C)알킬, R5-CO-(1-3C)알킬, (R5)2NCO-(1-3C)알킬, 아미노-(1-3C)알킬, (R6)-아미노-(1-3C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-3C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-3C)알킬이거나, 또는
R1은 화학식 Q1-X2-의 기이고,
이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
Q1은 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-3C)알킬이고, 여기서, 상기 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴-(1-3C)알킬기 내의 헤테로시클릴은 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로부터 선택되고, 이것 각각은 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, (1-6C)알카노일아미노 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬의 기를 임의로 갖고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 가짐,
(bb) R1은 화학식 Q1-X2-의 기이고,
이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
Q1은 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-3C)알킬이고, 여기서, 상기 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴-(1-3C)알킬기 내의 헤테로시클릴은 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로부터 선택되고, 이것 각각은 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, (1-6C)알카노일아미노 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬의 기를 임의로 갖고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 가짐,
(cc) R1은 화학식 R4-X1-의 기이고,
이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
X1이 직접 결합이거나, 또는 C(R5)2O, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-3C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-3C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-S-(1-3C)알킬, R5-S(O)-(1-3C)알킬, R5-SO2-(1-3C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-3C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-3C)알킬, R5-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-3C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-3C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-3C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-3C)알킬, (R6)-아미노-(1-3C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-3C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-3C)알킬이고,
X1이 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-3C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-3C)알킬, R5-S-(1-3C)알킬, R5-S(O)-(1-3C)알킬, R5-SO2-(1-3C)알킬, R5-CON(R5)-(1-3C)알킬, R5-CO-(1-3C)알킬, (R5)2NCO-(1-3C)알킬, 아미노-(1-3C)알킬, (R6)-아미노-(1-3C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-3C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-3C)알킬임,
(dd) R1은 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 메틸술파모일, 에틸술파모일, 프로필술파모일, 디메틸술파모일, 디에틸술파모일, 시클로프로필술파모일, 메탄술폰아미도, 에탄술폰아미도, 아세트아미도, 카르바모일, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 2-디메틸아미노에틸카르바모일, 디메틸아미노메틸카르바모일, 시아노, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노메톡시, 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피페리딘-4-일, 모르폴리노, 피롤리딘-1-일메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 2-(모르폴리노)에틸, 2-(피페라진-1-일)에틸, 2-(피페리딘-4-일)에틸, 4-히드록시피페리딘-1-카르보닐, 1-메틸-4-피페리딜, 1-에틸-4-피페리딜, 1-이소프로필-4-피페리딜, 1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜 또는 1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일임,
(ee) R1은 히드록시메틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에톡시, 에틸술포닐, 메틸술파모일, 디메틸술파모일, 시클로프로필술파모일, 메탄술폰아미도, 아세트아미도, 카르바모일, 메틸카르바모일, 2-디메틸아미노에틸카르바모일, 시아노, 아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피페리딘-4-일, 피롤리딘-1-일메틸, 모르폴리노메틸, 4-히드록시피페리딘-1-카르보닐, 1-메틸-4-피페리딜, 1-에틸-4-피페리딜, 1-이소프로필-4-피페리딜, 3-디메틸아미노프로폭시, 1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜 또는 1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일임,
(ff) 각각의 R2기는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, 시아노로부터 선택됨,
(gg) (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시,
(hh) (2-6C)알키닐옥시, 플루오로-(1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알카노일아미노, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시 또는 히드록시-(1-6C)알콕시,
(ii) 각각의 R2기는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, 시아노, (1-8C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (2-6C)알카노일, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시 또는 히드록시-(1-6C)알콕시로부터 선택됨,
(jj) 각각의 R2기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 플루오로, 브로모 또는 클로로임,
(kk) 각각의 R2기는 메톡시임,
(ll) n은 0, 1 또는 2이고, n이 2인 경우에는 각각의 R3기가 동일하거나 상이할 수 있고, 이때 존재하는 각각의 R3기는 수소, 할로게노, 시아노, OR9, 트리플루오로메틸, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 카르바모일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일, (1-6C)알칸술포닐아미노, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알콕시, 아미노-(1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알콕시 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알콕시로부터 선택되고, 상기 R9는 플루오로-(1-6C)알킬임,
(mm) n은 0, 1 또는 2이고, n이 2인 경우에는 각각의 R3기가 동일하거나 상이할 수 있고, 이때 존재하는 각각의 R3기는 수소, 할로게노, 시아노, OR9, 트리플루오로메틸, (1-8C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알카노일아미노, (1-6C)알킬티오, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알콕시로부터 선택되고, 상기 R9는 플루오로-(1-6C)알킬임,
(nn) n은 0, 1 또는 2이고, n이 2인 경우에는 각각의 R3기가 동일하거나 상이할 수 있고, 이때 존재하는 각각의 R3기는 수소, 할로게노, 시아노, OR9, 트리플루오로메틸, (1-4C)알킬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시로부터 선택되고, 상기 R9는 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸임,
(oo) n은 0, 1 또는 2이고, n이 2인 경우에는 각각의 R3기가 동일하거나 상이할 수 있고, 이때 존재하는 각각의 R3기는 수소, 할로게노, OR9, 트리플루오로메틸, (1-4C)알킬로부터 선택되고, 상기 R9는 트리플루오로메틸임,
(pp) n은 0, 1 또는 2이고, n이 2인 경우에는 각각의 R3기가 동일하거나 상이할 수 있고, 이때 존재하는 각각의 R3기는 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, OR9, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 프로필로부터 선택되고, 상기 R9는 트리플루오로메틸임,
(qq) n은 0임,
(rr) 고리 A는
(i) R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 페닐, 또는
(ii) 피라졸릴, 티에닐 또는 피리디닐 (여기서, 상기 고리는 R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환됨), 또는
(iii) 나프틸, 퀴놀릴, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐, 1H-인다졸릴, 1H-인돌릴 또는 1,3-벤조디옥솔릴 (여기서, 상기 바이시클릭 고리계는 R1기로 임의로 치환되고 R2기로 임의로 치환됨)
로부터 선택됨,
(ss) 고리 A는
(i) R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 페닐, 또는
(ii) 피라졸-4-일, 피리딘-3-일 또는 티엔-2-일 (여기서, 상기 고리는 R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환됨), 또는
(iii) 나프틸, 퀴놀-8-일, 퀴놀-3-일, 퀴놀-4-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일 또는 1,3-벤조디옥솔-5-일 (여기서, 상기 바이시클릭 고리계는 R1기로 임의로 치환되고 R2기로 임의로 치환됨)
로부터 선택됨,
(tt) R1은 화학식 R4-X1-의 기이고,
이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
X1이 직접 결합이거나, 또는 C(R5)2O, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5), R5O-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5O-CON(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-SO2N(R5), (R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-CON(R5), (R5)2N-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, R5O-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, (R5)2N-COO, (R5)2NCOO-(1-6C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이고,
X1이 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5O-CON(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, R5O-CO, R5O-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, (R5)2NCOO-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이거나, 또는
R1은 화학식 Q1-X2-의 기이고,
이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
Q1은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬이고,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 아릴 또는 (3-8C)시클로알킬의 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴의 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 가지며, 이때의 상기 치환기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬우레이도, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 가짐,
(uu) R1은 화학식 R4-X1-의 기이고,
이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
X1이 직접 결합이거나, 또는 C(R5)2O, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5), R5O-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5O-CON(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-SO2N(R5), (R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-CON(R5), (R5)2N-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, R5O-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, (R5)2N-COO, (R5)2NCOO-(1-6C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이고,
X1이 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5O-CON(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, R5O-CO, R5O-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, (R5)2NCOO-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이거나, 또는
R1은 화학식 Q1-X2-의 기이고,
이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
Q1은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬이고,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴의 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 가지며, 이때의 상기 치환기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬술파모일 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 가짐,
(vv) R1은 화학식 R4-X1-의 기이고,
이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
X1이 직접 결합이거나, 또는 C(R5)2O, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5), R5O-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5O-CON(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-SO2N(R5), (R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-CON(R5), (R5)2N-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, R5O-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, (R5)2N-COO, (R5)2NCOO-(1-6C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이고,
X1이 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5O-CON(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, R5O-CO, R5O-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, (R5)2NCOO-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이거나, 또는
R1은 화학식 Q1-X2-의 기이고,
이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
Q1은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬이고,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴의 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 가지며, 이때의 상기 치환기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, (1-6C)알카노일아미노 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 가짐,
(ww) R1은 화학식 R4-X1-의 기이고,
이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
X1이 직접 결합이거나, 또는 C(R5)2O, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-6C)알킬이고,
X1이 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-6C)알킬이거나, 또는
R1은 화학식 Q1-X2-의 기이고,
이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
Q1은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬이고,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴의 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 가지며, 이때의 상기 치환기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, (1-6C)알카노일아미노 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 가짐,
(xx) R1은 화학식 R4-X1-의 기이고,
이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
X1이 직접 결합이거나, 또는 C(R5)2O, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-3C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-3C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-3C)알킬, R5-S(O)-(1-3C)알킬, R5-SO2-(1-3C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-3C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-3C)알킬, R5-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-3C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-3C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-3C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-3C)알킬, (R6)-아미노-(1-3C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-3C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-3C)알킬이고,
X1이 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-3C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-3C)알킬, R5-S-(1-3C)알킬, R5-S(O)-(1-3C)알킬, R5-SO2-(1-3C)알킬, R5-CON(R5)-(1-3C)알킬, R5-CO-(1-3C)알킬, (R5)2NCO-(1-3C)알킬, 아미노-(1-3C)알킬, (R6)-아미노-(1-3C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-3C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-3C)알킬이거나, 또는
R1은 화학식 Q1-X2-의 기이고,
이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
Q1은 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-3C)알킬이고,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, (1-6C)알카노일아미노 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬의 기를 임의로 갖고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 가짐,
(yy) R1은 화학식 R4-X1-의 기이고,
이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
X1이 직접 결합이거나, 또는 C(R5)2O, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-3C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-3C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-3C)알킬, R5-S(O)-(1-3C)알킬, R5-SO2-(1-3C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-3C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-3C)알킬, R5-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-3C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-3C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-3C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-3C)알킬, (R6)-아미노-(1-3C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-3C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-3C)알킬이고,
X1이 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-3C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-3C)알킬, R5-S-(1-3C)알킬, R5-S(O)-(1-3C)알킬, R5-SO2-(1-3C)알킬, R5-CON(R5)-(1-3C)알킬, R5-CO-(1-3C)알킬, (R5)2NCO-(1-3C)알킬, 아미노-(1-3C)알킬, (R6)-아미노-(1-3C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-3C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-3C)알킬이거나, 또는
R1은 화학식 Q1-X2-의 기이고,
이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
Q1은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-3C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-3C)알킬이고, 상기 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴-(1-3C)알킬기 내의 헤테로시클릴은 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-(1-3C)알킬기 내의 헤테로아릴은 피라졸릴이고, 이것 각각은 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, (1-6C)알카노일아미노 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬의 기를 임의로 갖고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 가짐,
(zz) R1은 화학식 Q1-X2-의 기이고,
이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
Q1은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-3C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-3C)알킬이고, 상기 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴-(1-3C)알킬기 내의 헤테로시클릴은 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-(1-3C)알킬기 내의 헤테로아릴은 피라졸릴이고, 이것 각각은 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, (1-6C)알카노일아미노 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬의 기를 임의로 갖고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 가짐,
(aaa) R1은 화학식 R4-X1-의 기이고,
이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
X1이 직접 결합이거나, 또는 C(R5)2O, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-3C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-3C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-3C)알킬, R5-S(O)-(1-3C)알킬, R5-SO2-(1-3C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-3C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-3C)알킬, R5-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-3C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-3C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-3C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-3C)알킬, (R6)-아미노-(1-3C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-3C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-3C)알킬이고,
X1이 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-3C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-3C)알킬, R5-S-(1-3C)알킬, R5-S(O)-(1-3C)알킬, R5-SO2-(1-3C)알킬, R5-CON(R5)-(1-3C)알킬, R5-CO-(1-3C)알킬, (R5)2NCO-(1-3C)알킬, 아미노-(1-3C)알킬, (R6)-아미노-(1-3C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-3C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-3C)알킬임,
(bbb) R1은 히드록시메틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에톡시, 에틸술포닐, 메틸술포닐, 메틸술포닐옥시, 메틸술파모일, 시클로프로필술파모일, 디메틸술파모일, 2-히드록시에틸술파모일, 시클로프로필술파모일, 메탄술폰아미도, 아세트아미도, 카르바모일, 메틸카르바모일, 시클로프로필카르바모일, 2-히드록시에틸카르바모일, 디메틸아미노, 2-디메틸아미노에틸카르바모일, 2-디에틸아미노에틸카르바모일, 3-디에틸아미노프로필카르바모일, 시아노, 시아노메틸, 아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피페리딘-4-일, 피라졸-3-일, 피롤리딘-1-일메틸, 모르폴리노, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸카르바모일, 모르폴린-4-카르보닐, 모르폴리노술포닐, 4-히드록시피페리딘-1-카르보닐, 2-피롤리딘-1-일에틸카르바모일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸-4-피페리딜, 1-에틸-4-피페리딜, 1-이소프로필-4-피페리딜, 1-피페리딜메틸, 피페리딘-4-카르보닐아미노, 4-메틸피페라진-1-카르보닐, 4-메틸피페라진-1-일, 3-디메틸아미노프로폭시, 1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜 또는 1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일임,
(ccc) 각각의 R2기는 메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 플루오로, 브로모 또는 클로로임,
(ddd) 각각의 R2기는 메틸, 메톡시 또는 플루오로임,
(eee) 고리 A는
(i) R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 페닐, 또는
(ii) 피라졸릴, 피리디닐, 티에닐, 티아졸릴 또는 1H-1,2,3-트리아졸릴 (여기서, 상기 고리는 R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환됨), 또는
(iii) 나프틸, 퀴놀릴, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐, 1H-인다졸릴, 1H-인돌릴 또는 1,3-벤조디옥솔릴 (여기서, 상기 바이시클릭 고리계는 R1기로 임의로 치환되고 R2기로 임의로 치환됨)
로부터 선택됨,
(fff) 고리 A는
(i) R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 페닐, 또는
(ii) 피라졸-4-일, 피리딘-3-일, 티엔-2-일, 티아졸-5-일, 1H-1,2,3-트리아졸-4-일 또는 3H-1,2,3-트리아졸-5-일 고리 (여기서, 상기 고리는 R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환됨), 또는
(iii) 나프틸, 퀴놀-8-일, 퀴놀-3-일, 퀴놀-4-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일 또는 1,3-벤조디옥솔-5-일 (여기서, 상기 바이시클릭 고리계는 R1기로 임의로 치환되고 R2기로 임의로 치환됨)
로부터 선택됨,
(ggg) R1은 화학식 R4-X1-의 기이고,
이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
X1이 직접 결합이거나, 또는 C(R5)2O, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5), R5O-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5O-CON(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-SO2N(R5), (R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-CON(R5), (R5)2N-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, R5O-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, (R5)2N-COO, (R5)2NCOO-(1-6C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이고,
X1이 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5O-CON(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, R5O-CO, R5O-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, (R5)2NCOO-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이거나, 또는
R1은 화학식 Q1-X2-의 기이고,
이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
Q1은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬이고,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 아릴 또는 (3-8C)시클로알킬의 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴의 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 가지며, 이때의 상기 치환기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, (2-6C)알카노일, 히드록시-(2-6C)알카노일, (1-6C)알콕시-(2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬우레이도, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되며, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 가지며,
이때, X1과 결합된 R4의 정의에 존재하거나 X2와 결합된 Q1의 정의에 존재하는 임의의 알킬기의 임의의 CH, CH2 또는 CH3은 히드록시 또는 시아노의 기를 임의로 갖고 최대 3개의 할로게노기를 임의로 갖고, O, S 또는 N으로부터 선택된 원자 또는 SO2기로 임의로 대체될 수 있으며, 알킬 쇄의 인접한 탄소 원자들은 상기 쇄로 C≡C기가 삽입되어 임의로 분리될 수 있음,
(hhh) R1은 화학식 R4-X1-의 기이고,
이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
X1이 직접 결합이거나, 또는 C(R5)2O, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-6C)알킬이고,
X1이 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-6C)알킬이거나, 또는
R1은 화학식 Q1-X2-의 기이고,
이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
Q1은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬이고,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴의 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 가지며, 이때의 상기 치환기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, 히드록시-(2-6C)알카노일, (1-6C)알콕시-(2-6C)알카노일, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 가지며,
이때, X1과 결합된 R4의 정의에 존재하거나 X2와 결합된 Q1의 정의에 존재하는 임의의 알킬기의 임의의 CH, CH2 또는 CH3은 O 원자 또는 SO2기로 임의로 대체될 수 있으며, 알킬 쇄의 인접한 탄소 원자들은 상기 쇄로 C≡C기가 삽입되어 임의로 분리될 수 있음,
(iii) R1은 화학식 R4-X1-의 기이고,
이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
X1이 직접 결합이거나, 또는 C(R5)2O, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-3C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-3C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-3C)알킬, R5-S(O)-(1-3C)알킬, R5-SO2-(1-3C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-3C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-3C)알킬, R5-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-3C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-3C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-3C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-3C)알킬, (R6)-아미노-(1-3C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-3C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-3C)알킬이고,
X1이 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-3C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-3C)알킬, R5-S-(1-3C)알킬, R5-S(O)-(1-3C)알킬, R5-SO2-(1-3C)알킬, R5-CON(R5)-(1-3C)알킬, R5-CO-(1-3C)알킬, (R5)2NCO-(1-3C)알킬, 아미노-(1-3C)알킬, (R6)-아미노-(1-3C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-3C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-3C)알킬이거나, 또는
R1은 화학식 Q1-X2-의 기이고,
이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
Q1은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-3C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-3C)알킬이고, 상기 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴-(1-3C)알킬기 내의 헤테로시클릴은 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 아제티디닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 이미다졸리닐, 아제파닐, 1H-이미다졸릴, 1,4-디아제파닐, (1R,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 퀴누클리디닐, (3R)-퀴누클리디닐, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로-2H-퀴놀리닐, 3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라지닐로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-(1-3C)알킬기 내의 헤테로아릴은 피라졸릴이고, 이것 각각은 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, 히드록시-(2-6C)알카노일, (1-6C)알콕시-(2-6C)알카노일, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬을 임의로 갖고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 가지며, 이때, X1과 결합된 R4의 정의에 존재하거나 X2와 결합된 Q1의 정의에 존재하는 임의의 알킬기의 임의의 CH, CH2 또는 CH3은 O 원자 또는 SO2기로 임의로 대체될 수 있으며, 알킬 쇄의 인접한 탄소 원자들은 상기 쇄로 C≡C기가 삽입되어 임의로 분리될 수 있음,
(jjj) R1은 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 메톡시메틸, 시아노메틸, 아세틸, 2-메톡시아세틸, 히드록시아세틸, 2-히드록시프로피오닐, 2-아미노에톡시, 2-메틸아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 3-메틸아미노프로폭시, 4-메틸아미노부톡시, 2-메톡시에톡시, 에틸술포닐, 메틸술포닐, 메틸술포닐옥시, 메틸술파모일, 시클로프로필술파모일, 디메틸술파모일, 2-히드록시에틸술파모일, 시클로프로필술파모일, 메탄술폰아미도, 아세트아미도, 카르바모일, 메틸카르바모일, 시클로프로필카르바모일, 2-히드록시에틸카르바모일, 디메틸아미노, 2-디메틸아미노에틸카르바모일, 3-디메틸아미노프로필카르바모일, 2-디에틸아미노에틸카르바모일, 3-디에틸아미노프로필카르바모일, 시아노, 시아노메틸, 아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 2-(디메틸아미노)에톡시, 2-(디에틸아미노)에톡시, 3-(디메틸아미노)프로폭시, 3-(디에틸아미노)프로폭시, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-2-일, 피페라진-1-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피라졸-3-일, 테트라히드로피란-2-일, 테트라히드로피란-4-일, 아제티디닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 이미다졸리닐, 아제파닐, 1H-이미다졸릴, 1,4-디아제파닐, (1R,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 퀴누클리디닐, (3R)-퀴누클리디닐, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로-2H-퀴놀리닐, 3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라지닐, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 1-메틸피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일메틸, 1-메틸피롤리딘-3-일메톡시, 1-메틸피롤리딘-3-일옥시, 2-(1-메틸피롤리딘-3-일)에톡시, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸카르바모일, 피페리딘-3-일메틸, 1-메틸-피페리딘-3-일, 1-메틸-피페리딘-3-일메톡시, 1-메틸-피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-(1-메틸-피페리딘-3-일)에톡시, 3-(1-메틸-피페리딘-3-일)프로폭시, 피페리딘-4-일옥시, 1-메틸-피페리딘-4-일메톡시, 아제티딘-3-일메틸, 2-아제티디닐에틸, 3-아제티디닐프로필, 1-메틸-아제티딘-3-일, 1-메틸-아제티딘-3-일메틸, 2-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)에틸, 3-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)프로필, 3-(3-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)프로필, 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로필, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메톡시아세틸피페리딘-4-일, 1-히드록시아세틸피페리딘-4-일, 1-히드록시아세틸피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시프로피오닐)피페리딘-4-일, 5-(메틸카르바모일)-1-메틸-피롤리딘-3-일, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 2-(1-메틸피페리딘-2-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-(피페라진-1-일)에틸, 2-(1-메틸-피페라진-4-일)에톡시, 3-(1-메틸-피페라진-4-일)프로폭시, 2-(1-메틸-피페라진-4-일)에틸, 3-(1-메틸-피페라진-4-일)프로필, 3-(1-술포닐-피페라진-4-일)프로폭시, 3-(1-메틸술포닐피페라진-4-일)-프로폭시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아진-4-일)프로폭시, (1R,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시, [(2E)-4-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)부트-2-엔-1-일]옥시다닐, (3R)-퀴누클리딘-8-일카르바모일, 모르폴리노, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(2-모르폴리노에톡시)에톡시, 2-피페라진-4-일에톡시, 2-(피페리딘-4-일옥시)에톡시, 2-(아제티딘-3-일옥시)에톡시, 3-(2,6-디메틸피페라진-4-일)프로폭시, 1-메틸피롤리딘-3-일-N-메틸카르바모일, 퀴누클리디닐카르보닐, 2-이미다졸린-1-일에틸카르바모일, 2-(피페리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일카르보닐, 1-에톡시피페리딘-4-일카르바모일, 2-피롤리딘-1-일시클로헥스-1-일-N-메틸카르바모일, 2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸카르바모일, 4-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-1-일카르보닐, 2-(1-메틸피페리딘-2-일)-피롤리딘-1-일카르보닐, 5-(모르폴리닐메틸)피롤리딘-1-일카르보닐, 5-(아제판-1-일)피롤리딘-1-일카르보닐, 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸카르바밀, 2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸카르바밀, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로-2H-퀴놀린-4-일카르바모일, 1-디메틸아미노시클로헥스-1-일메틸카르바모일, 2-모르폴리노에틸카르바모일, 2-1H-이미다졸릴에틸카르바모일, 1-(피리딘-3-일)피페라진-4-일카르보닐, 1-(피리딘-4-일)피페라진-4-일카르보닐, 1,4-디아제파닐카르보닐, 1-(N-디메틸카르바모일메틸)피페라진-4-일카르보닐, 1-(카르바모일에틸)피페라진-4-일카르보닐, 3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-1-일카르보닐, 모르폴린-4-카르보닐, 모르폴리노술포닐, 4-히드록시피페리딘-1-카르보닐, 2-피롤리딘-1-일에틸카르바모일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸-4-피페리딜, 1-메틸피페리딘-4-일메틸, 1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일카르바모일, 1-에틸-4-피페리딜, 1-이소프로필-4-피페리딜, 1-피페리딜메틸, 피페리딘-4-카르보닐아미노, 4-메틸피페라진-1-카르보닐, 4-메틸피페라진-1-일, 3-디메틸아미노프로폭시, 1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜 또는 1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일임,
(kkk) 각각의 R2기는 메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 플루오로, 브로모, 클로로 또는 히드록시메틸임,
(lll) 각각의 R2기는 메틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로 또는 히드록시메틸임,
(mmm) n은 0, 1 또는 2이고, n이 2인 경우에는 각각의 R3기가 동일하거나 상이할 수 있고, 이때 존재하는 각각의 R3기는 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, OR9, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 프로필로부터 선택되고, 상기 R9는 메틸 또는 트리플루오로메틸임,
(nnn) G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH 및 N으로부터 선택되지만, 단, G1, G2, G3 및 G4 중 1개는 N을 나타냄,
(ooo) 고리 A는 피라졸릴이고, 이때의 상기 고리는 R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환됨,
(ppp) 고리 A는 피라졸-4-일이고, 이때의 상기 고리는 R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환됨,
(qqq) 고리 A는 피라졸-4-일이고, 이때의 상기 고리는 R1기로 치환되고 R2기로 치환됨,
(rrr) 고리 A는 피라졸-4-일이고, 이때의 상기 고리는 R1기로 치환되고 피라졸-4-일 고리의 3-위치에서 R2기로 치환됨,
(sss) 고리 A는 피라졸-4-일이고, 이때의 상기 고리는 R1기로 치환되고 피라졸-4-일 고리의 3-위치에서 R2기로 치환되며, 여기서의 R2는 메틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 시아노, 1-히드록시에틸, 디메틸카르바모일, 디메틸아미노, 메틸카르바모일, 메틸아미노메틸 또는 카르바모일 중 임의의 하나로부터 선택됨,
(ttt) 고리 A는 피라졸-4-일이고, 이때의 상기 고리는 R1기로 치환되고 피라졸-4-일 고리의 3-위치에서 R2기로 치환되며, 여기서의 R2는 메틸, 메톡시, 에톡시, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 시아노 또는 디메틸카르바모일 중 임의의 하나로부터 선택됨,
(uuu) R1은 화학식 R4-X1-의 기이고,
이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
X1이 직접 결합이거나, 또는 C(R5)2O, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5), R5O-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5O-CON(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-SO2N(R5), (R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-CON(R5), (R5)2N-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, R5O-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, (R5)2N-COO, (R5)2NCOO-(1-6C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이고,
X1이 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5O-CON(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, R5O-CO, R5O-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, (R5)2NCOO-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이거나, 또는
R1은 화학식 Q1-X2-의 기이고,
이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
Q1은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬이고,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 아릴 또는 (3-8C)시클로알킬의 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴의 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 가지며, 이때의 상기 치환기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, (2-6C)알카노일, 히드록시-(2-6C)알카노일, (1-6C)알콕시-(2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬우레이도, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알킬아미노-(2-6C)알카노일, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(2-6C)알카노일, (1-6C)알카노일아미노-(2-6C)알카노일, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시-(2-6C)알카노일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되며, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 가지며,
이때, X1과 결합된 R4의 정의에 존재하거나 X2와 결합된 Q1의 정의에 존재하는 임의의 알킬기의 임의의 CH, CH2 또는 CH3은 히드록시 또는 시아노의 기를 임의로 갖고 최대 3개의 할로게노기를 임의로 갖고, O, S 또는 N으로부터 선택된 원자 또는 SO2기로 임의로 대체될 수 있으며, 알킬 쇄의 인접한 탄소 원자들은 상기 쇄로 C≡C기가 삽입되어 임의로 분리될 수 있음,
(vvv) R1은 화학식 R4-X1-의 기이고,
이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
X1이 직접 결합이거나, 또는 C(R5)2O, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-6C)알킬이고,
X1이 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-6C)알킬이거나, 또는
R1은 화학식 Q1-X2-의 기이고,
이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
Q1은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬이고,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴의 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 가지며, 이때의 상기 치환기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, (2-6C)알카노일, 히드록시-(2-6C)알카노일, (1-6C)알콕시-(2-6C)알카노일, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알킬아미노-(2-6C)알카노일, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(2-6C)알카노일, (1-6C)알카노일아미노-(2-6C)알카노일, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시-(2-6C)알카노일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 가지며, 이때, X1과 결합된 R4의 정의에 존재하거나 X2와 결합된 Q1의 정의에 존재하는 임의의 알킬기의 임의의 CH, CH2 또는 CH3은 O 원자 또는 SO2기로 임의로 대체될 수 있으며, 알킬 쇄의 인접한 탄소 원자들은 상기 쇄로 C≡C기가 삽입되어 임의로 분리될 수 있음,
(www) R1은 화학식 R4-X1-의 기이고,
이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
X1이 직접 결합이거나, 또는 C(R5)2O, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-3C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-3C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-3C)알킬, R5-S(O)-(1-3C)알킬, R5-SO2-(1-3C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-3C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-3C)알킬, R5-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-3C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-3C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-3C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-3C)알킬, (R6)-아미노-(1-3C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-3C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-3C)알킬이고,
X1이 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-3C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-3C)알킬, R5-S-(1-3C)알킬, R5-S(O)-(1-3C)알킬, R5-SO2-(1-3C)알킬, R5-CON(R5)-(1-3C)알킬, R5-CO-(1-3C)알킬, (R5)2NCO-(1-3C)알킬, 아미노-(1-3C)알킬, (R6)-아미노-(1-3C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-3C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-3C)알킬이거나, 또는
R1은 화학식 Q1-X2-의 기이고,
이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
Q1은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-3C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-3C)알킬이고, 상기 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴-(1-3C)알킬기 내의 헤테로시클릴은 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 아제티디닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 이미다졸리닐, 아제파닐, 1H-이미다졸릴, 1,4-디아제파닐, (1R,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 퀴누클리디닐, (3R)-퀴누클리디닐, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로-2H-퀴놀리닐, 3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라지닐, 3,8-디아자스피로[5.5]운데카닐, 2,8-디아자스피로[4.5]데카닐, 4,9-디아자스피로[5.5]운데카닐, 2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤릴, 3,9-디아자스피로[5.5]운데카닐 및 (1S,4S)-3,6-디아자바이시클로[2.2.1]헵타닐로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-(1-3C)알킬기 내의 헤테로아릴은 피라졸릴이고, 이것 각각은 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, (2-6C)알카노일, 히드록시-(2-6C)알카노일, (1-6C)알콕시-(2-6C)알카노일, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알킬아미노-(2-6C)알카노일, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(2-6C)알카노일, (1-6C)알카노일아미노-(2-6C)알카노일, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시-(2-6C)알카노일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬을 임의로 갖고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 가지며, 이때, X1과 결합된 R4의 정의에 존재하거나 X2와 결합된 Q1의 정의에 존재하는 임의의 알킬기의 임의의 CH, CH2 또는 CH3은 O 원자 또는 SO2기로 임의로 대체될 수 있으며, 알킬 쇄의 인접한 탄소 원자들은 상기 쇄로 C≡C기가 삽입되어 임의로 분리될 수 있음,
(xxx) R1은 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 메톡시메틸, 시아노메틸, 아세틸, 2-메톡시아세틸, 3-메톡시프로피오닐, 3-메톡시-2-메틸-프로피오닐, 히드록시아세틸, 2-히드록시프로피오닐, 2-아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필카르바모일, 2-메틸아미노에틸카르바모일, 2-디메틸아미노에틸-N-메틸카르바모일, 2-아미노에톡시, 2-메틸아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 3-메틸아미노프로폭시, 4-메틸아미노부톡시, 2-메톡시에톡시, 에틸술포닐, 메틸술포닐, 메틸술포닐옥시, 메틸술파모일, 시클로프로필술파모일, 디메틸술파모일, 2-히드록시에틸술파모일, 시클로프로필술파모일, 메탄술폰아미도, 아세트아미도, 카르바모일, 메틸카르바모일, 시클로프로필카르바모일, 2-히드록시에틸카르바모일, 디메틸아미노, 2-디메틸아미노에틸카르바모일, 3-디메틸아미노프로필카르바모일, 2-디에틸아미노에틸카르바모일, 3-디에틸아미노프로필카르바모일, 시아노, 시아노메틸, 아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 2-(디메틸아미노)에톡시, 2-(디에틸아미노)에톡시, 3-(디메틸아미노)프로폭시, 3-(디에틸아미노)프로폭시, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-2-일, 피페라진-1-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피라졸-3-일, 테트라히드로피란-2-일, 테트라히드로피란-4-일, 아제티디닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 이미다졸리닐, 아제파닐, 4-아미노아제판-1-일카르보닐, 아제판-4-일옥시, 4-(4-피페리딜)피페리딘-1-일카르보닐, 1H-이미다졸릴, 1,4-디아제파닐, (1R,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 퀴누클리디닐, (3R)-퀴누클리디닐, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로-2H-퀴놀리닐, 3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라지닐, 3,8-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일카르보닐, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일카르보닐, 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일카르보닐, (1S,4S)-3,6-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-6-일카르보닐, 3-아미노아제티딘-1-일카르보닐, 피롤리딘-1-일메틸, (3S)-3-아미노피페리딘-1-일카르보닐, (2S)-피롤리딘-2-일]메틸카르바모일, 4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일카르보닐, 2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-일카르보닐, (3R)-3-(2-아미노에틸)-1-피페리딜카르보닐, 피페리딘-4-일메틸, 1-메틸피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일메틸, 1-메틸피롤리딘-3-일메톡시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일옥시, 1-메틸피롤리딘-3-일옥시, 2-(1-메틸피롤리딘-3-일)에톡시, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸카르바모일, 피페리딘-3-일메틸, 1-메틸-피페리딘-3-일, 1-메틸-피페리딘-3-일메톡시, 1-메틸-피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-(1-메틸-피페리딘-3-일)에톡시, 3-(1-메틸-피페리딘-3-일)프로폭시, 피페리딘-3-일카르바모일, (3R)-피페리딘-3-일메틸카르바모일, 피페리딘-4-일옥시, 1-메틸-피페리딘-4-일메톡시, 아제티딘-3-일메틸, 2-아제티디닐에틸, 3-아제티디닐프로필, 1-메틸-아제티딘-3-일, 1-메틸-아제티딘-3-일메틸, 2-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)에틸, 3-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)프로필, 3-(3-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)프로필, 3-(2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)프로필, 2-(2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)에틸, 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로필, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메톡시아세틸피페리딘-4-일, 1-히드록시아세틸피페리딘-4-일, 1-히드록시아세틸피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시프로피오닐)피페리딘-4-일, 5-(메틸카르바모일)-1-메틸-피롤리딘-3-일, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 2-(1-메틸피페리딘-2-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-(피페라진-1-일)에틸, 2-(1-메틸-피페라진-4-일)에톡시, 3-(1-메틸-피페라진-4-일)프로폭시, 2-(1-메틸-피페라진-4-일)에틸, 3-(1-메틸-피페라진-4-일)프로필, (1-메틸-피페라진-4-일)카르보닐, 3-(1-술포닐-피페라진-4-일)프로폭시, 3-(1-메틸술포닐피페라진-4-일)-프로폭시, 1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일, 1-(시클로프로필술포닐)피페리딘-4-일, 1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(메톡시메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아진-4-일)프로폭시, (1R,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시, [(2E)-4-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)부트-2-엔-1-일]옥시다닐, (3R)-퀴누클리딘-8-일카르바모일, 모르폴리노, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(2-모르폴리노에톡시)에톡시, 3-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]프로폭시, (3S,5S)-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일옥시, (3S,4R)-3-메틸아미노테트라히드로피란-4-일옥시, 4-(2-피리딜메틸)피페라진-1-일카르보닐, 2-피페라진-4-일에톡시, 2-(피페리딘-4-일옥시)에톡시, 2-(아제티딘-3-일옥시)에톡시, 3-(2,6-디메틸피페라진-4-일)프로폭시, 1-메틸피롤리딘-3-일-N-메틸카르바모일, 퀴누클리디닐카르보닐, 2-이미다졸린-1-일에틸카르바모일, 2-(피페리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일카르보닐, 1-에톡시피페리딘-4-일카르바모일, 2-피롤리딘-1-일시클로헥스-1-일-N-메틸카르바모일, 2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸카르바모일, 4-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-1-일카르보닐, 2-(1-메틸피페리딘-2-일)-피롤리딘-1-일카르보닐, 5-(모르폴리닐메틸)피롤리딘-1-일카르보닐, 5-(아제판-1-일)피롤리딘-1-일카르보닐, 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸카르바밀, 2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸카르바밀, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로-2H-퀴놀린-4-일카르바모일, 1-디메틸아미노시클로헥스-1-일메틸카르바모일, 2-모르폴리노에틸카르바모일, 2-1H-이미다졸릴에틸카르바모일, 1-(피리딘-3-일)피페라진-4-일카르보닐, 1-(피리딘-4-일)피페라진-4-일카르보닐, 1,4-디아제파닐카르보닐, 1-(N-디메틸카르바모일메틸)피페라진-4-일카르보닐, 1-(카르바모일에틸)피페라진-4-일카르보닐, 3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-1-일카르보닐, 모르폴린-4-카르보닐, 모르폴리노술포닐, 4-히드록시피페리딘-1-카르보닐, 2-피롤리딘-1-일에틸카르바모일, 피페리딘-1-일, 4-(아미노메틸)피페리딘-1-일카르보닐, 3-아미노피롤리딘-1-일카르보닐, 3-메틸아미노피롤리딘-1-일카르보닐, 피페리딘-4-일-N-메틸카르바모일, 4-메틸아미노피페리딘-1-일카르보닐, 4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일카르보닐, 4-메틸아미노시클로헥실카르보닐, 피롤리딘-3-일카르바모일, 4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일카르보닐, 1-(디메틸카르바모일메틸)피페라진-4-일카르보닐, 5-(N-메틸카르바모일)피롤리딘-3-일, 1-(N,N-디메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일, 1-(메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일, 1-(카르바모일메틸)피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일, 1-(N,N-디메틸아미노메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 1-메틸-4-피페리딜, 1-메틸피페리딘-4-일메틸, 1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일카르바모일, 1-에틸-4-피페리딜, 1-이소프로필-4-피페리딜, 1-피페리딜메틸, 피페리딘-4-카르보닐아미노, 4-메틸피페라진-1-카르보닐, 4-메틸피페라진-1-일, 1-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)피페리딘-4-일, 3-디메틸아미노프로폭시, 1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜 또는 1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일임,
(yyy) 각각의 R2기는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, 시아노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, 플루오로-(1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, 카르바모일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알카노일아미노, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시 또는 히드록시-(1-6C)알콕시로부터 선택됨,
(zzz) 각각의 R2기는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, 시아노, (1-8C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노, 카르바모일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 또는 히드록시-(1-6C)알콕시로부터 선택됨,
(aaaa) 각각의 R2기는 메틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 시아노, 1-히드록시에틸, 디메틸카르바모일, 디메틸아미노, 메틸카르바모일, 메틸아미노메틸 또는 카르바모일임,
(bbbb) 각각의 R2기는 메틸, 메톡시, 에톡시, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 시아노 또는 디메틸카르바모일임,
(cccc) R2는 메틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 시아노, 1-히드록시에틸, 디메틸카르바모일, 디메틸아미노, 메틸카르바모일, 메틸아미노메틸 또는 카르바모일 중 임의의 하나로부터 선택되고, 고리 A의 3-위치에 존재함,
(dddd) n은 0, 1 또는 2이고, n이 2인 경우에는 각각의 R3기가 동일하거나 상이할 수 있고, 이때 존재하는 각각의 R3기는 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, 시아노, 히드록시메틸, 메틸카르바모일, OR9, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 프로필로부터 선택되고, 상기 R9는 메틸 또는 트리플루오로메틸임, 또는
(eeee) n은 0, 1 또는 2이고, (R3)n기는 4-플루오로, 5-플루오로, 6-플루오로, 6-브로모, 6-프로판-2-일, 5-브로모, 4,6-디플루오로, 6-클로로, 5-메틸, 6-메틸, 6-트리플루오로메톡시, 5-트리플루오로메틸, 6-메톡시, 7-메틸, 6,7-디플루오로, 7-플루오로, 5-메톡시, 7-메톡시, 4-메톡시, 4-시아노, 7-시아노, 7-히드록시메틸 또는 7-메틸카르바모일로부터 선택됨.
본 발명의 추가의 측면은 J가 O이고 고리 A가 피라졸-4-일이고, 이때의 상기 고리는 R1기로 치환되고 피라졸-4-일 고리의 3-위치에서 R2기로 치환되며, 각각의 W, G1, G2, G3, G4, R1, R2, n 및 R3은 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는 특정 화합물을 제공한다. 본 발명의 추가의 측면은 J가 O이고 고리 A가 피라졸-4-일이고, 이때의 상기 고리는 R1기로 치환되고, 피라졸-4-일 고리의 3-위치에서 메틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 시아노, 1-히드록시에틸, 디메틸카르바모일, 디메틸아미노, 메틸카르바모일, 메틸아미노메틸 또는 카르바모일, 및 특히 메틸, 메톡시, 에톡시, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 시아노 또는 디메틸카르바모일 중 임의의 하나로부터 선택된 R2기로 치환되며, 각각의 W, G1, G2, G3, G4, R1, n 및 R3은 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는 특정 화합물을 제공한다. 여기서 기재한 본 발명의 특별한 측면의 화합물의 특정 군에서, W는 CH이다.
본 발명의 화합물의 특정 군은,
W는 CH 또는 N이고,
J는 O 또는 S이고,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH 및 N으로부터 선택되지만, 단, G1, G2, G3 및 G4 중 최대 1개가 N을 나타내고,
고리 A는
(i) R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 페닐, 또는
(ii) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 고리 헤테로원자를 가지며 R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 또는
(iii) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하고 R1기로 임의로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 8원, 9원 또는 10원의 바이시클릭 고리계
로부터 선택되고,
R1은 화학식 R4-X1-의 기이고,
이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
X1이 직접 결합이거나, 또는 C(R5)2O, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5), R5O-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5O-CON(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-SO2N(R5), (R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-CON(R5), (R5)2N-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, R5O-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, (R5)2N-COO, (R5)2NCOO-(1-6C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이고,
X1이 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5O-CON(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, R5O-CO, R5O-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, (R5)2NCOO-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이거나, 또는
R1은 화학식 Q1-X2-의 기이고,
이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
Q1은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬이고,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 아릴 또는 (3-8C)시클로알킬의 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴의 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 가지며, 이때의 상기 치환기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬우레이도, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 갖고,
각각의 R2기는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, 시아노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, 플루오로-(1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알카노일아미노, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시 또는 히드록시-(1-6C)알콕시로부터 선택되며,
n은 0, 1 또는 2이고, n이 2인 경우에는 각각의 R3기가 동일하거나 상이할 수 있고, 이때 존재하는 각각의 R3기는 수소, 할로게노, 시아노, OR9, 트리플루오로메틸, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 카르바모일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일, (1-6C)알칸술포닐아미노, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알콕시, 아미노-(1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알콕시 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알콕시로부터 선택되고, 상기 R9는 플루오로-(1-6C)알킬인
상기 화학식 I의 피리딘 및 피라진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물의 특정 군은,
W는 CH 또는 N이고,
J는 O 또는 S이고,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH 및 N으로부터 선택되지만, 단, G1, G2, G3 및 G4 중 최대 1개가 N을 나타내고,
고리 A는
(i) R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 페닐, 또는
(ii) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 고리 헤테로원자를 가지며 R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 또는
(iii) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하고 R1기로 임의로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 8원, 9원 또는 10원의 바이시클릭 고리계
로부터 선택되고,
R1은 화학식 R4-X1-의 기이고,
이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
X1이 직접 결합이거나, 또는 C(R5)2O, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5), R5O-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5O-CON(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-SO2N(R5), (R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-CON(R5), (R5)2N-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, R5O-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, (R5)2N-COO, (R5)2NCOO-(1-6C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이고,
X1이 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5O-CON(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, R5O-CO, R5O-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, (R5)2NCOO-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이거나, 또는
R1은 화학식 Q1-X2-의 기이고,
이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
Q1은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬이고,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 아릴 또는 (3-8C)시클로알킬의 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴의 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 가지며, 이때의 상기 치환기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬우레이도, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 갖고,
각각의 R2기는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, 시아노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, 플루오로-(1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알카노일아미노, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시 또는 히드록시-(1-6C)알콕시로부터 선택되며,
n은 0, 1 또는 2이고, n이 2인 경우에는 각각의 R3기가 동일하거나 상이할 수 있고, 이때 존재하는 각각의 R3기는 수소, 할로게노, 시아노, OR9, 트리플루오로메틸, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 카르바모일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일, (1-6C)알칸술포닐아미노, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알콕시, 아미노-(1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알콕시 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알콕시로부터 선택되고, 상기 R9는 플루오로-(1-6C)알킬인
상기 화학식 I의 피리딘 및 피라진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 군은,
W는 CH 또는 N이고,
J는 O 또는 S이고,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH 및 N으로부터 선택되지만, 단, G1, G2, G3 및 G4 중 최대 1개가 N을 나타내고,
고리 A는
(i) R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 페닐, 또는
(ii) 최대 3개의 고리 질소 원자를 가지며 R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 또는
(iii) 8원, 9원 또는 10원의 바이시클릭 고리계 (여기서, 중심 코어 피리디닐 고리에 부착되는 고리는 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴 고리이고, 상기 바이시클릭 고리계는 산소 및 질소로부터 선택된 최대 2개의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하고, R1기로 임의로 치환되고 R2기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되고,
R1은 화학식 R4-X1-의 기이고,
이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
X1이 직접 결합이거나, 또는 C(R5)2O, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-6C)알킬이고,
X1이 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-6C)알킬이거나, 또는
R1은 화학식 Q1-X2-의 기이고,
이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
Q1은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬이고,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴의 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 가지며, 이때의 상기 치환기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, (1-6C)알카노일아미노 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 갖고,
각각의 R2기는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, 시아노, (1-8C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (2-6C)알카노일, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시 또는 히드록시-(1-6C)알콕시로부터 선택되며,
n은 0, 1 또는 2이고, n이 2인 경우에는 각각의 R3기가 동일하거나 상이할 수 있고, 이때 존재하는 각각의 R3기는 수소, 할로게노, 시아노, OR9, 트리플루오로메틸, (1-8C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알카노일아미노, (1-6C)알킬티오, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알콕시로부터 선택되고, 상기 R9는 플루오로-(1-6C)알킬인
상기 화학식 I의 피리딘 및 피라진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 군은,
W는 CH 또는 N이고,
J는 O 또는 S이고,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH 및 N으로부터 선택되지만, 단, G1, G2, G3 및 G4 중 최대 1개가 N을 나타내고,
고리 A는
(i) R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 페닐, 또는
(ii) 최대 3개의 고리 질소 원자를 가지며 R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 또는
(iii) 8원, 9원 또는 10원의 바이시클릭 고리계 (여기서, 중심 코어 피리디닐 고리에 부착되는 고리는 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴 고리이고, 상기 바이시클릭 고리계는 산소 및 질소로부터 선택된 최대 2개의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하고, R1기로 임의로 치환되고 R2기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되고,
R1은 화학식 R4-X1-의 기이고,
이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
X1이 직접 결합이거나, 또는 C(R5)2O, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-6C)알킬이고,
X1이 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-6C)알킬이거나, 또는
R1은 화학식 Q1-X2-의 기이고,
이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
Q1은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬이고,
여기서, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴의 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 가지며, 이때의 상기 치환기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, (1-6C)알카노일아미노 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 갖고,
각각의 R2기는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, 시아노, (1-8C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (2-6C)알카노일, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시 또는 히드록시-(1-6C)알콕시로부터 선택되며,
n은 0, 1 또는 2이고, n이 2인 경우에는 각각의 R3기가 동일하거나 상이할 수 있고, 이때 존재하는 각각의 R3기는 수소, 할로게노, 시아노, OR9, 트리플루오로메틸, (1-8C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알카노일아미노, (1-6C)알킬티오, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알콕시로부터 선택되고, 상기 R9는 플루오로-(1-6C)알킬인
상기 화학식 I의 피리딘 및 피라진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 군은,
W는 CH 또는 N이고,
J는 O이고,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH 및 N으로부터 선택되지만, 단, G1, G2, G3 및 G4 중 최대 2개가 N을 나타내고,
고리 A는
(i) R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 페닐, 또는
(ii) 최대 3개의 고리 질소 원자를 가지며 R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 또는
(iii) 8원, 9원 또는 10원의 바이시클릭 고리계 (여기서, 중심 코어 피리디닐 고리에 부착되는 고리는 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴 고리이고, 상기 바이시클릭 고리계는 산소 및 질소로부터 선택된 최대 2개의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하고, R1기로 임의로 치환되고 R2기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되고,
R1은 화학식 R4-X1-의 기이고,
이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
X1이 직접 결합이거나, 또는 C(R5)2O, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-3C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-3C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-3C)알킬, R5-S(O)-(1-3C)알킬, R5-SO2-(1-3C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-3C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-3C)알킬, R5-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-3C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-3C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-3C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-3C)알킬, (R6)-아미노-(1-3C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-3C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-3C)알킬이고,
X1이 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-3C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-3C)알킬, R5-S-(1-3C)알킬, R5-S(O)-(1-3C)알킬, R5-SO2-(1-3C)알킬, R5-CON(R5)-(1-3C)알킬, R5-CO-(1-3C)알킬, (R5)2NCO-(1-3C)알킬, 아미노-(1-3C)알킬, (R6)-아미노-(1-3C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-3C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-3C)알킬이거나, 또는
R1은 화학식 Q1-X2-의 기이고,
이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
Q1은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-3C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-3C)알킬이고, 상기 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴-(1-3C)알킬기 내의 헤테로시클릴은 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 아제티디닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 이미다졸리닐, 아제파닐, 1H-이미다졸릴, 1,4-디아제파닐, (1R,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 퀴누클리디닐, (3R)-퀴누클리디닐, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로-2H-퀴놀리닐, 3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라지닐, 3,8-디아자스피로[5.5]운데카닐, 2,8-디아자스피로[4.5]데카닐, 4,9-디아자스피로[5.5]운데카닐, 2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤릴, 3,9-디아자스피로[5.5]운데카닐 및 (1S,4S)-3,6-디아자바이시클로[2.2.1]헵타닐로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-(1-3C)알킬기 내의 헤테로아릴은 피라졸릴이고, 이것 각각은 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, (2-6C)알카노일, 히드록시-(2-6C)알카노일, (1-6C)알콕시-(2-6C)알카노일, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알킬아미노-(2-6C)알카노일, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(2-6C)알카노일, (1-6C)알카노일아미노-(2-6C)알카노일, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시-(2-6C)알카노일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬을 임의로 갖고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 가지며, 이때, X1과 결합된 R4의 정의에 존재하거나 X2와 결합된 Q1의 정의에 존재하는 임의의 알킬기의 임의의 CH, CH2 또는 CH3은 O 원자 또는 SO2기로 임의로 대체될 수 있으며, 알킬 쇄의 인접한 탄소 원자들은 상기 쇄로 C≡C기가 삽입되어 임의로 분리될 수 있고,
R2는 할로게노, 시아노, (1-8C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노, 카르바모일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 또는 히드록시-(1-6C)알콕시로부터 선택되고,
n은 0, 1 또는 2이고, n이 2인 경우에는 각각의 R3기가 동일하거나 상이할 수 있고, 이때 존재하는 각각의 R3기는 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, 시아노, 히드록시메틸, 메틸카르바모일, OR9, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 프로필로부터 선택되고, 상기 R9는 메틸 또는 트리플루오로메틸인
상기 화학식 I의 피리딘 및 피라진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 군은,
W는 CH 또는 N이고,
J는 O 또는 S이고,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH 및 N으로부터 선택되지만, 단, G1, G2, G3 및 G4 중 최대 1개가 N을 나타내고,
고리 A는
(i) R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 페닐, 또는
(ii) 피라졸릴 또는 피리디닐 (여기서, 상기 고리는 R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환됨), 또는
(iii) 나프틸, 퀴놀릴, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐, 1H-인다졸릴, 1H-인돌릴 또는 1,3-벤조디옥솔릴 (여기서, 상기 바이시클릭 고리계는 R1기로 임의로 치환되고 R2기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되고,
R1은 화학식 R4-X1-의 기이고,
이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
X1이 직접 결합이거나, 또는 C(R5)2O, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-3C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-3C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-S-(1-3C)알킬, R5-S(O)-(1-3C)알킬, R5-SO2-(1-3C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-3C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-3C)알킬, R5-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-3C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-3C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-3C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-3C)알킬, (R6)-아미노-(1-3C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-3C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-3C)알킬이고,
X1이 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-3C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-3C)알킬, R5-S-(1-3C)알킬, R5-S(O)-(1-3C)알킬, R5-SO2-(1-3C)알킬, R5-CON(R5)-(1-3C)알킬, R5-CO-(1-3C)알킬, (R5)2NCO-(1-3C)알킬, 아미노-(1-3C)알킬, (R6)-아미노-(1-3C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-3C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-3C)알킬이거나, 또는
R1은 화학식 Q1-X2-의 기이고,
이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
Q1은 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-3C)알킬이고, 여기서, 상기 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴-(1-3C)알킬기 내의 헤테로시클릴은 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로부터 선택되고, 이것 각각은 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, (1-6C)알카노일아미노 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬의 기를 임의로 갖고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 갖고,
각각의 R2기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 플루오로, 브로모 또는 클로로이며,
n은 0, 1 또는 2이고, n이 2인 경우에는 각각의 R3기가 동일하거나 상이할 수 있고, 이때 존재하는 각각의 R3기는 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, OR9, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 프로필로부터 선택되고, 상기 R9는 트리플루오로메틸인
상기 화학식 I의 피리딘 및 피라진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 군은,
W는 CH 또는 N이고,
J는 O 또는 S이고,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH 및 N으로부터 선택되지만, 단, G1, G2, G3 및 G4 중 최대 1개가 N을 나타내고,
고리 A는
(i) R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 페닐, 또는
(ii) 피라졸릴, 피리디닐 또는 티에닐 (여기서, 상기 고리는 R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환됨), 또는
(iii) 나프틸, 퀴놀릴, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐, 1H-인다졸릴, 1H-인돌릴 또는 1,3-벤조디옥솔릴 (여기서, 상기 바이시클릭 고리계는 R1기로 임의로 치환되고 R2기로 임의로 치환됨)
로부터 선택되고,
R1은 화학식 R4-X1-의 기이고,
이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
X1이 직접 결합이거나, 또는 C(R5)2O, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-3C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-3C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-3C)알킬, R5-S(O)-(1-3C)알킬, R5-SO2-(1-3C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-3C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-3C)알킬, R5-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-3C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-3C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-3C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-3C)알킬, (R6)-아미노-(1-3C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-3C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-3C)알킬이고,
X1이 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-3C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-3C)알킬, R5-S-(1-3C)알킬, R5-S(O)-(1-3C)알킬, R5-SO2-(1-3C)알킬, R5-CON(R5)-(1-3C)알킬, R5-CO-(1-3C)알킬, (R5)2NCO-(1-3C)알킬, 아미노-(1-3C)알킬, (R6)-아미노-(1-3C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-3C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-3C)알킬이거나, 또는
R1은 화학식 Q1-X2-의 기이고,
이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
Q1은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-3C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-3C)알킬이고, 상기 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴-(1-3C)알킬기 내의 헤테로시클릴은 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-(1-3C)알킬기 내의 헤테로아릴은 피라졸릴이고, 이것 각각은 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, (1-6C)알카노일아미노 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬의 기를 임의로 갖고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 갖고,
각각의 R2기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 플루오로, 브로모 또는 클로로이며,
n은 0, 1 또는 2이고, n이 2인 경우에는 각각의 R3기가 동일하거나 상이할 수 있고, 이때 존재하는 각각의 R3기는 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, OR9, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 프로필로부터 선택되고, 상기 R9는 트리플루오로메틸인
상기 화학식 I의 피리딘 및 피라진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 군은,
W는 적합하게는 상기 단락 (a) 및 (b) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고,
J는 적합하게는 상기 단락 (c) 및 (d) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고,
G1, G2, G3 및 G4는 적합하게는 상기 단락 (e) 내지 (j) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고,
고리 A는 적합하게는 상기 단락 (k) 내지 (u) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고, 특히 상기 단락 (l) 내지 (u) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고,
R1은 적합하게는 상기 단락 (v) 내지 (ee) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고, 특히 상기 단락 (x) 내지 (ee) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고,
R2는 적합하게는 상기 단락 (ff) 내지 (kk) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고, 특히 상기 단락 (gg) 내지 (kk) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같으며,
R3은 적합하게는 상기 단락 (ll) 내지 (qq) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고, 특히 상기 단락 (mm) 내지 (qq) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같은
상기 화학식 I의 피리딘 및 피라진 유도체이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 군은,
W는 적합하게는 상기 단락 (a) 및 (b) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고,
J는 적합하게는 상기 단락 (c) 및 (d) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고,
G1, G2, G3 및 G4는 적합하게는 상기 단락 (e) 내지 (j) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고,
고리 A는 적합하게는 상기 단락 (k) 내지 (u), (rr) 및 (ss) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고, 특히 상기 단락 (l) 내지 (u), (rr) 및 (ss) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고 ,
R1은 적합하게는 상기 단락 (v) 내지 (ee) 및 (tt) 내지 (bbb) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고, 특히 상기 단락 (x) 내지 (ee) 및 (yy) 내지 (bbb) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고,
R2는 적합하게는 상기 단락 (ff) 내지 (kk), (ccc) 및 (ddd) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고, 특히 상기 단락 (gg) 내지 (kk), (ccc) 및 (ddd) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같으며,
R3은 적합하게는 상기 단락 (ll) 내지 (qq) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고, 특히 상기 단락 (mm) 내지 (qq) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같은
상기 화학식 I의 피리딘 및 피라진 유도체이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 군은,
W는 적합하게는 상기 단락 (a) 및 (b) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고,
J는 적합하게는 상기 단락 (c) 및 (d) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고,
G1, G2, G3 및 G4는 적합하게는 상기 단락 (e) 내지 (j) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고,
고리 A는 적합하게는 상기 단락 (k) 내지 (u), (rr), (ss), (eee) 및 (fff) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고, 특히 상기 단락 (l) 내지 (u), (rr), (ss), (eee) 및 (fff) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고,
R1은 적합하게는 상기 단락 (v) 내지 (ee), (tt) 내지 (bbb) 및 (ggg) 내지 (jjj) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고, 특히 상기 단락 (x) 내지 (ee), (yy) 내지 (bbb) 및 (ggg) 내지 (jjj) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고,
R2는 적합하게는 상기 단락 (ff) 내지 (kk), (ccc), (ddd), (kkk) 및 (lll) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고, 특히 상기 단락 (gg) 내지 (kk), (ccc), (ddd), (kkk) 및 (lll) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같으며,
R3은 적합하게는 상기 단락 (ll) 내지 (qq) 및 (mmm) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고, 특히 상기 단락 (mm) 내지 (qq) 및 (mmm) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같은
상기 화학식 I의 피리딘 및 피라진 유도체이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 군은,
W는 적합하게는 상기 단락 (a) 및 (b) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고,
J는 적합하게는 상기 단락 (c) 및 (d) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고,
G1, G2, G3 및 G4는 적합하게는 상기 단락 (e) 내지 (j) 및 (nnn) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고,
고리 A는 적합하게는 상기 단락 (k) 내지 (u), (rr), (ss), (eee), (fff) 및 (ooo) 내지 (ttt) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고, 특히 상기 단락 (l) 내지 (u), (rr), (ss), (eee), (fff) 및 (ooo) 내지 (ttt) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고,
R1은 적합하게는 상기 단락 (v) 내지 (ee), (tt) 내지 (bbb), (ggg) 내지 (jjj) 및 (uuu) 내지 (xxx) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고, 특히 상기 단락 (x) 내지 (ee), (yy) 내지 (bbb), (ggg) 내지 (jjj) 및 (uuu) 내지 (xxx) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고,
R2는 적합하게는 상기 단락 (ff) 내지 (kk), (ccc), (ddd), (kkk), (lll) 및 (yyy) 내지 (cccc) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고, 특히 상기 단락 (gg) 내지 (kk), (ccc), (ddd), (kkk), (lll) 및 (yyy) 내지 (cccc) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같으며,
R3은 적합하게는 상기 단락 (ll) 내지 (qq), (mmm), (dddd) 및 (eeee) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같고, 특히 상기 단락 (mm) 내지 (qq), (mmm), (dddd) 및 (eeee) 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같은
상기 화학식 I의 피리딘 및 피라진 유도체이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 군은,
W는 CH 또는 N이고,
J는 O 또는 S이고,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH 및 N으로부터 선택되지만, 단, G1, G2, G3 및 G4 중 최대 1개가 N을 나타내고,
고리 A는 페닐, 피라졸-4-일 또는 피리딘-3-일이고, 이때의 상기 고리는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 메틸술파모일, 에틸술파모일, 프로필술파모일, 디메틸술파모일, 디에틸술파모일, 시클로프로필술파모일, 메탄술폰아미도, 에탄술폰아미도, 아세트아미도, 카르바모일, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 2-디메틸아미노에틸카르바모일, 디메틸아미노메틸카르바모일, 시아노, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노메톡시, 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피페리딘-4-일, 모르폴리노, 피롤리딘-1-일메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 2-(모르폴리노)에틸, 2-(피페라진-1-일)에틸, 2-(피페리딘-4-일)에틸, 4-히드록시피페리딘-1-카르보닐, 1-메틸-4-피페리딜, 1-에틸-4-피페리딜, 1-이소프로필-4-피페리딜, 1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜 또는 1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일로 치환되고, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 플루오로, 브로모 또는 클로로로 임의로 치환되거나, 또는
고리 A는 퀴놀릴, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일 또는 나프틸이고, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 메틸술파모일, 에틸술파모일, 프로필술파모일, 디메틸술파모일, 디에틸술파모일, 시클로프로필술파모일, 메탄술폰아미도, 에탄술폰아미도, 아세트아미도, 카르바모일, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 2-디메틸아미노에틸카르바모일, 디메틸아미노메틸카르바모일, 시아노, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노메톡시, 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피페리딘-4-일, 모르폴리노, 피롤리딘-1-일메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 2-(피롤리딘-1-일)에틸, 2-(모르폴리노)에틸, 2-(피페라진-1-일)에틸, 2-(피페리딘-4-일)에틸, 4-히드록시피페리딘-1-카르보닐, 1-메틸-4-피페리딜, 1-에틸-4-피페리딜, 1-이소프로필-4-피페리딜, 1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜 또는 1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일로 임의로 치환되고, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 플루오로, 브로모, 클로로, 히드록실 또는 아미노로 임의로 치환되고,
n은 0, 1 또는 2이고, n이 2인 경우에는 각각의 R3기가 동일하거나 상이할 수 있고, 이때 존재하는 각각의 R3기는 수소, 할로게노, 시아노, OR9, 트리플루오로메틸, (1-4C)알킬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시로부터 선택되고, 상기 R9는 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸인
상기 화학식 I의 피리딘 및 피라진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 군은,
W는 CH 또는 N이고,
J는 O 또는 S이고,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH 및 N으로부터 선택되지만, 단, G1, G2, G3 및 G4 중 최대 1개가 N을 나타내고,
고리 A는 페닐, 피라졸-4-일 또는 피리딘-3-일이고, 이때의 상기 고리는 히드록시메틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에톡시, 에틸술포닐, 메틸술파모일, 디메틸술파모일, 시클로프로필술파모일, 메탄술폰아미도, 아세트아미도, 카르바모일, 메틸카르바모일, 2-디메틸아미노에틸카르바모일, 시아노, 아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피페리딘-4-일, 피롤리딘-1-일메틸, 모르폴리노메틸, 4-히드록시피페리딘-1-카르보닐, 1-메틸-4-피페리딜, 1-에틸-4-피페리딜, 1-이소프로필-4-피페리딜, 3-디메틸아미노프로폭시, 1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜 또는 1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일로 치환되고, 메톡시로 임의로 치환되거나, 또는
고리 A는 퀴놀릴, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일 또는 나프틸이고, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에톡시, 에틸술포닐, 메틸술파모일, 디메틸술파모일, 시클로프로필술파모일, 메탄술폰아미도, 아세트아미도, 카르바모일, 메틸카르바모일, 2-디메틸아미노에틸카르바모일, 시아노, 아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피페리딘-4-일, 피롤리딘-1-일메틸, 모르폴리노메틸, 4-히드록시피페리딘-1-카르보닐, 1-메틸-4-피페리딜, 1-에틸-4-피페리딜, 1-이소프로필-4-피페리딜, 3-디메틸아미노프로폭시, 1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜 또는 1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일로 임의로 치환되고, 메톡시로 임의로 치환되고,
n은 0, 1 또는 2이고, n이 2인 경우에는 각각의 R3기가 동일하거나 상이할 수 있고, 이때 존재하는 각각의 R3기는 수소, 할로게노, OR9, 트리플루오로메틸, (1-4C)알킬로부터 선택되고, 상기 R9는 트리플루오로메틸인
상기 화학식 I의 피리딘 및 피라진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 군은,
W는 CH 또는 N이고,
J는 O 또는 S이고,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH 및 N으로부터 선택되지만, 단, G1, G2, G3 및 G4 중 최대 1개가 N을 나타내고,
고리 A는 페닐, 피라졸-4-일, 피리딘-3-일 또는 티엔-2-일이고, 이때의 상기 고리는 히드록시메틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에톡시, 에틸술포닐, 메틸술포닐, 메틸술포닐옥시, 메틸술파모일, 시클로프로필술파모일, 디메틸술파모일, 2-히드록시에틸술파모일, 시클로프로필술파모일, 메탄술폰아미도, 아세트아미도, 카르바모일, 메틸카르바모일, 시클로프로필카르바모일, 2-히드록시에틸카르바모일, 디메틸아미노, 2-디메틸아미노에틸카르바모일, 2-디에틸아미노에틸카르바모일, 3-디에틸아미노프로필카르바모일, 시아노, 시아노메틸, 아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피페리딘-4-일, 피라졸-3-일, 피롤리딘-1-일메틸, 모르폴리노, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸카르바모일, 모르폴린-4-카르보닐, 모르폴리노술포닐, 4-히드록시피페리딘-1-카르보닐, 2-피롤리딘-1-일에틸카르바모일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸-4-피페리딜, 1-에틸-4-피페리딜, 1-이소프로필-4-피페리딜, 1-피페리딜메틸, 피페리딘-4-카르보닐아미노, 4-메틸피페라진-1-카르보닐, 4-메틸피페라진-1-일, 3-디메틸아미노프로폭시, 1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜 또는 1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일로 치환되고, 메톡시, 메틸 또는 플루오로로 임의로 치환되거나, 또는
고리 A는 퀴놀릴, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일 또는 나프틸이고, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에톡시, 에틸술포닐, 메틸술포닐, 메틸술포닐옥시, 메틸술파모일, 시클로프로필술파모일, 디메틸술파모일, 2-히드록시에틸술파모일, 시클로프로필술파모일, 메탄술폰아미도, 아세트아미도, 카르바모일, 메틸카르바모일, 시클로프로필카르바모일, 2-히드록시에틸카르바모일, 디메틸아미노, 2-디메틸아미노에틸카르바모일, 2-디에틸아미노에틸카르바모일, 3-디에틸아미노프로필카르바모일, 시아노, 시아노메틸, 아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피페리딘-4-일, 피라졸-3-일, 피롤리딘-1-일메틸, 모르폴리노, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸카르바모일, 모르폴린-4-카르보닐, 모르폴리노술포닐, 4-히드록시피페리딘-1-카르보닐, 2-피롤리딘-1-일에틸카르바모일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸-4-피페리딜, 1-에틸-4-피페리딜, 1-이소프로필-4-피페리딜, 1-피페리딜메틸, 피페리딘-4-카르보닐아미노, 4-메틸피페라진-1-카르보닐, 4-메틸피페라진-1-일, 3-디메틸아미노프로폭시, 1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜 또는 1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일로 임의로 치환되고, 메톡시, 메틸 또는 플루오로로 임의로 치환되고,
n은 0, 1 또는 2이고, n이 2인 경우에는 각각의 R3기가 동일하거나 상이할 수 있고, 이때 존재하는 각각의 R3기는 수소, 할로게노, OR9, 트리플루오로메틸, (1-4C)알킬로부터 선택되고, 상기 R9는 트리플루오로메틸인
상기 화학식 I의 피리딘 및 피라진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 군은,
W가 CH이고 J가 O인 경우에는,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH 및 N으로부터 선택되지만, 단, G1, G2, G3 및 G4 중 최대 1개가 N을 나타내고,
고리 A는 4-(히드록시메틸)페닐, 3-(히드록시메틸)페닐, 4-(메톡시메틸)페닐, 3-(메톡시메틸)페닐, 2-(메톡시메틸)페닐, 4-(2-메톡시에톡시)페닐, 3-(에틸술포닐)페닐, 4-(에틸술포닐)페닐, 3-(메틸술파모일)페닐, 4-(디메틸술파모일)페닐, 3-(디메틸술파모일)페닐, 4-(시클로프로필술파모일)페닐, 4-메탄술폰아미도페닐, 3-아세트아미도페닐, 3-카르바모일페닐, 3-(메틸카르바모일)페닐, 4-(2-디메틸아미노에틸카르바모일)페닐, 3-(2-디메틸아미노에틸카르바모일)페닐, 4-시아노페닐, 3-시아노페닐, 3-(아미노메틸)페닐, 4-(아미노메틸)페닐, 4-(디메틸아미노메틸)페닐, 3-피롤리딘-1-일페닐, 3-(피페라진-1-일)페닐, 4-피페라진-1-일페닐, 4-(4-피페리딜)페닐, 3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐, 4-(모르폴리노메틸)페닐, 3-(모르폴리노메틸)페닐, 4-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)페닐, 4-(피페라진-1-일)-2-(메톡시)페닐, 1-(4-피페리딜)피라졸-4-일, 6-피페라진-1-일-3-피리딜, 1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일, 1-(1-에틸-4-피페리딜)피라졸-4-일, 1-(1-이소프로필-4-피페리딜)피라졸-4-일, 6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일, 1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)피라졸-4-일, 1-(1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일)피라졸-4-일, 퀴놀-8-일, 퀴놀-3-일, 퀴놀-4-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일 또는 1-나프틸이고,
n은 0, 1 또는 2이고, n이 2인 경우에는 각각의 R3기가 동일하거나 상이할 수 있고, 이때 존재하는 각각의 R3기는 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, OR9, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 프로필로부터 선택되고, 상기 R9는 트리플루오로메틸이고,
W가 CH이고 J가 S인 경우에는,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH이고,
고리 A는 1-(4-피페리딜)피라졸-4-일 또는 1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)피라졸-4-일이고,
n은 0이고,
W가 N이고 J가 O인 경우에는,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH이고,
고리 A는 1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)피라졸-4-일이고,
n은 0이며,
W가 N이고 J가 S인 경우에는,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH이고,
고리 A는 1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)피라졸-4-일이고,
n은 0인
상기 화학식 I의 피리딘 및 피라진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 군은,
W가 CH이고 J가 O인 경우에는,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH 및 N으로부터 선택되지만, 단, G1, G2, G3 및 G4 중 최대 1개가 N을 나타내고,
고리 A는 4-(디메틸아미노메틸)페닐, 3-(아미노메틸)페닐, 4-(아미노메틸)페닐, 4-(에틸술포닐)페닐, 3-(메틸술포닐)페닐, 3-(에틸술포닐)페닐, 3-(메틸술포닐옥시)페닐, 3-(2-디메틸아미노에틸카르바모일)페닐, 3-(2-디에틸아미노에틸카르바모일)페닐, 3-디메틸아미노페닐, 4-(2-메톡시에톡시)페닐, 3-(메톡시메틸)페닐, 4-(히드록시메틸)페닐, 4-(2-히드록시에틸카르바모일)페닐, 3-(메틸카르바모일)페닐, 3-(시클로프로필카르바모일)페닐, 3-아세트아미도페닐, 4-메탄술폰아미도페닐, 4-(디메틸술파모일)페닐, 4-(시클로프로필술파모일)페닐, 3-(시클로프로필술파모일)페닐, 3-(메틸술파모일)페닐, 4-(2-히드록시에틸술파모일)페닐, 3-카르바모일페닐, 4-카르바모일페닐, 3-(히드록시메틸)페닐, 2-(메톡시메틸)페닐, 4-(메톡시메틸)페닐, 3-(디메틸술파모일)페닐, 3-시아노페닐, 3-(시아노메틸)페닐, 4-(시아노메틸)페닐, 4-(2-디메틸아미노에틸카르바모일)페닐, 4-(3-디메틸아미노프로필카르바모일)페닐, 4-시아노페닐, 3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐, 3-(2-피롤리딘-1-일에틸카르바모일)페닐, 4-(모르폴리노메틸)페닐, 3-모르폴리노페닐, 3-(2-모르폴리노에틸카르바모일)페닐, 4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐, 5-모르폴리노술포닐-페닐, 3-피페라진-1-일페닐, 4-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)페닐, 4-피페라진-1-일페닐, 4-(피페라진-1-일)-2-(플루오로)페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐, 3-(피페리딘-4-카르보닐아미노)페닐, 3-(피라졸-3-일)페닐, 4-(4-피페리딜)페닐, 3-(1-피페리딜)페닐, 3-(1-피페리딜메틸)페닐, 3-(모르폴리노메틸)페닐, 3-피롤리딘-1-일페닐, 4-(피페라진-1-일)-2-(메톡시)페닐, 6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일, 1-(4-피페리딜)피라졸-4-일, 1-(4-피페리딜)-3-(메틸)피라졸-4-일, 1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)피라졸-4-일, 1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일, 1-(1-에틸-4-피페리딜)피라졸-4-일, 1-(1-이소프로필-4-피페리딜)피라졸-4-일, 1-(1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일)피라졸-4-일, 6-피페라진-1-일-3-피리딜, 6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리딜, 5-(히드록시메틸)티엔-2-일, 퀴놀-8-일, 퀴놀-3-일, 퀴놀-4-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일 또는 1-나프틸이고,
n은 0, 1 또는 2이고, n이 2인 경우에는 각각의 R3기가 동일하거나 상이할 수 있고, 이때 존재하는 각각의 R3기는 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, OR9, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 프로필로부터 선택되고, 상기 R9는 트리플루오로메틸이고,
W가 CH이고 J가 S인 경우에는,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH이고,
고리 A는 1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)피라졸-4-일, 1-(4-피페리딜)피라졸-4-일 또는 1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일이고,
n은 0이고,
W가 N이고 J가 O인 경우에는,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH이고,
고리 A는 1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)피라졸-4-일, 1-(4-피페리딜)피라졸-4-일, 1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일, 3-(디메틸술파모일)페닐, 3-피페라진-1-일페닐, 6-피페라진-1-일-3-피리딜, 3-(1-피페리딜)페닐, 3-피롤리딘-1-일페닐, 4-(모르폴리노메틸)페닐, 6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리딜, 3-모르폴리노페닐, 3-메틸술포닐페닐, 3-(모르폴리노메틸)페닐, 4-피페라진-1-일페닐, 4-(디메틸술파모일)페닐, 3-에틸술포닐페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-(시아노메틸)페닐, 3-(메톡시메틸)페닐, 3-메틸술포닐옥시페닐 또는 4-(시아노메틸)페닐이고,
n은 0이며,
W가 N이고 J가 S인 경우에는,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH이고,
고리 A는 1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)피라졸-4-일 또는 1-(4-피페리딜)피라졸-4-일이고,
n은 0인
상기 화학식 I의 피리딘 및 피라진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 군은,
W는 CH이고,
J는 O이고,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH 및 N으로부터 선택되지만, 단, G1, G2, G3 및 G4 중 최대 1개가 N을 나타내고,
고리 A는 4-(디메틸아미노메틸)페닐, 3-(아미노메틸)페닐, 4-(아미노메틸)페닐, 4-(에틸술포닐)페닐, 3-(에틸술포닐)페닐, 3-(2-디메틸아미노에틸카르바모일)페닐, 4-(2-메톡시에톡시)페닐, 3-(메톡시메틸)페닐, 4-(히드록시메틸)페닐, 3-(메틸카르바모일)페닐, 3-아세트아미도페닐, 4-메탄술폰아미도페닐, 4-(디메틸술파모일)페닐, 4-(시클로프로필술파모일)페닐, 3-(메틸술파모일)페닐, 3-카르바모일페닐, 3-(히드록시메틸)페닐, 2-(메톡시메틸)페닐, 4-(메톡시메틸)페닐, 3-(디메틸술파모일)페닐, 3-시아노페닐, 4-(2-디메틸아미노에틸카르바모일)페닐, 4-시아노페닐, 3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐, 4-(모르폴리노메틸)페닐, 3-피페라진-1-일페닐, 4-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)페닐, 4-피페라진-1-일페닐, 4-(4-피페리딜)페닐, 3-(모르폴리노메틸)페닐, 3-피롤리딘-1-일페닐, 4-(피페라진-1-일)-2-(메톡시)페닐, 6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일, 1-(4-피페리딜)피라졸-4-일, 1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)피라졸-4-일, 1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일, 1-(1-에틸-4-피페리딜)피라졸-4-일, 1-(1-이소프로필-4-피페리딜)피라졸-4-일, 1-(1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일)피라졸-4-일, 6-피페라진-1-일-3-피리딜, 퀴놀-8-일, 퀴놀-3-일, 퀴놀-4-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일 또는 1-나프틸이며,
n은 0, 1 또는 2이고, n이 2인 경우에는 각각의 R3기가 동일하거나 상이할 수 있고, 이때 존재하는 각각의 R3기는 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, OR9, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 프로필로부터 선택되고, 상기 R9는 트리플루오로메틸인
상기 화학식 I의 피리딘 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 군은,
W는 CH이고,
J는 O이고,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH 및 N으로부터 선택되지만, 단, G1, G2, G3 및 G4 중 최대 1개가 N을 나타내고,
고리 A는 4-(디메틸아미노메틸)페닐, 3-(아미노메틸)페닐, 4-(아미노메틸)페닐, 4-(에틸술포닐)페닐, 3-(메틸술포닐)페닐, 3-(에틸술포닐)페닐, 3-(메틸술포닐옥시)페닐, 3-(2-디메틸아미노에틸카르바모일)페닐, 3-(2-디에틸아미노에틸카르바모일)페닐, 3-디메틸아미노페닐, 4-(2-메톡시에톡시)페닐, 3-(메톡시메틸)페닐, 4-(히드록시메틸)페닐, 4-(2-히드록시에틸카르바모일)페닐, 3-(메틸카르바모일)페닐, 3-(시클로프로필카르바모일)페닐, 3-아세트아미도페닐, 4-메탄술폰아미도페닐, 4-(디메틸술파모일)페닐, 4-(시클로프로필술파모일)페닐, 3-(시클로프로필술파모일)페닐, 3-(메틸술파모일)페닐, 4-(2-히드록시에틸술파모일)페닐, 3-카르바모일페닐, 4-카르바모일페닐, 3-(히드록시메틸)페닐, 2-(메톡시메틸)페닐, 4-(메톡시메틸)페닐, 3-(디메틸술파모일)페닐, 3-시아노페닐, 3-(시아노메틸)페닐, 4-(시아노메틸)페닐, 4-(2-디메틸아미노에틸카르바모일)페닐, 4-(3-디메틸아미노프로필카르바모일)페닐, 4-시아노페닐, 3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐, 3-(2-피롤리딘-1-일에틸카르바모일)페닐, 4-(모르폴리노메틸)페닐, 3-모르폴리노페닐, 3-(2-모르폴리노에틸카르바모일)페닐, 4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐, 5-모르폴리노술포닐-페닐, 3-피페라진-1-일페닐, 4-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)페닐, 4-피페라진-1-일페닐, 4-(피페라진-1-일)-2-(플루오로)페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐, 3-(피페리딘-4-카르보닐아미노)페닐, 3-(피라졸-3-일)페닐, 4-(4-피페리딜)페닐, 3-(1-피페리딜)페닐, 3-(1-피페리딜메틸)페닐, 3-(모르폴리노메틸)페닐, 3-피롤리딘-1-일페닐, 4-(피페라진-1-일)-2-(메톡시)페닐, 6-(3-디메틸아미노프로폭시)피리딘-3-일, 1-(4-피페리딜)피라졸-4-일, 1-(4-피페리딜)-3-(메틸)피라졸-4-일, 1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)피라졸-4-일, 1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일, 1-(1-에틸-4-피페리딜)피라졸-4-일, 1-(1-이소프로필-4-피페리딜)피라졸-4-일, 1-(1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일)피라졸-4-일, 6-피페라진-1-일-3-피리딜, 6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리딜, 5-(히드록시메틸)티엔-2-일, 퀴놀-8-일, 퀴놀-3-일, 퀴놀-4-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일 또는 1-나프틸이며,
n은 0, 1 또는 2이고, n이 2인 경우에는 각각의 R3기가 동일하거나 상이할 수 있고, 이때 존재하는 각각의 R3기는 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, OR9, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 프로필로부터 선택되고, 상기 R9는 트리플루오로메틸인
상기 화학식 I의 피리딘 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 군은,
W는 CH이고,
J는 S이고,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH이고,
고리 A는 1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)피라졸-4-일 또는 1-(4-피페리딜)피라졸-4-일이며,
n은 0인
상기 화학식 I의 피리딘 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 군은,
W는 CH이고,
J는 S이고,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH이고,
고리 A는 1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)피라졸-4-일, 1-(4-피페리딜)피라졸-4-일 또는 1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일이며,
n은 0인
상기 화학식 I의 피리딘 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 군은,
W는 N이고,
J는 O이고,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH이고,
고리 A는 1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)피라졸-4-일이며,
n은 0인
상기 화학식 I의 피라진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 군은,
W는 N이고,
J는 O이고,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH이고,
고리 A는 1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)피라졸-4-일, 1-(4-피페리딜)피라졸-4-일, 1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일, 3-(디메틸술파모일)페닐, 3-피페라진-1-일페닐, 6-피페라진-1-일-3-피리딜, 3-(1-피페리딜)페닐, 3-피롤리딘-1-일페닐, 4-(모르폴리노메틸)페닐, 6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리딜, 3-모르폴리노페닐, 3-메틸술포닐페닐, 3-(모르폴리노메틸)페닐, 4-피페라진-1-일페닐, 4-(디메틸술파모일)페닐, 3-에틸술포닐페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-(시아노메틸)페닐, 3-(메톡시메틸)페닐, 3-메틸술포닐옥시페닐 또는 4-(시아노메틸)페닐이며,
n은 0인
상기 화학식 I의 피라진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 군은,
W는 N이고,
J는 S이고,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH이고,
고리 A는 1-(4-피페리딜)피라졸-4-일이며,
n은 0인
상기 화학식 I의 피라진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 군은,
W는 CH이고,
J는 O이고,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH 및 N으로부터 선택되지만, 단, G1, G2, G3 및 G4 중 최대 1개가 N을 나타내고,
고리 A는 페닐, 피라졸-4-일, 피리딘-3-일, 티엔-2-일, 티아졸-5-일, 1H-1,2,3-트리아졸-4-일 또는 3H-1,2,3-트리아졸-5-일 고리이고, 이때의 상기 고리는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 메톡시메틸, 시아노메틸, 아세틸, 2-메톡시아세틸, 히드록시아세틸, 2-히드록시프로피오닐, 2-아미노에톡시, 2-메틸아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 3-메틸아미노프로폭시, 4-메틸아미노부톡시, 2-메톡시에톡시, 에틸술포닐, 메틸술포닐, 메틸술포닐옥시, 메틸술파모일, 시클로프로필술파모일, 디메틸술파모일, 2-히드록시에틸술파모일, 시클로프로필술파모일, 메탄술폰아미도, 아세트아미도, 카르바모일, 메틸카르바모일, 시클로프로필카르바모일, 2-히드록시에틸카르바모일, 디메틸아미노, 2-디메틸아미노에틸카르바모일, 3-디메틸아미노프로필카르바모일, 2-디에틸아미노에틸카르바모일, 3-디에틸아미노프로필카르바모일, 시아노, 시아노메틸, 아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 2-(디메틸아미노)에톡시, 2-(디에틸아미노)에톡시, 3-(디메틸아미노)프로폭시, 3-(디에틸아미노)프로폭시, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-2-일, 피페라진-1-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피라졸-3-일, 테트라히드로피란-2-일, 테트라히드로피란-4-일, 아제티디닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 이미다졸리닐, 아제파닐, 1H-이미다졸릴, 1,4-디아제파닐, (1R,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 퀴누클리디닐, (3R)-퀴누클리디닐, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로-2H-퀴놀리닐, 3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라지닐, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 1-메틸피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일메틸, 1-메틸피롤리딘-3-일메톡시, 1-메틸피롤리딘-3-일옥시, 2-(1-메틸피롤리딘-3-일)에톡시, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸카르바모일, 피페리딘-3-일메틸, 1-메틸-피페리딘-3-일, 1-메틸-피페리딘-3-일메톡시, 1-메틸-피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-(1-메틸-피페리딘-3-일)에톡시, 3-(1-메틸-피페리딘-3-일)프로폭시, 피페리딘-4-일옥시, 1-메틸-피페리딘-4-일메톡시, 아제티딘-3-일메틸, 2-아제티디닐에틸, 3-아제티디닐프로필, 1-메틸-아제티딘-3-일, 1-메틸-아제티딘-3-일메틸, 2-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)에틸, 3-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)프로필, 3-(3-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)프로필, 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로필, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메톡시아세틸피페리딘-4-일, 1-히드록시아세틸피페리딘-4-일, 1-히드록시아세틸피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시프로피오닐)피페리딘-4-일, 5-(메틸카르바모일)-1-메틸-피롤리딘-3-일, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 2-(1-메틸피페리딘-2-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-(피페라진-1-일)에틸, 2-(1-메틸-피페라진-4-일)에톡시, 3-(1-메틸-피페라진-4-일)프로폭시, 2-(1-메틸-피페라진-4-일)에틸, 3-(1-메틸-피페라진-4-일)프로필, 3-(1-술포닐-피페라진-4-일)프로폭시, 3-(1-메틸술포닐피페라진-4-일)-프로폭시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아진-4-일)프로폭시, (1R,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시, [(2E)-4-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)부트-2-엔-1-일]옥시다닐, (3R)-퀴누클리딘-8-일카르바모일, 모르폴리노, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(2-모르폴리노에톡시)에톡시, 2-피페라진-4-일에톡시, 2-(피페리딘-4-일옥시)에톡시, 2-(아제티딘-3-일옥시)에톡시, 3-(2,6-디메틸피페라진-4-일)프로폭시, 1-메틸피롤리딘-3-일-N-메틸카르바모일, 퀴누클리디닐카르보닐, 2-이미다졸린-1-일에틸카르바모일, 2-(피페리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일카르보닐, 1-에톡시피페리딘-4-일카르바모일, 2-피롤리딘-1-일시클로헥스-1-일-N-메틸카르바모일, 2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸카르바모일, 4-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-1-일카르보닐, 2-(1-메틸피페리딘-2-일)-피롤리딘-1-일카르보닐, 5-(모르폴리닐메틸)피롤리딘-1-일카르보닐, 5-(아제판-1-일)피롤리딘-1-일카르보닐, 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸카르바밀, 2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸카르바밀, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로-2H-퀴놀린-4-일카르바모일, 1-디메틸아미노시클로헥스-1-일메틸카르바모일, 2-모르폴리노에틸카르바모일, 2-1H-이미다졸릴에틸카르바모일, 1-(피리딘-3-일)피페라진-4-일카르보닐, 1-(피리딘-4-일)피페라진-4-일카르보닐, 1,4-디아제파닐카르보닐, 1-(N-디메틸카르바모일메틸)피페라진-4-일카르보닐, 1-(카르바모일에틸)피페라진-4-일카르보닐, 4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-1-일카르보닐, 모르폴린-4-카르보닐, 모르폴리노술포닐, 4-히드록시피페리딘-1-카르보닐, 2-피롤리딘-1-일에틸카르바모일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸-4-피페리딜, 1-메틸피페리딘-4-일메틸, 1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일카르바모일, 1-에틸-4-피페리딜, 1-이소프로필-4-피페리딜, 1-피페리딜메틸, 피페리딘-4-카르보닐아미노, 4-메틸피페라진-1-카르보닐, 4-메틸피페라진-1-일, 3-디메틸아미노프로폭시, 1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜 또는 1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일로 치환되고, 메틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로 또는 히드록시메틸로 임의로 치환되거나, 또는
고리 A는 퀴놀릴, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일 또는 나프틸이고, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 메톡시메틸, 시아노메틸, 아세틸, 2-메톡시아세틸, 히드록시아세틸, 2-히드록시프로피오닐, 2-아미노에톡시, 2-메틸아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 3-메틸아미노프로폭시, 4-메틸아미노부톡시, 2-메톡시에톡시, 에틸술포닐, 메틸술포닐, 메틸술포닐옥시, 메틸술파모일, 시클로프로필술파모일, 디메틸술파모일, 2-히드록시에틸술파모일, 시클로프로필술파모일, 메탄술폰아미도, 아세트아미도, 카르바모일, 메틸카르바모일, 시클로프로필카르바모일, 2-히드록시에틸카르바모일, 디메틸아미노, 2-디메틸아미노에틸카르바모일, 3-디메틸아미노프로필카르바모일, 2-디에틸아미노에틸카르바모일, 3-디에틸아미노프로필카르바모일, 시아노, 시아노메틸, 아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 2-(디메틸아미노)에톡시, 2-(디에틸아미노)에톡시, 3-(디메틸아미노)프로폭시, 3-(디에틸아미노)프로폭시, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-2-일, 피페라진-1-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피라졸-3-일, 테트라히드로피란-2-일, 테트라히드로피란-4-일, 아제티디닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 이미다졸리닐, 아제파닐, 1H-이미다졸릴, 1,4-디아제파닐, (1R,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 퀴누클리디닐, (3R)-퀴누클리디닐, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로-2H-퀴놀리닐, 3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라지닐, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 1-메틸피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일메틸, 1-메틸피롤리딘-3-일메톡시, 1-메틸피롤리딘-3-일옥시, 2-(1-메틸피롤리딘-3-일)에톡시, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸카르바모일, 피페리딘-3-일메틸, 1-메틸-피페리딘-3-일, 1-메틸-피페리딘-3-일메톡시, 1-메틸-피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-(1-메틸-피페리딘-3-일)에톡시, 3-(1-메틸-피페리딘-3-일)프로폭시, 피페리딘-4-일옥시, 1-메틸-피페리딘-4-일메톡시, 아제티딘-3-일메틸, 2-아제티디닐에틸, 3-아제티디닐프로필, 1-메틸-아제티딘-3-일, 1-메틸-아제티딘-3-일메틸, 2-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)에틸, 3-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)프로필, 3-(3-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)프로필, 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로필, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메톡시아세틸피페리딘-4-일, 1-히드록시아세틸피페리딘-4-일, 1-히드록시아세틸피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시프로피오닐)피페리딘-4-일, 5-(메틸카르바모일)-1-메틸-피롤리딘-3-일, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 2-(1-메틸피페리딘-2-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-(피페라진-1-일)에틸, 2-(1-메틸-피페라진-4-일)에톡시, 3-(1-메틸-피페라진-4-일)프로폭시, 2-(1-메틸-피페라진-4-일)에틸, 3-(1-메틸-피페라진-4-일)프로필, 3-(1-술포닐-피페라진-4-일)프로폭시, 3-(1-메틸술포닐피페라진-4-일)-프로폭시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아진-4-일)프로폭시, (1R,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시, [(2E)-4-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)부트-2-엔-1-일]옥시다닐, (3R)-퀴누클리딘-8-일카르바모일, 모르폴리노, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(2-모르폴리노에톡시)에톡시, 2-피페라진-4-일에톡시, 2-(피페리딘-4-일옥시)에톡시, 2-(아제티딘-3-일옥시)에톡시, 3-(2,6-디메틸피페라진-4-일)프로폭시, 1-메틸피롤리딘-3-일-N-메틸카르바모일, 퀴누클리디닐카르보닐, 2-이미다졸린-1-일에틸카르바모일, 2-(피페리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일카르보닐, 1-에톡시피페리딘-4-일카르바모일, 2-피롤리딘-1-일시클로헥스-1-일-N-메틸카르바모일, 2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸카르바모일, 4-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-1-일카르보닐, 2-(1-메틸피페리딘-2-일)-피롤리딘-1-일카르보닐, 5-(모르폴리닐메틸)피롤리딘-1-일카르보닐, 5-(아제판-1-일)피롤리딘-1-일카르보닐, 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸카르바밀, 2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸카르바밀, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로-2H-퀴놀린-4-일카르바모일, 1-디메틸아미노시클로헥스-1-일메틸카르바모일, 2-모르폴리노에틸카르바모일, 2-1H-이미다졸릴에틸카르바모일, 1-(피리딘-3-일)피페라진-4-일카르보닐, 1-(피리딘-4-일)피페라진-4-일카르보닐, 1,4-디아제파닐카르보닐, 1-(N-디메틸카르바모일메틸)피페라진-4-일카르보닐, 1-(카르바모일에틸)피페라진-4-일카르보닐, 4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-1-일카르보닐, 모르폴린-4-카르보닐, 모르폴리노술포닐, 4-히드록시피페리딘-1-카르보닐, 2-피롤리딘-1-일에틸카르바모일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸-4-피페리딜, 1-메틸피페리딘-4-일메틸, 1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일카르바모일, 1-에틸-4-피페리딜, 1-이소프로필-4-피페리딜, 1-피페리딜메틸, 피페리딘-4-카르보닐아미노, 4-메틸피페라진-1-카르보닐, 4-메틸피페라진-1-일, 3-디메틸아미노프로폭시, 1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜 또는 1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일로 임의로 치환되고, 메틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로 또는 히드록시메틸로 임의로 치환되며,
n은 0, 1 또는 2이고, n이 2인 경우에는 각각의 R3기가 동일하거나 상이할 수 있고, 이때 존재하는 각각의 R3기는 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, OR9, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 프로필로부터 선택되고, 상기 R9는 메틸 또는 트리플루오로메틸인
상기 화학식 I의 피리딘 및 피라진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 군은,
W는 CH이고,
J는 O이고,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH 및 N으로부터 선택되지만, 단, G1, G2, G3 및 G4 중 최대 1개가 N을 나타내고,
고리 A는 페닐, 피라졸-4-일, 피리딘-3-일, 티엔-2-일, 티아졸-5-일, 1H-1,2,3-트리아졸-4-일 또는 3H-1,2,3-트리아졸-5-일 고리이고, 이때의 상기 고리는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 메톡시메틸, 시아노메틸, 아세틸, 2-메톡시아세틸, 3-메톡시프로피오닐, 3-메톡시-2-메틸-프로피오닐, 히드록시아세틸, 2-히드록시프로피오닐, 2-아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필카르바모일, 2-메틸아미노에틸카르바모일, 2-디메틸아미노에틸-N-메틸카르바모일, 2-아미노에톡시, 2-메틸아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 3-메틸아미노프로폭시, 4-메틸아미노부톡시, 2-메톡시에톡시, 에틸술포닐, 메틸술포닐, 메틸술포닐옥시, 메틸술파모일, 시클로프로필술파모일, 디메틸술파모일, 2-히드록시에틸술파모일, 시클로프로필술파모일, 메탄술폰아미도, 아세트아미도, 카르바모일, 메틸카르바모일, 시클로프로필카르바모일, 2-히드록시에틸카르바모일, 디메틸아미노, 2-디메틸아미노에틸카르바모일, 3-디메틸아미노프로필카르바모일, 2-디에틸아미노에틸카르바모일, 3-디에틸아미노프로필카르바모일, 시아노, 시아노메틸, 아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 2-(디메틸아미노)에톡시, 2-(디에틸아미노)에톡시, 3-(디메틸아미노)프로폭시, 3-(디에틸아미노)프로폭시, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-2-일, 피페라진-1-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피라졸-3-일, 테트라히드로피란-2-일, 테트라히드로피란-4-일, 아제티디닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 이미다졸리닐, 아제파닐, 4-아미노아제판-1-일카르보닐, 아제판-4-일옥시, 4-(4-피페리딜)피페리딘-1-일카르보닐, 1H-이미다졸릴, 1,4-디아제파닐, (1R,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 퀴누클리디닐, (3R)-퀴누클리디닐, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로-2H-퀴놀리닐, 3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라지닐, 3,8-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일카르보닐, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일카르보닐, 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일카르보닐, (1S,4S)-3,6-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-6-일카르보닐, 3-아미노아제티딘-1-일카르보닐, 피롤리딘-1-일메틸, (3S)-3-아미노피페리딘-1-일카르보닐, (2S)-피롤리딘-2-일]메틸카르바모일, 4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일카르보닐, 2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-일카르보닐, (3R)-3-(2-아미노에틸)-1-피페리딜카르보닐, 피페리딘-4-일메틸, 1-메틸피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일메틸, 1-메틸피롤리딘-3-일메톡시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일옥시, 1-메틸피롤리딘-3-일옥시, 2-(1-메틸피롤리딘-3-일)에톡시, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸카르바모일, 피페리딘-3-일메틸, 1-메틸-피페리딘-3-일, 1-메틸-피페리딘-3-일메톡시, 1-메틸-피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-(1-메틸-피페리딘-3-일)에톡시, 3-(1-메틸-피페리딘-3-일)프로폭시, 피페리딘-3-일카르바모일, (3R)-피페리딘-3-일메틸카르바모일, 피페리딘-4-일옥시, 1-메틸-피페리딘-4-일메톡시, 아제티딘-3-일메틸, 2-아제티디닐에틸, 3-아제티디닐프로필, 1-메틸-아제티딘-3-일, 1-메틸-아제티딘-3-일메틸, 2-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)에틸, 3-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)프로필, 3-(3-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)프로필, 3-(2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)프로필, 2-(2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)에틸, 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로필, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메톡시아세틸피페리딘-4-일, 1-히드록시아세틸피페리딘-4-일, 1-히드록시아세틸피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시프로피오닐)피페리딘-4-일, 5-(메틸카르바모일)-1-메틸-피롤리딘-3-일, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 2-(1-메틸피페리딘-2-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-(피페라진-1-일)에틸, 2-(1-메틸-피페라진-4-일)에톡시, 3-(1-메틸-피페라진-4-일)프로폭시, 2-(1-메틸-피페라진-4-일)에틸, 3-(1-메틸-피페라진-4-일)프로필, (1-메틸-피페라진-4-일)카르보닐, 3-(1-술포닐-피페라진-4-일)프로폭시, 3-(1-메틸술포닐피페라진-4-일)-프로폭시, 1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일, 1-(시클로프로필술포닐)피페리딘-4-일, 1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(메톡시메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아진-4-일)프로폭시, (1R,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시, [(2E)-4-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)부트-2-엔-1-일]옥시다닐, (3R)-퀴누클리딘-8-일카르바모일, 모르폴리노, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(2-모르폴리노에톡시)에톡시, 3-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]프로폭시, (3S,5S)-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일옥시, (3S,4R)-3-메틸아미노테트라히드로피란-4-일옥시, 4-(2-피리딜메틸)피페라진-1-일카르보닐, 2-피페라진-4-일에톡시, 2-(피페리딘-4-일옥시)에톡시, 2-(아제티딘-3-일옥시)에톡시, 3-(2,6-디메틸피페라진-4-일)프로폭시, 1-메틸피롤리딘-3-일-N-메틸카르바모일, 퀴누클리디닐카르보닐, 2-이미다졸린-1-일에틸카르바모일, 2-(피페리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일카르보닐, 1-에톡시피페리딘-4-일카르바모일, 2-피롤리딘-1-일시클로헥스-1-일-N-메틸카르바모일, 2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸카르바모일, 4-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-1-일카르보닐, 2-(1-메틸피페리딘-2-일)-피롤리딘-1-일카르보닐, 5-(모르폴리닐메틸)피롤리딘-1-일카르보닐, 5-(아제판-1-일)피롤리딘-1-일카르보닐, 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸카르바밀, 2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸카르바밀, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로-2H-퀴놀린-4-일카르바모일, 1-디메틸아미노시클로헥스-1-일메틸카르바모일, 2-모르폴리노에틸카르바모일, 2-1H-이미다졸릴에틸카르바모일, 1-(피리딘-3-일)피페라진-4-일카르보닐, 1-(피리딘-4-일)피페라진-4-일카르보닐, 1,4-디아제파닐카르보닐, 1-(N-디메틸카르바모일메틸)피페라진-4-일카르보닐, 1-(카르바모일에틸)피페라진-4-일카르보닐, 3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-1-일카르보닐, 모르폴린-4-카르보닐, 모르폴리노술포닐, 4-히드록시피페리딘-1-카르보닐, 2-피롤리딘-1-일에틸카르바모일, 피페리딘-1-일, 4-(아미노메틸)피페리딘-1-일카르보닐, 3-아미노피롤리딘-1-일카르보닐, 3-메틸아미노피롤리딘-1-일카르보닐, 피페리딘-4-일-N-메틸카르바모일, 4-메틸아미노피페리딘-1-일카르보닐, 4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일카르보닐, 4-메틸아미노시클로헥실카르보닐, 피롤리딘-3-일카르바모일, 4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일카르보닐, 1-(디메틸카르바모일메틸)피페라진-4-일카르보닐, 5-(N-메틸카르바모일)피롤리딘-3-일, 1-(N,N-디메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일, 1-(메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일, 1-(카르바모일메틸)피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일, 1-(N,N-디메틸아미노메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 1-메틸-4-피페리딜, 1-메틸피페리딘-4-일메틸, 1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일카르바모일, 1-에틸-4-피페리딜, 1-이소프로필-4-피페리딜, 1-피페리딜메틸, 피페리딘-4-카르보닐아미노, 4-메틸피페라진-1-카르보닐, 4-메틸피페라진-1-일, 1-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)피페리딘-4-일, 3-디메틸아미노프로폭시, 1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜 또는 1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일로 치환되고, 메틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 시아노, 1-히드록시에틸, 디메틸카르바모일, 디메틸아미노, 메틸카르바모일, 메틸아미노메틸 또는 카르바모일의 기 중 1개 이상으로 임의로 치환되거나, 또는
고리 A는 퀴놀릴, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일 또는 나프틸이고, 페닐, 피라졸-4-일, 피리딘-3-일, 티엔-2-일, 티아졸-5-일, 1H-1,2,3-트리아졸-4-일 또는 3H-1,2,3-트리아졸-5-일 고리에서의 치환에 대하여 상기 기재한 임의의 치환기로 임의로 치환되며,
n은 0, 1 또는 2이고, (R3)n기는 4-플루오로, 5-플루오로, 6-플루오로, 6-브로모, 6-프로판-2-일, 5-브로모, 4,6-디플루오로, 6-클로로, 5-메틸, 6-메틸, 6-트리플루오로메톡시, 5-트리플루오로메틸, 6-메톡시, 7-메틸, 6,7-디플루오로, 7-플루오로, 5-메톡시, 7-메톡시, 4-메톡시, 4-시아노, 7-시아노, 7-히드록시메틸 또는 7-메틸카르바모일 중 임의의 것으로부터 선택된
상기 화학식 I의 피리딘 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 군은,
W는 CH이고,
J는 O이고,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH 및 N으로부터 선택되지만, 단, G1, G2, G3 및 G4 중 최대 1개가 N을 나타내며,
고리 A는 페닐, 피라졸-4-일, 피리딘-3-일, 티엔-2-일, 티아졸-5-일, 1H-1,2,3-트리아졸-4-일 또는 3H-1,2,3-트리아졸-5-일 고리이고, 이때의 상기 고리는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 메톡시메틸, 시아노메틸, 아세틸, 2-메톡시아세틸, 3-메톡시프로피오닐, 3-메톡시-2-메틸-프로피오닐, 히드록시아세틸, 2-히드록시프로피오닐, 2-아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필카르바모일, 2-메틸아미노에틸카르바모일, 2-디메틸아미노에틸-N-메틸카르바모일, 2-아미노에톡시, 2-메틸아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 3-메틸아미노프로폭시, 4-메틸아미노부톡시, 2-메톡시에톡시, 에틸술포닐, 메틸술포닐, 메틸술포닐옥시, 메틸술파모일, 시클로프로필술파모일, 디메틸술파모일, 2-히드록시에틸술파모일, 시클로프로필술파모일, 메탄술폰아미도, 아세트아미도, 카르바모일, 메틸카르바모일, 시클로프로필카르바모일, 2-히드록시에틸카르바모일, 디메틸아미노, 2-디메틸아미노에틸카르바모일, 3-디메틸아미노프로필카르바모일, 2-디에틸아미노에틸카르바모일, 3-디에틸아미노프로필카르바모일, 시아노, 시아노메틸, 아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 2-(디메틸아미노)에톡시, 2-(디에틸아미노)에톡시, 3-(디메틸아미노)프로폭시, 3-(디에틸아미노)프로폭시, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-2-일, 피페라진-1-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피라졸-3-일, 테트라히드로피란-2-일, 테트라히드로피란-4-일, 아제티디닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 이미다졸리닐, 아제파닐, 4-아미노아제판-1-일카르보닐, 아제판-4-일옥시, 4-(4-피페리딜)피페리딘-1-일카르보닐, 1H-이미다졸릴, 1,4-디아제파닐, (1R,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 퀴누클리디닐, (3R)-퀴누클리디닐, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로-2H-퀴놀리닐, 3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라지닐, 3,8-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일카르보닐, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일카르보닐, 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일카르보닐, (1S,4S)-3,6-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-6-일카르보닐, 3-아미노아제티딘-1-일카르보닐, 피롤리딘-1-일메틸, (3S)-3-아미노피페리딘-1-일카르보닐, (2S)-피롤리딘-2-일]메틸카르바모일, 4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일카르보닐, 2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-일카르보닐, (3R)-3-(2-아미노에틸)-1-피페리딜카르보닐, 피페리딘-4-일메틸, 1-메틸피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일메틸, 1-메틸피롤리딘-3-일메톡시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일옥시, 1-메틸피롤리딘-3-일옥시, 2-(1-메틸피롤리딘-3-일)에톡시, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸카르바모일, 피페리딘-3-일메틸, 1-메틸-피페리딘-3-일, 1-메틸-피페리딘-3-일메톡시, 1-메틸-피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-(1-메틸-피페리딘-3-일)에톡시, 3-(1-메틸-피페리딘-3-일)프로폭시, 피페리딘-3-일카르바모일, (3R)-피페리딘-3-일메틸카르바모일, 피페리딘-4-일옥시, 1-메틸-피페리딘-4-일메톡시, 아제티딘-3-일메틸, 2-아제티디닐에틸, 3-아제티디닐프로필, 1-메틸-아제티딘-3-일, 1-메틸-아제티딘-3-일메틸, 2-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)에틸, 3-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)프로필, 3-(3-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)프로필, 3-(2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)프로필, 2-(2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)에틸, 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로필, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메톡시아세틸피페리딘-4-일, 1-히드록시아세틸피페리딘-4-일, 1-히드록시아세틸피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시프로피오닐)피페리딘-4-일, 5-(메틸카르바모일)-1-메틸-피롤리딘-3-일, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 2-(1-메틸피페리딘-2-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-(피페라진-1-일)에틸, 2-(1-메틸-피페라진-4-일)에톡시, 3-(1-메틸-피페라진-4-일)프로폭시, 2-(1-메틸-피페라진-4-일)에틸, 3-(1-메틸-피페라진-4-일)프로필, (1-메틸-피페라진-4-일)카르보닐, 3-(1-술포닐-피페라진-4-일)프로폭시, 3-(1-메틸술포닐피페라진-4-일)-프로폭시, 1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일, 1-(시클로프로필술포닐)피페리딘-4-일, 1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(메톡시메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아진-4-일)프로폭시, (1R,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시, [(2E)-4-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)부트-2-엔-1-일]옥시다닐, (3R)-퀴누클리딘-8-일카르바모일, 모르폴리노, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(2-모르폴리노에톡시)에톡시, 3-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]프로폭시, (3S,5S)-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일옥시, (3S,4R)-3-메틸아미노테트라히드로피란-4-일옥시, 4-(2-피리딜메틸)피페라진-1-일카르보닐, 2-피페라진-4-일에톡시, 2-(피페리딘-4-일옥시)에톡시, 2-(아제티딘-3-일옥시)에톡시, 3-(2,6-디메틸피페라진-4-일)프로폭시, 1-메틸피롤리딘-3-일-N-메틸카르바모일, 퀴누클리디닐카르보닐, 2-이미다졸린-1-일에틸카르바모일, 2-(피페리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일카르보닐, 1-에톡시피페리딘-4-일카르바모일, 2-피롤리딘-1-일시클로헥스-1-일-N-메틸카르바모일, 2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸카르바모일, 4-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-1-일카르보닐, 2-(1-메틸피페리딘-2-일)-피롤리딘-1-일카르보닐, 5-(모르폴리닐메틸)피롤리딘-1-일카르보닐, 5-(아제판-1-일)피롤리딘-1-일카르보닐, 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸카르바밀, 2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸카르바밀, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로-2H-퀴놀린-4-일카르바모일, 1-디메틸아미노시클로헥스-1-일메틸카르바모일, 2-모르폴리노에틸카르바모일, 2-1H-이미다졸릴에틸카르바모일, 1-(피리딘-3-일)피페라진-4-일카르보닐, 1-(피리딘-4-일)피페라진-4-일카르보닐, 1,4-디아제파닐카르보닐, 1-(N-디메틸카르바모일메틸)피페라진-4-일카르보닐, 1-(카르바모일에틸)피페라진-4-일카르보닐, 3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-1-일카르보닐, 모르폴린-4-카르보닐, 모르폴리노술포닐, 4-히드록시피페리딘-1-카르보닐, 2-피롤리딘-1-일에틸카르바모일, 피페리딘-1-일, 4-(아미노메틸)피페리딘-1-일카르보닐, 3-아미노피롤리딘-1-일카르보닐, 3-메틸아미노피롤리딘-1-일카르보닐, 피페리딘-4-일-N-메틸카르바모일, 4-메틸아미노피페리딘-1-일카르보닐, 4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일카르보닐, 4-메틸아미노시클로헥실카르보닐, 피롤리딘-3-일카르바모일, 4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일카르보닐, 1-(디메틸카르바모일메틸)피페라진-4-일카르보닐, 5-(N-메틸카르바모일)피롤리딘-3-일, 1-(N,N-디메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일, 1-(메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일, 1-(카르바모일메틸)피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일, 1-(N,N-디메틸아미노메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 1-메틸-4-피페리딜, 1-메틸피페리딘-4-일메틸, 1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일카르바모일, 1-에틸-4-피페리딜, 1-이소프로필-4-피페리딜, 1-피페리딜메틸, 피페리딘-4-카르보닐아미노, 4-메틸피페라진-1-카르보닐, 4-메틸피페라진-1-일, 1-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)피페리딘-4-일, 3-디메틸아미노프로폭시, 1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜 또는 1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일로 치환되고, 메틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 시아노, 1-히드록시에틸, 디메틸카르바모일, 디메틸아미노, 메틸카르바모일, 메틸아미노메틸 또는 카르바모일의 기 중 1개 이상으로 임의로 치환되거나, 또는
n은 0, 1 또는 2이고, (R3)n기는 4-플루오로, 5-플루오로, 6-플루오로, 6-브로모, 6-프로판-2-일, 5-브로모, 4,6-디플루오로, 6-클로로, 5-메틸, 6-메틸, 6-트리플루오로메톡시, 5-트리플루오로메틸, 6-메톡시, 7-메틸, 6,7-디플루오로, 7-플루오로, 5-메톡시, 7-메톡시, 4-메톡시, 4-시아노, 7-시아노, 7-히드록시메틸 또는 7-메틸카르바모일 중 임의의 것으로부터 선택된
상기 화학식 I의 피리딘 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 군은,
W는 N이고,
J는 O이고,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH이고,
고리 A는 1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)피라졸-4-일, 1-(4-피페리딜)피라졸-4-일, 1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일, 3-(디메틸술파모일)페닐, 3-피페라진-1-일페닐, 6-피페라진-1-일-3-피리딜, 3-(1-피페리딜)페닐, 3-피롤리딘-1-일페닐, 4-(모르폴리노메틸)페닐, 6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리딜, 3-모르폴리노페닐, 3-메틸술포닐페닐, 3-(모르폴리노메틸)페닐, 4-피페라진-1-일페닐, 4-(디메틸술파모일)페닐, 3-에틸술포닐페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-(시아노메틸)페닐, 3-(메톡시메틸)페닐, 3-메틸술포닐옥시페닐, 4-(시아노메틸)페닐 또는 3-(카르복시메틸)페닐이고,
n은 1이며,
R3은 플루오로인
상기 화학식 I의 피라진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 군은,
W는 N이고,
J는 O이고,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH이고,
고리 A는 1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)피라졸-4-일, 1-(4-피페리딜)피라졸-4-일, 1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일, 3-(디메틸술파모일)페닐, 3-피페라진-1-일페닐, 6-피페라진-1-일-3-피리딜, 3-(1-피페리딜)페닐, 3-피롤리딘-1-일페닐, 4-(모르폴리노메틸)페닐, 6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리딜, 3-모르폴리노페닐, 3-메틸술포닐페닐, 3-(모르폴리노메틸)페닐, 4-피페라진-1-일페닐, 4-(디메틸술파모일)페닐, 3-에틸술포닐페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-(시아노메틸)페닐, 3-(메톡시메틸)페닐, 3-메틸술포닐옥시페닐, 4-(시아노메틸)페닐, 3-메틸-1-피페리딘-4-일피라졸-4-일, 3-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)피라졸-4-일 또는 3-(카르복시메틸)페닐이며,
n은 0이거나 또는 n이 1이고, 존재하는 경우 R3기는 플루오로인
상기 화학식 I의 피라진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 군은,
W는 N이고,
J는 S이고,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH이고,
고리 A는 1-(4-피페리딜)피라졸-4-일 또는 3-(모르폴리노)페닐이며,
n은 0인
상기 화학식 I의 피라진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 군은,
W는 CH이고,
J는 O이고,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH이고,
고리 A는, 1-위치에서 R1기로 치환되고 1개 또는 2개의 R2기로 임의로 치환된 피라졸-4-일 고리이고,
이때의 R1기는 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 4-메톡시부틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 4-메틸아미노부틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 4-디메틸아미노부틸, 아제티딘-3-일, 1-메틸아제티딘-3-일, 1-에틸아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 1-에틸피롤리딘-3-일, 5-(N-메틸카르바모일)피롤리딘-3-일, 1-메틸-5-(N-메틸카르바모일)피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 1-에틸피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 4-시아노메틸피페리딘-4-일, 1-(카르바모일메틸)피페리딘-4-일, 1-(N-메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일, 1-(N,N-디메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일, 1-(N,N-디메틸아미노메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일, 8-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(에톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시프로피오닐)피페리딘-4-일, 1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일, 1-(2-메톡시프로피오닐)피페리딘-4-일, 1-(3-메톡시프로피오닐)피페리딘-4-일, 1-[2-(2-메톡시에톡시)아세틸]피페리딘-4-일, 1-(2-메틸아미노아세틸)피페리딘-4-일, 1-(3-메틸아미노프로피오닐)피페리딘-4-일, 1-(2-디메틸아미노아세틸)피페리딘-4-일, 1-(3-디메틸아미노프로피오닐)피페리딘-4-일, 1-(2-아세트아미도아세틸)피페리딘-4-일, 1-(3-아세트아미도프로피오닐)피페리딘-4-일, 테트라히드로피란-4-일, 아제티딘-3-일메틸, 1-메틸아제티딘-3-일메틸, 1-에틸아제티딘-3-일메틸, 피롤리딘-3-일메틸, 1-메틸피롤리딘-3-일메틸, 1-에틸피롤리딘-3-일메틸, 피페리딘-3-일메틸, 1-메틸피페리딘-3-일메틸, 1-에틸피페리딘-3-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 1-메틸피페리딘-4-일메틸, 1-에틸피페리딘-4-일메틸, 2-아제티딘-1-일에틸, 3-아제티딘-1-일프로필, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸, 3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로필, 2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸, 3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로필, 2-피페라진-1-일에틸, 3-피페라진-1-일프로필, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필로부터 선택되고,
임의의 R2기는 3-시아노, 3- 또는 5-메틸, 3- 또는 5-에틸, 3,5-디메틸, 3- 또는 5-히드록시메틸, 3-(1-히드록시에틸), 3- 또는 5-메톡시메틸, 3-메틸아미노메틸, 3-디메틸아미노메틸, 3- 또는 5-메톡시, 3- 또는 5-에톡시, 3-메틸아미노, 3-디메틸아미노, 3-카르바모일, 3-(N-메틸카르바모일) 및 3-(N,N-디메틸카르바모일)로부터 선택되고,
n은 0이거나, 또는 n이 1 또는 2이고 이때 존재하는 (R3)n기는 4-, 5-, 6- 또는 7-플루오로, 4,5-, 4,6-, 4,7-, 5,6-, 5,7- 또는 6,7-디플루오로, 4-, 5-, 6- 또는 7-클로로, 4,6-디클로로, 4-, 5-, 6- 또는 7-브로모, 4-, 5-, 6- 또는 7-시아노, 4-, 5-, 6- 또는 7-메틸, 4-, 5-, 6- 또는 7-에틸, 4-, 5-, 6- 또는 7-이소프로필, 7-히드록시메틸, 5- 또는 6-트리플루오로메틸, 4-, 5-, 6- 또는 7-메톡시 및 5- 또는 6-트리플루오로메톡시로부터 선택되거나, 또는
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH 및 N으로부터 선택되지만, 단, G1, G2, G3 및 G4 중 오직 1개만이 N이고,
고리 A는, 1-위치에서 바로 앞에서 정의한 바와 같은 R1기로 치환되고, 바로 앞에서 정의한 바와 같은 1개 또는 2개의 R2기로 임의로 치환된 피라졸-4-일 고리이며,
n은 0이어서 R3기는 존재하지 않는
상기 화학식 I의 피리딘 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 군은,
W는 CH이고,
J는 O이고,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH이고,
고리 A는, 1-위치에서 R1기로 치환되고, 1개 또는 2개의 R2기로 임의로 치환된 피라졸-4-일 고리이고,
이때의 R1기는 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 아제티딘-3-일, 1-메틸아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 5-(N-메틸카르바모일)피롤리딘-3-일, 1-메틸-5-(N-메틸카르바모일)피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 4-시아노메틸피페리딘-4-일, 1-(카르바모일메틸)피페리딘-4-일, 1-(N-메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일, 1-(N,N-디메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일, 1-(N,N-디메틸아미노메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 8-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시프로피오닐)피페리딘-4-일, 1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일, 1-(2-메톡시프로피오닐)피페리딘-4-일, 아제티딘-3-일메틸, 1-메틸아제티딘-3-일메틸, 피롤리딘-3-일메틸, 1-메틸피롤리딘-3-일메틸, 1-메틸피페리딘-3-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 1-메틸피페리딘-4-일메틸, 2-아제티딘-1-일에틸, 3-아제티딘-1-일프로필, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸, 3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로필, 2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸, 3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로필, 2-피페라진-1-일에틸, 3-피페라진-1-일프로필, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필로부터 선택되고,
임의의 R2기는 3-시아노, 3-메틸, 5-메틸, 3,5-디메틸, 3-히드록시메틸, 5-히드록시메틸, 3-(1-히드록시에틸), 3-메톡시메틸, 3-메틸아미노메틸, 3-메톡시, 5-메톡시, 3-에톡시, 5-에톡시, 3-디메틸아미노, 3-카르바모일, 3-(N-메틸카르바모일) 및 3-(N,N-디메틸카르바모일)로부터 선택되고,
n은 0이거나, 또는 n이 1 또는 2이고 이때 존재하는 (R3)n기는 4-플루오로, 5-플루오로, 6-플루오로, 7-플루오로, 4,6-디플루오로, 6,7-디플루오로, 6-클로로, 5-브로모, 6-브로모, 4-시아노, 7-시아노, 5-메틸, 6-메틸, 7-메틸, 6-이소프로필, 7-히드록시메틸, 5-트리플루오로메틸, 4-, 5-, 6- 또는 7-메톡시 및 6-트리플루오로메톡시로부터 선택되거나, 또는
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH 및 N으로부터 선택되지만, 단, G1, G2, G3 및 G4 중 오직 1개만이 N이고,
고리 A는, 1-위치에서 바로 앞에서 정의한 바와 같은 R1기로 치환되고, 바로 앞에서 정의한 바와 같은 1개 또는 2개의 R2기로 임의로 치환된 피라졸-4-일 고리이며,
n은 0이어서 R3기는 존재하지 않는
상기 화학식 I의 피리딘 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 군은,
W는 CH이고,
J는 O이고,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH이고,
고리 A는, 1-위치에서 R1기로 치환되고 1개의 R2기로 임의로 치환된 피라졸-4-일 고리이고,
이때의 R1기는 아제티딘-3-일, 1-메틸아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일, 1-(N,N-디메틸아미노메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일), 1-{(2S)-(2-히드록시프로피오닐]피페리딘-4-일, 1-메틸피롤리딘-3-일메틸 및 1-메틸피페리딘-4-일메틸로부터 선택되고, 임의의 R2기는 3-메틸, 5-메틸, 3-히드록시메틸, 3-메톡시메틸, 3-메톡시, 5-메톡시, 3-에톡시 및 5-에톡시로부터 선택되며,
n은 0이거나 또는 n이 1이고, 존재하는 경우 R3기는 4-플루오로, 5-플루오로, 7-플루오로, 4-시아노, 7-메틸 및 7-메톡시로부터 선택된
상기 화학식 I의 피리딘 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 군은,
W는 CH이고,
J는 O이고,
G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH이고,
고리 A는 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피라졸-4-일, 3-메틸-1-피페리딘-4-일피라졸-4-일, 3-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)피라졸-4-일, 3-히드록시메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)피라졸-4-일, 3-메톡시메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)피라졸-4-일, 3-메톡시메틸-1-피페리딘-4-일피라졸-4-일, 3-메톡시메틸-1-(1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일)피라졸-4-일, 3-메톡시메틸-1-[1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]피라졸-4-일, 3-메톡시메틸-1-(1-(N-메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일)피라졸-4-일, 3-히드록시메틸-1-(1-(N,N-디메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일)피라졸-4-일, 3-메톡시메틸-1-(1-(N,N-디메틸아미노메틸카르보닐)피페리딘-4-일)피라졸-4-일, 3-메톡시메틸-1-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)피라졸-4-일 또는 3-히드록시메틸-1-[1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]피라졸-4-일이며,
n은 0 또는 1이고, n이 1인 경우에는 R3이 4-플루오로, 4-시아노 또는 7-메톡시인
상기 화학식 I의 피리딘 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 특정 화합물은 예를 들어 하기하는 실시예에 개시된 화학식 I의 피리딘 및 피라진 유도체이다.
예를 들어, 본 발명의 특정 화합물은 하기 중 임의의 것으로부터 선택된 화학식 I의 피리딘 또는 피라진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다:
[3-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]페닐]메탄올,
[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]페닐]-(4-히드록시-1-피페리딜)메타논,
[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]페닐]메탄올,
3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(1H-인다졸-5-일)피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(1H-인돌-5-일)피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(1H-인돌-6-일)피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(1-나프틸)피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(2-메톡시-4-피페라진-1-일-페닐)피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(3-에틸술포닐페닐)피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(3-피페라진-1-일페닐)피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(3-피롤리딘-1-일페닐)피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(3-퀴놀릴)피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(4-에틸술포닐페닐)피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(4-피페라진-1-일페닐)피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(4-퀴놀릴)피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(6-피페라진-1-일-3-피리딜)피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(8-퀴놀릴)피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1-에틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1-이소프로필-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일)피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[2-(메톡시메틸)페닐]피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-(메톡시메틸)페닐]피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-(모르폴리노메틸)페닐]피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[4-(4-피페리딜)페닐]피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[4-(디메틸아미노메틸)페닐]피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[4-(메톡시메틸)페닐]피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[4-(모르폴리노메틸)페닐]피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)-3-피리딜]피리딘-2-아민,
3-(4,6-디플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
3-(4-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
3-(5-브로모-1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
3-(5-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
3-(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
3-(6-브로모-1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
3-(6-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
3-(6-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
3-(6-이소프로필-1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
3-(6-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
3-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]벤즈아미드,
3-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]벤조니트릴,
3-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-N-(2-디메틸아미노에틸)벤즈아미드,
3-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드,
3-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-N-메틸-벤즈아미드,
3-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-N-메틸-벤젠술폰아미드,
3-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
3-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
3-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
3-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]벤조니트릴,
4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-N-(2-디메틸아미노에틸)벤즈아미드,
4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드,
4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-N-시클로프로필-벤젠술폰아미드,
5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-2-아민,
5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]-3-[5-(트리플루오로메틸)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-2-아민,
5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]-3-[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-2-아민,
5-[3-(아미노메틸)페닐]-3-(1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-2-아민,
5-[4-(아미노메틸)페닐]-3-(1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-2-아민,
N-[3-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]페닐]아세트아미드,
N-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]페닐]메탄술폰아미드,
tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤조티아졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트,
tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트, 및
tert-부틸 4-[4-[5-아미노-6-(1,3-벤족사졸-2-일)피라진-2-일]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트.
본 발명의 추가의 특정 화합물은 하기 중 임의의 것으로부터 선택된 화학식 I의 피리딘 또는 피라진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다:
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(2-플루오로-4-피페라진-1-일-페닐)피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-(1-피페리딜)페닐]피리딘-2-아민,
2-[3-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]페닐]아세토니트릴,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(3-메틸술포닐페닐)피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(3-모르폴리노페닐)피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(3-디메틸아미노페닐)피리딘-2-아민,
2-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]페닐]아세토니트릴,
[3-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]페닐]메탄술포네이트,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리딜]피리딘-2-아민,
3-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-5-[3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]피리딘-2-아민,
4-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-3-피리딜)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드,
5-(3-메틸술포닐페닐)-3-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-피리딘-2-아민,
5-(3-모르폴리노페닐)-3-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-피리딘-2-아민,
[5-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-3-피리딜)-2-티에닐]메탄올,
3-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-3-피리딜)-N-메틸-벤젠술폰아미드,
3-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-3-피리딜)-N-시클로프로필-벤즈아미드,
[4-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-3-피리딜)페닐]-(4-히드록시-1-피페리딜)메타논,
4-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-3-피리딜)벤즈아미드,
5-(2-메틸-5-모르폴리노술포닐-페닐)-3-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-피리딘-2-아민,
3-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-3-피리딜)벤조니트릴,
[4-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-3-피리딜)페닐]-모르폴리노-메타논,
5-(3-모르폴리노술포닐페닐)-3-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-피리딘-2-아민,
3-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-3-피리딜)-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드,
3-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-3-피리딜)-N-(2-디에틸아미노에틸)벤즈아미드,
2-[4-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-3-피리딜)페닐]아세토니트릴,
4-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-3-피리딜)-N-(3-디메틸아미노프로필)벤즈아미드,
5-[4-(모르폴리노메틸)페닐]-3-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-피리딘-2-아민,
[3-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-3-피리딜)페닐]-(4-메틸피페라진-1-일)메타논,
3-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-5-[3-(1-피페리딜메틸)페닐]피리딘-2-아민,
3-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-5-[3-(1-피페리딜)페닐]피리딘-2-아민,
3-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-3-피리딜)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드,
5-[4-(아미노메틸)페닐]-3-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-피리딘-2-아민,
3-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-3-피리딜)-N-(2-디메틸아미노에틸)벤즈아미드,
4-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-3-피리딜)-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드,
N-[3-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-3-피리딜)페닐]피페리딘-4-카르복스아미드,
5-[3-(아미노메틸)페닐]-3-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-피리딘-2-아민,
3-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-5-[3-(2H-피라졸-3-일)페닐]피리딘-2-아민,
3-(6-아미노-5-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-3-피리딜)벤조니트릴,
4-(6-아미노-5-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-3-피리딜)-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드,
5-[3-(메톡시메틸)페닐]-3-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-피리딘-2-아민,
3-(6-아미노-5-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-3-피리딜)-N-(2-디메틸아미노에틸)벤즈아미드,
[4-(6-아미노-5-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-3-피리딜)페닐]-(4-히드록시-1-피페리딜)메타논,
3-(6-아미노-5-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-3-피리딜)-N-(2-디에틸아미노에틸)벤즈아미드,
3-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-5-[3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]피리딘-2-아민,
3-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-5-[3-(1-피페리딜메틸)페닐]피리딘-2-아민,
3-(6-아미노-5-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-3-피리딜)-N-시클로프로필-벤젠술폰아미드,
4-(6-아미노-5-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-3-피리딜)-N-(3-디메틸아미노프로필)벤즈아미드,
[4-(6-아미노-5-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-3-피리딜)페닐]-모르폴리노-메타논,
5-[4-(아미노메틸)페닐]-3-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-피리딘-2-아민,
4-(6-아미노-5-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-3-피리딜)-N-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드,
3-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-5-[3-(2H-피라졸-3-일)페닐]피리딘-2-아민,
2-[4-(6-아미노-5-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-3-피리딜)페닐]아세토니트릴,
3-(6-아미노-5-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-3-피리딜)-N-시클로프로필-벤즈아미드,
[3-(6-아미노-5-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-3-피리딜)페닐]-(4-메틸피페라진-1-일)메타논,
[5-(6-아미노-5-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-3-피리딜)-2-티에닐]메탄올,
3-(6-아미노-5-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-3-피리딜)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드,
5-[4-(모르폴리노메틸)페닐]-3-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-피리딘-2-아민,
3-(6-아미노-5-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-3-피리딜)-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드,
5-(3-모르폴리노페닐)-3-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-피리딘-2-아민,
5-(3-모르폴리노페닐)-3-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-피리딘-2-아민,
3-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-3-피리딜)-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드,
N-[3-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-3-피리딜)페닐]피페리딘-4-카르복스아미드,
5-[4-(아미노메틸)페닐]-3-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-피리딘-2-아민,
4-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-3-피리딜)-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드,
3-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-3-피리딜)-N-시클로프로필-벤즈아미드,
3-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-5-[3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]피리딘-2-아민,
[3-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-3-피리딜)페닐]-(4-메틸피페라진-1-일)메타논,
3-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-3-피리딜)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤즈아미드,
3-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-3-피리딜)-N-시클로프로필-벤젠술폰아미드,
3-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-5-[3-(1-피페리딜메틸)페닐]피리딘-2-아민,
4-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-3-피리딜)-N-(3-디메틸아미노프로필)벤즈아미드,
[4-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-3-피리딜)페닐]-(4-히드록시-1-피페리딜)메타논,
[4-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-3-피리딜)페닐]-모르폴리노-메타논,
5-[4-(모르폴리노메틸)페닐]-3-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-피리딘-2-아민,
[4-(6-아미노-5-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-3-피리딜)페닐]-(4-히드록시-1-피페리딜)메타논,
5-[4-(아미노메틸)페닐]-3-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-피리딘-2-아민,
3-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-5-[3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]피리딘-2-아민,
3-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-5-[3-(1-피페리딜)페닐]피리딘-2-아민,
3-(6-아미노-5-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-3-피리딜)-N-시클로프로필-벤즈아미드,
3-(6-아미노-5-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-3-피리딜)-N-메틸-벤젠술폰아미드,
3-(6-아미노-5-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-3-피리딜)-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드,
[3-(6-아미노-5-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-3-피리딜)페닐]-(4-메틸피페라진-1-일)메타논,
5-(3-모르폴리노페닐)-3-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피라진-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피라진-2-아민,
3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피라진-2-아민,
3-[5-아미노-6-(1,3-벤족사졸-2-일)피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(3-피페라진-1-일페닐)피라진-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(6-피페라진-1-일-3-피리딜)피라진-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-(1-피페리딜)페닐]피라진-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(3-피롤리딘-1-일페닐)피라진-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[4-(모르폴리노메틸)페닐]피라진-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리딜]피라진-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(3-모르폴리노페닐)피라진-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(3-메틸술포닐페닐)피라진-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-(모르폴리노메틸)페닐]피라진-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(4-피페라진-1-일페닐)피라진-2-아민,
4-[5-아미노-6-(1,3-벤족사졸-2-일)피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(3-에틸술포닐페닐)피라진-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]피라진-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(3-디메틸아미노페닐)피라진-2-아민,
2-[3-[5-아미노-6-(1,3-벤족사졸-2-일)피라진-2-일]페닐]아세토니트릴,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-(메톡시메틸)페닐]피라진-2-아민,
[3-[5-아미노-6-(1,3-벤족사졸-2-일)피라진-2-일]페닐]메탄술포네이트, 및
2-[4-[5-아미노-6-(1,3-벤족사졸-2-일)피라진-2-일]페닐]아세토니트릴.
본 발명의 추가의 특정 화합물은 하기 중 임의의 것으로부터 선택된 화학식 I의 피리딘 또는 피라진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다:
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-(메톡시메틸)-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-3-일]메탄올,
3-(4-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-메틸-1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-1-(4-피페리딜)피라졸-3-일]메탄올,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-메틸-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-에톡시-1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
1-[4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]-1-피페리딜]-2-히드록시-에타논,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(3-피롤리딘-1-일프로필)피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(1-피롤리딘-3-일피라졸-4-일)피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(2-메톡시-4-피페라진-1-일-페닐)피리딘-2-아민,
3-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민, 및
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피라진-2-아민.
본 발명의 추가의 특정 화합물은 하기 중 임의의 것으로부터 선택된 화학식 I의 피리딘 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다:
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
3-(4-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(3-메틸-1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
{4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일}메탄올,
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-(메톡시메틸)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
3-(4-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-(메톡시메틸)-1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
{4-[6-아미노-5-(4-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일}메탄올,
3-(4-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-(메톡시메틸)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
2-(4-{4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올,
(2S)-1-(4-{4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-올,
2-(4-{4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-일)-N-메틸아세트아미드,
2-(4-{4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]-3-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드,
(2S)-1-(4-{4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]-3-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-올,
2-[2-아미노-5-[3-(메톡시메틸)-1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]-3-피리딜]-1,3-벤족사졸-4-카르보니트릴,
2-[2-아미노-5-[3-메틸-1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]-3-피리딜]-1,3-벤족사졸-4-카르보니트릴,
[4-[6-아미노-5-(7-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-3-일]메탄올,
3-(7-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-(메톡시메틸)-1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
1-[4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-3-(메톡시메틸)피라졸-1-일]-1-피페리딜]-2-디메틸아미노에타논, 및
2-[4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-3-(메톡시메틸)피라졸-1-일]-1-피페리딜]에탄올.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다. 적합한 공정은 하기하는 대표적인 공정 변형예에 의해 설명되며, 여기서 달리 명시하지 않는 한, G1, G2, G3, G4, 고리 A, J, W, n, 및 R3은 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준 절차에 의해 수득될 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조는 하기하는 대표적인 공정 변형예와 함께, 그리고 수반되는 실시예 내에 기재된다. 대안적으로, 필요한 출발 물질은 유기 화학의 통상의 기술 내에서 설명된 것과 유사한 절차에 의해 수득될 수 있다.
적합한 공정 변형예는 예를 들어 다음과 같다:
(a) 적합한 산의 존재하에 하기 화학식 II의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체를 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성한 후, 존재하는 임의의 보호기를 제거한다.
<화학식 II>
Figure pct00006
상기 식에서, W 및 고리 A는 고리 A 상에 존재하는 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
<화학식 III>
Figure pct00007
상기 식에서, G1, G2, G3, G4, J, n 및 R3은 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
화학식 II의 카르복실산의 적합한 반응성 유도체는 예를 들어 아실 할라이드, 예를 들어 상기 산과 무기산 클로라이드, 예를 들어 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해 형성된 아실 클로라이드; 혼합 무수물, 예를 들어 상기 산과 클로로포르메이트, 예컨대 이소부틸 클로로포르메이트와의 반응에 의해 형성된 무수물; 활성 에스테르, 예를 들어 상기 산과 페놀, 예컨대 펜타플루오로페놀과의, 에스테르, 예컨대 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트와의, 또는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 또는 N-히드록시벤조트리아졸과의 반응에 의해 형성된 에스테르; 아실 아지드, 예를 들어 상기 산과 아지드, 예컨대 디페닐포스포릴 아지드와의 반응에 의해 형성된 아지드; 아실 시아나이드, 예를 들어 상기 산과 시아나이드, 예컨대 디에틸포스포릴 시아나이드와의 반응에 의해 형성된 시아나이드; 또는 상기 산과 카르보디이미드, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드와의, 또는 우로늄 화합물, 예컨대 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (V)와의, 또는 1-히드록시벤조트리아졸과의 반응 생성물이다.
반응에 적합한 산은 예를 들어 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산 또는 폴리인산, 또는 예를 들어 유기산, 예를 들어 아세트산 또는 트리플루오로아세트산이다. 편리하게는, 반응에 사용된 산은 폴리인산이고, 반응은 편리하게는 예를 들어 50 내지 250℃ 범위의 온도에서, 편리하게는 200℃에서 또는 그 근처에서 수행한다.
화학식 II의 카르복실산 화합물, 예를 들어 그의 반응성 유도체, 예컨대 그의 에스테르는 예를 들어 편리하게는 적합한 촉매의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 V의 피리딘 또는 피라진 화합물을 교차 커플링 반응시킨 후, 존재하는 임의의 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다.
<화학식 IV>
Figure pct00008
상기 식에서, 고리 A는 고리 A 상에 존재하는 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖고, Y는 Sn(L0)3, ZnI 또는 B(L1)(L2)이고, 여기서 L0은 주석 원자를 위한 적합한 리간드이고, 각각의 L1 및 L2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 붕소 원자를 위한 적합한 리간드이다.
<화학식 V>
Figure pct00009
상기 식에서, L은 대체가능한 기이고, L3은 수소 또는 보호기, 예컨대 메틸이고, W는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
주석 시약의 Sn 원자 상에 존재하는 리간드 L0에 적합한 값에는 예를 들어 (1-6C)알킬, 예컨대 n-부틸이 포함된다.
유기붕소 시약의 붕소 원자 상에 존재하는 리간드 L1 및 L2에 적합한 값에는 예를 들어 히드록실 또는 (1-4C)알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 부톡시 리간드가 포함된다. 대안적으로, 리간드 L1 및 L2는 그들이 부착된 붕소 원자와 함께 고리를 형성하도록 연결될 수 있다. 예를 들어, L1 및 L2는 그들이 부착된 붕소 원자와 함께 시클릭 보론산 에스테르기를 형성하도록, 함께 옥시-(2-4C)알킬렌-옥시기, 예를 들어 옥시에틸렌옥시, 옥시트리메틸렌옥시기 또는 -O-C(CH3)2C(CH3)2-O- 기를 정의할 수 있다. 특히 적합한 유기붕소 시약에는 예를 들어 각각의 L1 및 L2가 히드록시, 이소프로폭시 또는 에틸의 기이거나, 또는 L1 및 L2가 함께 화학식 -O-C(CH3)2C(CH3)2-O-의 기를 정의하는 화합물이 포함된다.
적합한 대체가능한 기 L은 예를 들어 할로게노기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도의 기 또는 트리플루오로메탄술포닐기이다.
교차 커플링 반응을 위한 적합한 촉매에는 예를 들어 금속성 촉매, 예컨대 팔라듐(0), 팔라듐(II), 니켈(0) 또는 니켈(II) 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 브로마이드, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈(0), 니켈(II) 클로라이드, 니켈(II) 브로마이드, 비스(트리페닐포스핀)니켈(II) 클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐이 포함된다. 임의로, 상기 촉매는 하나 이상의 상기 촉매와 트리알킬포스핀, 예를 들어 트리-N-부틸포스핀 또는 트리시클로헥실포스핀의 반응에 의해 동일계 내에서 형성될 수 있다.
편리하게는, 반응을 적합한 염기, 예컨대 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 수산화물, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산세슘 또는 탄산칼륨, 불화세슘, 또는 유기 염기, 예컨대 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린의 존재하에 수행한다.
반응을 편리하게는 적합한 용매 또는 희석제, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 물, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메탄올 또는 에탄올의 존재하에, 예를 들어 10 내지 250℃ 범위, 바람직하게는 60 내지 180℃ 범위의 온도에서 수행한다.
교차-커플링 반응은 화합물 IV의 Y 기가 수소인 경우에 또한 수행될 수 있다. 이러한 반응은 편리하게는 앞서 정의한 바와 같은 적합한 촉매의 존재하에 수행한다. 편리하게는, 이러한 반응을 위해 적합한 염기, 예컨대 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 수산화물, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산세슘 또는 탄산칼륨, 불화세슘, 또는 유기 염기, 예컨대 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린이 또한 존재한다.
반응을 편리하게는 적합한 용매 또는 희석제, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸 술폭사이드의 존재하에, 예를 들어 10 내지 250℃ 범위, 바람직하게는 100 내지 180℃ 범위의 온도에서 수행한다. 이러한 반응을 위한 전형적인 조건은 문헌 [Organic Letters, 2003, 5, 4835]에 기재되어 있다.
화학식 II의 카르복실산은 또한 상기 기재된 것과 반대의 커플링 공정을 이용하여 제조될 수 있으며, 여기서는 화학식 IV의 화합물이 Y 기 대신에 L 기 (앞서 정의한 바와 같은 대체가능한 기임)를 가질 것이고, 화학식 V의 화합물은 L 기 대신에 존재하는 Y 기 (앞서 정의한 바와 같은 Sn(L0)3, ZnI 또는 B(L1)(L2)임)를 가질 것이다. 상기 반응에 적합한 조건은 상기 기재된 바와 같을 것이다.
화학식 III, IV 및 V의 화합물은 통상의 절차에 의해 수득될 수 있거나, 문헌에 공지된 시판되는 것이거나, 또는 당업계에 공지된 표준 공정에 의해 제조될 수 있다.
(b) 편리하게는 앞서 정의한 바와 같은 적합한 촉매의 존재하에 하기 화학식 VI의 피리딘 또는 피라진 화합물과 하기 화학식 VII의 화합물을 교차 커플링 반응시킨 후, 존재하는 임의의 보호기를 제거한다.
<화학식 VI>
Figure pct00010
상기 식에서, L은 앞서 정의한 바와 같은 대체가능한 기이고, W 및 고리 A는 고리 A 상에 존재하는 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
<화학식 VII>
Figure pct00011
상기 식에서, Y는 Sn(L0)3, ZnI 또는 B(L1)(L2)이고, 여기서 L0은 주석 원자를 위한 적합한 리간드이고, 각각의 L1 및 L2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 앞서 정의한 바와 같은 붕소 원자를 위한 적합한 리간드이고, G1, G2, G3, G4, J, n 및 R3은 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
편리하게는, 반응을 적합한 염기, 예컨대 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 수산화물, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산세슘 또는 탄산칼륨, 불화세슘, 또는 유기 염기, 예컨대 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 또는 모르폴린의 존재하에 수행한다.
반응을 편리하게는 적합한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 물, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메탄올 또는 에탄올의 존재하에, 예를 들어 10 내지 250℃ 범위, 바람직하게는 60 내지 180℃ 범위의 온도에서 수행한다.
교차-커플링 반응은 화합물 IV의 Y 기가 수소인 경우에 또한 수행될 수 있다. 상기 절차에 적합한 조건은 공정 변형예 (a)에서 화학식 II의 화합물의 제조에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 VI의 화합물은 예를 들어 편리하게는 앞서 정의한 바와 같은 적합한 촉매의 존재하에 하기 화학식 VIII의 피리딘 또는 피라진 화합물과 하기 화학식 IV의 화합물을 교차 커플링 반응시킨 후, 보호기 PG를 관능기 상호전환 방식으로 대체가능한 기 L로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.
<화학식 VIII>
Figure pct00012
상기 식에서, L은 앞서 정의한 바와 같은 대체가능한 기이고, PG는 보호기이고, W는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
<화학식 IV>
Figure pct00013
상기 식에서, Y는 Sn(L0)3, ZnI 또는 B(L1)(L2)이고, 여기서 L0은 주석 원자를 위한 적합한 리간드이고, 각각의 L1 및 L2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 앞서 정의한 바와 같은 붕소 원자를 위한 적합한 리간드이고, 고리 A는 고리 A 상에 존재하는 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
적합한 보호기 PG는 예를 들어 편리하게는 적합한 염기, 예컨대 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 염화메틸렌 중에서, 적합한 온도에서, 예컨대 -30 내지 100℃에서, 편리하게는 30℃에서 또는 그 근처에서, 브롬화 조건, 예컨대 삼브롬화인 또는 N-브로모숙신이미드에 의해 브로모기로 전환될 수 있는 수소기이다.
편리하게는, 보호기 PG는 앞서 정의한 바와 같은 대체가능한 기 L이지만, 단, 화학식 IV의 화합물을 선택적으로 화학식 VIII의 피리딘 또는 피라진 화합물의 4-위치 (아미노기에 대해)에 위치하는 대체가능한 기와 반응시키는 경우에는, 보호기를 전환시킬 필요가 없다.
교차-커플링 반응은 화합물 IV의 Y 기가 수소인 경우에 또한 수행될 수 있다. 상기 절차에 적합한 조건은 공정 변형예 (a)에서 화학식 II의 화합물의 제조에 대해 기재한 바와 같다.
화학식 VIII의 화합물은 문헌에 공지된 시판되는 것이거나, 또는 당업계에 공지된 표준 공정에 의해 제조될 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물을 붕소, 주석 또는 아연 시약과 반응시킨 후, 존재하는 임의의 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다.
<화학식 IX>
Figure pct00014
상기 식에서, L은 앞서 정의한 바와 같은 대체가능한 기이고, G1, G2, G3, G4, J, n 및 R3은 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
편리하게는, L은 할로게노기, 예컨대 브로모 또는 요오도의 기이다.
헤테로아릴 할라이드로부터 헤테로아릴붕소 시약을 형성하기 위한 합성 절차는 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 화학식 IX의 2-할로게노-치환된 벤족사졸 화합물을 편리하게는 적합한 염기, 예컨대 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재하에, 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, -10 내지 75℃ 범위, 편리하게는 0 내지 30℃ 범위의 온도에서, 붕소 시약, 예컨대 비스(피나콜라토)디보론 또는 디보란과 반응시킬 수 있다.
헤테로아릴 할라이드로부터 헤테로아릴아연 또는 주석 시약을 형성하기 위한 합성 절차 또한 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 화학식 IX의 2-할로게노-치환된 벤족사졸 화합물을 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 -100℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 알킬 리튬과 반응시킨 다음, 요오드화아연 또는 트리알킬주석 할라이드를 이용하여 금속을 전이시켜, 헤테로아릴아연 또는 주석 시약을 형성할 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 문헌에 공지된 시판되는 것이거나, 또는 당업계에 공지된 표준 공정에 의해 제조될 수 있다.
(c) 편리하게는 앞서 정의한 바와 같은 적합한 촉매의 존재하에 하기 화학식 X의 화합물과 하기 화학식 IV의 화합물을 교차 커플링 반응시킨 후, 존재하는 임의의 보호기를 제거한다.
<화학식 X>
Figure pct00015
상기 식에서, L은 앞서 정의한 바와 같은 대체가능한 기이고, G1, G2, G3, G4, J, W, n 및 R3은 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
<화학식 IV>
Figure pct00016
상기 식에서, Y는 Sn(L0)3, ZnI 또는 B(L1)(L2)이고, 여기서 L0은 주석 원자를 위한 적합한 리간드이고, 각각의 L1 및 L2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 앞서 정의한 바와 같은 붕소 원자를 위한 적합한 리간드이고, 고리 A는 고리 A 상에 존재하는 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
편리하게는, 반응을 적합한 염기, 예컨대 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염, 수산화물 또는 인산염, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산세슘 또는 탄산칼륨, 불화세슘, 인산나트륨, 인산칼륨, 또는 유기 염기, 예컨대 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 또는 N-메틸 모르폴린의 존재하에 수행한다.
반응을 편리하게는 적합한 용매 또는 희석제, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 물, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메탄올 또는 에탄올의 존재하에, 예를 들어 10 내지 250℃ 범위, 바람직하게는 60 내지 180℃ 범위의 온도에서 수행한다.
교차-커플링 반응은 화합물 IV의 Y 기가 수소인 경우에 또한 수행될 수 있다. 상기 절차에 적합한 조건은 공정 변형예 (a)에서 화학식 II의 화합물의 제조에 대해 기재한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 또한 상기 기재한 것과 반대의 커플링 공정을 이용하여 제조될 수 있으며, 여기서는 화학식 IV의 화합물이 Y 기 대신에 L 기 (이는 앞서 정의한 바와 같은 대체가능한 기임)를 가질 것이고, 화학식 X의 화합물이 L 기 대신에 존재하는 Y 기 (앞서 정의한 바와 같은 Sn(L0)3, ZnI 또는 B(L1)(L2)임)를 가질 것이다. 상기 반응에 적합한 조건은 바로 앞서 기재된 바와 같을 것이다. 화학식 X의 화합물은 피리딘 또는 피라진 고리의 NH2 기 상에 보호기를 가질 수 있다. 이러한 보호된 NH2 기의 적합한 예에는 예를 들어 디-(tert-부톡시카르보닐)아미노기 또는 2,5-디메틸피롤-1-일기가 포함된다.
화학식 X의 화합물은 앞서 공정 변형예 (a)에서 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 하기 화학식 XI의 카르복실산 또는 앞서 정의한 바와 같은 그의 반응성 유도체를 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있으며, 그 후 존재하는 임의의 보호기를 제거한다.
<화학식 XI>
Figure pct00017
상기 식에서, L은 앞서 정의한 바와 같은 대체가능한 기이고, W는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
<화학식 III>
Figure pct00018
상기 식에서, G1, G2, G3, G4, J, n 및 R3은 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
화학식 XI의 카르복실산의 적합한 반응성 유도체는 예를 들어 아실 할라이드, 예를 들어 상기 산과 무기산 클로라이드, 예를 들어 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해 형성된 아실 클로라이드; 혼합 무수물, 예를 들어 상기 산과 클로로포르메이트, 예컨대 이소부틸 클로로포르메이트와의 반응에 의해 형성된 무수물; 활성 에스테르, 예를 들어 상기 산과 페놀, 예컨대 펜타플루오로페놀과의, 에스테르, 예컨대 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트와의, 또는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 또는 N-히드록시벤조트리아졸과의 반응에 의해 형성된 에스테르; 아실 아지드, 예를 들어 상기 산과 아지드, 예컨대 디페닐포스포릴 아지드와의 반응에 의해 형성된 아지드; 아실 시아나이드, 예를 들어 상기 산과 시아나이드, 예컨대 디에틸포스포릴 시아나이드와의 반응에 의해 형성된 시아나이드; 또는 상기 산과 카르보디이미드, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드와의, 또는 우로늄 화합물, 예컨대 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (V)와의, 또는 1-히드록시벤조트리아졸과의 반응 생성물이다.
반응에 적합한 산은 예를 들어 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산 또는 폴리인산, 또는 예를 들어 유기산, 예를 들어 아세트산 또는 트리플루오로아세트산이다. 편리하게는, 반응에 사용된 산은 폴리인산이고, 반응을 편리하게는 예를 들어 50 내지 250℃ 범위의 온도에서, 편리하게는 200℃에서 또는 그 근처에서 수행한다.
대안적으로, 화학식 X의 화합물은 하기 화학식 XIa의 카르복실산 또는 앞서 정의한 바와 같은 그의 반응성 유도체를 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Xa의 화합물을 형성하고, 이를 할로겐화제, 예를 들어 브롬화제, 예를 들어 브롬 또는 1-브로모피롤리딘-2,5-디온과의 반응에 의해 할로겐화시켜 화학식 X의 화합물을 형성한 후, 존재하는 임의의 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다.
<화학식 XIa>
Figure pct00019
상기 식에서, W는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
<화학식 III>
Figure pct00020
상기 식에서, G1, G2, G3, G4, J, n 및 R3은 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
<화학식 Xa>
Figure pct00021
화학식 XIa의 카르복실산의 적합한 반응성 유도체는 예를 들어 아실 할라이드, 예를 들어 상기 산과 무기산 클로라이드, 예를 들어 티오닐 클로라이드와의 반응 또는 상기 산과 트리페닐포스핀 및 2,2,2-트리클로로아세토니트릴과의 반응에 의해 형성된 아실 클로라이드; 혼합 무수물, 예를 들어 상기 산과 클로로포르메이트, 예컨대 이소부틸 클로로포르메이트와의 반응에 의해 형성된 무수물; 활성 에스테르, 예를 들어 상기 산과 페놀, 예컨대 펜타플루오로페놀과의, 에스테르, 예컨대 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트와의, 또는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 또는 N-히드록시벤조트리아졸과의 반응에 의해 형성된 에스테르; 아실 아지드, 예를 들어 상기 산과 아지드, 예컨대 디페닐포스포릴 아지드와의 반응에 의해 형성된 아지드; 아실 시아나이드, 예를 들어 상기 산과 시아나이드, 예컨대 디에틸포스포릴 시아나이드와의 반응에 의해 형성된 시아나이드; 또는 상기 산과 카르보디이미드, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드와의, 또는 우로늄 화합물, 예컨대 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (V)와의, 또는 1-히드록시벤조트리아졸과의 반응 생성물이다.
커플링 반응에 적합한 산은 예를 들어 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산 또는 폴리인산, 또는 예를 들어 유기산, 예를 들어 아세트산 또는 트리플루오로아세트산이다. 편리하게는, 반응에 사용된 산은 폴리인산이고, 반응을 편리하게는 예를 들어 50 내지 250℃ 범위의 온도에서, 편리하게는 150℃에서 또는 그 근처에서 수행한다.
화합물 Xa의 할로겐화는 적합하게는 용매 또는 희석제, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 할로겐화된 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화탄소의 존재하에, 예를 들어 -50℃ 내지 100℃ 범위, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 수행한다.
화학식 XI 및 XIa의 화합물은 통상의 절차, 예컨대 이후 설명되는 실시예에 개시된 절차에 의해 수득될 수 있거나, 또는 문헌에 공지된 시판되는 것이거나, 또는 당업계에 공지된 표준 공정에 의해 제조될 수 있다.
(d) R1이 화학식 R4-X1-의 기이고, 여기서 X1은 N(R5)CO인 이들 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 편리하게는 적합한 염기의 존재하에 하기 화학식 XII의 아민을 하기 화학식 XIII의 카르복실산 또는 앞서 정의한 바와 같은 그의 반응성 유도체로 아실화시킨 후, 존재하는 임의의 보호기를 제거한다.
<화학식 XII>
Figure pct00022
상기 식에서, R4 및 R5는 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
<화학식 XIII>
Figure pct00023
상기 식에서, m은 0, 1, 2 또는 3이고, R2, G1, G2, G3, G4, J, W, n 및 R3은 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
적합한 염기는 예를 들어 유기 아민 염기, 예를 들어 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 또는 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 수산화물, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다.
반응을 편리하게는 적합한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 할로겐화된 용매, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔의 존재하에 수행한다. 편리하게는, 반응을 쌍극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸 술폭사이드의 존재하에 수행한다. 반응을 편리하게는 예를 들어 0 내지 120℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 주위 온도에서 또는 그 근처에서 수행한다.
화학식 XIII의 카르복실산 출발 물질은 통상의 절차, 예컨대 이후 설명되는 실시예에 개시된 절차에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 공정 변형예 (c)에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 편리하게는 앞서 정의한 바와 같은 적합한 촉매의 존재하에 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XIV의 화합물과 반응시킬 수 있으며, 그 후 존재하는 임의의 보호기를 제거한다.
<화학식 X>
Figure pct00024
상기 식에서, L은 앞서 정의한 바와 같은 대체가능한 기이고, G1, G2, G3, G4, J, W, n 및 R3은 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
<화학식 XIV>
Figure pct00025
상기 식에서, Y는 Sn(L0)3, ZnI 또는 B(L1)(L2)이고, 여기서 L0은 주석 원자를 위한 적합한 리간드이고, 각각의 L1 및 L2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 앞서 정의한 바와 같은 붕소 원자를 위한 적합한 리간드이고, m은 0, 1, 2 또는 3이고, 고리 A 및 R2는 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
편리하게는, 반응을 적합한 염기, 예컨대 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 수산화물, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산세슘 또는 탄산칼륨, 탄산세슘, 또는 유기 염기, 예컨대 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린의 존재하에 수행한다.
반응을 편리하게는 적합한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메탄올 또는 에탄올의 존재하에, 예를 들어 10 내지 250℃ 범위, 바람직하게는 60 내지 180℃ 범위의 온도에서 수행한다.
교차-커플링 반응은 화합물 IV의 Y 기가 수소인 경우에 또한 수행될 수 있다. 상기 절차에 적합한 조건은 공정 변형예 (a)에서 화학식 II의 화합물의 제조에 대해 기재한 바와 같다.
화학식 XII 및 화학식 XIV의 화합물은 통상의 절차, 예컨대 이후 설명되는 실시예에 개시된 절차에 의해 수득될 수 있거나, 또는 문헌에 공지된 시판되는 것이거나, 또는 당업계에 공지된 표준 공정에 의해 제조될 수 있다.
(e) R1이 화학식 Q1-X2-의 기이고, 여기서 X2는 N(R7)CO인 이들 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 편리하게는 앞서 정의한 바와 같은 적합한 염기의 존재하에 하기 화학식 XV의 아민을 하기 화학식 XIII의 카르복실산 또는 앞서 정의한 바와 같은 그의 반응성 유도체로 아실화시킨 후, 존재하는 임의의 보호기를 제거한다.
<화학식 XV>
Figure pct00026
상기 식에서, Q1 및 R7은 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
<화학식 XIII>
Figure pct00027
상기 식에서, m은 0, 1, 2 또는 3이고, R2, G1, G2, G3, G4, J, W, n 및 R3은 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
반응을 편리하게는 적합한 불활성 용매 또는 희석제, 예컨대 공정 변형예 (d)에 대해 앞서 정의된 것의 존재하에 수행한다. 반응을 편리하게는 예를 들어 0 내지 120℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 주위 온도에서 또는 그 근처에서 수행한다.
화학식 XV의 화합물은 통상의 절차, 예컨대 이후 설명되는 실시예에 개시된 절차에 의해 수득될 수 있거나, 또는 문헌에 공지된 시판되는 것이거나, 또는 당업계에 공지된 표준 공정에 의해 제조될 수 있다.
(f) R1이 화학식 R4-X1-의 기이고, 여기서 X1은 O인 이들 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 하기 화학식 XVI의 페놀을 하기 화학식 XVII의 알킬화제와 반응시킨 후, 존재하는 임의의 보호기를 제거한다.
<화학식 XVI>
Figure pct00028
상기 식에서, m은 0, 1, 2 또는 3이고, R2, G1, G2, G3, G4, J, W, n 및 R3은 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
<화학식 XVII>
Figure pct00029
상기 식에서, L은 앞서 정의한 바와 같은 대체가능한 기이고, R4는 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
알킬화 반응은 편리하게는 앞서 정의한 바와 같은 적합한 염기의 존재하에 수행한다. 예를 들어, 적합한 염기는 예를 들어 유기 아민 염기, 예를 들어 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 또는 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 수산화물, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다.
반응을 편리하게는 적합한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 할로겐화된 용매, 예컨대 염화메틸렌, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 또는 방향족 용매, 예컨대 톨루엔의 존재하에 수행한다. 편리하게는, 반응을 쌍극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸 술폭사이드의 존재하에 수행한다. 반응을 편리하게는 예를 들어 0 내지 150℃ 범위, 편리하게는 예를 들어 50 내지 120℃ 범위의 온도에서 수행한다.
대안적으로, 대체가능한 기 L은 히드록시기일 수 있고, 이 경우 반응을 아조 화합물, 예컨대 디에틸 또는 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 및 포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀의 혼합물의 존재하에 수행한다. 반응을 편리하게는 적합한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 할로겐화된 용매, 예컨대 염화메틸렌 또는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란의 존재하에, 예를 들어 10 내지 150℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 주위 온도에서 또는 그 근처에서 수행한다.
화학식 XVI의 화합물은 앞서 공정 변형예 (a)에서 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 하기 화학식 XVIII의 카르복실산 또는 앞서 정의한 바와 같은 그의 반응성 유도체를 적합한 산의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있으며, 그 후 존재하는 임의의 보호기를 제거한다.
<화학식 XVIII>
Figure pct00030
상기 식에서, m은 0, 1, 2 또는 3이고, 고리 A, W 및 R2는 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
<화학식 III>
Figure pct00031
상기 식에서, G1, G2, G3, G4, J, n 및 R3은 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
화학식 XVIII의 카르복실산의 적합한 반응성 유도체는 예를 들어 아실 할라이드, 예를 들어 상기 산과 무기산 클로라이드, 예를 들어 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해 형성된 아실 클로라이드; 혼합 무수물, 예를 들어 상기 산과 클로로포르메이트, 예컨대 이소부틸 클로로포르메이트와의 반응에 의해 형성된 무수물; 활성 에스테르, 예를 들어 상기 산과 페놀, 예컨대 펜타플루오로페놀과의, 에스테르, 예컨대 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트와의, 또는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 또는 N-히드록시벤조트리아졸과의 반응에 의해 형성된 에스테르; 아실 아지드, 예를 들어 상기 산과 아지드, 예컨대 디페닐포스포릴 아지드와의 반응에 의해 형성된 아지드; 아실 시아나이드, 예를 들어 상기 산과 시아나이드, 예컨대 디에틸포스포릴 시아나이드와의 반응에 의해 형성된 시아나이드; 또는 상기 산과 카르보디이미드, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드와의, 또는 우로늄 화합물, 예컨대 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (V)와의, 또는 1-히드록시벤조트리아졸과의 반응 생성물이다.
반응에 적합한 산은 예를 들어 무기산, 예를 들어 염화수소, 브롬화수소 또는 폴리인산, 또는 예를 들어 유기산, 예를 들어 아세트산 또는 트리플루오로아세트산이다. 편리하게는, 반응에 사용된 산은 폴리인산이고, 반응을 편리하게는 예를 들어 50 내지 250℃ 범위의 온도에서, 편리하게는 200℃에서 또는 그 근처에서 수행한다.
화학식 XVIII의 화합물은 앞서 공정 변형예 (a)의 출발 물질 부분에서 기재된 것과 유사한 절차에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 그의 반응성 유도체, 예컨대 그의 에스테르를 비롯한 화학식 XVIII의 피리딘 또는 피라진 카르복실산은 편리하게는 앞서 정의한 바와 같은 적합한 촉매의 존재하에 하기 화학식 XIX의 화합물과 하기 화학식 V의 피라진 또는 앞서 정의한 바와 같은 그의 반응성 유도체를 교차 커플링 반응시킨 후, 존재하는 임의의 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다.
<화학식 XIX>
Figure pct00032
상기 식에서, Y는 Sn(L0)3, ZnI 또는 B(L1)(L2)이고, 여기서 L0은 주석 원자를 위한 적합한 리간드이고, 각각의 L1 및 L2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 앞서 정의한 바와 같은 붕소 원자를 위한 적합한 리간드이고, m은 0, 1, 2 또는 3이고, 고리 A 및 R2는 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
<화학식 V>
Figure pct00033
상기 식에서, L은 앞서 정의한 바와 같은 대체가능한 기이고, L3은 수소 또는 보호기, 예컨대 메틸이고, W는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
화학식 XVII 및 XIX의 화합물은 통상의 절차, 예컨대 이후 설명되는 실시예에 개시된 절차에 의해 수득될 수 있거나, 또는 문헌에 공지된 시판되는 것이거나, 또는 당업계에 공지된 표준 공정에 의해 제조될 수 있다.
(g) R1이 화학식 Q1-X2-의 기이고, 여기서 Q1은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(1-6C)알킬, 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬-(1-6C)알킬의 기이고, X2는 O인 이들 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 하기 화학식 XVI의 페놀을 하기 화학식 XX의 알킬화제와 반응시킨 후, 존재하는 임의의 보호기를 제거한다.
<화학식 XVI>
Figure pct00034
상기 식에서, m은 0, 1, 2 또는 3이고, 고리 A, R2, G1, G2, G3, G4, J, W, n 및 R3은 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
<화학식 XX>
Figure pct00035
상기 식에서, L은 앞서 정의한 바와 같은 대체가능한 기이고, Q1은 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 바로 앞서 정의된 임의의 의미를 갖는다.
알킬화 반응은 편리하게는 앞서 정의한 바와 같은 적합한 염기의 존재하에, 앞서 정의한 바와 같은 적합한 불활성 용매 또는 희석제의 존재하에, 예를 들어 0 내지 150℃ 범위, 편리하게는 예를 들어 50 내지 120℃ 범위의 온도에서 수행한다.
대안적으로, 대체가능한 기 L은 히드록시기일 수 있으며, 이 경우 반응을 앞서 정의한 바와 같은 적합한 탈수화제의 존재하에 수행한다.
화학식 XX의 화합물은 통상의 절차, 예컨대 이후 설명되는 실시예에 개시된 절차에 의해 수득될 수 있거나, 또는 문헌에 공지된 시판되는 것이거나, 또는 당업계에 공지된 표준 공정에 의해 제조될 수 있다.
(h) 하기 화학식 XXI의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 중간체 화합물 또는 화학식 XXII의 화합물을 수득하고, 이를 적합한 산화제에 의해 산화시켜 화학식 I의 화합물을 형성한 후, 존재하는 임의의 보호기를 제거한다.
<화학식 XXI>
Figure pct00036
상기 식에서, W 및 고리 A는 고리 A 상에 존재하는 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
<화학식 III>
Figure pct00037
상기 식에서, J, G1, G2, G3, G4, n 및 R3은 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
<중간체 및 화학식 XXII>
Figure pct00038
상기 반응에서 제1 단계는 편리하게는 적합한 적합한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 알코올 또는 에스테르, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트, 할로겐화된 용매, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 쌍극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸 술폭사이드의 존재하에 수행한다. 편리하게는, 반응을 메탄올의 존재하에 수행한다. 반응을 편리하게는 예를 들어 0 내지 120℃ 범위의 온도에서, 편리하게는 50℃에서 또는 그 근처에서 수행한다.
산화 반응에 적합한 제제는 예를 들어 산화제, 예를 들어 산화망간(IV), 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온 (데스-마르틴 페리오디난), 과망간산칼륨, 옥손, m-클로로퍼벤조산, 피리디늄 클로로크로메이트, 암모늄 세륨 (IV) 질산염이다. 편리하게는, 산화제는 산화망간(IV)이다. 반응을 편리하게는 적합한 용매 또는 희석제, 예컨대 디클로로메탄의 존재하에 수행한다. 반응을 편리하게는 예를 들어 0 내지 50℃ 범위의 온도에서, 편리하게는 25℃에서 또는 그 근처에서 수행한다.
대안적으로, 산화 반응은 대기 산소에 노출시키는 방식으로 수행될 수 있다.
화학식 XXI의 화합물, 예를 들어 그의 반응성 유도체는 예를 들어 하기 화학식 XXIII의 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 환원제와 반응시켜, (i) L4가 메틸인 경우에는 화학식 XXI의 화합물을 형성하거나, 또는 대안적으로 (ii) L4가 수소인 경우에는 피리딜메탄올 또는 피라지닐메탄올 화합물을 형성하고, 후속적으로 산화시켜 화학식 XXI의 화합물을 형성하고, 그 후 존재하는 임의의 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다.
<화학식 XXIII>
Figure pct00039
상기 식에서, L4는 메틸 또는 수소이고, W 및 고리 A는 고리 A 상에 존재하는 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
화학식 XXIII의 카르복실산의 적합한 반응성 유도체는 예를 들어 아실 할라이드, 예를 들어 상기 산과 무기산 클로라이드, 예를 들어 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해 형성된 아실 클로라이드; 혼합 무수물, 예를 들어 상기 산과 클로로포르메이트, 예컨대 이소부틸 클로로포르메이트와의 반응에 의해 형성된 무수물; 활성 에스테르, 예를 들어 상기 산과 페놀, 예컨대 펜타플루오로페놀과의, 에스테르, 예컨대 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트와의, 또는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 또는 N-히드록시벤조트리아졸과의 반응에 의해 형성된 에스테르; 아실 아지드, 예를 들어 상기 산과 아지드, 예컨대 디페닐포스포릴 아지드와의 반응에 의해 형성된 아지드; 아실 시아나이드, 예를 들어 상기 산과 시아나이드, 예컨대 디에틸포스포릴 시아나이드와의 반응에 의해 형성된 시아나이드; 또는 상기 산과 카르보디이미드, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드와의, 또는 우로늄 화합물, 예컨대 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (V)와의, 또는 1-히드록시벤조트리아졸과의 반응 생성물이다.
L4가 메틸인 화학식 XXIII의 화합물을 화학식 XXI의 화합물로 바로 전환시키는 반응의 경우, 적합한 환원제는 수소화알루미늄, 예컨대 디부틸 알루미늄 수소화물이다. 반응을 편리하게는 적합한 용매 또는 희석제, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르의 존재하에 수행한다. 반응을 편리하게는 예를 들어 -100 내지 0℃ 범위의 온도에서, 편리하게는 -78℃에서 또는 그 근처에서 수행한다.
L4가 수소인 화학식 XXIII의 화합물을 먼저 환원시켜 피리딜메탄올 또는 피라지닐메탄올 화합물을 형성하는 반응의 경우, 적합한 환원제는 예를 들어 알루미늄 또는 붕소 유래된 수소화물, 예컨대 수소화리튬알루미늄이다. 반응을 편리하게는 적합한 용매 또는 희석제, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르의 존재하에 수행한다. 반응을 편리하게는 예를 들어 -50 내지 0℃ 범위의 온도에서 수행한다. 후속적인 산화 반응에 적합한 제제는 예를 들어 산화제, 예를 들어 산화망간(IV), 데스-마르틴 페리오디난, 과망간산칼륨, 옥손, m-클로로퍼벤조산, 피리디늄 클로로크로메이트, 암모늄 세륨 (IV) 질산염이다. 편리하게는, 산화제는 산화망간(IV)이다. 반응을 편리하게는 적합한 용매 또는 희석제, 예컨대 디클로로메탄의 존재하에 수행한다. 반응을 편리하게는 예를 들어 0 내지 50℃ 범위의 온도에서, 편리하게는 25℃에서 또는 그 근처에서 수행한다.
화학식 XXIII의 화합물은 변형예 (a)에서 기재된 화학식 II의 화합물의 제조를 위해 이용된 것과 유사한 절차에 의해 수득될 수 있다.
(i) 하기 화학식 XXIII의 화합물을 하기 화학식 XXIV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XXV의 아미드를 수득하고, 이를 편리하게는 적합한 촉매, 적합한 염기 및 구리 결합 리간드의 존재하에 고리화시켜, j가 O인 화학식 I의 화합물을 형성한 후, 존재하는 임의의 보호기를 제거한다.
<화학식 XXIII>
Figure pct00040
상기 식에서, L4는 앞서 정의한 바와 같은 반응성 유도체, 또는 메틸 또는 수소이고, W 및 고리 A는 고리 A 상에 존재하는 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
<화학식 XXIV>
Figure pct00041
상기 식에서, L5는 요오도 또는 브로모이고, n 및 R3은 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
<화학식 XXV>
Figure pct00042
화학식 XXIII의 화합물의 L4 기가 예를 들어 메틸인 경우, 아미드 형성 반응은 편리하게는 적합한 커플링 시약, 예를 들어 트리알킬알루미늄, 예를 들어 트리메틸알루미늄의 존재하에 수행한다. 반응을 편리하게는 적합한 불활성 용매 또는 희석제, 예컨대 톨루엔의 존재하에 수행한다. 반응을 편리하게는 예를 들어 0 내지 160℃ 범위의 온도에서, 편리하게는 120℃에서 또는 그 근처에서 수행한다.
화학식 XXIII의 화합물의 L4 기가 예를 들어 수소인 경우, 아미드 형성 반응은 편리하게는 적합한 염기, 예를 들어 유기 아민 염기, 예를 들어 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린 또는 디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 또는 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 수산화물, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재하에 수행한다. 반응을 편리하게는 적합한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 알코올 또는 에스테르, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트, 할로겐화된 용매, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔의 존재하에 수행한다. 편리하게는, 반응을 쌍극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸 술폭사이드의 존재하에 수행한다. 반응을 편리하게는 예를 들어 0 내지 120℃ 범위의 온도에서, 편리하게는 주위 온도에서 또는 그 근처에서 수행한다.
고리화 반응에 적합한 촉매는 예를 들어 요오드화구리 (I)이다.
고리화 반응에 적합한 염기는 예를 들어 탄산세슘 또는 탄산칼륨이고, 고리화 반응에 적합한 구리 결합 리간드는 1,10-페난트롤린이다. 반응을 편리하게는 적합한 용매 또는 희석제, 예를 들어 N,N-디메틸아세트아미드 또는 1,2-디메톡시에탄의 존재하에 수행한다. 반응을 편리하게는 예를 들어 0 내지 160℃ 범위의 온도에서, 편리하게는 120℃에서 또는 그 근처에서 수행한다.
화학식 XXIV의 화합물은 통상의 절차, 예컨대 이후 설명되는 실시예에 개시된 절차에 의해 수득될 수 있거나, 또는 문헌에 공지된 시판되는 것이거나, 또는 당업계에 공지된 표준 공정에 의해 제조될 수 있다.
(j) J가 S인 이들 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 하기 화학식 XXIII의 화합물을 하기 화학식 XXIV의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XXV의 아미드를 수득하고, 후속적으로 오황화인 또는 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술파이드 (로웨슨 시약)와 반응시켜 하기 화학식 XXVI의 화합물의 수득하고, 편리하게는 앞서 정의한 바와 같은 적합한 촉매, 적합한 염기 및 구리 결합 리간드의 존재하에 고리화시켜, J가 S인 화학식 I의 화합물을 형성한 후, 존재하는 임의의 보호기를 제거한다.
<화학식 XXIII>
Figure pct00043
상기 식에서, L4는 앞서 정의한 바와 같은 반응성 유도체, 또는 메틸 또는 수소이고, W 및 고리 A는 고리 A 상에 존재하는 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
<화학식 XXIV>
Figure pct00044
상기 식에서, L5는 브로모 또는 요오도이고, n 및 R3은 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
<화학식 XXV>
Figure pct00045
<화학식 XXVI>
Figure pct00046
아미드 형성 및 고리화 반응은 공정 변형예 (i)에서 앞서 기재한 바와 같이 수행한다.
화학식 XXV의 화합물을 화학식 XXVI의 화합물로 전환시키는 반응은 편리하게는 적합한 용매 또는 희석제, 예를 들어 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 할로겐화된 용매, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔의 존재하에 수행한다. 편리하게는, 반응을 톨루엔의 존재하에, 예를 들어 10 내지 150℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 110℃에서 또는 그 근처에서 수행한다.
(k) J가 S인 이들 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 하기 화학식 XXIII의 화합물을 하기 화학식 XXVII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XXVIII의 아미드를 수득하고, 후속적으로 오황화인 또는 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술파이드 (로웨슨 시약)와 반응시켜 하기 화학식 XXIX의 화합물을 수득하고, 후속적으로 편리하게는 적합한 산화제의 존재하에 산화시켜, J가 S인 화학식 I의 화합물을 형성한 후, 존재하는 임의의 보호기를 제거한다.
<화학식 XXIII>
Figure pct00047
상기 식에서, L4는 앞서 정의한 바와 같은 반응성 유도체, 또는 메틸 또는 수소이고, W 및 고리 A는 고리 A 상에 존재하는 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
<화학식 XXVII>
Figure pct00048
상기 식에서, n 및 R3은 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
<화학식 XXVIII>
Figure pct00049
<화학식 XXIX>
Figure pct00050
아미드 형성 반응은 공정 변형예 (i)에서 앞서 기재한 바와 같이 수행한다.
화학식 XXVIII의 화합물을 화학식 XXIX의 화합물로 전환시키는 반응은 편리하게는 적합한 용매 또는 희석제, 예를 들어 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 할로겐화된 용매, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔의 존재하에 수행한다. 편리하게는, 반응을 톨루엔의 존재하에, 예를 들어 10 내지 150℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 110℃에서 또는 그 근처에서 수행한다.
폐환 반응에 적합한 제제는 예를 들어 산화제, 예를 들어 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ), 암모늄 세륨 (IV) 질산염, 칼륨 페리시아나이드 또는 데스-마르틴 페리오디난이다. 편리하게는, 산화제는 데스-마르틴 페리오디난이다. 반응을 편리하게는 적합한 용매 또는 희석제, 예컨대 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 할로겐화된 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔의 존재하에 수행한다. 편리하게는, 반응을 할로겐화된 용매, 예컨대 디클로로메탄의 존재하에 수행한다. 반응을 편리하게는 예를 들어 0 내지 50℃ 범위의 온도에서, 편리하게는 25℃에서 또는 그 근처에서 수행한다.
(l) 하기 화학식 XXV의 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 티올 도입제와 반응시켜 하기 화학식 XXX의 화합물을 수득하고, 후속적으로 임의로 탈수화제, 예컨대 카르보디이미드 시약, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드의 존재하에 고리화시켜 화학식 I의 화합물을 형성한 후, 존재하는 임의의 보호기를 제거한다.
<화학식 XXV>
Figure pct00051
상기 식에서, L5, W, 고리 A, R3 및 n은 존재하는 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
<화학식 XXX>
Figure pct00052
당업자는 화학식 XXV의 화합물 상에 있는 L5 기를 SH 기로 전환시키는 다양한 절차가 당업계에 공지되어 있음을 잘 알 것이다. 한 예로, 티올 전환제는 2-에틸헥실 3-머캅토프로피오네이트이고, 적합한 염기, 예컨대 나트륨 에톡사이드를 SH 상의 보호기를 탈보호시키기 위해 사용한다 (문헌 [Organic Letters, 2007, 3687]에 기재된 바와 같이).
고리화 반응은 편리하게는 적합한 용매 또는 희석제, 예를 들어 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 할로겐화된 용매, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 쌍극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸 술폭사이드의 존재하에 수행한다. 반응을 편리하게는 예를 들어 25 내지 200℃ 범위, 편리하게는 50 내지 150℃ 범위의 온도에서 수행한다.
(m) 하기 화학식 II의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체를 하기 화학식 XXXI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XXXII의 화합물을 형성하고, 이를 적합한 환원제의 존재하에 고리화시켜 화학식 I의 화합물을 형성한 후, 존재하는 임의의 보호기를 제거한다. 이러한 유형의 반응은 문헌 [J. Chem. Soc. (section D), 1969, 12, 680] 또는 [Pakistan J. of Scientific and Industrial Research 1980, 23, 166]에 기재되어 있다.
<화학식 II>
Figure pct00053
상기 식에서, W 및 고리 A는 고리 A 상에 존재하는 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
<화학식 XXXI>
Figure pct00054
상기 식에서, G1, G2, G3, G4, J, n 및 R3은 임의의 관능기가 필요에 따라 보호되는 것을 제외하고는 앞서 정의한 임의의 의미를 갖는다.
<화학식 XXXII>
Figure pct00055
에스테르 형성 반응은 편리하게는 적합한 염기, 예를 들어 유기 아민 염기, 예를 들어 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린 또는 디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 또는 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 수산화물, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재하에 수행한다. 반응을 편리하게는 적합한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 할로겐화된 용매, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔의 존재하에 수행한다. 편리하게는, 반응을 쌍극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸 술폭사이드의 존재하에 수행한다. 반응을 편리하게는 예를 들어 0 내지 120℃ 범위의 온도에서, 편리하게는 주위 온도에서 또는 그 근처에서 수행한다.
반응에 적합한 환원제는 예를 들어 적합한 무기산 또는 유기산, 예컨대 아세트산 중에서, 예를 들어 20 내지 110℃ 범위의 온도에서의 철, 주석 또는 아연이다. 반응에 적합한 환원제는 또한 예를 들어 적합한 금속성 촉매, 예컨대 목탄 상 팔라듐의 존재하에서의 수소화이다. 편리하게는, 반응을 적합한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 에탄올 중에서 수소 압력하에 수행한다. 반응을 위한 대안적인 적합한 환원제는 또한 예를 들어 트리에틸포스파이트이다. 편리하게는, 반응을 적합한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 tert-부틸벤젠 중에서 예를 들어 100 내지 200℃ 범위의 온도에서 수행한다.
앞서 기재된 임의의 공정에 의해 수득된 임의의 화학식 I의 화합물을 필요에 따라 또다른 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 환원성 아미노화 반응을 수행하여, R1 기로서 질소-함유 헤테로시클릴 고리, 예를 들어 피페리딘-4-일을 가진 앞서 기재된 임의의 공정에 의해 수득된 화학식 I의 화합물을 적합한 알데히드 또는 케톤과 커플링시켜 또다른 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있으며, 예를 들어 포름알데히드 또는 그의 등가물을 사용하는 경우에는, R1 기로서 1-메틸피페리딘-4-일을 갖는 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 환원성 아미노화 반응에 적합한 환원제는 예를 들어 수소화물 환원제, 예를 들어 알칼리 금속 알루미늄 수소화물, 예컨대 수소화리튬알루미늄, 또는 바람직하게는, 알칼리 금속 보로하이드라이드, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리에틸보로하이드라이드, 나트륨 트리메톡시보로하이드라이드 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드이다. 반응을 편리하게는 적합한 불활성 용매 또는 희석제 중에서, 예를 들어 더욱 강력한 환원제, 예컨대 수소화리튬알루미늄의 경우 테트라히드로푸란 및 디에틸 에테르 중에서, 그리고 덜 강력한 환원제, 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드의 경우 예를 들어 염화메틸렌 또는 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 및 에탄올 중에서 수행한다. 반응을 예를 들어 10 내지 80℃ 범위의 온도에서, 편리하게는 주위 온도에서 또는 그 근처에서 수행한다. 추가의 전환 반응은, 고리 A 상에 히드록시알킬 치환기를 보유한, 앞서 기재된 임의의 공정에 의해 수득된 화학식 I의 화합물을 활성화시킨 다음, 적절한 임의로 치환된 질소-함유 헤테로시클릴 고리, 예컨대 1-메틸피페라진 또는 아제티딘과 반응시켜, 또다른 화학식 I의 화합물을 수득하는 것이다. 예를 들어, 고리 A 상에 2-히드록시에틸 치환기를 가진 화학식 I의 화합물을 활성화시켜 1-메틸피페라진과 반응시키는 경우에는, R1 기로서 2-(1-메틸피페라진-4-일)에틸을 가진 화합물이 수득될 수 있다. 이러한 반응에 적합한 활성화제는 예를 들어 메탄술포닐 클로라이드이다. 반응을 편리하게는 적합한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸-피롤리딘-2-온 중에서 수행한다. 반응을 예를 들어 10 내지 150℃ 범위의 온도에서 수행한다.
화학식 I의 피리딘 또는 피라진 유도체의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 산-부가염이 필요한 경우, 이는 예를 들어 상기 피리딘 또는 피라진 유도체와 적합한 산의 반응에 의해 수득될 수 있다.
화학식 I의 피리딘 또는 피라진 유도체의 제약상 허용가능한 전구약물이 필요한 경우, 이는 통상의 절차를 이용하여 수득될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 피리딘 또는 피라진 유도체의 생체내 절단가능한 에스테르는 예를 들어 카르복시기를 함유하는 화학식 I의 화합물과 제약상 허용가능한 알코올의 반응에 의해, 또는 히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물과 제약상 허용가능한 카르복실산의 반응에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 피리딘 또는 피라진 유도체의 생체내 절단가능한 아미드는 예를 들어 카르복시기를 함유하는 화학식 I의 화합물과 제약상 허용가능한 아민의 반응에 의해, 또는 아미노기를 함유하는 화학식 I의 화합물과 제약상 허용가능한 카르복실산의 반응에 의해 수득될 수 있다.
또한, 유기 합성 분야의 당업자는, 본 발명의 화합물에서 특정한 고리 치환기가 상기 언급한 공정 이전에 또는 직후에 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입되거나 또는 통상의 관능기 변형에 의해 생성될 수 있음을 잘 알 것이며, 따라서 이는 본 발명의 공정 측면에 포함된다. 이러한 반응 및 변형에는 예를 들어 방향족 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화, 치환기의 아실화, 치환기의 아미드화, 및 치환기의 산화가 포함된다. 이러한 절차를 위한 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 널리 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 특정 예에는 진한 질산을 이용한 니트로기의 도입, 프리델 크라프츠(Friedel Crafts) 조건하에 예를 들어 아실 할라이드 및 루이스 산 (예컨대, 알루미늄 트리클로라이드)을 이용한 아실기의 도입; 프리델 크라프츠 조건하에 알킬 할라이드 및 루이스 산 (예컨대, 알루미늄 트리클로라이드)을 이용한 알킬기의 도입; 및 할로게노기의 도입이 포함된다. 변형의 특정 예에는 예를 들어 니켈 촉매를 이용한 촉매적 수소화에 의해 또는 가열하면서 염산의 존재하에 철로 처리함으로써 니트로기를 아미노기로 환원시키고, 알킬티오를 알킬술피닐 또는 알킬술포닐로 산화시키는 것이 포함된다.
또한, 앞서 언급한 일부 반응에서, 화합물에 있는 임의의 감수성 기를 보호할 필요가 있거나 보호하는 것이 바람직할 수 있음을 잘 알 것이다. 보호가 필요하거나 보호하는 것이 바람직한 경우, 적합한 보호 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 통상의 보호기는 표준 실무에 따라 이용할 수 있다 (설명을 위해, 문헌 [T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991] 참조). 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 본원에 언급된 일부 반응에서는 상기 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노기를 위한 적합한 보호기는 예를 들어 아실기, 예를 들어 알카노일기, 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일기, 예를 들어 벤조일이다. 상기 보호기의 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 반드시 달라진다. 따라서, 예를 들어 아실기, 예컨대 알카노일 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일기는 예를 들어 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 리튬 또는 나트륨 수산화물로 가수분해함으로써 제거할 수 있다. 대안적으로, 아실기, 예컨대 t-부톡시카르보닐기는 예를 들어 적합한 산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 제거할 수 있고, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐기는 예를 들어 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐 상에서 수소화함으로써 또는 루이스 산, 예를 들어 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)로 처리함으로써 제거할 수 있다. 1급 아미노기를 위한 적합한 대안적인 보호기는 예를 들어 프탈로일기이며, 이는 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민, 또는 히드라진으로 처리함으로써 제거할 수 있다.
히드록시기를 위한 적합한 보호기는 예를 들어 아실기, 예를 들어 알카노일기, 예컨대 아세틸, 아로일기, 예를 들어 벤조일, 또는 아릴메틸기, 예를 들어 벤질이다. 상기 보호기를 위한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 반드시 달라질 것이다. 따라서, 예를 들어 아실기, 예컨대 알카노일 또는 아로일기는 예를 들어 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 리튬 또는 나트륨 수산화물로 가수분해함으로써 제거할 수 있다. 대안적으로, 아릴메틸기, 예컨대 벤질기는 예를 들어 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐 상에서 수소화함으로써 제거할 수 있다.
카르복시기를 위한 적합한 보호기는 예를 들어 에스테르화 기, 예를 들어 메틸 또는 에틸기 (이는 예를 들어 염기, 예컨대 수산화나트륨으로 가수분해함으로써 제거할 수 있음), 또는 예를 들어 t-부틸기 (이는 예를 들어 산, 예를 들어 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 제거할 수 있음), 또는 예를 들어 벤질기 (이는 예를 들어 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐 상에서 수소화함으로써 제거할 수 있음)이다.
보호기는 임의의 편리한 합성 단계에서 화학 분야에 널리 공지된 통상의 기술을 이용하여 제거할 수 있다.
본원에 정의된 특정한 중간체는 신규한 것이며, 본 발명의 추가의 특징으로서 제공된다. 예를 들어, 화학식 XI, IV, XXI 및 XXIII의 여러 화합물은 신규한 화합물이다. 화학식 X, XIII, XVI, XVIII, XXII, XXVI, XXIX, XXX 및 XXXII의 여러 화합물 또한 신규한 화합물이다. 화학식 II, XXI, XXIII, XXV의 여러 화합물 또한 신규한 화합물이다.
생물학적 검정
하기하는 검정을 이용하여, Axl 및 cMet 티로신 키나제 효소의 억제제로서, NCI H1299 폐 대세포 암종 세포 상에서 발현되는 Axl의 인산화의 시험관내 억제제로서, 그리고 MKN45 세포 상에서 발현되는 cMet의 인산화의 시험관내 억제제로서 본 발명의 화합물의 효과를 측정할 수 있다.
(a) 시험관내 Axl 키나제 검정
이 검정에서는 알파스크린(AlphaScreen) 기술 (문헌 [Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245])을 이용하여, 재조합 Axl 티로신 키나제에 의한 인산화를 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정하였다.
Axl의 아미노산 473 내지 894를 포함하는 N-말단 GST-Axl 키나제 도메인 (진뱅크(GenBank) 기탁 번호 NM_021913)을 SF126 곤충 세포에서 발현시키고, 표준 정제 기술을 이용하여 GST 에피토프 태그를 사용하여 정제하였다.
시험 화합물을 디메틸술폭사이드 (DMSO) 중 10 mM 원액으로서 제조하였고, 필요에 따라 DMSO로 희석하였다. 화합물 희석액의 분취액 (120 nl)을 음향 분배 (랩사이트 에코(Labcyte Echo) 550)를 이용하여 그라이너(Greiner) 384-웰 저용적 (LV) 백색 폴리스티렌 플레이트 (그라이너 바이오-온(Greiner Bio-one))에 충전하였다. 재조합 정제된 Axl 효소, 바이오티닐화 펩티드 기질 (바이오틴 폴리-GAT; 시스바이오(CisBio), 카탈로그 번호 61GATBLB), 0.2 μM 아데노신 트리포스페이트 (ATP) 및 완충액 [20 mM 트리스(Tris)-HCl pH 7.5 완충제, 0.01％ v/v 트윈(Tween), 5 mM 디티오트레이톨 (DTT) 및 10 mM 염화망간을 포함함]의 혼합물 10 ㎕를 실온에서 20분 동안 상기 화합물과 함께 인큐베이션하였다.
최대 효소 활성에 상응하는 최대 신호를 생성하는 대조군 웰은 시험 화합물 대신에 100％ DMSO를 사용하여 만들었다. 100％ 억제된 효소에 상응하는 최소 신호를 생성하는 대조군 웰은 10 μM의 스타우로스포린을 첨가하여 만들었다.
500 mM EDTA, 3 mg/mL 소 혈청 알부민 (BSA) 및 20 mM 트리스-HCl pH 7.4 완충제 (40 ng/㎕ 알파스크린 스트렙타비딘 공여자 및 항-p-Tyr-100 수용자 비드 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 카탈로그 번호 6760620M)를 함유함)의 혼합물 5 ㎕를 첨가하여 각각의 반응을 중단시켰다. 680 nm에서의 레이저 광 여기로부터 발생된 생성 신호는 팩카드 엔비젼(Packard Envision) 장비를 이용하여 판독하였다. 각각의 시험 화합물 농도, 100％ DMSO 대조군 웰 및 100％ 억제 대조군 웰에 대한 평균 데이타 값을 이용하여 투여량 반응 곡선을 작성하고, 이로부터 시험 화합물의 IC50 값, 및 1 μM 농도에서의 키나제 억제율％ 값을 계산하였다. IC50 값은 키나제 활성을 50％ 억제하는 시험 화합물의 농도이다. 키나제 억제율％ 값은 1 μM 농도의 시험 화합물에 의해 억제된 Axl 티로신 키나제 활성의 백분율이다.
(b) 세포 포스포 - Axl ELISA 검정
이 검정에서는 통상의 ELISA 방법을 이용하여, Axl에 있는 티로신 잔기의 인산화를 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정하였다.
NCI H1299 폐 대세포 암종 세포주 [아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection, ATCC) CRL 5803]를 10％ 태아 소 혈청 (FCS) 및 2 mM L-글루타민을 함유하는 RPMI에서 37℃에서 5％ CO2 하에 통상적으로 유지시켰다. 검정을 위해, 표준 조직 배양 방법을 이용하여 '아큐타제(Accutase)' (이노베이티브 셀 테크놀로지즈 인크.(Innovative Cell Technologies Inc.), 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재; 카탈로그 번호 AT104)에 의해 배양 플라스크로부터 세포를 떼어내고, 배지에 재현탁시켜, 0.9 x 105 세포/mL를 수득하였다. 100 ㎕의 분취액을 투명한 96 웰 조직 배양 플레이트의 각 웰에 시딩하고, 플레이트를 밤새 37℃에서 5％ CO2 하에 인큐베이션하여, 세포를 웰에 부착시켰다.
시험 화합물은 DMSO 중 10 mM 원액으로서 제조하였고, 필요에 따라 DMSO로 계열 희석하여 소정 범위의 농도를 수득하였다. 각 화합물 농도의 분취액을 에코(Echo) 550 (랩사이트 인크.(Labcyte Inc.), 미국 캘리포니아주 서니베일 소재)을 사용하여 각 웰 중의 세포에 첨가하였다. 대조군 세포에게는 DMSO만을 제공하였다. 세포를 37℃에서 5％ CO2 하에 2시간 동안 인큐베이션하였다.
생성된 세포를 37℃에서 5％ CO2 하에 10분 동안 100 ng/mL의 재조합 마우스 GAS6 (알앤디 시스템즈 유럽 리미티드(R＆D Systems Europe Ltd), 영국 옥스퍼드셔 애빙던 소재; 카탈로그 번호 986-GS)으로 자극시켰다. 20 mM 트리스-HCl pH 8.0, 137 mM 염화나트륨, 2 mM EDTA, 10％ v/v 글리세롤, 1％ v/v 이게팔(Igepal) CA-630 (시그마-알드리치 캄파니 리미티드(Sigma-Aldrich Company Ltd), 영국 도르셋 길링엄 소재; 카탈로그 번호 I3021), 0.5 mM 나트륨 오르토바나데이트, 1 mM 나트륨 피로포스페이트, 10 mM 나트륨 피로포스페이트, 10 mM 글리세로포스페이트 및 1X 프로테아제 억제제 정제 (로쉐(Roche); 카탈로그 번호 11836153001)를 포함하는 용균 완충제 50 ㎕/웰의 첨가에 의해 세포를 용균시켰다. 생성된 조직 배양 플레이트를 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션하여 완전히 용균되게 하였다.
고결합 ELISA 플레이트 (코닝 베.파우. 라이프 사이언시즈(Corning B.V. Life Sciences), 네덜란드 스키폴-리크 소재; 카탈로그 번호 #3925)를 실온에서 16시간 동안 항-Axl 항체 (알앤디 시스템즈; 카탈로그 번호 AF154)로 코팅하였다. 웰을 0.05％ v/v 트윈을 함유하는 PBS (PBS/T) 250 ㎕/웰로 3회 세척하였다. 웰을 주위 온도에서 2 시간 동안 PBS 중 3％ w/v BSA로 처리하고, 후속적으로 PBS/T 250 ㎕/웰로 3회 세척하였다.
NCI H1299 세포 용균물의 분취액 50 ㎕를 ELISA 플레이트에 첨가하였다. ELISA 플레이트를 4℃에서 16시간 동안 인큐베이션한 다음, PBS/T 250 ㎕/웰로 3회 세척하였다. 세포를 PBS 중 1％ w/v BSA로 희석된 마우스 항-포스포 티로신 항체 (업스테이트(Upstate), 카탈로그 번호 05-321)와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 PBS/T 250 ㎕/웰로 3회 세척하였다. 후속적으로, 플레이트를 PBS 중 1％ w/v BSA로 희석한 항-마우스 양고추냉이 퍼옥시다제 접합된 2차 항체와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.
플레이트를 PBS/T 250 ㎕/웰로 3회 세척하였다. 제조자의 지침 (피어스 바이오테크놀로지 인크.(Pierce Biotechnology Inc.), 미국 일리노이주 록포드 소재; 카탈로그 번호 15169)에 따라 형광 기질을 제조하였다. 기질 용액의 분취액 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 테칸 울트라(Tecan Ultra) 플레이트 판독기 (테칸 유케이 리미티드(Tecan UK Ltd.), 영국 버크셔 레딩 소재) 상에서 판독하였다. 각각의 화합물을 이용하여 수득한 형광 투여량 반응 데이타를 분석하여, 포스포-Axl의 억제 정도를 계산하고, IC50 값 및/또는 1 μM 농도에서의 키나제 억제율％ 값으로 나타내었다. IC50 값은 키나제 활성을 50％ 억제하는 시험 화합물의 농도이다. 키나제 억제율％ 값은 1 μM 농도의 시험 화합물에 의해 억제된 키나제 활성의 백분율이다.
(c) 시험관내 c- Met 키나제 검정
이 검정에서는 알파스크린 기술 (문헌 [Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245])을 이용하여, c-Met의 활성화를 방지하는 시험 화합물의 능력을 측정하였으며, 여기서 야생형의 활성화된 c-Met는 c-Met 결여된 촉매 활성을 가진 돌연변이 형태로 인산화되지만, 활성화 잔기 상에서 인산화되는 능력은 보유한다.
키나제 활성 검정을 각 웰에서의 총 용적이 12 ㎕인 384-웰 저용적 백색 플레이트 (그라이너, 784075)에서 수행하였다. 각각의 키나제 반응은 40 pg (100 pM) pY1234pY1235c-Met(1074-1366) 키나제 도메인, 44 ng (100 nM) cMyc-[D1204N,R1208Q]c-Met(1069-1366)-바이오틴, 25 mM HEPES (pH 7.4), 0.1 mM 나트륨 오르토바나데이트, 1 mM DTT, 0.01％ (v/v) 트윈-20, 10 mM 염화마그네슘, 0.1％ BSA, 50 μM ATP를 함유하였다.
다양한 농도의 시험 화합물 각각을 6％ (v/v) DMSO에 첨가하여, 1％ (v/v)의 최종 검정 DMSO 농도를 수득하였다. 키나제 반응을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, 낮은 수준의 광 조건하에 25 mM HEPES (pH 7.4), 84.5 mM EDTA, 0.3％ BSA 중 0.5 ng의 항-pYpY1234 /1235c-Met 토끼 폴리클로날 항체 (하기 기재된 바와 같이 생성됨)와 200 ng의 토끼 IgG 단백질 A 알파스크린 수용자 비드 (퍼킨 엘머 6760617R) 및 200 ng의 스트렙타비딘 공여자 비드 (퍼킨 엘머 6760617R)를 함유하는 5 ㎕를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 플레이트를 낮은 수준의 광 조건하에 밀봉하고, 20시간 동안 어둡게 하여 인큐베이션하였다. 680 nm에서의 여기, 520 내지 620 nm에서의 방출을 이용하는 엔비젼 (퍼킨 엘머)을 사용하여 플레이트를 판독하였다. 각각의 시험 화합물 농도, 비처리 대조군 웰 및 100％ 억제 대조군 웰에 대한 평균 데이타 값을 이용하여, 시험 화합물의 IC50 값을 측정하였다. IC50 값은 c-Met 키나제 활성을 50％ 억제하는 시험 화합물의 농도이다.
상기 검정에서 사용된 항-pYpY1234 /1235c-Met 토끼 폴리클로날 항체는 토끼를 면역화시켜 생성하였다. BSA에 접합된 Ac-RDMYDKEY(p)Y(p)SVHN(Ahx)C-아미드 펩티드 (할란 세라 랩스(Harlan Sera Labs))를 이용하여 토끼를 3개월에 걸쳐 4회 면역화시켰다. 말초혈로부터 혈청을 취하고, 이를 암모늄 술페이트 침전에 의해 정제한 후, 이중 인산화 펩티드 및 비-인산화 펩티드 친화도 컬럼 상에서 친화도 정제하였다.
(d) 세포 c- Met 억제 검정
이들 및 기타 검정을 이용하여, 포유동물 세포주, 예를 들어 인간 종양 세포주 MKN45에서 c-Met 매개 세포 신호전달을 억제하는 시험 화합물의 능력을 나타낼 수 있다. 이는 화합물로 처리한 후 세포 내에서 인산화된 c-Met의 양을 측정함으로써 달성된다.
MKN45 세포를 10％ 태아 소 혈청 (FCS), 1％ L-글루타민 (깁코 비알엘(Gibco BRL), 제품 번호 25030024)을 함유하는 DMEM (깁코 비알엘, 제품 번호 41966-029)에 통상적으로 통과시켜, 85％가 넘지 않게 전면 배양시켰다. 검정을 수행하기 위해, MKN45 세포를 96 웰 플레이트 (코스타(Costar), 제품 번호 3904)에서 0.5％ 태아 소 혈청, 1％ L-글루타민을 함유하는 DMEM 중에서 2 x 104 세포/웰로 시딩하고, 가습 인큐베이터에서 37℃에서 (+5％ CO2) 인큐베이션하였다. 세포가 완전히 부착된 후 (전형적으로 밤새 인큐베이션한 후), 플레이트에 25 ㎕의 화합물 (DMSO 중 10 mM 원액으로부터 혈청 무함유 DMEM을 이용하여 희석함)을 넣고, 플레이트를 37℃ (+5％ CO2)의 가습 인큐베이터에 1시간 동안 되돌려놓았다. 인큐베이션한 후, 포름알데히드 (4％ 최종 농도)의 첨가에 의해 세포를 고정시키고, 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 고정 용액을 제거하고, 웰을 100 ㎕의 포스페이트 완충된 식염수 (PBS)로 3회 세척한 후, 0.1％ 트리톤/PBS 50 ㎕/웰을 실온에서 20분 동안 첨가하여 세포를 투과가능하게 하였다. 투과화 용액을 제거하고, 세포를 PBS 100 ㎕/웰로 2회 더 세척한 후, 항-포스포 pYpYpY1230 /4/5 c-Met (바이오소스(Biosource), 제품 번호 44-888G-CS2) 40 ㎕/웰을 첨가하고, 10％ FCS 함유 PBS로 1/500 희석하였다. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 항체 용액을 제거하고, 웰을 PBS 100 ㎕/웰로 2회 세척하였다. 10％ FCS 함유 PBS로 희석된, 1/400 염소 항-토끼 알렉사 플루어(Alexa Fluor) 594 2차 항체 (몰레큘라 프로브즈(Molecular Probes), 제품 번호 A11012) 및 1/10000 훽스트(Hoescht) (몰레큘라 프로브즈, 제품 번호 H-3570) 50 ㎕/웰을 첨가하고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 어둡게 하여 인큐베이션하였다. 최종적으로, 플레이트를 PBS 100 ㎕/웰로 3회 세척하고, 웰에 최종 세척액을 남긴 후, 플레이트를 밀봉하였다. 플레이트를 어레이스캔(Arrayscan) II (셀로믹스(Cellomics))를 이용하여 판독하였다. 각각의 시험 화합물 농도, 비처리 대조군 웰 및 100％ 억제 대조군 웰에 대한 평균 애버리지 강도 형광 값을 이용하여 시험 화합물의 IC50 값을 측정하였다. IC50 값은 c-Met 인산화를 50％ 억제하는 시험 화합물의 농도이다.
화학식 I의 화합물의 약리 특성은 예상된 바와 같이 구조의 변화에 따라 달라지며, 일반적으로 화학식 I의 화합물이 가진 활성은 상기 시험 (a), (b), (c) 및 (d) 중 하나 이상에서 하기하는 농도 또는 투여량에서 측정될 수 있다:
시험 (a): Axl 티로신 키나제에 대해 예를 들어 1 nM 내지 25 μM의 범위의 IC50;
시험 (b): 세포 포스포-Axl에 대해 예를 들어 1 nM 내지 25 μM의 범위의 IC50;
시험 (c): c-Met 티로신 키나제에 대해 예를 들어 0.1 내지 20 μM의 범위의 IC50;
시험 (d): 세포 포스포-c-Met (pYpYpY1230 /4/5)에 대해 예를 들어 0.01 내지 20 μM의 범위의 IC50;
본 발명의 바람직한 화합물은 상기 시험 (a), (b), (c) 및 (d) 중 하나 이상에서 하기하는 농도 또는 투여량에서 활성을 갖는다:
시험 (a): Axl 티로신 키나제에 대해 예를 들어 1 nM 내지 10 μM의 범위의 IC50;
시험 (b): 세포 포스포-Axl에 대해 예를 들어 1 nM 내지 10 μM의 범위의 IC50;
시험 (c): c-Met 티로신 키나제에 대해 예를 들어 0.1 내지 10 μM의 범위의 IC50;
시험 (d): 세포 포스포-c-Met (pYpYpY1230 /4/5)에 대해 예를 들어 0.01 내지 10 μM의 범위의 IC50;
예를 들어, 실시예 7의 표 III에 열거된 두번째 화합물로서 개시된 피리딘 화합물은 시험 (a)에서 Axl 티로신 키나제에 대해 대략 24 nM의 IC50의 활성, 및 시험 (b)에서 세포 포스포-Axl에 대해 대략 39 nM의 IC50의 활성 (이 평균 IC50 값은 이후 다수의 복제물로부터 다시 계산하였으며, 111 nM로 확인되었음), 및 시험 (c)에서 c-Met 티로신 키나제에 대해 대략 1.95 μM의 IC50의 활성, 및 시험 (d)에서 세포 포스포-c-Met (pYpYpY1230 /4/5)에 대해 대략 0.59 μM의 IC50의 활성 (이 평균 IC50 값은 이후 다수의 복제물로부터 다시 계산하였으며, 0.95 μM로 확인되었음)을 가졌다.
예를 들어, 실시예 23으로 개시된 피리딘 화합물은 시험 (a)에서 Axl 티로신 키나제에 대해 대략 0.8 nM의 IC50의 활성, 및 시험 (b)에서 세포 포스포-Axl에 대해 대략 18 nM의 IC50의 활성을 가졌다.
예를 들어, 실시예 41의 표 XV에 열거된 19번째 화합물로서 개시된 피리딘 화합물은 시험 (a)에서 Axl 티로신 키나제에 대해 대략 0.8 nM의 IC50의 활성, 및 시험 (b)에서 세포 포스포-Axl에 대해 대략 7 nM의 IC50의 활성을 가졌다.
예를 들어, 실시예 41의 표 XV에 열거된 26번째 화합물로서 개시된 피리딘 화합물은 시험 (a)에서 Axl 티로신 키나제에 대해 대략 0.3 nM의 IC50의 활성, 및 시험 (b)에서 세포 포스포-Axl에 대해 대략 3 nM의 IC50의 활성을 가졌다.
예를 들어, 실시예 67의 표 XXVI에 열거된 첫번째 화합물로서 개시된 피리딘 화합물은 시험 (a)에서 Axl 티로신 키나제에 대해 대략 0.7 nM의 IC50의 활성을 가졌다.
예를 들어, 실시예 66에 개시된 피리딘 화합물은 시험 (a)에서 Axl 티로신 키나제에 대해 대략 0.6 nM의 IC50의 활성을 가졌다.
예를 들어, 실시예 41의 표 XV에 열거된 42번째 화합물로서 개시된 피리딘 화합물은 시험 (a)에서 Axl 티로신 키나제에 대해 대략 0.2 nM의 IC50의 활성을 가졌다.
예를 들어, 실시예 62의 표 XXV에 열거된 14번째 화합물로서 개시된 피리딘 화합물은 시험 (a)에서 Axl 티로신 키나제에 대해 대략 0.1 nM의 IC50의 활성을 가졌다.
예를 들어, 실시예 22로 개시된 피리딘 화합물은 시험 (a)에서 Axl 티로신 키나제에 대해 대략 0.4 nM의 IC50의 활성, 및 시험 (b)에서 세포 포스포-Axl에 대해 대략 16 nM의 IC50의 활성을 가졌다.
예를 들어, 실시예에 개시된 피리딘 및 피라진 화합물은 시험 (a)에서 표 A에 나타낸 수준의 활성을 갖는다.
<표 A>
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# 실시예 2.18에 개시된 화합물은 시험 (b)에서 세포 포스포-Axl에 대해 대략 0.07 μM의 IC50의 활성을 가졌다.
* 실시예 2.39에 개시된 화합물은 30 μM의 농도에서 Axl 티로신 키나제 활성을 58.6％ 억제하였다.
** 실시예 2.42에 개시된 화합물은 30 μM의 농도에서 Axl 티로신 키나제 활성을 53.6％ 억제하였다.
*** 실시예 2.43에 개시된 화합물은 30 μM의 농도에서 Axl 티로신 키나제 활성을 57％ 억제하였다.
**** 실시예 2.53에 개시된 화합물은 30 μM의 농도에서 Axl 티로신 키나제 활성을 82％ 억제하였다.
***** 실시예 8A.10에 개시된 화합물을 30 μM의 농도에서 Axl 티로신 키나제 활성을 79.5％ 억제하였다.
## 실시예 14에 개시된 화합물은 시험 (b)에서 세포 포스포-Axl에 대해 대략 0.101 μM의 IC50의 활성을 가졌다.
### 실시예 8A.3에 개시된 화합물은 30 μM의 농도에서 Axl 티로신 키나제 활성을 100％ 억제하였다.
#### 실시예 41.7에 개시된 화합물은 시험 (b)에서 세포 포스포-Axl에 대해 대략 0.234 μM의 IC50의 활성을 가졌다.
##### 실시예 47에 개시된 화합물은 30 μM의 농도에서 Axl 티로신 키나제 활성을 99.5％ 억제하였다.
† 다수의 복제물로부터 계산된 평균 IC50 값을 이용하여, 주어진 실시예에 대해 인용된 첫번째 값을 계산하였다.
†† 실시예 21에 개시된 화합물은 30 μM의 농도에서 Axl 티로신 키나제 활성을 76.4％ 억제하였다.
††† 실시예 43B.8에 개시된 화합물은 30 μM의 농도에서 Axl 티로신 키나제 활성을 98％ 억제하였다.
†††† 실시예 43B.38에 개시된 화합물은 30 μM의 농도에서 Axl 티로신 키나제 활성을 95.3％ 억제하였다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 피리딘 또는 피라진 유도체, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구 용도에 적합한 형태 (예를 들어, 정제, 로젠지제, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산가능한 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르로서), 국소 용도에 적합한 형태 (예를 들어, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액으로서), 흡입에 의한 투여에 적합한 형태 (예를 들어, 미분된 분말 또는 액체 에어로졸로서), 통기에 의한 투여에 적합한 형태 (예를 들어, 미분된 분말로서) 또는 비경구 투여에 적합한 형태 (예를 들어, 정맥내, 피하, 복막내 또는 근육내 투여를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액으로서) 또는 직장 투여를 위한 좌약일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 널리 공지된 통상의 제약 부형제를 이용하여 통상의 절차에 의해 수득될 수 있다. 따라서, 경구 용도로 의도된 조성물은 예를 들어 하나 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
단일 투여 형태를 제공하기 위해 하나 이상의 부형제와 합해지는 활성 성분의 양은 치료할 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 반드시 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여를 위해 의도된 제형은 일반적으로, 전체 조성물의 약 5 내지 약 98 중량％로 달라질 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제와 배합된, 예를 들어 1 mg 내지 1 g의 활성제 (더욱 적합하게는 1 내지 250 mg, 예를 들어 1 내지 100 mg)를 함유할 것이다.
화학식 I의 화합물의 치료적 또는 예방적 목적을 위한 투여량 크기는 물론 질환 상태의 특성 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 및 투여 경로에 따라, 널리 공지된 의학 실무에 따라 달라질 것이다.
치료적 또는 예방적 목적을 위해 화학식 I의 화합물을 사용하는 경우, 일반적으로 예를 들어 1 mg/kg 내지 100 mg/kg 체중 범위의 1일 투여량이 제공되도록 (필요에 따라 나누어진 투여량으로) 투여될 것이다. 일반적으로, 비경구 경로를 이용하는 경우에는 더 적은 투여량이 투여될 것이다. 따라서, 예를 들어 정맥내 투여의 경우, 예를 들어 1 mg/kg 내지 25 mg/kg 체중 범위의 투여량이 일반적으로 사용될 것이다. 유사하게, 흡입에 의한 투여의 경우, 예를 들어 1 mg/kg 내지 25 mg/kg 체중 범위의 투여량이 사용될 것이다. 그러나, 경구 투여가 바람직하고, 특히 정제 형태가 바람직하다. 전형적으로는, 단위 투여 형태는 약 10 mg 내지 0.5 g의 본 발명의 화합물을 함유할 것이다.
상기 명시한 바와 같이, Axl 및/또는 c-Met 수용체 키나제 활성의 길항작용은 수많은 세포 증식성 장애, 예컨대 암의 치료에 유익한 것으로 예상된다.
본 발명자들은 본 발명에 이르러 본원에 기재된 신규한 피리딘 또는 피라진 유도체가 세포 증식성 장애에 대항하는 강력한 활성을 가진 것을 확인하였다. 상기 화합물이 Axl 및/또는 c-Met 수용체 티로신 키나제를 억제함으로써 세포 증식성 장애의 유용한 치료를 제공하고, 예를 들어 항-종양 효과를 제공하는 것으로 믿어진다. 또한 앞서 명시한 바와 같이, Axl 및 c-Met는 종양이 계속 성장하는데 결정적인 새로운 혈관을 형성하는 공정인 혈관신생에 관여한다. 따라서, 본 발명의 화합물이 혈관신생 및/또는 증가된 혈관 투과성과 관련된 수많은 질환 상태, 예컨대 암의 치료에, 특히 종양 진행의 억제에 유익한 것으로 예상된다고 믿어진다.
본 발명의 특정 화합물은 c-Met 수용체 키나제에 비해 Axl 수용체 티로신 키나제에 대항하는 더욱 양호한 능력을 갖는다.
본 발명의 이러한 추가의 측면에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 의약으로서 사용하기 위한 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 피리딘 또는 피라진 유도체, 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 세포 증식성 장애의 치료 (또는 예방)에, 또는 혈관신생 및/또는 혈관 투과성과 관련된 질환 상태의 치료 (또는 예방)에 사용하기 위한, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 피리딘 또는 피라진 유도체, 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 세포 증식성 장애의 치료 (또는 예방)에, 또는 혈관신생 및/또는 혈관 투과성과 관련된 질환 상태의 치료 (또는 예방)에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 피리딘 또는 피라진 유도체, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 이러한 측면에 따라, 유효량의 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 피리딘 또는 피라진 유도체, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 치료 (또는 예방)가 필요한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 세포 증식성 장애를 치료 (또는 예방)하거나, 또는 상기 동물에서 혈관신생 및/또는 혈관 투과성과 관련된 질환 상태를 치료 (또는 예방)하는 방법이 또한 제공된다.
적합한 세포 증식성 장애로는 신생물 장애, 예를 들어 폐의 암 (비-소세포 폐암, 소세포 폐암 및 기관지폐포 암), 위장관의 암 (예컨대, 결장, 직장 및 위의 종양), 전립선, 유방, 신장, 간, 뇌의 암 (예컨대, 교아세포종), 담관, 골, 방광, 두경부, 식도, 난소, 췌장, 고환, 갑상선, 자궁경부, 외음부 및 피부의 암 (예컨대, 융기성 피부섬유육종), 및 백혈병 및 림프종, 예컨대 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수단구성 백혈병 (CMML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 다발성 골수종이 있다.
본 발명의 이러한 측면에 따라, 유효량의 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 피리딘 또는 피라진 유도체, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 치료가 필요한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 세포 증식성 장애 (예컨대, 충실성 종양 질환)를 치료하는 방법이 또한 제공된다.
다른 적합한 세포 증식성 장애로는 비-악성 장애, 예컨대 혈관 질환 (예를 들어, 아테롬성동맥경화증 및 재협착, 예를 들어 벌룬 혈관성형 및 심장 동맥 우회로 수술 이후 재협착 과정에서), 섬유증 질환 (예를 들어, 신장 섬유증, 간경변증, 폐 섬유증 및 다낭성 신장 기능부전), 사구체신염, 양성 전립선 비대증, 염증성 질환 (예를 들어, 류마티스성 관절염 및 염증성 장 질환), 다발성 경화증, 건선, 과민성 피부 반응, 알러지성 천식, 인슐린-의존적 당뇨병, 당뇨병성 망막증 및 당뇨병성 신증이 있다.
혈관신생 및/또는 혈관 투과성과 관련된 적합한 질환 상태로는 예를 들어 당뇨병성 망막증, 건선, 암, 류마티스성 관절염, 죽종, 카포시 육종 및 혈관종에서 나타나는 바람직하지 않은 또는 병리학적 혈관신생이 있다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 종양 세포의 증식, 생존, 침윤 및 이동 능력을 유도하는 신호 변환 단계에 관여하는 Axl 및/또는 c-Met의 억제에 감수성이 있는 이들 종양의 치료 (또는 예방)에 사용하기 위한, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 피리딘 또는 피라진 유도체, 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 이러한 측면의 추가의 특징에 따라, 종양 세포의 증식, 생존, 침윤 및 이동 능력을 유도하는 신호 변환 단계에 관여하는 Axl 및/또는 c-Met 수용체 효소의 억제에 감수성이 있는 이들 종양의 치료 (또는 예방)에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 피리딘 또는 피라진 유도체, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 이러한 측면의 추가의 특징에 따라, 유효량의 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 피리딘 또는 피라진 유도체, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 종양 세포의 증식, 생존, 침윤 및 이동 능력을 유도하는 신호 변환 단계에 관여하는 Axl 및/또는 c-Met 수용체 효소의 억제에 감수성이 있는 종양이 있는 온혈 동물을 치료 (또는 예방)하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, Axl 및/또는 c-Met 수용체 효소 억제 효과를 제공하는데 사용하기 위한, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 피리딘 또는 피라진 유도체, 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 이러한 측면의 추가의 특징에 따라, Axl 및/또는 c-Met 수용체 효소 억제 효과를 제공하는데 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 피리딘 또는 피라진 유도체, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 유효량의 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 피리딘 또는 피라진 유도체, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, Axl 및/또는 c-Met 수용체 효소를 억제하는 방법이 또한 제공된다.
앞서 정의된 항암 치료는 단일 요법으로 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물 이외에도 통상의 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 이러한 화학요법에는 하기하는 항-종양제의 카테고리 중 하나 이상이 포함될 수 있다:
(i) 의학적 종양학에서 사용되는 다른 항-증식/항-신생물 약물 및 그의 조합물, 예컨대 알킬화제 (예를 들어 시스-플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 테모졸라미드 및 니트로소우레아); 항-대사물질 (예를 들어 겜시타빈 및 안티폴레이트, 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 및 히드록시우레아); 항-종양 항생제 (예를 들어 안트라시클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항-유사분열제 (예를 들어 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드, 예컨대 탁솔 및 탁소테레 및 폴로키나제 억제제); 및 토포아이소머라제 억제제 (예를 들어 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);
(ii) 세포증식 억제제, 예컨대 항-에스트로겐 (예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 항-안드로겐 (예를 들어 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예를 들어 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스테론 (예를 들어 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테리드;
(iii) 항-침윤제 [예를 들어 c-Src 키나제 부류 억제제, 예컨대 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린 (AZD0530; 국제 특허 출원 WO 01/94341), N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복스아미드 (다사티닙, BMS-354825; 문헌 [J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661]) 및 보수티닙 (SKI-606), 및 메탈로프로테이나제 억제제, 예컨대 마리마스타트, 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제 또는 헤파라나제에 대한 항체];
(iv) 성장 인자 기능의 억제제: 예를 들어 이러한 억제제로는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체 (예를 들어 항-erbB2 항체 트라스투주맙 [헤르셉틴(Herceptin™)], 항-EGFR 항체 파니투무맙, 항-erbB1 항체 세툭시맙 [에르비툭스(Erbitux), C225] 및 문헌 [Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29]에 개시된 임의의 성장 인자 또는 성장 인자 수용체 항체)가 있으며, 이러한 억제제로는 또한 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 표피 성장 인자 부류의 억제제 (예를 들어 EGFR 부류의 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙, ZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티닙, OSI 774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민 (CI 1033), erbB2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 라파티닙); 간세포 성장 인자 부류의 억제제; 인슐린 성장 인자 부류의 억제제; 혈소판-유래된 성장 인자 부류의 억제제, 예컨대 이마티닙 및/또는 닐로티닙 (AMN107); 세린/트레오닌 키나제의 억제제 (예를 들어 Ras/Raf 신호전달 억제제, 예컨대 파르네실 트랜스페라제 억제제, 예를 들어 소라페닙 (BAY 43-9006), 티피파르닙 (R115777) 및 로나파르닙 (SCH66336)), MEK 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호전달의 억제제, c-kit 억제제, abl 키나제 억제제, PI3 키나제 억제제, Plt3 키나제 억제제, CSF-1R 키나제 억제제, IGF 수용체 (인슐린-유사 성장 인자) 키나제 억제제; 오로라 키나제 억제제 (예를 들어 AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 및 AX39459) 및 시클린 의존성 키나제 억제제, 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 억제제가 있음;
(v) 항-혈관신생제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것, [예를 들어 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙 (아바스틴(Avastin™)) 및 예를 들어, VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 반데타닙 (ZD6474), 바탈라닙 (PTK787), 수니티닙 (SU11248), 악시티닙 (AG-013736), 파조파닙 (GW 786034) 및 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린 (AZD2171; WO 00/47212 내에서의 실시예 240), 국제 특허 출원 WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것과 같은 화합물, 및 다른 메카니즘으로 작용하는 화합물 (예를 들어 리노미드, 인테그린 ανβ3 기능의 억제제, 및 안지오스타틴)];
(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4, 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 엔도텔린 수용체 길항제, 예를 들어 지보텐탄 (ZD4054) 또는 아트라센탄;
(viii) 안티센스 요법, 예를 들어 상기 열거된 표적을 지정한 것, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(ix) 유전자 요법 접근법, 예를 들어 비정상 유전자, 예컨대 비정상 p53 또는 비정상 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT를 대체하는 접근법 (유전자-지정된 효소 전구약물 요법), 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 이용하는 것과 같은 접근법, 및 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자 내인성을 증가시키는 요법, 예컨대 다중-약물 내성 유전자 요법; 및
(x) 면역요법 접근법, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 사이토카인, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자로의 형질감염, T-세포 아네르기를 감소시키는 접근법, 형질감염된 면역 세포, 예컨대 사이토카인-형질감염된 수지상 세포를 이용하는 접근법, 사이토카인-형질감염된 종양 세포주를 이용하는 접근법, 및 항-유전자형 항체를 이용하는 접근법.
본 발명의 이러한 측면에 따라, 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 (i) 내지 (ix) 하에 상기 열거된 항-종양제 중 임의의 하나를 포함하는, 암 치료에 사용하기에 적합한 조합물이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에서, (i) 내지 (ix) 하에 상기 열거된 것으로부터 선택된 항-종양제와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.
본원에서 용어 "조합물"이 사용되는 경우, 이는 동시, 별도 또는 순차 투여를 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 한 측면에서, "조합물"은 동시 투여를 나타낸다. 본 발명의 또다른 측면에서, "조합물"은 별도 투여를 나타낸다. 본 발명의 추가의 측면에서, "조합물"은 순차 투여를 나타낸다. 순차 또는 별도 투여의 경우, 제2 성분을 투여하는데 있어서 경과시간은 조합물의 유익한 효과를 잃지 않도록 하는 것이어야 한다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, (i) 내지 (ix) 하에 상기 열거된 것으로부터 선택된 항-종양제와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, (i) 내지 (ix) 하에 상기 열거된 것으로부터 선택된 항-종양제와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 암 치료에 사용하기 위한 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 특징에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 암에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, (i) 내지 (ix) 하에 상기 열거된 것으로부터 선택된 항-종양제와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가의 특징에서, (i) 내지 (ix) 하에 상기 열거된 것으로부터 선택된 항-종양제와 조합된 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, (i) 내지 (ix) 하에 상기 열거된 것으로부터 선택된 항-종양제와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따라,
a) 제1 단위 투여 형태의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염;
b) 제2 단위 투여 형태의 (i) 내지 (ix) 하에 상기 열거된 것으로부터 선택된 항-종양제; 및
c) 상기 제1 및 제2 투여 형태를 함유하는 용기 수단
을 포함하는 키트가 제공된다.
화학식 I의 화합물이 주로 온혈 동물 (예컨대 인간)에게 사용하기 위한 치료제로서 가치가 있지만, 이들은 또한 Axl 또는 c-Met 수용체 티로신 키나제 효소의 효과를 억제할 필요가 있는 경우에는 언제나 유용하다. 따라서, 이들은 새로운 생물학적 시험의 개발에서, 그리고 새로운 약리학적 제제의 조사에서 사용하기 위한 약리학적 표준으로서 유용하다.
본 발명은 이제 하기 실시예에서 설명되며, 일반적으로 실시예는 다음과 같이 수행하였다:
(i) 달리 명시하지 않는 한, 주위 온도에서, 즉 17 내지 25℃의 범위에서, 불활성 기체, 예컨대 질소의 분위기하에 작업을 수행하였다.
(ii) 증발은 회전식 증발에 의해 또는 진공하에 게네백(Genevac) 장비를 이용하여 수행하였고, 후처리 절차는 여과에 의해 잔류 고체를 제거한 후 수행하였다.
(iii) 컬럼 크로마토그래피 (플래쉬 절차에 의한)는 이. 머크(E. Merck, 독일 다름슈타트 소재)로부터 입수한 머크 키젤겔(Merck Kieselgel) 실리카 (Art. 9385) 상에서 또는 독점권이 부여된 예비-팩킹된 정상 실리카 카트리지, 예를 들어 실리사이클(SiliCycle™) 일회용 크로마토그래피 카트리지를 이용하여 수행하거나, 또는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)는 C18 역상 실리카 상에서, 예를 들어 엑스 브릿지(X Bridge) 5 ㎛ C-18 60Å 정제용 역상 컬럼 상에서 수행하였다.
(iv) 이온 교환 크로마토그래피는 예비-팩킹된 IST 이솔루트(Isolute®) SCX-2 컬럼을 이용하여 수행하였다.
(v) 정제용 크로마토그래피는 엑스 브릿지 5 ㎛ C18 컬럼 (19 x 100 mm)을 구비한 길슨(Gilson) 장비 상에서 25 mL/분의 유속 및 25-95％ 범위의 구배로 1％ 수성 암모니아:아세토니트릴의 용매 시스템을 이용하여 수행하였다 (이는 이후 엑스 브릿지 정제용 크로마토그래피로 기재함).
(vi) 수율 (존재하는 경우)은 반드시 얻을 수 있는 최대값은 아니다.
(vii) 일반적으로, 화학식 I의 최종 생성물의 구조는 핵 자기 공명 (NMR) 분광법에 의해 확인하였고, NMR 화학적 이동 값은 델타 규모로 측정하였고 [양성자 자기 공명 스펙트럼은 브루커(Bruker) DPX 400 (400 MHz) 또는 브루커 DRX 500 (500 MHz) 장비를 이용하여 측정하였음], 측정치는 달리 특정하지 않는다면 주위 온도에서 취하였고, 하기하는 약어를 사용하였다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; dd, 이중선의 이중선; ddd, 이중선의 이중선의 이중선; dt, 삼중선의 이중선; bs, 광폭 신호.
(viii) 일반적으로, 화학식 I의 최종 생성물은 또한 액체 크로마토그래피 (LCMS)에 따른 질량 분광법에 의해 특징분석하였고, LCMS는 워터스(Waters) ZQ ESCi 질량 분광계 및 엑스 브릿지 5 ㎛ C-18 컬럼 (2.1 x 50 mm)을 구비한 아길렌트(Agilent) 1100 또는 워터스 알리안스(Waters Alliance) HT (2790 ＆ 2795)를 이용하여 1.1 mL/분의 유속으로 4분에 걸쳐 95％ A + 5％ C -> 95％ B + 5％ C의 용매 시스템을 이용하여 (여기서, A = 물, B = 아세토니트릴, C = 1:1 아세토니트릴:물 1％ 암모니아) 수행하였고, 일반적으로 이들 크로마토그래피 조건하에서 각각의 생성물의 체류 시간 (RT)을 기재하였다.
(ix) 중간체는 일반적으로 완전히 특징분석하지 않았고, 순도는 박층 크로마토그래피, 질량 스펙트럼, HPLC 및/또는 NMR 분석에 의해 평가하였다.
(x) HPLC 체류 시간이 실시예 40 내지 72에 대해 인용되는 경우, 달리 명시하지 않는 한 다음 조건을 이용하였다. 분석적 LC-MS는 워터스 ZQ 또는 ZMD ESCi 질량 분석계 및 선파이어(Sunfire) 3.5 ㎛ C-18 컬럼 (4.6 x 50 mm)을 구비한 워터스 알리안스 HT (2695)를 이용하여 2.5 mL/분의 유속에서 4분에 걸쳐 95％ A + 5％ C -> 95％ B + 5％ C의 용매 시스템을 이용하여 (여기서, A = 물, B = 아세토니트릴, C = 메탄올 중 5％ HCOOH) 수행하였고, 각각의 생성물의 체류 시간은 분으로 나타내었다.
(xi) 통상의 TFA 탈보호는 다음과 같이 수행할 수 있다. 트리플루오로아세트산을 실온에서 디클로로메탄 중의 Boc 보호된 화합물에 첨가한다. 2 시간 후, 혼합물을 농축시키고 정제한다. 통상의 염화수소 탈보호는 다음과 같이 수행할 수 있다. 염화수소의 4N 용액을 실온에서 Boc 보호된 화합물에 첨가한다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 정제한다.
(xii) 하기하는 약어를 사용하였다:
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 술폭사이드
CDCl3: 중수소-클로로포름
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBT: N-히드록시벤조트리아졸
NMP: 1-메틸피롤리딘-2-온
DME: 1,2-디메톡시에탄
DCM: 디클로로메탄
PdCl2(dppf): 디클로로메탄과 착화된 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)
PPA: 폴리인산
DMA: 디메틸아세트아미드
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
THF: 테트라히드로푸란
TFA: 트리플루오로아세트산
실시예 1
3-벤족사졸-2-일-5-[4-( 디메틸아미노메틸 ) 페닐 ]피리딘-2-아민
Figure pct00077
2M 탄산나트륨 용액 (0.4 mL)을 2:7:3:2 DMF:DME:물:에탄올의 혼합물 (3 mL) 중 3-(벤족사졸-2-일)-5-브로모-피리딘-2-아민 (0.10 g), [4-(디메틸아미노메틸)페닐]보론산 (0.075 g) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (0.003 g)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 160℃에서 7분 동안 100W 극초단파 오븐에서 가열하였다. 용매를 제네박(Genevac)에서 증발시키고, NMP (1.8 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 엑스 브릿지 정제용 HPLC로 정제하였다. 이로써 표제 화합물 (0.021 g)을 수득하였다; 질량 스펙트럼: M+H+ 344, RT 2.82 분.
출발 물질로서 사용된 3-(벤족사졸-2-일)-5-브로모-피리딘-2-아민은 다음과 같이 제조하였다:
2-아미노페놀 (4.02 g)을 폴리인산 (20 mL) 중의 2-아미노-5-브로모-피리딘-3-카르복실산 (8.0 g)에 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 200℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 150℃로 냉각시키고, 빠르게 교반하면서 물 (3 L)에 부었다. 생성된 현탁액을 수산화나트륨 용액의 첨가에 의해 pH 12로 조정하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 이어서, 고체를 메탄올 (200 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 이로써 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-브로모-피리딘-2-아민 (4.90 g)을 수득하였다;
Figure pct00078
실시예 2
실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 적절한 브로모피리딘을 적절한 보론산, 또는 기재되어 있는 경우, 적절한 보로네이트 에스테르와 반응시켜, 표 I에 기재된 화합물을 수득하였다. 달리 기재되지 않는 한, 사용된 보론산 및 보로네이트 에스테르는 상업적으로 입수가능하였다.
[표 I]
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
주석 생성물은 하기 나타낸 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00083
시약으로서 사용된 tert-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트는 쿠이(Cui) 등의 US 특허 출원 US 2006046991에 기재된 바와 같이 제조하였다.
[3] 상기 화합물은 DCM 중의 트리플루오로아세트산을 이용한 Boc 기의 제거에 의해 tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 [실시예 2(2)]로부터 제조하였다. 생성된 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00084
tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하여 화합물 [3]을 제조하였다.
[4] 질량 스펙트럼: M+H+ 316; RT 2.35 분.
[5] 질량 스펙트럼: M+H+ 380.22; RT 2.64 분.
[6] 질량 스펙트럼: M+H+ 370; RT 3.12 분.
[7] 질량 스펙트럼: M+H+ 387; RT 2.66 분. 4-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]모르폴린을 출발 물질로서 사용하여 화합물 [7]을 제조하였다.
[8] 질량 스펙트럼: M+H+ 402.47; RT 2.06 분.
[9] 질량 스펙트럼: M+H+ 362.25; RT 2.91 분.
[10] tert-부틸 4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트를 시약으로서 사용하고, 커플링 후, Boc 기를 DCM 중의 트리플루오로아세트산으로 제거하였다. 생성된 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00085
시약으로서 사용된 tert-부틸 4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조하였다:
디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.93 g)를 아세토니트릴 용액 (50 mL) 중 1-(3-브로모페닐)피페라진 (4.95 g), 트리에틸아민 (4.2 g) 및 DMAP (0.25 g)의 혼합물에 서서히 첨가하고, 생성된 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, DCM (200 mL)으로 희석한 후, 물 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카 패드를 통해 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 이로써 tert-부틸 4-(3-브로모페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (7.44 g)를 수득하였다;
Figure pct00086
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (0.172 g), tert-부틸 4-(3-브로모페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (3.59 g), 비스(피나콜레이토)디보론 (3.21 g) 및 칼륨 아세테이트 (2.06 g)를 플라스크에서 합하고, 이어서 이를 오염화인을 함유한 데시케이터에서 건조시켰다. 이어서, 플라스크를 질소로 플러싱하고, 1,4-디옥산 (100 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 재용해시키고, 물 (100 mL)로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카 패드를 통해 여과하고, 증발시켰다. 생성된 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용리 용매 이소헥산 중의 25％ 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 이로써 tert-부틸 4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (3.34 g)를 수득하였다;
Figure pct00087
[11] 질량 스펙트럼: M+H+ 414; RT 2.03 분.
시약으로서 사용된 (4-히드록시피페리딘-1-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메타논은 다음과 같이 제조하였다:
1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.15 g)를 아르곤 분위기 하에서 DMF (12 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 (1.25 g) 및 HOBT (0.82 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DMF (6 mL) 중 피페리딘-4-올 (0.61 g)의 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후에 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄 (50 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 물 (20 mL)로, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 2회 (2 × 20 mL) 및 물 (50 mL)로 세척하였다. 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜서 오일을 수득하였다. 디에틸 에테르 (20 mL)를 상기 오일에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 감압하에 농축시켰다. 이로써 (4-히드록시피페리딘-1-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메타논 (2.10 g)을 수득하였다;
Figure pct00088
[14] tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 시약으로서 사용하고, 커플링 후, Boc 기를 DCM 중의 트리플루오로아세트산으로 제거하였다. 생성된 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00089
[18] tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 시약으로서 사용하고, 커플링 후, Boc 기를 DCM 중의 트리플루오로아세트산으로 제거하였다. 생성된 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00090
시약으로서 사용된 tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조하였다:
디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.914 mL)를 DCM (34 mL) 중의 4-(4-브로모페닐)피페리딘 히드로클로라이드 (1.0 g) 및 트리에틸아민 (1.260 mL)에 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 70 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시키고 이소헥산으로 세척하였다. 여과물을 증발시키고, 이로써 tert-부틸 4-(4-브로모페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.191 g)를 수득하였다;
Figure pct00091
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (0.043 g)을 DMSO (4 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-브로모페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.400 g), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.358 g) 및 칼륨 아세테이트 (0.392 g)에 한번에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트와 물 (20 mL) 사이에서 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 생성된 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용리 구배 이소헥산 중의 0 → 20％ 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 이로써 tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.378 g)를 수득하였다;
Figure pct00092
[19] tert-부틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 시약으로서 사용하고, 커플링 후, Boc 기를 DCM 중의 트리플루오로아세트산으로 제거하였다. 생성된 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00093
[26] N,N-디메틸-3-[[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]옥시]프로판-1-아민을 출발 물질로서 사용하여 화합물 [26]을 제조하였다. 생성된 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 389; RT 2.78 분.
Figure pct00094
[38] tert-부틸 4-[3-메톡시-4-[4,4,5,5-테트라(메틸)-1,3,2-디옥사보롤란-2-일]페닐]피페라진-1-카르복실레이트를 시약으로서 사용하고, 커플링 후, Boc 기를 잔류 포름산을 이용한 반응 매질의 농축 과정에서 절단하였다. 생성된 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 402; RT 2.36 분.
시약으로서 사용된 tert-부틸 4-[3-메톡시-4-[4,4,5,5-테트라(메틸)-1,3,2-디옥사보롤란-2-일]페닐]피페라진-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조하였다:
디-tert-부틸 디카르보네이트 (8.77 mL)를 DCM (50 mL) 중의 1-(3-메톡시페닐)피페라진 (6.6 g) 및 트리에틸아민 (9.57 mL)에 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 물 (100 mL) 및 포화 염수 (50 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜서 오일을 수득하고, 이를 정치시켜 결정화하여 tert-부틸 4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (9.30 g)를 수득하였다.
Figure pct00095
브롬 (0.85 mL)을 아세트산 (30 mL) 중의 tert-부틸 4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (4.0 g)에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 건조해질 때까지 증발시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 포화 탄산수소나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜서 조 생성물을 수득하였다. 이 물질을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용리 구배 DCM 중의 0 → 10％ 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 이로써 tert-부틸 4-(4-브로모-3-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (3.89 g)를 수득하였다;
Figure pct00096
1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) (0.097 g)을 DMSO (10 mL) 중의 비스(피나콜레이토)디보론 (0.41 g), tert-부틸 4-(4-브로모-3-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (0.50 g) 및 칼륨 아세테이트 (0.46 g)에 첨가하였다. 생성된 용액을 140℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (100 mL) 및 포화 염수 (10 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜서 조 생성물을 수득하였다. 이 물질을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용리 구배 이소헥산 중의 10 → 50％ 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 이로써 tert-부틸 4-[3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (0.50 g)를 수득하였다; 질량 스펙트럼: M+H+ 419.39; RT 2.75 분.
[39] 질량 스펙트럼: M+H+ 395.21; RT 2.8 분.
[40] 질량 스펙트럼: M+H+ 313.23; RT 2.73 분.
[41] 질량 스펙트럼: M+H+ 402.32; RT 2.37 분. N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 출발 물질로서 사용하여 화합물 [41]을 제조하였다.
[42] 질량 스펙트럼: M+H+ 332.23; RT 2.83 분.
[43] 질량 스펙트럼: M+H+ 338.24; RT 3.25 분.
[44] 질량 스펙트럼: M+H+ 313.23; RT 2.73 분.
[45] tert-부틸 4-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트를 시약으로서 사용하고, 커플링 후, Boc 기를 DCM 중의 트리플루오로아세트산으로 제거하였다. 생성된 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00097
시약으로서 사용된 tert-부틸 4-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조하였다:
디-tert-부틸 디카르보네이트 (6.58 mL)를 DCM (50 mL) 중의 1-(3-플루오로페닐)피페라진 (4.64 g) 및 트리에틸아민 (7.18 mL)에 서서히 첨가하고, 생성된 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 물 (100 mL) 및 포화 염수 (50 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜서 오일을 수득하고, 이를 정치시켜 결정화하여 tert-부틸 4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (7.20 g)를 수득하였다;
Figure pct00098
브롬 (0.809 mL)을 아세트산 (30 mL) 중의 tert-부틸 4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (4.0 g)에 첨가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 건조해질 때까지 증발시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 포화 탄산수소나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조해질 때까지 증발시켰다. 생성된 고체를 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용리 구배 DCM 중의 0 → 10％ 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 이로써 tert-부틸 4-(4-브로모-3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (1.95 g)를 수득하였다;
Figure pct00099
1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) (0.14 g)을 DMSO (10 mL) 중의 비스(피나콜레이토)디보론 (0.59 g), tert-부틸 4-(4-브로모-3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (0.70 g) 및 칼륨 아세테이트 (0.67 g)에 첨가하고, 생성된 용액을 120℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 3회 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조해질 때까지 증발시켰다. 생성된 고체를 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용리 구배 이소헥산 중의 20 → 70％ 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 이로써 tert-부틸 4-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (0.26 g)를 수득하였다; 질량 스펙트럼: M+H+ 351; RT 3.16 분.
Figure pct00100
[49] 4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)모르폴린을 출발 물질로서 사용하여 화합물 [49]를 제조하였다. 생성된 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 373.5; RT 2.77 분.
Figure pct00101
[53] 상기 생성물은 하기 실시예 3에 기재된 것과 유사한 메틸화 절차로 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(3-피페라진-1-일페닐)피리딘-2-아민 [실시예 2(10)]을 반응시킴으로써 수득하였다. 생성된 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 386.5; RT 2.66 분. tert-부틸 4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트를 시약으로서 사용하고, 커플링 후, Boc 기를 DCM 중의 트리플루오로아세트산으로 제거하였다.
[54] 상기 생성물은 하기 실시예 3에 기재된 것과 유사한 메틸화 절차로 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[6-(피페라진-1-일)-3-피리딜]피리딘-2-아민 [실시예 2(19)]을 반응시킴으로써 수득하였다. 생성된 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 387.5; RT 2.40 분. tert-부틸 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]피페라진-1-카르복실레이트를 시약으로서 사용하고, 커플링 후, Boc 기를 DCM 중의 트리플루오로아세트산으로 제거하였다.
[55] 다음 조건을 이용하여 실시예 2(55)를 제조하였다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 (60.5 mg)를 메탄올 (15 mL)에 용해된 1-테트라히드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (779 mg), 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-브로모-피리딘-2-아민 (500 mg) 및 불화세슘 (524 mg)의 교반되고 탈기된 현탁액에 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 20 분 동안 극초단파에서 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 실리카겔 상에 흡착시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중의 10％ → 80％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(1-테트라히드로피란-2-일피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (444 mg)을 수득하였다.
Figure pct00102
출발 물질로서 사용된 1-테트라히드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸은 다음과 같이 제조하였다:
부틸리튬 용액 (18.17 mL, 헥산 중의 2.5M)을 -100℃ 내지 -80℃에서 질소 분위기 하에서 4-브로모-1-테트라히드로피란-2-일-피라졸 (THF 중의 용액으로) (400 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 -90℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 트리메톡시보란 (5.07 mL)을 -70℃에서 첨가하고, 혼합물을 추가의 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 염화암모늄 15％ 용액 (5 mL)으로 켄칭하고, 혼합물을 실온으로 가온하고 30 분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 20 mL의 THF로 추출하였다. 합한 유기 부분을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 감압하에 증발시켜 조 보론산을 수득하였다. 2,3-디메틸부탄-2,3-디올 (5.11 g)을 4A 분자체 (100 mg)와 함께 THF 중의 용액으로 상기 보론산에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 헵탄 (3×10 mL)으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 증발시켜 1-테트라히드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (8.80 g)을 수득하였다.
Figure pct00103
4-브로모-1-테트라히드로피란-2-일-피라졸은 문헌 [Tolf et al., Acta Chemica Scandinavica, Series B: Organic Chemistry and Biochemistry (1982), B36 (2), 101-7]에 따라 합성하였다.
실시예 3
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1- 메틸 -4- 피페리딜 ) 피라졸 -4-일]피리딘-2-아민
Figure pct00104
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (1.8 g)을 메탄올 (40 mL)에 용해된 아세트산 (2.86 ㎕) 및 37％ 수성 포름알데히드 (0.583 mL)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.377 g)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜 건조시키고 DCM으로 희석하고, 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 5 → 10％ 7N 메탄올성 암모니아의 구배로 용리시킴)로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시키고, 이로써 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (1.180 g)을 수득하였다;
Figure pct00105
실시예 4
실시예 3에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 적절한 알데히드 또는 케톤을 적절한 아민과 반응시켜 표 II에 기재된 화합물을 수득하였다.
[표 II]
Figure pct00106
Figure pct00107
[1] 아세트알데히드를 사용하여 화합물 [1]을 제조하였다. 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00108
실시예 5
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1-이소프로필-4- 피페리딜 ) 피라졸 -4-일]피리딘-2-아민
Figure pct00109
2-요오도프로판 (0.029 mL)을 DMA (3 mL) 중의 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (0.100 g) 및 트리에틸아민 (0.058 mL)에 한번에 첨가하고, 생성된 용액을 30 분 동안 교반하였다. 추가 부분의 2-요오도프로판 (0.029 mL)을 첨가하고, 온도를 50℃로 증가시키고, 반응 혼합물을 추가의 90 분 동안 교반하였다. 세번째 부분의 2-요오도프로판 (0.029 mL)을 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.058 mL)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 추가 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 건조해질 때까지 증발시키고, DMSO (3.6 mL)에 재용해시키고, 조 생성물을 정제용 엑스 브릿지 HPLC (C18 OBD 컬럼, 5μ 실리카, 21 mm 직경, 100 mm 길이, 용리액으로서 1％ 암모니아를 함유하는 물 및 MeCN의 감소하는 극성의 혼합물을 사용함)로 정제하였다. 이로써 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1-이소프로필-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (0.065 g)을 수득하였다;
Figure pct00110
실시예 6
3-(4- 플루오로 -1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1- 메틸 -4- 피페리딜 ) 피라졸 -4-일]피리딘-2-아민
Figure pct00111
톨루엔 (0.75 mL) 중의 2M 트리메틸알루미늄을 톨루엔 (30 mL) 중 2-브로모-6-플루오로-아닐린 (0.229 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 메틸 2-아미노-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-3-카르복실레이트 (0.19 g)를 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 120℃로 가열하고, 냉각시킨 후, 10％ 수성 로셸염(Rochelle's salt) 용액으로 켄칭하였다. 유기 분획을 SCX 이온-교환 크로마토그래피로 정제하여 조 2-아미노-N-(2-브로모-6-플루오로페닐)-5-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피라졸-4-일]피리딘-3-카르복스아미드를 수득하였다; 질량 스펙트럼: M+H+ 472.1; RT 0.87 분.
2-아미노-N-(2-브로모-6-플루오로페닐)-5-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피라졸-4-일]피리딘-3-카르복스아미드를 DME (10 mL)에 용해시키고, 요오드화구리 (0.03 g), 1,10-페난트롤린 (0.058 g) 및 탄산세슘 (0.156 g)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 100W 극초단파 반응기에서 1 시간 동안 120℃로 가열한 후, 냉각시키고, 메탄올 (10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 SCX 이온-교환 크로마토그래피 (7M 메탄올성 암모니아로 용리시킴)로 정제한 후, 농축시켜 건조시켰다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 이로써 3-(4-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (0.021 g)을 수득하였다; 질량 스펙트럼: M+H+ 392.18; RT 1.23 분.
시약으로서 사용된 메틸 2-아미노-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-3-카르복실레이트는 다음과 같이 제조하였다:
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.915 g)을 질소 분위기 하에 디옥산 (150 mL) 및 물 (38 mL) 중 메틸 2-아미노-5-브로모-피리딘-3-카르복실레이트 (3.66 g), tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (6.57 g) 및 탄산세슘 (4.31 mL)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 건조해질 때까지 증발시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)에 재용해시켰다. 이 혼합물을 물 (200 mL)로 세척한 후, 염수 (200 mL)로 포화시켰다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용리 구배 DCM 중의 0 → 5％ 7M 메탄올성 암모니아)로 정제하였다. 이로써 메틸 2-아미노-5-[1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-3-카르복실레이트 (2.99 g)를 수득하였다; 질량 스펙트럼: M+H+ 402.24; RT 1.78 분.
티오닐 클로라이드 (0.598 mL)를 메탄올 (100 mL) 중 메틸 2-아미노-5-[1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-3-카르복실레이트 (2.99 g)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 SCX 이온 교환 크로마토그래피 (7M 메탄올성 암모니아로 용리시킴)로 정제하였다. 이로써 메틸 2-아미노-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-3-카르복실레이트 (2.69 g)를 수득하였다; 질량 스펙트럼: M+H+ 302.2; RT 0.63 분.
아세트산 (4.26 ㎕)을 메탄올 (100 mL) 중 메틸 2-아미노-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-3-카르복실레이트 (2.245 g) 및 37％ 수성 포름알데히드 (0.666 mL)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.562 g)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 30 분 동안 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 SCX 이온 교환 크로마토그래피 (7M 메탄올성 암모니아로 용리시킴)로 정제하고, 순수한 분획을 건조해질 때까지 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용리 구배 DCM 중의 0 → 10％ 7M 메탄올성 암모니아)로 정제하였다. 이로써 메틸 2-아미노-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-3-카르복실레이트 (1.990 g)를 수득하였다;
Figure pct00112
표제 화합물은 또한 하기 방법으로 제조할 수 있다:
0℃에서 37％ 수성 포름알데히드 (0.015 mL)를 디클로로메탄 (6 mL) 및 메탄올 (6 mL)에 용해된 3-(4-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민의 교반 용액에 5 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트 (233 mg)를 0℃에서 상기 혼합물에 첨가하고, 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올 중 7N 암모니아의 용액 (20 mL)을 혼합물에 첨가하고 실리카겔 상에 흡착시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 2 → 6％ 메탄올성 암모니아 (7 N)로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시키고, 뜨거운 아세토니트릴에서 연화처리하고, 여과하고 감압하에 건조하여 3-(4-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (268 mg)을 고체로서 수득하였다.
실시예 7
실시예 6에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 적절한 2-브로모아닐린을 적절한 피리딘-3-카르복실레이트와 반응시켜 표 III에 기재된 화합물을 수득하였다. 달리 기재되지 않는 한, 사용된 요구되는 2-브로모아닐린은 상업적으로 입수가능하였다.
[표 III]
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
실시예 8
3- 옥사졸로[4,5-c]피리딘 -2-일-5-[1-(4- 피페리딜 ) 피라졸 -4-일]피리딘-2-아민
Figure pct00116
2M 탄산나트륨 용액 (0.206 mL)을 2:7:3:2 DMF:DME:물:에탄올의 혼합물 (3 mL) 중 5-브로모-3-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-피리딘-2-아민 (0.100 g), tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.143 g) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.012 g)의 교반된 현탁액에 한번에 첨가하였다. 상기 반응물을 20 분 동안 100W 극초단파 반응기에서 140℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 건조시키고 DCM (3 mL)에 재용해시켰다. 이어서, 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 1 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 10 분 동안 교반한 후, 건조해질 때까지 증발시켰다. 생성된 고체를 SCX 이온 교환 크로마토그래피 (7M 메탄올성 암모니아로 용리시킴)로 정제하였다. 이어서, 용액을 건조해질 때까지 증발시키고, 용리액으로서 물 (1％ 포름산을 함유함) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성의 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC (워터스 엑스 브릿지 정제용 C18 OBD 컬럼, 5μ 실리카, 21 mm 직경, 150 mm 길이)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 SCX 이온-교환 크로마토그래피로 다시 정제하고, 7N 메탄올성 암모니아, 이어서 DCM을 사용하여 컬럼으로부터 용리시킨 후, 건조해질 때까지 증발시켰다. 이로써 3-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (0.024 g)을 수득하였다;
Figure pct00117
시약으로서 사용된 5-브로모-3-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일-피리딘-2-아민은 다음과 같이 제조하였다:
3-아미노피리딘-4-올 (2.90 g) 및 2-아미노-5-브로모-피리딘-3-카르복실산 (5.72 g)을 폴리인산 (100 mL)에 첨가하고, 200℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 pH가 12.5일 때까지 10N 수산화나트륨으로 염기성화하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물, 이어서 메탄올로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 이로써 5-브로모-3-(옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)피리딘-2-아민 (6.06 g)을 수득하였다.
실시예 8A
실시예 8에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 적절한 브로모피리딘을 적절한 보론산 또는, 기재되어 있는 경우, 적절한 보로네이트 에스테르와 반응시켜 표 IV에 기재된 화합물을 수득하였다. 달리 기재되지 않는 한, Boc 보호된 시약은 이들 화합물에 대한 절차에서 사용되지 않았다.
[표 IV]
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
주석 생성물은 하기 나타낸 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00121
N-시클로프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 출발 물질로서 사용하여 화합물 [7]을 제조하였다.
[8] 질량 스펙트럼: M+H+ 416.35; RT 1.10 분. (4-히드록시-1-피페리딜)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메타논을 출발 물질로서 사용하여 화합물 [8]을 제조하였다.
Figure pct00122
[12] 질량 스펙트럼: M+H+ 402.45; RT 1.43 분. 모르폴리노-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메타논을 출발 물질로서 사용하여 화합물 [12]를 제조하였다.
Figure pct00123
[17] 질량 스펙트럼: M+H+ 417.29; RT 1.97 분. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 출발 물질로서 사용하여 화합물 [17]을 제조하였다.
[18] 질량 스펙트럼: M+H+ 388.31; RT 1.94 분. 4-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]모르폴린을 출발 물질로서 사용하여 화합물 [18]을 제조하였다.
Figure pct00124
[26] 3-[(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-카르보닐)아미노]페닐보론산을 시약으로서 사용하고, 커플링 후, Boc 기를 2M HCL로 제거하였다. 생성된 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 415.27; RT 2.21 분.
시약으로서 사용된 [3-[(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-카르보닐)아미노]페닐]보론산은 하기와 같이 합성하였다:
디이소프로필에틸아민 (14.93 mL)을 DMA (400 mL) 중 1-tert-부톡시카르보닐 피페리딘-4-카르복실산 (15.69 g) 및 HATU (20.06 g)의 용액에 첨가하고, 용액을 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 3-아미노페닐보론산 (7.97 g)을 첨가하고, 용액을 추가의 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 (300 mL)에 용해시켰다. 메탄올 중의 7M 암모니아 (60 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피 (DCM 중의 2 → 8％ 메탄올로 용리시킴)로 정제하였다. 이로써 [3-[(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-카르보닐)아미노]페닐]보론산 (16.0 g)을 수득하였다;
Figure pct00125
[27] 3-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]페닐보론산을 시약으로서 사용하고, 커플링 후, Boc 기를 2M HCL로 제거하였다. 생성된 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 318.3; RT 1.75 분.
[28] 질량 스펙트럼: M+H+ 355.44; RT 1.72 분.
실시예 9
3- 옥사졸로[5,4-b]피리딘 -2-일-5-[1-(4- 피페리딜 ) 피라졸 -4-일]피리딘-2-아민
Figure pct00126
2M 탄산나트륨 용액 (0.206 mL)을 2:7:3:2 DMF:DME:물:에탄올의 혼합물 (3 mL) 중 5-브로모-3-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-피리딘-2-아민 (0.100 g), tert-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.143 g) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.012 g)의 교반된 현탁액에 한번에 첨가하였다. 상기 반응물을 100W 극초단파 반응기에서 20 분 동안 160℃로 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 건조시키고 DCM (3 mL)에 재용해시켰다. 이어서, 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 1 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 10 분 동안 교반한 후, 건조해질 때까지 증발시켰다. 생성된 고체를 SCX 이온 교환 크로마토그래피 (7M 메탄올성 암모니아로 용리시킴)로 정제하였다. 이어서, 용액을 건조해질 때까지 증발시키고, 잔류물을 용리액으로서 물 (1％ 포름산 함유) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성의 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC (워터스 엑스 브릿지 정제용 C18 OBD 컬럼, 5μ 실리카, 21 mm 직경, 150 mm 길이)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 SCX로 다시 정제하고, 7N 메탄올성 암모니아, 이어서 DCM을 사용하여 컬럼으로부터 용리시킨 후, 건조해질 때까지 증발시켰다. 이로써 3-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (0.052 g)을 수득하였다;
Figure pct00127
시약으로서 사용된 5-브로모-3-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-피리딘-2-아민은 다음과 같이 제조하였다:
3-아미노피리딘-2-올 (0.20 g) 및 2-아미노-5-브로모-피리딘-3-카르복실산 (0.394 g)을 폴리인산 (10 mL) 중에서 200℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 10N 수산화나트륨 용액의 첨가로 pH 11.6으로 염기성화하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (10 mL), 이어서 메탄올 (10 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 이로써 5-브로모-3-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-피리딘-2-아민 (0.253 g)을 수득하였다;
Figure pct00128
실시예 9A
실시예 9에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 적절한 브로모피리딘을 적절한 보론산 또는, 기재되어 있는 경우, 적절한 보로네이트 에스테르와 반응시켜 표 V에 기재된 화합물을 수득하였다. 달리 기재되지 않는 한, Boc 보호된 시약은 이들 화합물에 대한 절차에 사용하지 않았다.
[표 V]
Figure pct00129
Figure pct00130
주석 생성물은 하기 나타낸 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00131
[3] [3-[(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-카르보닐)아미노]페닐]보론산을 시약으로서 사용하였다. 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 415.46; RT 2.40 분. 상기 질량 이온은 Boc 탈보호된 화합물에 상응한다.
Figure pct00132
[6] (4-히드록시-1-피페리딜)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메타논을 출발 물질로서 사용하여 화합물 [6]을 제조하였다. 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 416.42; RT 1.48 분.
Figure pct00133
[11] N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 출발 물질로서 사용하여 화합물 [11]을 제조하였다. 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 417.47; RT 1.71 분.
[12] 모르폴리노-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메타논을 출발 물질로서 사용하여 화합물 [12]를 제조하였다. 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 402.43; RT 1.64 분.
Figure pct00134
[17] N-시클로프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 출발 물질로서 사용하여 화합물 [17]을 제조하였다. 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 372.44; RT 1.78 분.
Figure pct00135
[21] 4-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]모르폴린을 출발 물질로서 사용하여 화합물 [21]을 제조하였다. 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 388.47; RT 1.93 분.
Figure pct00136
실시예 10
3- 옥사졸로[4,5-b]피리딘 -2-일-5-[1-(4- 피페리딜 ) 피라졸 -4-일]피리딘-2-아민
Figure pct00137
2M 탄산나트륨 용액 (0.206 mL)을 2:7:3:2 DMF:DME:물:에탄올의 혼합물 (3 mL) 중 5-브로모-3-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-피리딘-2-아민 (0.100 g), tert-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.143 g) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.012 g)의 교반된 현탁액에 한번에 첨가하였다. 상기 반응물을 100W 극초단파 반응기에서 20 분 동안 160℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 건조시키고 DCM (3 mL)에 재용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 1 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 10 분 동안 교반한 후, 건조해질 때까지 증발시켰다. 조 생성물을 SCX 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 메탄올 중의 7M 암모니아를 사용하여 컬럼으로부터 용리시키고, 생성물을 함유하는 분획을 건조해질 때까지 증발시켰다. 조 물질을 용리액으로서 물 (1％ 포름산 함유) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성의 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC (워터스 엑스 브릿지 정제용 C18 OBD 컬럼, 5μ 실리카, 21 mm 직경, 150 mm 길이)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 SCX 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올 중의 7M 암모니아, 이어서 DCM을 사용하여 컬럼으로부터 용리시켰다. 이로써 3-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (0.028 g)을 수득하였다;
Figure pct00138
시약으로서 사용된 5-브로모-3-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-피리딘-2-아민은 다음과 같이 제조하였다:
2-아미노피리딘-3-올 (0.20 g) 및 2-아미노-5-브로모-피리딘-3-카르복실산 (0.394 g)을 폴리인산 (10 mL) 중에서 200℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 10N 수산화나트륨 용액의 첨가로 pH 11.6으로 염기성화하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (10 mL), 이어서 메탄올 (10 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 이로써 5-브로모-3-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-피리딘-2-아민 (0.250 g)을 수득하였다;
Figure pct00139
실시예 10A
실시예 10에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 적절한 브로모피리딘을 적절한 보론산 또는, 기재되어 있는 경우, 적절한 보로네이트 에스테르와 반응시켜, 표 VI에 기재된 화합물을 수득하였다. 달리 기재되지 않는 한, Boc 보호된 시약은 이들 화합물에 대한 절차에 사용되지 않았다.
[표 VI]
Figure pct00140
Figure pct00141
주석 생성물은 하기 나타낸 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00142
[3] [3-[(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-카르보닐)아미노]페닐]보론산을 시약으로서 사용하였다. 생성된 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 515.49; RT 2.05 분. 상기 질량 이온은 Boc 탈보호된 화합물에 상응한다.
Figure pct00143
[6] N-시클로프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 출발 물질로서 사용하여 화합물 [6]을 제조하였다. 생성된 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 372.43; RT 1.38 분.
Figure pct00144
[12] N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 출발 물질로서 사용하여 화합물 [12]를 제조하였다. 생성된 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 417.46; RT 1.01 분
[13] (4-히드록시-1-피페리딜)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메타논을 출발 물질로서 사용하여 화합물 [13]을 제조하였다. 생성된 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 416.41; RT 1.12 분.
[14] 모르폴리노-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메타논을 출발 물질로서 사용하여 화합물 [14]를 제조하였다. 생성된 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 402.41; RT 1.26 분.
[15] 다음 조건을 사용하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (47.2 mg), 트리시클로헥실포스핀 (28.9 mg) 및 인산칼륨 (656 mg)을 질소 분위기 하에서 1,4-디옥산 (2 mL) 및 물 (0.400 mL) 중 5-브로모-3-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-피리딘-2-아민 (300 mg, 1.03 mmol), N-(2-디메틸아미노에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (361 mg, 1.13 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 현탁물을 90℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 용매를 제거하였다. 혼합물을 실리카겔 상에 흡착시키고, 조 생성물을 디클로로메탄 중의 10％ 메탄올, 이어서 디클로로메탄 중의 10％ 메탄올성 암모니아 (7 N)로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 아세토니트릴 중에서 밤새 교반한 후 용매를 건조해질 때까지 증발시켜 4-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-3-피리딜)-N-(2-디메틸아미노에틸)벤즈아미드를 수득하였다.
Figure pct00145
실시예 11
3- 옥사졸로[5,4-c]피리딘 -2-일-5-[1-(4- 피페리딜 ) 피라졸 -4-일]피리딘-2-아민
Figure pct00146
2M 탄산나트륨 용액 (0.249 mL)을 2:7:3:2 DMF:DME:물:에탄올의 혼합물 (4 mL) 중 5-브로모-3-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-피리딘-2-아민 (0.121 g), tert-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.188 g) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.015 g)의 교반된 현탁액에 한번에 첨가하였다. 상기 반응물을 100W 극초단파 반응기에서 20 분 동안 160℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 건조시키고, DCM (3 mL)에 재용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 1 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 15 분 동안 교반한 후에 건조해질 때까지 증발시켰다. 조 생성물을 SCX 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 7M 메탄올성 암모니아를 사용하여 컬럼으로부터 용리시켰다. 조 물질을 용리액으로서 물 (1％ 포름산 함유) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성의 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC (워터스 엑스 브릿지 정제용 C18 OBD 컬럼, 5μ 실리카, 21 mm 직경, 100 mm 길이)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 SCX 크로마토그래피로 정제하고, 7M 메탄올성 암모니아, 이어서 DCM을 사용하여 컬럼으로부터 용리시키고, 건조해질 때까지 증발시켰다. 이로써 3-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (0.032 g)을 수득하였다;
Figure pct00147
시약으로서 사용된 5-브로모-3-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-피리딘-2-아민은 다음과 같이 제조하였다:
4-아미노피리딘-3-올 (0.074 g) 및 2-아미노-5-브로모-피리딘-3-카르복실산 (0.146 g)을 폴리인산 (5 mL) 중에서 200℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 10N 수산화나트륨 용액의 첨가로 pH 13.4로 염기성화하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (5 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 이로써 5-브로모-3-옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일-피리딘-2-아민 (0.121 g)을 수득하였다;
Figure pct00148
실시예 11A
실시예 11에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 적절한 브로모피리딘을 적절한 보론산 또는, 기재되어 있는 경우, 적절한 보로네이트 에스테르와 반응시켜 표 VII에 기재된 화합물을 수득하였다. 달리 기재되지 않는 한, Boc 보호된 시약 이들 화합물에 대한 절차에 사용되지 않았다.
[표 VII]
Figure pct00149
Figure pct00150
주석 생성물은 하기 나타낸 특징적 데이타를 제공하였다.
[1] 4-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]모르폴린을 출발 물질로서 사용하여 화합물 [1]을 제조하였다. 생성된 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 388.29; RT 1.94 분.
[2] (4-히드록시-1-피페리딜)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메타논을 출발 물질로서 사용하여 화합물 [2]를 제조하였다. 생성된 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 416.25; RT 1.50 분.
[3] [3-[(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-카르보닐)아미노]페닐]보론산을 시약으로서 사용하였다. 생성된 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 415; RT 2.41 분. 상기 질량 이온은 Boc 탈보호된 화합물에 상응한다.
Figure pct00151
[7] N-시클로프로필-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 출발 물질로서 사용하여 화합물 [7]을 제조하였다. 생성된 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 372; RT 1.79 분.
[8] 질량 스펙트럼: M+H+ 382; RT 1.75 분.
[9] [3-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]페닐]보론산을 시약으로서 사용하였다. 생성된 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 318; RT 2.37 분. 상기 질량 이온은 Boc 탈보호된 화합물에 상응한다.
Figure pct00152
실시예 12
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1- 메틸 -1- 옥시도 -피페리딘-1- 이윰 -4-일) 피라졸 -4-일]피리딘-2-아민
Figure pct00153
3-클로로벤젠카르보퍼옥소산 (0.046 g)을 DCM (10 mL) 중의 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (0.100 g)에 첨가하였다. 생성된 용액을 5 분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, DCM (2 mL)으로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 잔류물을 SCX 이온 교환 크로마토그래피 (7M 메탄올성 암모니아로 용리시킴)로 정제하고, 이로써 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-이윰-4-일)피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (0.026 g)을 수득하였다;
Figure pct00154
실시예 13
tert -부틸 4-[4-[6-아미노-5-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-3- 피리딜 ] 피라졸 -1-일]피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00155
DMF/DME/에탄올 (34 mL, 2:7:2 비율) 및 물 (3.5 mL) 중의 3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-5-브로모-피리딘-2-아민 (0.962 g), tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.304 g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.110 g) 및 탄산나트륨 (0.400 g)을 100℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM (30 mL)에 용해시키고, 실리카 패드 (용리: 에틸 아세테이트)를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르 중의 70 → 100％ 에틸 아세테이트로 용리시킴)로 정제하였다. 이로써 tert-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(벤조[d]티아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.870 g)을 수득하였다;
Figure pct00156
출발 물질로서 사용된 3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-5-브로모-피리딘-2-아민은 하기와 같이 제조하였다:
2-아미노-5-브로모-피리딘-3-카르복실산 (1.52 g) 및 2-아미노벤젠티올 (0.749 mL)을 200℃에서 질소 하에 폴리인산 (5.26 mL)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 200℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 빙수 (150 mL)를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 수산화나트륨 용액으로 pH 11로 염기성화하였다. 고체를 여과하고 물 (30 mL) 및 메탄올 (15 mL)로 세척하였다. 이어서, 물질을 진공하에 P2O5 상에서 건조시켰다. 이로써 3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-5-브로모-피리딘-2-아민 (1.6 g)을 수득하였다;
Figure pct00157
실시예 14
3-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-5-[1-(4- 피페리딜 ) 피라졸 -4-일]피리딘-2-아민
Figure pct00158
트리플루오로아세트산 (3 mL)을 디클로로메탄 (4 mL) 중 tert-부틸-4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤조티아졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.300 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후에 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (60 mL)에 용해시키고, 용액을 수성 수산화나트륨 0.5M 용액 (30 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하였다. 수성 상을 DCM (3×30 mL)으로 추출한 후, 유기 층을 합하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (10 mL) 중에서 18 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 진공하에 건조시켰다. 이로써 3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (0.109 g)을 수득하였다;
Figure pct00159
실시예 15
tert -부틸 4-[4-[5-아미노-6-(1,3- 벤족사졸 -2-일)피라진-2-일] 피라졸 -1-일]피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00160
2-아미노페놀 (0.059 mL)을 2 분의 기간에 걸쳐 아르곤 분위기 하에서 메탄올 (4 mL) 중 tert-부틸 4-[4-(5-아미노-6-포르밀-피라진-2-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.200 g)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 생성물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르 중의 50 → 60％ 에틸 아세테이트로 용리시킴)로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켰다. 산화망간(IV) (0.046 g)을 디클로로메탄 (4 mL)에 용해된 상기 고체에 첨가하고, 혼합물을 3 시간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르 중의 30 → 70％ 에틸 아세테이트로 용리시킴)로 정제하였다. 이로써 tert-부틸 4-[4-[5-아미노-6-(1,3-벤족사졸-2-일)피라진-2-일]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.008 g)을 수득하였다;
Figure pct00161
출발 물질로서 사용된 tert-부틸 4-[4-(5-아미노-6-포르밀-피라진-2-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트는 하기와 같이 제조하였다:
1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) (2.245 g)을 메탄올 (450 mL) 중 불화세슘 (18.85 g), 메틸 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실레이트 (14.4 g) 및 tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (30.4 g)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이 때 추가 부분의 tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (15.0 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 3 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (500 mL)에 재용해시킨 후, 물 (2×250 mL)로 2회 세척하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 이렇게 수득한 물질을 플래쉬(Flash) 75 장치 상에서의 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용리 구배 디클로로메탄 중의 0 → 4％ 메탄올)로 정제하였다. 이로써 메틸 3-아미노-6-(1-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복실레이트 (24.98 g)를 수득하였다;
Figure pct00162
수소화리튬알루미늄 용액 (1.24 mL, THF 중의 1M)을 -30℃에서 5 분의 기간에 걸쳐 THF (15 mL) 중 메틸 3-아미노-6-(1-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카르복실레이트 (0.50 g)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 -30℃ 내지 0℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 고체 황산나트륨 십수화물을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 현탁물을 여과하고 여과물을 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중의 2 → 5％ 메탄올로 용리시킴)로 정제하였다. 이로써 tert-부틸 4-(4-(5-아미노-6-(히드록시메틸)피라진-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.326 g)를 수득하였다; 질량 스펙트럼: M+H+ 373.
산화망간(IV) (0.743 g)을 DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(5-아미노-6-(히드록시메틸)피라진-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.320 g)의 용액에 5 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 2 시간 동안 교반한 후에 혼합물을 여과하였다. 조 생성물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르 중의 50 → 70％ 에틸 아세테이트로 용리시킴)로 정제하였다. 이로써 tert-부틸 4-(4-(5-아미노-6-포르밀피라진-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.224 g)를 수득하였다;
Figure pct00163
실시예 16
3-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-5-[1-(1- 메틸 -4- 피페리딜 ) 피라졸 -4-일]피리딘-2-아민
Figure pct00164
37％ 수성 포름알데히드 (0.060 mL)를 메탄올 (2.5 mL) 및 DCM (2.5 mL)에 용해된 3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (0.250 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트 (0.141 g)를 첨가하고, 생성된 용액을 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. DCM 및 7N 메탄올/암모니아를 첨가하였다. 혼합물을 실리카겔 상에서 농축하고, 잔류물을 DCM 중의 2 → 10％ 메탄올성 암모니아 (7 N)로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 고체를 수득하였다. 아세토니트릴 (4 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켰다. 이로써 3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (0.198 g)을 수득하였다;
Figure pct00165
실시예 17
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(4- 피페리딜 ) 피라졸 -4-일]피라진-2-아민
Figure pct00166
TFA (3 mL)를 tert-부틸 4-[4-[5-아미노-6-(1,3-벤족사졸-2-일)피라진-2-일]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.2 g)의 교반된 현탁액에 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 2 시간 동안 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 메탄올 중의 암모니아 7N 용액 (2 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 증발시키고, 디메틸포름아미드 (2 mL)에 재용해시키고, 밀리포어(Millipore) 필터 상에서 여과하였다. 상기 반응 혼합물을 워터스 엑스-테라 역상 컬럼 (C-18, 5 마이크로미터 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이, 40 mL/분의 유속) 및 용리액으로서 물 (0.2％ 탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성의 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조해질 때까지 증발시켰다. 이로써 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피라진-2-아민 (0.078 g)을 수득하였다;
Figure pct00167
출발 물질로서 사용된 tert-부틸 4-[4-[5-아미노-6-(1,3-벤족사졸-2-일)피라진-2-일]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트는 하기와 같이 제조하였다:
고체 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 (0.051 g)를 탈기된 메탄올 (7 mL) 및 DCM (3 mL)에 용해된 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-브로모-피라진-2-아민 (0.42 g), 불화세슘 (0.160 mL) 및 tert-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.544 g)의 교반된 현탁액에 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 16 시간 동안 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 증발시키고 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM (2×50 mL)으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르 중의 70 → 100％ 디에틸 에테르, 이어서 석유 에테르 중의 50％ → 60％ 에틸 아세테이트로 용리시킴)로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켰다. 이로써 tert-부틸 4-[4-[5-아미노-6-(1,3-벤족사졸-2-일)피라진-2-일]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.505 g)을 수득하였다;
Figure pct00168
출발 물질로서 사용된 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-브로모-피라진-2-아민은 하기와 같이 제조하였다:
6개의 분리된 배치에서, 3-아미노피라진-2-카르복실산 (0.5 g), 2-아미노페놀 (0.392 mL) 및 중합체 결합된 트리페닐포스핀 (3 mmol/g) (3.59 g) 및 2,2,2-트리클로로아세토니트릴 (0.721 mL)을 아세토니트릴 (10 mL)에 현탁시키고, 극초단파 튜브로 밀봉하였다. 상기 반응물을 150℃에서 20 분의 기간에 걸쳐 극초단파로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 여과하고, 실리카겔 상에 흡착시키고, 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중의 1 → 3％ 메탄올로 용리시킴)로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켰다. 이로써 3-(1,3-벤족사졸-2-일)피라진-2-아민 (0.384 g)을 수득하였다;
Figure pct00169
고체 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (0.461 g)을 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL)에 용해된 3-(1,3-벤족사졸-2-일)피라진-2-아민 (0.5 g)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 생성된 용액을 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 물 (25 mL)을 첨가한 후, 고체를 여과하고 건조시켰다. 고체를 DCM에 용해시키고 실리카겔 상에 흡착시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르 중의 30 → 60％ 에틸 아세테이트로 용리시킴)로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켰다. 이로써 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-브로모-피라진-2-아민 (0.425 g)을 수득하였다;
Figure pct00170
실시예 17-A1
3-(6- 플루오로 -1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(4- 피페리딜 ) 피라졸 -4-일]피라진-2-아민
Figure pct00171
실시예 17에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, tert-부틸 4-[4-[5-아미노-6-(6-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)피라진-2-일]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg)를 TFA와 반응시켜 3-(6-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피라진-2-아민 (46 mg)을 수득하였다.
Figure pct00172
출발 물질로서 사용된 tert-부틸 4-[4-[5-아미노-6-(6-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)피라진-2-일]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조하였다:
3-아미노피라진-2-카르복실산 (5 g) 및 2-아미노-5-플루오로-페놀 (5.94 g)을 DMF (30 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (5.81 g) 및 HATU (19.13 g)를 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수 (3×20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 침전물을 수집하고, 에탄올 중에서 재결정화하고, 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트/메탄올)로 추가로 정제하여 3-아미노-N-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)피라진-2-카르복스아미드 (6 g)를 수득하였다.
Figure pct00173
3-아미노-N-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)피라진-2-카르복스아미드 (1.6 g) 및 트리페닐포스핀 (5.07 g)을 피리딘 (20 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 빙염조에서 -10℃로 냉각시켰다. 이어서, 2,2,2-트리클로로아세토니트릴 (2.79 g)을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12 시간 동안 환류하에 가열하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트/메탄올 (4/1, 100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트 (규조토)로 여과하고, 혼합물을 1M HCl로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 3-(6-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)피라진-2-아민 (0.3 g)을 수득하였다.
Figure pct00174
3-(6-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)피라진-2-아민 (300 mg)을 실시예 17의 출발 물질 부분에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 1-브로모피롤리딘-2,5-디온과 반응시켜 5-브로모-3-(6-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)피라진-2-아민 (150 mg)을 수득하고, 이를 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)을 촉매로서 사용하고, 2M 탄산나트륨을 염기로서 사용하고, 디옥산:톨루엔 (1:1)을 용매로서 사용한 것을 제외하고는 실시예 17에 기재된 절차의 출발 물질 부분에 따라, tert-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (183 mg)와 반응시켜 tert-부틸 4-[4-[5-아미노-6-(6-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)피라진-2-일]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg)를 수득하였다.
Figure pct00175
실시예 18
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1- 메틸 -4- 피페리딜 ) 피라졸 -4-일]피라진-2-아민
Figure pct00176
37％ 수성 포름알데히드 (0.049 mL)를 5 분의 기간에 걸쳐 0℃에서 아르곤 분위기 하에서 메탄올 (2 mL) 및 DCM (2 mL)에 용해된 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피라진-2-아민 (200 mg, 0.55 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 5 분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.141 g)를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 메탄올 중의 암모니아 용액 7N (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실리카겔 상에 흡착시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 1 → 5％ 메탄올성 암모니아 (7 N)로 용리시킴)로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시키고, 이로써 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피라진-2-아민 (0.165 g)을 수득하였다;
Figure pct00177
실시예 19
3-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-5-[1-(4- 피페리딜 ) 피라졸 -4-일]피라진-2-아민
Figure pct00178
클로로트리메틸실란 (0.332 mL)을 DMF (3.2 mL)에 용해된 tert-부틸 4-[4-(5-아미노-6-포르밀-피라진-2-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.4 g) 및 2-아미노벤젠티올 (0.115 mL)의 교반된 용액에 조금씩 첨가하였다. 상기 반응물을 밀봉하고 생성된 용액을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 초음파처리하였다. 상기 반응 혼합물을 워터스 엑스-테라 역상 컬럼 (5 마이크로미터 실리카, 30 mm 직경, 150 mm 길이) 및 용리액으로서 물 (0.2％ 탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 분획을 건조해질 때까지 증발시켰다. 고체를 아세토니트릴 (5 mL) 중에서 밤새 교반한 후, 농축시켰다. 이로써 3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피라진-2-아민 (0.105 g)을 수득하였다;
Figure pct00179
출발 물질로서 사용된 tert-부틸 4-(4-(5-아미노-6-포르밀피라진-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트는 하기와 같이 제조하였다:
알루미늄(III) 리튬 하이드라이드 용액 (9.69 mL, THF 중의 1.0 M)을 THF (80 mL)에 용해된 메틸 3-아미노-6-[1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)피라졸-4-일]피라진-2-카르복실레이트 (3.0 g)에 5 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 -20℃ 내지 0℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 고체 황산나트륨 십수화물을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 현탁물을 여과하고 여과물을 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 2 → 5％ 메탄올로 용리시킴)로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켰다. 이로써 tert-부틸 4-[4-[5-아미노-6-(히드록시메틸)피라진-2-일]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.84 g)를 수득하였다;
Figure pct00180
산화망간(IV) (0.743 g)의 혼합물을 DCM (10 mL)에 용해된 tert-부틸 4-[4-[5-아미노-6-(히드록시메틸)피라진-2-일]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.32 g)에 5 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 2 시간 동안 교반한 후에 여과하였다. 여과물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르 중의 50 → 70％ 에틸 아세테이트로 용리시킴)로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시키고, 이로써 tert-부틸 4-[4-(5-아미노-6-포르밀-피라진-2-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.224 g)를 수득하였다;
Figure pct00181
실시예 20
실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 적절한 브로모피라진을 적절한 보론산 또는, 기재되어 있는 경우, 적절한 보로네이트 에스테르와 반응시켜, 표 VIII에 기재된 화합물을 수득하였다.
[표 VIII]
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
주석 생성물은 하기 나타낸 특징적 데이타를 제공하였다.
[1] 질량 스펙트럼: M+H+ 396.4; RT 2.45 분.
[2] tert-부틸 4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트를 시약으로서 사용하고, 커플링 후, Boc 기를 DCM 중의 트리플루오로아세트산으로 제거하였다. 생성된 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 373.36; RT 2.39 분.
[3] tert-부틸 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]피페라진-1-카르복실레이트를 시약으로서 사용하고, 커플링 후, Boc 기를 DCM 중의 트리플루오로아세트산으로 제거하였다. 생성된 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 374.35; RT 2.24 분.
[4] 질량 스펙트럼: M+H+ 372.47; RT 3.12 분.
[5] 질량 스펙트럼: M+H+ 358.45; RT 3.10 분.
[6] 4-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]모르폴린을 출발 물질로서 사용하여 화합물 [6]을 수득하였다. 생성된 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 388.46; RT 2.35 분.
[7] 실시예 3에 기재된 것과 유사한 메틸화 절차로 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(6-피페라진-1-일-3-피리딜)피라진-2-아민을 반응시켜 생성물을 수득하였다. 생성된 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00185
tert-부틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 시약으로서 사용하고, 커플링 후, Boc 기를 DCM 중의 트리플루오로아세트산으로 제거하였다.
Figure pct00186
[11] 실시예 3에 기재된 것과 유사한 메틸화 절차로 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(4-피페라진-1-일페닐)피라진-2-아민을 반응시켜 생성물을 수득하였다. 생성된 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 373.34; RT 2.52 분. tert-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트를 시약으로서 사용하고, 커플링 후, Boc 기를 DCM 중의 트리플루오로아세트산으로 제거하였다.
Figure pct00187
[14] 실시예 3에 기재된 것과 유사한 메틸화 절차로 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(3-피페라진-1-일페닐)피라진-2-아민을 반응시켜 생성물을 수득하였다. 생성된 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00188
tert-부틸 4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 시약으로서 사용하고, 커플링 후, Boc 기를 DCM 중의 트리플루오로아세트산으로 제거하였다.
Figure pct00189
[20] 화합물 [20]은 하기 방법을 이용하여 제조하였다. 메탄올 (1.5 mL) 중의 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-브로모-피라진-2-아민 (69 mg), tert-부틸 4-[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (93 mg) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드 (16.64 mg) 및 불화세슘 (108 mg)을 진공 및 아르곤 하에 탈기시키고, 130℃에서 20 분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄에 용해시키고, 여과하였다. 여과물을 석유 에테르 중의 50 → 100％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 tert-부틸 4-[4-[5-아미노-6-(1,3-벤족사졸-2-일)피라진-2-일]-3-메틸-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (71.0 mg)를 수득하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 처리에 의해 제거하여 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-메틸-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피라진-2-아민 (62.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00190
출발 물질로서 사용된 tert-부틸 4-[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조하였다:
탈기된 DMSO (7.5 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-브로모-3-메틸-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (738 mg), PdCl2(dppf) (117 mg) 및 칼륨 아세테이트 (0.428 mL, 4.36 mmol)를 80℃에서 4 시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간의 기간에 걸쳐 교반하에 실온으로 냉각시키고, 물 (25 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3×40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (3×30 mL), 염수 포화 수용액 (1×20 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 석유 에테르 중의 10 → 30％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 tert-부틸 4-[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (189 mg)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00191
실시예 21
tert -부틸 4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3- 피리딜 ]-3- 메틸 - 피라졸 -1-일]피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00192
1,4-디옥산 (3.4 mL) 및 물 (0.4 mL) 중 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (600 mg), tert-부틸 4-(4-브로모-3-메틸-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (557 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (74.1 mg), 트리시클로헥실포스핀 (45.4 mg) 및 인산칼륨 (584 mg)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시킨 후, 100℃에서 3 시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 용매를 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에 흡착시키고, 디클로로메탄 중의 5 → 10％ 메탄올로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-3-메틸-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg)를 수득하였다;
Figure pct00193
시약으로서 사용된 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민은 다음과 같이 제조하였다:
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-브로모-피리딘-2-아민 (1.83 g), 칼륨 아세테이트 (1.92 g), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 부가물 (0.255 g) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (3.20 g)을 디옥산 (20 mL) 중에서 혼합시켰다. 생성된 현탁액을 아르곤으로 탈기시키고, 80℃에서 밤새 교반하였다. LCMS 모니터링으로 완전한 전환이 나타났다. 상기 반응 혼합물을 클로로포름 (60 mL)으로 희석하였다. 불용성분들을 여과에 의해 제거하고 클로로포름 (60 mL)으로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 (20 mL)에 녹였다. 클로로포름 용액의 농축 후 고체를 수득하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하여 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (1.37 g)을 수득하였다;
Figure pct00194
시약으로서 사용된 tert-부틸 4-(4-브로모-3-메틸-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조하였다:
수소화나트륨 (미네랄 오일 중의 60％ 분산물, 11.53 g)을 15 분의 기간에 걸쳐 0℃에서 질소 하에 DMF (600 mL)에 용해된 4-브로모-3-메틸-1H-피라졸 (42.2 g)의 교반된 용액에 조금씩 첨가하였다. 생성된 슬러리를 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 4-메틸술포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트 (73.2 g)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 실온에서 교반한 후, 90℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2 일의 기간에 걸쳐 교반하고, 물 (2 mL)로 켄칭하고, 농축시켜 건조시키고, 에틸 아세테이트 (1500 mL)로 희석하고, 물 (2×1000 mL), 염수 (1000 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 석유 에테르 중의 20 ％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-(4-브로모-5-메틸-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (22.5 g)
Figure pct00195
및 tert-부틸 4-(4-브로모-3-메틸-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (28.7 g)
Figure pct00196
를 수득하였다.
실시예 22
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3- 메틸 -1-(4- 피페리딜 ) 피라졸 -4-일]피리딘-2-아민
Figure pct00197
디클로로메탄 (3 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-3-메틸-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 용액을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조해질 때까지 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄 중에서 희석하고, 메탄올 중의 암모니아 7N을 첨가하였다. 용매 제거 후, 조 생성물을 디클로로메탄 중의 10％ 메탄올, 이어서 디클로로메탄 중의 10 → 25％ 메탄올성 암모니아 (7 N)로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 고체를 수득하고, 이를 아세토니트릴 중에서 밤새 교반하고, 여과하고 건조시켜 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-메틸-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (290 mg)을 고체로서 수득하였다;
Figure pct00198
실시예 23
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3- 메틸 -1-(1- 메틸 -4- 피페리딜 ) 피라졸 -4-일]피리딘-2-아민
Figure pct00199
0℃의 37％ 수성 포름알데히드 (0.042 mL)를 5 분의 기간에 걸쳐 아르곤 하에서 메탄올 (2 mL) 및 디클로로메탄 (2 mL)에 용해된 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-메틸-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (178 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 5 분 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트 (121 mg)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 5 분 동안 교반하였다. 메탄올 중의 암모니아 용액 7N (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실리카겔 상에 흡착시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 5％ 메탄올성 암모니아 (7 N)로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시킨 후, 생성된 고체를 아세토니트릴 중에서 밤새 교반하고, 여과하고 건조시켜 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-메틸-1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (125 mg)을 고체로서 수득하였다;
Figure pct00200
실시예 24
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[5- 메틸 -1-(4- 피페리딜 ) 피라졸 -4-일]피리딘-2-아민
Figure pct00201
디옥산 (2.4 mL) 및 물 (0.4 mL) 중의 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (400 mg), tert-부틸 4-(4-브로모-5-메틸-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (371 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (49 mg), 트리시클로헥실포스핀 (30 mg) 및 인산칼륨 (389 mg, 1.83 mmol)을 100℃에서 3 시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 워터스 엑스-테라 역상 컬럼 (C-18, 5 ㎛ 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이, 40 mL/분의 유속) 및 용리액으로서 물 (0.2％ 탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조해질 때까지 증발시켜서 tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-5-메틸-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (214 mg)를 수득하였다.
Figure pct00202
TFA (1 mL)를 디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-5-메틸-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (126 mg)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매의 증발 후, 조 혼합물을 디클로로메탄 중에 희석시키고, 7N 메탄올성 암모니아를 첨가하였다. 용매의 증발 후, 잔류물을 디클로로메탄 중의 10％ 메탄올 및 디클로로메탄 중의 10 → 25％ 메탄올성 암모니아 (7N)로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시키고, 아세토니트릴 중에서 연화처리하여 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[5-메틸-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (66 mg)을 수득하였다.
Figure pct00203
실시예 25
실시예 24에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 상응하는 피리딘 보로네이트 에스테르를 적절한 브로모-아릴/헤테로아릴과 반응시켜 표 IX에 기재된 화합물을 수득하였다.
[표 IX]
Figure pct00204
Figure pct00205
[1] 화합물 [1]은 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)의 존재하에 반응을 수행하고 탄산세슘을 염기로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 24에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 실시예 24에 기재된 바와 같은 트리플루오로아세트산으로의 통상적인 처리로 제거하였다. 이와 같이 수득한 유도된 생성물 (95 mg)은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00206
출발 물질로서 사용된 tert-부틸 4-(4-브로모피라졸-1-일)-4-(시아노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조하였다:
아세토니트릴 (10 mL) 중의 4-브로모-1H-피라졸 (362 mg), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.368 mL) 및 tert-부틸 4-(시아노메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트 (547 mg)를 45℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 조 반응물을 디칼라이트 (규조토) 상에서 농축하고, 석유 에테르 중의 0 → 20％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 tert-부틸 4-(4-브로모피라졸-1-일)-4-(시아노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (570 mg)를 백색 폼(foam)으로서 수득하였다.
Figure pct00207
출발 물질로서 사용된 tert-부틸 4-(시아노메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트는 로저스(Rodgers) 등의 미국 특허 출원 US2007135461에 따라 합성하였다.
[2] 화합물 [2]는 반응을 120℃에서 수행한 것을 제외하고는, 실시예 24에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 디옥산 중의 4N 염화수소로의 통상적 처리로 제거하였다. 이렇게 수득된 생성물 (91 mg)은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00208
출발 물질로서 사용된 tert-부틸 4-(4-브로모-3-메톡시-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트는 하기와 같이 제조하였다:
디메틸 술페이트 (1.24 mL)를 부탄-2-온 (35 mL)에 용해된 1-아세틸-2H-피라졸-3-온 (1.5 g) (보울라(Boulla) 등의 PCT Fr. 출원 FR2862647) 및 탄산칼륨 (1.64 g)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 90 분 동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 불용성분들을 여과에 의해 제거하고 여과물을 농축시켜 흑색 오일을 수득하였다. NaOH 수용액 (0.595 mL, 10N)을 THF (20 mL) 및 메탄올 (20 mL)에 용해된 상기 흑색 오일에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜 건조시키고, 에틸 아세테이트에 녹이고, 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 유기 상을 농축시켜 원하는 3-메톡시피라졸 (0.775 g)을 수득하였다.
Figure pct00209
디클로로메탄 (8 mL) 중 브롬 (0.405 mL)의 0-5℃ 용액을 디클로로메탄 (16 mL) 중 3-메톡시피라졸 (775 mg) 및 탄산나트륨 (1.67 mg)의 혼합물에 아르곤 하에서 10 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 현탁액을 0-5℃에서 30 분 동안 교반하였다. 0-5℃의 수성 티오황산나트륨 (2.37 mL, 0.1N)을 상기 교반된 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0-5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 물로 켄칭하였다. 상들을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 염화수소 (디옥산 중의 4N) (1.975 mL)를 상기 갈색 오일에 첨가하였다. 혼합물을 디옥산 중에 희석하고, 연화처리하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디옥산 및 디에틸 에테르로 세척하고, 일정한 중량까지 건조시켜 4-브로모-3-메톡시-1H-피라졸, 히드로클로라이드 염 (1 g)을 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00210
수소화나트륨 (354 mg, 오일 중의 60％ 분산물)을 아르곤 하에 실온에서, 탈기된 DMF (12 mL) 중 4-브로모-3-메톡시-2H-피라졸, 히드로클로라이드 염 (755 mg)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. tert-부틸 4-메틸술포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트 (1.087 g)를 상기 교반된 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트, 이어서 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중의 0 → 20％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 tert-부틸 4-(4-브로모-3-메톡시-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (670 mg)를 수득하였다.
Figure pct00211
[3] 화합물 [3]은 120℃에서 tert-부틸 4-(4-브로모-3-에톡시-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 4-(4-브로모-5-에톡시-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (470 mg)의 4:1 혼합물을 사용하여 반응을 수행한 것을 제외하고는, 실시예 24에 기재된 절차의 첫번째 부분에 따라 제조하였다. N-tert-부톡시카르보닐 탈보호 단계 전에, 혼합물을 디클로로메탄 중의 0 → 70％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조해질 때까지 증발시켜서 tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-3-에톡시-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (168 mg, 첫번째로 용리됨) 및 tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-5-에톡시-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (47 mg, 두번째로 용리됨)를 수득하였다.
tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-3-에톡시-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (123 mg) 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 디옥산 중의 4N 염화수소로의 처리로 제거하였다. 이렇게 수득된 유도된 생성물 (74 mg)은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00212
출발 물질로서 사용된 tert-부틸 4-(4-브로모-3-에톡시-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 4-(4-브로모-5-에톡시-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 4:1 혼합물은 하기와 같이 제조하였다:
상기 [2]에서의 출발 물질에 대해 기재된 절차에 따라, 1-아세틸-2H-피라졸-3-온 (1.42 g)을 디에틸 술페이트와 반응시켜 3-에톡시피라졸 (1.15 g)을 수득하였다;
Figure pct00213
3-에톡시피라졸을 [2]에 기재된 절차에 따라 반응시키고, 하기 중간체를 연속적으로 단리하였다:
4-브로모-3-에톡시피라졸, 히드로클로라이드 염: 710 mg;
Figure pct00214
석유 에테르 중의 0 → 20％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피 후, 4:1 혼합물 (579 mg) (무색 오일)로서 단리된 tert-부틸 4-(4-브로모-3-에톡시-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 4-(4-브로모-5-에톡시-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트.
Figure pct00215
[4] tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-5-에톡시-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (47 mg, 상기 [3]에서 단리됨) 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 디옥산 중의 4N 염화수소로의 통상적 처리로 제거하였다. 이렇게 수득된 유도된 생성물 (18 mg)은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00216
[5] 화합물 [5]를 다음과 같이 제조하였다. 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (150 mg), 1-(5-브로모티아졸-2-일)-4-메틸-피페라진 (117 mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 (15.61 mg) 및 불화세슘 (169 mg)을 극초단파 바이알에서 칭량하고, 밀봉하였다. 메탄올 (1.5 mL)을 첨가하고, 아르곤을 생성된 현탁액 중에서 10 분 동안 버블링하였다. 생성된 혼합물을 300W 극초단파로 120℃에서 20 분 동안 가열하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 0 → 3％ 메탄올, 이어서 디클로로메탄 중의 3％ → 5％ 메탄올성 암모니아 7N으로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 생성물을 수득하고, 이를 실온에서 1 시간 동안 아세토니트릴 (3 mL) 중에서 교반하고, 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공하에 40℃에서 건조시켜 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-5-일]피리딘-2-아민 (80 mg)을 수득하였다.
Figure pct00217
탈보호 단계는 없었다.
[6] 화합물 [6]은 다음과 같이 제조하였다. 3-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(138 mg), 1-(4-브로모-3-메톡시-페닐)-4-메틸-피페라진 (97 mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 (50.1 mg) 및 탄산나트륨 (50.5 mg)을 칭량하고, 튜브에 밀봉하였다. DME (3 mL) 및 물 (0.3 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 생성된 혼합물 중에서 10 분 동안 버블링한 후, 이를 100℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석하고, 여과하고, 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (1/1) 중의 0 → 5％ 메탄올, 이어서 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (1/1) 중의 5％ 메탄올성 암모니아 7N으로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시키고, 생성물을 아세토니트릴 (4 mL) 중에서 연화처리하고, 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공하에 40℃에서 건조시켜 5-[2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-3-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-피리딘-2-아민 (78 mg)을 수득하였다.
Figure pct00218
탈보호 단계는 없었다.
출발 물질로서 사용된 3-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민은 다음과 같이 제조하였다:
5-브로모-3-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-피리딘-2-아민 (50 mg), 칼륨 아세테이트 (52.3 mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 부가물 (6.94 mg) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (48.0 mg)을 디옥산 (800 ㎕)에 현탁시키고, 아르곤으로 수회 탈기시켰다. 아르곤 스트림을 25℃에서 15 분 동안 상기 현탁액 중에 버블링하였다. 생성된 현탁액을 밀봉하고 80℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 클로로포름 (800 ㎕)으로 희석하고, 여과하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 mL) 중에 녹이고, 여과에 의해 수집하여 3-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (37.0 mg)을 수득하였다.
Figure pct00219
출발 물질로서 사용된 1-(4-브로모-3-메톡시-페닐)-4-메틸-피페라진은 다음과 같이 제조하였다:
나트륨 트리아세톡시히드로보레이트 (25.9 mg)를 디클로로메탄 (1 mL)에 용해된 1-(4-브로모-3-메톡시-페닐)피페라진 (30 mg), N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민 (0.030 mL) 및 37％ 수성 포름알데히드 (8.01 ㎕)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액 (5 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 조 1-(4-브로모-3-메톡시-페닐)-4-메틸-피페라진 (25.00 mg)을 수득하였다.
Figure pct00220
출발 물질로서 사용된 1-(4-브로모-3-메톡시-페닐)피페라진은 펜넬(Pennel) 등의 PCT Int WO 2005056015의 88쪽에 따라 제조하였다.
[7] 화합물 [7]은 1-(4-브로모페닐)-4-메틸-피페라진을 사용하여 [6]에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 이렇게 수득된 유도된 생성물 (37 mg)은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00221
[8] 화합물 [8]은 상기 [6]에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 디옥산 중의 4N 염화수소로의 통상적 처리로 제거하였다. 이렇게 수득된 유도된 생성물 (72 mg)은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00222
출발 물질로서 사용된 tert-부틸 4-(4-브로모-3-메톡시-페닐)피페라진-1-카르복실레이트는 하기와 같이 제조하였다:
브롬 (0.715 mL)을 아르곤 하에서, 차가운 아세트산 (25 mL)에 용해된 tert-부틸 4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (3.4 g)에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜 건조시키고 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 및 중탄산나트륨 포화 수용액으로 희석하였다. 상들을 교반하고, 분리하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카겔의 존재하에 농축하였다. 조 생성물을 석유 에테르 중의 10 → 20％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 tert-부틸 4-(4-브로모-3-메톡시-페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (1.770 g, 41.0％)를 수득하였다.
Figure pct00223
[9] 화합물 [9]는 상기 [6]에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 디옥산 중의 4N 염화수소로의 통상적 처리로 제거하였다. tert-부틸 4-(4-브로모페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하였다. 이렇게 수득된 생성물 (35 mg)은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00224
[10] 화합물 [10]은 3-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 및 1-(4-브로모페닐)-4-메틸-피페라진을 사용하여 상기 [5]에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 탈보호 단계는 없었고, 이렇게 수득된 생성물 (72 mg)은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00225
출발 물질로서 사용된 3-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민은 하기와 같이 제조하였다:
5-브로모-3-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-피리딘-2-아민 (1 g), 칼륨 아세테이트 (1.045 g), Pd(dppf)Cl2 (0.139 g) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (0.960 g)을 디옥산 (15 mL)에 현탁시키고, 아르곤으로 수회 탈기시켰다. 생성된 현탁액을 밀봉하고 80℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 클로로포름 (15 mL)으로 희석하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL)에 녹이고, 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하여 3-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (782 mg)을 수득하였다.
Figure pct00226
[11] 화합물 [11]은 tert-부틸 4-(4-브로모페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 상기 [5]에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 디옥산 중의 4N 염화수소로의 통상적 처리로 제거하였다. 이렇게 수득된 유도된 생성물 (75 mg)은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00227
[12] 화합물 [12]는 상기 [5]에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 탈보호 단계는 없었다. 이렇게 수득된 유도된 생성물 (22 mg)은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00228
[13] 화합물 [13]은 120℃에서 반응을 수행한 것을 제외하고는, tert-부틸 4-[4-브로모-3-(히드록시메틸)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 및 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민을 이용하여 실시예 24에 기재된 절차의 첫번째 부분에 따라 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 디옥산 중의 4N 염화수소로의 통상적 처리로 제거하였다. 이렇게 수득된 유도된 생성물 (15 mg)은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00229
출발 물질로서 사용된 tert-부틸 4-[4-브로모-3-(히드록시메틸)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트는 하기와 같이 제조하였다:
나트륨 테트라히드로보레이트 (35.7 mg)를 2-프로판올 (10 mL) 중에 현탁된 4-브로모-2H-피라졸-3-카르브알데히드 (150 mg)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 수 소적의 아세트산을 첨가하고, 상기 용액을 농축시켜 건조시켰다. 조 생성물을 100％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 (4-브로모-2H-피라졸-3-일)메탄올 (110 mg)을 수득하였다.
Figure pct00230
수소화나트륨 (0.271 g, 오일 중의 60％ 분산물)을 탈기된 DMF (20 mL)에 용해된 (4-브로모-2H-피라졸-3-일)메탄올 (1 g)에 질소 하에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. tert-부틸 4-메틸술포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트 (1.578 g)를 첨가하고, 생성된 용액을 90℃에서 질소 하에 교반하였다. 추가의 수소화나트륨 (0.068 g, 오일 중의 60％)을 40℃에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 90℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하에 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 포화 수용액으로 세척하고, 디칼라이트 스피드 플러스의 존재하에 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 석유 에테르 중의 0 → 90％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 생성물: 부 이성질체, tert-부틸 4-[4-브로모-5-(히드록시메틸)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.468 g)
Figure pct00231
및 주 이성질체, tert-부틸 4-[4-브로모-3-(히드록시메틸)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.856 g)
Figure pct00232
를 수득하였다.
화합물 [13]은 또한 하기 방법을 사용하여 제조할 수도 있다:
메탄올 (10 mL) 중의 나트륨 테트라히드로보레이트 (42.6 mg) 및 tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-3-포르밀-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (550 mg)를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응은 불완전하였고, 추가의 나트륨 테트라히드로보레이트 (42.6 mg)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 물 (2×20 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 (3 mL)으로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 메탄올성 암모니아 (7N, 5 mL)에 재용해시키고, 실리카 상으로 흡착시키고, 디클로로메탄 중의 0 → 15％ 메탄올성 암모니아 (7 N)로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 [4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-1-(4-피페리딜)피라졸-3-일]메탄올 (440 mg)을 고체로서 수득하였다.
출발 물질로서 사용된 tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-3-포르밀-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조하였다:
아세토니트릴 (150 mL) 중의 4-브로모-2H-피라졸-3-카르브알데히드 (3 g), 탄산칼륨 (3.32 g) 및 tert-부틸 4-메틸술포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트 (6.23 g)를 환류하에 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고 여과물을 농축시키고, 석유 에테르 중의 0 → 20％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 tert-부틸 4-(4-브로모-3-포르밀-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.10 g)를 맑은 무색 오일로서 수득하고, 이를 정치하여 결정화하였다.
탈기된 아세토니트릴 (50 mL) 중 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.3 g), tert-부틸 4-(4-브로모-3-포르밀-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.362 g), 탄산칼륨 (0.335 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.093 g)의 현탁액을 환류하에 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하고, 디클로로메탄 (3×20 mL)으로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중의 5 → 90％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-3-포르밀-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.370 g)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00234
화합물 [13]은 또한 하기 방법을 이용하여 제조할 수도 있다:
tert-부틸 N-[3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 (237 mg), tert-부틸 4-(4-브로모-3-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (159 mg), 인산칼륨 (225 mg) 및 트리스디벤질리덴아세톤 디팔라듐 (20.19 mg) 및 트리시클로헥실포스핀 (12.37 mg)을 극초단파 바이알에서 칭량하고, 밀봉하고, 1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (400 ㎕)을 첨가하였다. 아르곤을 25℃에서 5 분 동안 현탁액을 통해 버블링하였다. 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 디칼라이트 스피드 플러스(Dicalite Speed Plus) (아크로스 케미칼즈(Acros Chemicals))를 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중의 50 → 100％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 tert-부틸 4-[4-[5-(1,3-벤족사졸-2-일)-6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-피리딜]-3-(히드록시메틸)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg)를 수득하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 통상적 처리로 제거하여 [4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-1-(4-피페리딜)피라졸-3-일]메탄올 (49.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
출발 물질로서 사용된 tert-부틸 N-[3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트는 다음과 같이 제조하였다:
N,N-디메틸피리딘-4-아민 (42.1 mg)을 DMF (5 mL)에 현탁된 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-브로모-피리딘-2-아민 (500 mg) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.069 g)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액 (15 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트에 녹이고, 실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 생성된 여과물을 농축시켜 tert-부틸 N-[3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-브로모-2-피리딜]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 (710 mg)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00235
tert-부틸 N-[3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-브로모-2-피리딜]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 (4.78 g), 칼륨 아세테이트 (2.97 g), PdCl2(dppf) (0.394 g) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (2.72 g)을 디옥산 (45 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 25℃에서 질소로 탈기시켰다. 생성된 현탁액을 80℃에서 질소 하에 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (45 mL)로 희석하였다. 불용성분들을 여과에 의해 제거하고 여과물을 농축시켰다. 흑색 오일을 석유 에테르 (90 mL) 중에서 10 분 동안 초음파처리하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 석유 에테르로 세척하고, 건조하여 조 tert-부틸 N-[3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 (5.10 g)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00236
[14] 화합물 [14]는 120℃에서 반응을 수행한 것을 제외하고는 실시예 24에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 디옥산 중의 4N 염화수소로의 통상적 처리로 제거하였다. 이렇게 수득된 유도된 생성물 (15 mg)은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00237
출발 물질로서 사용된 tert-부틸 4-[4-브로모-3-(메톡시메틸)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트는 하기와 같이 제조하였다:
수소화나트륨 (57.7 mg, 오일 중의 60％)을 탈기된 DMF (2 mL)에 용해된 tert-부틸 4-[4-브로모-3-(히드록시메틸)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg)에 질소 하에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 디메틸 술페이트 (0.068 mL)를 첨가하고, 생성된 용액을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 실리카겔의 존재하에 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 석유 에테르 중의 0 → 100％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 tert-부틸 4-[4-브로모-3-(메톡시메틸)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (180 mg)를 수득하였다.
Figure pct00238
용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 2개의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다: 부 이성질체는 tert-부틸 4-[4-브로모-3-(메톡시메틸)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.468 g)이었다.
Figure pct00239
화합물 [14]는 또한 하기 방법을 이용하여 제조할 수도 있다:
디옥산 (14 mL) 및 물 (350 ㎕)의 혼합물 중 tert-부틸 N-[3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 (808 mg), tert-부틸 4-(4-브로모-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (439 mg), 트리스디벤질리덴아세톤 디팔라듐 (53.7 mg), 디시클로헥실-[2-(2,6-디메톡시페닐)페닐]포스판 (48.2 mgl) 및 인산칼륨 (0.233 g)의 혼합물을 탈기시켰다. 생성된 현탁액을 120℃에서 3 시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 농축하고, 에틸 아세테이트 (80 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중의 30 → 80％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 tert-부틸 4-[4-[5-(1,3-벤족사졸-2-일)-6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-피리딜]-3-(메톡시메틸)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (616 mg)를 수득하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 이소프로판올 중의 염화수소로의 통상적 처리로 제거하여 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-(메톡시메틸)-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (300 mg)을 수득하였다.
[15] 화합물 [15]는 실시예 24에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 통상적 처리로 제거하였다. 이렇게 수득된 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00240
[16] 화합물 [16]은 실시예 24에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 통상적 처리로 제거하였다. 이렇게 수득된 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00241
실시예 25A
3-(4- 플루오로 -1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3- 메틸 -1-(4- 피페리딜 ) 피라졸 -4-일]피리딘-2-아민
Figure pct00242
실시예 25A는 출발 물질로서 3-(4-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 및 tert-부틸 4-(4-브로모-3-메틸-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 24에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 통상적 처리로 제거하였다. 이렇게 수득된 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00243
출발 물질로서 사용된 3-(4-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민은 다음과 같이 제조하였다:
폴리인산 중의 2-아미노-5-브로모-피리딘-3-카르복실산 (1 g) 및 2-아미노-3-플루오로-페놀 (0.586 g)를 200℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 물 (75 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 수산화나트륨 용액 (6N 및 2N)으로 pH 12로 염기성화하였다. 고체를 여과하고, 물 (3×20 mL), 및 에테르 (3×10 mL)로 세척하였다. 진공하에 오염화인 상에서 건조한 후, 원하는 화합물 5-브로모-3-(4-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-2-아민 (0.995 g)을 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00244
5-브로모-3-(4-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-2-아민 (955 mg), 칼륨 아세테이트 (943 mg), PdCl2(dppf) (125 mg) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (866 mg)의 혼합물을 디옥산 (15 mL) 중에 현탁시켰다. 아르곤을 15 분 동안 주위 온도에서 현탁액을 통해 버블링시켰다. 생성된 현탁액을 밀봉하고 80℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 클로로포름 (50 mL)으로 희석하고, 20 분 동안 실온에서 교반하였다. 불용성분들을 여과에 의해 제거하고, 클로로포름으로 세척하고, 건조시켰다. 여과물을 농축시켜 고무질의 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 (30 mL)에 녹이고, 10 분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르 및 석유 에테르로 세척하여 진공하에 50℃에서 건조시킨 후, 3-(4-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (873 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00245
실시예 26
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(2- 모르폴리노에틸 ) 피라졸 -4-일]피리딘-2-아민
Figure pct00246
4-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로라이드 (101 mg)를 DMA (1 mL)에 용해된 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (150 mg, 0.54 mol) 및 탄산칼륨 (164 mg, 1.19 mol)의 교반된 용액에 5 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 120℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 상기 반응 혼합물을 워터스 엑스-테라 역상 컬럼 (C-18, 5 마이크로미터 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이, 40 mL/분의 유속) 및 용리액으로서 물 (1％ 아세트산 함유) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조해질 때까지 증발시켜서 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(2-모르폴리노에틸)피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (134 mg)을 수득하였다.
Figure pct00247
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민은 다음과 같이 제조하였다:
염화수소 (16.26 mL, 디옥산 중의 4N)를 에탄올 (30 mL)에 용해된 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(1-테트라히드로피란-2-일피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (4.7 g)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 감압하에 증발시키고, 실리카겔 상에 흡착시키고, 디클로로메탄 중의 20 → 80％ 메탄올성 암모니아 (7 N)로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (3.35 g)을 수득하였다.
Figure pct00248
실시예 27
실시예 26에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민을 적절한 알킬화제와 반응시켜 표 X에 기재된 화합물을 수득하였다. 달리 기재되지 않는 한, 요구되는 적절한 알킬화제는 상업적으로 입수가능하였다.
[표 X]
Figure pct00249
Figure pct00250
[1] 3-(클로로메틸)-1-메틸-피페리딘 히드로클로라이드를 상기 생성물의 제조에서 알킬화제로서 사용하였다. 최종 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00251
[2] 1-(3-클로로프로필)피롤리딘을 상기 생성물의 제조에서 알킬화제로서 사용하였다. 최종 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00252
[3] 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 히드로클로라이드를 상기 생성물의 제조에서 알킬화제로서 사용하였다. 최종 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00253
[4] 3-클로로-N,N-디메틸-프로판-1-아민 히드로클로라이드를 상기 생성물의 제조에서 알킬화제로서 사용하였다. 최종 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00254
[5] 2-클로로-N,N-디메틸-에탄아민 히드로클로라이드를 상기 생성물의 제조에서 알킬화제로서 사용하였다. 최종 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00255
[6] [(1S,5S)-8-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일] 메탄술포네이트를 상기 생성물의 제조에서 알킬화제로서 사용하였다. 최종 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00256
[7] 테트라히드로-2H-피란-4-일 메탄술포네이트를 상기 생성물의 제조에서 알킬화제로서 사용하였다. 최종 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00257
실시예 28
2-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3- 피리딜 ] 피라졸 -1-일]에탄올
Figure pct00258
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(2-tert-부톡시에틸)피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (485 mg)을 TFA (3 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올 중의 암모니아 7N 용액 (20 mL)을 혼합물에 첨가하고, 실리카겔 상에 흡착시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 1 → 5％ 메탄올성 암모니아 (7 N)로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 2-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]에탄올 (315 mg)을 수득하였다.
Figure pct00259
출발 물질로서 사용된 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(2-tert-부톡시에틸)피라졸-4-일]피리딘-2-아민을, 알킬 할라이드로서 2-(2-브로모에톡시)-2-메틸-프로판을 이용하여 실시예 26에서의 절차에 따라 제조하여, 500 mg 고체를 수득하였다.
Figure pct00260
실시예 29
실시예 26에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 적절한 피라졸을 적절한 알킬화제와 반응시켰다. 실시예 28에서와 같이, O-부틸 또는 N-tert-부톡시카르보닐 (N-Boc) 보호기를 사용하였다. 이러한 보호기를 실시예 28에 기재된 바와 같은 트리플루오로아세트산으로의 통상적 처리를 이용하여 제거하여 표 XI에 기재된 화합물을 수득하였다. 달리 기재되지 않는 한, 요구되는 적절한 알킬화제는 상업적으로 입수가능하였다.
[표 XI]
Figure pct00261
Figure pct00262
[1] 2-(3-브로모프로폭시)-2-메틸-프로판을 상기 생성물의 제조에서 알킬화제로서 사용하였다. 최종 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00263
[2] tert-부틸 3-메틸술포닐옥시아제티딘-1-카르복실레이트를 상기 생성물의 제조에서 알킬화제로서 사용하였다. 최종 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00264
[3] tert-부틸 3-메틸술포닐옥시피롤리딘-1-카르복실레이트를 상기 생성물의 제조에서 알킬화제로서 사용하였다. 최종 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00265
[4] tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 상기 생성물의 제조에서 알킬화제로서 사용하였다. 최종 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00266
[5] tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 상기 생성물의 제조에서 알킬화제로서 사용하였다. 최종 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00267
[6] tert-부틸 3-메틸술포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트를 상기 생성물의 제조에서 알킬화제로서 사용하였다. 최종 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00268
[7] tert-부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 상기 생성물의 제조에서 알킬화제로서 사용하였다. 최종 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00269
[8] tert-부틸 4-(메틸술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 상기 생성물의 제조에서 알킬화제로서 사용하였다. 최종 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00270
출발 물질로서 사용된 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민은 하기와 같이 제조하였다:
비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 (85 mg) 및 불화세슘 (1.1 g)을 메탄올 (14 mL) 중 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-브로모-피리딘-2-아민 (700 mg) 및 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (563 mg)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 현탁물을 140℃에서 2 시간 동안 300W 극초단파에서 교반하였다. 혼합물을 실리카겔 상에 흡착시키고, 디클로로메탄 중의 5 → 10％ 메탄올로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (120 mg)을 수득하였다.
Figure pct00271
실시예 30
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸] 피라졸 -4-일]피리딘-2-아민
Figure pct00272
1-메틸피페라진 용액 (0.115 mL)을 DMF (5 mL)에 용해된 2-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]에틸 메탄술포네이트 (138 mg)에 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카겔 상에 흡착시키고, 디클로로메탄 중의 2 → 6％ 메탄올성 암모니아 (7 N)로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시키고, 고체를 뜨거운 아세토니트릴로 연화처리하여 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (109 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00273
출발 물질로서 사용된 2-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]에틸 메탄술포네이트는 다음과 같이 제조하였다:
메탄술포닐 클로라이드 용액 (0.072 mL)을 0℃에서 디클로로메탄 (5 mL)에 용해된 2-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]에탄올 (150 mg, 실시예 28), 트리에틸아민 (0.130 mL)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카겔 상에 흡착시키고, 디클로로메탄 중의 1 → 4％ 메탄올성 암모니아 (7 N)로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 2-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]에틸 메탄술포네이트 (150 mg)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00274
실시예 31
실시예 30에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 적절한 에틸 또는 프로필 메탄술포네이트를 적절한 헤테로사이클과 반응시켜 표 XII에 기재된 화합물을 수득하였다. 달리 기재되지 않는 한, 요구되는 적절한 헤테로사이클은 상업적으로 입수가능하였다.
[표 XII]
Figure pct00275
Figure pct00276
[1] 피롤리딘-3-올을 상기 생성물의 제조에 사용하였다. 최종 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00277
출발 물질로서 사용된 3-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]프로필 메탄술포네이트는 다음과 같이 제조하였다:
메탄술포닐 클로라이드 용액 (0.577 mL)을 0℃에서 디클로로메탄 (20 mL) 및 THF (20 mL)에 용해된 3-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]프로판-1-올 (1.25 g, 실시예 29-1), 트리에틸아민 (1.559 mL)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 현탁물을 여과하고 물로 세척하고 (3회), 감압에서 밤새 건조시켜 3-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]프로필 메탄술포네이트 (0.988 g)를 수득하였다.
Figure pct00278
[2] (R)-피롤리딘-2-일메탄올을 상기 생성물의 제조에 사용하였다. 최종 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00279
3-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]프로필 메탄술포네이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[3] 피페리딘-4-올을 상기 생성물의 제조에 사용하였다. 최종 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00280
3-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]프로필 메탄술포네이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[4] 모르폴린을 상기 생성물의 제조에 사용하였다. 최종 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00281
3-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]프로필 메탄술포네이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[5] 1-메틸피페라진을 상기 생성물의 제조에 사용하였다. 최종 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00282
3-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]프로필 메탄술포네이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[6] 아제티딘을 상기 생성물의 제조에 사용하였다. 최종 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00283
3-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]프로필 메탄술포네이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[7] 피롤리딘-3-올을 상기 생성물의 제조에 사용하였다. 최종 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00284
[8] (R)-피롤리딘-2-일메탄올을 상기 생성물의 제조에 사용하였다. 최종 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00285
[9] 피페리딘-4-올을 상기 생성물의 제조에 사용하였다. 최종 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00286
[10] 아제티딘을 상기 생성물의 제조에 사용하였다. 최종 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00287
실시예 32
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(2-피페라진-1- 일에틸 ) 피라졸 -4-일]피리딘-2-아민
Figure pct00288
TFA (3 mL) 중 tert-부틸 4-[2-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]에틸]피페라진-1-카르복실레이트 (90 mg)의 용액을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올 중의 7N 암모니아 용액 (20 mL)을 혼합물에 첨가하고 실리카겔 상에 흡착시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 2 → 8％ 메탄올성 암모니아 (7 N)로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(2-피페라진-1-일에틸)피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (49.0 mg)을 수득하였다.
Figure pct00289
출발 물질로서 사용된 tert-부틸 4-[2-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]에틸]피페라진-1-카르복실레이트는 2급 아민으로서 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 30에 기재된 절차를 이용하여 제조하여 90 mg의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00290
실시예 33
1-[4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3- 피리딜 ] 피라졸 -1-일]-1- 피페리딜 ]-2- 메톡시 - 에타논
Figure pct00291
2-메톡시아세틸 클로라이드 (0.033 mL)를 디클로로메탄 (5 mL) 및 THF (5 mL) 중 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (100 mg) 및 폴리스티렌 상의 N-벤질-N-이소프로필-프로판-2-아민 (185 mg, 3 mmol/g)의 교반된 빙냉 현탁액에 한번에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, 디클로로메탄/메탄올로 헹구었다. 여과물을 농축시켜 건조시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 0 → 4％ 메탄올로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매의 증발 후, 생성된 고체를 아세토니트릴 중에서 연화처리하여 표제 화합물 (79 mg)을 수득하였다.
Figure pct00292
실시예 34
실시예 33에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 3-(벤조[d]옥사졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민을 적절한 산 클로라이드와 반응시켜 표 XIII에 기재된 화합물을 수득하였다. 달리 기재되지 않는 한, 요구되는 적절한 산 클로라이드는 상업적으로 입수가능하였다.
[표 XIII]
Figure pct00293
Figure pct00294
[1] 아세틸 클로라이드를 상기 생성물의 제조에서 산 클로라이드로서 사용하였다. 최종 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00295
[2] (2-클로로-2-옥소-에틸) 아세테이트를 상기 생성물의 제조에서 산 클로라이드로서 사용하였다. 생성된 생성물을 메탄올 (6 mL)-물 (1 mL) 중의 수산화리튬 수화물 (20.5 mg, 1.1 당량)을 사용하여 탈보호하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 아세트산 (0.033 mL, 1.3 당량)으로 켄칭하였다. 건조해질 때까지 농축시키고, 디클로로메탄 중의 0 → 4％ 메탄올로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제한 후, 생성된 고체를 연화처리하여 예상 생성물 (143 mg)을 수득하였다.
Figure pct00296
[3] 사용된 산 클로라이드는 (S)-(2-클로로-1-메틸-2-옥소-에틸) 아세테이트이었다. 생성된 생성물을 실시예 34.2에 기재된 바와 같이 탈보호시켰다.
Figure pct00297
실시예 35
3-(6- 메톡시 -1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1- 메틸 -4- 피페리딜 ) 피라졸 -4-일]피리딘-2-아민
Figure pct00298
아세트산 (1.8 mL) 중 2-아미노-N-(2-히드록시-4-메톡시-페닐)-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-3-카르복스아미드 (110 mg)의 용액에 TFA (1.8 mL)를 첨가하였다. 맑은 혼합물을 극초단파 튜브로 밀봉하였다. 상기 반응물을 300W 극초단파로 20 분 동안 200℃로 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에서 연화처리하고, 건조시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 DMF (1.5 mL) 및 30％ 수성 암모니아 용액 2 소적에 용해시켰다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 50℃에서 48시간 동안 건조하여 3-(6-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (25.00 mg)을 수득하였다.
Figure pct00299
출발 물질로서 사용된 2-아미노-N-(2-히드록시-4-메톡시-페닐)-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-3-카르복스아미드는 다음과 같이 제조하였다:
수산화칼륨 (0.773 g)을 메탄올 (50 mL) 및 물 (5 mL) 중 메틸 2-아미노-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-3-카르복실레이트 (2.172 g)의 차가운 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 2N 염산 수용액 (6.89 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 건조해질 때까지 증발시키고, 건조시키고, 물 (50 mL)로 희석하고, 오아시스(OASIS) 수지 (이온 교환 수지 오아시스(Oasis), HLB 30 ㎛, 워터스) (150 mL) 상에서 정제하였다. 염을 물로 용리시키고, 생성물을 50％ 메탄올/물로 용리시켰다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켰다. 잔류물을 50℃에서 건조시켜 2-아미노-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-3-카르복실산 (1.600 g)을 수득하였다.
Figure pct00300
2-아미노-5-메톡시-페놀 히드로클로라이드 (210 mg), N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민 (0.208 mL) 및 2-히드록시피리딘-1-옥시드 (221 mg)를 DMF (5 mL)에 용해된 2-아미노-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-3-카르복실산 (300 mg)의 교반된 용액에 질소 하에 첨가하였다. 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민 히드로클로라이드 (382 mg)를 상기 혼합물에 조금씩 첨가하고, 생성된 용액을 25℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 워터스 엑스-테라 역상 컬럼 및 용리액으로서 물 (0.2％ 탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성의 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조해질 때까지 증발시켜서 2-아미노-N-(2-히드록시-4-메톡시-페닐)-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-3-카르복스아미드 (190 mg)를 수득하였다.
Figure pct00301
실시예 35A
3-(5- 메톡시 -1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1- 메틸 -4- 피페리딜 ) 피라졸 -4-일]피리딘-2-아민
Figure pct00302
화합물 35A는 출발 물질로서 2-아미노-N-(2-히드록시-5-메톡시-페닐)-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-3-카르복스아미드를 사용하여 실시예 35에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00303
출발 물질로서 사용된 2-아미노-N-(2-히드록시-5-메톡시-페닐)-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-3-카르복스아미드는 다음과 같이 제조하였다:
2-아미노-4-메톡시-페놀 (87 mg), N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민 (0.206 mL) 및 2-히드록시피리딘 1-옥시드 (132 mg)를 질소 하에 DMA (4 mL)에 용해된 2-아미노-5-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)피라졸-4-일]피리딘-3-카르복실산 히드로클로라이드 (200 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 10 분 후, 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민 히드로클로라이드 (227 mg)를 상기 혼합물에 조금씩 첨가하고, 생성된 용액을 25℃에서 36 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 워터스 엑스-테라 역상 컬럼 및 용리액으로서 물 (0.2％ 탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성의 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 증발시키고, 워터스 엑스-테라 역상 컬럼 및 용리액으로서 물 (1％ 아세트산 함유) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 정제용 HPLC로 재정제하였다. 용매를 증발시켜서 2-아미노-N-(2-히드록시-5-메톡시-페닐)-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-3-카르복스아미드 (200 mg)를 고체로서 수득하였고, 이는 사용하기에 충분히 순수하였다.
질량 스펙트럼: M+H+ 423; RT 1.08 분.
실시예 36
3-(7- 메틸 -1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1- 메틸 -4- 피페리딜 ) 피라졸 -4-일]피리딘-2-아민
Figure pct00304
아세트산 (1.3 mL) 중 2-아미노-N-(2-히드록시-3-메틸-페닐)-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-3-카르복스아미드 (80 mg)의 용액에 TFA (1.3 mL)를 첨가하였다. 맑은 혼합물을 극초단파 튜브로 밀봉하였다. 상기 반응물을 300W 극초단파에서 20 분 동안 200℃로 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 워터스 엑스-테라 역상 컬럼 및 용리액으로서 물 (1％ 아세트산 함유) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조해질 때까지 증발시켜서 3-(7-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (44.0 mg)을 수득하였다.
Figure pct00305
출발 물질로서 사용된 2-아미노-N-(2-히드록시-3-메틸-페닐)-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-3-카르복스아미드는 다음과 같이 제조하였다:
2-아미노-6-메틸-페놀 (57.4 mg), N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민 (0.155 mL) 및 2-히드록시피리딘 1-옥시드 (99 mg)를 질소 하에 DMA (3 mL)에 용해된 2-아미노-5-[1-(1-메틸피페리딘-1-이윰-4-일)피라졸-4-일]피리딘-3-카르복실산 클로라이드 (150 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 10 분 후, 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민 히드로클로라이드 (170 mg)를 상기 혼합물에 조금씩 첨가하고, 생성된 용액을 25℃에서 36 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 워터스 엑스-테라 역상 컬럼 및 용리액으로서 물 (0.2％ 탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조해질 때까지 증발시켜서 2-아미노-N-(2-히드록시-3-메틸-페닐)-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-3-카르복스아미드 (68 mg)를 수득하였다.
Figure pct00306
실시예 37
3-(6- 플루오로옥사졸로[4,5-b]피리딘 -2-일)-5-[1-(4- 피페리딜 ) 피라졸 -4-일]피리딘-2-아민
Figure pct00307
tert-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (222 mg) 및 5-브로모-3-(6-플루오로옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)피리딘-2-아민 (140 mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 (15.9 mg) 및 불화세슘 (172 mg)을 극초단파 바이알에서 칭량하고, 밀봉하였다. 메탄올 (2 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁물에서 질소를 버블링하였다. 생성된 혼합물을 300W 극초단파에서 120℃에서 20 분 동안 가열하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 0 → 5％ 메탄올로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔과의 건조된 침착물). 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-(6-플루오로옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (190 mg)를 수득하였다.
Figure pct00308
디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-(6-플루오로옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (190 mg) 및 염화수소 (디옥산 중의 4M 용액) (4.95 mL)의 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 고체를 수득하고, 이를 디클로로메탄 중의 5％ 메탄올성 암모니아 (7 N) (20 mL)에 녹이고, 10 분 동안 교반하였다. 현탁물을 여과하고, 농축시키고, 생성된 고체를 아세토니트릴 (2 mL) 중에서 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 여과에 의해 수집하고 일정한 중량까지 건조시켜 3-(6-플루오로옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (110 mg)을 수득하였다.
Figure pct00309
출발 물질로서 사용된 5-브로모-3-(6-플루오로옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)피리딘-2-아민은 다음과 같이 제조하였다:
25℃에서 에탄올 (20 mL) 중 나트륨 5-플루오로-2-니트로-피리딘-3-올레이트 (7.3 g) 및 산화백금(IV) (0.092 g)의 현탁액을 3.5 atm 하에 25℃에서 30 분 동안 수소첨가하였다. 생성된 흑색 현탁액을 디칼라이트 스피드 플러스 (아크로스 케미칼즈) 패드를 통해 여과하고, 디옥산 중의 염화수소 4M (4.26 mL)을 상기 여과물에 첨가하였다. 현탁물을 여과하고 흑색 오일로 농축시키고, 이를 디에틸 에테르 중에서 연화처리하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 조 2-아미노-5-플루오로-피리딘-3-올 (0.607 g) 히드로클로라이드 염을 수득하였다.
Figure pct00310
나트륨 5-플루오로-2-니트로-피리딘-3-올레이트를 카메넥카(Kamenecka) 등의 PCT 국제 출원 WO 2005021529에 따라 합성하였다.
2-아미노-5-브로모-피리딘-3-카르복실산 (797 mg) 및 2-아미노-5-플루오로-피리딘-3-올, 히드로클로라이드 (400 mg) 분말을 함께 혼합하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 교반된 트리메틸실릴 폴리포스페이트 (4.5 g)에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 2N HCl 수용액 및 물로 세척하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트 중에서 연화처리하고, 여과에 의해 수집하여 5-브로모-3-(6-플루오로옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)피리딘-2-아민 (150 mg)을 수득하였다.
Figure pct00311
실시예 38
표 XIV에 기재된 화합물은 실시예 37에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
[표 XIV]
Figure pct00312
Figure pct00313
[1] 화합물 [1]은 염기로서 불화세슘 대신에 탄산나트륨을 사용하고 10/1 부탄올/물 용매 혼합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 37에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기는 디옥산 중의 4N 염화수소 대신 디클로로메탄 중의 TFA로의 통상적 처리로 제거하였다. 이렇게 수득된 유도된 생성물 (155 mg)은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00314
출발 물질로서 사용된 5-브로모-3-(6,7-디플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-2-아민은 다음과 같이 제조하였다:
둥근 바닥 플라스크에 놓인 2-아미노-5-브로모-피리딘-3-카르복실산 (1 g) 및 6-아미노-2,3-디플루오로-페놀 (0.669 g)의 혼합물에 폴리인산 (10 g)을 첨가하였다. 혼합물을 200℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 균질한 흑색 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 물 중에 희석하고, NaOH 2N으로 pH 8로 중성화하였다. 불균일 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 불용성분들을 여과하였다. 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시키고 건조시켜 5-브로모-3-(6,7-디플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-2-아민 (0.338 g)을 수득하였다.
Figure pct00315
[2] 화합물 [2]는 실시예 37에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기는 디옥산 중의 4N 염화수소 대신 디클로로메탄 중의 TFA로의 통상적 처리로 제거하였다. 이렇게 수득된 유도된 생성물 (445 mg)은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00316
출발 물질로서 사용된 5-브로모-3-(5-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-2-아민은 다음과 같이 제조하였다:
둥근 바닥 플라스크에 놓인 2-아미노-5-브로모-피리딘-3-카르복실산 (1 g) 및 2-아미노-4-플루오로-페놀 (0.586 g)의 혼합물에 폴리인산 (10 g)을 첨가하였다. 혼합물을 200℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 (75 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 수산화나트륨 용액 (6N 및 2N)으로 pH 12로 염기성화하였다. 고체를 여과하고, 물 (150 mL×2), 및 에테르 (50 mL×2)로 세척하여 5-브로모-3-(5-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-2-아민 (1.0 g)을 수득하였다.
Figure pct00317
[3] 화합물 [3]은 상기 실시예 [1]에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 디옥산 중의 4N 염화수소 대신 디클로로메탄 중의 TFA로의 통상적 처리로 제거하였다. 이렇게 수득된 유도된 생성물 (350 mg)은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00318
출발 물질로서 사용된 5-브로모-3-(7-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-2-아민은 다음과 같이 제조하였다:
2-아미노-5-브로모-피리딘-3-카르복실산 (1 g), 2-아미노-6-플루오로-페놀 (0.586 g) 및 폴리인산 (10 g)의 혼합물을 200℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (4 mL)로 희석하고, 수성 NaOH 10N, 이어서 2N으로 pH 12로 염기성화하였다. 침전물을 여과하고, 물, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 화합물을 2 일 동안 THF에서 교반하고, 불용성분들을 여과하고, 여과물을 농축시켜 건조시키고, 진공하에 건조시켜 5-브로모-3-(7-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-2-아민 (0.475 g)을 수득하였다.
Figure pct00319
[4] 화합물 [4]는 상기 실시예 [1]에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기는 디옥산 중의 4N 염화수소 대신 디클로로메탄 중의 TFA로의 통상적 처리로 제거하였다. 이렇게 수득된 유도된 생성물 (320 mg)은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00320
출발 물질로서 사용된 5-브로모-3-(5-메틸옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)피리딘-2-아민은 다음과 같이 제조하였다:
2-아미노-5-브로모-피리딘-3-카르복실산 (1 g), 2-아미노-6-메틸-피리딘-3-올 (1.4 g) 및 폴리인산 (10 g)의 혼합물을 200℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (4 mL)로 희석하고, 수성 NaOH 10N, 이어서 2N으로 pH 12로 염기성화하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄/아세토니트릴로 추출하고, 유기 상을 물, 염수 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물 5-브로모-3-(5-메틸옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)피리딘-2-아민 (0.500 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00321
[5] 화합물 [5]는 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 디옥산 중의 4N 염화수소 대신 디클로로메탄 중의 TFA로의 통상적 처리로 제거한 것을 제외하고는, 실시예 37에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 이렇게 수득된 생성물 (90 mg)은 하기 특징적 데이타를 제공하였다.
Figure pct00322
출발 물질로서 사용된 5-브로모-3-(7-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-2-아민은 다음과 같이 제조하였다:
2-아미노니코틴산 (9.4 g), 2-아미노-6-플루오로-페놀 (8.65 g) 및 폴리인산 (90 g)의 혼합물을 200℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, pH 12가 될 때까지 수산화나트륨 용액 6N으로 염기성화하여 고체를 수득하고, 이를 여과에 의해 수집하고 진공하에 건조시켰다. 생성된 생성물을 디클로로메탄/메탄올 중에 희석하고, 실리카겔의 플러그를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 건조시켜 3-(7-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-2-아민 (7.5 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00323
수소화나트륨 (3.76 g)을 NMP (100 mL)에 용해된 메탄올 (3.82 mL)의 교반된 용액에 질소 하에 조금씩 첨가하였다. 3-(7-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-2-아민 (5.39 g)을 상기 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 70℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (220 mL)로 희석한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×150 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 10 → 50％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 3-(7-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-2-아민 (2.13 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00324
THF (2 mL) 중 3-(7-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-2-아민 (85 mg) 및 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (69.0 mg)의 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜 건조시키고, 생성된 고체를 물로 연화처리하여 고체를 수득하고, 이를 여과에 의해 수집하고 진공하에 건조시켜 5-브로모-3-(7-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-2-아민 (120 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00325
실시예 38A
표 XIVa에 기재된 화합물은 실시예 37에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
[표 XIVa]
Figure pct00326
Figure pct00327
[1] 화합물 [1]은 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 디옥산 중의 4M 염화수소 대신 디클로로메탄 중의 TFA로 처리하여 제거한 것을 제외하고는, 실시예 37에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00328
출발 물질로서 사용된 5-브로모-3-(4-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-2-아민은 다음과 같이 제조하였다:
50℃의 PPA (10 mL)를 2-아미노니코틴산 (2 g) 및 2-아미노-3-플루오로-페놀 (1.841 g)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 200℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 얼음 및 물 (100 mL)로 켄칭하고, 수산화나트륨 수용액 (6N, 이어서 2N)으로 pH를 12로 조정하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 고체를 감압하에 오염화인으로 건조하였다. 고체를 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 및 메탄올 (10 mL)과 함께 실리카겔 상에 흡착시키고, 디클로로메탄 중의 20 → 30％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 3-(4-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-2-아민 (2.060 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00329
수소화나트륨 (1.08 g, 미네랄 오일 중의 60％)을 5 분의 기간에 걸쳐 0℃에서 테트라히드로푸란 (150 mL)에 용해된 (2,4-디메톡시페닐)메탄올 (4.54 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 30 분 후, 3-(4-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-2-아민 (1.547 g)을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. THF를 증발시키고, 물을 첨가하고, 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 이어서, 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하고, 감압하에 오염화인으로 건조시켜 3-[4-[(2,4-디메톡시페닐)메톡시]-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-2-아민 (2.32 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00330
1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (2.188 g)을 5 분의 기간에 걸쳐 테트라히드로푸란 (150 mL)에 용해된 -[4-[(2,4-디메톡시페닐)메톡시]-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-2-아민 (2.32 g)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 혼합물을 물로 세척하고, 감압하에 오염화인 상에서 건조시켜 5-브로모-3-[4-[(2,4-디메톡시페닐)메톡시]-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-2-아민과 혼합된 5-브로모-3-[4-[(5-브로모-2,4-디메톡시-페닐)메톡시]-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-2-아민 (2.80 g)을 고체로서 수득하였다.
TFA (20 mL)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TFA를 증발시키고, 혼합물을 메탄올 중의 암모니아 7N 용액으로 염기성화하였다. 혼합물을 실리카겔 상에 흡착시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 1 → 2％ 메탄올로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 2-(2-아미노-5-브로모-3-피리딜)-1,3-벤족사졸-4-올 (1.040 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00331
요오도메탄 (0.5 mL)을 DMF (5 mL) 중 2-(2-아미노-5-브로모-3-피리딜)-1,3-벤족사졸-4-올 (820 mg) 및 탄산칼륨 (1111 mg)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. DMF를 감압하에 증발시켰다. 혼합물을 실리카겔 상에 흡착시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 20 → 50％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 5-브로모-3-(4-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-2-아민 (480 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00332
[2] 화합물 [2]는 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 디옥산 중의 4M 염화수소 대신 이소프로판올 중의 4M 염화수소로의 처리로 제거한 것을 제외하고는, 실시예 37에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00333
출발 물질로서 사용된 5-브로모-3-(4-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-2-아민은 다음과 같이 제조하였다:
1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (427 mg)을 테트라히드로푸란 (20 mL)에 용해된 3-(4-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-2-아민 (500 mg)의 교반된 용액에 5 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물로 세척하고, P2O5 상에서 감압하에 건조하여 5-브로모-3-(4-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-2-아민 (637 mg)을 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: M+H+ 307-309, R.T. 3.95 분.
[3] 화합물 [3]은 실시예 37에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 디옥산 중의 4M 염화수소 대신 디클로로메탄 중의 TFA로의 처리로 제거하였다.
Figure pct00334
출발 물질로서 사용된 2-(2-아미노-5-브로모-3-피리딜)-1,3-벤족사졸-4-카르보니트릴은 다음과 같이 제조하였다:
TFA (10 mL)를 3-[4-[(2,4-디메톡시페닐)메톡시]-1,3-벤족사졸-2-일]피리딘-2-아민 (1.4 g)에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TFA를 감압하에 증발시켰다. 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 증발시켰다. 고체를 물로 연화처리하였다. 암모니아 30％ 용액으로 pH를 7로 조정하였다. 고체를 여과하고 물, 디에틸 에테르로 세척하고, 감압하에 건조하여 2-(2-아미노-3-피리딜)-1,3-벤족사졸-4-올 (617 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00335
1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸술포닐)메탄술폰아미드 (998 mg, 2.79 mmol)를 디클로로메탄 (20 mL)에 용해된 2-(2-아미노-3-피리딜)-1,3-벤족사졸-4-올 (577 mg) 및 탄산칼륨 (1053 mg)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카겔 상에 흡착시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중의 20 → 40％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 [2-(2-아미노-3-피리딜)-1,3-벤족사졸-4-일] 트리플루오로메탄술포네이트 (559 mg)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00336
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (31.9 mg)을 아세토니트릴 (10 mL)에 용해된 [2-(2-아미노-3-피리딜)-1,3-벤족사졸-4-일] 트리플루오로메탄술포네이트 (500 mg) 및 디시아노아연 (0.132 mL) 및 아연 (9.10 mg), 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (81 mg)의 교반되고 탈기된 현탁액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 100℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카겔 상에 흡착시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중의 20 → 40％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 2-(2-아미노-3-피리딜)-1,3-벤족사졸-4-카르보니트릴 (210 mg)을 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: M+H+ 237; RT 2.90 분.
1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (199 mg)을 테트라히드로푸란 (5 mL)에 용해된 2-(2-아미노-3-피리딜)-1,3-벤족사졸-4-카르보니트릴 (240 mg)의 교반된 용액에 5 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물로 세척하였다. 잔류물을 메탄올 중의 7 M 암모니아로 염기성화하고, 염화메틸렌과 실리카겔 상에 흡착시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 1 → 2％ 메탄올로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 2-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)벤조[d]옥사졸-4-카르보니트릴 (205 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00337
실시예 39
(2S,4R)-4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3- 피리딜 ] 피라졸 -1-일]-N,1-디메틸- 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00338
TFA (5 mL)를 아르곤 하에서 (2S,4R)-tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]-2-(메틸카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 증발시키고, 메탄올 용액 중의 암모니아로 흡착시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 1 → 6％ 메탄올성 암모니아 (7 N)로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 (2S,4R)-4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]-N-메틸-피롤리딘-2-카르복스아미드 (38 mg)를 미황색 고체로서 수득하였다. 0℃의 37％ 수성 포름알데히드 (8.42 ㎕)를 아르곤 하에서 5 분의 기간에 걸쳐 메탄올 (2 mL) 및 디클로로메탄 (2 mL)에 용해된 4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]-N-메틸-피롤리딘-2-카르복스아미드 (38 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 5 분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트 (23.96 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 25℃에서 교반하였다. 메탄올 중의 암모니아 용액 7N (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실리카겔 상에 흡착시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 1 → 6％ 메탄올성 암모니아 (7 N)로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 고체로서 아세토니트릴 중에서 밤새 교반한 후에 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 (2S,4R)-4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]-N,1-디메틸-피롤리딘-2-카르복스아미드 (30 mg)를 수득하였다.
Figure pct00339
출발 물질로서 사용된 (2S,4R)-tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]-2-(메틸카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조하였다.
(2S,4R)-O1-tert-부틸 O2-메틸 4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]피롤리딘-1,2-디카르복실레이트는 탄산세슘을 사용한 것을 제외하고, 알킬화제로서 (2S,4S)-O1-tert-부틸 O2-메틸 4-메틸술포닐옥시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (시디퀴(Siddiqui) 등의 PCT 국제 출원 US2007/0167426)를 사용하여, 실시예 26에 기재된 절차에 따라 제조하여 442 mg의 고체를 수득하였다.
Figure pct00340
수산화칼륨 용액 (1.249 mL, 2N)을 아르곤 하에서 10 분의 기간에 걸쳐 메탄올 (10 mL)에 용해된 (2S,4R)-O1-tert-부틸 O2-메틸 4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (420 mg)에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, HCl 6N으로 pH를 5.5로 조정하였다. 혼합물을 감압에서 증발시켰다. 상기 반응 혼합물을 워터스 엑스-테라 역상 컬럼 (C-18, 5 마이크로미터 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이, 40 mL/분의 유속) 및 용리액으로서 물 (0.2％ 탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성의 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조해질 때까지 증발시켜서 (2S,4R)-4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]-1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-카르복실산 (195 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00341
벤조트리아졸-1-일-[비스(디메틸아미노)메틸렌]옥소늄 테트라플루오로보레이트 (149 mg)의 슬러리를 DMF (8 mL)에 용해된 메틸아민 (0.892 mL, 메탄올 중의 2M) 및 (2S,4R)-4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]-1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2-카르복실산 (175 mg) 및 트리에틸아민 (0.883 mL)에 10 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 NaHCO3의 포화 용액 (50 mL)을 혼합물에 첨가하고, 염화메틸렌 (50 mL×2)으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 상기 반응 혼합물을 워터스 엑스-테라 역상 컬럼 (C-18, 5 마이크로미터 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이, 40 mL/분의 유속) 및 용리액으로서 물 (0.2％ 탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성의 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조해질 때까지 증발시켜서 (2S,4R)-tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]-2-(메틸카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (60 mg)을 고체로서 수득하였다.
체류 시간: 3.44 분. 질량 스펙트럼: M+H+ 504
2.5 mL/분의 유속으로 워터스 ZQ 또는 ZMD ESCi 질량 분석계 및 선파이어(Sunfire) 3.5 ㎛ C-18 컬럼 (4.6×50 mm)으로 설정된 워터스 얼라이언스 HT (2695)를 사용하여, 4 분에 걸쳐 95％ A + 5％ C → 95％ B + 5％ C (여기서 A = 물, B = 아세토니트릴, C = 메탄올 중의 5％ HCOOH)의 용매 시스템을 이용하여 분석적 LC-MS를 수행하였고, 각 생성물의 체류 시간을 분 단위로 인용하였다.
실시예 40
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(4- 피페리딜 ) 트리아졸 -4-일]피리딘-2-아민
Figure pct00342
TFA (0.771 mL)를 실온에서 디클로로메탄 (5 mL)에 용해된 tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (231 mg)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 생성된 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 잉여 TFA를 톨루엔과의 공비 농축으로 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 - 메탄올로 제거하고, 메탄올성 암모니아 (7 M)로 처리하였다. 혼합물을 농축시켜 건조시키고, 생성된 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르, 이어서 석유 에테르로 세척하고, 진공하에 60℃에서 건조시켜 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(4-피페리딜)트리아졸-4-일]피리딘-2-아민 (180 mg)을 고체로서 수득하였다;
Figure pct00343
시약으로서 사용된 tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조하였다:
DMA (50 mL) 중 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-브로모-피리딘-2-아민 (3.5 g), 트리에틸아민 (15 mL) 및 에티닐트리메틸실란 (5.11 mL)의 현탁액을 실온에서 아르곤 스트림으로 탈산소화하였다. Pd(dppf)Cl2 (0.488 g)를 슬러리에 첨가하고, 바이알을 밀봉한 후, 생성된 현탁액을 극초단파 조사(照射)로 125℃로 2 시간 동안 가열하였다. 농축 후, 조 생성물을 제1 컬럼에 대하여 디클로로메탄 중의 0 → 10％ 에틸 아세테이트로 용리시키고 제2 컬럼에 대하여 석유 에테르 중의 0 → 10％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 2회 정제하여, 증발 후, 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(2-트리메틸실릴에티닐)피리딘-2-아민 (0.969 g)을 고체로서 수득하였다;
Figure pct00344
THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0M (0.629 mL)을 실온에서 THF (10 mL) 중 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(2-트리메틸실릴에티닐)피리딘-2-아민 (0.370 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 동안 황색 침전물이 보였다. 농축 후, 조 생성물을 디클로로메탄 중의 0 → 15％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-에티닐-피리딘-2-아민 (225 mg)을 고체로서 수득하였다;
Figure pct00345
나트륨 (R)-2-((S)-1,2-디히드록시에틸)-4-히드록시-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-올레이트 (211 mg) 및 트리스((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아민 (90 mg)을 실온에서 THF (15 mL) 중 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-에티닐-피리딘-2-아민 (125 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물에 물 (5 mL), THF (1 mL) 중의 tert-부틸 4-아지도피페리딘-1-카르복실레이트 (180 mg) 및 테트라키스(아세토니트릴)구리(I)헥사플루오로포스페이트 (9.9 mg)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 침전물이 보였다. 침전물을 여과하고, 물, THF, 디에틸 에테르 및 석유 에테르로 연속적으로 세척하고, 진공하에 50℃에서 건조시켜 tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (218 mg)를 고체로서 수득하였다;
Figure pct00346
실시예 41
실시예 23에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 적절한 헤테로시클릴-치환된 피라졸 또는 트리아졸 중의 NH 기를 환원성 아미노화 반응에서 37％ 수성 포름알데히드와 반응시켜 상응하는 NMe 치환된 헤테로시클릴을 수득하였다.
[표 XV]
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00356
Figure pct00357
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
실시예 42
3- 옥사졸로[5,4-b]피리딘 -2-일-5-[4-(3- 피롤리딘 -1- 일프로폭시 ) 페닐 ]피리딘-2-아민
Figure pct00361
디클로로메탄 (1 mL) 중 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (DTAD) (227 mg)의 용액을 실온에서 아르곤 하에서 DMF (2 mL) 중 4-(6-아미노-5-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-3-피리딜)페놀 (100 mg), 폴리스티렌 결합된 트리페닐포스핀 (330 mg, 3 mmol/g) 및 3-피롤리딘-1-일프로판-1-올 (64 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 생성된 고체를 메탄올로 세척하였다. 여과물을 합하고, 농축시켜 건조시키고, DCM/TFA (1 mL:1 mL)로 희석하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 농축시켰다. 상기 반응 혼합물을 워터스 엑스-브릿지 역상 컬럼 (C-18, 5 ㎛ 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이, 40 mL/분의 유속) 및 용리액으로서 물 (1％ 아세트산 함유) 및 메탄올의 감소하는 극성의 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조해질 때까지 증발시켜서 3-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-5-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]피리딘-2-아민 (36 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00362
출발 물질로서 사용된 4-(6-아미노-5-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-3-피리딜)페놀은 하기와 같이 제조하였다:
메탄올 (17 mL) 중 5-브로모-3-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-피리딘-2-아민 (1 g, 실시예 9 출발 물질), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (0.794 g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.121 g) 및 불화세슘 (1.56 g)의 혼합물을 120℃에서 20 분 동안 극초단파 오븐에서 가열하였다. 상기 반응을 반복하고, 반응 혼합물을 합하였다. 생성된 혼합물을 농축시킨 후, 물 (400 mL)로 희석하고, 30 분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (4×150 mL)로 세척하고, 건조시키고, 디에틸 에테르 (4×150 mL)로 세척하고, 밤새 건조시켜 4-(6-아미노-5-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-3-피리딜)페놀 (12.3 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00363
실시예 43A
실시예 42에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-(6-아미노-5-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-3-피리딜)페놀을 적절한 알코올과 반응시켜 하기 실시예를 제조하였다:
[표 XVI]
Figure pct00364
Figure pct00365
Figure pct00366
실시예 43B
하기 실시예는 하기 절차를 이용하여 4-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-3-피리딜)페놀을 적절한 알코올과 반응시켜 제조하였다:
디클로로메탄 (2 mL) 중의 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (DTAD) (227 mg)를 실온에서 THF (3 mL)에 용해된 적절한 알코올 (0.66 mol), 4-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-3-피리딜)페놀 (100 mg) 및 폴리스티렌 결합된 트리페닐포스핀 (329 mg, 3 mmol/g)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 생성된 용액을 농축시켜 건조시켰다. TFA/DCM (2 mL, 1:1)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 DMF (1.5 mL)에 용해시키고, 워터스 엑스-브릿지 역상 컬럼 (C-18, 5 마이크로미터 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이, 40 mL/분의 유속) 및 용리액으로서 물 (1％ 아세트산 함유) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성의 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조해질 때까지 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (10 mL), 물 (10 mL) 및 30％ 수성 암모니아 (1 mL)의 혼합물에 용해시키고, 농축시켜 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
출발 물질로서 사용된 4-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-3-피리딜)페놀은 실시예 42에 기재된 절차의 출발 물질 부분에 따라, 여러개의 배치에서 (매번 약 1 g의 5-브로모-3-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)피리딘-2-아민을 사용함) 5-브로모-3-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)피리딘-2-아민 (실시예 10, 출발 물질) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀로부터 제조하였다. 상이한 배치들을 합하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 물 (400 mL)로 희석하고, 30 분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 디에틸 에테르로 세척하고 밤새 건조시켰다. 생성된 고체를 THF 중에 현탁시키고, 70℃에서 10 분 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 THF로 세척하였다. 고체를 디에틸 에테르 중에서 연화처리하고, 여과하고 건조시켜 4-(6-아미노-5-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)페놀 (10.34 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00367
[표 XVII]
Figure pct00368
Figure pct00369
Figure pct00370
Figure pct00371
생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00372
[B15] 출발 물질로서 사용된 3-(4-메틸술포닐피페라진-1-일)프로판-1-올은 아스트라제네카, PCT 국제 출원 WO2002012228 p 103에 따라 제조하였다.
[B16] 출발 물질로서 사용된 3-(1,1-디옥시도-1,4-티아지난-4-일)프로판-1-올은 아스트라제네카, PCT 국제 출원 WO2002012228 p 86에 따라 제조하였다.
[B18] 출발 물질로서 사용된 3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-올은 아스트라제네카, PCT 국제 출원 WO2002012228 p 81에 따라 제조하였다.
[B22] 2-(2-모르폴리노에톡시)에탄올 (Calderon, S. et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 2285)을 출발 물질로서 사용하였다.
[B23] 출발 물질로서 사용된 4-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)부트-2-인-1-올은 하기와 같이 제조하였다: 4-아미노부트-2-인-1-올 (500 mg, Juenge E., J. Org. Chem., 1964, 24, 226) 및 1-비닐술포닐에틸렌 (0.71 mL)을 110℃에서 1 시간 동안 그리고 125℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (용리액: DCM 중의 2％ → 5％ 메탄올)로 정제하여 4-(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)부트-2-인-1-올 (512 mg)을 수득하였다. 질량 스펙트럼: M+H+ 204
[B24] 3-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐프로판-1-올 (Miyake A., Eur. Pat. EP562440 (1993))을 출발 물질로서 사용하였다.
[B25] BOC-글리시놀을 출발 물질로서 사용하였다.
[B26] tert-부틸 N-(3-히드록시프로필)카르바메이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[B27] tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[B28] BOC-D-프롤리놀 출발 물질로서 사용하였다.
[B29] tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[B30] tert-부틸 3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[B31] tert-부틸 (3-히드록시프로필)카르바메이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[B32] tert-부틸 N-(4-히드록시부틸)카르바메이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[B33] tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[B34] tert-부틸 N-(4-히드록시부틸)카르바메이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[B35] tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[B36] tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[B37] tert-부틸 4-(2-히드록시에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (헨네퀸(Hennequin) 등의 PCT 국제 출원 WO2000047212)를 출발 물질로서 사용하였다.
[B38] tert-부틸 4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[B39] 출발 물질로서 사용된 tert-부틸 3-(2-히드록시에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트는 하기와 같이 제조하였다:
수소화나트륨 (2.03 g, 오일 중의 60％)을 DMF (20 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (8 g)의 빙냉 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반하고, 벤질 2-브로모에틸 에테르 (8.03 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 및 실리카겔 상의 크로마토그래피 (석유 에테르 중의 20％ → 50％ 에틸 아세테이트로 용리시킴)로 tert-부틸 3-(2-벤질옥시에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트 (9.15 g)를 수득하였다.
에탄올 (200 mL) 중의 tert-부틸 3-(2-벤질옥시에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트 (7.1 g)를 3 시간 동안 목탄상 10％ 팔라듐의 존재하에 60PSI 압력에서 수소첨가하여 tert-부틸 4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (4.62 g)를 수득하였다;
Figure pct00373
[B42] 3-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]프로판-1-올 (헨네퀸 등의 PCT 국제 출원 WO2002016352)을 출발 물질로서 사용하였다.
실시예 43C
하기 실시예는 실시예 43B에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 화합물 [C3] 내지 [C38]은 화합물 [C2]에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
[표 XVIII]
Figure pct00374
Figure pct00375
Figure pct00376
[C1] 디클로로메탄 (1 mL) 중 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (37.9 mg)의 용액을 질소 하에 디클로로메탄 (4 mL)에 용해된 4-(6-아미노-5-(옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)-2-메톡시페놀 (50 mg), 트리페닐포스핀 (43 mg) 및 2-(피롤리딘-1-일)에탄올 (19 mg)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 트리페닐포스핀 (43 mg) 및 디클로로메탄 (1 mL) 중 DTAD (37.9 mg)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 용매의 증발 후, 잔류물을 디클로로메탄 중의 5％ 메탄올 및 디클로로메탄 중의 메탄올성 암모니아 (7 N)로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획의 수집 및 용매의 증발 후, 생성된 고체를 아세토니트릴로 연화처리하여 5-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-3-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-피리딘-2-아민 (20 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00377
출발 물질로서 사용된 4-(6-아미노-5-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-3-피리딜)-2-메톡시-페놀은 하기와 같이 제조하였다:
실시예 41의 출발 물질 부분에 기재된 절차를 이용하여, 5-브로모-3-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-피리딘-2-아민 (1 g, 실시예 9 출발 물질) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (902 mg)을 반응시켜 4-(6-아미노-5-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-3-피리딜)-2-메톡시-페놀 (940 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00378
[C2] 디클로로메탄 (1 mL) 중 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (241 mg)의 용액을 디클로로메탄 (3 mL)에 용해된 4-(6-아미노-5-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)-2-메톡시페놀 (130 mg), 2-모르폴리노에탄올 (0.054 mL) 및 트리페닐포스핀 중합체 결합체 (350 mg, 1.05 mmol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄 (1 mL) 및 메탄올 (1 mL)로 세척하였다. 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 1 mL의 디클로로메탄 및 1 mL의 TFA로 희석하고, 혼합물을 밤새 교반하고, 농축시켰다. 상기 반응 혼합물을 워터스 엑스-브릿지 역상 컬럼 (C-18, 5 마이크로미터 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이, 40 mL/분의 유속) 및 용리액으로서 물 (0.2％ 탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조해질 때까지 증발시켜서 5-[3-메톡시-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐]-3-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-피리딘-2-아민 (70 mg)을 고체로서 수득하였다.
출발 물질로서 사용된 4-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-3-피리딜)-2-메톡시-페놀은 하기와 같이 제조하였다:
2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (90 mg), 5-브로모-3-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-피리딘-2-아민 (100 mg), 불화세슘 (0.038 g) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드 (12.06 mg)의 혼합물을 메탄올 (2 mL)에 현탁시키고, 극초단파 튜브로 밀봉하였다. 상기 반응물을 탈기시키고, 질소로 퍼징하고, 극초단파 반응기에서 20 분의 기간에 걸쳐 120℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하고, 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 물 (3×10 mL)로 세척하고, 건조하고, 디에틸 에테르 (4×15 mL) 및 디클로로메탄/디에틸 에테르 (10 mL)로 세척하고, 밤새 건조시켜 4-(6-아미노-5-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)-2-메톡시페놀 (100 mg)을 수득하였다;
Figure pct00379
[C36] 출발 물질로서 사용된 tert-부틸 (2R,4R)-4-히드록시-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조하였다:
요오도메탄 (4.17 mL)을 0℃에서 DMF (100 mL) 중의 (2R,4R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산 (15.00 g)에 첨가하였다. 탄산세슘 (25.4 g)을 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (2×150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 건조해질 때까지 증발시켜 O1-tert-부틸 O2-메틸 (2R,4R)-4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (13.83 g)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00380
tert-부틸디메틸실릴클로라이드 (9.36 g)를 DMF (100 mL) 중 O1-tert-부틸 O2-메틸 (2R,4R)-4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (13.83 g) 및 이미다졸 (9.61 g)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 19 시간 동안 교반한 후, 건조해질 때까지 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에서 슬러리화하고, 여과하였다. 여과물을 건조해질 때까지 증발시키고, 잔류물을 증가하는 극성의 메탄올/디클로로메탄 (0/100-5/95) 혼합물로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 건조해질 때까지 증발시켜서 O1-tert-부틸 O2-메틸 (2R,4R) 4-(tert-부틸-디메틸-실릴)옥시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (10.35 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00381
THF 중의 2M 리튬 보로하이드라이드 (15.06 mL)를 0℃에서 THF (100 mL) 중 O1-tert-부틸 O2-메틸 (2R,4R) 4-(tert-부틸-디메틸-실릴)옥시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (10.35 g)의 교반된 용액에 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃로 가온하고, 추가의 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 증발시켜서 THF를 제거하였다. 수성 잔류물을 DCM (250 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 물 (250 mL) 및 포화 염수 (250 mL)로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜서 tert-부틸 (2R,4R) 4-(tert-부틸-디메틸-실릴)옥시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (9.32 g)를 수득하였다.
Figure pct00382
DMF (15 mL) 중 tert-부틸 (2R,4R) 4-(tert-부틸-디메틸-실릴)옥시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (9.32 g)의 용액을 -10℃에서 DMF (100 mL) 중 수소화나트륨 (60％ 분산물) (1.37 g)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 요오도메탄 (2.13 mL)을 첨가하고, 반응물을 20℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 물로 조심스럽게 켄칭하고, 건조해질 때까지 증발시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 (250 mL)와 물 (100 mL) 사이에서 분배하였다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜서 tert-부틸 (2R,4R) 4-(tert-부틸-디메틸-실릴)옥시-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (6.68 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00383
테트라부틸 암모늄 플루오라이드 (21.3 mL)를 THF (150 mL) 중 tert-부틸 (2R,4R) 4-(tert-부틸-디메틸-실릴)옥시-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (6.68 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조해질 때까지 증발시키고, 잔류물을 증가하는 극성의 메탄올/디클로로메탄 (0/100 - 5/95)의 혼합물로 용리시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜서 tert-부틸 (2R,4R) 4-히드록시-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.32 g)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00384
[C37] tert-부틸 N-[(3S,4S)-4-히드록시테트라히드로피란-3-일]-N-메틸-카르바메이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[C38] tert-부틸 4-히드록시아제판-1-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하였다.
실시예 44
4-(6-아미노-5-( 옥사졸로[5,4-b]피리딘 -2-일)피리딘-3-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸) 벤즈아미드
Figure pct00385
NMP (1 mL) 중 4-(6-아미노-5-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-3-피리딜)벤조산 (100 mg), N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.036 mL), 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트 (145 mg) 및 4-메틸모르폴린 (0.066 mL)의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 워터스 엑스-브릿지 역상 컬럼 (5 마이크로미터 실리카, 30 mm 직경, 150 mm 길이) 및 용리액으로서 물 (0.2％ 탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 분획을 건조해질 때까지 증발시켜서 표제 화합물 (38 mg)을 고체로서 수득하였다;
Figure pct00386
출발 물질로서 사용된 4-(6-아미노-5-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-3-피리딜)벤조산은 다음과 같이 제조하였다:
비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 (0.121 g) 및 불화세슘 (1.56 g)을 질소 분위기 하에서 메탄올 (15 mL) 중 5-브로모-3-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-피리딘-2-아민 (1 g) 및 4-보로노벤조산 (0.570 g)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 현탁물을 120℃에서 20 분 동안 300W 극초단파 반응기에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 130℃에서 20 분 동안 300W 극초단파 반응기에서 교반하였다. 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고, 30 분 동안 교반하였다. 황색 현탁액을 여과하고, 물 (4×15 mL)로 세척하고, 디에틸 에테르 (4×15 mL)로 세척하고, 밤새 건조시켜 4-(6-아미노-5-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-3-피리딜)벤조산 (1.090 g, 95 ％)을 수득하였다.
Figure pct00387
실시예 45A
실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-(6-아미노-5-(옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)벤조산을 적절한 아민과 반응시켜 하기 실시예를 제조하였다.
[표 XIX]
Figure pct00388
Figure pct00389
Figure pct00390
Figure pct00391
Figure pct00392
Figure pct00393
Figure pct00394
Figure pct00395
Figure pct00396
[78] 화합물 [78]을 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 통상적 처리로 제거하였다. tert-부틸 N-(4-피페리딜메틸)카르바메이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[79] 화합물 [79]를 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 처리로 제거하였다. tert-부틸 N-피롤리딘-3-일카르바메이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[80] 화합물 [80]을 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 처리로 제거하였다. tert-부틸 N-메틸-N-피롤리딘-3-일-카르바메이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[81] 화합물 [81]을 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 처리로 제거하였다. tert-부틸 N-(3-아미노프로필)-N-메틸-카르바메이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[82] 화합물 [82]를 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 처리로 제거하였다. tert-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[83] 화합물 [83]을 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 처리로 제거하였다. tert-부틸 4-(2-아미노에틸)피페라진-1-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[84] 화합물 [84]를 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 처리로 제거하였다. tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[85] 화합물 [85]를 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 처리로 제거하였다. tert-부틸 N-메틸-N-(2-메틸아미노에틸)카르바메이트 (Kleeman, H.-W. et al.; J.Med.Chem.1992, 35, 559)를 출발 물질로서 사용하였다.
[86] 화합물 [86]을 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 처리로 제거하였다. tert-부틸 4-(4-피페리딜)피페리딘-1-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[87] 화합물 [87]을 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 처리로 제거하였다. tert-부틸 4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-카르복실레이트 (피셔 엠.(Fisher, M.); PCT 국제 출원 WO1997011940)를 출발 물질로서 사용하였다.
[88] 화합물 [88]을 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 처리로 제거하였다. tert-부틸 N-((3S)-3-피페리딜)카르바메이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[89] 화합물 [89]를 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 처리로 제거하였다. tert-부틸 3,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[90] 화합물 [90]을 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 처리로 제거하였다. tert-부틸 (2S)-2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[91] 화합물 [91]을 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 처리로 제거하였다. tert-부틸 3,8-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트 (쉽스, 쥐.(Shipps, G.); PCT 국제 출원 WO2008054702)를 출발 물질로서 사용하였다.
[92] 화합물 [92]를 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 처리로 제거하였다. tert-부틸 N-[2-[(3R)-3-피페리딜]에틸]카르바메이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[93] 화합물 [93]을 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 처리로 제거하였다. tert-부틸 (3S)-3-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[94] 화합물 [94]를 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 처리로 제거하였다. tert-부틸 3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[95] 화합물 [95]를 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 처리로 제거하였다. tert-부틸 N-(아제판-4-일)카르바메이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[96] 화합물 [96]을 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 통상적 처리로 제거하였다. tert-부틸 4-메틸아미노피페리딘-1-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[97] 화합물 [97]을 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 처리로 제거하였다. tert-부틸 N-메틸-N-(4-피페리딜)카르바메이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[98] 화합물 [98]을 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 처리로 제거하였다. 출발 물질로서 사용된 tert-부틸 4-(4-피페리딜메틸)피페라진-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조하였다:
디클로로메탄 (100 mL) 중 벤질 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (3 g) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (2.2 g)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 ((2.6 g)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후에 2M 수산화나트륨 (2×50 mL) 및 2M 염산 (2×50 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜서 tert-부틸 4-[(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)메틸]피페라진-1-카르복실레이트 (4.9 g)를 오일로서 수득하였다. tert-부틸 4-[(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)메틸]피페라진-1-카르복실레이트 (4.9 g)를 에탄올에 용해시키고, 아르곤으로 퍼징하였다. 탄소상 20％ 수산화팔라듐 (500 mg)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 배출시키고, 풍선으로부터의 수소로 충전시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 백색 고체 침전물이 형성되었다. 상기 반응 혼합물을 40℃로 가온하고, 침전물이 용해될 때까지 상기 온도에서 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가의 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켜서 tert-부틸 4-(4-피페리딜메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (3.2 g)를 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: M+H+ 284
[99] 화합물 [99]를 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 처리로 제거하였다. 트랜스-tert-부틸 N-(4-아미노시클로헥실)-N-메틸-카르바메이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[100] 화합물 [100]을 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 처리로 제거하였다. tert-부틸 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[101] 화합물 [101]을 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 처리로 제거하였다. tert-부틸 4-(3-아미노프로필)피페라진-1-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[102] 화합물 [102]를 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 처리로 제거하였다. tert-부틸 (1S,4S)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[103] 화합물 [103]을 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 처리로 제거하였다. tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[104] 화합물 [104]를 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 처리로 제거하였다. tert-부틸 2-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[105] 화합물 [105]를 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 처리로 제거하였다. tert-부틸 N-(아제티딘-3-일)카르바메이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[106] 화합물 [106]을 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 처리로 제거하였다. tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트를 출발 물질로서 사용하였다.
[107] 화합물 [107]을 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 트리플루오로아세트산으로의 처리로 제거하였다. tert-부틸 N-(4-피페리딜)카르바메이트를 출발 물질로서 사용하였다.
실시예 45B
실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-3-피리딜)벤조산을 적절한 아민과 반응시켜 하기 실시예를 제조하였다.
[표 XX]
Figure pct00397
Figure pct00398
출발 물질로서 사용된 4-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-3-피리딜)벤조산은 다음과 같이 제조하였다:
MeOH (15 mL) 중 5-브로모-3-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)피리딘-2-아민, 4-보로노벤조산 (0.57 g), 비스트리페닐포스핀 팔라듐 클로라이드 (0.121 g) 및 불화세슘 (0.380 g)의 혼합물을 120℃에서 20 분 동안 300 W 극초단파 오븐의 극초단파 하에서 교반하였다.
혼합물을 물 (250 mL)로 희석하고, 30 분 동안 교반하였다. 황색 혼합물을 여과하였다. 고체를 물 (4×150 mL)로 세척하고, 디에틸에테르 (4×150 mL)로 세척하고, 밤새 건조시켜 4-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-3-피리딜)벤조산 (0.786 g)을 수득하였다.
Figure pct00399
실시예 46
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-[2-(4- 피페리딜 ) 에틸술포닐 ] 페닐 ]피리딘-2-아민
Figure pct00400
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.008 g)을 주위 온도에서 DMF:DME:에탄올:물 2:7:2:1 (100 mL) 중의 2-[2-(2,5-디메틸피롤-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-피리딜]-1,3-벤족사졸 (0.10 g), tert-부틸 4-[2-(3-브로모페닐)술포닐에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.10 g) 및 탄산나트륨 (0.241 mL)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 20 분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 여과하고, 건조해질 때까지 증발시킨 후, TFA (3 mL) 및 물 (0.3 mL)에 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시키고 SCX 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 메탄올 중의 7M 암모니아를 이용하여 컬럼으로부터 용리시켰다. 순수한 분획을 건조해질 때까지 증발시키고, 디에틸 에테르로 연화처리하였다. 이로써 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-[2-(4-피페리딜)에틸술포닐]페닐]피리딘-2-아민 (0.048 g)을 수득하였다;
Figure pct00401
출발 물질로서 사용된 2-[2-(2,5-디메틸피롤-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-피리딜]-1,3-벤족사졸은 다음과 같이 제조하였다:
아세토닐아세톤 (40.6 mL)을 톨루엔 (250 mL) 중의 파라-톨루엔술폰산 (0.594 g) 및 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-브로모-피리딘-2-아민 (10.0 g)에 첨가하였다. 생성된 용액을 24 시간 동안 딘-스타르크(Dean-Stark) 기구를 사용하여 연속 물 추출 조건으로 180℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 (2×100 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 이소헥산 중의 0 → 25％ 에틸 아세테이트 용리 구배를 이용하여 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 건조해질 때까지 증발시켰다. 이로써 2-[5-브로모-2-(2,5-디메틸피롤-1-일)-3-피리딜]-1,3-벤족사졸 (7.55 g)을 수득하였다;
Figure pct00402
{1,1'-비스(디페닐포스펜)페로센}팔라듐 클로라이드 디클로로메탄 부가물 (0.066 g)을 디옥산 (15 mL) 중 2-[5-브로모-2-(2,5-디메틸피롤-1-일)-3-피리딜]-1,3-벤족사졸 (0.600 g), 칼륨 아세테이트 (0.496 g) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (0.497 g)의 혼합물에 첨가하고, 이를 20 분 동안 질소 버블링으로 탈기시켰다. 생성된 혼합물을 80℃에서 질소 분위기 하에 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 여과한 후, 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용리 구배 이소헥산 중의 10 → 60％ 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 순수한 분획을 건조해질 때까지 증발시키고, 이소헥산으로 연화처리하였다. 이로써 2-[2-(2,5-디메틸피롤-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-피리딜]-1,3-벤족사졸 (0.500 g)을 수득하였다;
Figure pct00403
출발 물질로서 사용된 tert-부틸 4-[2-(3-브로모페닐)술포닐에틸]피페리딘-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조하였다:
tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (20 g)를 0℃에서 DCM (100 mL) 중 트리에틸아민 (12.2 mL)의 용액에 첨가하였다. 4-메틸벤젠-술포닐 클로라이드 (16.6 g)를 20 분의 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응물을 주위 온도로 가온하고, 16 시간 동안 교반한 후, 2N 탄산수소나트륨 (2×100 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산에서 40％ 에틸 아세테이트 및 헥산으로의 용매 구배로 용리시킴)로 정제하였다. 이로써 tert-부틸 4-[2-(4-메틸페닐)술포닐옥시에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (29 g)를 수득하였다.
60％ 수소화나트륨 (1.3 g)을 DMF (150 mL)에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. 3-브로모벤젠티올 (5 g)을 DMF (50 mL)에 용해시키고, 10 분의 기간에 걸쳐 수소화나트륨 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 4-[2-(4-메틸페닐)술포닐옥시에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (10.1 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 DCM (150 mL)에 용해시키고, 포화 염화암모늄 (2×100 mL)으로 세척하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다.
잔류물을 DCM (200 mL)에 재용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 소량의 클로로퍼벤조산 (11.8 g)을 10 분의 기간에 걸쳐 서서히 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 티오황산나트륨 용액 (2×50 mL), 2N 수산화나트륨 용액 (4×50 mL)으로 순차적으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (이소헥산 중의 10-30％ 에틸 아세테이트로 용리시킴)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시키고, 이소헥산으로 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과하고 진공하에 건조시켰다. 이로써 tert-부틸 4-[2-(3-브로모페닐)술포닐에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (9.3 g)를 수득하였다;
Figure pct00404
실시예 47
3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(3- 모르폴리노술포닐페닐 )피리딘-2-아민
Figure pct00405
모르폴린 (10.68 ㎕)을 주위 온도에서 THF (2 mL) 중의 3-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]벤젠술포닐 클로라이드 (0.045 g) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (30 ㎕)에 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반한 후, 감압하에 건조해질 때까지 증발시키고, NMP (2 mL)에 용해시키고, 용리액으로서 물 (1％ 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성의 혼합물을 사용하여 정제용 LCMS (워터스 엑스 브릿지 정제용 C18 OBD 컬럼, 5μ 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조해질 때까지 증발시키고, 이로써 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(3-모르폴리노술포닐페닐)피리딘-2-아민 (0.020 g)을 수득하였다;
Figure pct00406
출발 물질로서 사용된 3-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]벤젠술포닐 클로라이드는 다음과 같이 제조하였다:
3-아미노페닐보론산 (0.129 g), 2-[5-브로모-2-(2,5-디메틸피롤-1-일)-3-피리딜]-1,3-벤족사졸 (0.315 g) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (0.006 g)을 DMF:DME:에탄올: 물 2:7:2:1 (10 mL) 및 2M 탄산수소나트륨 용액 (0.5 mL)의 혼합물에 현탁시키고, 극초단파 튜브로 밀봉하였다. 상기 반응물을 20 분 동안 극초단파 반응기에서 70℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, PTFE 필터를 통해 여과하였다. 여과물을 건조해질 때까지 증발시킨 후, 에틸 아세테이트 (75 mL) 및 물 (20 mL)의 혼합물에 재용해시키고, 0.5M HCl (20 mL), 물 (20 mL), 및 포화 염수 (20 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 이로써 3-[5-(1,3-벤족사졸-2-일)-6-(2,5-디메틸피롤-1-일)피리딘-3-일]아닐린 (0.42 g)을 수득하였다;
Figure pct00407
이산화황 기체를 주위 온도에서 20 분 동안 염화구리 (II) 이수화물 (0.1 g) 및 아세트산 (5 mL)의 혼합물을 통해 버블링한 후, 5℃로 냉각시켰다. 별도로, 물 (2 mL) 중 아질산나트륨 (0.078 g)의 용액을 5℃에서 20 분의 기간에 걸쳐 아세트산 (2.5 mL) 및 농축 HCl (2.5 mL) 중 3-[5-(1,3-벤족사졸-2-일)-6-(2,5-디메틸피롤-1-일)-3-피리딜]아닐린 (0.400 g)의 교반된 용액에 적가하였다. 온도를 <5℃에서 유지하고, 첨가를 완료한 후, 혼합물을 5℃에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 염화구리/이산화황 혼합물에 적가하고, 생성된 혼합물을 5℃에서 추가의 25 분 동안 교반한 후, 주위 온도로 가온하고, 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 빙수 (10 mL)를 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조해질 때까지 증발시켰다. 이로써 3-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]벤젠술포닐 클로라이드 (0.197 g)를 수득하였다; 질량 스펙트럼: M+H+ 386.09; RT 3.04 분.
실시예 48
3-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3- 피리딜 ]-N-에틸- 벤젠술폰아미드
Figure pct00408
에틸아민 (메탄올 중의 2M, 0.117 mL)을 주위 온도에서 THF (2 mL) 중 3-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]벤젠술포닐 클로라이드 (0.045 g) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.030 mL)의 용액에 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 20 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에 건조해질 때까지 증발시키고, NMP (2 mL)에 재용해시키고, 여과하고, 용리액으로서 물 (1％ 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성의 혼합물을 사용하여 정제용 LCMS (워터스 엑스 브릿지 정제용 C18 OBD 컬럼, 5μ 실리카, 21 mm 직경, 100 mm 길이)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조해질 때까지 증발시켜서 3-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-N-에틸-벤젠술폰아미드 (0.007 mg)를 수득하였다; 질량 스펙트럼: M+H+ 395.13; RT 2.59 분.
실시예 49
3-(1,3- 벤조티아졸 -2-일)-5-(3- 모르폴리노페닐 )피라진-2-아민
Figure pct00409
tert-부틸 N-[3-브로모-5-(3-모르폴리노페닐)피라진-2-일]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 (0.073 g), 1,3-벤조티아졸-2-일-트리부틸-스탄난 (0.058 g) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.004 g)를 DMA (5 mL)에 용해시키고, 극초단파 튜브로 밀봉하였다. 상기 반응물을 140℃에서 1 시간 동안 극초단파 반응기에서 가열한 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 생성물을 SCX 컬럼을 이용하여 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 메탄올 중의 7M 암모니아를 이용하여 컬럼으로부터 용리시키고, 순수한 분획을 건조해질 때까지 증발시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 물 (1％ 암모니아 함유) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 정제용 HPLC (워터스 엑스 브릿지 정제용 C18 OBD 컬럼, 5μ 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조해질 때까지 증발시키고, 이로써 3-(1,3-벤조티아졸-2-일)-5-(3-모르폴리노페닐)피라진-2-아민 (0.019 g)을 수득하였다;
Figure pct00410
시약으로서 사용된 tert-부틸 N-[3-브로모-5-(3-모르폴리노페닐)피라진-2-일]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트는 다음과 같이 제조하였다:
트리에틸아민 (1.101 mL)을 질소 하에 THF 용액 (70 mL) 중의 3,5-디브로모피라진-2-아민 (1.03 g), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.75 mL) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.048 g)에 첨가하였다. 생성된 용액을 70℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 건조해질 때까지 증발시키고, 에틸 아세테이트 (125 mL)에 재용해시키고, 물 (125 mL) 및 포화 염수 (125 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용리 구배 이소헥산 중의 10 → 20％ 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 순수한 분획을 건조해질 때까지 증발시키고, 이로써 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-(3,5-디브로모피라진-2-일)카르바메이트 (1.682 g)를 수득하였다;
Figure pct00411
4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)모르폴린 (0.907 g)을 DMF (20 mL), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (20 mL), 에탄올 (20 mL) 및 물 (10 mL) 중의 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-(3,5-디브로모피라진-2-일)카르바메이트 (1.672 g) 및 탄산나트륨 (5.65 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 질소로 퍼징한 후, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.110 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시키고 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 물 (300 mL) 및 포화 염수 (300 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시킨 후, 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용리 구배 이소헥산 중의 30 → 40％ 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 이로써 tert-부틸 N-[3-브로모-5-(3-모르폴리노페닐)피라진-2-일]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 (1.010 g)를 수득하였다;
Figure pct00412
시약으로서 사용된 4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)모르폴린은 다음과 같이 제조하였다:
(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II) (1.373 g)을 주위 온도에서 질소 분위기 하에 디옥산 (550 mL) 중의 4-(3-브로모페닐)모르폴린 (20.2 g), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (63.6 g) 및 칼륨 아세테이트 (46.9 mL)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 건조해질 때까지 증발시킨 후, DCM (500 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (용리 구배 이소헥산 중의 8 → 20％ 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 이로써 4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)모르폴린 (9.88 g)을 수득하였다;
Figure pct00413
실시예 50
2-[3-[5-아미노-6-(6- 플루오로 -1,3-벤족사졸-2-일)피라진-2-일] 페닐 ]아세트산
Figure pct00414
톨루엔 - 디옥산 (1 mL - 1.5 mL) 및 2M 수성 탄산나트륨 (5 mL) 중 2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트산 (85 mg), 5-브로모-3-(6-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)피라진-2-아민 (100 mg)의 혼합물을 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2 (24 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6 시간 동안 85℃로 가열하였다. 1-부탄올 (5 mL)을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 염수 (3×5 mL)로 세척하였다. 생성된 유기 층을 농축시키고, 에틸 아세테이트 중 메탄올의 구배로 용리시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (15 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00415
출발 물질로서 사용된 5-브로모-3-(6-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)피라진-2-아민은 다음과 같이 제조하였다:
3-아미노피라진-2-카르복실산 (5 g) 및 2-아미노-5-플루오로페놀 (5.9 g)을 DMF (30 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (5.8 g) 및 HATU (19.2 g)를 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 염수 (20 mL×3)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 3-아미노-N-(4-플루오로-2-히드록시페닐)피라진-2-카르복스아미드 (6 g)를 수득하였다.
Figure pct00416
3-아미노-N-(4-플루오로-2-히드록시페닐)피라진-2-카르복스아미드 (1.6 g) 및 트리페닐포스핀 (5.1 g)을 피리딘 (20 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 빙염조에서 10℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 2,2,2-트리클로로아세토니트릴 (2.79 g)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 후, 13 시간 동안 130℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트/메탄올 (4/1, 100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트 (규조토)를 통해 여과하고, 혼합물을 1 M 염산으로 세척하여 pH 6이 되게 하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 3-(6-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)피라진-2-아민 (0.3 g)을 수득하였다.
Figure pct00417
3-(6-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)피라진-2-아민 (300 mg)을 50℃에서 DMF (15 mL)에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드 (325 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석하고, 염수 (10 mL×3)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 농축시켜 5-브로모-3-(6-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)피라진-2-아민을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예 51
(2S,4R)-4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3- 피리딜 ] 피라졸 -1-일]-N-메틸- 피롤리딘 -2- 카르복스아미드
Figure pct00418
트리플루오로아세트산 (5 mL)을 아르곤 하에서 (2S,4R)-tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]-2-(메틸카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (70 mg)에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 중의 암모니아 용액으로 염기성화하고, 생성된 혼합물을 실리카겔 상에 흡착시키고, 디클로로메탄 중의 1 → 6％ 메탄올성 암모니아 (7 N)로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 (2S,4R)-4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]-N-메틸-피롤리딘-2-카르복스아미드 (55 mg)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00419
실시예 52
5-[1-(1-에틸-4- 피페리딜 ) 피라졸 -4-일]-3- 옥사졸로[4,5-b]피리딘 -2-일-피리딘-2-아민
Figure pct00420
브로모에탄 (0.019 mL)을 0℃에서 5 분의 기간에 걸쳐 아르곤 하에서 3-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (90 mg) 및 탄산칼륨 (68.8 mg) 및 DMF (1.5 mL)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 25℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 메탄올 중의 암모니아 용액 7N (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실리카겔 상에 흡착시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 1 → 5％ 메탄올성 암모니아 (7 N)로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 5-[1-(1-에틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]-3-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-피리딘-2-아민 (60.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00421
실시예 53
실시예 52에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 적절한 알킬화제를 사용하여 표 XXI에 기재된 화합물을 수득하였다.
[표 XXI]
Figure pct00422
Figure pct00423
[1] 화합물 [1]은 알킬화제로서 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드를 이용하여 실시예 52에 기재된 절차에 따라 제조하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00424
[2] 화합물 [2]는 알킬화제로서 2-클로로-N-메틸-아세트아미드를 이용하여 실시예 52에 기재된 절차에 따라 제조하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00425
[3] 화합물 [3]은 알킬화제로서 2-클로로아세트아미드를 이용하여 실시예 52에 기재된 절차에 따라 제조하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00426
[4] 화합물 [4]는 알킬화제로서 2-요오도프로판을 이용하여 실시예 52에 기재된 절차에 따라 제조하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00427
[5] 화합물 [5]는 알킬화제로서 2-(2-브로모에톡시)-2-메틸-프로판을 이용하여 실시예 52에 기재된 절차에 따라 제조하였다; 그 후, 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산을 이용하여 알코올 상의 tert-부틸 보호기를 탈보호하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00428
[6] 화합물 [6]은 알킬화제로서 2-클로로아세트아미드 및 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민을 이용하여 실시예 52에 기재된 절차에 따라 제조하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00429
[7] 화합물 [7]은 알킬화제로서 2-클로로-N-메틸-아세트아미드 및 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민을 이용하여 실시예 52에 기재된 절차에 따라 제조하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00430
[8] 화합물 [8]은 알킬화제로서 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드 및 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민을 이용하여 실시예 52에 기재된 절차에 따라 제조하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00431
실시예 54
2- 메톡시에틸 4-[4-(6-아미노-5- 옥사졸로[4,5-b]피리딘 -2-일-3- 피리딜 ) 피라졸 -1-일]피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00432
2-메톡시에틸 클로로포르메이트 (0.035 mL)를 25℃에서 5 분의 기간에 걸쳐 아르곤 하에서 3-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (90 mg) 및 피리딘 (5 mL)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 메탄올 중의 암모니아 용액 7N (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실리카겔 상에 흡착시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 1 → 5％ 메탄올성 암모니아 (7 N)로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 2-메톡시에틸 4-[4-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-3-피리딜)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (75 mg)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00433
실시예 55
실시예 54에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 적절한 시약을 3-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민과 반응시켜 표 XXII에 기재된 화합물을 수득하였다.
[표 XXII]
Figure pct00434
Figure pct00435
[1] 화합물 [1]은 메탄술포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 54에 기재된 절차에 따라 제조하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00436
[2] 화합물 [2]는 시클로프로판술포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 54에 기재된 절차에 따라 제조하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00437
[3] 화합물 [3]은 메틸 클로로포르메이트를 이용하여 실시예 54에 기재된 절차에 따라 제조하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00438
실시예 56
1-[4-[4-(6-아미노-5- 옥사졸로[4,5-b]피리딘 -2-일-3- 피리딜 ) 피라졸 -1-일]-1-피페리딜]-2- 메톡시 - 에타논
Figure pct00439
2-메톡시아세틸 클로라이드 (0.023 mL)를 THF (40 mL) 중 3-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (90 mg) 및 트리에틸아민 (0.069 mL)의 교반된 용액에 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23℃에서 2 시간 동안 교반하고, 농축시켜 건조시켰다. 생성물을 워터스 엑스-브릿지 역상 컬럼 (5 마이크로미터 실리카, 30 mm 직경, 150 mm 길이) 및 용리액으로서 물 (0.2％ 탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 분획을 건조해질 때까지 증발시키고, 생성된 고체를 밤새 아세토니트릴로 연화처리하고, 여과하고, 진공하에 50℃에서 밤새 건조시켜 1-[4-[4-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-3-피리딜)피라졸-1-일]-1-피페리딜]-2-메톡시-에타논 (80 mg)을 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: M+H+ 434; RT 2.23 분.
실시예 57
실시예 56에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 적절한 시약을 사용하여 표 XXIII에 기재된 화합물을 수득하였다.
[표 XXIII]
Figure pct00440
Figure pct00441
[1] 화합물 [1]은 염기로서 폴리스티렌 지지된-디이소프로필에틸아민 수지 및 아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 56에 기재된 절차에 따라 제조하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00442
[2] 화합물 [2]는 (2-클로로-2-옥소-에틸) 아세테이트를 이용하여 실시예 56에 기재된 절차에 따라 제조하였다; 중간체 에스테르를 실시예 34.2에 기재된 바와 같이 탈보호하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 420; RT 2.08 분.
[3] 화합물 [3]은 (2-클로로-1-메틸-2-옥소-에틸) 아세테이트를 이용하여 실시예 56에 기재된 절차에 따라 제조하였다; 중간체 에스테르를 실시예 34.2에 기재된 바와 같이 탈보호하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 434; RT 2.18 분.
[4] 화합물 [4]는 출발 물질로서 3-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민을 이용하여 화합물 [1]에 기재된 절차에 따라 제조하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 404; RT 2.44 분.
[5] 화합물 [5]는 출발 물질로서 3-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민을 이용하여 실시예 56에 기재된 절차에 따라 제조하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 434; RT 2.33 분.
[6] 화합물 [6]은 출발 물질로서 3-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민을 이용하여 화합물 [2]에 기재된 절차에 따라 제조하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 420; RT 2.30 분.
[7] 화합물 [7]은 출발 물질로서 3-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민을 이용하여 화합물 [3]에 기재된 절차에 따라 제조하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 434; RT 2.18 분.
실시예 58
1-[4-[4-(6-아미노-5- 옥사졸로[4,5-b]피리딘 -2-일-3- 피리딜 ) 피라졸 -1-일]-1-피페리딜]-2-디메틸아미노- 에타논
Figure pct00443
벤조트리아졸-1-일-[비스(디메틸아미노)메틸렌]옥소늄 테트라플루오로보레이트 (96 mg)를 25℃에서 NMP (1 mL) 중 3-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (90 mg), 2-디메틸아미노아세트산 (27.0 mg) 및 4-메틸모르폴린 (0.055 mL)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 워터스 OBD 역상 컬럼 (C-18, 5 마이크로미터 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이, 40 mL/분의 유속) 및 용리액으로서 물 (0.2％ 탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조해질 때까지 증발시키고, 고체를 디클로로메탄 중에 녹이고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 침전물이 보이면, 이를 디에틸 에테르로 희석하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 석유 에테르로 세척한 후, 수회 아세토니트릴로 연화처리하고, 여과하고, 50℃에서 밤새 진공하에 건조시켜 1-[4-[4-(6-아미노-5-옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일-3-피리딜)피라졸-1-일]-1-피페리딜]-2-디메틸아미노-에타논 (50.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00444
실시예 59
실시예 58에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 적절한 시약을 사용하여 표 XXIV에 기재된 화합물을 수득하였다.
[표 XXIV]
Figure pct00445
Figure pct00446
Figure pct00447
[1] 화합물 [1]은 3-메톡시프로판산을 이용하여 실시예 58에 기재된 절차에 따라 제조하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 448; RT 2.35 분.
[2] 화합물 [2]는 (R)-(+)-2-메톡시프로판산을 이용하여 실시예 58에 기재된 절차에 따라 제조하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 448; RT 2.35 분.
[3] 화합물 [3]은 2-아세트아미도아세트산을 이용하여 실시예 58에 기재된 절차에 따라 제조하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 461; RT 2.08 분.
[4] 화합물 [4]는 3-아세트아미도프로판산을 이용하여 실시예 58에 기재된 절차에 따라 제조하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 475; RT 2.13 분.
[5] 화합물 [5]는 2-(2-메톡시에톡시)아세트산을 이용하여 실시예 58에 기재된 절차에 따라 제조하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 478; RT 2.30 분.
[6] 화합물 [6]은 3-디메틸아미노프로판산 히드로클로라이드를 이용하여 실시예 58에 기재된 절차에 따라 제조하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 461; RT 1.30 분.
[7] 화합물 [7]은 출발 물질로서 3-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민을 이용하여 실시예 58에 기재된 절차에 따라 제조하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 447; RT 1.35 분.
[8] 화합물 [8]은 출발 물질로서 3-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민을 이용하여 화합물 [1]에 기재된 절차에 따라 제조하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 448; RT 2.55 분.
[9] 화합물 [9]는 출발 물질로서 3-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민을 이용하여 화합물 [2]에 기재된 절차에 따라 제조하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 448; RT 2.57 분.
[10] 화합물 [10]은 출발 물질로서 3-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민을 이용하여 화합물 [3]에 기재된 절차에 따라 제조하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 461 RT 2.28 분.
[11] 화합물 [11]은 출발 물질로서 3-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민을 이용하여 화합물 [4]에 기재된 절차에 따라 제조하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 475; RT 2.32 분.
[12] 화합물 [12]는 출발 물질로서 3-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민을 이용하여 화합물 [5]에 기재된 절차에 따라 제조하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 478; RT 2.52 분.
[13] 화합물 [13]은 출발 물질로서 3-옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민을 이용하여 화합물 [6]에 기재된 절차에 따라 제조하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다: 질량 스펙트럼: M+H+ 461; RT 1.30 분.
실시예 60
1-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3- 피리딜 ]-1-(4- 피페리딜 ) 피라졸 -3-일]에탄올
Figure pct00448
디클로로메탄 (1 mL) 중에 용해된 tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-3-(1-히드록시에틸)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.17 g)를 트리플루오로아세트산 (2 mL)으로 처리하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 건조해질 때까지 증발시키고, 잔류 트리플루오로아세트산을 진공하에 톨루엔과의 공비 증류로 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 0 → 10％ 메탄올성 암모니아 (7 N)로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시키고, 황색 폼을 아세토니트릴로 연화처리하고, 건조해질 때까지 재증발시켜서 1-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-1-(4-피페리딜)피라졸-3-일]에탄올 (0.110 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00449
출발 물질로서 사용된 tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-3-(1-히드록시에틸)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조하였다:
아세토니트릴 (150 mL) 중의 4-브로모-2H-피라졸-3-카르브알데히드 (3 g), 탄산칼륨 (3.32 g) 및 tert-부틸 4-메틸술포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트 (6.23 g)를 환류하에 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시키고, 석유 에테르 중의 0 → 20％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜 tert-부틸 4-(4-브로모-3-포르밀-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.10 g)를 맑은 무색 오일로서 수득하고, 이를 정치시켜 결정화하였다.
Figure pct00450
탈기된 아세토니트릴 (50 mL) 중 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (0.3 g), tert-부틸 4-(4-브로모-3-포르밀-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.362 g), 탄산칼륨 (0.335 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.093 g)의 현탁액을 환류하에 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 디클로로메탄 (3×20 mL)으로 세척하고, 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 석유 에테르 중의 5 → 90％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-3-포르밀-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.370 g)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00451
-10℃에서 질소 하에 1 분의 기간에 걸쳐, 메틸마그네슘 브로마이드 용액 (1.287 mL, 톨루엔 중의 1.4M)을 테트라히드로푸란 (10 mL)에 용해된 tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-3-포르밀-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.44 g)의 교반된 용액에 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간의 기간에 걸쳐 교반하에 실온으로 가온하고, 염화암모늄 포화 수용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2×50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (2×10 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 어두운 오렌지색 오일로서 수득하고, 이를 정치시켜 고체화하였다. 생성물을 석유 에테르 중의 30 → 100％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-3-(1-히드록시에틸)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.120 g)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00452
실시예 61
[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3- 피리딜 ]-2-(4- 피페리딜 ) 피라졸 -3-일]메탄올
Figure pct00453
tert-부틸 N-[3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 (250 mg), tert-부틸 4-(4-브로모-5-(히드록시메틸)피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (131 mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드 (12.73 mg) 및 불화세슘 (165 mg)을 극초단파 바이알에서 칭량하고 밀봉하였다. 메탄올 (3 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액에서 5 분 동안 아르곤을 버블링시켰다. 생성된 혼합물을 극초단파에서 120℃에서 20 분 동안 가열하였다. 불용성분들을 여과에 의해 제거하고 여과물을 농축시켰다. 염화수소 (이소프로판올 중의 5N) (1.814 mL)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류하에 가열하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 이소프로판올로 세척하였다. 고체를 메탄올성 암모니아 (7N - 2 mL) 및 디칼라이트 스피드 플러스에 녹였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 5 → 10％ 메탄올성 암모니아 (7 N)로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 [4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-2-(4-피페리딜)피라졸-3-일]메탄올 (60 mg)을 수득하였다.
Figure pct00454
출발 물질로서 사용된 tert-부틸 N-[3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트는 다음과 같이 제조하였다:
N,N-디메틸피리딘-4-아민 (42.1 mg)을 DMF (5 mL)에 현탁된 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-브로모-피리딘-2-아민 (500 mg) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.069 g)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액 (15 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 조 물질을 에틸아세테이트에 녹이고, 실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 생성된 여과물을 농축시켜 tert-부틸 N-[3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-브로모-2-피리딜]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 (710 mg)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00455
tert-부틸 N-[3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-브로모-2-피리딜]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 (4.78 g), 칼륨 아세테이트 (2.97 g), PdCl2(dppf) (0.394 g) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (2.72 g)을 디옥산 (45 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 25℃에서 질소로 탈기시켰다. 생성된 현탁액을 80℃에서 질소 하에 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (45 mL)로 희석하였다. 불용성분들을 여과에 의해 제거하고 여과물을 농축시켰다. 흑색 오일을 석유 에테르 (90 mL) 중에서 10 분 동안 초음파처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 석유 에테르로 세척하고, 건조시켜 조 tert-부틸 N-[3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 (5.10 g)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00456
실시예 62
달리 기재되지 않는 한, 실시예 61에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, 적절한 반응물을 사용하여 표 XXV에 기재된 화합물을 수득하였다.
[표 XXV]
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
[1] 화합물 [1]은 하기 절차를 이용하여 제조하였다: 디옥산 (5 mL) 및 물 (150 ㎕)의 혼합물 중의 tert-부틸 N-[3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 (291 mg), tert-부틸 4-(4-브로모-3-시아노피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (19.33 mg), 디시클로헥실-[2-(2,6-디메톡시페닐)페닐]포스핀 (17.34 mg) 및 인산칼륨 (0.084 g)의 혼합물을 탈기시켰다. 생성된 현탁액을 교반하고, 3 시간 동안 아르곤 하에서 120℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 농축한 후, 에틸 아세테이트 (80 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중의 20 → 75％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 tert-부틸 4-[4-[5-(1,3-벤족사졸-2-일)-6-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-피리딜]-3-시아노-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (251 mg)를 엷은 분홍색 폼으로서 수득하였다. 실시예 61에 대해 기재된 절차를 이용하여, 생성된 생성물 상의 N-tert-부톡시카르보닐 기를 제거하였다. 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00460
출발 물질로서 사용된 tert-부틸 4-(4-브로모-3-시아노피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조하였다:
아세토니트릴 (15 mL) 중의 4-브로모-2H-피라졸-3-카르보니트릴 (500 mg), 탄산칼륨 (522 mg) 및 tert-부틸 4-메틸술포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트 (975 mg)를 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중의 10 → 50％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 tert-부틸 4-(4-브로모-3-시아노-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (627 mg)를 수득하였다. 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00461
[2] 화합물 [2]는 화합물 [1]에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다;
Figure pct00462
출발 물질로서 사용된 tert-부틸 4-[4-브로모-3-(디메틸카르바모일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조하였다:
디(이미다졸-1-일)메타논 (1910 mg)을 DCM (18 mL) 중 4-브로모-1H-피라졸-3-카르복실산 (900 mg)의 현탁액에 조금씩 첨가하였다. 2 시간 후 THF 중의 디메틸아민 2M (9.42 mL)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 워터스 엑스-브릿지 역상 컬럼 (5 마이크로미터 실리카, 30 mm 직경, 150 mm 길이) 및 용리액으로서 물 (0.2％ 탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 분획을 건조해질 때까지 증발시켜서 4-브로모-N,N-디메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (471 mg)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00463
아세토니트릴 (13 mL) 중의 4-브로모-N,N-디메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (450 mg), 탄산칼륨 (456 mg) 및 tert-부틸 4-(메틸술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (900 mg)를 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중의 50 → 90％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 tert-부틸 4-[4-브로모-3-(디메틸카르바모일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (340 mg)를 수득하였다.
Figure pct00464
[3] 화합물 [3]은 화합물 [1]에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00465
출발 물질로서 사용된 tert-부틸 4-(4-브로모-3-디메틸아미노-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조하였다:
빙초산 (12 mL) 중의 디브롬 (6.49 mL)을 0℃에서 30 분에 걸쳐 빙초산 (12 mL) 중 1H-피라졸-3-아민 (5.26 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 첨가의 끝에, 사염화탄소 (6 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다.
침전물을 여과하고, 사염화탄소로 세척하고, 이렇게 수득된 고체를 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 중성일 때까지 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 어두운 흑색-갈색 고체를 수득하였다.
조 생성물을 디클로로메탄 중의 10 → 60％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 4-브로모-1H-피라졸-3-아민 히드로브로마이드 (6.17 g)를 수득하였다;
Figure pct00466
37％ 수성 포름알데히드 (1.453 mL)를 23℃에서 메탄올 (50 mL) 및 물 (5 mL) 중 4-브로모-1H-피라졸-3-아민 히드로브로마이드 (1.58 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 첨가의 끝에, 침전물이 보였다. 생성된 현탁액을 23℃에서 15 분 동안 교반하고, 나트륨 시아노트리히드로보레이트 (0.613 g)를 조금씩 첨가하였다.
용액을 25℃에서 1 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 0 → 25％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 4-브로모-N,N-디메틸-1H-피라졸-3-아민 (0.670 g)을 맑은 황색 오일로서 수득하고, 이를 정치시켜 결정화하였다.
Figure pct00467
수소화나트륨 (0.498 g, 미네랄 오일 중 60％)을 아르곤 하에서 DMF (20 mL)에 용해된 4-브로모-N,N-디메틸-1H-피라졸-3-아민 (1.97 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23℃에서 30 분 동안 교반하였다. DMF (10 mL) 중 tert-부틸 4-메틸술포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트 (3.19 g)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 5 시간 동안 교반하고, 23℃에서 밤새 두었다. DMF를 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄 중에 녹이고, H2O 및 포화 NaCl로 세척하였다. 유기물을 건조하고 (황산마그네슘), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중의 0 → 30％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 증발시켜서 tert-부틸 4-(4-브로모-3-디메틸아미노-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.700 g)를 맑은 무색 오일로서 수득하고, 이를 정치시켜 결정화하였다.
Figure pct00468
[4] 화합물 [4]는 화합물 [1]에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00469
출발 물질로서 사용된 tert-부틸 4-[4-브로모-3-(메틸카르바모일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조하였다:
4-브로모-1H-피라졸-3-카르복실산 (815 mg)을 티오닐클로라이드 (9749 ㎕)에 현탁시키고, 90℃로 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다.
잔류물을 진공하에 건조시키고, THF (1 mL)에 현탁시켰다. THF 중의 메틸아민 2M (12.84 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 워터스 엑스-브릿지 역상 컬럼 (5 마이크로미터 실리카, 30 mm 직경, 150 mm 길이) 및 용리액으로서 물 (0.2％ 탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 분획을 건조해질 때까지 증발시켜서 4-브로모-N-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (579 mg)를 고체로서 수득하였다;
Figure pct00470
아세토니트릴 (20 mL) 중의 4-브로모-N-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (550 mg), 탄산칼륨 (579 mg) 및 tert-부틸 4-메틸술포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트 (1081 mg)를 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중의 40 → 70％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 tert-부틸 4-[4-브로모-3-(메틸카르바모일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (436 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00471
[5] 화합물 [5]는 화합물 [1]에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00472
출발 물질로서 사용된 tert-부틸 4-[4-브로모-3-카르바모일-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조하였다:
4-브로모-1H-피라졸-3-카르복실산 (815 mg)을 티오닐 클로라이드 (9749 ㎕)에 현탁시키고, 90℃로 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시키고, THF (1 mL)에 현탁시켰다. THF 중의 암모니아 2M (12.8 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 워터스 엑스-브릿지 역상 컬럼 (5 마이크로미터 실리카, 30 mm 직경, 150 mm 길이) 및 용리액으로서 물 (0.2％ 탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 분획을 건조해질 때까지 증발시켜서 4-브로모-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (452 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00473
아세토니트릴 (20 mL) 중의 4-브로모-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (673 mg), 탄산칼륨 (636 mg) 및 tert-부틸 4-메틸술포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트 (1187 mg)를 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중의 55 → 100％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 tert-부틸 4-(4-브로모-3-카르바모일-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (489 mg)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00474
[6] 화합물 [6]은 화합물 [1]에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00475
출발 물질로서 사용된 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[3-(4-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]카르바메이트는 다음과 같이 제조하였다:
N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.190 g)을 25℃에서 질소 하에 DMF (50 mL) 중 5-브로모-3-(4-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-2-아민 (2.4 g) 및 디-tert-부틸 카르보네이트 (4.83 g)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 25℃에서 45 시간 동안 교반하였다. DMF를 감압하에 증발시켰다. 혼합물을 실리카겔 상에 흡착시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 0 → 2％ 메탄올로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 tert-부틸 N-[5-브로모-3-(4-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-2-피리딜]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 (3.54 g, 89 ％)를 엷은 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00476
PdCl2dppf (0.278 g), 칼륨 아세테이트 (2.095 mL) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.923 g)을 10 분의 기간에 걸쳐, 디옥산 (30 mL)에 용해된 tert-부틸 N-[5-브로모-3-(4-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-2-피리딜]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 (3.5 g)의 교반된 용액에 첨가하고, 아르곤 하에서 탈기시켰다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 염을 여과하고, 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중의 30 → 40％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[3-(4-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]카르바메이트 (3.26 g)를 엷은 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00477
[7] 화합물 [7]은 화합물 [1]에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다; 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00478
출발 물질로서 사용된 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[3-(4-시아노-1,3-벤족사졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]카르바메이트는 다음과 같이 제조하였다:
N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.147 g)을 25℃에서 질소 하에 DMF (50 mL) 중 5-브로모-3-(4-시아노-1,3-벤족사졸-2-일)-피리딘-2-아민 (1.9 g) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.55 g)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 25℃에서 45 시간 동안 교반하였다. DMF를 감압하에 증발시켰다. 혼합물을 실리카겔 상에 흡착시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 0 → 2％ 메탄올로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 tert-부틸 N-[5-브로모-3-(4-시아노-1,3-벤족사졸-2-일)-2-피리딜]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 (2.67 g)를 미황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00479
PdCl2dppf (0.208 g), 칼륨 아세테이트 (1.564 g) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.436 g)을 10 분의 기간에 걸쳐 디옥산 (30 mL)에 용해된 tert-부틸 N-[5-브로모-3-(4-시아노-1,3-벤족사졸-2-일)-2-피리딜]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 (2.65 g)의 교반되고 탈기된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 염을 여과하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중의 20 → 40％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[3-(4-시아노-1,3-벤족사졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]카르바메이트 (2.60 g)를 엷은 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00480
출발 물질로서 사용된 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[3-(7-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]카르바메이트는 다음과 같이 제조하였다:
N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.153 g)을 질소 하에 DMF (20 mL)에 용해된 5-브로모-3-(7-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-2-아민 (2 g) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.88 g)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 반응이 불완전하였고, 추가의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.88 g) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.153 g)을 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 25℃에서 총 90 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고, 물 (10×50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 엷은 오렌지색 오일을 수득하였다. 상기 생성물을 석유 에테르 중의 5 → 20％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 tert-부틸 N-[5-브로모-3-(7-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-2-피리딜]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 (2.1 g, 64.6 ％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00481
PdCl2dppf (0.201 g), 칼륨 아세테이트 (1.514 g) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.39 g)을 10 분의 기간에 걸쳐, 탈기시켜 놓은 디옥산 (30 mL)에 용해된 tert-부틸 N-[5-브로모-3-(7-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-2-피리딜]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 (2.59 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 아르곤 하에서, 생성된 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중의 20 → 80％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[3-(7-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]카르바메이트 (1.89 g)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00482
실시예 63
1-[4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3- 피리딜 ]-3-( 메틸아미노메틸 )피라졸-1-일]-1- 피페리딜 ] 에타논
Figure pct00483
5 분의 기간에 걸쳐, 0℃로 냉각시켜 놓은 MeOH/디클로로메탄 (1:1) 중 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-(6-아미노-5-(1,3벤족사졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르브알데히드 (132 mg)의 용액을 디클로로메탄 (6 mL) 및 메탄올 (6 mL)에 용해된 메틸아민 (0.153 mL, 0.31 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트 (78 mg)를 0℃에서 상기 혼합물에 첨가하고, 0℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켰다. 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 반응 혼합물을 워터스 엑스-브릿지 역상 컬럼 (5 ㎛ 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이) 및 용리액으로서 물 (0.2％ 탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 분획을 건조해질 때까지 증발시키고, 뜨거운 아세토니트릴로 연화처리하고, 여과하고 감압하에 건조하여 1-[4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-3-(메틸아미노메틸)피라졸-1-일]-1-피페리딜]에타논 (23 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00484
출발 물질로서 사용된 1-(1-아세틸-4-피페리딜)-4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-3-카르브알데히드는 다음과 같이 제조하였다:
2-프로판올 중의 염화수소 용액 (2047 ㎕, 8.19 mmol)을 25℃에서 tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-3-포르밀-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 이소프로판올로 세척하여 4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-1-(4-피페리딜)피라졸-3-카르브알데히드 히드로클로라이드 (170 mg)를 수득하였다. 트리에틸아민 용액 (0.171 mL)을 0℃에서 CH2Cl2 (10 mL)에 용해된 4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-1-(4-피페리딜)피라졸-3-카르브알데히드 히드로클로라이드 (174 mg)에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 아세틸 클로라이드 (0.032 mL)를 0℃에서 상기 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 25℃에서 40 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카겔 상에 흡착시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 1 → 4％ 메탄올로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 1-(1-아세틸-4-피페리딜)-4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-3-카르브알데히드 (148 mg)를 엷은 베이지색 폼으로서 수득하였다.
Figure pct00485
실시예 64
2-[2-아미노-5-[1-(1- 메틸 -4- 피페리딜 ) 피라졸 -4-일]-3- 피리딜 ]-1,3-벤족사졸-7- 카르보니트릴
Figure pct00486
tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-(7-시아노-1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (56 mg)를 25℃에서 트리플루오로아세트산 (1955 ㎕)에 용해시키고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 농축 후 잔류물을 7N 메탄올성 암모니아에 용해시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올 (900 ㎕) 및 디클로로메탄 (900 ㎕)에 용해시키고, 37％ 수성 포름알데히드 (10.3 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트 (29.3 mg)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다.
7N 메탄올성 암모니아 용액 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실리카 상에 흡착시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 3 → 12％ 메탄올성 암모니아 (7 N)로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 농축 후 잔류물을 메탄올 중에서 연화처리하였다. 고체 2-[2-아미노-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]-3-피리딜]-1,3-벤족사졸-7-카르보니트릴 (25.00 mg)을 수득하였다.
Figure pct00487
출발 물질로서 사용된 tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-(7-시아노-1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조하였다:
메탄올 (10 mL) 중 2-아미노피리딘-3-카르브알데히드 (300 mg) 및 3-아미노-2-히드록시-벤조니트릴 (330 mg)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 농축시켜 건조시켜 2-(2-아미노-3-피리딜)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-7-카르보니트릴 (585 mg)을 엷은 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 디클로로메탄 (50 mL) 중의 2-(2-아미노-3-피리딜)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-7-카르보니트릴 (585 mg) 및 이산화망간 (4269 mg)을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 워터스 엑스-테라 역상 컬럼 (5 ㎛ 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이) 및 용리액으로서 물 (0.2％ 탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 분획을 건조해질 때까지 증발시켜서 2-(2-아미노-3-피리딜)-1,3-벤족사졸-7-카르보니트릴 (59.0 mg)을 엷은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00488
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (44.5 mg) 및 2-(2-아미노-3-피리딜)-1,3-벤족사졸-7-카르보니트릴 (59 mg)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 불완전하였고, 추가의 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (44.5 mg)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴 (2×2 mL)로 세척하고, 일정한 중량까지 건조시켜 2-(2-아미노-5-브로모-3-피리딜)-1,3-벤족사졸-7-카르보니트릴 (70.0 mg)을 엷은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00489
메탄올 (10 mL) 중의 2-(2-아미노-5-브로모-3-피리딜)-1,3-벤족사졸-7-카르보니트릴 (70 mg), tert-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.092 g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드 (3.90 mg) 및 불화세슘 (101 mg)을 질소로 플러싱하고, 120℃에서 극초단파 조사 하에 교반하였다. 조 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카겔 상에 흡착시키고, 석유 에테르 중의 5 → 40％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-(7-시아노-1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.055 g)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00490
실시예 65
[2-[2-아미노-5-[1-(1- 메틸 -4- 피페리딜 ) 피라졸 -4-일]-3- 피리딜 ]-1,3-벤족사졸-7-일]메탄올
Figure pct00491
0℃의 37％ 수성 포름알데히드 (0.015 mL)를 5 분의 기간에 걸쳐, 디클로로메탄 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL)에 용해된 [2-[2-아미노-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]-3-피리딜]-1,3-벤족사졸-7-일]메탄올 (46 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트 (30.0 mg)를 0℃에서 상기 혼합물에 첨가하고, 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올 중의 암모니아 용액 7N (20 mL)을 혼합물에 첨가하고 실리카겔 상에 흡착시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 4 → 8％ 메탄올성 암모니아 (7 N)로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시키고, 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 [2-[2-아미노-5-[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]-3-피리딜]-1,3-벤족사졸-7-일]메탄올 (37.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00492
출발 물질로서 사용된 [2-[2-아미노-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]-3-피리딜]-1,3-벤족사졸-7-일]메탄올은 다음과 같이 제조하였다:
2-아미노피리딘-3-카르브알데히드 (650 mg)를 메탄올 (10 mL) 및 디클로로메탄 (5 mL) 중 메틸 3-아미노-2-히드록시-벤조에이트 (890 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 1 → 2％ 메탄올로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 메틸 2-(2-아미노-3-피리딜)-2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-7-카르복실레이트 (400 mg)를 미황색 고체로서 수득하였다. 산화망간(IV) (4629 mg)을 디클로로메탄 (5 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 상기 황색 고체 (400 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 실리카겔 상에 흡착시키고, 석유 에테르 중의 30 → 50％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 메틸 2-(2-아미노-3-피리딜)-1,3-벤족사졸-7-카르복실레이트 (345 mg)를 미황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00493
1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (233 mg)을 5 분의 기간에 걸쳐 테트라히드로푸란 (10 mL)에 용해된 메틸 2-(2-아미노-3-피리딜)-1,3-벤족사졸-7-카르복실레이트 (335 mg)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 혼합물을 물로 세척하고, 감압하에 오염화인 상에서 건조시켜 갈색 고체를 수득하였다. 혼합물을 클로로포름 및 메탄올성 암모니아 (7N)와 함께 실리카겔 상에 흡착시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 0 → 2％ 메탄올로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 메틸 2-(2-아미노-5-브로모-3-피리딜)-1,3-벤족사졸-7-카르복실레이트 (405 mg)를 엷은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00494
비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드 (17.69 mg)의 혼합물을 아르곤 하에서, 탈기된 메탄올 (5 mL)에 용해된 tert-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (380 mg), 메틸 2-(2-아미노-5-브로모-3-피리딜)-1,3-벤족사졸-7-카르복실레이트 (390 mg) 및 불화세슘 (459 mg)에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 120℃에서 극초단파에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실리카겔 상에 흡착시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 1 → 4％ 메탄올로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 메틸 2-[2-아미노-5-[1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)피라졸-4-일]-3-피리딜]-1,3-벤족사졸-7-카르복실레이트 (365 mg)를 미황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00495
알루미늄(III) 리튬 하이드라이드 (0.251 mL, THF 중의 1M)를 THF (5 mL)에 용해된 메틸 2-[2-아미노-5-[1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)피라졸-4-일]-3-피리딜]-1,3-벤족사졸-7-카르복실레이트 (130 mg)에 적가하였다. 7N 메탄올성 암모니아 (15 mL)를 혼합물에 첨가하고, 용액을 실리카겔 상에 흡착시키고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 1 → 4％ 메탄올로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-[7-(히드록시메틸)-1,3-벤족사졸-2-일]-3-피리딜]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (56.0 mg)를 맑은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00496
프로판올-2 중의 7N 염화수소 (1083 ㎕)를 tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-[7-(히드록시메틸)-1,3-벤족사졸-2-일]-3-피리딜]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (93 mg)에 첨가하였다. 혼합물을 78℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 7N 메탄올성 암모니아 용액을 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실리카겔 상에 흡착시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 2 → 10％ 메탄올성 암모니아 (7 N)로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 [2-[2-아미노-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]-3-피리딜]-1,3-벤족사졸-7-일]메탄올 (46.0 mg)을 미황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00497
실시예 66
1-[4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3- 피리딜 ]-3-( 메톡시메틸 ) 피라졸 -1-일]-1- 피페리딜 ]-2-히드록시- 에타논
Figure pct00498
(2-클로로-2-옥소-에틸)아세테이트 (0.029 mL)를 23℃에서 CH2Cl2 (5 mL) 중 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-(메톡시메틸)-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (90 mg) 및 트리에틸아민 (0.062 mL)의 교반된 혼합물에 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23℃에서 2 시간 동안 교반하고, 농축시켜 건조시켰다. 메탄올 (20 mL) 및 물 (1 mL)을 잔류물에 첨가한 후, 수산화리튬 수화물 수용액 (0.334 g, 2M)을 첨가하였다. 생성된 용액을 23℃에서 교반하였다. 4 시간 후 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 디클로로메탄 중의 0 → 5％ 메탄올성 암모니아 (7 N)로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 분획을 건조해질 때까지 증발시켜서 1-[4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-3-(메톡시메틸)피라졸-1-일]-1-피페리딜]-2-히드록시-에타논 (42.0 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00499
실시예 67
실시예 66에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 적절한 산 클로라이드를 사용하여 표 XXVI에 기재된 화합물을 수득하였다.
[표 XXVI]
Figure pct00500
Figure pct00501
[1] 사용한 산 클로라이드는 (S)-(2-클로로-1-메틸-2-옥소-에틸)아세테이트이었다. 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00502
[2] 사용한 산 클로라이드는 (S)-(2-클로로-1-메틸-2-옥소-에틸)아세테이트이었다. 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00503
실시예 68
2-[4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3- 피리딜 ]-3-( 메톡시메틸 ) 피라졸 -1-일]-1- 피페리딜 ]-N- 메틸 - 아세트아미드
Figure pct00504
DMF (1 mL) 중 2-클로로-N-메틸-아세트아미드 (0.027 mL)의 용액을 25℃에서 아르곤 하에서 DMF (5 mL) 중 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-(메톡시메틸)-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민 (100 mg) 및 탄산칼륨 (68 mg)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 75℃에서 밤새 가열하였다. DMF를 증발시키고, 잔류물을 워터스 엑스-브릿지 역상 컬럼 (5 마이크로미터 실리카, 30 mm 직경, 150 mm 길이) 및 용리액으로서 물 (0.2％ 탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 정제용 HPLC로 정제하였다. 분획을 증발시켜서 2-[4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-3-(메톡시메틸)피라졸-1-일]-1-피페리딜]-N-메틸-아세트아미드 (53.0 mg)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00505
실시예 69
2-[4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3- 피리딜 ]-3-( 히드록시메틸 ) 피라졸 -1-일]-1- 피페리딜 ]-N,N-디메틸- 아세트아미드
Figure pct00506
표제 화합물은 2-클로로-N-메틸아세트아미드 대신에 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 68에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 생성물은 하기 특징적 데이타를 제공하였다:
Figure pct00507
실시예 70
2-[2-아미노-5-[1-(4- 피페리딜 ) 피라졸 -4-일]-3- 피리딜 ]-N- 메틸 -1,3-벤족사졸-7- 카르복스아미드
Figure pct00508
이소프로판올 중의 염화수소 5M 용액 (0.773 mL)을 이소프로판올 (5 mL)에 용해된 tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-[7-(메틸카르바모일)-1,3-벤족사졸-2-일]-3-피리딜]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg)에 첨가하였다. 생성된 용액을 75℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 건조해질 때까지 증발시키고, 디이소프로필에틸아민 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 7N 메탄올성 암모니아 및 디클로로메탄과 함께 실리카겔 상에 흡착시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 2 → 8％ 메탄올성 암모니아 (7 N)로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 2-[2-아미노-5-[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]-3-피리딜]-N-메틸-1,3-벤족사졸-7-카르복스아미드 (92 mg)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00509
출발 물질로서 사용된 tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-[7-(메틸카르바모일)-1,3-벤족사졸-2-일]-3-피리딜]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조하였다:
3N 수산화나트륨 수용액 (0.694 mL)을 메탄올 (5 mL)에 용해된 메틸 2-[2-아미노-5-[1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)피라졸-4-일]-3-피리딜]-1,3-벤족사졸-7-카르복실레이트 (360 mg)에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 건조해질 때까지 증발시켰다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 희석 염산으로 pH를 5로 조정하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압하에 건조하여 2-[2-아미노-5-[1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)피라졸-4-일]-3-피리딜]-1,3-벤족사졸-7-카르복실산 (320 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00510
메탄올 중의 메틸아민 2M 용액 (0.535 mL)을 DMF (1 mL)에 용해된 2-[2-아미노-5-[1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)피라졸-4-일]-3-피리딜]-1,3-벤족사졸-7-카르복실산 (270 mg) 및 비스(디메틸아미노)메틸렌-(트리아졸로[5,4-b]피리딘-3-일)옥소늄 헥사플루오로포스페이트 (285 mg)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1 일 동안 가열하였다. 메탄올 중의 메틸아민 2N 용액 (0.535 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 튜브에서 3 일 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 건조해질 때까지 증발시키고, 실리카겔 상에 흡착시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중의 20 → 50％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 건조해질 때까지 증발시켜서 tert-부틸 4-[4-[6-아미노-5-[7-(메틸카르바모일)-1,3-벤족사졸-2-일]-3-피리딜]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (210 mg)를 미황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00511
실시예 71
1-[4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3- 피리딜 ]-3-( 메톡시메틸 ) 피라졸 -1-일]-1- 피페리딜 ]-2- 디메틸아미노에타논
Figure pct00512
벤조트리아졸-1-일-[비스(디메틸아미노)메틸렌]옥소늄 테트라플루오로보레이트 (115 mg)를 25℃에서 NMP (1.5 mL) 중 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-(메톡시메틸)-1-피페리딘-4-일피라졸-4-일]피리딘-2-아민] (121 mg), 2-(디메틸아미노)아세트산 (32.4 mg) 및 4-메틸모르폴린 (0.066 mL)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5 시간 동안 교반하고, 워터스 OBD 역상 컬럼 (C-18, 5 마이크로미터 실리카, 30 mm 직경, 150 mm 길이, 40 mL/분의 유속) 및 용리액으로서 물 (0.2％ 탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (101 mg, 69.0％)을 수득하였다.
실시예 72
2-[4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3- 피리딜 ]-3-( 메톡시메틸 ) 피라졸 -1-일]-1- 피페리딜 ]에탄올
Figure pct00514
2-브로모에탄올 (0.051 mL)을 100℃에서 DMF (2 mL) 중 3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-(메톡시메틸)-1-피페리딘-4-일피라졸-4-일]피리딘-2-아민] (145 mg) 및 탄산칼륨 (124 mg)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 워터스 OBD 역상 컬럼 (C-18, 5 마이크로미터 실리카, 30 mm 직경, 150 mm 길이, 40 mL/분의 유속) 및 용리액으로서 물 (0.2％ 탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 감소하는 극성의 혼합물을 이용하여 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (90 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00515

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    Figure pct00516

    상기 식에서,
    W는 CH 또는 N이고,
    J는 O 또는 S이고,
    G1, G2, G3 및 G4 각각은 CH 및 N으로부터 선택되지만, 단, G1, G2, G3 및 G4 중 최대 2개가 N을 나타내고,
    고리 A는
    (i) R1기로 치환되고 최대 3개의 R2기로 임의로 치환된 페닐, 또는
    (ii) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 고리 헤테로원자를 가지며 R1기로 치환되고 최대 3개의 R2기로 임의로 치환된 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 또는
    (iii) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하고 R1기로 임의로 치환되고 최대 3개의 R2기로 임의로 치환된 8원, 9원 또는 10원의 바이시클릭 고리계
    로부터 선택되고,
    R1은 화학식 R4-X1-의 기이고,
    이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, N(R5)CON(R5), SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2S, SC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소, (1-8C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 또는 아미노-(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    X1이 직접 결합이거나, 또는 CH(OR5), C(R5)2O, C(R5)2S, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5), R5O-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5O-CON(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-SO2N(R5), (R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-CON(R5), (R5)2N-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, R5O-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, (R5)2N-COO, (R5)2NCOO-(1-6C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이고,
    X1이 O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, N(R5)CON(R5), SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2, SC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5O-CON(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, (R5)2N-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, R5O-CO, R5O-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, (R5)2NCOO-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이거나, 또는
    R1은 화학식 Q1-X2-의 기이고,
    이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, S, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CH(OR7), CON(R7), N(R7)CO, N(R7)CON(R7), SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2 , SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2S, SC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소, (1-8C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 디-(R8)아미노-(1-6C)알킬, (R8)-아미노-(1-6C)알킬 또는 아미노-(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R8은 할로게노, 시아노, 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이고,
    Q1은 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, (3-8C)시클로알킬, (3-8C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬이고,
    여기서, R1 치환기 내의 임의의 아릴 또는 (3-8C)시클로알킬의 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴의 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 가지며, 이때의 상기 치환기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술포닐-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, (2-6C)알카노일, 히드록시-(2-6C)알카노일, (1-6C)알콕시-(2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬우레이도, N'-(1-6C)알킬우레이도, N',N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N'-디-[(1-6C)알킬]우레이도, N,N',N'-트리-[(1-6C)알킬]우레이도, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알킬아미노-(2-6C)알카노일, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(2-6C)알카노일, (1-6C)알카노일아미노-(2-6C)알카노일, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시-(2-6C)알카노일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되며, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 갖고,
    이때, X1과 결합된 R4의 정의에 존재하거나 X2와 결합된 Q1의 정의에 존재하는 임의의 알킬기의 임의의 CH, CH2 또는 CH3은 히드록시 또는 시아노의 기를 임의로 갖고 최대 3개의 할로게노기를 임의로 갖고, O, S 또는 N으로부터 선택된 원자 또는 SO2기로 임의로 대체될 수 있으며, 알킬 쇄의 인접한 탄소 원자들은 상기 쇄로 C≡C기가 삽입되어 임의로 분리될 수 있고,
    각각의 R2기는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, 시아노, 히드록시, 아미노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, 할로게노-(1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 카르바모일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알카노일아미노, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알콕시, 아미노-(1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알콕시 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알콕시로부터 선택되며,
    n은 0, 1, 2 또는 3이고, n이 2 또는 3인 경우에는 각각의 R3기가 동일하거나 상이할 수 있고, 이때 존재하는 각각의 R3기는 수소, 할로게노, 아미노, 시아노, 술파모일, OR9, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, 트리플루오로메틸, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알콕시카르보닐, 할로게노-(1-6C)알콕시, 카르바모일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일, (1-6C)알칸술포닐아미노, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알콕시, 아미노-(1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알콕시 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알콕시로부터 선택되고, 상기 R9는 플루오로-(1-6C)알킬, 아릴, 아릴-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬이며, 이때, R9의 정의에서의 임의의 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴의 기는 할로게노, 플루오로-(1-6C)알킬, 옥소, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐 또는 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 갖는다.
  2. 제1항에 있어서,
    고리 A가
    (i) R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 페닐, 또는
    (ii) 최대 3개의 고리 질소 원자를 가지며 R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 또는
    (iii) 8원, 9원 또는 10원의 바이시클릭 고리계 (여기서, 중심 코어 피리디닐 고리에 부착되는 고리는 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴 고리이고, 상기 바이시클릭 고리계는 산소 및 질소로부터 선택된 최대 2개의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하고, R1기로 임의로 치환되고 R2기로 임의로 치환됨)
    로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 화학식 R4-X1-의 기이고,
    이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    X1이 직접 결합이거나, 또는 C(R5)2O, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-6C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-6C)알킬, R5-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-6C)알킬이고,
    X1이 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, R5-S-(1-6C)알킬, R5-S(O)-(1-6C)알킬, R5-SO2-(1-6C)알킬, R5-CON(R5)-(1-6C)알킬, R5-CO-(1-6C)알킬, (R5)2NCO-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (R6)-아미노-(1-6C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-6C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-6C)알킬이거나, 또는
    R1이 화학식 Q1-X2-의 기이고,
    이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    Q1은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬이며,
    여기서, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴의 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 임의로 가지며, 이때의 상기 치환기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, (2-6C)알카노일, 히드록시-(2-6C)알카노일, (1-6C)알콕시-(2-6C)알카노일, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알킬아미노-(2-6C)알카노일, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(2-6C)알카노일, (1-6C)알카노일아미노-(2-6C)알카노일, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시-(2-6C)알카노일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택되고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 가지며, 이때, X1과 결합된 R4의 정의에 존재하거나 X2와 결합된 Q1의 정의에 존재하는 임의의 알킬기의 임의의 CH, CH2 또는 CH3은 O 원자 또는 SO2기로 임의로 대체될 수 있으며, 알킬 쇄의 인접한 탄소 원자들은 상기 쇄로 C≡C기가 삽입되어 임의로 분리될 수 있는
    화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2기가 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, 시아노, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, 플루오로-(1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, 카르바모일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알카노일아미노, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시 또는 히드록시-(1-6C)알콕시로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0, 1 또는 2이고, n이 2인 경우에는 각각의 R3기가 동일하거나 상이할 수 있고, 이때 존재하는 각각의 R3기는 수소, 할로게노, 시아노, OR9, 트리플루오로메틸, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 카르바모일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일, (1-6C)알칸술포닐아미노, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알콕시, 아미노-(1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알콕시 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알콕시로부터 선택되고, 상기 R9는 플루오로-(1-6C)알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    W가 CH 또는 N이고,
    J가 O이고,
    G1, G2, G3 및 G4 각각이 CH 및 N으로부터 선택되지만, 단, G1, G2, G3 및 G4 중 최대 2개가 N을 나타내고,
    고리 A가
    (iv) R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 페닐, 또는
    (v) 최대 3개의 고리 질소 원자를 가지며 R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 5원 또는 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 고리, 또는
    (vi) 8원, 9원 또는 10원의 바이시클릭 고리계 (여기서, 중심 코어 피리디닐 고리에 부착되는 고리는 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴 고리이고, 상기 바이시클릭 고리계는 산소 및 질소로부터 선택된 최대 2개의 고리 헤테로원자를 임의로 함유하고, R1기로 임의로 치환되고 R2기로 임의로 치환됨)
    로부터 선택되고,
    R1이 화학식 R4-X1-의 기이고,
    이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    X1이 직접 결합이거나, 또는 C(R5)2O, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-3C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-3C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-3C)알킬, R5-S(O)-(1-3C)알킬, R5-SO2-(1-3C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-3C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-3C)알킬, R5-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-3C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-3C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-3C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-3C)알킬, (R6)-아미노-(1-3C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-3C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-3C)알킬이고,
    X1이 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-3C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-3C)알킬, R5-S-(1-3C)알킬, R5-S(O)-(1-3C)알킬, R5-SO2-(1-3C)알킬, R5-CON(R5)-(1-3C)알킬, R5-CO-(1-3C)알킬, (R5)2NCO-(1-3C)알킬, 아미노-(1-3C)알킬, (R6)-아미노-(1-3C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-3C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-3C)알킬이거나, 또는
    R1이 화학식 Q1-X2-의 기이고,
    이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    Q1은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-3C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-3C)알킬이고, 상기 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴-(1-3C)알킬기 내의 헤테로시클릴은 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 아제티디닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 이미다졸리닐, 아제파닐, 1H-이미다졸릴, 1,4-디아제파닐, (1R,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 퀴누클리디닐, (3R)-퀴누클리디닐, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로-2H-퀴놀리닐, 3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라지닐, 3,8-디아자스피로[5.5]운데카닐, 2,8-디아자스피로[4.5]데카닐, 4,9-디아자스피로[5.5]운데카닐, 2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤릴, 3,9-디아자스피로[5.5]운데카닐 및 (1S,4S)-3,6-디아자바이시클로[2.2.1]헵타닐로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-(1-3C)알킬기 내의 헤테로아릴은 피라졸릴이고, 이것 각각은 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, (2-6C)알카노일, 히드록시-(2-6C)알카노일, (1-6C)알콕시-(2-6C)알카노일, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알킬아미노-(2-6C)알카노일, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(2-6C)알카노일, (1-6C)알카노일아미노-(2-6C)알카노일, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시-(2-6C)알카노일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬을 임의로 갖고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 가지며, 이때, X1과 결합된 R4의 정의에 존재하거나 X2와 결합된 Q1의 정의에 존재하는 임의의 알킬기의 임의의 CH, CH2 또는 CH3은 O 원자 또는 SO2기로 임의로 대체될 수 있으며, 알킬 쇄의 인접한 탄소 원자들은 상기 쇄로 C≡C기가 삽입되어 임의로 분리될 수 있고,
    R2가 할로게노, 시아노, (1-8C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노, 카르바모일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 또는 히드록시-(1-6C)알콕시로부터 선택되며,
    n이 0, 1 또는 2이고, n이 2인 경우에는 각각의 R3기가 동일하거나 상이할 수 있고, 이때 존재하는 각각의 R3기는 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, 시아노, 히드록시메틸, 메틸카르바모일, OR9, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 프로필로부터 선택되고, 상기 R9는 메틸 또는 트리플루오로메틸인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    W가 CH 또는 N이고,
    J가 O이고,
    G1, G2, G3 및 G4 각각이 CH 및 N으로부터 선택되지만, 단, G1, G2, G3 및 G4 중 최대 2개가 N을 나타내고,
    고리 A가
    (i) R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환된 페닐, 또는
    (ii) 피라졸릴, 피리디닐, 티에닐, 티아졸릴 또는 1H-1,2,3-트리아졸릴 (여기서, 상기 고리는 R1기로 치환되고 R2기로 임의로 치환됨), 또는
    (iii) 나프틸, 퀴놀릴, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐, 1H-인다졸릴, 1H-인돌릴 또는 1,3-벤조디옥솔릴 (여기서, 상기 바이시클릭 고리계는 R1기로 임의로 치환되고 R2기로 임의로 치환됨)
    로부터 선택되고,
    R1이 화학식 R4-X1-의 기이고,
    이때의 X1은 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, OC(R5)2, C(R5)2, C(R5)2N(R5) 및 N(R5)C(R5)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R5는 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    X1이 직접 결합이거나, 또는 C(R5)2O, C(R5)2 또는 C(R5)2N(R5) (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-3C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-3C)알킬, R5-S, R5-S(O), R5-SO2, R5-SO2-O, R5-S-(1-3C)알킬, R5-S(O)-(1-3C)알킬, R5-SO2-(1-3C)알킬, N,N-디-(R5)술파모일, N,N-디-(R5)술파모일-(1-3C)알킬, R5-SO2N(R5), R5-SO2N(R5)-(1-3C)알킬, R5-CON(R5), R5-CON(R5)-(1-3C)알킬, R5-CO, R5-CO-(1-3C)알킬, (R5)2NCO, (R5)2NCO-(1-3C)알킬, 시아노, 아미노, (R6)-아미노, 디-(R6)-아미노, 아미노-(1-3C)알킬, (R6)-아미노-(1-3C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-3C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-3C)알킬이고,
    X1이 O, SO, SO2, N(R5), CO, CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2 및 N(R5)C(R5)2 (여기서의 R5는 앞서 정의한 임의의 의미를 가짐)로부터 선택되는 경우, R4는 히드록시-(1-3C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-3C)알킬, R5-S-(1-3C)알킬, R5-S(O)-(1-3C)알킬, R5-SO2-(1-3C)알킬, R5-CON(R5)-(1-3C)알킬, R5-CO-(1-3C)알킬, (R5)2NCO-(1-3C)알킬, 아미노-(1-3C)알킬, (R6)-아미노-(1-3C)알킬 또는 디-(R6)-아미노-(1-3C)알킬이고, 이때 존재하는 각각의 R6은 (1-3C)알킬이거나, 또는
    R1이 화학식 Q1-X2-의 기이고,
    이때의 X2는 직접 결합이거나, 또는 O, SO, SO2, N(R7), N[C(O)R7], N[C(O)N(R7)2], N[C(O)OR7], N[SO2-N(R7)2], CO, CON(R7), N(R7)CO, SO2N(R7), N(R7)SO2, O-SO2, SO2-O, C(R7)2O, OC(R7)2, C(R7)2, C(R7)2N(R7) 및 N(R7)C(R7)2로부터 선택되고, 상기 각각의 R7은 수소 또는 (1-8C)알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    Q1은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-3C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-3C)알킬이고, 상기 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴-(1-3C)알킬기 내의 헤테로시클릴은 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 아제티디닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 이미다졸리닐, 아제파닐, 1H-이미다졸릴, 1,4-디아제파닐, (1R,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 퀴누클리디닐, (3R)-퀴누클리디닐, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로-2H-퀴놀리닐, 3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라지닐, 3,8-디아자스피로[5.5]운데카닐, 2,8-디아자스피로[4.5]데카닐, 4,9-디아자스피로[5.5]운데카닐, 2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤릴, 3,9-디아자스피로[5.5]운데카닐 및 (1S,4S)-3,6-디아자바이시클로[2.2.1]헵타닐로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴-(1-3C)알킬기 내의 헤테로아릴은 피라졸릴이고, 이것 각각은 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, (1-8C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, 할로게노-(1-6C)알콕시, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 할로게노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, (2-6C)알카노일, 히드록시-(2-6C)알카노일, (1-6C)알콕시-(2-6C)알카노일, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시카르보닐, (1-6C)알킬아미노-(2-6C)알카노일, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(2-6C)알카노일, (1-6C)알카노일아미노-(2-6C)알카노일, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시-(2-6C)알카노일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-(1-6C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(1-6C)알킬을 임의로 갖고, R1 치환기 내의 임의의 헤테로시클릴기는 1개 또는 2개의 옥소 치환기를 임의로 가지며, 이때, X1과 결합된 R4의 정의에 존재하거나 X2와 결합된 Q1의 정의에 존재하는 임의의 알킬기의 임의의 CH, CH2 또는 CH3은 O 원자 또는 SO2기로 임의로 대체될 수 있으며, 알킬 쇄의 인접한 탄소 원자들은 상기 쇄로 C≡C기가 삽입되어 임의로 분리될 수 있고,
    R2가 할로게노, 시아노, (1-8C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (2-6C)알카노일, (1-6C)알킬아미노, 카르바모일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 또는 히드록시-(1-6C)알콕시로부터 선택되며,
    n이 0, 1 또는 2이고, n이 2인 경우에는 각각의 R3기가 동일하거나 상이할 수 있고, 이때 존재하는 각각의 R3기는 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, 시아노, 히드록시메틸, 메틸카르바모일, OR9, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 프로필로부터 선택되고, 상기 R9는 메틸 또는 트리플루오로메틸인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    W가 CH이고,
    J가 O이고,
    G1, G2, G3 및 G4 각각이 CH 및 N으로부터 선택되지만, 단, G1, G2, G3 및 G4 중 최대 1개가 N을 나타내고,
    고리 A가 페닐, 피라졸-4-일, 피리딘-3-일, 티엔-2-일, 티아졸-5-일, 1H-1,2,3-트리아졸-4-일 또는 3H-1,2,3-트리아졸-5-일 고리이고, 이때의 상기 고리는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 메톡시메틸, 시아노메틸, 아세틸, 2-메톡시아세틸, 3-메톡시프로피오닐, 3-메톡시-2-메틸-프로피오닐, 히드록시아세틸, 2-히드록시프로피오닐, 2-아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필카르바모일, 2-메틸아미노에틸카르바모일, 2-디메틸아미노에틸-N-메틸카르바모일, 2-아미노에톡시, 2-메틸아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 3-메틸아미노프로폭시, 4-메틸아미노부톡시, 2-메톡시에톡시, 에틸술포닐, 메틸술포닐, 메틸술포닐옥시, 메틸술파모일, 시클로프로필술파모일, 디메틸술파모일, 2-히드록시에틸술파모일, 시클로프로필술파모일, 메탄술폰아미도, 아세트아미도, 카르바모일, 메틸카르바모일, 시클로프로필카르바모일, 2-히드록시에틸카르바모일, 디메틸아미노, 2-디메틸아미노에틸카르바모일, 3-디메틸아미노프로필카르바모일, 2-디에틸아미노에틸카르바모일, 3-디에틸아미노프로필카르바모일, 시아노, 시아노메틸, 아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 2-(디메틸아미노)에톡시, 2-(디에틸아미노)에톡시, 3-(디메틸아미노)프로폭시, 3-(디에틸아미노)프로폭시, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-3-일, 피롤리딘-2-일, 피페라진-1-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피라졸-3-일, 테트라히드로피란-2-일, 테트라히드로피란-4-일, 아제티디닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 이미다졸리닐, 아제파닐, 4-아미노아제판-1-일카르보닐, 아제판-4-일옥시, 4-(4-피페리딜)피페리딘-1-일카르보닐, 1H-이미다졸릴, 1,4-디아제파닐, (1R,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 퀴누클리디닐, (3R)-퀴누클리디닐, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로-2H-퀴놀리닐, 3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라지닐, 3,8-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일카르보닐, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일카르보닐, 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일카르보닐, (1S,4S)-3,6-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-6-일카르보닐, 3-아미노아제티딘-1-일카르보닐, 피롤리딘-1-일메틸, (3S)-3-아미노피페리딘-1-일카르보닐, (2S)-피롤리딘-2-일]메틸카르바모일, 4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일카르보닐, 2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-일카르보닐, (3R)-3-(2-아미노에틸)-1-피페리딜카르보닐, 피페리딘-4-일메틸, 1-메틸피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일메틸, 1-메틸피롤리딘-3-일메톡시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일옥시, 1-메틸피롤리딘-3-일옥시, 2-(1-메틸피롤리딘-3-일)에톡시, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸카르바모일, 피페리딘-3-일메틸, 1-메틸-피페리딘-3-일, 1-메틸-피페리딘-3-일메톡시, 1-메틸-피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-(1-메틸-피페리딘-3-일)에톡시, 3-(1-메틸-피페리딘-3-일)프로폭시, 피페리딘-3-일카르바모일, (3R)-피페리딘-3-일메틸카르바모일, 피페리딘-4-일옥시, 1-메틸-피페리딘-4-일메톡시, 아제티딘-3-일메틸, 2-아제티디닐에틸, 3-아제티디닐프로필, 1-메틸-아제티딘-3-일, 1-메틸-아제티딘-3-일메틸, 2-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)에틸, 3-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)프로필, 3-(3-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)프로필, 3-(2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)프로필, 2-(2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)에틸, 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로필, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메톡시아세틸피페리딘-4-일, 1-히드록시아세틸피페리딘-4-일, 1-히드록시아세틸피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시프로피오닐)피페리딘-4-일, 5-(메틸카르바모일)-1-메틸-피롤리딘-3-일, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 2-(1-메틸피페리딘-2-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-(피페라진-1-일)에틸, 2-(1-메틸-피페라진-4-일)에톡시, 3-(1-메틸-피페라진-4-일)프로폭시, 2-(1-메틸-피페라진-4-일)에틸, 3-(1-메틸-피페라진-4-일)프로필, (1-메틸-피페라진-4-일)카르보닐, 3-(1-술포닐-피페라진-4-일)프로폭시, 3-(1-메틸술포닐피페라진-4-일)-프로폭시, 1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일, 1-(시클로프로필술포닐)피페리딘-4-일, 1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(메톡시메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아진-4-일)프로폭시, (1R,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시, [(2E)-4-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)부트-2-엔-1-일]옥시다닐, (3R)-퀴누클리딘-8-일카르바모일, 모르폴리노, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-(2-모르폴리노에톡시)에톡시, 3-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]프로폭시, (3S,5S)-5-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일옥시, (3S,4R)-3-메틸아미노테트라히드로피란-4-일옥시, 4-(2-피리딜메틸)피페라진-1-일카르보닐, 2-피페라진-4-일에톡시, 2-(피페리딘-4-일옥시)에톡시, 2-(아제티딘-3-일옥시)에톡시, 3-(2,6-디메틸피페라진-4-일)프로폭시, 1-메틸피롤리딘-3-일-N-메틸카르바모일, 퀴누클리디닐카르보닐, 2-이미다졸린-1-일에틸카르바모일, 2-(피페리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일카르보닐, 1-에톡시피페리딘-4-일카르바모일, 2-피롤리딘-1-일시클로헥스-1-일-N-메틸카르바모일, 2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸카르바모일, 4-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-1-일카르보닐, 2-(1-메틸피페리딘-2-일)-피롤리딘-1-일카르보닐, 5-(모르폴리닐메틸)피롤리딘-1-일카르보닐, 5-(아제판-1-일)피롤리딘-1-일카르보닐, 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸카르바밀, 2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸카르바밀, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로-2H-퀴놀린-4-일카르바모일, 1-디메틸아미노시클로헥스-1-일메틸카르바모일, 2-모르폴리노에틸카르바모일, 2-1H-이미다졸릴에틸카르바모일, 1-(피리딘-3-일)피페라진-4-일카르보닐, 1-(피리딘-4-일)피페라진-4-일카르보닐, 1,4-디아제파닐카르보닐, 1-(N-디메틸카르바모일메틸)피페라진-4-일카르보닐, 1-(카르바모일에틸)피페라진-4-일카르보닐, 3,4,6,7,8,8a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c]피라진-1-일카르보닐, 모르폴린-4-카르보닐, 모르폴리노술포닐, 4-히드록시피페리딘-1-카르보닐, 2-피롤리딘-1-일에틸카르바모일, 피페리딘-1-일, 4-(아미노메틸)피페리딘-1-일카르보닐, 3-아미노피롤리딘-1-일카르보닐, 3-메틸아미노피롤리딘-1-일카르보닐, 피페리딘-4-일-N-메틸카르바모일, 4-메틸아미노피페리딘-1-일카르보닐, 4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일카르보닐, 4-메틸아미노시클로헥실카르보닐, 피롤리딘-3-일카르바모일, 4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일카르보닐, 1-(N,N-디메틸카르바모일메틸)피페라진-4-일카르보닐, 5-(N-메틸카르바모일)피롤리딘-3-일, 1-(N,N-디메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일, 1-(메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일, 1-(카르바모일메틸)피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일, 1-(N,N-디메틸아미노메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 1-메틸-4-피페리딜, 1-메틸피페리딘-4-일메틸, 1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일카르바모일, 1-에틸-4-피페리딜, 1-이소프로필-4-피페리딜, 1-피페리딜메틸, 피페리딘-4-카르보닐아미노, 4-메틸피페라진-1-카르보닐, 4-메틸피페라진-1-일, 1-(4-메틸피페라진-1-일카르보닐)피페리딘-4-일, 3-디메틸아미노프로폭시, 1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜 또는 1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일로 치환되고, 메틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 시아노, 1-히드록시에틸, 디메틸카르바모일, 디메틸아미노, 메틸카르바모일, 메틸아미노메틸 또는 카르바모일의 기 중 1개 이상으로 임의로 치환되거나, 또는
    고리 A가 퀴놀릴, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일 또는 나프틸이고, 페닐, 피라졸-4-일, 피리딘-3-일, 티엔-2-일, 티아졸-5-일, 1H-1,2,3-트리아졸-4-일 또는 3H-1,2,3-트리아졸-5-일 고리에서의 치환에 대하여 상기 기재한 임의의 치환기로 임의로 치환되며,
    n이 0, 1 또는 2이고, (R3)n기는 4-플루오로, 5-플루오로, 6-플루오로, 6-브로모, 6-프로판-2-일, 5-브로모, 4,6-디플루오로, 6-클로로, 5-메틸, 6-메틸, 6-트리플루오로메톡시, 5-트리플루오로메틸, 6-메톡시, 7-메틸, 6,7-디플루오로, 7-플루오로, 5-메톡시, 7-메톡시, 4-메톡시, 4-시아노, 7-시아노, 7-히드록시메틸 또는 7-메틸카르바모일로부터 선택된
    화학식 I의 피리딘 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    W가 N이고,
    J가 O이고,
    G1, G2, G3 및 G4 각각이 CH이고,
    고리 A가 1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)피라졸-4-일, 1-(4-피페리딜)피라졸-4-일, 1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일, 3-(디메틸술파모일)페닐, 3-피페라진-1-일페닐, 6-피페라진-1-일-3-피리딜, 3-(1-피페리딜)페닐, 3-피롤리딘-1-일페닐, 4-(모르폴리노메틸)페닐, 6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리딜, 3-모르폴리노페닐, 3-메틸술포닐페닐, 3-(모르폴리노메틸)페닐, 4-피페라진-1-일페닐, 4-(디메틸술파모일)페닐, 3-에틸술포닐페닐, 3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-(시아노메틸)페닐, 3-(메톡시메틸)페닐, 3-메틸술포닐옥시페닐, 4-(시아노메틸)페닐, 3-메틸-1-피페리딘-4-일피라졸-4-일, 3-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)피라졸-4-일 또는 3-(카르복시메틸)페닐이며,
    n이 0이거나 또는 n이 1이고, 존재하는 경우 R3기는 플루오로인
    화학식 I의 피라진 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    W가 CH이고,
    J가 O이고,
    G1, G2, G3 및 G4 각각이 CH이고,
    고리 A가, 1-위치에서 R1기로 치환되고 1개 또는 2개의 R2기로 임의로 치환된 피라졸-4-일 고리이고,
    이때의 R1기는 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 4-메톡시부틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 4-메틸아미노부틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 4-디메틸아미노부틸, 아제티딘-3-일, 1-메틸아제티딘-3-일, 1-에틸아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 1-에틸피롤리딘-3-일, 5-(N-메틸카르바모일)피롤리딘-3-일, 1-메틸-5-(N-메틸카르바모일)피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 1-에틸피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 4-시아노메틸피페리딘-4-일, 1-(카르바모일메틸)피페리딘-4-일, 1-(N-메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일, 1-(N,N-디메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일, 1-(N,N-디메틸아미노메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일, 8-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(에톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시프로피오닐)피페리딘-4-일, 1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일, 1-(2-메톡시프로피오닐)피페리딘-4-일, 1-(3-메톡시프로피오닐)피페리딘-4-일, 1-[2-(2-메톡시에톡시)아세틸]피페리딘-4-일, 1-(2-메틸아미노아세틸)피페리딘-4-일, 1-(3-메틸아미노프로피오닐)피페리딘-4-일, 1-(2-디메틸아미노아세틸)피페리딘-4-일, 1-(3-디메틸아미노프로피오닐)피페리딘-4-일, 1-(2-아세트아미도아세틸)피페리딘-4-일, 1-(3-아세트아미도프로피오닐)피페리딘-4-일, 테트라히드로피란-4-일, 아제티딘-3-일메틸, 1-메틸아제티딘-3-일메틸, 1-에틸아제티딘-3-일메틸, 피롤리딘-3-일메틸, 1-메틸피롤리딘-3-일메틸, 1-에틸피롤리딘-3-일메틸, 피페리딘-3-일메틸, 1-메틸피페리딘-3-일메틸, 1-에틸피페리딘-3-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 1-메틸피페리딘-4-일메틸, 1-에틸피페리딘-4-일메틸, 2-아제티딘-1-일에틸, 3-아제티딘-1-일프로필, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸, 3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로필, 2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸, 3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로필, 2-피페라진-1-일에틸, 3-피페라진-1-일프로필, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필로부터 선택되고,
    임의의 R2기는 3-시아노, 3- 또는 5-메틸, 3- 또는 5-에틸, 3,5-디메틸, 3- 또는 5-히드록시메틸, 3-(1-히드록시에틸), 3- 또는 5-메톡시메틸, 3-메틸아미노메틸, 3-디메틸아미노메틸, 3- 또는 5-메톡시, 3- 또는 5-에톡시, 3-메틸아미노, 3-디메틸아미노, 3-카르바모일, 3-(N-메틸카르바모일) 및 3-(N,N-디메틸카르바모일)로부터 선택되고,
    n이 0이거나, 또는 n이 1 또는 2이고 이때 존재하는 (R3)n기는 4-, 5-, 6- 또는 7-플루오로, 4,5-, 4,6-, 4,7-, 5,6-, 5,7- 또는 6,7-디플루오로, 4-, 5-, 6- 또는 7-클로로, 4,6-디클로로, 4-, 5-, 6- 또는 7-브로모, 4-, 5-, 6- 또는 7-시아노, 4-, 5-, 6- 또는 7-메틸, 4-, 5-, 6- 또는 7-에틸, 4-, 5-, 6- 또는 7-이소프로필, 7-히드록시메틸, 5- 또는 6-트리플루오로메틸, 4-, 5-, 6- 또는 7-메톡시 및 5- 또는 6-트리플루오로메톡시로부터 선택되거나, 또는
    G1, G2, G3 및 G4 각각이 CH 및 N으로부터 선택되지만, 단, G1, G2, G3 및 G4 중 오직 1개만이 N이고,
    고리 A가, 1-위치에서 바로 앞에서 정의한 바와 같은 R1기로 치환되고, 바로 앞에서 정의한 바와 같은 1개 또는 2개의 R2기로 임의로 치환된 피라졸-4-일 고리이며,
    n이 0이어서 R3기는 존재하지 않는
    화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서,
    W가 CH이고,
    J가 O이고,
    G1, G2, G3 및 G4 각각이 CH이고,
    고리 A가, 1-위치에서 R1기로 치환되고 1개 또는 2개의 R2기로 임의로 치환된 피라졸-4-일 고리이고,
    이때의 R1기가 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 아제티딘-3-일, 1-메틸아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 5-(N-메틸카르바모일)피롤리딘-3-일, 1-메틸-5-(N-메틸카르바모일)피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 4-시아노메틸피페리딘-4-일, 1-(카르바모일메틸)피페리딘-4-일, 1-(N-메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일, 1-(N,N-디메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일, 1-(N,N-디메틸아미노메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 8-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시프로피오닐)피페리딘-4-일, 1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일, 1-(2-메톡시프로피오닐)피페리딘-4-일, 아제티딘-3-일메틸, 1-메틸아제티딘-3-일메틸, 피롤리딘-3-일메틸, 1-메틸피롤리딘-3-일메틸, 1-메틸피페리딘-3-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 1-메틸피페리딘-4-일메틸, 2-아제티딘-1-일에틸, 3-아제티딘-1-일프로필, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸, 3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로필, 2-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)에틸, 3-(2-히드록시메틸피롤리딘-1-일)프로필, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸, 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로필, 2-피페라진-1-일에틸, 3-피페라진-1-일프로필, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필로부터 선택되고,
    임의의 R2기는 3-시아노, 3-메틸, 5-메틸, 3,5-디메틸, 3-히드록시메틸, 5-히드록시메틸, 3-(1-히드록시에틸), 3-메톡시메틸, 3-메틸아미노메틸, 3-메톡시, 5-메톡시, 3-에톡시, 5-에톡시, 3-디메틸아미노, 3-카르바모일, 3-(N-메틸카르바모일) 및 3-(N,N-디메틸카르바모일)로부터 선택되고,
    n이 0이거나, 또는 n이 1 또는 2이고 이때 존재하는 (R3)n기는 4-플루오로, 5-플루오로, 6-플루오로, 7-플루오로, 4,6-디플루오로, 6,7-디플루오로, 6-클로로, 5-브로모, 6-브로모, 4-시아노, 7-시아노, 5-메틸, 6-메틸, 7-메틸, 6-이소프로필, 7-히드록시메틸, 5-트리플루오로메틸, 4-, 5-, 6- 또는 7-메톡시 및 6-트리플루오로메톡시로부터 선택되거나, 또는
    G1, G2, G3 및 G4 각각이 CH 및 N으로부터 선택되지만, 단, G1, G2, G3 및 G4 중 오직 1개만이 N이고,
    고리 A가, 1-위치에서 바로 앞에서 정의한 바와 같은 R1기로 치환되고, 바로 앞에서 정의한 바와 같은 1개 또는 2개의 R2기로 임의로 치환된 피라졸-4-일 고리이며,
    n이 0이어서 R3기는 존재하지 않는
    화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  12. 제1항에 있어서,
    W가 CH이고,
    J가 O이고,
    G1, G2, G3 및 G4 각각이 CH이고,
    고리 A가, 1-위치에서 R1기로 치환되고 1개의 R2기로 임의로 치환된 피라졸-4-일 고리이고,
    이때의 R1기는 아제티딘-3-일, 1-메틸아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 1-메틸피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일, 1-(N,N-디메틸아미노메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일), 1-{(2S)-(2-히드록시프로피오닐]피페리딘-4-일, 1-메틸피롤리딘-3-일메틸 및 1-메틸피페리딘-4-일메틸로부터 선택되고,
    임의의 R2기는 3-메틸, 5-메틸, 3-히드록시메틸, 3-메톡시메틸, 3-메톡시, 5-메톡시, 3-에톡시 및 5-에톡시로부터 선택되며,
    n이 0이거나 또는 n이 1이고, 존재하는 경우 R3기는 4-플루오로, 5-플루오로, 7-플루오로, 4-시아노, 7-메틸 및 7-메톡시로부터 선택된
    화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서,
    W가 CH이고,
    J가 O이고,
    G1, G2, G3 및 G4 각각이 CH이고,
    고리 A가 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피라졸-4-일, 3-메틸-1-피페리딘-4-일피라졸-4-일, 3-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)피라졸-4-일, 3-히드록시메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)피라졸-4-일, 3-메톡시메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)피라졸-4-일, 3-메톡시메틸-1-피페리딘-4-일피라졸-4-일, 3-메톡시메틸-1-(1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일)피라졸-4-일, 3-메톡시메틸-1-[1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]피라졸-4-일, 3-메톡시메틸-1-(1-(N-메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일)피라졸-4-일, 3-히드록시메틸-1-(1-(N,N-디메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일)피라졸-4-일, 3-메톡시메틸-1-(1-(N,N-디메틸아미노메틸카르보닐)피페리딘-4-일)피라졸-4-일, 3-메톡시메틸-1-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)피라졸-4-일 또는 3-히드록시메틸-1-[1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]피페리딘-4-일]피라졸-4-일이며,
    n이 0 또는 1이고, n이 1인 경우에는 R3이 4-플루오로, 4-시아노 또는 7-메톡시인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  14. 제1항에 있어서, 하기 중 어느 하나로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
    3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
    3-(4-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-5-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
    3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-(3-메틸-1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민,
    3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
    {4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일}메탄올,
    3-(1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-(메톡시메틸)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
    3-(4-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-(메톡시메틸)-1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
    {4-[6-아미노-5-(4-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일}메탄올,
    3-(4-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-(메톡시메틸)-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
    2-(4-{4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올,
    (2S)-1-(4-{4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-올,
    2-(4-{4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-일)-N-메틸아세트아미드,
    2-(4-{4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]-3-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드,
    (2S)-1-(4-{4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)피리딘-3-일]-3-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-올,
    2-[2-아미노-5-[3-(메톡시메틸)-1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]-3-피리딜]-1,3-벤족사졸-4-카르보니트릴,
    2-[2-아미노-5-[3-메틸-1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]-3-피리딜]-1,3-벤족사졸-4-카르보니트릴,
    [4-[6-아미노-5-(7-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-3-일]메탄올,
    3-(7-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)-5-[3-(메톡시메틸)-1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]피리딘-2-아민,
    1-[4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-3-(메톡시메틸)피라졸-1-일]-1-피페리딜]-2-디메틸아미노에타논, 및
    2-[4-[4-[6-아미노-5-(1,3-벤족사졸-2-일)-3-피리딜]-3-(메톡시메틸)피라졸-1-일]-1-피페리딜]에탄올.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  17. Axl 및/또는 c-Met 수용체 효소의 억제에 감수성이 있는 종양을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  18. Axl 또는 c-Met 수용체 효소의 억제에 감수성이 있는 종양을 갖는 온혈 동물에게 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물을 치료 또는 예방하는 방법.
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