CN103087050A

CN103087050A - 芳基激酶抑制剂

Info

Publication number: CN103087050A
Application number: CN2012104407624A
Authority: CN
Inventors: 刘兆贵
Original assignee: Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Current assignee: Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Priority date: 2011-10-28
Filing date: 2012-10-27
Publication date: 2013-05-08

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的芳基激酶抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中R¹、R²、R³、m、n、R⁵、Y、W、M、L或Q如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂或药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防ALK或c-Met介导的癌症相关疾病的药物中的应用。

Description

芳基激酶抑制剂

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及芳基激酶抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂或药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防ALK或c-Met介导的癌症相关疾病的药物中的应用。

2、背景技术

间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK)是受体酪氨酸激酶家族成员，可通过自身磷酸化募集下游蛋白，进而表达特定的基因，调节细胞代谢和生长。

间变性淋巴瘤激酶最早发现于间变性大细胞淋巴瘤ALCL(Anaplastic large cell lymphoma)中，ALCL是非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种独立类型，最新的WHO分类中ALCL被归类于外周T细胞淋巴瘤，占同期NHL的2％～7％。研究发现，正常的ALK专一表达于神经系统中，如脑，尤其是新生儿的脑中。约有半数患者产生致癌性的异常间变性淋巴瘤激酶融合蛋白(比如NPM-ALK)，从而具有独特的临床病理特征，这种变异的蛋白对临床诊断、治疗以及预后都有重要指导意义，成为目前研究的热点。

ALK在某些ALCL中的异常表达来源于不同的染色体易位。这些染色体易位均可产生相应的融合蛋白。对这些融合基因分析表明，它们都含有ALK基因3’端编码胞内激酶区的基因序列，而与ALK融合的基因片段均含启动子元件及编码介导自身二聚化的序列，从而导致细胞内具有ALK激酶活性的融合蛋白高表达及过度激活，引起细胞的恶性转化。由此，ALK胞内激酶区的活性及相应的信号传导途径是导致ALCL形成的重要分子机制。目前，染色体易位和ALK的表达已经被WHO规定为ALCL的临床诊断指标之一。

研发针对ALK的小分子抑制剂，可以有效的降低突变ALK基因对下游蛋白的影响，进而影响到肿瘤细胞侵袭、增殖等效应，最终影响肿瘤细胞的生长，起到抗肿瘤的作用，具有显著的临床意义。

3、发明内容

本申请人以开发对治疗和/或预防由ALK和/或c-Met介导的癌症相关疾病或非癌症相关疾病具有良好效果的芳基激酶抑制剂为目标，作出本发明。

本发明的技术方案如下：

通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：

其中，Y选自N或CH；

R¹选自氢，C_1-6烷基，卤代C_1-6烷基，羟基C_1-6烷基，氨基C_1-6烷基，磺酰基，亚磺酰基，C_1-6烷基羰基，C_1-6烷基磺酰基，3-8元杂环基或3-8元杂环基C_1-6烷基；

A选自-NR⁴-，-S-，-SO-或-S(O)₂-，

R⁴选自氢、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、磺酰基、亚磺酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基磺酰基、3-8元杂环基或3-8元杂环基C_1-6烷基；

R²，R³独立选自卤素原子，氰基，氨基，羟基，C_1-6烷基，卤代C_1-6烷基，羟基C_1-6烷基，氨基C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基羰基或C_1-6烷氧基羰基，

或者R²和R⁴一起形成3-8元杂环基；

环W代表6-14元芳基或3-14元不饱和杂环基；

R⁵独立选自卤素原子，氰基，氨基，羟基，C_1-6烷基，卤代C_1-6烷基，羟基C_1-6烷基，氨基C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基羰基或C_1-6烷氧基羰基，

或R⁵与R³一起形成3-8元环烷基或3-8元杂环基；

m为1，2，3或4；

n为0，1，2，3，4或5；

M选自未被取代或被1-3个R⁶取代的6-10元芳基，3-8元环烷基或3-8元杂环基，

R⁶独立地选自卤素原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷基羰基或C_1-6烷基磺酰基；

L选自-CO-，-NH-，-O-，-CO-NH-或-NH-CO-，或L不存在，M与Q直接相连；

Q选自：(1)未被取代或被1-3个R⁷取代的3-8元杂环基，(2)未被取代或被1-3个R⁷取代的C_1-6烷基，

R⁷独立地选自卤素原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、C _1-6烷基羰基、C_1-6烷基磺酰基、3-8元杂环基或3-8元杂环基C_1-6烷基。

通式(I)所示的化合物具有下述通式(II)的结构：

其中，Y选自N或CH；

R¹选自氢，C_1-6烷基或C_1-6烷基羰基；

A选自-NR⁴-，-S-，-SO-或-S(O)₂-，

R⁴选自氢或C_1-6烷基；

R²，R³独立选自氢，C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基；

环W代表6-8元芳基或5-6元不饱和杂环基；

R⁵独立选自卤素原子，氰基，氨基，羟基，C_1-6烷基，卤代C_1-6烷基，羟基C_1-6烷基，氨基C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基羰基或C_1-6烷氧基羰基；

n为0，1，2，3或4；

M选自未被取代或被1-3个R⁶取代的苯基，5-6元环烷基或5-6元杂环基，

R⁶独立地选自卤素原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基、氨基或C_1-6烷基氨基；

Q选自：(1)未被取代或被1-3个R⁷取代的吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、吡唑烷基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、1，3-二氧杂环己烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，(2)未被取代或被1-3个R⁷取代的C_1-4烷基，

R⁷独立地选自卤素原子、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、羟基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷基磺酰基、5-6元杂环基或5-6元杂环基C_1-4烷基，所述5-6元杂环基选自吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、1，3-二氧杂环己烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或吡嗪基。

优选的化合物为：

其中，Y选自CH；

R¹选自氢，C_1-4烷基或C_1-4烷基羰基；

A选自-NR⁴-，-S-，-SO-或-S(O)₂-，

R⁴选自氢或C_1-4烷基；

R²，R³独立选自氢，C_1-4烷基或卤代C_1-4烷基；

环W代表苯基或5-6元不饱和杂环基；

R⁵独立选自卤素原子，氰基，氨基，羟基，C_1-4烷基或卤代C_1-4烷基；

n为0，1，2，3或4；

M选自苯基，吡唑基，咪唑基或吡啶基；

L不存在，M与Q直接相连；

Q选自：(1)未被取代或被1-3个R⁷取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，(2)未被取代或被1-3个R⁷取代的甲基、乙基或丙基，

R⁷独立地选自甲基、乙基、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基、二(甲基)氨基、吡咯烷-1-基、吡咯-1-基甲基或吡嗪基。

通式(I)所示的化合物具有下述通式(III)的结构：

其中，Y选自N或者CH；

R¹选自氢，C_1-6烷基或C_1-6烷基羰基；

A选自-NR⁴-，-S-，-SO-或-S(O)₂-，

R⁴选自氢或C _1-6烷基；

R²独立选自氢，C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基；

环W代表6-8元芳基或5-6元不饱和杂环基；

环C为3-8元环烷基或5-8元饱和杂环基；

n为0，1，2，3或4；

优选的化合物为：

其中，Y选自CH；

R¹选自氢，C_1-4烷基或C_1-4烷基羰基；

A选自-NR⁴-，-S-，-SO-或-S(O)₂-，

R⁴选自氢或C_1-4烷基；

R²独立选自氢，C_1-4烷基或卤代C_1-4烷基；

环W代表苯基或5-6元不饱和杂环基；

环C为5-6元环烷基；

n为0，1，2，3或4；

M选自苯基，吡唑基，咪唑基或吡啶基；

L不存在，M与Q直接相连；

通式(I)所示的化合物具有下述通式(IV)的结构：

其中，Y选自N或CH；

R¹选自氢，C_1-6烷基或C_1-6烷基羰基；

R³选自氢，C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基；

环D为未取代或被1-3个R⁶取代的3-8元饱和杂环基；

环W代表6-8元芳基或5-8元不饱和杂环基；

n为0，1，2，3或4；

优选的化合物为：

其中，Y选自CH；

R¹选自氢，C_1-4烷基或C_1-4烷基羰基；

R³选自氢，C_1-4烷基或卤代C_1-4烷基；

环D为未取代或被1-3个R⁶取代的5-6元饱和杂环基，

环W代表苯基或5-6元不饱和杂环基；

n为0，1，2，3或4；

M选自苯基，吡唑基，咪唑基或吡啶基；

L不存在，M与Q直接相连；

发明详述

本发明所述“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。本发明所述“卤代”是指所述基团中任意一个能被取代的原子被卤素原子所取代，可全卤代，即卤素原子可取代基团中所有能被取代的位置。

本发明所述“C_1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，2-二甲基丙基等。优选C_1-4烷基。本发明所述“C_1-4烷基”指含有1-4个碳原子上述实施例。

本发明所述“C_1-6烷氧基”指术语“C_1-6烷基”通过氧原子与母体分子部分相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1，1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。术语“C_1-4烷氧基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述“C_1-6烷基羰基”指术语“C_1-6烷基”通过羰基与母体分子部分相连接的基团，如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、仲丁基羰基、戊基羰基、新戊基羰基、己基羰基等。术语“C_1-4烷基羰基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述“C_1-6烷氧基羰基”为术语“C_1-6烷氧基”通过羰基与母体分子部分相连接的基团，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、戊氧基羰基、新戊氧基羰基、己氧基羰基等。本发明所述“C_1-6烷基氨基”指术语“C_1-6烷基”取代氨基上的一个氢原子，并通过氨基与母体分子部分相连接的基团，如甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、正戊氨基、异戊氨基、2-甲基丁氨基、3-甲基丁氨基、1，1-二甲基丙氨基、1，2-二甲基丙氨基、新戊氨基、1-乙基丙氨基、正己氨基、异己氨基、2-甲基戊氨基、3-甲基戊氨基、4-甲基戊氨基、1，1-二甲基丁氨基、1，2-二甲基丁氨基、1，3-二甲基丁氨基、2，2-二甲基丁氨基、2，3-二甲基丁氨基、3，3-二甲基丁氨基、1-乙基丁氨基、2-乙基丁氨基、1，1，2-三甲基丙氨基、1，2，2-三甲基丙氨基、1-乙基-1-甲基丙氨基和1-乙基-2-甲基丙氨基。本发明所述“C_1-4烷基氨基”指上述实例中含有1～4个碳原子的具体实例。

本发明所述“二(C_1-6烷基)氨基”指两个相同或不同的“C_1-6烷基”取代氨基上的两个氢原子，并通过氨基与母体分子部分相连接的基团，如二甲氨基、二乙氨基、甲乙氨基、二丙氨基、二丁氨基、二戊氨基和二己氨基等。本发明所述的“二(C_1-4烷基)氨基”指上述实例中的含有1～4个碳原子的具体实例。

本发明所述“卤代C_1-6烷基”、“羟基C_1-6烷基”、“氨基C_1-6烷基”分别指卤素原子、羟基、氨基取代术语“C_1-6烷基”上的一个或多个氢原子，并通过烷基与母体分子部分相连接的基团。本发明所述的“卤代C_1-4烷基”、“羟基C_1-4烷基”、“氨基C_1-4烷基”指上述含有1～4个碳原子的基团。

本发明所述“C_1-6烷基磺酰基”分别指术语“C_1-6烷基”通过磺酰基与母体分子部分相连接的基团，如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基或异丙基磺酰基等。本发明所述的“C_1-4烷基磺酰基”指上述实例中的含有1～4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“3-8元环烷基”，是指3-8个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，包括3-8元饱和环烷基和3-8元部分饱和环烷基。3-8元饱和环烷基，是指全部饱和的碳环，其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、甲基环丙烷基、二甲基环丙烷基、甲基环丁烷基、二甲基环丁烷基、甲基环戊烷基、二甲基环戊烷基、甲基环己烷基、二甲基环己烷基等。3-8元部分饱和环烷基，是指部分饱和的碳环，其实例包括但不仅限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1，4-环己二烯基、环庚烯基、1，4-环庚二烯基、环辛烯基、1，5-环辛二烯基等。本发明所述的“5-6元环烷基”指上述“3-8元环烷基”中环原子数为5-6元的具体实例。

术语“5-6元环烷基”指上述“3-14元环烷基”中环原子数为5-6元的具体实例，优选5-6元单环环烷基。

本发明所述的“6-14元芳基”是指环原子为6-14元碳原子的环状芳香基团，包括6-8元单环芳基和8-14元稠环芳基。6-8元单环芳基是指全部不饱和的芳基，例如苯基、环辛四烯基等。8-14元稠环芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的，至少有一个环为全部不饱和的芳香环的环状基团，包括8-14元全部不饱和稠环芳基，萘基、蒽基和菲基等，还包括8-14元部分饱和稠环芳基，例如苯并3-8元饱和环烷基、苯并3-8元部分饱和环烷基，具体实例如2，3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1，2，3，4-四氢萘基、1，4-二氢萘基等。术语“6-8元芳基”指上述“芳基”中环原子数为6-8的具体实例。

本发明所述“3-14元杂环基”是指含有一至多个杂原子的3-14元环状基团，所述“杂原子”是指N、S、O、SO和/或SO₂等。包括饱和、部分饱和、不饱和的具有1-4个选自N、S、O、SO和/或SO₂的杂原子的3-8元杂环基和5-14元双杂环基。还包括上面提及的杂芳基及其二氢化及四氢化类似物。5-14元双杂环基包括饱和、部分饱和、不饱和的具有1-4个选自N、S、O、SO和/或SO₂的杂原子的并环、螺环、桥环。本发明所述“3-14元不饱和杂环基”指上述“3-14元杂环基”中不饱和的具有1-4个选自N、S、O、SO和/或SO₂的杂原子的3-8元杂环基和5-14元双杂环基。

本发明所述的“3-8元杂环基”，是指含有3-8个环原子(其中至少含有一个杂原子，选自N、S、O、SO和/或SO₂的杂环基，包括3-8元不饱和杂环基、3-8元部分饱和杂环基和3-8元饱和杂环基。优选“5-6元杂环基”指上述“3-8元杂环基”中原子数为5-6元不饱和杂环基、5-6元部分饱和杂环基和5-6元饱和杂环基。

3-8元不饱和杂环基和3-8元部分饱和杂环基，指环中存在不饱和键的3-8元杂环基团，具体实例包括但不仅限于包括，但不限于，例如下列基团：氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、吡咯、4，5-二氢吡咯、2，5-二氢吡咯、咪唑、4，5-二氢咪唑、吡唑、4，5-二氢吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、氮杂环庚三烯、1，2-二氮杂环庚三烯、1，3-二氮杂环庚三烯、1，4-二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯，1，2-二硫杂环丁烯、呋喃、4，5-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、4，5-二氢噻吩、1，2-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烯、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯、1，4-二氧杂环辛三烯，唑、4，5-二氢

唑、2，3-二氢

唑、异

唑、4，5-二氢异

唑、2，3-二氢异

唑、1，2，3-

二唑、1，2，5-二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、2，3-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、2H-1，2-

嗪、4H-1，2-

嗪、6H-1，2-

嗪、2H-1，3-

嗪、4H-1，3-

嗪、5，6-二氢-4H-1，3-

嗪、6H-1，3-

嗪、2H-1，4-

嗪、4H-1，4-

嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪基团等。其中优选氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、咪唑、4，5-二氢咪唑、吡唑、4，5-二氢吡唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哒嗪、嘧啶、吡嗪、氮杂环庚三烯、1，2-二硫杂环丁烯、呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、1，2-二硫杂环戊烯、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、氧杂环庚三烯、1，4-二氧杂环辛三烯、

唑、4，5-二氢

唑、异

唑、4，5-二氢异

唑、2，3-二氢异

唑、1，2，3-

二唑、1，2，5-

二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、2H-1，2-嗪、4H-1，2-

嗪、6H-1，2-

嗪、2H-1，3-

嗪、4H-1，3-

嗪、5，6-二氢-4H-1，3-

嗪、6H-1，3-

嗪、2H-1，4-

嗪、4H-1，4-

嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、吗啉、1，3，4-噻二唑基团。更优选吡咯、二氢吡咯、咪唑、4，5-二氢咪唑、吡唑、4，5-二氢吡唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、

唑、4，5-二氢

唑、异

唑、4，5-二氢异

唑、2，3-二氢异

唑、1，2，3-

二唑、1，2，5-

二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑基团等。术语“5-6元不饱和杂环基”是指上述“3-8元不饱和杂环基”中原子数为5-6元的具体实例。术语“5-6元部分饱和杂环基”是指上述“3-8元部分饱和杂环基”中原子数为5-6元的具体实例。

3-8元饱和杂环基，是指全部为饱和键的含有杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、1，2-二氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、氢化吡啶酮、哌啶、哌嗪、环氧乙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1，2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、1，3-二氧杂环戊烷、1，3-二硫杂环戊烷、四氢吡喃、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-氧硫杂环己烷、

唑烷、吗啉基团等。术语“5-6元饱和杂环基”是指上述“3-8元饱和杂环基”中原子数为5-6元的具体实例。

更进一步优选的化合物包括：

本发明还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于以下方法，反应方程式如下：

当

为

时，

反应步骤：

步骤1中间体1和中间体2的制备

参照US2008/300273A1文献制备。

步骤2中间体3的制备

将中间体1和等当量的中间体2溶于适量的N，N-二甲基甲酰胺中，加入催化剂Pd(PPh₃)₄、有机溶剂(如乙醇及甲苯，水)，80℃条件下反应至原料消失，降温加入水，然后萃取，抽滤，用HPLC分离纯化得中间体3。

步骤3本发明化合物I′的制备

将中间体3溶于饱和盐酸的二氧六环中，搅拌1小时，旋转蒸发除去溶剂，用HPLC分离纯化得本发明化合物I′。

上述反应方程式中R¹、R²、R³、R⁵、n、Y、A或W如前文所定义。

本发明上述任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受的、非毒性碱或酸制备的盐，包括有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐、无机碱盐。有机酸盐包括甲酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸等的盐。无机酸盐包括氢溴酸、氢氯酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。

有机碱盐包括伯、仲和叔胺，被取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂，选自甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、海巴明、异丙基胺、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。天然氨基酸盐如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸等的盐。

无机碱盐包括铵以及锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡、铝、铁、酮、亚铁、锰、二价锰等的盐。

本发明要求保护式(I)化合物的“立体异构体”，本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，这类不对称中心各自会独立的产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明包括这些化合物的所有立体异构形式。

本发明通式(I)化合物有两个或者更多的手性中心。合成得到的是消旋体，所需要的纯的对映体化合物可以通过手性拆分的方法得到：通过具有手性固定相的色谱法(像高压制备液相、超临界流体色谱)。手性填料包括但不限于：Chiralcel OJ-H，Chiralpak AD-H，Chiralpak IA，Chiralpak AS-H。

本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物，还可含有一种或多种其他药物活性成分。

本发明还进一步要求保护包括上面所述的任一所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体与其它一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂的药物组合物。所述的抗肿瘤剂和免疫抑制剂，如抗代谢类，包括但不仅限于甲氨蝶呤、卡培他滨、吉西他滨、去氧氟尿苷；生长因子抑制剂类，包括但不仅限于帕唑帕尼、伊马替尼、吉非替尼；靶向类，包括但不仅限于赫赛汀、贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗；有丝分裂抑制剂类，包括但不仅限于紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星、羟基喜树碱、丝裂霉素、表柔比星、吡柔比星、博来霉素；抗肿瘤激素类，包括但不仅限于来曲唑、他莫西芬、氟维司群、曲谱瑞林、氟他胺、亮丙瑞林、阿那曲唑；烷化剂类，包括但不仅限于异环磷酰胺、白消安、环磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀；金属铂类，包括但不仅限于卡铂、顺铂、奥沙利铂、络铂；拓扑异构酶抑制剂，包括但不仅限于拓扑特肯；免疫抑制类，包括但不仅限于依维莫司。

本发明进一步要求保护包括上述任一化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，可以用本领域已知的方式配制成临床上或药学上可接受的任一剂型。以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。

本发明进一步提供了本发明通式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体用于治疗与激酶相关的疾病，特别是ALK和/或c-Met介导的病症或病况。

本发明还提供了本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防由ALK和/或c-Met介导的癌症相关疾病或非癌症相关疾病的药物中的应用。本发明所述癌症相关疾病包括但不仅限于：脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤(神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤)、前列腺癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤、神经纤维瘤病、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤等。非癌性疾病包括但不仅限于皮肤或前列腺的良性增生等。

本发明化合物具有以下优点：

(1)本发明化合物或其药学上可接受的盐具有较好的激酶抑制活性和选择性；

(2)本发明化合物或其药学上可接受的盐显示出良好的生物稳定性，生物利用度高；

(3)本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。

以下通过体外酶学抑制活性实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。

实验例本发明化合物的体外酶学活性实验

供试品：本发明部分化合物，其化学名称和制备方法见各化合物的制备实施例。

实验方法：

1.10mM化合物的100％DMSO储备液，用100％DMSO稀释至50μM，用DMSO将上述母液逐级稀释至12.5μM，3.13μM，0.78μM，0.20μM，49nM，12nM，3nM，0.7nM，0.19nM，然后每个浓度用水10×稀释为5×化合物溶液；1.25×激酶缓冲液(不含MnCl₂)：62.5mMHEPES，pH 7.5；0.001875％Brij-35；12.5mM MgCl₂；2.5mM二硫苏塘醇；1.25×激酶缓冲液(含MnCl₂)；终止液：100mM HEPES，pH 7.5；0.015％十二烷基聚乙二醇醚；0.2％CoatingReagent(包被剂)#3；50mM EDTA；2.5×酶溶液：ALK酶加入1.25×激酶缓冲液；2.5×肽溶液：FAM标记多肽和ATP加入1.25×激酶缓冲液；

2.Caliper Mobility-Shift ALK Assay：将5×化合物溶液加入384孔板；然后加入含有ATP的2.5×酶溶液孵育10min；加入2.5×肽溶液，28℃，反应30min；最后加入终止液终止反应，Caliper读取数据。然后加入含有ATP的2.5×酶溶液孵育10min；加入2.5×肽溶液，28℃，反应30min；最后加入终止液终止反应，Caliper读取数据。

3.IC50。计算抑制率(％)＝(最大转换率-转换率)/(最大转换率-最小转换率)×100，采用XLfit软件进行曲线拟合，得出IC50值。

实验结果和结论：

表1本发明化合物的体外酶学抑制活性

备注：表中“+++”表示ALK酶学抑制活性IC50值在100-200nM之间；“++”表示IC50值在200-400nM之间；“+”表示IC50值在400-600nM之间；

由表1可见，本发明化合物对ALK激酶有较好的抑制活性，可用于治疗与激酶相关的疾病，特别是ALK激酶介导的病症或病况，具有显著的临床意义。

4、具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1N ³ -(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2，3-二胺 (化合物1)盐酸盐的制备

(1)4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯

将叔丁基4-氧代哌啶-1-甲酰酯(19.9g，99.9mmol)溶于甲醇(1000mL)中，冰水浴中冷却，加入硼氢化钠(5.7g，0.15mol)，室温下搅拌10小时，旋转蒸发除去甲醇，加入水(250mL)，乙酸乙酯萃取，减压浓缩干燥得产物(20g，产率99％)。

(2)4-(甲磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(20.1g，0.1mol)和N，N-二异丙基乙胺(15mL)溶于二氯甲烷中，冰水浴条件下加入甲磺酰氯(17.1g，0.15mol)，室温条件下搅拌3小时。反应完毕后，过滤，旋转蒸发除去有机溶剂得粗品(27g，产率100％)，未纯化直接用于下一步反应。

(3)4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-溴-1H-吡唑(16.6g，0.11mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1000mL)中，冰水浴条件下加入氢化钠(7.6g，0.32mol)，搅拌1小时，加入4-(甲磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(27.9g，0.1mol)，加热至100℃，反应12小时，反应完毕后，加入水，用乙酸乙酯萃取，水洗，取有机层，用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)分离纯化得产物(14.8g，产率45％)。

(4)4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧代环戊硼-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-胺基甲酸叔丁酯

将4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(16.5，0.05mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入乙酸钾(29.4g，0.3mol)、PdCl₂(dppf)(4g，0.005mol)和双联频哪醇硼酸酯(38g，0.15mol)，加热至80℃，搅拌12小时。反应完毕后，加入水，乙酸乙酸萃取，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)分离纯化得产物(14g，产率74％)。

(5)1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇

将1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙酮(20.7g，0.1mol)溶于甲醇(1000mL)中，冰水浴冷却，加入硼氢化钠(5.7g，0.15mol)，搅拌10小时，旋转蒸发除去有机溶剂，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去有机溶剂的产物(20.9g，产率100％)。

(6)1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基甲磺酸酯

将1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇(20.9g，0.1mol)和N，N-二异丙基乙胺(15mL)溶于二氯甲烷中，冰水浴条件下加入甲磺酰氯(17.1g，0.15mol)，室温条件下搅拌3小时。反应完毕后，过滤，旋转蒸发除去有机溶剂得粗品(28.5g，产率99％)，未纯化直接用于下一步反应。

(7)5-溴-N-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基)吡啶-2，3-二胺

将1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基甲磺酸酯(6.7g，0.023mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入5-溴-2，3-二氨基吡啶(8.6g，0.046mol)，加热至120℃反应过夜，冷却，加水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和硫酸钠干燥，旋转蒸除去溶剂，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)分离纯化得产物(6.2g，产率71％)。

(8)4-(4-(6-氨基-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将5-溴-N-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基)吡啶-2，3-二胺(3.77g，0.01mol)、4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼酸-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.77g，0.01mol)和碳酸钾(4.14g，0.03mol)溶于二氧六环(15ml)和水(5ml)的混合溶剂中，脱气10分钟，加入PdCl₂(dppf)(0.8g，1mmol)，氮气保护下，加热至90℃搅拌过夜，降到室温加入水，然后用乙酸乙酯萃取，饱和硫酸钠干燥，经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)分离纯化得产物(2.7g，产率49％)。

(9)N³-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2，3-二胺盐酸盐

将4-(4-(6-氨基-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基胺基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，旋转蒸发除去溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)分离纯化，得游离产物(350mg，产率78％)，经盐酸乙醇处理得N³-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2，3-二胺盐酸盐(221mg，产率45.5％)。

分子式：C₂₁H₂₄Cl₃FN₆ 分子量：485.81 质谱(m/e)：485.9(M+H)

¹H-NMR(400MHz，MeOD)δ：7.96(s，1H)，7.62-7.42(m，3H)，7.24(m，1H)，6.67(s，1H)，5.50(m，1H)，4.55(m，1H)，3.57(m，2H)，2.31(m，5H)，1.81(d，3H)，1.28(m，2H).

实施例23-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(化合物2)的制备

(1)1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇

(2)(2-(1-溴乙基)-1，3-二氯-4-氟苯

将1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇(20.9g，0.1mol)溶于氢溴酸(100mL)中，回流3小时，冷却至室温，乙酸乙酯萃取，合并的有机相经水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产物(20g，产率74％)。

(3)1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-1-乙硫醇

将2-(1-溴乙基)-1，3-二氯-4-氟苯(10g，0.1mol)置于乙醇(250mL)中，加入硫脲(15g，0.2mol)，回流4小时，旋转蒸发除去溶剂，所得残余物，置于溶有氢氧化钾(25g，0.4mol)的水溶液(100mL)中，加热回流4小时，用盐酸调节pH值至酸性，乙酸乙酯萃取，合并的有机相经水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂得产物(18g，产率80％)。

(4)3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)-2-硝基吡啶

将1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-1-乙硫醇(2.3g，10mmol)和3-氟-2-硝基吡啶(1.4g，10mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入氢化钠(2.4g，0.1mol)室温搅拌3小时，加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶30)分离纯化得乙硫基产物(2.8g，产率81％)。

(5)3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)吡啶-2-胺

将3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)-2-硝基吡啶(3.47g，10mmol)置于乙醇(100mL)中，加入焦亚硫酸钠(19g，0.1mol)，加热回流24小时，抽滤，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)得乙硫基产物(2.4g，产率76％)。

(6)乙硫基5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)吡啶-2-胺

将3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)吡啶-2-胺乙硫基(1.6g，5mmol)溶于乙酸(10mL)中，冰水浴冷却，滴加溴素(0.8g，5mmol)，室温搅拌3小时，加入水，乙酸乙酯提取，合并的有机相经水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)分离纯化得乙硫基产物(1g，产率50％)。

(7)4-(4-(6-氨基-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)吡啶-2-胺(3.96g，10mmol)、4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼酸-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.96g，12mmol)和碳酸钾(4.5g，0.03mol)溶于二氧六环和水的混合溶剂(50mL)中，脱气10分钟，加入PdCl₂(dppf)(0.8g，1mmol)，氮气保护下，加热至90℃搅拌过夜，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，经硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)分离纯化得产物(3.1g，产率55％)。

(8)3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺

将4-(4-(6-氨基-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g，0.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，搅拌1小时，旋转蒸发除去溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)分离纯化得产物(378mg，产率90％)。

分子式：C₂₁H₂₂Cl₂FN₅S 分子量：466.40 质谱(m/e)：466.1(M+H)

¹H-NMR(400MHz，MeOD)δ：8.10(t，1H)，7.87(s，1H)，7.63(s，1H)，7.50(m，1H)，7.42-7.22(m，1H)，7.12(t，1H)，5.17(m，1H)，4.61(br，1H)，4.47(m，1H)，3.46(m，2H)，3.13-3.07(m，2H)，2.21(m，4H)，1.87-1.84(m，3H)，1.32-1.28(m，2H).

实施例33-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基磺酰基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2- 胺(化合物3)的制备

(1)4-(4-(6-氨基-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-(4-(6-氨基-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.56g，1mmol)溶于甲醇(5mL)、丙酮(5mL)和水(2.5mL)的混合溶剂中加入氧化剂OXONE(0.92g)，室温搅拌1小时，加水，二氯甲烷萃取，旋转蒸发除去溶剂，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离纯化得产物(0.33g，产率55％)。

(2)3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基磺酰基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺

将4-(4-(6-氨基-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.59g，1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，搅拌1小时，用硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)分离纯化得产物(449mg，产率90％)。

分子式：C₂₁H₂₂Cl₂FN₅O₂S 分子量：498.40 质谱(m/e)：498.3(M+H).

¹H-NMR(400MHz，MeOD)δ：8.45(s，1H)，7.97(s，1H)，7.82(s，1H)，7.71(s，1H)，7.33-7.23(m，3H)，5.49(m，1H)，4.35(m，1H)，3.38-3.31(m，2H)，2.93-2.92(m，2H)，2.17-1.90(m，7H)，1.34-1.28(m，2H).

实施例43-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基亚磺酰基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶 -2-胺(化合物4)的制备

(1)4-(4-(6-氨基-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基亚磺酰基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-(4-(6-氨基-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.56g，1mmol)溶于甲醇(5mL)，丙酮(5mL)，和水(2.5mL)，加入氧化剂OXONE(0.6g，1mmol)，搅拌15分钟，然后加水，二氯甲烷萃取，减压浓缩干燥，经硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)分离纯化得产物(0.33g，产率55％)。

(2)3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基亚磺酰基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺

将4-(4-(6-氨基-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基亚磺酰基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.58g，1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，旋转蒸发除去溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)分离纯化得产物(434mg，产率90％)。

分子式：C₂₁H₂₂Cl₂FN₅OS 分子量：482.40 质谱(m/e)：482.1(M+H).

¹H-NMR(400MHz，MeOD)δ：8.24(s，1H)，7.88(s，1H)，7.58(s，1H)，7.46-7.12(m，3H)，5.54-5.52(m，1H)，4.51-4.49(m，1H)，3.54-3.48(m，3H)，3.19-3.13(m，3H)，2.30-2.27(m，3H)，1.93-1.89(d，3H)，1.34-1.28(m，2H).

实施例5N-(3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基) 乙酰胺(化合物5)的制备

(1)N-(5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)吡啶-2-基)乙酰胺

将5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)吡啶-2-胺(396mg，1mmol))溶于乙酸酐(10mL)中，加热至60℃，搅拌12小时，旋转蒸发除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化得产物(319mg，产率73％)。

(2)4-(4-(6-乙酰胺-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将N-(5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)吡啶-2-基)乙酰胺(319mg，0.73mmol)和4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧代环戊硼-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(287mg，0.76mmol)溶于甲苯(5mL)中，加入碳酸钠(402mg，3.8mmol)、Pd(PPh₃)₄(87mg，0.076mmol)、乙醇(2mL)和水(1mL)，氮气保护下，回流过夜，反应完毕后，经硅胶柱层析分离纯化得产物(332mg，产率75％)。

(3)N-(3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺

将4-(4-(6-乙酰胺-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，滴加三氟乙酸(3mL)，室温下搅拌6小时，旋转蒸发除去溶剂，加入饱和碳酸钠溶液，二氯甲烷萃取，有机相经饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析分离纯化得产物(62mg，产率76％)。

分子式：C₂₃H₂₄Cl₂FN₅OS 分子量：508.44 质谱(m/e)：508.1(M+H)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.53(m，2H)，7.80(m，2H)，7.68(s，1H)，7.04(m，1H)，5.08(m，1H)，4.49(m，1H)，3.62(m，2H)，3.17(m，2H)，2.45(m，4H)，2.33(d，3H)，1.87(m，3H).

实施例63-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)-N-甲基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶 2-胺(化合物6)的制备

(1)(5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

将5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)吡啶-2-胺(396mg，1mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，滴加BOC酸酐(230mg，1.1mmol)，60℃下搅拌6小时，反应完毕，将有机相旋干，经柱层析得产物(400mg，产率81％)。

(2)4-(4-(5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)-6-(叔丁氧甲酰胺氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将(5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，0.7mmol)，4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼酸-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(270mg，0.7mmol)溶入甲苯(5mL)中，加入碳酸钠(371mg，3.5mmol)、Pd(PPh₃)₄(81mg，0.07mmol)、乙醇(2mL)和水(1mL)，氮气保护下，回流过夜，经硅胶柱层析分离纯化得产物(390mg，产率84％)。

(3)4-(4-(6-(叔丁氧甲酰基(甲基)氨基)-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-(4-(5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)-6-(叔丁氧甲酰胺氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.44mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，0℃条件下缓慢加入氢化钠(16mg，0.67mmol)，搅拌1小时后，滴加碘甲烷(86mg，0.6mmol)，室温搅拌过夜，反应完毕，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，旋转蒸发除去溶剂，经硅胶柱层析分离纯化得产物(240mg，产率80％)。

(4)3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)-N-甲基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶2-胺

将4-(4-(6-(叔丁氧甲酰基(甲基)氨基)-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.29mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，滴加三氟乙酸(3mL)，室温下搅拌6小时，反应完毕，将反应液旋干，加入饱和Na₂CO₃溶液，调节pH值至8，二氯甲烷萃取，氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠硫酸钠干燥，过滤，并经硅胶柱层析分离纯化得产物(98mg，产率70％)。

分子式：C₂₂H₂₄Cl₂FN₅S 分子量：480.43 质谱(m/e)：480.1(M+H)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.24(m，1H)，7.95(s，1H)，7.58(s，1H)，7.35(m，3H)，6.36(d，1H)，4.98(q，1H)，4.18(m，1H)，3.08(d，2H)，2.82(d，3H)，2.66(t，2H)，1.97(m，2H)，1.81(m，2H)，1.77(m，4H).

实施例73-(5-氯-2-(三氟甲基)苯硫基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(化合物 7)的制备

(1)(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)甲醇

将5-氯-2-(三氟甲基)苯甲酸(10g，44.6mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)中，冷却至-20℃，氮气保护下滴加BH₃·MeS/Et₂O(89mL)，完毕后保持-20℃搅拌3小时，然后慢慢升至室温过夜。然后将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，依次经水，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，未纯化直接用于下一步反应。

(2)2-(溴甲基)-4-氯-1-(三氟甲基)苯

将上步所得(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)甲醇(8g，38mmol)溶于氢溴酸水溶液(100mL)中，加热回流3小时，然后旋转蒸发除去溶剂，得粗品(10g)，未纯化直接用于下一步反应。

(3)S-(5-氯-2-(三氟甲基)苄基)异硫脲

将上一步所得2-(溴甲基)-4-氯-1-(三氟甲基)苯(10g，37mmol)溶于乙醇(100mL)中，加入硫脲(2.7g，36mmol)并加热回流3小时，旋转蒸发除去溶剂得粗品(10g)。

(4)2-三氟甲基-5-氯苄硫醇

将上步所得粗品(10g，37mmol)溶于7N氢氧化钠溶液(100mL)中，在氮气保护下，回流过夜，冷却至室温，乙酸乙酯(3×200mL)萃取。有机相用水和饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋转蒸发除去溶剂得粗品(5g，四步反应产率50％)，未纯化直接用于下一步反应。

(5)3-(5-氯-2-(三氟甲基)苄硫基)-2-硝基吡啶

将2-三氟甲基-5-氯苄硫醇(5g，22.1mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，冰水浴冷却，分批加入氢化钠(1.76g，73.3mmol)。完毕后，继续搅拌30分钟，然后加入溶有2-硝基-3-氟吡啶(3.1g，22mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，室温搅拌过夜，将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋转蒸发除去溶剂，用柱层析分离纯化得产物(6g，五步反应产率39％)。

(6)3-(5-氯-2-(三氟甲基)苄硫基)-2-氨基吡啶

将3-(5-氯-2-(三氟甲基)苄硫基)-2-硝基吡啶(6g，17mmol)溶于乙醇(200mL)中，加入硫酸钠(60g422mol)，加热回流3小时。旋转蒸发除去溶剂，粗品用硅胶柱层析分离纯化得产物(4g，产率74％)。

(7)3-(5-氯-2-(三氟甲基)苄硫基)-2-氨基-5-溴吡啶

将3-(5-氯-2-(三氟甲基)苄硫基)-2-氨基吡啶(4g，12.5mmol)溶于乙酸(25mL)中，冰水浴冷却。缓慢滴加液溴(0.9mL)并搅拌1小时，然后将混合物倾倒入饱和的碳酸氢钠中，二氯甲烷(3×20mL)萃取后，2N氢氧化钠冲洗，再用硅胶柱层析分离纯化得产物(2.5g，产率50％)。

(8)4-(4-(6-氨基-5-(5-氯-2-(三氟甲基)苄基硫)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将3-(5-氯-2-(三氟甲基)苄硫基)-2-氨基-5-溴吡啶(1g，2.5mmol)，碳酸钾(1.03g，7.5mmol)，Pd(dppf)Cl₂(0.18g，0.25mmol)，4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧代环戊硼-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.8g，5mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(10mL)的混合液中，在氮气保护下加热回流过夜，完毕后旋转蒸发除去二氧六环，加水(20mL)，然后用二氯甲烷萃取，合并的有机相旋转蒸发除去溶剂，经硅胶柱层析分离纯化得产物(0.8g，产率56％)。

(9)3-(5-氯-2-(三氟甲基)苄硫基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺

将4-(4-(6-氨基-5-(5-氯-2-(三氟甲基)苄基硫)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.8g，1.4mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟甲酸(1mL)，搅拌3小时，旋转蒸发除去溶剂，用硅胶柱层析分离纯化得产物(0.2g，产率31％)。

分子式：C₂₁H₂₁ClF₃N₅S 分子量：467.94 质谱(m/e)：468.2(M+H)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.20(m，1H)，7.58(m，2H)，7.53(s，1H)，7.48(s，1H)，7.33(m，1H)，7.17(s，1H)，5.10(s，1H)，4.24(m，1H)，4.05(s，2H)，3.27(m，2H)，2.79(m，2H)，2.19(m，2H)，1.91(m，2H)。

实施例85-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)-6′-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，3′-联吡啶-6-胺(化合物8)的制备

(1)1-甲基-4-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶-2-基)哌嗪

将1-(5-溴吡啶-2-基)-4甲基哌嗪(3g，11.7mmol)，双联频哪醇硼酸酯(9g，35.4mmol)，乙酸钾(5.7g，58mmol)和PdCl₂(dppf)(0.9g，1.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，加热至80℃搅拌过夜，冷却，经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)分离纯化得产物(1g，产率28％)。

(2)5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)-6′-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，3′联吡啶-6-胺

5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)吡啶-2-胺(0.5g，1.26mmol)和1-甲基-4-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶-2-基)哌嗪(0.5g，1.65mmol)，碳酸钾(0.88g，6.，4mmol)和PdCl₂(dppf)(0.15g，0.13mmol)溶于水(3mL)和二氧六环(10mL)的混合溶剂中，加热至80℃搅拌过夜，所得粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)分离纯化得产物(0.23g，产率37％)。

分子式：C₂₃H₂₄Cl₂FN₅S 分子量：492.44 质谱(m/e)：492.3(M+H)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.17(m，1H)，7.58(m，2H)，7.56(m，1H)，7.49(m，1H)，7.00(m，1H)，6.69(m，1H)，5.17(s，2H)，5.06(m，1H)，3.61(m，4H)，2.57(m，4H)，2.38(s，3H)，1.85(m，3H).

实施例95-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)-6′-(哌嗪-1-基)-[3，3′-联吡啶]-6-胺盐酸盐(化合物9)的制备

(1)4-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶-2-基)哌嗪

将1-(5-溴吡啶-2-基)-哌嗪(1g，4.1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入双联频哪醇硼酸酯(3g，12mmol)，乙酸钾(2g，20mmol)和Pd(dppf)Cl₂(100m g)，80℃条件下搅拌过夜，冷却，加水，用乙酸乙酯萃取，再用水洗(3×200mL)，取有机层，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)分离纯化得产物(0.75g，产率63％)。

(2)5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)-6′-(哌嗪-1-基)-[3，3′-联吡啶]-6-胺

将5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)吡啶-2-胺(0.3g，0.76mmol)和1-甲-4-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)吡啶-2-基)哌嗪(0.75g，2.6mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)和水(5mL)的混合溶剂中，脱气10分钟后，加入Pd(dppf)Cl₂(0.08g)和碳酸钠(4.1g，39mmol)溶于加热至90℃，搅拌过夜，放冷至室温，用乙酸乙酯萃取，取有机层，用无水硫酸钠干燥，所得粗品经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)分离纯化得产物(100mg，产率28％)。

(3)5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)-6′-(哌嗪-1-基)-[3，3′-联吡啶]-6-胺盐酸盐

将5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)-6′-(哌嗪-1-基)-[3，3′-联吡啶]-6-胺(100mg，0.2)溶于甲醇(60mL)中，加入10％盐酸溶液(1mL)中，搅拌10分钟，然后旋转蒸发除去溶剂得其盐酸盐(62mg，产率57％)。

分子式：C₂₂H₂₃Cl₃FN₅S 分子量：514.87 质谱(m/e)：514.9(M+H)

¹H-NMR(400MHz，MeOD)δ：8.19(m，2H)，8.03(m，1H)，7.91(m，1H)，7.50(m，1H)，7.31(m，1H)，7.24(m，2H)，3.97(m，4H)，3.41(m，4H)，1.94(m，3H).

实施例103-(2，6-二氯-3-氟苄硫基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(化合物10) 的制备

(1)2，5-二氯-3-氟苯甲醛

将1-氟-2，3-二氯苯(10g，60.6mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)中，冷却至-78℃，滴加正丁基锂(24.2mL)，搅拌1小时后滴加甲酸甲酯(3.6g，61mmol)，再搅拌2小时，然后将反应液倾入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经水和饱和氯化钠溶液洗后，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋转蒸发除去溶剂，得粗品(10g，产率86％)，未经纯化直接用于下一步反应。

(2)2，5-二氯-3-氟苄醇

将2，5-二氯-3-氟苯甲醛(20g，103.6mmol)溶于甲醇(1000mL)中，冰水浴冷却，分批加入硼氢化钠(5.7g，0.15mol)，然后室温搅拌3小时。旋转蒸发除去溶剂，加入水(250mL)，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂得粗品(20g，产率99％)。

(3)2，5-二氯-3-氟苄溴

将2，5-二氯-3-氟苄醇(20g，102.6mmol)溶于氢溴酸(100mL)中，加热回流3小时，冷却至室温，加水稀释，然后用乙酸乙酯提取，合并的有机相经水洗，饱和硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂得产物(20g，产率76％)。

(4)S-(2，5-二氯-3-氟苄基)异硫脲

将2，5-二氯-3-氟苄溴(10g，38.8mmol)溶于95％乙醇(250mL)中，加入硫脲(5.9g，77.5mmol)，加热回流4小时，旋转蒸发除去溶剂，得产物(9.8g，产率100％)。

(5)2，5-二氯-3-氟苄硫醇

将氢氧化钾(25g，446mmol)溶于水(80mL)中，加入S-(2，5-二氯-3-氟苄基)异硫脲(10g，39.5mmol)，在氮气保护下加热回流4小时，冷却至室温，用盐酸调节pH值至酸性，乙酸乙酯萃取，再用水(200mL)洗三次，合并的有机相，旋转蒸发除去溶剂得产物(7.6g，产率91％)。

(6)3-(2，6-二氯-3-氟苄硫基)-2-硝基吡啶

将2-硝基-3-氟吡啶(7.1g，50.0mmol)和2，5-二氯-3-氟苄硫醇(11.2g，53.1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，分批加入氢化钠(1.2g，50mmol)，搅拌3小时，然后将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)分离纯化得产物(7.5g，产率45％)。

(6)3-(2，6-二氯-3-氟苄硫基)-2-氨基吡啶

将3-(2，6-二氯-3-氟苄硫基)-2-硝基吡啶(3.5g，10.5mmol)溶于乙醇(100mL)中，分批加入硫代硫酸钠(19g，0.1mmol)，加热回流24小时，抽滤，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)分离纯化得产物(1.4g，产率44％)。

(7)3-(2，6-二氯-3-氟苄硫基)-2-氨基-5-溴吡啶

将3-(2，6-二氯-3-氟苄硫基)-2-氨基吡啶(1.6g，5.3mmol)溶于冰乙酸，冰水浴冷却，滴加液溴(0.8g，5mmol)，搅拌3小时，将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，合并的有机相经水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，再用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)分离纯化得产物(1g，产率50％)。

(8)4-(4-(6-氨基-5-(2，6-二氯-3-氟苄硫基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将3-(2，6-二氯-3-氟苄硫基)-2-氨基-5-溴吡啶(4g，10.5mmol)，4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼酸-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.4g，6.4mmol)，碳酸钾(4.14g，30mmol)溶于二氧六环(25mL)和水(8mL)的混合溶剂中，加入Pd(dppf)Cl₂(0.75g，1.0mmol)，氮气保护下加热至90℃，搅拌过夜，反应完毕后，用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)分离纯化得产物(1.8g，产率50％)。

(9)3-(2，6-二氯-3-氟苄硫基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺

将4-(4-(6-氨基-5-(2，6-二氯-3-氟苄硫基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.55g，1.0mmol)溶于三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(10mL)的混合溶剂中，搅拌1小时后，加水，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去有机溶剂，经硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)分离纯化得产物(407mg，产率90％)。

分子式：C₂₀H₂₀Cl₂FN₅S 分子量：452.38 质谱(m/e)：452.4(M+H)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.18(m，1H)，7.56(s，1H)，7.52(s，1H)，7.46(m，1H)，7.23(m，1H)，7.01(m，1H)，5.34(m，2H)，4.22(m，2H)，3.26(m，2H)，2.78(m，2H)，2.21(m，2H)，1.89(m，2H).

实施例115-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)吡啶-2-胺 (化合物11)的制备

(1)(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯

将2-羟基乙胺(10g，164mmol)溶于二氯甲烷(1000mL)，缓慢滴加三乙胺(24.8g，245mmol)，二叔丁基二碳酸酯(37g，173mmol)，室温搅拌2小时。然后反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂得产物(26.4g，产率100％)。

(2)2-(叔丁氧甲酰胺基)乙基甲磺酸酯

将(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(20g，124mmol)和DIPEA(15mL)在0℃条件下溶于二氯甲烷(1000mL)中，加入甲磺酰氯(17.5g，153mmol)，室温搅拌3小时，过滤，旋转蒸发除去溶剂得产物(26.7g，产率90％)。

(3)(2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

将4-溴-1H-吡唑(5.6g，38mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(500mL)中，冰水浴冷却，加入氢化钠(0.9g，38mmol)，搅拌1小时，然后加入2-(叔丁氧甲酰胺基)乙基甲磺酸酯(10g，42mmol)加热至100℃搅拌过夜，完毕后，冷却至室温，倾入冰水中，乙酸乙酯萃取，水洗，合并的有机相，用无水硫酸钠，旋转蒸发除去溶剂，用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)分离纯化得产物(5g，产率45％)。

(4)(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

将双联频哪醇硼酸酯(38.4g，0.15mol)，碳酸钾(29.4g，0.21mol)和Pd(dppf)Cl₂(4g，5mmol)加到溶有叔丁基2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙基胺基甲酸酯(16.5g，，58mmol)溶于的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，氮气保护，加热至80℃，搅拌过夜，冷却，反应液倾倒入水中，乙酸乙酯提取，合并的有机相经水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋转蒸发除去溶剂，用硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)层析分离纯化得产物(14g，产率72％)。

(5)3-(4-(6-氨基-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸叔丁酯

将(2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.75g，2mmol)，5-溴-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)吡啶-2-胺(0.8g，2mmol)，碳酸钾(0.8g，6mmol)溶于二氧六环(15mL)中，氮气保护下，加入PdCl₂(dppf)(0.15g，0.2mmol)，加热到90℃过夜，反应完毕后，用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)分离纯化得产物(0.62g，产率61％)。

(6)5-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)吡啶-2-胺

将3-(4-(6-氨基-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙硫基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸叔丁酯(0.5g，1mmol)溶于三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(10mL)的混合溶剂中，室温搅拌1小时，加水并用二氯甲烷提取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，抽滤，旋转蒸发除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得产物(384mg，产率90％)。

分子式：C₁₈H₁₈Cl₂FN₅S 分子量：426.34 质谱(m/e)：427.2(M+H)

¹H-NMR(400MHz，MeOD)δ：8.10(m，1H)，7.81(s，1H)，7.61(m，1H)，7.49(m，1H)，7.33(m，1H)，7.13(m，1H)，5.15(m，1H)，4.20(m，2H)，3.07(m，2H)，1.85(m，3H).

实施例123-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙硫基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2- 胺(化合物12)的制备

(1)1-(2-三氟甲基-5-氯苯基)乙醇

将2-三氟甲基-5-氯苯甲醛(10.4g，50mmol)溶于甲醇(200mL)中，加入硼氢化钠(2.1g，55mmol)，搅拌2小时，旋转蒸发除去溶剂得产物(10.4g，产率93％)。

(2)2-(1-溴乙基)-4-氯-1-(三氟甲基)苯

将1-(2-三氟甲基-5-氯苯基)乙醇(10g，45mmol)溶于溶于氢溴酸(100mL)中，回流3小时，放冷至室温，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂得产物(11.6g，产率90％)。

(3)S-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)异硫脲

将2-(1-溴乙基)-4-氯-1-(三氟甲基)苯(11.5g，40mmol)溶于乙醇(250mL)中，加入硫脲(6.1g，80mmol)，加热回流4小时，旋转蒸发除去溶剂得粗品(10g)，未经纯化直接用于下一步反应。

(4)1-(2-三氟甲基-5-氯苯基)乙硫醇

将上一步反应所得S-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)异硫脲粗品(10g)溶于溶有氢氧化钾(22.4g，400mmol)的水溶液(90mL)中，回流过夜，冷却至室温，用盐酸调为酸性，乙酸乙酯萃取，合并的有机相，经水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋转蒸发除去溶剂得产物(8.2g，两步反应产率85％)。

(5)3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙硫基)-2-硝基吡啶

将1-(2-三氟甲基-5-氯苯基)乙硫醇(7.2g，30mmol)和2-硝基-3-氟吡啶(4.6g，33mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，加入碳酸钾(4.5g，33mmol)，室温搅拌过夜，将反应液倾入冷水中，乙酸乙酯萃取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，抽滤，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)分离纯化得产物(6g，产率55％)。

(6)3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙硫基)吡啶-2-胺

将3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙硫基)-2-硝基吡啶(4.3g，12mmol)溶于乙醇(500mL)，加入焦亚硫酸钠(22.8g，120mmol)，加热回流24小时，除去焦亚硫酸钠，减压干燥，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)分离纯化得产物(2g，产率50％)。

(7)5-溴-3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙硫基)吡啶-2-胺

将3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙硫基)吡啶-2-胺(4g，12mmol)溶于乙酸(50mL)中，冰水浴条件下加入溴素(2.3g，14mmol)，水洗，搅拌3小时，产物(2.2g，产率45％)。

(8)4-(4-(6-氨基-5-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙硫基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙硫基)-2-氨基-5-溴吡啶(1g，2.5mmol)、碳酸钾(1g，7.2mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.18g，0.25mmol)和4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼酸-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.8g，5mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(2mL)的混合溶剂中，氮气保护，加热至90℃过夜，放冷至室温，硅胶柱层析分离纯化得产物(0.8g，产率55％)。

(9)3-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙硫基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺

将4-(4-(6-氨基-5-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙硫基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.58g，1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)加入三氟乙酸(5mL)，室温搅拌3小时，旋转蒸发除去溶剂，粗品经硅胶柱层析纯化得产物(0.43g，产率90％)。

分子式：C₂₂H₂₃ClF₃N₅S 分子量：481.96 质谱(m/e)：483.1(M+H)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.15(m，1H)，7.69(s，1H)，7.55(s，1H)，7.48(s，1H)，7.42(m，2H)，7.33(m，1H)，5.13(s，2H)，4.88(m，1H)，4.28(m，1H)，3.37(m，2H)，2.88(m，2H)，2.24(m，2H)，2.04(m，2H)，1.66(m，3H).

实施例133-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)异丙基硫基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2- 胺(化合物14)的制备

(1)2，6-二氯-3-氟苯甲醛

在-78℃和氮气保护条件下，将2，4-二氯-1-氟苯(50g，0.3mol)溶于四氢呋喃(700mL)中，保持-70℃～-78℃温度范围，30分钟内滴加完2.5M正丁基锂的己烷溶液(137mL，0.34mol)。1.5小时后，保持-78℃不变，慢慢加入甲酸甲酯(36.3mL，0.6mol)，搅拌过夜，放冷至室温，用水饱和的氯化铵(100mL)淬灭，取有机层，大气压下蒸馏除去有机溶剂，粗品在己烷中结晶得产物(45g，产率77％)。

(2)1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-1-丙醇

将2，6-二氯-3-氟苯甲醛(10g，51.8mmol)溶于干燥的四氢呋喃(30mL)中，冰水浴冷却，滴加乙基溴化镁格式试剂(8.3g，62.2mmol)，并搅拌2小时，TLC分析反应完毕，向反应液倾倒入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，合并的有机相，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化得产物(8.6g，产率74％)。

(3)1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-1-溴丙烷

将1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-1-丙醇(5.5g，24.7mmol)溶于氢溴酸(100ml)中，回流3小时，冷却至室温，乙酸乙酯萃取，合并的有机相经水和饱和的氯化钠溶液洗，减压浓缩干燥，得粗品(3.1g，产率44％)，未纯化直接用于下一步反应。

(4)1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-1-丙硫醇

将1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-1-溴丙烷(3g，10.5mmol)和硫醇(2g，26mmol)溶于乙醇中，回流4小时，旋转蒸发除去溶剂，所得残余物，溶于溶有氢氧化钾(25g，0.4mol)的水溶液(80mL)中，加热回流2小时，用盐酸调节pH值至酸性，乙酸乙酯萃取，用水和饱和的氯化钠溶液洗，合并的有机相经无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂得产物(1.8g，产率72％)。

(5)3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)丙基硫基)-2-硝基吡啶

将1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-1-丙硫醇(3g，12.5mmol)，3-氟-2硝基吡啶(1.78g，12.5mmol)和碳酸钾(2.1g，15mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，37℃条件下搅拌10小时，TLC监测反应完毕，将反应液倾入水中，二氯甲烷萃取，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化得产物(3.2g，产率71％)。

(6)3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)丙基硫基)-2-氨基吡啶

将3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)丙基硫基)-2-硝基吡啶(3.2g，8.9mmol)溶于乙醇中，加入连二亚硫酸钠(15.4g，88mmol)，加热回流30小时，抽滤，硅胶柱层析分离纯化得产物(2.1g，71％)。

(7)3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)丙基硫基)-2-氨基-5-溴吡啶

将3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)丙基硫基)-2-氨基吡啶(2.1g，6.3mmol)溶于乙酸中，置于冰水浴中，滴加溴素(2g)，搅拌5小时，加入水和硫代硫酸钠溶液，乙酸乙酯萃取，合并的有机相经水和饱和氯化钠溶液洗，用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)得产物(2.3g，产率89％)。

(8)4-(4-(6-氨基-5-(1-(2，6-二氯-3-三氟苯基)丙基硫基)丙基-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)丙基硫基)-2-氨基-5-溴吡啶(0.73g，1.8mmol)，4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼酸-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.34g，3.6mmol)，碳酸钾(0.37g，2.7mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(3mL)的混合溶剂中，脱气10分钟，氮气保护下，加入PdCl₂(dppf)(65.8mg，0.09mmol)，加热至90℃过夜，冷却至室温，乙酸乙酯萃取，再用水和饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离纯化得产物(0.83g，产率79％)。

(9)3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)丙基硫基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺

将4-(4-(6-氨基-5-(1-(2，6-二氯-3-三氟苯基)丙基硫基)丙基-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g，0.9mmol)溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸(5mL)，搅拌3小时，加入水，二氯甲烷萃取，取有机层，水和饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂得产物(0.1g，产率23％)。

分子式：C₂₂H₂₄Cl₂FN₅S 分子量：480.43 质谱(m/e)：480.5(M+H)

¹H-NMR(400MHz，MeOD)δ：8.09(m，1H)，7.85(s，1H)，7.62(m，1H)，7.47(m，1H)，7.35(m，1H)，7.14(m，1H)，4.93(s，1H)，4.45(s，1H)，3.47(m，2H)，3.06(m，2H)，2.45(m，2H)，1.92～2.34(m，6H)，0.96(m，3H).

实施例145-((1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)硫代)-2′-(哌嗪-1-基)-[3，4′-联吡啶]-6-胺(化合物15)的制备(1)4-(4-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将化合物2-氟-4-溴吡啶(5g，28.4mmol)，1-叔丁氧羰基哌嗪(5.5g，29.6mmol)和K₂CO₃(7.8g，56.5mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，搅拌，加热至80℃，反应过夜。反应完毕后，向混合液中加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩干燥，经硅胶柱层析分离纯化得白色固体(5g，产率51％)。

(2)(2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)硼酸

反应瓶中加入4-(4-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2g，5.8mmol)，双联频哪醇硼酸酯(1.5g，5.9mmol)，醋酸钾(1.2g，12.2mmol)，Pd(dppf)₂Cl₂(0.2g)和1，4-二氧六环(20mL)，搅拌，加热至80℃，反应过夜。反应结束后，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化得产物(1.2g，产率67％)。

(3)1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙醇

将化合物2-三氟甲基-5-氯-苯甲醛(5g，24mmol)溶于50mL新蒸的四氢呋喃中，在丙酮干冰浴-78℃条件下，向上述溶液中逐滴加入甲基溴化镁(9.6mL，3mol/L)，搅拌1小时。反应结束后，用饱和氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷萃取(100mL×3)。有机相合并，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。经柱层析分离得产物(5g，产率93％)。

(4)2-(1-溴乙基)-4-氯-1-三氟甲基苯

将化合物1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙醇(5g，22.3mmol)溶于的溴化氢水溶液(50mL)，加热回流反应4小时。反应结束后，将混合液冷却至室温，乙酸乙酯萃取(100mL)三次。合并有机相，再分别用10％碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠水溶液和水洗，用饱和硫酸钠干燥，过滤，有机相经减压浓缩干燥，得粗品(5g，产率78％)，未经纯化接用于下一步反应。

(5)1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基异硫脲

将上述得到的化合物2-(1-溴乙基)-4-氯-1-三氟甲基苯(5g，17.4mmol)和硫脲(3g，39.4mmol)溶于乙醇(100mL)中，搅拌，加热回流反应4小时。反应结束后，减压浓缩干燥，未经纯化直接用于下一步反应。

(6)1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙硫醇

向溶有化合物1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基异硫脲(4.2g，14.9mmol)的乙醇溶液(80mL)中加入氢氧化钾(2g，35.7mmol)，搅拌，加热至回流反应4小时。反应结束后，将混合液冷却至室温，减压浓缩。剩余物用乙酸乙酯溶解三次，合并有机相，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品(2.5g，产率70％)。

(7)3-((1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)硫代)-2-硝基吡啶

向N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中加入化合物1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙硫醇(2.2g，9.1mmol)，2-氨基-3-氟吡啶(1.1g，9.8mmol)和碳酸钾(2g，14.5mmol)，室温条件下，搅拌过夜。反应结束后，向混合液中加入水(50mL)和乙酸乙酯(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化得产物(2.5g，产率75.7％)。

(8)3-((1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)硫代)吡啶-2-胺

将3-((1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)硫代)-2-硝基吡啶(2.5g，6.9mmol)溶于四氢呋喃(20mL)和甲醇(10mL)的混合溶剂中，向溶液中缓慢加入雷尼镍(0.3g)，氢气氛围，室温条件搅拌反应5小时。反应结束后，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化得产物(2g，产率87％)。

(9)5-溴-3-((1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)硫代)吡啶-2-胺

将液溴(0.9g，5.6mmol)逐滴加入到L化合物3-((1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)硫代)吡啶-2-胺(1.8g，5.4mmol)的乙酸溶液(20mL)中，室温搅拌2小时。TLC监测反应，反应结束后，减压浓缩至干。剩余物用10％碳酸氢钠溶液调pH值至8，乙酸乙酯萃取(30mL×3)。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化得到产物(2g，产率90％)。

(10)4-(6-氨基-5-((1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)硫代)-[3，4′-联吡啶-]-2′-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将5-溴-3-((1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)硫代)吡啶-2-胺(1.5g，3.6mmol)，(2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)硼酸(1.2g，3.9mmol)，无水碳酸钾(1g，7.25mmol)和催化剂Pd(dppf)₂Cl₂(0.2g)加入到1，4-二氧六环(30mL)和水(2mL)的混合溶剂中，N₂氛围搅拌，加热至90℃反应12小时。TLC监测反应，反应结束后，向混合液中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。经硅胶柱层析分离纯化得产物(1g，产率47％)。

(11)5-((1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)硫代)-2′-(哌嗪-1-基)-[，4′-联吡啶]-6-胺

向溶有4-(6-氨基-5-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基硫基)-[3，4-联吡啶-]-2′-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g)的1，4-二氧六环溶液(20mL)中，通入氯化氢气体，搅拌反应2h。反应完毕后，将反应液减压浓缩干。向剩余物中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，分液，水相用碳酸氢钠调pH＝8，二氯甲烷萃取(10mL)三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析分离纯化，得产物(0.2g，产率24％)。

分子式：C₂₃H₂₃ClF₃N₅S 分子量：493.98 质谱(m/e)：494.2(M+H)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.25(d，1H)，8.13(d，1H)，8.04(s，1H)，7.61(d，1H)，7.51(d，1H)，7.46(d，1H)，6.85(s，1H)，6.78(d，1H)，4.76(m，1H)，3.82(m，4H)，3.33(m，4H)，1.65(d，3H).

实施例15N ³ -(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2，3- 二胺三盐酸盐(化合物16)的制备

(1)1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙胺

将化合物2-(1-溴乙基)-4-氯-1-三氟甲基苯(10g，35mmol)加入到乙醇(20mL)中，搅拌，再滴加氨水(100mL)，加热至60℃，反应过夜。反应完毕后，加入水(100mL)和乙酸乙酯(80mL)萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，粗品再用柱层析分离纯化得产物(2g，产率26％)。

(2)N-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)2-硝基吡啶-3-胺

将化合物1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙胺(2g，9mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入3-氟-2-硝基吡啶(1.27g，9mmol)，加热至90℃反应过夜，待反应完毕。减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化得产物(2.4g，产率77％)。

(3)5-溴-N-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-硝基吡啶-3-胺

将N-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-硝基吡啶-3-胺(2g，5.8mmol)加入到乙酸乙酸(15mL)中，搅拌，在冰浴条件下在0℃冰浴中逐滴加入液溴(1.86g，11.6mmol)，室温反应过夜质谱。反应完毕后，减压浓缩，乙酸乙酯萃取，有机相经减压干燥，硅胶柱层析分离纯化得产物(1.6g，产率65％)。

(4)5-溴-N³-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶-2，3-二胺

将化合物5-溴-N-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-硝基吡啶-3-胺(1.5g，3.5mmol)溶于无水甲醇(20mL)中，加入雷尼镍(0.3g)，氢气氛围下，室温反应过夜。质谱反应结束后，硅胶柱层析分离纯化得产物(1.1g，产率80％)。

(5)4-(4-(6-氨基-5-((1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将5-溴-N³-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶-2，3-二胺(1g，2.5mmol)溶于1，4-二氧六环(20mL)中，加入碳酸钠(0.4g，3.8mmol)，PdCl₂(dppf)(0.18g，0.25mmol)，氮气保护下，90℃反应过夜。质谱反应完毕后，向混合液中加入水(120mL)，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗，硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化得产物(0.5g，产率35％)。

(6)N³-(1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2，3-二胺三盐酸盐

将4-(4-(6-氨基-5-((1-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.35mmol)溶于1，4-二氧六环中，向溶液中缓慢地通入盐酸气，室温反应4小时，得粗品，用二氯甲烷和乙醚重结晶得产物(80mg，产率49％)。

分子式：C₂₂H₂₇Cl₄F₃N₆ 分子量：574.30 质谱(m/e)：465.1(M+H)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.11(br，2H)，7.95(s，1H)，7.84(s，1H)，7.81(d，1H)，7.56(m，3H)，7.12(br，1H)，6.62(s，1H)，4.93(m，1H)，4.44(m，1H)，3.73(m，2H)，3.05(t，2H)，2.13(m，5H)，1.59(d，3H).

实施例163-(7-氯-4-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基硫基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶 -2-胺(化合物23)的制备

(1)2-硝基-4-氯苄醇

将2-硝基-4-氯苯甲醛(37g，200mmol)溶于异丙醇(500mL)中，加入异丙醇铝(122.4g，600mmol)，加热回流5小时，抽滤，滤液经减压浓缩得产物(33.6g，产率90％)

(2)2-硝基-4-氯苄氯

将2-硝基-4-氯苄醇(33.6g，180mmol)溶于干燥的氯仿(250mL)中，冷却至0℃，分批加入五氯化磷(44.9g，216mmol)。然后混合物于室温搅拌3小时，将反应物倾入冰水中，乙酸乙酯萃取，合并的有机相经水洗，干燥，硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝0～1/5)层析分离纯化得产物(29.5g，产率80％)。

(3)2-(5-氯-2-硝基苄基)丙二酸二乙酯

将将钠(8.2g，358mmol)分批溶于溶于无水乙醇(250mL)中制成醇钠溶液，加入丙二酸二乙酯(69g，430mmol)。反应液冷却至5℃，加入溶有2-硝基-4-氯苄氯(29.5g，143mmol)的乙醇(300mL)溶液，于0℃搅拌4小时，用盐酸调pH值至中性，旋转蒸发除去乙醇，乙酸乙酯萃取，合并的有机相经浓缩，水蒸气蒸馏得产物(32.9g，产率70％)。

(4)5-氯-2-硝基苯基丙酸

2-(5-氯-2-硝基苄基)丙二酸二乙酯(32.9g，100mmol)溶于浓盐酸(100mL)中，回流过夜，加水稀释，乙酸乙酯萃取，然后有机相中反应产生的丙二酸用氢氧化铵萃取，水相在冰水浴冷却下逐滴加稀盐酸酸化，至不再有固体析出，抽滤，得产物(18g，产率78％)。

(5)3-(5-氯-2-硝基苯基)丙酰氯

将5-氯-2-硝基苯基丙酸(18g，78.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.05mL)溶于二氯甲烷(300mL)，冰水浴冷却，滴加草酰氯(20.0g，157.2mmol)，自然升至室温搅拌2小时，旋转蒸发除去溶剂得粗品(19.5g，产率100％)，未经纯化直接用于下一步反应。

(6)7-氯-4-硝基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮

将3-(5-氯-2-硝基苯基)丙酰氯(19.5g，78.6mmol)溶于二硫化碳(150mL)，分批加入三氯化铝(11.5g，86.5mmol)。然后加热回流8小时，浓缩除去溶剂，所得残余物溶于稀盐酸中，乙酸乙酯萃取，合并的有机相经水和饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，粗品经硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝0～1∶2)得产物(10g，产率60％)。

(7)7-氯-4-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮

将7-氯-4-硝基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(10g，47.4mmol)溶于甲醇(300mL)，加入SnCl₂·2H₂O(42.8g，190mmol)，加热回流5小时，然后冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液中和，然后用水稀释，乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产物(7.7g，产率89％)。

(8)7-氯-4-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-酮

将7-氯-4-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(3.6g，20mmol)悬浮于6M盐酸(10mL)，冰水浴冷却，加入溶有亚硝酸钠(1.5g，22mmol)的水(4mL)溶液，混合物搅拌1小时，加入六氟磷酸(7.2g，60％水溶液)抽滤，干燥得灰白色固体(5.0g，14.8mmol)。

将所得固体(5.0g，14.8mmol)溶于1.3.5-三甲基苯(30mL)中，加热至170℃保持30分钟，冷却，浓缩，加入乙酸乙酯(150mL)和饱和碳酸氢钠溶液(150mL)的混合物，分液，水相再用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～1/10)分离纯化得产物(1.4g，产率51％)。

(9)7-氯-4-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-醇

7-氯-4-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(1.4g，7.6mmol)溶于(50mL)，冰水浴冷却，分批加入硼氢化钠(433mg，11.4mmol)，然后室温搅拌过夜，将反应液倾入水中，旋转蒸发除去乙醇，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝0～1∶8)得产物(1.3g，产率92％)。

(10)7-氯-4-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-氯

将7-氯-4-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-醇(1.3g，7mmol)溶于干燥的氯仿(80mL)，冰水浴(100mL)冷却，分批加入五氯化磷(1.75g，8.4mmol)，室温搅拌3小时后，将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得产物(1.1g，产率77％)。

(11)7-氯-4-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-硫醇

将7-氯-4-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-氯(1.1g，5.4mmol)和硫脲(1.22g，16.1mmol)溶于乙醇中，加热回流8小时，然后旋转蒸发除去溶剂。所得残余物溶于10N的氢氧化钠溶液中，在氮气保护下加热回流4小时，冷却至室温，将反应物倾入冰冷的盐酸中，二氯甲烷萃取，合并的有机相经饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱(乙酸乙酯∶石油醚＝0～1∶20)分离得产物(900mg，产率82％)。

(12)3-(7-氯-4-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基硫基)-2-硝基吡啶

将7-氯-4-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-硫醇(900mg，4.45mmol)，2-硝基-3-氟吡啶(633mg，4.45mmol)和碳酸钾(1.23g，8.9mmol)溶于溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，室温搅拌23小时，加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗，干燥，硅胶柱柱层析分离纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝0～1∶2)得产物(700mg，产率48％)。

(13)3-(7-氯-4-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基硫基)-2-氨基吡啶

将3-(7-氯-4-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基硫基)-2-硝基吡啶(700mg，2.15mmol)和兰尼镍(100mg)溶于四氢呋喃(60mL)中，通入氢气，室温搅拌5小时，抽滤，旋转蒸发除去溶剂得产物(550mg，产率87％)。

(14)3-(7-氯-4-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基硫基)-2-氨基-5-溴吡啶

将3-(7-氯-4-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基硫基)-2-氨基吡啶(550mg，1.87mmol)溶于乙酸(15mL)，然后缓慢滴加溶有溴素(329mg，2.05mmol)的乙酸(10mL)溶液完毕后，室温搅拌16小时，浓缩，倾入饱和硫代硫酸钠溶液，乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产物(558mg，产率80％)。

(15)4-(4-(6-氨基-5-(7-氯-4-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基硫基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将3-(7-氯-4-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基硫基)-2-氨基-5-溴吡啶(558mg，1.5mmol)，4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼酸-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(565mg，1.5mmol)，碳酸钾(310mg，2.25mmol)和Pd(dppf)₂Cl₂(109mg，0.15mmol)溶于1，4-二氧六环(30mL)和水5mL)的混合溶剂中，氮气保护下加热至90℃搅拌16小时，冷至室温，硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝0～2∶1)分离纯化得产物(350mg，产率43％).

(16)3-(7-氯-4-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基硫基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺

将4-(4-(6-氨基-5-(7-氯-4-氟-2，3-二氢-1H-茚-1-基硫基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(350mg，0.64mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三氟乙酸(7.5mL)，室温搅拌2小时，浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液，乙酸乙酯萃取，合并的有机相浓缩，并柱层析(甲醇∶二氯甲烷＝0～1∶12)分离纯化得产物(200mg，产率70％)。

分子式：C₂₂H₂₃ClFN₅S 分子量：443.97 质谱(m/e)：445.0(M+H)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.23(m，1H)，8.07(s，1H)，7.76(s，1H)，7.58(m，1H)，7.34(m，1H)，7.15(m，1H)，6.14(s，2H)，4.80(m，2H)，4.39(m，1H)，2.98(m，2H)，2.91(m，3H)，2.42(m，1H)，2.17(m，3H)，1.98(m，2H)，0.85(m，1H).

Claims

1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：

其中，Y选自N或CH；

A选自-NR⁴-，-S-，-SO-或-S(O)₂-，

或者R²和R⁴一起形成3-8元杂环基；

环W代表6-14元芳基或3-14元不饱和杂环基；

或R⁵与R³一起形成3-8元环烷基或3-8元杂环基；

m为1，2，3或4；

n为0，1，2，3，4或5；

R⁷独立地选自卤素原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基磺酰基、3-8元杂环基或3-8元杂环基C_1-6烷基。

2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，具有下述通式(II)的结构：

其中，Y选自N或CH；

R¹选自氢，C_1-6烷基或C_1-6烷基羰基；

A选自-NR⁴-，-S-，-SO-或-S(O)₂-，

R⁴选自氢或C_1-6烷基；

R²，R³独立选自氢，C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基；

环W代表6-8元芳基或5-6元不饱和杂环基；

n为0，1，2，3或4；

3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：

其中，Y选自CH；

R¹选自氢，C_1-4烷基或C_1-4烷基羰基；

A选自-NR⁴-，-S-，-SO-或-S(O)₂-，

R⁴选自氢或C_1-4烷基；

R²，R³独立选自氢，C_1-4烷基或卤代C_1-4烷基；

环W代表苯基或5-6元不饱和杂环基；

n为0，1，2，3或4；

M选自苯基，吡唑基，咪唑基或吡啶基；

L不存在，M与Q直接相连；

4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：

5.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，具有下述通式(III)的结构：

其中，Y选自N或者CH；

R¹选自氢，C_1-6烷基或C_1-6烷基羰基；

A选自-NR⁴-，-S-，-SO-或-S(O)₂-，

R⁴选自氢或C_1-6烷基；

R²独立选自氢，C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基；

环W代表6-8元芳基或5-6元不饱和杂环基；

环C为3-8元环烷基或5-6元饱和杂环基；

n为0，1，2，3或4；

6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：

其中，Y选自CH；

R¹选自氢，C_1-4烷基或C_1-4烷基羰基；

A选自-NR⁴-，-S-，-SO-或-S(O)₂-，

R⁴选自氢或C_1-4烷基；

R²独立选自氢，C_1-4烷基或卤代C_1-4烷基；

环W代表苯基或5-6元不饱和杂环基；

环C为5-6元环烷基；

n为0，1，2，3或4；

M选自苯基，吡唑基，咪唑基或吡啶基；

L不存在，M与Q直接相连；

7.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：

8.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，具有下述通式(IV)的结构：

其中，Y选自N或CH；

R¹选自氢，C_1-6烷基或C_1-6烷基羰基；

R³选自氢，C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基；

环D为未取代或被1-3个R⁶取代的3-8元饱和杂环基；

环W代表6-8元芳基或5-6元不饱和杂环基；

n为0，1，2，3或4；

9.如权利要求8所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：

其中，Y选自CH；

R¹选自氢，C_1-4烷基或C_1-4烷基羰基；

R³选自氢，C_1-4烷基或卤代C_1-4烷基；

环D为未取代或被1-3个R⁶取代的5-6元饱和杂环基，

环W代表苯基或5-6元不饱和杂环基；

n为0，1，2，3或4；

M选自苯基，吡唑基，咪唑基或吡啶基；

L不存在，M与Q直接相连；

10.如权利要求9所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：

11.含有权利要求1-10任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂制成的药学上可接受的任一剂型。

12.如权利要求1-10任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物，还可含有一种或多种其它药物活性成分。

13.如权利要求1-10任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于治疗和/或预防ALK或c-Met介导的癌症相关疾病的药物中的应用，所述癌症相关的疾病选自脑瘤，肺癌，非小细胞性肺癌，鳞状上皮细胞，膀胱癌，胃癌，卵巢癌，腹膜癌，胰腺癌，乳腺癌，头颈癌，子宫颈癌，子宫内膜癌，结直肠癌，肝癌，肾癌，食管腺癌，食管鳞状细胞癌，实体瘤，非霍奇金淋巴瘤，中枢神经系统肿瘤、选自神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤，前列腺癌，甲状腺癌，雌性生殖道癌，原位癌，淋巴瘤，组织细胞淋巴瘤，神经纤维瘤病，甲状腺癌，骨癌，皮肤癌，脑癌，结肠癌，睾丸癌，小细胞肺癌，胃肠道间质瘤，前列腺肿瘤，肥大细胞肿瘤，多发性骨髓瘤，黑色素瘤，胶质瘤，胶质母细胞瘤，星形细胞瘤，神经母细胞瘤，肉瘤；非癌性疾病，选自皮肤或前列腺的良性增生。