KR20150128842A - 브로모도메인 억제제로서의 퓨로피리딘 - Google Patents

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KR20150128842A
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폴 밤보로흐
마이클 데이비드 바커
리노 안토니오 비트
존 알렉산더 브라운
매튜 캠벨
네일 스튜어트 가튼
매튜 제이 린돈
트레이시 제인 시플리
나탈리 호프 테오둘루
크리스토퍼 롤랜드 웰라웨이
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Abstract

본 발명은 신규한 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

브로모도메인 억제제로서의 퓨로피리딘{FUROPYRIDINES AS BROMODOMAIN INHIBITORS}
발명의 분야
본 발명은 신규한 화합물, 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
진핵생물 유기체의 유전체는 세포의 핵 내에서 고도로 조직화되어 있다. 듀플렉스 DNA의 긴 가닥은 히스톤 단백질의 옥토머(대부분 일반적으로 히스톤 H2A, H2B, H3 및 H4의 2개의 카피를 포함함)로 주위가 둘러싸여 뉴클레오솜을 형성한다. 이러한 기본 단위는 이후 뉴클레오솜의 압축 및 폴딩에 의해 추가로 압축되어 고도로 응집된 염색질 구조를 형성한다. 압축의 다양한 상이한 상태가 가능하며, 이러한 구조의 견고함은 세포 주기 동안 다양하며, 세포 분열의 과정 동안 가장 밀집되어 있다. 염색질 구조는 유전자 전사를 조절하는데 있어서 중요한 역할을 하며, 이는 고도로 압축된 염색질로부터는 효과적으로 발생할 수 없다. 염색질 구조는 히스톤 단백질, 특히 H3 및 H4, 가장 일반적으로는 코어 뉴클레오솜 구조를 넘어 연장된 히스톤 꼬리 내에서의 일련의 번역후 변형에 의해 조절된다. 이들 변형은 아세틸화, 메틸화, 인산화, 유비퀴틴화, 수모화를 포함한다. 이들 후생유전학적 기호는 히스톤 꼬리 내의 특정 잔기 상의 태그를 두는 특정 효소에 의해 쓰여지고 지워지며, 이에 의해 후생유전학적 코드가 형성되고, 이는 이후 염색질 구조의 유전자 특이적 조절 및 이에 의한 전사를 가능케 하도록 세포에 의해 해석된다.
히스톤 아세틸화는 가장 일반적으로는 유전자 전사의 활성화와 관련되는데, 이는 상기 변형이 정전기학의 변화에 의해 DNA 및 히스톤 옥토머의 상호작용을 완화시키기 때문이다. 이러한 물리적 변화에 더하여, 특정 단백질은 히스톤 내의 아세틸화된 리신 잔기를 인지하고 이에 결합하여, 후생유전학적 코드를 판독한다. 브로모도메인은 히스톤의 상황에서 일반적이나 배타적이지는 않은 아세틸화된 리신 잔기에 결합하는 단백질 내의 작은(~110개의 아미노산) 별개의 도메인이다. 브로모도메인을 함유하는 것으로 공지된 약 50개의 단백질의 패밀리가 존재하며, 이들은 세포 내에서 다양한 기능을 갖는다.
브로모도메인 함유 단백질의 BET 패밀리는 근접한 2개의 아세틸화된 리신 잔기에 결합하여, 상호작용의 특이성을 증가시킬 수 있는 탠덤 브로모도메인을 함유하는 4개의 단백질(BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT)을 포함한다. 각각의 BET 단백질의 N-말단으로부터 넘버링하는 경우, 탠덤 브로모도메인은 통상적으로 결합 도메인 1(BD1) 및 결합 도메인 2(BD2)로 표지된다 (Chung et al, J Med . Chem . 2011 , 54, 3827-3838).
인지체인 아세틸화 단백질을 갖는 브로모도메인의 결합을 억제하는 새로운 부류의 화합물, 더욱 특히 아세틸화된 리신 잔기에 대한 BET 패밀리 브로모도메인의 결합을 억제하는 부류의 화합물, 더욱 더 특히 결합 도메인 1(BD1)을 통해 BET 패밀리 브로모도메인의 결합 및 기능을 선택적으로 억제하는 부류의 화합물이 밝혀졌다. 이러한 화합물은 이하 "브로모도메인 억제제"로 언급될 것이다.
발명의 개요
본 발명의 첫번째 양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 더욱 특히 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00001
.
본 발명의 두번째 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 세번째 양태에서, 치료, 특히 브로모도메인 억제제가 필요한 질병 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 네번째 양태에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 브로모도메인 억제제가 필요한 질병 또는 질환을 치료할 필요가 있는 대상체에서 브로모도메인 억제제가 필요한 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다섯번째 양태에서, 브로모도메인 억제제가 필요한 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
상기 식에서,
V는 N 또는 C-R2이고;
W는 N 또는 C-R8이고;
X는 N, CH 또는 C(CH3)이고;
Y는 N 또는 C-R5이고;
Z는 N 또는 C-R15이고;
Q는 N 또는 CH이고;
R1은 C1-4 알킬 또는 중수소화 C1-4 알킬이고;
R2는, 존재시, H, OH, C1- 4알킬, 할로, -CF3, -NH2, -OC1- 4알킬, -NHC(O)H, -NHC(O)C1-4알킬, -N(CH3)C(O)C1 - 4알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)C1 - 4알킬렌NH2, -N(CH3)C(O)NH2, -N(CH3)C(O)C1 - 4알킬렌NH2, -NHC2 - 4알킬렌OCH3, -N(CH3)C2- 4알킬렌OCH3, -OC2-4알킬렌OCH3, -OC2- 4알킬렌OH이거나,
R2는 -G-CH2CH(R3)(R4), -G-CH(R3)(R4) 및 -G-R3로부터 선택된 기이고, 여기서
G는 NH, N(CH3), O, C(O)NH 또는 NHC(O)이고;
R3는 페닐, 피리디닐, C3- 7사이클로알킬 또는 =O에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클이고;
R4는 H 또는 C1-4 알킬이고;
R5는, 존재시, H, C1- 4알킬, 할로, -CF3, CN, OH, -OC1-4 알킬, -CH2NH2, -OCF3, -SO2CH3, -C(O)NHC1-4알킬 또는 -CO2H이고;
R6는 -NR11R12 또는 기
Figure pct00003
이고;
D는 CH 또는 N이고;
E는 N, O, CH 또는 SO2이고;
R7은, 존재시, H, OH, C1- 4알킬, -NH2, -SO2C1 - 4알킬, -SO2페닐, -SO2벤질, -SO2N(CH3)2, -NHSO2CH3, -C(O)C1-4알킬, -C(O)페닐이고;
R8는, 존재시, H, C1- 4알킬, 할로, -CF3, CN, OH, -OC1- 4알킬, -OC2- 4알킬렌OC1 - 4알킬, -OCF3 , -OC1- 4알킬렌F, -OC1- 4알킬렌CHF2, -OC2- 4알킬렌OH, -O페닐, -OC1- 4알킬렌페닐, -NHC3 - 7사이클로알킬, -NHC1 - 4알킬렌C3 - 7사이클로알킬, -OC3- 7사이클로알킬, -OC1-4알킬렌C3-7사이클로알킬, -NHC4 - 6헤테로사이클 -NHC1 - 4알킬렌C4 - 6헤테로사이클, -OC4- 6헤테로사이클 또는 -OC1- 4알킬렌C4 - 6헤테로사이클이거나(여기서, C3- 7사이클로알킬 또는 C4- 6헤테로사이클은 각각 할로, OH, 옥소, C1- 4알킬 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환됨);
R8 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 옥소에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클을 형성하고;
R9은 H, C1- 4알킬, -C(O)NH2, -CO2CH3 , -CF3, 할로, OH, -OC1- 4알킬, -CH2OH, -C(O)NHCH3, -C(O)NH(CH3)2, -CH2OC1-4알킬 또는 -CH2OCH2C3-7사이클로알킬이고;
R10은 H, C1- 4알킬, -C(O)NH2, -CO2CH3 , -CF3, 할로, OH, -OC1- 4알킬 또는 옥소이고;
R11은 H, C1-4알킬 또는 SO2CH3이고;
R12는 H, C1- 4알킬, C2- 4알킬렌NHR13, SO2CH3, 헤테로사이클 또는 SO2를 포함하는 헤테로사이클이고;
R13은 H 또는 SO2CH3이고;
R14은 H 또는 C1- 4알킬이고;
R15은 H, C1- 4알킬 또는 NHC(O)C1 - 4알킬이고;
R16은 H 또는 C1- 4알킬이고;
n 및 m은 각각 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고, 단, V, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 N이다.
한 구체예에서, V는 C-R2이다. 또 다른 구체예에서, V는 N이다.
한 구체예에서, W는 C-R8이다. 또 다른 구체예에서, W는 N이다.
한 구체예에서, R8은 H, OH, -OC1- 4알킬, -OC2- 4알킬렌OCH3, -OC1- 4알킬렌F, -OC1-4알킬렌CHF2, -OC2- 4알킬렌OH, -NHCH2C3 - 7사이클로알킬, -OC3- 7사이클로알킬, -OCH2 C3- 7사이클로알킬, -O-C4-6헤테로사이클, -OCH2C4-6헤테로사이클 또는 -OCH2CH2C4-6헤테로사이클이고, 여기서 C3- 7사이클로알킬 또는 C4- 6헤테로사이클은 각각 플루오로 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 또 다른 구체예에서, R8은 H, OH, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH(CH3)OCH3, -OCH(CH3)CH2OCH3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CH2OH, -NHCH2사이클로프로필, -O사이클로프로필, -OCH2사이클로프로필, -O테트라하이드로푸라닐, -O옥세타닐, -OCH2테트라하이드로푸라닐, -OCH2옥세타닐 또는 -OCH2CH2피롤리디닐이고, 여기서 C3- 7사이클로알킬 또는 C4- 6헤테로사이클은 각각 플루오로 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 한 구체예에서, R8은 H, C1- 4알킬 또는 -OCH2C3 - 7사이클로알킬이다. 또 다른 구체예에서, R8은 H, 메틸, 에틸 또는 -OCH2사이클로프로필이다. 또 다른 구체예에서, R8은 H이다. 또 다른 구체예에서, R8은 -OCH2사이클로프로필이다. 또 다른 구체예에서, R8은 -OCH2옥세탄이다. 추가 구체예에서, R8은 (R)-OCH2-2-옥세탄이다.
한 구체예에서, R8 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 옥소에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클을 형성한다. 또 다른 구체예에서, R8 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 옥소에 의해 임의로 치환되는 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 형성한다.
한 구체예에서, X는 CH이다. 또 다른 구체예에서, X는 C(CH3)이다. 추가 구체예에서, X는 N이다.
한 구체예에서, Y는 C-R5이다. 또 다른 구체예에서, Y는 N이다.
한 구체예에서, R5는 H, -CH3, -CH2CH3, 할로, -CF3, CN, OH, -OCH3, -CH2NH2, -OCF3, -SO2CH3, -C(O)NHCH2CH3 또는 -CO2H이다. 또 다른 구체예에서, R5는 H, -CF3, CN, -OCH3 , -CH2NH2 또는 -SO2CH3이다. 또 다른 구체예에서, R5는 H, -OCH3 또는 -CH2NH2이다. 추가 구체예에서, R5는 H 또는 -OCH3이다.
한 구체예에서, Z는 N이다. 또 다른 구체예에서, Z는 C-R15이다.
한 구체예에서, R15은 H이다.
한 구체예에서, Q는 CH이다. 또 다른 구체예에서, Q는 N이다.
한 구체예에서, R1은 메틸 또는 에틸이다. 또 다른 구체예에서, R1은 메틸이다.
한 구체예에서, R2는 H, -NH2, -OC1- 4알킬, -NHC(O)C1 - 4알킬, -N(CH3)C(O)C1 - 4알킬, -NHC(O)C1 - 4알킬렌NH2 또는 -OC2- 4알킬렌OCH3이다. 또 다른 구체예에서, R2는 H, OH, 메틸, 플루오로, 클로로, -CF3, -NH2, -OCH3, -OCH(CH3)2, -NHC(O)H, -NHC(O)Me, -NCH(CH3)CH2OCH3, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2CH2OH 또는 -OCH(CH3)CH2OCH3이다. 또 다른 구체예에서, R2는 H, -OCH3, -OCH(CH3)2, -NHC(O)Me, -NCH(CH3)CH2OCH3 또는 -N(CH3)CH2CH2OCH3이다. 또 다른 구체예에서, R2는 H, -OC1- 4알킬, -NHC(O)C1 - 4알킬 또는 -N(CH3)C(O)C1 - 4알킬이다. 또 다른 구체예에서, R2는 H, -OCH3, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH3 또는 -N(CH3)C(O)CH3이다. 또 다른 구체예에서, R2는 H, -NH2, -OCH3, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH3, -N(CH3)C(O)CH3, -NHC(O)CH2CH2CH2CH2NH2 또는 -OCH2CH2OCH3이다. 또 다른 구체예에서, R2는 H이다. 또 다른 구체예에서, R2는 -NHC(O)CH3이다. 또 다른 구체예에서, R2는 기 -G-CH(R3)(R4)이다. 또 다른 구체예에서, R2는 기 -G-CH2CH(R3)(R4)이다. 추가 구체예에서, R2는 기 -G-R3이다. 한 구체예에서, G는 NH, N(CH3), O 또는 NHC(O)이다. 또 다른 구체예에서, G는 NH, O 또는 NHC(O)이다. 또 다른 구체예에서, G는 N(CH3)이다. 또 다른 구체예에서, G는 NHC(O)이다. 또 다른 구체예에서, G는 NH이다. 추가 구체예에서, G는 O이다.
한 구체예에서, R3는 페닐, 피리디닐, 사이클로프로필, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐 또는 =O에 의해 치환된 피롤리디닐이다. 또 다른 구체예에서, R3는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00004
.
추가 구체예에서, R3는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00005
.
한 구체예에서, R4는 H 또는 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R4는 H이다. 추가 구체예에서, R4는 메틸이다.
한 구체예에서, R6는 -NR11R12이다.
한 구체예에서, R11은 H 또는 메틸이다. 또 다른 구체예에서, R11은 H이다.
한 구체예에서, R12는 -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHSO2CH3, -SO2CH3, -CH3 또는
Figure pct00006
이다. 또 다른 구체예에서, R12는 -CH2CH2NHR13이고, R13은 H이다.
한 구체예에서, R6는 기
Figure pct00007
이다.
한 구체예에서, D는 CH이다. 또 다른 구체예에서, D는 N이다.
한 구체예에서, E는 N, O 또는 CH이다. 또 다른 구체예에서, E는 N이다. 또 다른 구체예에서, E는 O이다. 또 다른 구체예에서, E는 CH이다. 추가 구체예에서, E는 SO2이다.
한 구체예에서, R7은 H, 메틸, 에틸, 이소-프로필, -SO2CH3 , -SO2CH2CH3 또는 -C(O)페닐이다. 또 다른 구체예에서, R7은 H 또는 -SO2CH3이다. 추가 구체예에서, R7은 -SO2CH3이다.
한 구체예에서, R9은 H, 메틸, 에틸, 부틸, -CONH2, -CO2CH3 , -CF3, 플루오로, OH 또는 -OCH3이다. 또 다른 구체예에서, R9은 H, 메틸 또는 플루오로이다. 또 다른 구체예에서, R9은 H 또는 메틸이다.
한 구체예에서, R10은 H, 메틸 또는 플루오로이다. 또 다른 구체예에서, R10은 H 또는 플루오로이다.
한 구체예에서, R9 및 R10은 동일 원자에 부착된다. 또 다른 구체예에서, R9 및 R10은 상이한 원자에 부착된다.
한 구체예에서, R14은 H이다. 또 다른 구체예에서, R14은 C1- 4알킬이다. 추가 구체예에서, R14은 -CH3이다.
한 구체예에서, R16은 H이다. 또 다른 구체예에서, R16은 C1- 4알킬이다. 추가 구체예에서, R16은 -CH3이다.
한 구체예에서, n은 1 또는 2이다. 또 다른 구체예에서, n은 0이다. 또 다른 구체예에서, n은 1이다. 추가 구체예에서, n은 2이다.
한 구체예에서, m은 1 또는 2이다. 또 다른 구체예에서, m은 0이다. 또 다른 구체예에서, m은 1이다. 추가 구체예에서, m은 2이다.
한 구체예에서, n 및 m 둘 모두는 1이다. 또 다른 구체예에서, n은 1이고, m은 2이다.
한 구체예에서, R6는 하기로부터 선택된 기이다:
Figure pct00008
.
또 다른 구체예에서, R6는 하기로부터 선택된 기이다:
Figure pct00009
.
또 다른 구체예에서, R6는 하기로부터 선택된 기이다:
Figure pct00010
.
추가 구체예에서, R6는 하기로부터 선택된 기이다:
Figure pct00011
.
한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (IC)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
Figure pct00012
상기 식에서,
W는 N 또는 C-R8이고;
X는 N, CH 또는 C(CH3)이고;
Y는 N 또는 C-R5이고;
Z는 N 또는 C-R15이고;
Q는 N 또는 CH이고;
R1은 C1-4 알킬이고;
R2는 H, OH, C1- 4알킬, 할로, -CF3, -NH2, -OC1- 4알킬, -NHC(O)H, -NHC(O)C1 - 4알킬, -N(CH3)C(O)C1 - 4알킬, -NHCH(CH3)CH2OCH3, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2CH2OH, -OCH(CH3)CH2OCH3이거나,
R2는 -G-CH2CH(R3)(R4), -G-CH(R3)(R4) 및 -G-R3 로부터 선택된 기이고, 여기서
G는 NH, N(CH3), O, C(O)NH 또는 NHC(O)이고;
R3는 페닐, 피리디닐, C3- 7사이클로알킬 또는 =O에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클이고;
R4는 H 또는 C1-4 알킬이고;
R5는 H, C1- 4알킬, 할로, -CF3, CN, OH, -OC1-4 알킬, -CH2NH2, -OCF3 또는 -SO2CH3이고;
R6는 -NR11R12 또는 기
Figure pct00013
이고;
D는 CH 또는 N이고;
E는 N, O, CH 또는 SO2이고;
R7은, 존재시, H, OH, C1- 4알킬, -NH2, -SO2C1 - 4알킬, -SO2페닐, -SO2벤질, -SO2N(CH3)2, -NHSO2CH3, -C(O)C1-4알킬, -C(O)페닐이고;
R8은 H, C1- 4알킬, 할로, -CF3, CN, OH, -OC1-4 알킬, -OCF3 , -OCH2페닐, -NHCH2C3 -7사이클로알킬 또는 -OCH2C3 - 7사이클로알킬이고;
R9은 H, C1-4 알킬, -C(O)NH2, -CO2CH3 , -CF3, 할로, OH, -OC1- 4알킬, -CH2OH, -C(O)NHCH3 또는 -C(O)NH(CH3)2 , -CH2OC1 - 4알킬 또는 -CH2OCH2C3 - 7사이클로알킬이고;
R10은 H, C1- 4알킬, -C(O)NH2, -CO2CH3 , -CF3, 할로, OH 또는 -OC1- 4알킬이고;
R11은 H, C1- 4알킬 또는 SO2CH3이고;
R12는 H, C1- 4알킬, C1- 4알킬렌NHR13, SO2CH3, 헤테로사이클 또는 SO2를 포함하는 헤테로사이클이고;
R13은 H 또는 SO2CH3이고;
R14은 H 또는 C1- 4알킬이고;
R15은 H, C1- 4알킬 또는 NHC(O)C1 - 4알킬이고;
n 및 m은 각각 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고, 단, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 N이다.
한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 염이다:
Figure pct00014
상기 식에서,
W는 C-R8이고;
Y는 N 또는 C-R5이고;
Z는 N 또는 CH이고;
R2는 H, -OCH3, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH3, -N(CH3)C(O)CH3이거나,
R2는 -G-CH2CH(R3)(R4) 및 -G-CH(R3)(R4)로부터 선택된 기이고, 여기서
G는 NH, O 또는 NHC(O)이고;
R3는 페닐, 피리디닐, 사이클로프로필 또는 =O에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클이고;
R4는 H 또는 메틸이고;
R5는 H, -OCH3 또는 -CH2NH2이고;
E는 N, O, CH 또는 SO2이고;
R7은, 존재시, H 또는 -SO2CH3이고;
R8은 H, -NHCH2사이클로프로필 또는 -OCH2사이클로프로필이고;
R9은 H, 메틸 또는 플루오로이고;
R10은 H 또는 플루오로이고;
R14은 H 또는 메틸이고;
n 및 m은 각각 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 염이다:
Figure pct00015
상기 식에서,
W는 N 또는 C-R8이고;
X 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
Y는 N 또는 C-R5이고;
R1은 C1-4 알킬이고;
R2는 H, OH, C1- 4알킬, 할로, -CF3, -NH2, -OC1- 4알킬, -NHC(O)H, -NHC(O)Me, -NHC(CH3)CH2OCH3, -N(CH3)CH2OCH3 , -N(CH3)CH2CH2OCH3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2CH2OH, -OCH(CH3)CH2OCH3이거나,
R2는 기 -G-CH(R3)(R4)이고, 여기서
G는 NH, NCH3, O 또는 C(O)NH이고;
R3는 페닐, 피리디닐, C3- 7사이클로알킬 또는 헤테로사이클이고;
R4는 H 또는 C1-4 알킬이고;
R5는 H, C1- 4알킬, 할로, -CF3, CN, OH, -OC1-4 알킬, -CH2NH2, -OCF3 또는 -SO2CH3이고;
R6는 -NR11R12 또는 기
Figure pct00016
이고;
D는 CH 또는 N이고;
E는 N, O, CH 또는 SO2이고;
R7은, 존재시, H, OH, C1- 4알킬, -NH2, -SO2C1 - 4알킬, -SO2페닐, -SO2벤질, -SO2N(CH3)2, -NHSO2CH3, -C(O)C1- 4알킬 또는 -C(O)페닐이고;
R8은 H, C1- 4알킬, 할로, -CF3, CN, OH, -OC1-4 알킬, -OCF3 또는 -OCH2페닐이고;
R9은 H, C1-4 알킬, -CONH2 또는 -CO2CH3이고;
R10은 H, C1- 4알킬, -CONH2 또는 -CO2CH3이고;
R11은 H 또는 C1- 4알킬이고;
R12는 H, C1-4 알킬, C1- 4알킬렌NHR13, SO2CH3 또는 헤테로사이클이고;
R13은 H 또는 SO2CH3이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명은 상기 본원에 기재된 치환기의 모든 조합물을 포함하는 것이 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 실시예 1 내지 114의 화합물 및 이의 염을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 실시예 1 내지 81b의 화합물 및 이의 염을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 실시예 1 내지 36 및 37 내지 40의 화합물 및 이의 염을 포함한다.
한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은,
7-[3,4-비스(메틸옥시)페닐]-5-메틸-2-{[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]메틸}푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
(R)-N-(4-(5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
7-(3-(벤질옥시)페닐)-5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
7-(3-(벤질아미노)페닐)-5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
2-(((2-아미노에틸)아미노)메틸)-7-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
7-(4-(아미노메틸)페닐)-5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
7-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸-2-(피페리딘-1-일메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
7-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸-2-(모르폴리노메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
(R)-7-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
2-((1,4-디아제판-1-일)메틸)-7-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(5-(1-페닐에톡시)피리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
2-((3,3-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸-7-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(2-((1-페닐에틸)아미노)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-((1-페닐에틸)아미노)페닐)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
7-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸-2-((3-메틸모르폴리노)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
N-(4-(2-((3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-(2-((3,3-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
2-((3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)-7-(4-메톡시페닐)-5-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
5-메틸-2-(모르폴리노메틸)-7-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
5-메틸-2-(1-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에틸)-7-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
(S)-5-메틸-2-(1-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에틸)-7-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
(R)-5-메틸-2-(1-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에틸)-7-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
2-((1,4-옥사제판-4-일)메틸)-5-메틸-7-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
(R)-7-(2-(사이클로프로필메톡시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
(R)-N-(4-(5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)사이클로프로판카르복사미드;
(R)-N-(4-(5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)프로피온아미드;
(R)-7-(2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
(R)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
2-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)-5-메틸-7-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
(R)-N-메틸-N-(4-(5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
7-(3-(사이클로프로필메톡시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
(R)-7-(3-(사이클로프로필메톡시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
7-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
2-((1,4-디아제판-1-일)메틸)-5-메틸-7-(2-((피리딘-2-일메틸)아미노)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
(R)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(2-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
N-(4-(5-메틸-2-(1-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
(R)-N-(4-(5-메틸-2-(1-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
(S)-N-(4-(5-메틸-2-(1-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-(5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
(R)-N-(5-(5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-3-일)아세트아미드;
7-(3-((사이클로프로필메틸)아미노)피리딘-4-일)-5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
(R)-7-(3-((사이클로프로필메틸)아미노)피리딘-4-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
5-메틸-2-(((R)-2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-(옥세탄-2-일메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
5-메틸-2-(((R)-2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-((R)-옥세탄-2-일메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
5-메틸-2-(((R)-2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-((S)-옥세탄-2-일메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
(R)-7-(3-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
5-메틸-2-((2-메틸피페라진-1-일)메틸)-7-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
(R)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-(옥세탄-3-일메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
2-((4-아세틸-2-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-메틸-7-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
N-(3-(5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)페닐)아세트아미드;
(R)-7-(2-((사이클로프로필메틸)아미노)피리딘-3-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
(R)-7-(3-아미노페닐)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
2-((1,4-디아제판-1-일)메틸)-5-메틸-7-(3-((피리딘-2-일메틸)아미노)페닐)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
(R)-7-(3-에톡시피리딘-4-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
N-(3-(2-((1,4-디아제판-1-일)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)페닐)피콜린아미드;
(R)-N-(6-(5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
2-((1,4-디아제판-1-일)메틸)-7-(3-(사이클로프로필메톡시)피리딘-4-일)-5-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
7-(3-(사이클로프로필메톡시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
5-메틸-2-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)-7-(3-((피리딘-2-일메틸)아미노)페닐)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
(R)-7-(3-이소프로폭시피리딘-4-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
(R)-7-(2-아미노피리딘-4-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
(R)-7-(3-하이드록시피리딘-4-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
7-(3-((2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-(((R)-2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
(R)-N-(4-(5-(2H3)메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
(R)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
(R)-5-아미노-N-(3-(5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)페닐)펜탄아미드;
N-(4-(5-메틸-2-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)프로판-2-일)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
(R)-7-(3-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
3-(사이클로프로필메톡시)-4-(5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)벤조산;
3-(사이클로프로필메톡시)-N-에틸-4-(5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)벤즈아미드;
5-메틸-2-(((R)-2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
5-메틸-2-(((R)-2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
7-(3-(사이클로프로필메톡시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-((3-옥소피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
(R)-7-(3-(2-플루오로에톡시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
(R)-7-(3-사이클로프로폭시피리딘-4-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
(R)-7-(3-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
(R)-7-(3-(2-하이드록시에톡시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
7-(3-(사이클로프로필메톡시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
(R)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
7-(3-(2-메톡시프로폭시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-(((R)-2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
7-(3-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-(((R)-2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
(R)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
5-메틸-2-(((R)-2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
5-메틸-2-(((R)-2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온; and
5-메틸-2-(((R)-2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
N-(4-(5-메틸-4-옥소-2-((5-옥소-1,4-디아제판-1-일)메틸)-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-(2-((1,4-옥사제판-4-일)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-(5-메틸-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-(5-메틸-2-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-(2-((1,4-디아제판-1-일)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-(2-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-(5-메틸-4-옥소-2-((3-옥소피페라진-1-일)메틸)-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-(5-메틸-2-((4-(메틸설폰아미도)피페리딘-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
(S)-N-(4-(2-((3-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-(5-메틸-4-옥소-2-(피페라진-1-일메틸)-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-(2-((4-에틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-(5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페리딘-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-(2-(((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-3-일)아미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-(2-(((1,1-디옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)아미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-(2-((2,5-디메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-(2-((4-에틸-2-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-(5-메틸-2-((4-메틸-5-옥소-1,4-디아제판-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-(5-메틸-2-((7-메틸-5-옥소-1,4-디아제판-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-(5-메틸-2-((2-메틸-5-옥소-1,4-디아제판-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-(2-((1,1-디옥시도-1,4-티아제판-4-일)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-(5-메틸-2-((3-메틸-1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-(5-메틸-2-((2-메틸-1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-(2-((4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-(5-메틸-2-(모르폴리노메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-(2-((4-아세틸-2-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-(5-메틸-2-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
(S)-N-(4-(5-메틸-2-((3-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-(5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-(2-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-(5-메틸-4-옥소-2-(피롤리딘-1-일메틸)-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드
N-(4-(5-메틸-4-옥소-2-(피페리딘-1-일메틸)-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-(5-메틸-4-옥소-2-((3-옥소-1,4-디아제판-1-일)메틸)-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
(R)-N-(4-(5-메틸-2-((2-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드; 또는 이들의 염으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은,
5-메틸-2-(((R)-2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-(옥세탄-2-일메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
5-메틸-2-(((R)-2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-((R)-옥세탄-2-일메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온; and
5-메틸-2-(((R)-2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-((S)-옥세탄-2-일메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온; 또는 이들의 염으로부터 선택된다.
추가 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 5-메틸-2-(((R)-2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-((R)-옥세탄-2-일메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온; 또는 이의 염이다.
용어 "C1- 4알킬"은 적어도 1개, 및 많아야 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬을 의미한다. 본원에서 사용되는 "C1-C4알킬"의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, 이소프로필 및 t-부틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "중수소화 C1- 4알킬"은 수소 원자의 하나 이상이 중수소로 대체된 C1- 4알킬을 의미한다.
용어 "C1- 4알킬렌"은 적어도 1개, 및 많아야 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 사슬을 의미한다. 본원에서 사용되는 "C1- 4알킬렌"의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C2- 4알킬렌"은 적어도 2개, 및 많아야 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 사슬을 의미한다. 본원에서 사용되는 "C2- 4알킬렌"의 예는 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C3- 7사이클로알킬"은 적어도 3개 및 많아야 7개의 탄소 원자를 함유하는 비-방향족 카르보사이클릭 고리를 기재하기 위해 사용된다. C3 - 7사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
용어 "헤테로사이클"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 2개)의 고리 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 포화 고리를 나타낸다. 포화 헤테로사이클기의 예는 테트라하이드로피란, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 1,4-디옥산, 티오모르폴린, 1,4-옥사티안 및 1,4-디탄을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 분자의 나머지에 대한 부착 지점은 임의의 적합한 탄소 또는 질소 원자에 의한 것일 수 있다.
용어 "C4- 6헤테로사이클"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 2개)의 고리 헤테로원자를 포함하는 4, 5 또는 6원 포화 고리를 나타낸다. 포화 C4- 6헤테로사이클기의 예는 옥세탄, 아제티딘, 티에티안, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 1,4-디옥산, 티오모르폴린, 1,4-옥사티안 및 1,4-디탄을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 분자의 나머지에 대한 부착 지점은 임의의 적합한 탄소 또는 질소 원자에 의한 것일 수 있다.
용어 "SO2를 포함하는 헤테로사이클"은 질소, 산소, 황 및 황 디옥시드로부터 선택된 하나 이상(예를 들어, 2개)의 고리 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 포화 고리를 나타내며, 상기 헤테로원자 중 적어도 하나는 황 디옥시드이다. SO2를 포함하는 헤테로사이클기의 예는 테트라하이드로티오페닐 1,2-디옥시드 및 테트라하이드로-2H-티오피라닐 1,1-디옥시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는"은 확고한 의학적 판단의 범위 내에서 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 과도한 독성, 자극, 또는 다른 문제 또는 합병증이 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및 투여 형태를 나타낸다.
본원에서 사용되는 기호 및 이들 방법, 반응식 및 실시예에서 사용된 규약은 현대 과학 문헌, 예를 들어, [the Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry]에서 사용된 것들과 일치한다. 달리 기재하지 않는 한, 모든 시작 물질은 상업적 공급업체로부터 수득하였고, 추가 정제 없이 사용하였다.
화학식 (I)의 화합물은 광학적 이성질체, 예를 들어, 거울상 이성질체가 형성될 수 있는 키랄 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명은 다른 이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 것과 같이 분리된 개별적 이성질체(즉, 순수함)이거나 혼합물(즉, 라세미체 및 라세미 혼합물)이건 간에 화학식 (I)의 화합물의 모든 이성질체를 포함한다. 다른 이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 것과 같이 분리된 개별적 이성질체(즉, 순수함)는 10% 미만, 특히 약 1% 미만, 예를 들어, 약 0.1% 미만의 다른 이성질체가 존재하도록 분리될 수 있다.
이성질체의 분리는 당업자에게 공지된 통상적인 기술, 예를 들어, 분별 결정화, 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 달성될 수 있다.
본 발명은 자유 염기 및 이의 염, 예를 들어, 이의 약학적으로 허용되는 염으로서 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것이 인지될 것이다. 한 구체예에서, 본 발명은 자유 염기 형태의 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
이들의 약물에서의 잠재적 용도로 인해, 화학식 (I)의 화합물의 염은 바람직하게는 약학적으로 허용되는 염이다. 적합한 약학적으로 허용되는 염은 산 부가염을 포함할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 염의 개관을 위해, 문헌[Berge et al., J. Pharm . Sci ., 66:1-19, ( 1977 )]을 참조하라. 통상적으로, 약학적으로 허용되는 염은 적절한 바와 같은 요망되는 산 또는 염기를 이용함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 생성된 염은 용액으로부터 침전될 수 있고, 여과에 의해 수거될 수 있거나, 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다.
약학적으로 허용되는 산 부가염은 임의로 적합한 용매, 예를 들어, 유기 용매 중에서 화학식 (I)의 화합물과 적합한 무기 또는 유기 산(예를 들어, 브롬화수소산, 염산, 황산, 질산, 인산, 숙신산, 말레산, 아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 살리실산, 글루탐산, 아스파르트산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 예를 들어, 2-나프탈렌설폰산, 또는 헥산산)의 반응에 의해, 예를 들어, 결정화 및 여과 또는 증발 후 분쇄에 의해 일반적으로 분리되는 염을 생성시킴으로써 형성될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 숙시네이트, 말레에이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 아스파테이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트(예를 들어, 2-나프탈렌설포네이트) 또는 헥사노에이트 염을 포함할 수 있거나, 예를 들어, 이들일 수 있다. 한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드이다.
예를 들어, 다른 비-약학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 포르메이트, 옥살레이트 또는 트리플루오로아세테이트가 화학식 (I)의 화합물의 분리에서 사용될 수 있거나, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명은 이의 범위 내에 화학식 (I)의 화합물의 염의 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 형태를 포함한다.
많은 유기 화합물이 이들이 반응되거나 이들이 침전되거나 결정화되는 용매와 복합체를 형성할 수 있는 것이 인지될 것이다. 이들 복합체는 "용매화물"로 공지되어 있다. 예를 들어, 물과의 복합체는 "수화물"로 공지되어 있다. 고비등점을 갖고/갖거나 수소 결합을 형성할 수 있는 용매, 예를 들어, 물, 자일렌, N-메틸 피롤리디논, MeOH 및 EtOH가 용매화물을 형성시키는데 사용될 수 있다. 용매화물의 확인을 위한 방법은 NMR 및 미량분석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 화학식 (I)의 화합물의 용매화물은 본 발명의 범위 내이다.
본 발명은 이의 범위 내에 화학식 (I)의 화합물의 용매화물의 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 형태를 포함한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 모든 프로드러그를 포함하며, 이의 수용자로의 투여시 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 활성 대사물 또는 잔여물을 (직접적 또는 간접적으로) 제공할 수 있다. 이러한 유도체는 과도한 실험 없이 당업자가 인지가능하다. 그럼에도 불구하고, 상기 유도체를 교시하는 정도까지 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice]의 교시내용이 참조된다.
화학식 (I)의 화합물은 결정성 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 또한, 화학식 (I)의 화합물의 결정성 형태의 일부는 본 발명의 범위 내에 포함되는 다형태로 존재할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 다형태 형태는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴, 적외선(IR) 스펙트럼, 라만 스펙트럼, 시차 주사 열량계(DSC), 열중량 분석(TGA) 및 고체상 핵 자기 공명(SSNMR)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다수의 통상적인 분석 기술을 이용하여 특성규명되고 구별될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 용매화물, 이성질체 및 다형태 형태 및 이들의 염이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것이 상기로부터 인지될 것이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 표준 화학을 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예시적인 일반 합성 방법은 하기에 기재되며, 이후 화학식 (I)의 특정 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이 실시예에서 제조된다.
화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1 내지 6 중 어느 하나에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure pct00017
반응식 1
상기 식에서, R1, R6, V, W, X, Y 및 Z는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고; R은 -B(OH)2, -BF3K 및
Figure pct00018
로부터 선택된다.
R6가 -NR11R12이고, R12가 C1- 4알킬렌NHR13인 경우, R12는 적합한 보호기, 예를 들어, BOC, FMOC 또는 벤질에 의해 보호되고, 이들은 합성의 단계 5에서 제거된다. H-R6는 하기 화학식 (IVa)의 화합물 또는 화학식 (IVb)의 화합물이며,
Figure pct00019
상기 식에서, m, n, R7, R9, R10, R11, R12 및 E는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, V는 C-R2이고, 여기서 R2는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
반응식 1에 제시된 단계와 관련하여, 하기 반응 조건이 이용될 수 있다.
단계 1은 적합한 온도 및 기간, 예를 들어, 실온, NBS를 이용하는 경우, 예를 들어, 6시간 또는 환류하에서, Br2를 이용하는 경우, 예를 들어, 30분 동안 적합한 용매, 예를 들어, THF, AcOH 또는 CH3CN에서 적합한 브롬화 작용제, 예를 들어, n-브로모숙신이미드 또는 Br2로 처리함으로써 수행될 수 있다.
단계 2는, 예를 들어, 밤새의 기간 동안 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 적합한 용매, 예를 들어, THF 또는 DMF에서 적합한 염기, 예를 들어, Cs2CO3 , K2CO3 또는 NaH의 존재하에서 수행될 수 있다.
단계 3는 환원제의 첨가 전 0-4시간의 기간을 포함하는 1-72시간의 전체 반응 기간 동안 적합한 온도, 예를 들어, 실온, 40℃ 또는 50℃에서 적합한 용매, 예를 들어, 메탄올, DCM, 1,2-DCE, 클로로포름, THF 또는 디에틸 에테르의 존재하에서 적합한 산, 예를 들어, 아세트산의 존재하에서 적합한 환원제, 예를 들어, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 2-피콜린 보란 복합체 또는 소듐 시아노보로하이드라이드로 수행될 수 있다.
단계 4는 적합한 기간, 예를 들어, 20분 동안 마이크로파 하에서 적합한 온도, 예를 들어, 80℃에서 적합한 용매, 예를 들어, 수성 1,2-DME, 톨루엔 중 EtOH, 톨루엔, THF 또는 1,4-디옥산 중에서 적합한 팔라듐 촉매, 예를 들어, PdCl2(PPh3)2, Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 또는 Pd(PPh3)4, 필요시 적합한 포스핀 리간드, 예를 들어, BrettPhos, DavePhos, Xantphos 또는 BINAP, 적합한 염기, 예를 들어, NaOtBu, KOtBu, Na2CO3 , Cs2CO3 또는 K2CO3로 수행될 수 있다.
단계 5a(여기서, 보호기는 BOC임)는 적합한 기간, 예를 들어, 1시간 동안 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 적합한 산, 예를 들어, 1,4-디옥산 중 HCl 또는 DCM 중 TFA로 수행될 수 있다.
단계 5b(여기서, 보호기는 FMOC임)는 적합한 기간, 예를 들어, 1시간 동안 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 피페리딘 용액으로 수행될 수 있다.
단계 5c(여기서, 보호기는 Cbz 또는 벤질임)는, 예를 들어, 16시간의 기간 동안 적합한 온도, 예를 들어, 21℃에서 적합한 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 물 중 Pd/C 및 H2의 존재하에서 수소화반응에 의해 수행될 수 있다.
단계 6은 환원제의 첨가 전 0-4시간의 기간을 포함하는 1-72시간의 전체 반응 기간 동안 적합한 온도, 예를 들어, 실온, 40℃ 또는 50℃에서 적합한 용매, 예를 들어, 메탄올, DCM, 1,2-DCE, 클로로포름, THF 또는 디에틸 에테르의 존재하에서 적합한 산, 예를 들어, 아세트산의 존재하에서 적합한 환원제, 예를 들어, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 2-피콜린 보란 복합체 또는 소듐 시아노보로하이드라이드로 수행될 수 있다.
Figure pct00020
반응식 2
상기 식에서, R1, R14, R16, V, W, X, Y 및 Z는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고; R은 -B(OH)2, -BF3K 및
Figure pct00021
로부터 선택된다.
한 구체예에서, V는 C-R2이고, 여기서 R2는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
반응식 2에 제시된 단계와 관련하여, 하기 반응 조건이 이용될 수 있다.
단계 1은, 예를 들어, 16시간의 기간 동안 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 적합한 용매, 예를 들어, 수성 Et2O 중에서 구리 및 구리 클로라이드의 존재하에서 수행될 수 있다.
단계 2는, 예를 들어, 밤새의 기간 동안 적합한 온도, 예를 들어, 실온 또는 60℃에서 적합한 용매, DMF 또는 THF 중에서 적합한 염기, 예를 들어, Cs2CO3 , K2CO3 또는 NaH의 존재하에서 수행될 수 있다.
단계 3는, 예를 들어, 2시간의 기간 동안 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 산, 예를 들어, TFA, AcOH 또는 HNO3의 존재하에서 MeCN 또는 CHCl3의 존재하에서 1-아이오도피롤리딘-2,5-디온, 아이오도숙신이미드 또는 I2로 처리함으로써 수행될 수 있다.
단계 4는 적합한 기간, 예를 들어, 밤새 동안 적합한 온도, 예를 들어, 60℃에서 적합한 용매, 예를 들어, 수성 CH3CN, 수성 1,2-DME, 톨루엔 중 EtOH, 톨루엔, THF 또는 1,4-디옥산 중에서 적합한 팔라듐 촉매, 예를 들어, Pd(OAc)2 , PdCl2(PPh3)2, Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), 또는 Pd(PPh3)4, 필요시 적합한 포스핀 리간드, 예를 들어, TPPTS, BrettPhos, DavePhos, Xantphos 또는 BINAP, 적합한 염기, 예를 들어, DIPEA, NaOtBu, Cs2CO3 또는 K2CO3로 수행될 수 있다.
단계 5는 마이크로파 하에서 적합한 기간, 예를 들어, 4일 동안 적합한 온도, 예를 들어, 80℃에서, 또는 적합한 기간, 예를 들어, 6시간 동안 적합한 온도, 예를 들어, 120℃에서 적합한 용매, 예를 들어, ACN, 톨루엔, THF, DMF, NMP 또는 1,4-디옥산 중에서 적합한 팔라듐 촉매, 예를 들어, PdCl2(PPh3)2, Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 또는 Pd(PPh3)4, 필요시 적합한 포스핀 리간드, 예를 들어, PPh3 또는 P(2-furyl)3, 구리 아이오다이드, 적합한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민, Cs2CO3 또는 K2CO3로 수행될 수 있다.
단계 6a는 적합한 기간, 예를 들어, 1시간 동안 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 적합한 산, 예를 들어, 1,4-디옥산 중 HCl 또는 DCM 중 TFA로 수행될 수 있다.
단계 6b(여기서, 보호기는 FMOC임)는 적합한 기간, 예를 들어, 1시간 동안 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 피페리딘 용액으로 수행될 수 있다.
단계 6c(여기서, 보호기는 벤질임)는, 예를 들어, 16시간의 기간 동안 적합한 온도, 예를 들어, 21℃에서 적합한 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 물 중에서 Pd/C 및 H2의 존재하에서 수소화반응에 의해 수행될 수 있다.
Figure pct00022
반응식 3
상기 식에서, R1, R6, V, W, X, Y 및 Z는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고; R은 -B(OH)2, -BF3K 및
Figure pct00023
로부터 선택된다.
R6가 -NR11R12이고, R12가 C1- 4알킬렌NHR13인 경우, R12는 적합한 보호기, 예를 들어, BOC, FMOC 또는 벤질에 의해 보호되며, 이들은 합성의 단계 5에서 제거된다. H-R6는 하기 화학식 (IVa)의 화합물 또는 화학식 (IVb)의 화합물이며,
Figure pct00024
상기 식에서, m, n, R7, R9, R10, R11, R12 및 E는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, V는 C-R2이고, 여기서 R2는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
반응식 3에 제시된 단계와 관련하여, 하기 반응 조건이 이용될 수 있다.
단계 1은, 예를 들어, 16시간의 기간 동안 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 적합한 용매, 예를 들어, THF 또는 DMF 중에서 적합한 염기, 예를 들어, Et3N 또는 DIPEA의 존재하에서 적합한 커플링 작용제, 예를 들어, HOBt, HOAt 또는 HATU로 처리함으로써 수행될 수 있다.
단계 2는, 예를 들어, 16시간의 기간 동안 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 적합한 용매, 예를 들어, THF 또는 DMF 중에서 적합한 염기, 예를 들어, Cs2CO3, K2CO3 또는 NaH의 존재하에서 수행될 수 있다.
단계 3는 적합한 기간, 예를 들어, 밤새 동안 적합한 온도, 예를 들어, 60℃에서 적합한 용매, 예를 들어, 수성 CH3CN, 수성 1,2-DME, 톨루엔 중 EtOH, 톨루엔, THF 또는 1,4-디옥산 중에서 적합한 팔라듐 촉매, 예를 들어, Pd(OAc)2 , PdCl2(PPh3)2, Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), 또는 Pd(PPh3)4, 필요시 적합한 포스핀 리간드, 예를 들어, TPPTS, BrettPhos, DavePhos, Xantphos 또는 BINAP, 적합한 염기, 예를 들어, DIPEA, NaOtBu, Cs2CO3 또는 K2CO3로 수행될 수 있다.
단계 4는 적합한 기간, 예를 들어, 16시간 동안 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 적합한 용매, 예를 들어, THF 또는 Et2O 중에서 적합한 환원제, 예를 들어, 보란-THF 복합체 또는 LiAlH4로 수행될 수 있다.
단계 5a는 적합한 기간, 예를 들어, 1시간 동안 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 적합한 산, 예를 들어, 1,4-디옥산 중 HCl 또는 DCM 중 TFA로 수행될 수 있다.
단계 5b(여기서, 보호기는 FMOC임)는 적합한 기간, 예를 들어, 1시간 동안 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 피페리딘 용액으로 수행될 수 있다.
단계 5c(여기서, 보호기는 벤질임)는, 예를 들어, 16시간의 기간 동안 적합한 온도, 예를 들어, 21℃에서 적합한 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 물 중에서 Pd/C 및 H2의 존재하에서 수소화반응에 의해 수행될 수 있다.
Figure pct00025
반응식 4
상기 식에서, R1, R6, V, W, X, Y 및 Z는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고; R은 -B(OH)2, -BF3K 및
Figure pct00026
로부터 선택된다.
R6가 -NR11R12이고, R12가 C1- 4알킬렌NHR13인 경우, R12는 적합한 보호기, 예를 들어, BOC, FMOC 또는 벤질에 의해 보호되며, 이들은 합성의 단계 5에서 제거된다. H-R6는 하기 화학식 (IVa)의 화합물 또는 화학식 (IVb)의 화합물이며,
Figure pct00027
상기 식에서, m, n, R7, R9, R10, R11, R12 및 E는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, V는 C-R2이며, 여기서 R2는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
반응식 4에 제시된 단계와 관련하여, 하기 반응 조건이 이용될 수 있다.
단계 1은 적합한 기간, 예를 들어, 밤새 동안 적합한 온도, 예를 들어, 60℃에서 적합한 용매, 예를 들어, 수성 CH3CN, 수성 1,2-DME, 톨루엔 중 에탄올, 톨루엔, THF 또는 1,4-디옥산 중에서 적합한 팔라듐 촉매, 예를 들어, Pd(OAc)2 , PdCl2(PPh3)2, Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), 또는 Pd(PPh3)4, 필요시 적합한 포스핀 리간드, 예를 들어, TPPTS, BrettPhos, DavePhos, Xantphos 또는 BINAP, 적합한 염기, 예를 들어, DIPEA, NaOtBu, Cs2CO3 또는 K2CO3로 수행될 수 있다.
단계 2는, 예를 들어, 16시간의 기간 동안 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 적합한 용매, 예를 들어, THF 또는 DMF 중에서 적합한 염기, 예를 들어, Et3N 또는 DIPEA의 존재하에서 적합한 커플링 작용제, 예를 들어, HOBt, HOAt 또는 HATU로 처리함으로써 수행될 수 있다.
단계 3는, 예를 들어, 16시간의 기간 동안 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 적합한 용매, 예를 들어, THF 또는 DMF 중에서 적합한 염기, 예를 들어, Cs2CO3, K2CO3 또는 NaH의 존재하에서 수행될 수 있다.
단계 4는 적합한 기간, 예를 들어, 16시간 동안 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 적합한 용매, 예를 들어, THF 또는 Et2O 중에서 적합한 환원제, 예를 들어, 보란-THF 복합체 또는 LiAlH4로 수행될 수 있다.
단계 5a는 적합한 기간, 예를 들어, 1시간 동안 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 적합한 산, 예를 들어, 1,4-디옥산 중 HCl 또는 DCM 중 TFA로 수행될 수 있다.
단계 5b(여기서, 보호기는 FMOC임)는 적합한 기간, 예를 들어, 1시간 동안 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 피페리딘 용액으로 수행될 수 있다.
단계 5c(여기서, 보호기는 Cbz 또는 벤질임)는, 예를 들어, 16시간의 기간 동안 적합한 온도, 예를 들어, 21℃에서 적합한 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 물 중에서 Pd/C 및 H2의 존재하에서 수소화반응에 의해 수행될 수 있다.
Figure pct00028
반응식 5
상기 식에서, R1, R6, V, W, X, Y 및 Z는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, V는 C-R2이며, 여기서 R2는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
반응식 5에 제시된 단계와 관련하여, 하기 반응 조건이 이용될 수 있다.
단계 1은 적합한 기간, 예를 들어, 3시간 동안 적합한 온도, 예를 들어, 100℃에서 적합한 용매, 예를 들어, 1,4-디옥산 중에서 적합한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민의 존재하에서 적합한 촉매, 예를 들어, PEPPSI-SIPr, PEPPSI-IPr 또는 Pd(PPh3)4의 존재하에서 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 이용한 처리에 수행될 수 있다.
단계 2는 적합한 기간, 예를 들어, 20분 내지 20시간 동안 임의로 마이크로파 반응기 중에서 적합한 온도, 예를 들어, 80-150℃에서 적합한 용매, 예를 들어, 1,2-DME, 수성 1,2-DME, 톨루엔 중 메탄올, 톨루엔 중 에탄올, 톨루엔, THF, 수성 THF, 수성 이소프로판올, DMF 또는 수성 1,4-디옥산 중에서 적합한 팔라듐 촉매, 예를 들어, PdCl2(PPh3)2, Pd2(dba)3, PdCl2(dppf).DCM, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4 PEPPSI-IPr 또는 PEPPSI-SIPr, 적합한 염기, 예를 들어, NaOtBu, KOtBu, Na2CO3, Cs2CO3 또는 K2CO3로 수행될 수 있다.
보호기가 BOC인 경우, 단계 3는 적합한 기간, 예를 들어, 1 내지 24시간 동안 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 적합한 용매, 예를 들어, DCM 또는 1,4-디옥산 중에서 적합한 산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산 또는 염산의 존재하에서 수행될 수 있다.
Figure pct00029
반응식 6
상기 식에서, R1, R6, V, W, X, Y 및 Z는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고; R은 -B(OH)2, -BF3K 및
Figure pct00030
로부터 선택된다.
R6가 -NR11R12이고, R12가 C1- 4알킬렌NHR13인 경우, R12는 적합한 보호기, 예를 들어, BOC, FMOC 또는 벤질에 의해 보호되며, 이들은 합성의 단계 6에서 제거된다. H-R6는 하기 화학식 (IVa)의 화합물 또는 화학식 (IVb)의 화합물이며,
Figure pct00031
상기 식에서, m, n, R7, R9, R10, R11, R12 및 E는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, V는 C-R2이며, 여기서 R2는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
반응식 6에 제시된 단계와 관련하여, 하기 반응 조건이 이용될 수 있다.
단계 1은 적합한 기간, 예를 들어, 2시간 동안 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 적합한 용매, 예를 들어, 에탄올 중에서 적합한 환원제, 예를 들어, 소듐 보로하이드라이드를 이용한 처리에 의해 수행될 수 있다.
단계 2는 적합한 기간, 예를 들어, 3-18시간 동안 적합한 온도, 예를 들어, 100℃에서 적합한 용매, 예를 들어, 1,4-디옥산 중에서 적합한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민의 존재하에서 적합한 촉매, 예를 들어, PEPPSI-SIPr, PEPPSI-IPr 또는 Pd(PPh3)4의 존재하에서 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 이용한 처리에 의해 수행될 수 있다.
단계 3는 적합한 기간, 예를 들어, 20분 내지 20시간 동안 임의로 마이크로파 반응기 중에서 적합한 온도, 예를 들어, 80-150℃에서 적합한 용매, 예를 들어, 1,2-DME, 수성 1,2-DME, 톨루엔 중 메탄올, 톨루엔 중 에탄올, 톨루엔, THF, 수성 THF, 수성 이소프로판올, DMF 또는 수성 1,4-디옥산 중에서 적합한 팔라듐 촉매, 예를 들어, PdCl2(PPh3)2, Pd2(dba)3, PdCl2(dppf).DCM, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4 PEPPSI-IPr 또는 PEPPSI-SIPr, 적합한 염기, 예를 들어, NaOtBu, KOtBu, Na2CO3, Cs2CO3 또는 K2CO3로 수행될 수 있다.
단계 4a는 적합한 기간, 예를 들어, 2시간 내지 밤새 동안, 적합한 온도, 예를 들어, 40-60℃에서 적합한 용매, 예를 들어, 1,4-디옥산 중에서 적합한 브롬화 작용제, 예를 들어, PBr3를 이용한 처리에 의해 수행될 수 있다.
단계 4b는 적합한 기간, 예를 들어, 밤새 동안 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 적합한 염기, 예를 들어, 피리딘을 갖는 적합한 용매, 예를 들어, DCM 중 메탄설포닐 클로라이드를 이용한 처리에 의해 수행될 수 있다.
단계 5는 적합한 기간, 예를 들어, 30분 내지 3시간 동안 마이크로파 마이크로파 반응기 중에서 적합한 온도, 예를 들어, 110℃ 또는 실온에서 적합한 용매, 예를 들어, DMSO 또는 DMF 중에서 적합한 염기, 예를 들어, DIPEA, K2CO3 또는 NaH의 존재하에서 수행될 수 있다. 보호기가 BOC인 경우, 단계 6는 적합한 기간, 예를 들어, 1 내지 24시간 동안 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 적합한 용매, 예를 들어, DCM 또는 1,4-디옥산 중에서 적합한 산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산 또는 염산의 존재하에서 수행될 수 있다.
따라서, 한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물과 하기 화학식 (III)의 화합물을 반응시키고, 임의로 그 후, 필요시 탈보호 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
Figure pct00032
Figure pct00033
상기 식에서, R1, R6, V, W, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같고, R은 B(OH)2, BF3K 및
Figure pct00034
로부터 선택된다. 한 구체예에서, V는 C-R2이며, 여기서 R2는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (V)의 화합물과 하기 화학식 (IVa) 또는 화학식 (IVb)의 아민을 반응시키는 것을 포함하는 화학식 (II)의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
Figure pct00035
Figure pct00036
상기 식에서, R1, R7, R9, R10, R11, R12, m, n 및 E는 상기 정의된 바와 같고, R12가 C1- 4알킬렌NHR13인 경우, R12는 적합한 보호기, 예를 들어, BOC, FMOC Cbz 또는 벤질에 의해 보호된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (VII)의 화합물과 하기 화학식 (VI)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 화학식 (V)의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
Figure pct00037
Figure pct00038
상기 식에서, R1은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (VIII)의 화합물과 브롬화 작용제, 예를 들어, n-브로모숙신이미드를 반응시키는 것을 포함하는 화학식 (VII)의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
Figure pct00039
.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (X)의 화합물과 하기 화학식 (IX)의 화합물을 반응시키고, 임의로 그 후, 필요시 탈보호 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
Figure pct00040
Figure pct00041
상기 식에서, R1, V, W, X, Y, Z, R14 및 R16은 상기 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, V는 C-R2이며, 여기서 R2는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (XI)의 화합물과 하기 화학식 (III)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 화학식 (X)의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
Figure pct00042
Figure pct00043
상기 식에서, R1, V, W, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같고; R은 B(OH)2, BF3K 및
Figure pct00044
로부터 선택된다. 한 구체예에서, V는 C-R2이며, 여기서 R2는 상기 정의된 바와 같다.
추가 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (XIV)의 화합물과 하기 화학식 (XV)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 화학식 (IX)의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
Figure pct00045
Figure pct00046
상기 식에서, R14 및 R16은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (XVI)의 화합물과 환원제를 반응시키고; 임의로, 그 후, 필요시 탈보호 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
Figure pct00047
상기 식에서, R1, R6, V, W, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, 환원제는 보란-THF 복합체 또는 LiAlH4이다. 한 구체예에서, V는 C-R2이며, 여기서 R2는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (XVII)의 화합물과 하기 화학식 (III)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 화학식 (XVI)의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
Figure pct00048
Figure pct00049
상기 식에서, R1, R6, V, W, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같고; R은 B(OH)2, BF3K 및
Figure pct00050
로부터 선택된다. 한 구체예에서, V는 C-R2이며, 여기서 R2는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (XVIII)의 화합물과 하기 화학식 (VI)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 화학식 (XVII)의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
Figure pct00051
Figure pct00052
상기 식에서, R1 및 R6는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (XIX)의 화합물과 하기 화학식 (IVa) 또는 화학식 (IVb)의 아민을 반응시키는 것을 포함하는 화학식 (XVIII)의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
Figure pct00053
Figure pct00054
상기 식에서, R7, R9, R10, R11, R12, m, n 및 E는 상기 정의된 바와 같고, R12가 C1-4알킬렌NHR13인 경우, R12는 적합한 보호기, 예를 들어, BOC, FMOC, Cbz 또는 벤질에 의해 보호된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (XX)의 화합물과 하기 화학식 (VI)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 화학식 (XVI)의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
Figure pct00055
Figure pct00056
상기 식에서, R1, R6, V, W, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, V는 C-R2이며, 여기서 R2는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (XXI)의 화합물과 하기 화학식 (IVa) 또는 화학식 (IVb)의 아민을 반응시키는 것을 포함하는 화학식 (XX)의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
Figure pct00057
Figure pct00058
상기 식에서, V, W, X, Y, Z, R7, R9, R10, R11, R12, m, n 및 E는 상기 정의된 바와 같고, R12가 C1- 4알킬렌NHR13인 경우, R12는 적합한 보호기, 예를 들어, BOC, FMOC, Cbz 또는 벤질에 의해 보호된다. 한 구체예에서, V는 C-R2이며, 여기서 R2는 상기 정의된 바와 같다.
추가 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (XIX)의 화합물과 하기 화학식 (III)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 화학식 (XXI)의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
Figure pct00059
Figure pct00060
상기 식에서, V, W, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같고, R은 B(OH)2, BF3K 및
Figure pct00061
로부터 선택된다. 한 구체예에서, V는 C-R2이며, 여기서 R2는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 보로네이트 에스테르 중간체를 통해 하기 화학식 (II)의 화합물과 하기 화학식 (IIIa)의 화합물을 반응시키고; 임의로 그 후, 필요시 탈보호 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
Figure pct00062
Figure pct00063
상기 식에서, R1, R6, V, W, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, V는 C-R2이며, 여기서 R2는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (XXIIa) 또는 (XXIIb)의 화합물과 하기 화학식 (IVa) 또는 화학식 (IVb)의 아민을 반응시키는 것을 포함하는 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
Figure pct00064
Figure pct00065
상기 식에서, R1, R7, R9, R10, R11, R12, E, V, W, X, Y, Z, m 및 n은 상기 정의된 바와 같고, R12가 C1- 4알킬렌NHR13인 경우, R12는 적합한 보호기, 예를 들어, BOC, FMOC Cbz 또는 벤질에 의해 보호된다. 한 구체예에서, V는 C-R2이며, 여기서 R2는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 할로겐화에 적합한 조건하에서 하기 화학식 (XXIII)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 화학식 (XXIIa) 또는 (XXIIb)의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
Figure pct00066
상기 식에서, R1, V, W, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다. 한 구체예에서, V는 C-R2이며, 여기서 R2는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (XXIV)의 화합물과 하기 화학식 (III)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
Figure pct00067
Figure pct00068
상기 식에서, R1, V, W, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같고, R은 B(OH)2, BF3K 및
Figure pct00069
로부터 선택된다. 한 구체예에서, V는 C-R2이며, 여기서 R2는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (V)의 화합물과 적합한 환원제를 반응시키는 것을 포함하는 화학식 (XXIV)의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
Figure pct00070
상기 식에서, R1은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (III), (IIIa), (IV), (VI), (VIII), (XIII), (XIV), (XV) 및 (XIX)의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나, 예를 들어, 문헌[Suzuki in Chem.Rev., 1995, vol. 95, p2457-2483]에 보고된 바와 같은 공지된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있다.
상기 기재된 화합물의 하나 이상의 작용기를 보호하는 것이 유리할 수 있음이 당업자에 의해 인지될 것이다. 보호기 및 이들의 제거를 위한 수단의 예는 문헌[T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (4th edition, J. Wiley and Sons, 2006)]에서 발견될 수 있다. 적합한 아민 보호기는 적절한 경우 가수분해(예를 들어, 산, 예를 들어, 1,4-디옥산 중 염산 또는 DCM 중 트리플루오로아세트산을 이용함)에 의하거나 환원적(예를 들어, 벤질 또는 벤질옥시카르보닐기의 수소화분해 또는 아세트산 중 아연을 이용한 2',2',2'-트리클로로에톡시카르보닐기의 환원적 제거)으로 제거될 수 있는 아실(예를 들어, 아세틸, 카르바메이트(예를 들어, 2',2',2'-트리클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐) 및 아릴알킬(예를 들어, 벤질)을 포함한다. 다른 적합한 아민 보호기는 염기 촉매된 가수분해에 의해 제거될 수 있는 트리플루오로아세틸(-COCF3)을 포함한다.
상기 기재된 경로 중 임의의 경로에서, 다양한 기 및 모이어티가 분자로 도입되는 합성 단계의 정확한 순서가 변경될 수 있음이 인지될 것이다. 상기 방법의 한 단계에서 도입된 기 또는 모이어티가 이후의 전환 및 반응에 의해 영향을 받지 않는 것을 보장하고, 이에 따라 합성 단계의 순서를 선택하는 것은 당 분야의 진료의의 기술 내일 것이다.
상기 기재된 특정 중간체 화합물이 본 발명의 또 다른 추가 양태를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 염은 브로모도메인 억제제이며, 이에 따라 브로모도메인 억제제가 필요한 질병 또는 질환의 치료에서 잠재적 유용성을 갖는 것으로 생각된다.
따라서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 염은 브로모도메인 억제제가 필요한 질병 또는 질환의 치료에서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 브로모도메인 억제제가 필요한 임의의 질병 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 한 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소의 감염에 대한 염증 반응을 포함하는 질병 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 바이러스 감염의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 추가 구체예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
브로모도메인 억제제가 필요한 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다. 한 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 또 다른 구체예에서, 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소의 감염에 대한 염증성 반응을 포함하는 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 또 다른 구체예에서, 바이러스 감염의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 또 다른 구체예에서, 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 브로모도메인 억제제가 필요한 질병 또는 질환을 치료할 필요가 있는 대상체에서 브로모도메인 억제제가 필요한 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 또한 제공된다. 한 구체예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환을 치료할 필요가 있는 대상체에서 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소의 감염에 대한 염증 반응을 포함하는 질병 또는 질환을 치료할 필요가 있는 대상체에서 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소의 감염에 대한 염증 반응을 포함하는 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염을 치료할 필요가 있는 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 추가 구체예에서, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료할 필요가 있는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
적합하게는, 이를 필요로 하는 대상체는 포유동물, 특히 인간이다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량"은, 예를 들어, 연구원 또는 임상의에 의해 조사되는 조직, 시스템, 또는 대상체(예를 들어, 인간)의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 약물 또는 약학적 작용제의 양을 의미한다. 또한, 용어 "치료적 유효량"은 상기 양을 투여받지 않은 상응하는 대상체에 비해 질병, 장애, 또는 부작용의 향상된 치료, 치유, 예방, 또는 개선, 또는 질병 또는 장애의 진행 속도의 감소를 발생시키는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어는 또한 일반적인 생리학적 기능을 향상시키는데 효과적인 양을 이의 범위 내에 포함한다.
브로모도메인 억제제는 전신 또는 조직 염증, 감염 또는 저산소증에 대한 염증 반응, 세포 활성화 및 증식, 지질 대사, 섬유증과 관련된 다양한 질병 또는 질환의 치료 및 바이러스 감염의 예방 및 치료에서 유용한 것으로 생각된다.
브로모도메인 억제제는 광범위한 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환, 예를 들어, 류머티스 관절염, 골관절염, 급성 통풍, 건선, 전신 홍반 루푸스, 다발경화증, 염증성장질병(크론병 및 궤양성 대장염), 천식, 만성 폐쇄 기도 질병, 폐렴, 심근염, 심장막염, 근육염, 습진, 피부염(아토피 피부염을 포함함), 탈모증, 백반증, 수포성 피부 질병, 신장염, 혈관염, 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 알츠하이머병, 우울증, 쇼그렌 증후군, 타액선염, 중추 망막 정맥 폐색, 분지 망막 정맥 폐색, 어빈-가스 증후군(Irvine-Gass syndrome)(백내장 후 및 수술후), 망막색소변성, 주변포도막염, 버드샷 망막맥락막증(birdshot retinochoroidopathy), 망막앞막, 낭성 황반 부종, 주변시 망상혈관분포, 견인성 황반병증, 유리체황반견인증후군, 망막 박리, 시신경망막염, 특발성 황반 부종, 망막염, 건성안(건성각막결막염), 봄철 각결막염, 아토피 각결막염, 포도막염(예를 들어, 전포도막염, 범포도막염, 후포도막염, 포도막염-관련 황반 부종), 공막염, 당뇨망막병증, 당뇨 황반 부종, 연령-관련 황반 이영양증, 간염, 췌장염, 원발성 담관 간경화증, 경화담관염, 애디슨병, 뇌하수체염, 갑상샘엽, 타입 I 당뇨병, 거세포 동맥염, 신장염, 예를 들어, 루푸스 신장염, 기관 관련 혈관염, 예를 들어, 사구체신염, 혈관염, 예를 들어, 거세포 동맥염, 베게너 육아종증, 결절다발 동맥염, 베세트병, 가와사키병, 타카야스 동맥염, 괴저 농피증, 기관 관련 혈관염 및 이식된 기관의 급성 거부의 치료에서 유용할 수 있다.
한 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환은 APO-A1의 조절을 통한 지질 대사의 장애, 예를 들어, 고콜레스테롤혈증, 즉상경화증 및 알츠하이머병이다.
또 다른 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환은 호흡기 장애, 예를 들어, 천식 또는 만성 폐쇄 기도 질병이다.
또 다른 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환은 전신 염증 장애, 예를 들어, 류머티스 관절염, 골관절염, 급성 통풍, 건선, 전신 홍반 루푸스, 다발경화증 또는 염증성장질병(크론병 및 궤양성 대장염)이다.
또 다른 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환은 다발경화증이다.
추가 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환은 타입 I 당뇨병이다.
브로모도메인 억제제는 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소의 감염에 대한 염증 반응을 포함하는 질병 또는 질환, 예를 들어, 패혈증, 급성 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈 쇼크, 내독소혈증, 전신염증반응증후군(SIRS), 다발성 장기 부전 증후군, 독성 쇼크 증후군, 급성 폐 손상, ARDS(성인호흡곤란증후군), 급성신부전, 전격간염, 화상, 급성췌장염, 수술후 증후군, 사코이드증, 헤르크스하이머 반응, 뇌염, 척수염, 수막염, 말라리아 및 바이러스 감염, 예를 들어, 인플루엔자, 대상포진, 단순 헤르페스 및 코로나바이러스와 관련된 SIRS의 치료에서 유용할 수 있다. 한 구체예에서, 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소의 감염에 대한 염증 반응을 포함하는 질병 또는 질환은 급성 패혈증이다.
브로모도메인 억제제는 허혈-재관류 손상과 관련된 질환, 예를 들어, 심근경색증, 뇌혈관 허혈(뇌졸중), 급성 관상 증후군, 신장 재관류 손상, 기관 이식, 관상동맥우회술, 심폐 우회 시술, 폐, 신장, 간, 위장 또는 말초 사지 색전증의 치료에서 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 섬유성 질환, 예를 들어, 특발성 폐 섬유증, 신장 섬유증, 수술후 협착, 켈로이드 반흔 형성, 피부경화증(국소피부경화증을 포함함) 및 심장 섬유증의 치료에서 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 바이러스 감염, 예를 들어, 단순 헤르페스 감염 및 재활성화, 입술헤르페스, 대상포진 감염 및 재활성화, 수두, 띠헤르페스, 인간 유두종 바이러스(HPV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 자궁경부 신생물, 아데노바이러스 감염, 예를 들어, 급성 호흡기 질병, 폭스바이러스 감염, 예를 들어, 우두 및 천연두 및 아프리카 돼지열 바이러스의 치료에서 유용할 수 있다. 한 구체예에서, 바이러스 감염은 피부 또는 자궁경부 상피의 HPV 감염이다. 또 다른 구체예에서, 바이러스 감염은 잠복 HIV 감염이다.
브로모도메인 억제제는 암, 예를 들어, 혈액성(예를 들어, 백혈병, 림프종 및 다발골수종), 상피성, 예를 들어, 폐, 유방 및 결장 암종, 중간성 암종, 중간엽, 간, 신장 및 신경 종양의 치료에서 유용할 수 있다.
브로모도메인 억제제는 뇌암(신경아교종), 아교모세포종, 반나얀-조나나 증후군, 코든병, 레미트-두크로스병, 유방암, 염증성 유방암, 결장직장암, 윌름스 종양, 유잉 육종, 횡문근육종, 뇌실막세포종, 수모세포종, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 편평세포 암종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종 암, 골육종, 뼈의 거대세포 종양, 갑상샘암, 림프모구 T-세포 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 털세포 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 급성 림프모구 T-세포 백혈병, 형질세포종, 면역모세포 대세포 백혈병, 외투 세포 백혈병, 다발골수종, 거대모구성 백혈병, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수세포 백혈병, 혼합형 백혈병, 적백혈병, 악성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프모구 T-세포 림프종, 버킷림프종, 소포림프종, 신경모세포종, 방광암, 요로상피암, 외음암, 자궁경부암, 자궁내막암, 신장암, 중피종, 식도암, 타액선암, 간세포암, 위암, 코인두암, 협측암, 구강암, GIST(위장관 기질 종양), NUT-중간선 암종 및 고환암으로부터 선택된 하나 이상의 암의 치료에서 유용할 수 있다.
한 구체예에서, 암은 백혈병, 예를 들어, 급성 단핵구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병 및 혼합형 백혈병(MLL)으로부터 선택된 백혈병이다. 또 다른 구체예에서, 암은 NUT-중간선 암종이다. 또 다른 구체예에서, 암은 다발골수종이다. 또 다른 구체예에서, 암은 폐암, 예를 들어, 소세포폐암(SCLC)이다. 또 다른 구체예에서, 암은 신경모세포종이다. 또 다른 구체예에서, 암은 버킷림프종이다. 또 다른 구체예에서, 암은 자궁경부암이다. 또 다른 구체예에서, 암은 식도암이다. 또 다른 구체예에서, 암은 난소암이다. 또 다른 구체예에서, 암은 유방암이다. 또 다른 구체예에서, 암은 결장직장암이다.
한 구체예에서, 브로모도메인 억제제가 필요한 질병 또는 질환은 전신 염증 반응 증후군과 관련된 질병, 예를 들어, 패혈증, 화상, 췌장염, 중증 외상, 출혈 및 허혈로부터 선택된다. 이러한 구체예에서, 브로모도메인 억제제는 SIRS, 쇼크의 발생, 급성 폐 손상, ARDS, 급성 신장, 간, 심장 또는 위장관 손상 및 치사를 포함하는 다발성 장기 부전 증후군의 발생률을 감소시키기 위해 진단 시점에 투여될 것이다. 또 다른 구체예에서, 브로모도메인 억제제는 고위험의 패혈증, 출혈, 광범위한 조직 손상, SIRS 또는 MODS(다발성 장기 부전 증후군)와 관련된 수술 또는 다른 시술 전에 투여될 것이다. 특정 구체예에서, 브로모도메인 억제제가 필요한 질병 또는 질환은 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈 쇼크 및 내독소혈증이다. 또 다른 구체예에서, 브로모도메인 억제제는 급성 또는 만성 췌장염의 치료를 위해 필요하다. 또 다른 구체예에서, 브로모도메인은 화상의 치료를 위해 필요하다.
본원에서 사용되는 바와 같은 특정 질병 또는 질환의 "치료"에 대한 언급은 상기 질병 또는 질환의 방지 또는 예방을 포함한다.
용어 "브로모도메인 억제제가 필요한 질병 또는 질환"은 상기 질병 또는 질환 각각 또는 이들 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명은 브로모도메인과 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 접촉시키는 것을 포함하는 브로모도메인을 억제하기 위한 방법을 추가로 제공한다.
치료에서의 사용을 위해 화학식 (I)의 화합물 뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용되는 염이 원료 화합물로서 투여될 수 있으나, 약학적 조성물로서 활성 성분을 제공하는 것이 일반적이다.
따라서, 본 발명은 추가 양태에서 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 화학식 (I)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 염은 상기 기재된 바와 같다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)는 조성물의 다른 성분과 상용성이고, 이의 수용자에게 유해하지 않은 의미에서 허용되어야 한다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하는 것을 포함하는 약학적 조성물의 제조를 위한 방법이 또한 제공된다. 약학적 조성물은 상기 기재된 질환 중 임의의 질환의 치료에서 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 약학적 조성물에서 사용하기 위해 의도된 것이므로, 이들은 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어, 적어도 85% 순수한 형태, 특히 적어도 98% 순수한 형태(중량 기준으로 중량 %)로 제공되는 것이 용이하게 이해될 것이다.
약학적 조성물은 단위 용량 당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량 형태로 제공될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 활성 성분의 일일 용량 또는 하위 용량 또는 이들의 적절한 분획을 함유하는 것이다. 따라서, 이러한 단위 용량은 하루에 1회 초과로 투여될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 활성 성분의 본원에 상기 언급된 바와 같은 일일 용량 또는 하위 용량(하루에 1회 초과 투여용) 또는 이들의 적절한 분획을 함유하는 것이다.
약학적 조성물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어, 경구(협측 또는 설하를 포함함), 직장, 흡입, 비내, 국소(협측, 설하 또는 경피를 포함함), 안구(국소, 안구내, 결막하, 공막위, 테논낭하(sub-Tenon)를 포함함), 질내 또는 비경구(피하, 근내, 정맥내 또는 피내를 포함함) 경로에 의한 투여에 적합화될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들어, 활성 성분과 담체(들) 또는 부형제(들)를 회합시킴으로써 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 약학적 조성물은 비경구 투여, 특히 정맥내 투여를 위해 적합화된다.
한 구체예에서, 약학적 조성물은 경구 투여를 위해 적합화된다.
한 구체예에서, 약학적 조성물은 국소 투여를 위해 적합화된다.
비경구 투여를 위해 적합화된 약학적 조성물은 항산화제, 완충제, 정균제 및 조성물이 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰풀 및 바이얼로 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동 건조돈(동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
경구 투여를 위해 적합화된 약학적 조성물은 별개의 단위, 예를 들어, 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 식용 포움(foam) 또는 휘프(whip); 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로 제공될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 경구의 비독성의 약학적으로 허용되는 비활성 담체, 예를 들어, EtOH, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 정제 또는 캡슐로 통합시키기에 적합한 분말은 화합물을 적합한 미세한 크기로 감소(예를 들어, 미분화에 의함)시키고, 유사하게 제조된 약학적 담체, 예를 들어, 식용 탄수화물, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 착향제, 보존제, 분산제 및 착색제가 또한 제공될 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 껍질을 충전시킴으로써 제조될 수 있다. 활택제 및 윤활제, 예를 들어, 콜로이드 실리카, 탤크(talc), 마그네슘 스테아레쓰, 칼슘 스테아레쓰 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜이 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 붕해제 또는 용해화제, 예를 들어, 아가-아가, 칼슘 카르보네이트 또는 소듐 카르보네이트가 또한 캡슐이 섭취되는 경우에 의약의 이용가능성을 개선시키기 위해 첨가될 수 있다.
또한, 요망되거나 필요시, 적합한 결합제, 활택제, 윤활제, 감미제, 착향제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물로 통합될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 자연 당, 예를 들어, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 자연 및 합성 검, 예를 들어, 아카시아, 트래거캔쓰 또는 소듐 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에 사용되는 윤활제는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함한다. 정제는, 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 과립화시키거나 슬러깅(slugging)시키고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압축시킴으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적합하게는 분쇄화된 화합물과 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 염기, 및 임의로 결합제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용액 지연제, 예를 들어, 파라핀, 흡수 촉진제, 예를 들어, 4차 염 및/또는 흡수제, 예를 들어, 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트를 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 결합제, 예를 들어, 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 무실라게(acadia mucilage) 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤화시키고, 스크린을 통해 밀어 넣음으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물은 정제 기계를 통해 이동될 수 있고, 결과는 과립으로 분쇄되는 불완전하게 형성된 슬러그이다. 과립은 스테아르산, 스테아레이트 염, 탤크 또는 무기질유의 첨가에 의해 다이(dies)를 형성하는 정제에 대한 점착을 방지하기 위해 윤활될 수 있다. 윤활된 혼합물은 이후 정제로 압축된다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한 자유 유동 비활성 담체와 조합될 수 있고, 과립화 또는 슬러깅 단계를 통과하지 않고 직접 정제로 압축될 수 있다. 셸락의 밀봉 코트, 당 또는 중합 물질의 코팅 및 왁스의 폴리쉬 코팅(polish coating)으로 구성된 투명 또는 불투명 보호 코팅이 제공될 수 있다. 다양한 단위 투여를 구별하기 위해 이들 코팅에 염료가 첨가될 수 있다.
경구 유체, 예를 들어, 용액, 시럽 및 엘릭서는 제공된 양이 소정량의 화합물을 함유하도록 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 적합하게 착향된 수용액 중에 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있는 한편, 엘릭서는 비-독성 알콜 비히클의 사용을 통해 제조된다. 현탁액은 비-독성 비히클에 화합물을 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 용해화제 및 유화제, 예를 들어, 에톡실화된 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 착향 첨가물, 예를 들어, 페퍼민트 오일 또는 자연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
경구 투여를 위한 조성물은 치료적 활성제의 방출을 유지시키거나 달리 조절하기 위해 변형된 방출 프로파일을 제공하도록 설계될 수 있다.
적절한 경우, 경구 투여를 위한 투여 단위 조성물은 미세캡슐화될 수 있다. 조성물은, 예를 들어, 중합체, 왁스 등으로 미립자 물질을 코팅하거나 이들에 포매시킴으로써 방출을 연장시키거나 유지시키도록 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한 리포솜 전달 시스템, 예를 들어, 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예를 들어, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
국소 투여를 위해 적합화된 약학적 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 에멀젼, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 젤, 포움, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 보존제, 약물 침투를 돕는 용매, 공용매, 연화제, 분사제, 점도 개질제(젤화제), 계면활성제 및 담체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 통상적인 첨가물을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 조성물의 중량을 기준으로 0.01-10%, 또는 0.01-1%의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 국소 투여에 적합화된 약학적 조성물이 제공된다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어, 구강 및 피부의 치료를 위해, 조성물은 바람직하게는 국소 연고, 크림, 젤, 스프레이 또는 포움으로 적용된다. 연고로 제형화되는 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 수-혼화성 연고 베이스로 이용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와 함께 크림으로 제형화될 수 있다.
눈으로의 국소 투여를 위해 적합화된 약학적 조성물은 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매 중에 용해되거나 현탁된 점안약을 포함한다. 눈에 투여되는 조성물은 안과적으로 상용성인 pH 및 삼투질농도를 가질 것이다. 산, 예를 들어, 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기, 예를 들어, 소듐 하이드록시드, 소듐 포스페이트, 소듐 보레이트, 소듐 시트레이트, 소듐 아세테이트, 및 소듐 락테이트; 및 완충제, 예를 들어, 시트레이트/덱스트로스, 소듐 바이카르보네이트 및 암모늄 클로라이드를 포함하는 하나 이상의 안과적으로 허용되는 pH 조정제 및/또는 완충제가 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 이러한 산, 염기, 및 완충제는 안과적으로 허용되는 범위 내로 조성물의 pH를 유지시키는데 필요한 양으로 포함될 수 있다. 하나 이상의 안과적으로 허용되는 염은 조성물의 삼투질농도를 안과적으로 허용되는 범위로 만들기에 충분한 양으로 조성물에 포함될 수 있다. 이러한 염은 소듐, 포타슘 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 바이카르보네이트, 설페이트, 티오설페이트 또는 바이설페이트 음이온을 갖는 것을 포함한다.
안구 전달 장치는 다수의 규정된 방출 속도 및 지속된 용량 동역학 및 투과성을 갖는 하나 이상의 치료제의 조절된 방출을 위해 설계될 수 있다. 조절된 방출은 약물 확산, 부식, 용해 및 삼투를 향상시킬 중합체 분자량, 중합체 결정도, 공중합체 비율, 가공 조건, 표면 마무리, 외면적 형태, 부형제 첨가 및 중합체 코팅의 생물분해성/생체흡습성 중합체(예를 들어, 폴리(에틸렌 비닐) 아세테이트(EVA), 초과수분해된 PVA), 하이드록시알킬 셀룰로스(HPC), 메틸셀룰로스(MC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 폴리카프롤락톤, 폴리(글리콜)산, 폴리(락트)산, 폴리언하이드라이드의 다양한 선택 및 특성을 통합시키는 중합체 매트릭스의 설계를 통해 수득될 수 있다.
안구 전달을 위한 약학적 조성물은 또한 제자리에서 젤화가능한 수성 조성물을 포함한다. 이러한 조성물은 눈 또는 누액과 접촉시 젤화를 촉진시키기에 효과적인 농도로 젤화 작용제를 포함한다. 적합한 젤화 작용제는 열경화성 중합체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "제자리에서 젤화가능한"은 눈 또는 누액과 접촉시 젤을 형성하는 저점도의 액체를 포함할 뿐만 아니라, 눈에 투여시 실질적으로 증가된 점도 또는 젤 강성도를 나타내는 더욱 점성인 액체, 예를 들어, 반-유체 및 요변성 젤을 포함한다. 예를 들어, 안구 약물 전달에서 사용하기 위한 중합체의 예의 교시의 목적을 위해 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Ludwig (2005) Adv . Drug Deliv . Rev. 3;57 :1595-639]을 참조하라.
비내 또는 흡입 투여를 위한 투여 형태는 편리하게는 에어로졸, 용액, 현탁액, 젤 또는 건조 분말로 제형화될 수 있다.
흡입 투여에 적합하고/하거나 적합화된 조성물에 대해, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 미분화에 의해 수득되는 입자-크기-감소 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 크기-감소된(예를 들어, 미분화된) 화합물 또는 염의 바람직한 입자 크기는 약 0.5 내지 약 10 마이크론의 D50 값(예를 들어, 레이저 회절을 이용하여 측정됨)에 의해 정의된다.
예를 들어, 흡입 투여를 위한 에어로졸 제형은 약학적으로 허용되는 수성 또는 비-수성 용매 중 활성 물질의 용액 또는 미세 현탁액을 포함할 수 있다. 에어로졸 제형은 분무 장치 또는 흡입기와 함께 사용하기 위한 카트리지 또는 보충물의 형태를 취할 수 있는 밀봉된 용기 내 멸균 형태로 단일 또는 다중용량 양으로 제공될 수 있다. 대안적으로, 밀봉된 용기는 용기의 내용물이 소모된 후 처리를 위해 의도된 계량 밸브(계량 용량 흡입기)가 장비된 단일 용량 비내 흡입기 또는 에어로졸 분배기와 같은 단일 분배 장치일 수 있다.
투여 형태가 에어로졸 분배기를 포함하는 경우, 이는 바람직하게는 압력 하의 적합한 분사제, 예를 들어, 압축 공기, 이산화탄소 또는 유기 분사제, 예를 들어, 하이드로플루오로카본(HFC)을 함유한다. 적합한 HFC 분사제는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 포함한다. 에어로졸 투여 형태는 또한 펌프-분무기의 형태를 취할 수 있다. 가압된 에어로졸은 활성 물질의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 이는 현탁액 제형의 분산 특징 및 균질성을 개선시키기 위해 추가 부형제, 예를 들어, 공용매 및/또는 계면활성제의 통합을 필요로 할 수 있다. 용액 제형은 또한 공용매, 예를 들어, EtOH의 첨가를 필요로 할 수 있다.
흡입 투여에 적합하고/하거나 적합화된 약학적 조성물을 위해, 약학적 조성물은 건조 분말 흡입용 조성물일 수 있다. 이러한 조성물은 분말 베이스, 예를 들어, 락토스, 글루코스, 트레할로스, 만니톨 또는 전분, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(바람직하게는, 분말-크기-감소 형태, 예를 들어, 미분화 형태), 및 임의로 성능 개질제, 예를 들어, L-류신 또는 또 다른 아미노산 및/또는 스테아르산의 금속 염, 예를 들어, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 건조 분말 흡입용 조성물은 락토스의 건조 분말 블렌드, 예를 들어, 락토스 모노하이드레이트 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함한다. 이러한 조성물은, 예를 들어, GB 2242134 A호에 기재되는 GlaxoSmithKline에 의해 시판되는 DISKUS® 장치와 같은 적합한 장치를 이용하여 환자에게 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 유체 분배기, 예를 들어, 사용자-적용되는 힘의 적용시 유체 분배기의 펌프 메커니즘으로 유체 제형의 계량된 용량이 분배되는 분배 노즐 또는 분배 구멍을 갖는 유체 분배기로부터의 전달을 위해 유체 제형으로 제형화될 수 있다. 상기 유체 분배기에는 일반적으로 다수의 계량 용량의 유체 제형의 저장소가 제공되며, 상기 용량은 연속적 펌프 작동시 분배가능하다. 분배 노즐 또는 구멍은 비강으로의 유체 제형의 스프레이 분배를 위해 사용자의 콧구멍으로의 삽입을 위해 형성될 수 있다. 상기 언급된 유형의 유체 분배기는 WO-A-2005/044354호에 기재되고 예시되어 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량은, 예를 들어, 대상체의 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 질환 및 이의 중증도, 제형의 특성, 및 투여 경로를 포함하는 다수의 요인에 좌우될 것이며, 궁극적으로는 담당의 또는 수의사의 재량에 따를 것이다. 약학적 조성물에서, 경구 또는 비경구 투여를 위한 각각의 투여 단위는 바람직하게는 자유 염기로서 계산된 0.01 내지 3000 mg, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 1000 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유한다. 비내 또는 흡입 투여를 위한 각각의 투여 단위는 바람직하게는 자유 염기로서 계산된 0.001 내지 50 mg, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 5 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유한다.
화학식 (I)의 약학적으로 허용되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 자유 염기로서 계산된 하루 당 0.01 mg 내지 3000 mg, 하루 당 0.5 내지 1000 mg 또는 하루 당 100 mg 내지 2500 mg의 경구 또는 비경구 용량, 또는 하루 당 0.001 내지 50 mg 또는 하루 당 0.01 내지 5 mg의 비내 또는 흡입 용량의 일일 용량(성인 환자에 대함)의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 투여될 수 있다. 이러한 양은 전체 일일 용량이 동일하도록 하루 당 단일 용량 도는 더욱 일반적으로는 하루 당 다수(예를 들어, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회)의 하위용량으로 제공될 수 있다. 유효량의 화학식 (I)의 염은 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 비율 자체로서 결정될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조합 요법은 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여, 및 적어도 하나의 다른 치료적 활성제의 사용을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 조합 요법은 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 다른 치료적 활성제의 투여를 포함한다. 화학식 (I)의 화합물(들) 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 다른 치료적 활성제(들)은 단일한 약학적 조성물로서 함께 또는 별개로 투여될 수 있으며, 별개로 투여되는 경우, 이는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 발생할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물(들) 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 다른 치료적 활성제(들)의 양 및 투여의 상대 시기가 요망되는 조합된 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다. 따라서, 추가 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 하나 이상의 다른 치료적 활성제를 포함하는 조합물이 제공된다.
따라서, 한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물은, 예를 들어, 항생제, 항바이러스제, 글루코코르티코스테로이드, 무스카린 길항제 베타-2 효능제 및 비타민 D3 유사체로부터 선택된 하나 이상의 다른 치료제와 함께 사용될 수 있거나, 이들을 포함한다. 추가 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 암의 치료에 적합한 추가 치료제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 추가 치료제의 예는 문헌[Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에 기재되어 있다. 당업자는 작용제의 조합이 약물의 특별한 특징 및 관련된 암을 기초로 하여 유용한 것을 식별할 수 있을 것이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 사용되는 추가 치료제는 항미세관제(예를 들어, 디터페노이드(diterpenoid) 및 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid)); 백금 배위결합 복합체; 알킬화제(예를 들어, 질소 머스타드, 옥사자포스포린, 알킬설포네이트, 니트로소우레아, 및 트리아젠); 항생제(예를 들어, 안트라사이클린(anthracyclin), 악티노마이신(actinomycin) 및 블레오마이신(bleomycin)); 국소이성화효소 II 억제제(예를 들어, 에피포도필로톡신); 항대사물질(예를 들어, 퓨린 및 피리미딘 유사체 및 항-폴레이트 화합물); 국소이성화효소 I 억제제(예를 들어, 캄프토테신(camptothecin); 호르몬 및 호르몬 유사체); 신호전달 경로 억제제(예를 들어, 티로신 수용체 억제제); 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제; 면역요법제; 프로아폽토시스 작용제(proapoptotic agent); 후생유전학적 또는 전사 조절제(예를 들어, 히스톤 데아세틸라제 억제제) 및 세포 주기 신호전달 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 흡입, 정맥내, 경구 또는 비내 경로에 의해 일반적으로 투여되는 다른 치료제와 함께 투여되는 경우, 생성된 약학적 조성물은 동일 경로에 의해 투여될 수 있음이 인지될 것이다. 대안적으로, 조성물의 개별적 성분은 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 한 구체예는 1개 또는 2개의 다른 치료제를 포함하는 조합물을 포함한다.
적절한 경우, 다른 치료 성분(들)이 치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 특징, 예를 들어, 용해도를 최적화시키기 위해 염, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 아민 염 또는 산 부가염, 또는 프로드러그, 또는 에스테르, 예를 들어, 저급 알킬 에스테르, 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물의 형태로 사용될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 적절한 경우, 치료 성분이 광학적으로 순수한 형태로 사용될 수 있음이 또한 명백할 것이다.
상기 언급된 조합물은 편리하게는 약학적 조성물의 형태로 사용하기 위해 편리하게 제공될 수 있으며, 따라서 상기 정의된 바와 같은 조합물과 함께 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물이 본 발명의 추가 양태이다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 기재되는 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 하기 중간체 및 실시예는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조를 제공하며, 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 간주되어선 안된다.
일반적인 실험 세부사항
언급되는 모든 온도는 ℃이다.
하기 화합물의 명칭은 화합물 작명 프로그램 "ACD Name Pro 6.02" 또는 ChemDraw Ultra 12.0을 이용하여 수득된 것이다.
약어
AcOH 아세트산
ACN 아세토니트릴
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
BBr3 보론 트리브로마이드
BOC 터트-부틸옥시카르보닐
BrettPhos 2-(디사이클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2'-4'-6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐
BuLi 부틸리튬
tBuOH 터트 -부탄올
CaCO3 칼슘 카르보네이트
Cbz 카르보벤질옥시
CDCl3 듀테로클로로포름
코민 시약(Comin's reagent) N-(5-클로로피리딘-2-일)-1,1,1-트리플루오로-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드
Cs2CO3 세슘 카르보네이트
CHCl3 클로로포름
CH3CN 아세토니트릴
CV 컬럼 부피
DavePhos 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(디메틸아미노)바이페닐
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
1,2-DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭시드
DMSO-d6 중수소화 디메틸설폭시드
DPPA 디페닐포스포릴 아지드
Et3N 트리에틸아민
Et2O 디에틸에테르
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
FMOC 플루오레닐메틸옥시카르보닐
h 시간(들)
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
HCO2H 포름산
HOAt 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
i-PrOAc 이소프로필아세테이트
i-Pr2O 디이소프로필 에테르
i-PrOH 이소프로필 알콜
K2CO3 포타슘 카르보네이트
KOH 포타슘 하이드록시
LCMS 액체 크로마토그래피-질량분광법
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LiCl 리튬 클로라이드
LiOH 리튬 하이드록시드
M 몰 (농도)
mCPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산
MeCN 아세토니트릴
MeI 메틸 아이오다이드
MeOH-d 4 중수소화 메탄올
MeOH 메탄올
2-MeTHF 2-메틸테트라하이드로푸란
MDAP 질량 관련 자동분취 크로마토그래피
MgSO4 마그네슘 설페이트
min 분(들)
MS 질량분광법
N 노르말 (농도)
N2 질소
Na2CO3 소듐 카르보네이트
NaI 소듐 아이오다이드
NaH 소듐 하이드라이드
NaHCO3 소듐 하이드로겐 카르보네이트
NaNO2 소듐 니트라이트
Na(OAc)3BH 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드
NaOtBu 소듐 터트-부톡시드
NaOH 소듐 하이드록시드
Na2SO4 소듐 설페이트
NBS N-브로모숙신이미드
NEt3 트리에틸아민
NH3 암모니아
NMP N-메틸-2-피롤리돈
NMR 핵 자기 공명
OTf 트리플루오로메탄설포네이트
PEPPSI 피리딘-증강 전촉매 제조 안정화 및 개시
Pd/C 탄소상 팔라듐
PdCl2(PPh3)2 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드
PdCl2(dppf) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
P(OPh)2(O)OH 디페닐 인산
PPh3 트리페닐포스핀
ppm 백만분의 일
Rh cat. 로듐 촉매
Rt 정체 시간
rt 실온
SCX 강한 양이온 교환
SPE 고체상 추출
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TBME 터트-부틸 메틸 에테르
Tf2O 트리플루오로메탄설폰산 무수물
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TMSCl 트리메틸실릴 클로라이드
TPPTS 3,3',3"-포스피니딘트리스(벤젠설폰산) 트리소듐 염
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
Xantphos 1,1'-(9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스[1,1-디페닐포스핀
LCMS 방법
포름산 방법
LC 조건
UPLC 분석을 40℃에서 Acquity UPLC BEH C18 컬럼(50 mm x 2.1 mm, i.d. 1.7㎛ 패킹 직경)에서 수행하였다.
사용된 용매는 하기와 같았다:
A = 물 중 포름산의 0.1 % v/v 용액
B = 아세토니트릴 중 포름산의 0.1 % v/v 용액
사용된 구배는 하기와 같았다:
Figure pct00071
UV 검출은 210nm 내지 350nm의 파장으로부터의 합계된 신호였다.
MS 조건
MS : Waters ZQ
이온화 모드 : 교대-스캔 양성 및 음성 전기분무
스캔 범위 : 100 내지 1000 AMU
스캔 시간 : 0.27초
스캔 사이 지연 : 0.10초
포름산 방법 (2.5분 작업)
LCMS 분석을 40℃에서 Agilent 1200-6110 LCMS, Halo-C18 컬럼(4.6 mm x 50 mm, 2.7㎛ 패킹 직경)에서 수행하였다.
사용된 용매는 하기와 같았다:
A = 물 중 포름산의 0.05 % v/v 용액
B = 아세토니트릴 중 포름산의 0.05 % v/v 용액
사용된 구배는 하기와 같았다: 전체 시간은 2.5분이었다.
Figure pct00072
UV 검출은 214nm 내지 254nm의 파장으로부터의 합계된 신호였다.
MS 조건
MSAgilent : 1200-6120 LCMS
이온화 모드 : ESI 양성 및 음성 Scan Range100 내지 1000 AMU
건조 가스 유량(L/분) : 12
네뷸라이저 압력(psig) : 35
건조 가스 온도(℃) : 350
모세관 전압(v) : 3000
높은 pH 방법
LC 조건
UPLC 분석을 40℃에서 Acquity UPLC BEH C18 컬럼(50 mm x 2.1 mm, i.d. 1.7㎛ 패킹 직경)에서 수행하였다.
사용된 용매는 하기와 같았다:
A = 암모니아 용액을 이용하여 pH10으로 조정된 물 중 10 mM 암모늄 하이드로겐 카르보네이트
B = 아세토니트릴
사용된 구배는 하기와 같았다:
Figure pct00073
UV 검출은 210nm 내지 350nm의 파장으로부터의 합계된 신호였다.
MS 조건
MS : Waters ZQ
이온화 모드 : 교대-스캔 양성 및 음성 전기분무
스캔 범위 : 100 내지 1000 AMU
스캔 시간 : 0.27초
스캔 사이 지연 : 0.10초
NMR
스펙트럼을 302 K 또는 VT 스펙트럼에 대해 392-393 K에서 400 또는 600 MHz NMR 기계에서 작업하였다.
중간체 1: 7 - 브로모 -4-옥소-4,5- 디하이드로푸로[3,2- c ]피리딘 -2- 카르브알데하이드
Figure pct00074
N-브로모숙신이미드(3.93 g, 22.07 mmol)를 건성 테트라하이드로푸란(50 mL) 중 4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-2-카르브알데하이드(3.0 g, 18.4 mmol)의 교반된 현탁액에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 디에틸 에테르로 분쇄시켰다. 교체를 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 갈색 고체로서 7-브로모-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-2-카르브알데하이드(3.96 g, 16.36 mmol, 89% 수율)를 생성시켰다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.57분, MH+ 242/244
중간체 2: 7 - 브로모 -5- 메틸 -4-옥소-4,5- 디하이드로푸로[3,2- c ]피리딘 -2- 카르브알데하이드
Figure pct00075
아이오도메탄(4.63 g, 2.04 mL, 32.6 mmol)을 건성 테트라하이드로푸란(100 mL) 중 7-브로모-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-2-카르브알데하이드(제조를 위해 중간체 1 참조, 3.95 g, 16.32 mmol) 및 세슘 카르보네이트(15.95 g, 49.0 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 아이오도메탄의 추가 부분(4.63 g, 2.04 mL, 32.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔여물을 물(100 mL)에 현탁시키고, 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고, 물로 충분히 세척하고, 건조시켜, 황색 고체로서 7-브로모-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-2-카르브알데하이드(4.00 g, 15.62 mmol, 96% 수율)를 생성시켰다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.63분, MH+ 256/258
중간체 3: 7 - 브로모 -5- 메틸 -2- ((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2- c ]피리딘 -4(5 H )-온
Figure pct00076
1-(메틸설포닐)피페라진(242.09 mg, 1.474 mmol)을 MeOH(9 mL) 및 아세트산(1 mL) 중 7-브로모-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-2-카르브알데하이드(제조를 위해 중간체 2 참조, 251.54 mg, 0.982 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 2-피콜린 보란 복합체(115.43 mg, 1.079 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 포화된 소듐 바이카르보네이트 용액(20 mL)을 천천히 첨가하여 기체를 방출시켰다. 혼합물을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 소듐 설페이트를 이용하여 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 미정제 물질을 DCM 구배의 0-6% MeOH를 이용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 증발시켜, 황색 오일로서 7-브로모-5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(284 mg, 0.702 mmol, 71.5% 수율)을 생성시켰다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.50분, MH+ 404/406
중간체 4: ( R )-3- 메틸 -1-( 메틸설포닐 )피페라진
Figure pct00077
THF(50 mL) 중 메탄설포닐 클로라이드(6 g, 52.4 mmol)의 용액을 0℃에서 NaOH(2M)(50 mL) 및 THF(50 mL) 중 (R)-2-메틸피페라진(5 g, 49.9 mmol)의 용액에 2분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 밤새 실온으로 가온시키고, 2M 염산(100 mL)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 세척하였다. 수성상을 분리시키고, 고체 소듐 하이드록시드의 첨가에 의해 염기화(pH=12)시켰다. 혼합물을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 결합된 추출물을 건조시키고, 증발시켜, 백색 고체로서 (R)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페라진(1.781 g, 9.99 mmol, 20.02% 수율)을 생성시켰다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ-ppm 3.32 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.7-2.54 (m, 3H), 2.3 (브로드(broad) s, 1H), 2.2 (t, 1H), 0.97 (d, 3H)
중간체 4a: ( R )- 터트 -부틸 2- 메틸 -4-( 메틸설포닐 )피페라진-1- 카르복실레이트
Figure pct00078
(R)-터트-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트(49 g, 245 mmol)를 THF (150 mL) 및 2M NaOH(220 mL, 440 mmol) 중에 취하고, 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. 반응물을 THF(150 mL) 중 메탄설포닐 클로라이드(20.97 mL, 269 mmol)를 천천히 첨가하면서 강하게 교반하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 추가 메탄설포닐 클로라이드(2 mL)를 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N HCl(400 mL) 및 얼음(~200 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 500 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물을 2N NaOH(400 mL) 및 염수(500 mL)로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜, 백색 고체로서 (R)-터트-부틸 2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-카르복실레이트(62.673 g, 214 mmol, 87% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ-ppm 4.27 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.13 (d, 3H).
중간체 4b: ( R )-3- 메틸 -1-( 메틸설포닐 )피페라진 하이드로클로라이드
Figure pct00079
(R)-터트-부틸 2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-카르복실레이트(제조를 위해 중간체 4a 참조, 58.506 g, 210 mmol)를 DCM 중에 취하고, 얼음-배쓰에서 냉각시켰다. HCl(400 mL, 1600 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주말에 걸쳐 실온에서 가온시키고 교반하였다. 두꺼운 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔여물을 Et2O로 공비시켜, 백색 고체로서 (R)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페라진, 하이드로클로라이드(49.835 g)를 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ-ppm 9.18 (br. s, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.87 (m, 1H), 1.26 (d, 3H).
중간체 5: ( R )-7- 브로모 -5- 메틸 -2- ((2-메틸-4-(메틸설포닐) 피페라진-1-일) 메틸 )푸로[3,2- c ]피리딘-4(5 H )-온
Figure pct00080
(R)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페라진(제조를 위해 중간체 4 참조, 522 mg, 2.93 mmol)을 메탄올(18 mL) 및 아세트산(2 mL) 중 7-브로모-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-2-카르브알데하이드(제조를 위해 중간체 2 참조, 500 mg, 1.953 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 2-피콜린 보란 복합체(1.592 g, 14.88 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 2-피콜린 보란 복합체의 추가 부분(104 mg, 0.977 mmol) 및 (R)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페라진(70 mg 0.393 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 소듐 바이카르보네이트를 첨가하였다(20 mL). 수성물을 DCM(3 x 15 mL)으로 추출하고, 소수성 프릿(hydrophobic frit)을 통해 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 DCM 구배의 2-4% MeOH로 용리시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 진공하에서 농축시켜, 백색 고체로서 (R)-7-브로모-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(416 mg, 0.994 mmol, 50.9% 수율)을 생성시켰다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.53분, MH+ 418/420
대안적 제조
7-브로모-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-2-카르브알데하이드(제조를 위해 중간체 2 참조, 45 g, 176 mmol) 및 (R)-3-메틸-1-(메틸설포닐)피페라진, 하이드로클로라이드(제조를 위해 중간체 4b 참조, 71.7 g, 334 mmol)를 질소하에서 2-MeTHF(2192 mL)에 현탁시켰다. Et3N(61.2 mL, 439 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(74.5 g, 351 mmol)를 ~10분에 걸쳐 나누어 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 포화 NaHCO3(1000 mL)로 조심스럽게 켄칭시킨 후, DCM(2 x 1000 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜, 오렌지색 고체를 생성시켰다. 이를 정제를 위해 5 g 규모의 반응으로부터의 한 떼의 미정제 생성물과 조합시켰다. 결합된 생성물을 최소의 DCM에 취하려고 하였으나 실패하였는데, 이는 일부 불용성 물질이 있었기 때문이며, 따라서, 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 ~200 mL DCM으로 농축시키고, 이를 1500 g SNAP 카트리지에 로딩하고, 1.6CV에 대해 DCM 중 메탄올 중 0% 2M NH3로 용리시킨 후, 10.6CV 상에서 메탄올 중 0-5% 2M NH3로 용리시킨 후, 3CV에 대해 5%에서 유지시켰다; 15mA 역치 수집; 400 mL 분획. 적절한 분획을 진공하에서 농축시켜, 크림색 고체를 생성시켰다. 혼합된 분획을 결합시키고, 진공하에서 농축시킨 후, 340 g SNAP 카트리지 및 동일 조건을 이용하여 다시 컬럼에 두었다; 51 mL 분획. 적절한 분획을 진공하에서 농축시켜, 크림색 고체를 생성시켰다. 2개의 배치(batch)를 최소의 DCM에서 결합시키고, 진공하에서 농축시켜, 크림색 고체로서 (R)-7-브로모-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(64.055 g))을 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 7.37 (1H, s), 6.88 (1H, s), 3.92 (2H, AB d), 3.63 (3H, s), 3.53 (2H, m), 2.97 (2H, m), 2.78 (3H, s), 2.64 (3H, m), 1.26 (3H, d). LCMS (2분, 높은 pH): Rt = 0.77분, MH+ 418/420.
중간체 5a: ( R )-5- 메틸 -2-((2- 메틸 -4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5 H )-온
Figure pct00081
1,4-디옥산(100 mL) 중 (R)-7-브로모-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 5 참조, 30 g, 71.7 mmol)의 용액에 트리에틸아민(60.1 mL, 430 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(62.4 mL, 430 mmol), 이후 Pd(PPh3)4(8.29 g, 7.17 mmol)를 처리하고, 혼합물을 질소로 플러싱(flushing)시킨 후, 18시간 동안 100℃에서 가열하였다.
혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, i-PrOH(30 mL)로 켄칭시키고, 이를 첨가시에 강한 비등으로 인해 매우 조심스럽게 적가하였다. 생성된 현탁액을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 증발시켰다. i -PrOH(100 mL)를 첨가하여 투명한 갈색 용액을 생성시키고, 이를 30분 동안 교반하여, 진한 베이지색 침전물을 생성시켰다. 이를 여과에 의해 수거하고, 이소프로판올(30 mL)로 세척한 후, 진공 오븐에서 건조시켰다. 생성물을 i-PrOH(100 mL)에 현탁시키고, 30분 동안 교반한 후, 여과시키고, 고체를 i-PrOH로 세척하여, 회색 고체로서 (R)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(32 g, 68.8 mmol, 96% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 7.67 (1H, s), 6.77 (1H, s), 3.94 (2H, AB d), 3.65 (3H, s), 3.54 (2H, m), 2.95 (2H, m), 2.78 (3H, s), 2.66 (3H, m), 1.38 (12H, s), 1.29 (3H, d). 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
대안적 제조
질소를 2분 동안 1,4-디옥산(3 mL) 중 (R)-7-브로모-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 5 참조, 230 mg, 0.550 mmol), 트리에틸아민(0.307 mL, 2.199 mmol) 및 PEPPSI-IPr(37.5 mg, 0.055 mmol)의 혼합물을 통해 버블링(bubbling)시켰다. 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.479 mL, 3.30 mmol)을 적가하고, 질소를 용액을 통해 버블링시키고, 이후 이를 마이크로파 하에서 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시킨 후, 진공하에서 농축시켜, 황색 반고체(522 mg, 234%)를 남겼다.
LCMS는 (R)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(4%), Rt = 0.70분, MH+ 466; (R)-(5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)보론산(36%), Rt = 0.38분, MH+ 384; 및 (R)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(50%), Rt = 0.40분, MH+ 340의 존재를 나타내었다. 요망되는 중간체로의 전환은 40%(36% 보론산 + 4% 보로네이트 에스테르)인 것으로 추정되었다. 이론적 최대 수율은 223 mg이었고, 따라서 17% 순도 w/w인 것으로 추정되는 물질을 다음 단계에 미정제로 사용하였다.
중간체 6: 터트 -부틸 (2-(((7- 브로모 -5- 메틸 -4-옥소-4,5- 디하이드로푸로[3,2- c ]피리딘 -2-일)메틸)아미노)에틸)카르바메이트
Figure pct00082
터트-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 하이드로클로라이드(115 mg, 0.586 mmol)를 MeOH(7 mL) 및 아세트산(0.778 mL) 중 7-브로모-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-2-카르브알데하이드(제조를 위해 중간체 2 참조, 100 mg, 0.391 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반한 후, 2-피콜린 보란 복합체(46.4 mg, 0.434 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 포화 소듐 바이카르보네이트 용액(15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(3 x 15 mL)으로 추출하고, 결합된 유기물을 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 0-5% MeOH/DCM 구배로 용리시키는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 터트-부틸 (2-(((7-브로모-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)카르바메이트(38 mg, 0.095 mmol, 24.31% 수율)를 생성시켰다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.59분, MH+ 400/402
중간체 7: 터트 -부틸 (2-(((7-(3,4- 디메톡시페닐 )-5- 메틸 -4-옥소-4,5- 디하이드로푸로[3,2- c ]피리딘 -2-일)메틸)아미노)에틸)카르바메이트
Figure pct00083
EtOH(2 mL) 및 톨루엔(2 mL) 중 터트-부틸 (2-(((7-브로모-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)카르바메이트(제조를 위해 중간체 6 참조, 34 mg, 0.085 mmol), (3,4-디메톡시페닐)보론산(22.85 mg, 0.126 mmol), 포타슘 카르보네이트(58.7 mg, 0.425 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(5.96 mg, 8.49 μmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 MDAP로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 결합시키고, 진공하에서 농축시켜, 무색 검(gum)으로서 터트-부틸 (2-(((7-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)카르바메이트(25 mg, 0.055 mmol, 64.3% 수율)를 생성시켰다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.69분, MH+ 458
중간체 8: 터트 -부틸 4-(5- 메틸 -2-((4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2- c ]피리딘-7-일)벤질카르바메이트
Figure pct00084
톨루엔(2 mL) 및 EtOH(2 mL) 중 7-브로모-5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 3 참조, 280 mg, 0.693 mmol), (4-(((터트-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)보론산(257 mg, 1.024 mmol), 포타슘 카르보네이트(479 mg, 3.46 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(23.33 mg, 0.033 mmol)의 혼합물을 20분 동안 80℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 증발시켜, 갈색 오일을 생성시켰다. 잔여물을 DCM 구배로 0-4% MeOH로 용리시키는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 진공하에서 증발시켜, 갈색 오일로서 터트-부틸 4-(5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)벤질카르바메이트(160.54 mg, 0.303 mmol, 43.7% 수율)를 생성시켰다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.76분, MH+ 531
생성물을 함유하는 추가 분획을 결합시키고, 증발시켰다. 디에틸 에테르 및 DCM을 이용한 분쇄로 황색/갈색 포움(foam)으로서 터트-부틸 4-(5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)벤질카르바메이트(94 mg, 26%)를 생성시켰다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.77분, MH+ 531
중간체 9: 7 - 브로모 -5- 메틸 -2- (피페리딘-1-일메틸)푸로[3,2- c ]피리딘 -4(5 H )-온
Figure pct00085
MeOH(18 mL) 및 아세트산(2 mL) 중 7-브로모-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-2-카르브알데하이드(제조를 위해 중간체 2 참조, 200 mg, 0.781 mmol)의 교반된 용액에 피페리딘(200 mg, 2.343 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2-피콜린 보란 복합체(251 mg, 2.343 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 포화 소듐 바이카르보네이트(15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 DCM(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 DCM 구배로 0-6% MeOH로 용리시키는 실리카 겔(25 g) 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 진공하에서 농축시켜, 회백색 고체로서 7-브로모-5-메틸-2-(피페리딘-1-일메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(40 mg, 15.8%)을 생성시켰다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.47분, MH+ 325/327
중간체 10: 7 - 브로모 -5- 메틸 -2- (모르폴리노메틸)푸로[3,2- c ]피리딘 -4(5 H )-온
Figure pct00086
MeOH(9.5 mL) 중 7-브로모-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-2-카르브알데하이드(제조를 위해 중간체 2 참조, 150 mg, 0.59 mmol), 모르폴린(77 mg, 76 μL, 0.88 mmol) 및 아세트산(0.5 mL)의 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 2-피콜린 보란 복합체(188 mg, 1.76 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 포화 소듐 바이카르보네이트 용액(20 mL)을 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 0-5% MeOH/DCM 구배로 용리시키는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 디에틸 에테르를 이용한 분쇄로 담황색 고체로서 7-브로모-5-메틸-2-(모르폴리노메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(90 mg, 0.275 mmol, 47.0% 수율)을 생성시켰다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.4분, MH+ 327/329
중간체 11: 터트 -부틸 4-((7- 브로모 -5- 메틸 -4-옥소-4,5- 디하이드로푸로[3,2- c ]피리딘 -2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
Figure pct00087
7-브로모-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-2-카르브알데하이드(제조를 위해 중간체 2 참조, 100 mg, 0.391 mmol) 및 터트-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트(0.114 mL, 0.586 mmol)를 아세트산(1 mL) 및 MeOH(9 mL)에 용해시켰다. 2-피콜린 보란 복합체(45.9 mg, 0.430 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시켰다. 포화 소듐 바이카르보네이트 용액(15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 결합시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 0-5% MeOH/DCM 구배를 이용한 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 증발시켜, 황색 고체를 생성시켰다. 불순한 고체를 MeOH에 용해시키고, SCX (5 g) 컬럼에 적용시키고, MeOH 및 이후 NH3/MeOH로 용리시켰다. NH3/MeOH 분획을 증발시켜 황색 오일로서 터트-부틸 4-((7-브로모-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(52 mg, 0.118 mmol, 30.2% 수율)를 생성시켰다. LCMS (2분, 높은 pH): Rt = 1.05분, MH+ 440/442
중간체 12: 터트 -부틸 4-((7-(3,4- 디메톡시페닐 )-5- 메틸 -4-옥소-4,5- 디하이드로푸로[3,2- c ]피리딘 -2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
Figure pct00088
터트-부틸 4-((7-브로모-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(제조를 위해 중간체 11 참조, 52 mg, 0.118 mmol), (3,4-디메톡시페닐)보론산(32.2 mg, 0.177 mmol), 포타슘 카르보네이트(82 mg, 0.590 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(4.14 mg, 5.90 μmol)를 EtOH(2 mL) 및 톨루엔(2 mL)에 용해시키고, 120℃에서 20분 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔여물을 0-5% MeOH/DCM 구배를 이용한 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 증발시켜, 황색 오일로서 터트-부틸 4-((7-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(50 mg, 0.100 mmol, 85% 수율)를 생성시켰다. LCMS (2분, 높은 pH): Rt = 1.05분, MH+ 498
중간체 13: 7 - 브로모 -2-((3,3- 디플루오로피페리딘 -1-일) 메틸 )-5- 메틸푸로[3,2- c ]피리딘 -4(5 H )-온
Figure pct00089
7-브로모-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-2-카르브알데하이드(제조를 위해 중간체 2 참조, 200 mg, 0.781 mmol) 및 3,3-디플루오로피페리딘(185 mg, 1.172 mmol)을 MeOH(20 mL) 및 아세트산(2 mL)에 용해시켰다. 2-피콜린 보란 복합체(92 mg, 0.859 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시켰다. 포화 소듐 바이카르보네이트 용액(35 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(3 x 35 mL)로 추출하였다. 유기층을 결합시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 0-5% MeOH/DCM 구배를 이용한 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 증발시켜, 백색 분말로서 7-브로모-2-((3,3-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(150 mg, 53%)을 생성시켰다. LCMS (2분, 높은 pH): Rt = 0.94분, MH+ 361/363
중간체 14: 7 - 브로모 -5- 메틸 -2- ((3-메틸모르폴리노)메틸)푸로 [3,2- c ]피리딘-4(5 H )-온
Figure pct00090
3-메틸모르폴린(79 mg, 89 μL, 0.78 mmol)을 MeOH(5 mL) 및 아세트산(0.5 mL) 중 7-브로모-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-2-카르브알데하이드(제조를 위해 중간체 2 참조, 100 mg, 0.39 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 2-피콜린 보란 복합체(125 mg, 1.17 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 포화 소듐 바이카르보네이트 용액(10 mL)을 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 결합된 추출물을 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 0-2% MeOH/DCM으로 용리시키는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 MeOH에 용해시키고, SCX 컬럼 상에 로딩하였다. 이를 MeOH로 용리시킨 후, MeOH 중 2M 암모니아로 용리시켰다. MeOH 분획 중 암모니아를 증발시켜, 황색 오일로서 7-브로모-5-메틸-2-((3-메틸모르폴리노)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(56 mg, 0.164 mmol, 42.0% 수율)을 생성시켰다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.43분, MH+ 341/343
중간체 15: 7 - 브로모 -2-((3- 플루오로피페리딘 -1-일) 메틸 )-5- 메틸푸로[3,2- c ]피리딘 -4(5 H )-온
Figure pct00091
7-브로모-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-2-카르브알데하이드(제조를 위해 중간체 2 참조, 200 mg, 0.781 mmol) 및 3-플루오로피페리딘(169 mg, 1.172 mmol)을 MeOH(20 mL) 및 아세트산(2 mL)에 용해시켰다. 2-피콜린 보란 복합체(92 mg, 0.859 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시켰다. 포화 소듐 바이카르보네이트 용액(35 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(3 x 35 mL)으로 추출하였다. 유기층을 결합시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 0-5% MeOH/DCM 구배를 이용한 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 증발시켜, 7-브로모-2-((3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(165 mg, 62 %)을 생성시켰다. LCMS (2분, 높은 pH): Rt = 0.89분, MH+ 343/345
중간체 16: 2 -((1,4-옥사제판-4-일) 메틸 )-7- 브로모 -5- 메틸푸로[3,2- c ]피리딘 -4(5 H )-온
Figure pct00092
MeOH(9.5 mL) 중 7-브로모-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-2-카르브알데하이드(제조를 위해 중간체 2 참조, 150 mg, 0.59 mmol), 호모모르폴린 하이드로클로라이드(121 mg, 0.88 mmol) 및 아세트산(0.5 mL)의 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 2-피콜린 보란 복합체(188 mg, 1.76 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 포화 소듐 바이카르보네이트 용액(20 mL)을 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 0-5% MeOH/DCM 구배를 이용한 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 잔여물을 디에틸 에테르로 분쇄시켜, 담황색 고체로서 2-((1,4-옥사제판-4-일)메틸)-7-브로모-5-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(40 mg, 20%)을 생성시켰다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.43분, MH+ 341/343. 생성물은 ~30%의 7-브로모-2-(하이드록시메틸)-5-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(Rt = 0.56분)을 함유하였다.
중간체 17: 4 - 메톡시 -1- 메틸피리딘 -2(1 H )-온
Figure pct00093
DMF(40 mL) 중 4-메톡시피리딘-2(1H)-온(2 g, 15.98 mmol)의 용액을 포타슘 카르보네이트(4.42 g, 32.0 mmol) 및 이후 아이오도메탄(1.499 mL, 23.98 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 건조시켰다. 생성된 고체를 0-33%(MeOH 중 20% 2M 암모니아)/DCM 구배를 이용한 실리카 겔(100 g) 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 감압하에서 농축시켜, 황색 고체로서 4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온(1.8 g, 81%)을 생성시켰다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.43분, MH+ 140
중간체 18: 3 ,5- 디아이오도 -4- 메톡시 -1- 메틸피리딘 -2(1 H )-온
Figure pct00094
아세토니트릴(50 mL) 중 4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온(제조를 위해 중간체 17 참조, 1.8 g, 12.94 mmol)의 용액에 1-아이오도피롤리딘-2,5-디온(2.91 g, 12.94 mmol)을 처리하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가 1-아이오도피롤리딘-2,5-디온(4.37 g)을 반응 혼합물에 첨가한 후, TFA(0.997 mL, 12.94 mmol)를 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 질소 하에서 교반하였다. 검을 0- 80% 사이클로헥산/EtOAc으로 용리시키는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 감압하에서 농축시켜, 황색 고체로서 3,5-디아이오도-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온(5.1 g, >99% 수율)을 생성시켰다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.79분, MH+ 392
중간체 19: 5 - 아이오도 -4- 메톡시 -1- 메틸 -2'-(( 테트라하이드로 -2 H -피란-4-일)메톡시)-[3,4'-bi피리딘]-6(1 H )-온
Figure pct00095
아세토니트릴(4 mL) 및 물(1.333 mL) 중 TPPTS(20 mg, 0.035 mmol), 3,5-디아이오도-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온(제조를 위해 중간체 18 참조, 180 mg, 0.460 mmol), 2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(BoroPharm Inc)(191 mg, 0.599 mmol), 및 디아세톡시팔라듐(3 mg, 0.013 mmol)의 용액에 DIPEA(0.105 mL, 0.599 mmol)를 처리하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 질소하에서 60℃에서 가열하였다. 추가 디아세톡시팔라듐(3 mg, 0.013 mmol)을 첨가한 후, 추가 2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(55 mg)을 첨가하고, 반응물을 질소하에서 60℃에서 4시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 생성된 미정제 물질을 DCM(20 mL)과 물(20 mL) 사이에 분배시켰다. 수성층을 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 EtOAc/사이클로헥산의 0-100% 구배로 용리시키는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 감압하에서 농축시켜, 백색 고체로서 5-아이오도-4-메톡시-1-메틸-2'-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-[3,4'-바이피리딘]-6(1H)-온(90 mg, 43%)을 생성시켰다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.89분, MH+ 457
중간체 20: 1 -( 부트 -3-인-2-일)-4-( 메틸설포닐 )피페라진
Figure pct00096
디에틸 에테르(15 mL) 및 물(5 mL) 중 3-클로로부트-1-인(1 g, 11.29 mmol), 1-(메틸설포닐)피페라진(3.71 g, 22.59 mmol), 구리(0.014 g, 0.226 mmol), 및 구리(I) 클로라이드(0.022 g, 0.226 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 질소하에서 실온에서 교반하였다. 물(40 mL) 및 디에틸 에테르(40 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 디에틸 에테르(2 x 40 mL)로 재추출하였다. 결합된 유기층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 80-100% EtOAc/사이클로헥산 구배로 용리시키는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획(KMnO4 딥(dip)에 의해 검출됨)을 결합시키고, 감압하에서 농축시켜, 투명한 황색 검으로서 1-(부트-3-인-2-일)-4-(메틸설포닐)피페라진(1.6 g, 66%)을 생성시켰고, 이는 방치시에 밀랍성의 고체로 응고되었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ-ppm 3.58 (1H, m), 3.21 (1H, d), 3.15-3.09 (4H, m), 2.86 (3H, s), 2.64-2.60 (2H, m), 2.51-2.44 (2H, m), 1.25 (3H, d)
중간체 21: 1 -( 벤질옥시 )-3-브로모벤젠
Figure pct00097
아세톤(25 mL) 중 3-브로모페놀(2.60 g, 1.59 mL, 15 mmol), 벤질 브로마이드(2.82 g 1.96 mL, 16.5 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(2.07 g, 15 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과시키고, 용매를 여과액으로부터 증발시켰다. 잔여물을 0-25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 증발시켰다. 불순한 생성물을 0-10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 재정제하여, 백색 고체로서 1-(벤질옥시)-3-브로모벤젠(2.25 g, 8.55 mmol, 57.0% 수율)을 생성시켰다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ-ppm 7.46-7.32 (m, 5H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.13 (m,1H), 7.03 (m, 1H), 5.13 (s, 2H)
중간체 22: 2 -(3-( 벤질옥시 )페닐)-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란
Figure pct00098
1,4-디옥산(8 mL) 중 1-(벤질옥시)-3-브로모벤젠(제조를 위해 중간체 21 참조, 263 mg, 1.0 mmol)의 용액을 비스(피나콜레이토)디보론(1.27 g, 5.0 mmol), 포타슘 아세테이트(392 mg, 4.0 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(PdCl2(dppf))(37 mg, 5 mol%)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60분 동안 110℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 건조시키고, 증발시켜, 2-(3-(벤질옥시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(310 mg, 1.000 mmol, 100% 수율)을 생성시켰다. 양적 수율을 추정하였다. 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 미정제로 사용하였다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 1.42분, MH+ 311
중간체 23: N - 벤질 -3- 브로모아닐린
Figure pct00099
3-브로모아닐린(3.10 g, 18.0 mmol)을 MeOH(18 mL) 및 빙초산(2 mL) 중 벤즈알데하이드(1.59 g, 15.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반한 후, 2-피콜린 보란 복합체(1.765 g, 16.5 mmol)를 5분에 걸쳐 나누어 첨가하였다(발열성). 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 주말에 걸쳐 실온에서 방치시켰다. 용매를 증발시켰다. 포화 소듐 바이카르보네이트 용액(30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 결합된 추출물을 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 10-30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 N-벤질-3-브로모아닐린(3.52 g, 13.43 mmol, 90% 수율)을 생성시켰다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 1.27분, MH+ 262/264
중간체 24: N - 벤질 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)아닐린
Figure pct00100
1,4-디옥산(8 mL) 중 N-벤질-3-브로모아닐린(제조를 위해 중간체 23 참조, 262 mg, 1.0 mmol)의 용액을 비스(피나콜레이토)디보론(1.27 g, 5.0 mmol), 포타슘 아세테이트(392 mg, 4.0 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(37 mg, 5 mol%)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 110℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 건조시키고, 증발시켜, N-벤질-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(309 mg, 0.999 mmol, 100% 수율)을 생성시켰다. 정량적 수율을 추정하였다. 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 미정제로 사용하였다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 1.31분, MH+ 310
중간체 25: 4 - 브로모 - N -(1- 페닐에틸 )피리딘-2- 아민
Figure pct00101
1-페닐에탄아민(7.38 mL, 57.3 mmol) 및 4-브로모-2-클로로피리딘(3.177 mL, 28.6 mmol)을 EtOH(10 mL)에 용해시켰다. N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(7.25 mL, 42.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 가열 환류시켰다. LCMS는 반응이 없음을 나타내었다. 용매를 진공하에서 제거하고, 혼합물을 NMP(5 mL)를 갖는 마이크로파 바이얼로 옮겼다. 반응 혼합물을 1시간 동안 180℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 사이클로헥산 중 10-50% EtOAc로 용리시키는 실리카 겔(120 g) 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 증발시켜, 4-브로모-N-(1-페닐에틸)피리딘-2-아민(787 mg, 2.84 mmol, 9.92% 수율)을 생성시켰다. LCMS (2분, 높은 pH): Rt = 1.21분, MH+ 277/279
중간체 26: N -(1- 페닐에틸 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)피리딘-2-아민
Figure pct00102
4-브로모-N-(1-페닐에틸)피리딘-2-아민(제조를 위해 중간체 25 참조, 250 mg, 0.902 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1145 mg, 4.51 mmol), 포타슘 아세테이트(354 mg, 3.61 mmol) 및 PdCl2(dppf)(66.0 mg, 0.090 mmol)를 1,4-디옥산(8 mL)에 용해시키고, 1시간 동안 110℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. 비스(피나콜레이토)디보론의 추가 부분(1145 mg, 4.51 mmol) 및 PdCl2(dppf)(66.0 mg, 0.090 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 110℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 건조시키고, 증발시켜, N-(1-페닐에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(292 mg, 0.902 mmol, 100% 수율)을 생성시켰다. 정량적 수율을 추정하였다. 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 미정제로 사용하였다. LCMS (2분, 높은 pH): Rt = 0.59분, MH+ 243 (관찰된 질량 이온은 보론산에 해당함)
중간체 27: 3 - 브로모 -5-(1- 페닐에톡시 )피리딘
Figure pct00103
포타슘 카르보네이트(1.59 g, 11.5 mmol)를 DMF(10 mL) 중 5-브로모피리딘-3-올(1.0 g, 5.75 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 60℃에서 교반한 후, (1-브로모에틸)벤질 브로마이드(1.12 g, 824 μl, 6.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)와 물(25 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 DCM으로 용리시키는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 3-브로모-5-(1-페닐에톡시)피리딘(890 mg, 3.20 mmol, 55.7% 수율)을 생성시켰다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 1.18분, MH+ 278/280
중간체 28: 3 -(1- 페닐에톡시 )-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)피리딘
Figure pct00104
1,4-디옥산(8 mL) 중 3-브로모-5-(1-페닐에톡시)피리딘(제조를 위해 중간체 27 참조, 278 mg, 1.0 mmol)의 용액을 비스(피나콜레이토)디보론(1.27 g, 5.0 mmol), 포타슘 아세테이트(392 mg, 4.0 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(PdCl2(dppf))(37 mg, 5 mol%)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 110℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 건조시키고, 증발시켜, 3-(1-페닐에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(325 mg, 0.999 mmol, 100% 수율)을 생성시켰다. 정량적 수율을 추정하였다. 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 미정제로 사용하였다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.62분, MH+ 244 (관찰된 질량 이온은 보론산에 해당함)
중간체 29: 3 - 브로모 - N -(1- 페닐에틸 )아닐린
Figure pct00105
3-브로모아닐린(3.10 g, 18.0 mmol)을 MeOH(18 mL) 및 빙초산(2 mL) 중 아세토페논(1.80 g, 15.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반한 후, 2-피콜린 보란 복합체(1.765 g, 16.5 mmol)를 5분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 주말에 걸쳐 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 포화 소듐 바이카르보네이트 용액(30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 결합된 추출물을 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 10-30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일로서 3-브로모-N-(1-페닐에틸)아닐린(2.93 g, 10.61 mmol, 70.7% 수율, NMR에 의해 표시된 ~30% 불순물)을 생성시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 7.34-7.28 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 6.9 (t, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.44 (q, 1H), 1.49 (d, 3H)
중간체 30: N -(1- 페닐에틸 )-3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)아닐린
Figure pct00106
1,4-디옥산(8 mL) 중 3-브로모-N-(1-페닐에틸)아닐린(제조를 위해 중간체 29 참조, 276 mg, 1.0 mmol)의 용액을 비스(피나콜레이토)디보론(1.27 g, 5.0 mmol), 포타슘 아세테이트(392 mg, 4.0 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(PdCl2(dppf))(37 mg, 5 mol%)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 110℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 건조시키고, 증발시켜, N-(1-페닐에틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(323 mg, 0.999 mmol, 100% 수율)을 생성시켰다. 정량적 수율을 추정하였다. 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 1.34분, MH+ 324 및 Rt = 0.76분, MH+ 242 (추가 질량 이온은 보론산에 해당함)
중간체 31: 4 - 브로모 -2-( 사이클로프로필메톡시 )피리딘
Figure pct00107
질소하에서 THF(10 mL) 중 사이클로프로필메탄올(0.493 mL, 6.24 mmol)의 교반된 현탁액에 소듐 하이드라이드(249 mg, 6.24 mmol)를 나누어 첨가하였다. ~30분 후, 4-브로모-2-클로로피리딘(0.346 mL, 3.12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르(30 mL) 및 물(30 mL)로 희석시켰다. 수성상을 디에틸 에테르(2 x 30 mL)로 재추출하였다. 결합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 진공하에서 농축시켜, 황색 오일(685 mg, 96%, LCMS에 의한 ~59% 순도)을 생성시켰다. 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 1.21분, MH+ 228/230
중간체 32: 2 -( 사이클로프로필메톡시 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)피리딘
Figure pct00108
1,4-디옥산(8 mL) 중 4-브로모-2-(사이클로프로필메톡시)피리딘(제조를 위해 중간체 31 참조, 679 mg, 2.98 mmol)의 교반된 현탁액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(1512 mg, 5.95 mmol), 포타슘 아세테이트(876 mg, 8.93 mmol) 및 PdCl2(dppf)(218 mg, 0.298 mmol)를 첨가하였다. 이를 마이크로파 바이얼 중에 밀봉시키고, 60분 동안 마이크로파 하에서 100℃로 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트를 이용하여 셀라이트 카트리지를 통해 용리시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 갈색 검으로서 2-(사이클로프로필메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(2.18 g, 333%)을 생성시켰다. 생성물을 미정제 물질로서 다음 합성 단계를 통해 취하고, 100% 전환을 추정하였고, 따라서 미정제 물질의 최대 순도는 30%이다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.61분, MH+ 194 (관찰된 질량 이온은 보론산에 해당함)
중간체 33: N -(4- 브로모피리딘 -2-일) 사이클로프로판카르복사미드
Figure pct00109
피리딘(0.467 mL, 5.78 mmol)을 DCM(10 mL) 중 4-브로모피리딘-2-아민(500 mg, 2.89 mmol)의 용액에 첨가하고, 20분 동안 실온에서 교반하였다. 사이클로프로판카르보닐 클로라이드(0.302 mL, 3.32 mmol)를 첨가하고, 용액을 4시간 동안 교반하였다. 사이클로프로판카르보닐 클로라이드의 추가 부분(0.302 mL, 3.32 mmol) 및 피리딘(0.234 mL, 2.89 mmol)을 첨가하고, 반응물을 5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 MeOH에 용해시키고, 아미노프로필 컬럼(10 g)을 통해 통과시키고, MeOH로 용리시켰다. 용매를 증발시켜, 백색 고체로서 N-(4-브로모피리딘-2-일)사이클로프로판카르복사미드(610 mg, 2.53 mmol, 88% 수율)를 생성시켰다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.84분, MH+ 241/243
중간체 34: N -(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)피리딘-2-일)사이클로프로판카르복사미드
Figure pct00110
1,4-디옥산(5 mL) 중 N-(4-브로모피리딘-2-일)사이클로프로판카르복사미드(제조를 위해 중간체 33 참조, 504 mg, 2.091 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1062 mg, 4.18 mmol), PdCl2(dppf)(153 mg, 0.209 mmol) 및 포타슘 아세테이트(616 mg, 6.27 mmol)의 혼합물을 30분 동안 100℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트 컬럼을 통해 여과시켰다. 여과액을 증발시켜, 갈색 잔여물로서 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)사이클로프로판카르복사미드를 생성시켰다. 수율은 100%(602 mg, 2.089 mmol)인 것으로 추정되었다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.37분, MH+ 207 (관찰된 질랑 이온은 LCMS 조건 하에서의 보론산으로의 가수분해와 일치함).
중간체 35: N -(4- 브로모피리딘 -2-일) 프로피온아미드
Figure pct00111
피리딘(0.374 mL, 4.62 mmol)을 DCM(10 mL) 중 4-브로모피리딘-2-아민(400 mg, 2.312 mmol)의 용액에 첨가하고, 20분 동안 실온에서 교반하였다. 프로피오닐 클로라이드(0.232 mL, 2.66 mmol)를 첨가하고, 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 MeOH에 용해시키고, 아미노프로필 컬럼(10 g)을 통해 통과시키고, MeOH로 용리시켰다. 용매를 증발시켜, 백색 고체로서 N-(4-브로모피리딘-2-일)프로피온아미드(464 mg, 2.026 mmol, 88% 수율)를 생성시켰다.
LCMS (2분, 높은 pH): Rt = 0.84분, MH+ 229/231
중간체 36: N -(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)피리딘-2-일)프로피온아미드
Figure pct00112
1,4-디옥산(5 mL) 중 N-(4-브로모피리딘-2-일)프로피온아미드(제조를 위해 중간체 35 참조, 200 mg, 0.873 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(665 mg, 2.62 mmol), PdCl2(dppf)(63.9 mg, 0.087 mmol) 및 포타슘 아세테이트(257 mg, 2.62 mmol)의 혼합물을 30분 동안 100℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트 컬럼을 통해 여과시켰다. 여과액을 증발시켜, 갈색 잔여물로서 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)프로피온아미드를 생성시켰다. 수율은 100%(241 mg, 0.873 mmol)인 것으로 추정되었다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.34분, MH+ 195 (관찰된 질량 이온은 LCMS 조건하에서 보론산으로의 가수분해와 일치함).
중간체 37: 4 - 브로모 -2-(2- 메톡시에톡시 )피리딘
Figure pct00113
2-메톡시에탄올(0.820 mL, 10.39 mmol)을 THF(30 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드라이드(60 % w/w)(0.416 g, 10.39 mmol)를 질소 하에서 첨가하고, 15분 동안 실온에서 교반하였다. 4-브로모-2-클로로피리딘(0.577 mL, 5.20 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 추가 2-메톡시에탄올(0.410 mL, 5.19 mmol)을 1,2-DME(10 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드라이드(60% w/w)(0.208 mg, 5.19 mmol)를 첨가하였다. 질소 하에서 실온에서 15분 후, 이를 반응 혼합물에 첨가하고, 3일 동안 실온에서 교반하였다. 물(40 mL)을 첨가하고, 유기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 사이클로헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공하에서 농축시켜, 무색 액체로서 4-브로모-2-(2-메톡시에톡시)피리딘(314 mg, 1.353 mmol, 26.0% 수율)을 생성시켰다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.93분, MH+ 232/234
중간체 38: 2 -(2- 메톡시에톡시 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)피리딘
Figure pct00114
1,4-디옥산(10 mL) 중 4-브로모-2-(2-메톡시에톡시)피리딘(제조를 위해 중간체 37 참조, 306 mg, 1.319 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1004 mg, 3.96 mmol), PdCl2(dppf)(96 mg, 0.132 mmol) 및 포타슘 아세테이트(388 mg, 3.96 mmol)의 혼합물을 30분 동안 100℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트 컬럼을 통해 여과시켰다. 여과액을 증발시켜, 갈색 잔여물로서 2-(2-메톡시에톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 생성시켰다. 수율은 100%(368 mg, 1.319 mmol)인 것으로 추정되었다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.44분, MH+ 198 (관찰된 질량 이온은 LCMS 조건하에서 보론산으로의 가수분해와 일치함).
중간체 39: 4 - 브로모 -2-(2-( 피롤리딘 -1- 일 ) 에톡시 )피리딘
Figure pct00115
2-(피롤리딘-1-일)에탄올(1.240 mL, 10.39 mmol)을 THF(30 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드라이드(60% w/w)(0.416 g, 10.39 mmol)를 질소하에서 나누어 첨가하였다. 이를 실온에서 15분 동안 교반시킨 후, 4-브로모-2-클로로피리딘(0.577 mL, 5.20 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 물(40 mL)을 첨가하고, 유기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 DCM 중 0-5% MeOH/NH3로 용리시키는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 결합시키고, 진공하에서 농축시켜, 4-브로모-2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘(314 mg, 22%)을 생성시켰다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.54분, MH+ 271/273
중간체 40: 2 -(2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)피리딘
Figure pct00116
1,4-디옥산(10 mL) 중 4-브로모-2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘(제조를 위해 중간체 39 참조, 400 mg, 1.475 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1124 mg, 4.43 mmol), PdCl2(dppf)(108 mg, 0.148 mmol) 및 포타슘 아세테이트(434 mg, 4.43 mmol)의 혼합물을 30분 동안 100℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트 컬럼을 통해 여과시켰다. 여과액을 증발시켜, 갈색 잔여물로서 2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 생성시켰다. 수율은 100%(469 mg, 1.474 mmol)인 것으로 추정되었다. 상기 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.33분, MH+ 237 (관찰된 질량 이온은 LCMS 조건하에서 보론산으로의 가수분해와 일치함).
중간체 41: 7 - 브로모 -2-((1,1- 디옥시도티오모르폴리노 ) 메틸 )-5- 메틸푸로[3,2- c ]피리딘 -4(5 H )-온
Figure pct00117
MeOH(10 mL) 중 7-브로모-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-2-카르브알데하이드(제조를 위해 중간체 2 참조, 200 mg, 0.781 mmol) 및 티오모르폴린 1,1-디옥시드(317 mg, 2.343 mmol)의 혼합물에 소듐 시아노보로하이드라이드(196 mg, 3.12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 20℃에서 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 진공하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 DCM/MeOH으로 용리시키는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 증발시켜, 백색 고체로서 7-브로모-2-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)-5-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(215 mg, 0.516 mmol, 66.0% 수율)을 생성시켰다. LCMS: MH+ 375
중간체 42: 7 - 클로로 -2- (4-(메틸설포닐)피페라진-1-카르보닐)푸로 [2,3- d ] 피리다진 -4(5 H )-온
Figure pct00118
NMP(2 mL) 중 트리에틸아민(0.908 mL, 6.52 mmol)에 7-클로로-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[2,3-d]피리다진-2-카르복실산(Peakdale)(250 mg, 1.165 mmol), 1-(메틸설포닐)피페라진(265 mg, 1.614 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 하이드레이트(215 mg, 1.404 mmol) 및 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(134 mg, 0.352 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 질소하에서 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 MDAP에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 용매를 제거하여, 백색 고체로서 7-클로로-2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-카르보닐)푸로[2,3-d]피리다진-4(5H)-온(208 mg, 42%)을 생성시켰다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.59분, MH+ 361
중간체 43: 7 - 클로로 -5- 메틸 -2- (4-(메틸설포닐)피페라진-1-카르보닐)푸로 [2,3- d ]피리다진-4(5 H )-온
Figure pct00119
DMF(3 mL) 중 7-클로로-2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-카르보닐)푸로[2,3-d]피리다진-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 42 참조, 100 mg, 0.277 mmol)에 소듐 하이드라이드(11.09 mg, 0.277 mmol) 및 메틸 아이오다이드(11 μL, 0.176 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소하에서 밤새 교반하였다. 추가 소듐 하이드라이드(11.09 mg, 0.277 mmol) 및 메틸 아이오다이드(11 μL, 0.176 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소하에서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 용매를 제거하였다. 잔여물을 DCM/물에 용해시키고, 분배(x 2)시켰다. 결합된 유기층을 물로 세척하고, 용매를 제거하고, 밤새 고진공 하에서 건조시켜, 황색 고체로서 7-클로로-5-메틸-2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-카르보닐)푸로[2,3-d]피리다진-4(5H)-온(106 mg, 95%)을 생성시켰다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.7분, MH+ 375
중간체 44: 5 - 메틸 -2-(4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-카르보닐)-7- (2-((테트라하이드로-2 H -피란-4-일) 메톡시)피리딘-4-일)푸로[2,3- d ]피리다진-4(5 H )-온
Figure pct00120
1,4-디옥산(6 mL) 및 물(3 mL) 중 7-클로로-5-메틸-2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-카르보닐)푸로[2,3-d]피리다진-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 43 참조, 106 mg, 0.283 mmol)에 소듐 카르보네이트(120 mg, 1.131 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(32.7 mg, 0.028 mmol) 및 2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(108 mg, 0.339 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 질소 하에서 110℃에서 환류시켰다. 냉각 후, 용매를 제거하고, 잔여물을 MDAP에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 용매를 제거하였다. 잔여물을 3시간 동안 고진공 하에서 건조시키고, MeOH-d 4로 분쇄시켜, 백색 고체로서 5-메틸-2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-카르보닐)-7-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[2,3-d]피리다진-4(5H)-온(50 mg, 30%)을 생성시켰다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.87분, MH+ 532
중간체 45: N -(4- 브로모피리딘 -2-일)아세트아미드
Figure pct00121
피리딘(0.374 mL, 4.62 mmol)을 DCM(10 mL) 중 4-브로모피리딘-2-아민(Princeton BioMolecular Research)(400 mg, 2.312 mmol)의 용액에 첨가하고, 20분 동안 실온에서 교반하였다. 아세틸 클로라이드(0.190 mL, 2.66 mmol)를 첨가하고, 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 MeOH에 용해시키고, 10 g 아미노프로필 컬럼을 통해 통과시키고, MeOH로 용리시켰다. 용매를 증발시켜, 백색 고체로서 표제 화합물(404 mg, 1.879 mmol, 81% 수율)을 생성시켰다.
LCMS (2분, 높은 pH): Rt = 0.65분, MH+ 215/217
중간체 46: N -(4- 브로모피리딘 -2-일)- N - 메틸아세트아미드
Figure pct00122
N-(4-브로모피리딘-2-일)아세트아미드(제조를 위해 중간체 45 참조, 406 mg, 1.888 mmol)를 DMF에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 소듐 하이드라이드(60% w/w)(91 mg, 2.266 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 아이오도메탄(142 μl, 2.266 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 디에틸 에테르(x 4)로 추출하였다. 결합된 유기물을 증발시켜, 잔여물을 남기고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(50-100% EtOAc/사이클로헥산)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 결합시키고, 진공하에서 농축시켜, 무색 오일로서 표제 화합물(252 mg, 1.100 mmol, 58.3% 수율)을 생성시켰다. LCMS (2분, 높은 pH): Rt = 0.69분, MH+ 229/231
중간체 47: N - 메틸 - N -(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00123
1,4-디옥산(5 mL) 중 N-(4-브로모피리딘-2-일)-N-메틸아세트아미드(제조를 위해 중간체 46 참조, 248 mg, 1.083 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(779 mg, 3.07 mmol), PdCl2(dppf)(79 mg, 0.108 mmol) 및 포타슘 아세테이트(319 mg, 3.25 mmol)의 혼합물을 30분 동안 100℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트 컬럼을 통해 여과시켰다. 여과액을 증발시켜, 갈색 잔여물로서 N-메틸-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드를 생성시켰다. 전환은 100%(299 mg, 1.083 mmol, 100% 수율)인 것으로 추정되었다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 반응에 미정제로 사용하였다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.37분, MH+ = 195 (관찰된 질량 이온은 LCMS 조건하에서 보론산으로의 가수분해와 일치함).
중간체 48: 4 - 브로모 -3-( 사이클로프로필메톡시 )피리딘
Figure pct00124
소듐 하이드라이드(60% w/w)(110 mg, 2.76 mmol)를 0℃에서 DMF(15 mL) 중 4-브로모피리딘-3-올(400 mg, 2.299 mmol)에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. (브로모메틸)사이클로프로판(0.268 mL, 2.76 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 물(40 mL)을 첨가하고, 유기 생성물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피[DCM 중 0-5% MeOH/NH3]로 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 결합시키고, 진공하에서 농축시켜, 갈색 오일로서 4-브로모-3-(사이클로프로필메톡시)피리딘(234 mg, 1.026 mmol, 44.6% 수율)을 생성시켰다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.87분, MH+ = 228/230.
중간체 49: 3 -( 사이클로프로필메톡시 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)피리딘
Figure pct00125
1,4-디옥산(5 mL) 중 4-브로모-3-(사이클로프로필메톡시)피리딘(제조를 위해 중간체 48 참조, 228 mg, 1.000 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(508 mg, 1.999 mmol), PdCl2(dppf)(73.1 mg, 0.100 mmol) 및 포타슘 아세테이트(294 mg, 3.00 mmol)의 혼합물을 30분 동안 100℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트 컬럼을 통해 여과시켰다. 여과액을 증발시켜, 갈색 잔여물로서 3-(사이클로프로필메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 생성시켰다. 전환은 100%(275 mg, 0.999 mmol, 100% 수율)인 것으로 추정되었다. 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 반응에서 미정제로 사용하였다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.35분, MH+ 194 (관찰된 질량 이온은 LCMS 조건하에서 보론산으로의 가수분해와 일치함).
중간체 50: 7 -(3,4- 디메톡시페닐 )-4-옥소-4,5- 디하이드로푸로[2,3- d ]피리다진 -2-카르복실산
Figure pct00126
1,4-디옥산(3 mL) 및 물(1.5 mL) 중 7-클로로-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[2,3-d]피리다진-2-카르복실산(Peakdale)(220 mg, 1.025 mmol) 및 (3,4-디메톡시페닐)보론산(187 mg, 1.025 mmol)에 소듐 카르보네이트(435 mg, 4.10 mmol) 및 테 트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(110 mg, 0.095 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 80℃에서 마이크로파 하에서 가열하고, 추가 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 DMSO에 현탁시키고, 여과시키고, MDAP에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 용매를 제거하여, 황색 고체로서 7-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[2,3-d]피리다진-2-카르복실산(25 mg, 7%)을 생성시켰다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.57분, MH+ 317
필터 케이크를 DCM으로 세척한 후, 1M HCl로 세척하고, 흡인 여과 하에서 건조시켜, 황색 고체로서 7-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[2,3-d]피리다진-2-카르복실산(79 mg, 24%)을 생성시켰다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.57분, MH+ 317
중간체 51: 7 -(3,4- 디메톡시페닐 )-2- (4-(메틸설포닐)피페라진-1-카르보닐)푸로 [2,3- d ]피리다진-4(5 H )-온
Figure pct00127
NMP(2 mL) 중 7-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[2,3-d]피리다진-2-카르복실산(제조를 위해 중간체 50 참조, 25 mg, 0.079 mmol)에 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 하이드레이트(24.21 mg, 0.158 mmol), 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(60.1 mg, 0.158 mmol) 및 트리에틸아민(0.033 mL, 0.237 mmol)을 첨가한 후, 1-(메틸설포닐)피페라진(19.47 mg, 0.119 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MDAP에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 용매를 제거하여, 회백색 고체로서 7-(3,4-디메톡시페닐)-2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-카르보닐)푸로[2,3-d]피리다진-4(5H)-온(45 mg, >100%)을 생성시켰다. LCMS (2분, 포름산):: Rt = 0.7분, MH+ 463
중간체 52: 7 -(3,4- 디메톡시페닐 )-5- 메틸 -2- (4-(메틸설포닐)피페라진-1-카르보닐)푸로 [2,3- d ]피리다진-4(5 H )-온
Figure pct00128
DMF(3 mL) 중 7-(3,4-디메톡시페닐)-2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-카르보닐)푸로[2,3-d]피리다진-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 51 참조, 0.062 mL, 0.097 mmol)에 소듐 하이드라이드(무기질유 중 60% 분산액)(7.78 mg, 0.195 mmol) 및 메틸 아이오다이드(0.030 mL, 0.487 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소하에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 용매를 제거하였다. 잔여물을 DCM/물에 용해시키고, 분배(x 2)시켰다. 결합된 유기층을 물로 세척하고, 용매를 제거하여, 황색 고체를 생성시켰다. 이를 MDAP로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 증발시키고, 3시간 동안 고진공 하에서 건조시켜, 7-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸-2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-카르보닐)푸로[2,3-d]피리다진-4(5H)-온(18 mg, 39%)을 생성시켰다.
LCMS (2분, 포름산: Rt = 0.8분, MH+ 477
중간체 53: 터트 -부틸 4-((7- 브로모 -5- 메틸 -4-옥소-4,5- 디하이드로푸로[3,2- c ]피리딘 -2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
Figure pct00129
MeOH(30 mL) 중 7-브로모-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-2-카르브알데하이드(제조를 위해 중간체 2 참조, 500 mg, 1.953 mmol), 터트-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트(782 mg, 3.91 mmol) 및 AcOH(0.011 mL, 0.195 mmol)를 3시간 동안 25℃에서 교반하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드(245 mg, 3.91 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 물(60 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 진공하에서 농축시키고, 실리카 겔(DCM:MeOH = 8:1) 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 터트-부틸 4-((7-브로모-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(500 mg, 1.136 mmol, 58.2% 수율)를 수득하였다.
LCMS: MH+ 440/442
중간체 54: 4 - 브로모 - N -(피리딘-2- 일메틸 )피리딘-2- 아민
Figure pct00130
NMP(17 mL) 중 4-브로모-2-플루오로피리딘(3.58 g, 20.34 mmol)의 용액에 피리딘-2-일메탄아민(2 g, 18.49 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, DCM(100 mL)과 물(100 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜, 황색 오일(NMP를 함유함)로서 표제 화합물(6 g, 3.25 mmol, 17.56% 수율)을 생성시키고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: MH+ 264.
중간체 55: N -(피리딘-2- 일메틸 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)피리딘-2-아민
Figure pct00131
실온에서 질소하에서 교반된 1,4-디옥산(30 mL) 중 미정제 4-브로모-N-(피리딘-2-일메틸)피리딘-2-아민(제조를 위해 중간체 54 참조, 5.8 g, 3.07 mmol), 4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(3.90 g, 15.37 mmol) 및 포타슘 아세테이트(0.905 g, 9.22 mmol)의 현탁액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드-DCM 복합체(0.251 g, 0.307 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔여물을 EtOAc/석유(40분에 걸쳐 0~100%, 40분에 걸쳐 100%)로 용리시키는 실리카 겔(40 g) 상에서의 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 고체로서 미정제 생성물을 생성시켰다. 고체를 에테르/헥산(1:30, 1 mL/30 mL)을 이용한 재결정화로 추가로 정제하여, 갈색 고체로서 표제 화합물(700 mg, 2.249 mmol, 73.2% 수율)을 생성시켰다.
LCMS: M/Z 230은 LCMS 조건하에서 보로네이트 에스테르의 가수분해를 나타낸다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 8.56 (1H, d), 8.14 (1H, d), 7.61 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.17 (1H, t), 6.89 (2H, m), 6.67 (1H, br.s), 4.69 (2H, d), 1.31 (12H, s).
중간체 56: 터트 -부틸 4-((5-메틸-4-옥소-7-(2-((피리딘-2-일메틸)아미노)피리딘-4-일)-4,5-디하이드로푸로[3,2- c ]피리딘-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
Figure pct00132
1,4-디옥산(24 mL) 중 터트-부틸 4-((7-브로모-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(제조를 위해 중간체 53 참조, 400 mg, 0.908 mmol)의 용액에 N-(피리딘-2-일메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(제조를 위해 중간체 55 참조, 424 mg, 1.363 mmol) 및 Pd(Ph3P)4(52.5 mg, 0.045 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 배출시키고, 질소로 퍼징시킨 후, Cs2CO3(592 mg, 1.817 mmol) 및 물(6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 유기층을 제거하고, 수성층을 EtOAc(3 x 60 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔(DCM:MeOH = 8:1) 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 오일로서 터트-부틸 4-((5-메틸-4-옥소-7-(2-((피리딘-2-일메틸)아미노)피리딘-4-일)-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(220 mg, 0.404 mmol, 44.5% 수율)를 생성시켰다. LCMS: MH+ 545
중간체 57: 1 -(2-((4- 브로모피리딘 -2-일) 옥시 )에틸) 피롤리딘 -2-온
Figure pct00133
THF(10 mL) 중 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-2-온(0.324 mL, 2.87 mmol), 트리페닐포스핀(904 mg, 3.45 mmol) 및 4-브로모피리딘-2-올(500 mg, 2.87 mmol)의 교반된 현탁액을 질소로 플러싱시키고, 15분 동안 얼음 배쓰에서 냉각시킨 후, DIAD(0.670 mL, 3.45 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL) 및 물(20 mL)로 희석시켰다. 2개의 층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추가로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 증발시키고, 남아있는 황색 고체를 DCM에 용해시키고, EtOAc 중 5% MeOH의 구배로 용리시키는 실리카 겔(100 g) 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 진공하에서 감압시켜, 투명 오일로서 1-(2-((4-브로모피리딘-2-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온(490 mg, 59.8%)을 생성시켰다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.82분, MH+ 285/287
중간체 58: 1 -(2-((4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온
Figure pct00134
1-(2-((4-브로모피리딘-2-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온(제조를 위해 중간체 57 참조, 490 mg, 1.718 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(873 mg, 3.44 mmol) 및 포타슘 아세테이트(506 mg, 5.16 mmol)의 교반된 현탁액에 PdCl2(dppf)(126 mg, 0.172 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 바이얼에 두고, 1시간 동안 100℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 희석시키고, 셀라이트 카트리지(10 g)를 통해 여과시켰다. 용매를 증발시켜, 갈색 오일(1.35 g, 4.06 mmol, 236%)을 생성시켰다. 이러한 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였고, 100% 전환이 추정되었고, 따라서 미정제 물질의 최대 순도는 42%이다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.46분, MH+ = 251, LCMS 조건하에서 보론산으로의 가수분해와 일치함
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 8.15 (1H, d), 7.19 (1H, d), 7.12 (1H, s), 4.42 (2H, t), 3.67 (2H, t), 3.53 (2H, t), 2.38 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.34 (12H, s).
중간체 59: N -(5- 아이오도 -4- 메톡시 -1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로 -[3,4'- 바이피리딘 ]-2'-일)아세트아미드
Figure pct00135
아세토니트릴(2 mL) 및 물(0.667 mL) 중 TPPTS(0.022 g, 0.039 mmol), 3,5-디아이오도-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온(제조를 위해 중간체 18 참조, 0.2 g, 0.512 mmol), N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드(Milestone Pharma Tech)(0.174 g, 0.665 mmol), 및 디아세톡시팔라듐(6.89 mg, 0.031 mmol)의 용액에 DIPEA(0.116 mL, 0.665 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 질소하에서 60℃에서 가열하였다.
혼합물을 감압하에서 농축시키고, DCM(불용성)에 현탁시키고, MeOH/DCM 구배의 0 내지 20% 2N 암모니아로 용리시키는 실리카 겔(100 g) 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 결합시키고, 감압하에서 농축시켜, <70 % 순도의 물질을 생성시켰다. 미정제 물질을 MeOH에 용해시키고, MeOH-전처리된 SCX 컬럼(10 g)에 로딩하고, 이를 MeOH 및 이후 MeOH 중 2N 암모니아로 용리시켰다. UV 활성 물질이 암모니아 세척의 첫번째 분획에서 용리되었고, 이를 감압하에서 농축시켜, 투명한 무색 검으로서 N-(5-아이오도-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-[3,4'-바이피리딘]-2'-일)아세트아미드(80 mg, 39%)를 생성시켰다.
LCMS (2분, 높은 pH): Rt = 0.67분, MH+ 400
중간체 60: N -(5- 브로모피리딘 -3-일)아세트아미드
Figure pct00136
DCM(10 mL) 중 5-브로모피리딘-3-아민(500 mg, 2.89 mmol)의 교반된 현탁액에 피리딘(0.467 mL, 5.78 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 아세틸 클로라이드(0.236 mL, 3.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다.
혼합물을 물(20 mL) 및 DCM(20 mL)으로 희석시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 DCM(3 x 20 mL)으로 재추출하였다. 결합된 유기물을 염수(20 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 진공하에서 농축시켜, 오렌지색 고체로서 N-(5-브로모피리딘-3-일)아세트아미드(563 mg, 91%)를 생성시켰다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.59분, MH+ 215/217
중간체 61: N -(5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)피리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00137
마이크로파 바이얼에서 1,4-디옥산(8 mL) 중 N-(5-브로모피리딘-3-일)아세트아미드(제조를 위해 중간체 60 참조, 563 mg, 2.62 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(1330 mg, 5.24 mmol) 및 포타슘 아세테이트(771 mg, 7.85 mmol)의 현탁액에 PdCl2(dppf)(192 mg, 0.262 mmol)을 첨가하였다. 바이얼을 밀봉시키고, 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 셀라이트 카트리지(10 g)를 통해 여과시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 갈색 오일로서 N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)아세트아미드(1.77 g, 258%)를 생성시켰다. 이러한 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다: 100% 전환이 추정되었고, 따라서 미정제 물질의 최대 순도는 39%이다. LCMS (2분, 높은 pH): Rt = 0.47분, MH+ 263
중간체 62: 터트 -부틸 (4-(5- 메틸 -2-((4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2- c ]피리딘-7-일)피리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00138
(3-((터트-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)보론산(Peptech)(100 mg, 0.420 mmol), 7-브로모-5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 3 참조, 170 mg, 0.420 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(24.27 mg, 0.021 mmol) 및 수성 소듐 카르보네이트(1.680 mL, 3.36 mmol)를 1,2-DME(3 mL)에서 혼합하고, 120℃에서 2시간 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 여과시켰다. 유기층을 분리시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 DCM 중 0-5% MeOH로 용리시키는 실리카 겔(25 g) 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 진공하에서 농축시켜, 백색 고체로서 터트-부틸 (4-(5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-3-일)카르바메이트(8 mg, 0.015 mmol, 3.68% 수율)를 생성시켰다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.55분, MH+ 518
생성물을 함유하는 추가 분획을 결합시키고, 진공하에서 농축시켜, 백색 고체로서 터트-부틸 (4-(5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-3-일)카르바메이트(74 mg, 0.143 mmol, 34.0% 수율)를 생성시켰다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.55분, MH+ 518
중간체 63: 7 -(3- 아미노피리딘 -4-일)-5- 메틸 -2- ((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸) 푸로[3,2- c ]피리딘-4(5 H )-온
Figure pct00139
터트-부틸 (4-(5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-3-일)카르바메이트(제조를 위해 중간체 62 참조, 74 mg, 0.143 mmol)를 DCM(2 mL)에 현탁시키고, TFA(2 mL, 26.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 황색 고체를 MeOH에 용해시키고, MeOH를 이용하여 아미노프로필 카트리지(50 g)를 통해 용리시켰다. 분획을 진공하에서 농축시켜, 황색 고체로서 7-(3-아미노피리딘-4-일)-5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(72 mg, 0.138 mmol, 97% 수율)을 생성시켰다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.33분, MH+ 418
중간체 64: ( R )- 터트 -부틸 (4-(5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2- c ]피리딘-7-일)피리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00140
(3-((터트-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)보론산(Peptech)(100 mg, 0.420 mmol), (R)-7-브로모-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 5 참조, 176 mg, 0.420 mmol), 테 트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(24.27 mg, 0.021 mmol) 및 수성 소듐 카르보네이트(1.680 mL, 3.36 mmol)를 1,2-DME(3 mL)에서 혼합하고, 120℃에서 2시간 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기층을 분리시키고, 진공하에서 농축하였다. 잔여물을 DCM 중 0-5% MeOH로 용리시키는 실리카 겔(25 g) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 결합시키고, 진공하에서 농축시켜, 백색 고체로서 (R)-터트-부틸 (4-(5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-3-일)카르바메이트(87 mg, 0.164 mmol, 39.0% 수율)를 생성시켰다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.56분, MH+ 532
중간체 65: ( R )-7-(3- 아미노피리딘 -4-일)-5- 메틸 -2- ((2-메틸-4-(메틸설포닐) 피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2- c ]피리딘-4(5 H )-온
Figure pct00141
(R)-터트-부틸 (4-(5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-3-일)카르바메이트(제조를 위해 중간체 64 참조, 87 mg, 0.164 mmol)를 DCM(2 mL)에 현탁시키고, TFA(2 mL, 26.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 황색 고체를 MeOH에 용해시키고, MeOH를 이용하여 아미노프로필 카트리지(50 g)를 통해 용리시켰다. 용매를 진공하에서 농축시켜, 황색 고체로서 (R)-7-(3-아미노피리딘-4-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(81 mg, 0.160 mmol, 97% 수율)을 생성시켰다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.34분, MH+ 432.
중간체 66: 옥세탄 -2- 일메틸 메탄설포네이트
Figure pct00142
0℃에서 DCM(15 mL) 중 옥세탄-2-일methanol (0.370 mL, 4.54 mmol, ex.TCI)의 용액에 트리에틸아민(1.898 mL, 13.62 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.387 mL, 4.99 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고, DCM(20 mL)과 함께 분배시켰다. 수성상을 DCM(3 x 20 mL)으로 채추출하였다. 유기상을 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 진공하에서 농축시켜, 황색 오일(572 mg, 76%)을 생성시키고, 이를 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
중간체 67: 4 - 브로모 -3-( 옥세탄 -2- 일메톡시 )피리딘
Figure pct00143
DMF(11 mL) 중 4-브로모피리딘-3-올(300 mg, 1.724 mmol)의 교반된 현탁액에 소듐 하이드라이드(83 mg, 60% w/w, 2.069 mmol)를 첨가하였다. 이를 0℃로 냉각시키고, 30분 동안 교반한 후, 미정제 옥세탄-2-일메틸 메탄설포네이트(제조를 위해 중간체 66 참조, 344 mg, 2.069 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 다시 교반하였다. 모든 시작 물질이 남아있었고, 따라서 추가 소듐 하이드라이드(60%)(83 mg, 2.069 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 0℃로 냉각시킨 후, 추가 미정제 옥세탄-2-일메틸 메탄설포네이트(228 mg)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후, 60℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 물(20 mL)과 함께 분배하였다. 2개 층을 분리시키고, 수성상을 EtOAc(3 x 20 mL)로 재추출하였다. 유기상을 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 진공하에서 농축시켜, 황색 액체를 생성시켰다. 이를 10% LiCl 용액으로 희석시키고, EtOAc(20 mL)와 함께 분배시켰다. 2개 층을 분리시키고, 수성상을 EtOAc(3 x 20 mL)로 재추출하였다. 유기상을 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 진공하에서 농축시켜, 황색 오일로서 4-브로모-3-(옥세탄-2-일메톡시)피리딘(708 mg, 168%)을 생성시켰다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.60분, MH+ 244/246. 순도는 59.5%로 추정하였고, 물질을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다.
중간체 68: ( R )-4- 브로모 -3-( 옥시란 -2- 일메톡시 )피리딘
Figure pct00144
4-브로모피리딘-3-올(36.9 g, 212 mmol)을 질소하에서 DMF(667 mL) 중에 취하였다. 세슘 카르보네이트(189 g, 579 mmol)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. (R)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠설포네이트(50 g, 193 mmol)를 ~10분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 얼음-배쓰에서 냉각시키고, 물(1000 mL)을 천천히 첨가하였다(발열성). 용액을 EtOAc(2 x 500 mL)로 추출하였다. 수성층을 염수(1000 mL)로 희석시킨 후, EtOAc(2 x 1000 mL)로 재추출하였다. 결합된 유기물을 물(2 x 2000 mL) 및 5% LiCl(2000 mL)로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시키고, 오렌지색 오일로서 (R)-4-브로모-3-(옥시란-2-일메톡시)피리딘(39.4 g)을 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 8.27 (1H, s), 8.10 (1H, d), 7.52 (1H, d), 4.44 (1H, dd) 4.15 (1H, dd), 3.43 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.87 (1H, dd). LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.60분, MH+ 230/232. 오일을 다음 단계에서 사용하기 위해 tBuOH(100 mL)로 즉시 취하였다.
중간체 69: ( R )-4- 브로모 -3-( 옥세탄 -2- 일메톡시 )피리딘
Figure pct00145
포타슘 터트-부톡시드(26.2 g, 234 mmol)를 질소하에서 tBuOH(450 mL)에 취하였다. 트리메틸설폭소늄 아이오다이드(34.3 g, 156 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 80℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. (R)-4-브로모-3-(옥시란-2-일메톡시)피리딘(제조를 위해 중간체 68 참조, 39.4 g, 171 mmol)을 tBuOH(100 mL) 중 용액으로 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 교반하였다. 먼저, 백색 현탁액이 형성되었고, 옥시란의 첨가 후에 오렌지색이 되었다. 6시간 후, 반응물을 냉각시키고, 밤새 실온에서 방치하였다. 반응물을 ~1/3 부피로 농축시키고, 물(500 mL)과 EtOAc(500 mL) 사이에 분배시켰다. 수성상을 EtOAc(3 x 500 mL)로 재추출하였다. 결합된 유기물을 물(1000 mL) 및 염수(1000 mL)로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜, 오렌지색 오일로서 (R)-4-브로모-3-(옥세탄-2-일메톡시)피리딘(18.8 g)을 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 8.30 (1H, s), 8.09 (1H, d), 7.52 (1H, d), 5.17 (1H, m), 4.74 (2H, m) 4.34 (1H, dd), 4.25 (1H, dd), 2.85 (2H, m). LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.62분, MH+ 244/246.
중간체 70: 4 - 브로모 -3-( 옥세탄 -3- 일메톡시 )피리딘
Figure pct00146
표제 화합물을 중간체 48에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 4-브로모-3-피리디놀 및 3-(브로모메틸)옥세탄으로부터 제조하였다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.57분, MH+ = 244/246.
중간체 71: 3 -( 옥세탄 -3- 일메톡시 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)피리딘
Figure pct00147
마이크로파 바이얼 내의 1,4-디옥산(10 mL) 중 4-브로모-3-(옥세탄-3-일메톡시)피리딘(제조를 위해 중간체 70 참조, 300 mg, 1.229 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(624 mg, 2.458 mmol), 포타슘 아세테이트(362 mg)의 현탁액에 PdCl2(dppf)(90 mg)를 첨가하였다. 바이얼을 밀봉하고, 혼합물을 일반 흡수와 함께 1시간 동안 100℃에서 Biotage 개시자 마이크로파 하에서 가열하였다. 추가 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(624 mg), 포타슘 아세테이트(362 mg) 및 PdCl2(dppf)(90 mg)를 첨가하고, 반응물을 추가 1시간 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트 카트리지(5 g)를 통해 여과시켰다. 용매를 진공하에서 감소시켜, 갈색 오일(1.72 g, 481%)을 생성시켰다. 이러한 미정제 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다: 100% 전환이 추정되었고, 따라서 미정제 물질의 최대 순도는 21%였다.
중간체 72: 4 - 브로모 -3-((2,2- 디플루오로사이클로프로필 ) 메톡시 )피리딘
Figure pct00148
표제 화합물을 중간체 48에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 4-브로모-3-피리디놀 및 2-(브로모메틸)-1,1-디플루오로사이클로프로판으로부터 제조하였다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.87분, MH+ = 264/266.
중간체 73: 4 - 브로모 -3-(2- 메톡시에톡시 )피리딘
Figure pct00149
표제 화합물을 중간체 48에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 4-브로모-3-피리디놀 및 1-브로모-2-메톡시에탄으로부터 제조하였다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.61분, MH+ = 232/234.
중간체 74: 3 -(2- 메톡시에톡시 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)피리딘
Figure pct00150
표제 화합물을 중간체 71에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 73으로부터 제조하고, 다음 단계에 미정제로 사용하였다.
중간체 75: 4 - 브로모 -3-(( 테트라하이드로푸란 -3-일) 메톡시 )피리딘
Figure pct00151
표제 화합물을 중간체 48에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 4-브로모-3-피리디놀 및 3-(브로모메틸)테트라하이드로푸란으로부터 제조하였다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.69분, MH+ = 258/260.
중간체 76: 4 - 브로모 -2-(( 테트라하이드로푸란 -3-일) 메톡시 )피리딘
Figure pct00152
표제 화합물을 중간체 48에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 4-브로모-3-피리디놀 및 2-(브로모메틸)테트라하이드로푸란으로부터 제조하였다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.71분, MH+ = 258/260.
중간체 77: 1 -(2- 메틸부트 -3-인-2-일)-4-( 메틸설포닐 )피페라진
Figure pct00153
디에틸 에테르(15 mL) 및 물(5 mL) 중 3-클로로-3-메틸부트-1-인(1 g, 9.75 mmol), 구리(12 mg, 0.195 mmol) 및 구리(I) 클로라이드(19 mg, 0.195 mmol) 및 1-(메틸설포닐)피페라진(4.32 g, 26.3 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 질소하에서 실온에서 교반하였다. 물(150 mL) 및 디에틸 에테르(150 mL)를 첨가하고, 유기층을 분리시켰다. 수성층을 디에틸 에테르(2 x 150 mL)로 재추출하였다. 결합된 유기층을 소수성 프릿을 통해 통과시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 80 내지 100% EtOAc/cHex로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시킨 후, 감압하에서 농축시켜, 백색 고체로서 1-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(메틸설포닐)피페라진(1.76 g, 78%)을 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ-ppm 3.22 (1H, s), 3.11 (4H, m), 2.86 (3H, s), 2.61 (4H, m), 1.31 (6H, s).
중간체 78: 7 - 브로모 -2-( 하이드록시메틸 )-5- 메틸푸로[3,2 -c ]피리딘 -4(5 H )-온.
Figure pct00154
소듐 보로하이드라이드(2.216 g, 58.6 mmol)를 0℃에서 에탄올(100 mL) 중 7-브로모-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-2-카르브알데하이드(제조를 위해 중간체 2 참조, 5 g, 19.53 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 포화 암모늄 클로라이드 용액(100 mL)의 조심스럽게 적가하여 켄칭시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수거하고, 물(2 x 30 mL)로 세척하여, 베이지색 분말로서 7-브로모-2-(하이드록시메틸)-5-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(3.3 g, 12.79 mmol, 65.5% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ-ppm 8.00 (1H, s), 6.86 (1H, s), 5.51 (1H, s), 4.53 (2H, s), 3.50 (3H, s). LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.58분, MH+ 258/260.
중간체 79: N- (4- 브로모피리딘 -2-일)아세트아미드.
Figure pct00155
4-브로모피리딘-2-아민(10 g, 57.8 mmol)을 질소하에서 DCM(75 mL) 및 피리딘(75 mL)에 취하였다. 아세트산 무수물(8.18 mL, 87 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응물을 밤새 방치시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 진공 오븐에서 건조시켜, 크림색 고체로서 N-(4-브로모피리딘-2-일)아세트아미드(12.4 g, 54.8 mmol, 95% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, CDCl-3) δ-ppm 8.48 (1H, s), 8.14 (1H, br. s), 8.09 (1H, d), 7.23 (1H, dd), 2.23 (3H, s). LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.65분, MH+ 215/217.
중간체 80: N- (4-(2-( 하이드록시메틸 )-5- 메틸 -4-옥소-4,5- 디하이드로푸로[3,2 -c ]피리딘 -7-일)피리딘-2-일)아세트아미드.
Figure pct00156
4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(11.13 mL, 77 mmol)을 1,4-디옥산(20 mL) 중 7-브로모-2-(하이드록시메틸)-5-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 78 참조, 3.3 g, 12.79 mmol) 및 트리에틸아민(10.71 mL, 77 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 질소하에서 5분 동안 교반하였다. Pd(PPh3)4(1.478 g, 1.279 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시킨 후, 이소프로판올(20.00 mL)을 먼저 매우 조심스럽게 첨가한 후, 물(10 mL), 포타슘 카르보네이트(5.30 g, 38.4 mmol), PEPPSI-SIPr(0.871 g, 1.279 mmol) 및 N-(4-브로모피리딘-2-일)아세트아미드(제조를 위해 중간체 79 참조, 3.02 g, 14.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 2시간 동안 80℃로 가열한 후, 주말에 걸쳐 방치시켰다. 혼합물을 에테르(100 mL)로 희석시키고, 10분 동안 교반한 후, 여과시키고, 고체를 물(50 mL)로 세척하고, 10분 동안 진공하에서 건조시켜, 미정제 생성물을 생성시켰다. 생성된 고체를 메탄올(50 mL) 중에서 가열하여 환류시킨 후, 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 여과에 의해 고체 생성물을 수거하여, 무색 고체로서 N-(4-(2-(하이드록시메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드(2.76 g, 8.81 mmol, 68.9% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ-ppm 10.53 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.38 (1H, d), 8.13 (1H, s), 7.48 (1H, m), 6.85 (1H, s), 5.46 (1H, m), 4.55 (2H, d), 3.61 (3H, s), 2.13 (3H, s). LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.55분, MH+ 314.
중간체 81: N- (4-(2-( 브로모메틸 )-5- 메틸 -4-옥소-4,5- 디하이드로푸로[3,2 -c ]피리딘 -7-일)피리딘-2-일)아세트아미드.
Figure pct00157
N-(4-(2-(하이드록시메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드(제조를 위해 중간체 80 참조, 1.4 g, 4.47 mmol)를 1,4-디옥산(50 mL)에 현탁시키고, 60℃로 가열한 후, PBr3(2.107 mL, 22.34 mmol)를 소량으로 첨가하고, 현탁액을 60℃에서 밤새 가열하였다. 현탁액을 DCM(100 mL)으로 희석시키고, 여과시키고, 황색 고체를 DCM으로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜, N-(4-(2-(브로모메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드(1.9 g, 5.05 mmol, 113% 수율)를 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 미정제로 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ-ppm 11.48 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.41 (1H, d), 8.31 (1H, s), 7.72 (1H, m), 7.17 (1H, s), 4.94 (2H, s), 3.64 (3H, s), 2.24 (3H, s).
중간체 82: N- (4-(2-( 클로로메틸 )-5- 메틸 -4-옥소-4,5- 디하이드로푸로[3,2 -c ]피리딘 -7-일)피리딘-2-일)아세트아미드.
Figure pct00158
메탄설포닐 클로라이드(2.75 mL, 35.2 mmol)를 DCM(20 mL) 및 Et3N(5.53 mL, 39.6 mmol) 중 N-(4-(2-(하이드록시메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2- c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드(제조를 위해 중간체 80 참조, 2.76 g, 8.81 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 고체를 DCM(20 mL)으로 세척하고, 건조시켜, N-(4-(2-(하이드록시메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드(1.4 g, 4.47 mmol, 50.7% 수율)를 생성시키고, 시작 물질을 회수하였다. 여과액을 진공하에서 증발시키고, 잔여물을 DCM(200 mL) 및 메탄올(30 mL)의 혼합물에 재용해시키고, 물(2 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜, 갈색 검을 생성시켰다. 이를 0-10% MeOH/DCM으로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 생성물 함유 분획을 진공하에서 증발시켜, 갈색 고체로서 N-(4-(2-(클로로메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드(0.20 g, 0.603 mmol, 6.84% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ-ppm 10.54 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.21 (1H, s), 7.46 (1H, dd), 7.13 (1H, s), 4.97 (2H, s), 3.62 (3H, s), 2.13, (3H, s). 상기 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 1: 7 -[3,4- 비스 (메틸옥시)페닐 ]-5- 메틸 -2- {[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]메틸} 푸로[3,2- c ]피리딘-4(5 H )-온
Figure pct00159
물(0.5 mL) 및 1,2-DME(1.5 mL) 중 7-브로모-5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 3 참조, 52 mg, 0.129 mmol), (3,4-디메톡시페닐)보론산(46.8 mg, 0.257 mmol), 포타슘 카르보네이트(53.3 mg, 0.386 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(9.03 mg, 0.013 mmol)의 혼합물을 20분 동안 120℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 MDAP를 통해 정제하여, 백색 고체로서 7-[3,4-비스(메틸옥시)페닐]-5-메틸-2-{[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]메틸}푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(31 mg, 52%)을 생성시켰다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.59분, MH+ 462
실시예 2: ( R )- N -(4-(5- 메틸 -2-((2- 메틸 -4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2- c ]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00160
물(1.5 mL) 및 1,2-DME(4.5 mL) 중 (R)-7-브로모-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 5 참조, 345 mg, 0.825 mmol), N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드(Milestone Pharma tech USA)(432 mg, 1.650 mmol), 포타슘 카르보네이트(456 mg, 3.30 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(57.9 mg, 0.082 mmol)의 혼합물을 20분 동안 120℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 MDAP를 통해 정제하여, 점성 담황색 오일로서 (R)-N-(4-(5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드(96 mg, 25%)를 생성시켰다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.46분, MH+ 474
실시예 3: 7 -(3-( 벤질옥시 )페닐)-5- 메틸 -2- ((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸) 푸로[3,2- c ]피리딘-4(5 H )-온
Figure pct00161
EtOH(2 mL) 및 톨루엔(2 mL) 중 포타슘 카르보네이트(273 mg, 1.979 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(13.33 mg, 0.019 mmol), 7-브로모-5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 3 참조, 160 mg, 0.396 mmol), 2-(3-(벤질옥시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(제조를 위해 중간체 22 참조, 310 mg, 0.999 mmol)의 혼합물을 20분 동안 80℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 10 mL의 에틸 아세테이트에 희석시키고, 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석시키고, 물(20 mL)로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 MeOH에 용해시키고, 20 g SCX 컬럼으로 로딩하고, MeOH로 용리시킨 후, 2M 메탄올 암모니아로 용리시켰다. 염기성 분획을 진공하에서 농축시켜, 흑색 검으로서 7-(3-(벤질옥시)페닐)-5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(15 mg, 7%)을 생성시켰다.
LCMS (2분, 높은 pH): Rt = 1.10분, MH+ 508,
실시예 4: 7 -(3-( 벤질아미노 )페닐)-5- 메틸 -2- ((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸) 푸로[3,2- c ]피리딘-4(5 H )-온
Figure pct00162
EtOH(2 mL) 및 톨루엔(2 mL) 중 7-브로모-5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 3 참조, 85.2 mg, 0.211 mmol), N-벤질-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(제조를 위해 중간체 24 참조, 102.1 mg, 0.330 mmol), 포타슘 카르보네이트(146.7 mg, 1.061 mmol), 트랜스-디클로로(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(7.7 mg, 10.97 μmol)의 혼합물을 80℃에서 20분 동안 마이크로파 반응기에서 밀봉된 바이얼 내에서 교반과 함께 가열한 후, 추가 20분 동안 100℃에서 가열하였다. 용매를 질소 스트림 하에서 증발시켰다. 고체를 소듐 바이카르보네이트 용액(5 mL)으로 세척하고, DCM(4 x 5 mL)으로 추출하였다. DCM을 증발시켰다. 갈색 고체 잔여물을 MDAP에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 수거하고, 질소 스트림 하에서 증발시켜, 엷은 갈색 검으로서 7-(3-(벤질아미노)페닐)-5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(18.3 mg, 17%)을 생성시켰다.
LCMS (2분, 높은 pH): Rt = 1.04분, MH+ = 507
실시예 5: 2 -(((2- 아미노에틸 )아미노) 메틸 )-7-(3,4- 디메톡시페닐 )-5- 메틸푸 로[3,2- c ]피리딘-4(5 H )-온 디하이드로클로라이드
Figure pct00163
터트-부틸(2-(((7-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)아미노)에틸)카르바메이트(제조를 위해 중간체 7 참조, 25 mg, 0.055 mmol)를 EtOH(2 mL)에 용해시키고, HCl(1,4-디옥산 중 4M)(2 mL, 8.00 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반한 채로 방치하여, 백색 침전물을 생성시켰다. 생성물을 진공하에서 농축시켜, 백색 고체로서 2-(((2-아미노에틸)아미노)메틸)-7-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온 디하이드로클로라이드(19 mg, 81%)를 생성시켰다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.48분, MH+ = 358
실시예 6: 7 -(4-( 아미노메틸 )페닐)-5- 메틸 -2- ((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸) 푸로[3,2- c ]피리딘-4(5 H )-온 하이드로클로라이드
Figure pct00164
1,4-디옥산(1 mL) 및 HCl(1,4-디옥산 중 4M)(1.435 mL, 5.74 mmol)을 터트-부틸 4-(5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)벤질카르바메이트(제조를 위해 중간체 8 참조, 152.31 mg, 0.287 mmol)에 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 디에틸 에테르를 이용한 분쇄를 수행하여, 백색/황색 분말을 생성시켰다. 이를 1시간 동안 40℃에서 오븐에서 추가로 건조시켜, 백색/황색 분말로서 7-(4-(아미노메틸)페닐)-5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온 하이드로클로라이드(89 mg, 66.4%)를 생성시켰다.
LCMS (2분, 높은 pH): Rt = 0.65분, MH+=431
실시예 7: 5 - 메틸 -2-((4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-7- (2- (( 테트라하이드로 -2 H -피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2- c ]피리딘-4(5 H )-온
Figure pct00165
물(1.5 mL) 및 1,2-DME(4.5 mL) 중 7-브로모-5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 3 참조, 165 mg, 0.408 mmol), 2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(BoroPharm Inc)(261 mg, 0.816 mmol), 포타슘 카르보네이트(169 mg, 1.224 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(28.6 mg, 0.041 mmol)의 혼합물을 20분 동안 120℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 MDAP를 통해 정제하여, 백색 고체로서 5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(59 mg, 28%)을 생성시켰다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.64분, MH+ 517
실시예 8: 7 -(3,4- 디메톡시페닐 )-5- 메틸 -2- (피페리딘-1-일메틸)푸로[3,2- c ]피리딘 -4(5 H )-온
Figure pct00166
EtOH(2 mL) 및 톨루엔(2 mL) 중 7-브로모-5-메틸-2-(피페리딘-1-일메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 9 참조, 35 mg, 0.108 mmol), (3,4-디메톡시페닐)보론산(29 mg, 0.159 mmol), 포타슘 카르보네이트(75 mg, 0.543 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(8 mg, 0.011 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. 혼합물을 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 감압하에서 증발시켜, 황색 오일을 생성시켰다. 잔여물을 MDAP에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 진공하에서 농축시켜, 회백색 검(40.5 mg)을 생성시켰다. 이를 MeOH에 용해시키고, 아미노 프로필 카트리지(10 g)로 로딩하였다. 생성물을 MeOH로 용리시키고, 진공하에서 농축시켜, 백색 검으로서 7-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸-2-(피페리딘-1-일메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(24.2 mg, 58%)을 생성시켰다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.6분, MH+ = 383
실시예 9: 7 -(3,4- 디메톡시페닐 )-5- 메틸 -2- (모르폴리노메틸)푸로[3,2- c ]피리딘 -4(5 H )-온
Figure pct00167
톨루엔(2 mL) 및 EtOH(2 mL) 중 7-브로모-5-메틸-2-(모르폴리노메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 10 참조, 54 mg, 0.165 mmol), 포타슘 카르보네이트(113 mg, 0.818 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(6 mg, 8.55 μmol) 및 (3,4-디메톡시페닐)보론산(46 mg, 0.253 mmol)의 혼합물을 20분 동안 80℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. LCMS (2분, 포름산)는 생성물이 형성되었으나, 많은 양의 시작 물질이 남아있는 것을 나타내었다.
비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(8 mg, 0.011 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 반응물을 20분 동안 80℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. LCMS (2분, 포름산)는 미반응된 시작 물질이 여전히 남아있는 것을 나타내었다.
(3,4-디메톡시페닐)보론산(46 mg, 0.253 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(8 mg, 0.011 mmol)의 추가 부분을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 80℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. LCMS (2분, 포름산)는 미반응된 시작 물질이 남아있는 것을 나타내었다.
비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(8 mg, 0.011 mmol)의 추가 부분을 혼합물에 첨가하고, 이를 40분 동안 80℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. LCMS (2분, 포름산)는 미반응된 시작 물질이 남아있는 것을 나타내었다.
비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(8 mg, 0.011 mmol)의 추가 부분을 혼합물에 첨가하고, 이를 30분 동안 80℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. LCMS (2분, 포름산)는 최종 생성물이 형성되었고, 시작 물질이 덜 남아있는 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석시키고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 증발시켜, 황색 고체(123 mg)를 생성시켰다. 미정제 황색 고체를 0-10% MeOH/DCM 구배로 용리시키는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 증발시켜, 오렌지색 오일로서 7-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸-2-(모르폴리노메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(8 mg, 11% 수율)을 생성시켰다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.55분, MH+ 385
실시예 10: ( R )-7-(3,4- 디메톡시페닐 )-5- 메틸 -2- ((2-메틸-4-(메틸설포닐) 피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2- c ]피리딘-4(5 H )-온
Figure pct00168
톨루엔(2 mL) 및 EtOH(2 mL) 중 (R)-7-브로모-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 5 참조, 64 mg, 0.153 mmol), (3,4-디메톡시페닐)보론산(57.6 mg, 0.317 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(5.15 mg, 7.34 μmol) 및 포타슘 카르보네이트(106 mg, 0.765 mmol)의 혼합물을 20분 동안 80℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석시키고, 여과시키고, 진공하에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 2-4% DCM-MeOH의 구배를 이용한 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 질소 스트림 하에서 배출시켜, 회백색 고체로서 (R)-7-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(51 mg, 70%)을 생성시켰다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.63분, MH+ = 476
실시예 11: 2 -((1,4- 디아제판 -1-일) 메틸 )-7-(3,4- 디메톡시페닐 )-5- 메틸푸로[3,2- c ]피리딘 -4(5 H )-온
Figure pct00169
터트-부틸 4-((7-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(제조를 위해 중간체 12 참조, 50 mg, 0.100 mmol)를 1,4-디옥산(1 mL)에 용해시키고, 1,4-디옥산(0.5 mL) 중 4M HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(10 mL)를 첨가하여, 생성물을 침전시켰다. 상층액을 제거하였다. 잔여물을 디에틸 에테르(10 mL)로 추가로 분쇄시키고, 진공하에서 건조시켜, 백색 분말로서 2-((1,4-디아제판-1-일)메틸)-7-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(30 mg, 75%)을 생성시켰다. LCMS (2분, 높은 pH): Rt = 0.72분, MH+ 398
실시예 12: 5 - 메틸 -2-((4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-7- (5-(1-페닐에톡시)피리딘-3-일)푸로 [3,2- c ]피리딘-4(5 H )-온
Figure pct00170
7-브로모-5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 3 참조, 100 mg, 0.247 mmol), 3-(1-페닐에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(제조를 위해 중간체 28 참조, 80 mg, 0.247 mmol), 포타슘 카르보네이트(171 mg, 1.237 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(8.68 mg, 0.012 mmol)를 EtOH(2 mL) 및 톨루엔(2 mL)에 용해시키고, 120℃에서 20분 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 생성물을 0-5% MeOH/DCM 구배를 이용하여 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 진공하에서 증발시켜, 황색 오일로서 5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(5-(1-페닐에톡시)피리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(36 mg, 28%)을 생성시켰다. LCMS (2분, 높은 pH): Rt = 0.97분, MH+ 523
실시예 13: 2 -((3,3- 디플루오로피페리딘 -1-일) 메틸 )-5- 메틸 -7- (2- (( 테트라하이드로 -2 H -피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2- c ]피리딘-4(5 H )-온
Figure pct00171
7-브로모-2-((3,3-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 13 참조, 75 mg, 0.208 mmol), 2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(BoroPharm Inc)(99 mg, 0.311 mmol), 포타슘 카르보네이트(143 mg, 1.038 mmol) 및 비 스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(7.29 mg, 10.38 μmol)를 EtOH(2 mL) 및 톨루엔(2 mL)에 용해시키고, 120℃에서 20분 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 에틸 아세테이트(15 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔여물을 0-5% MeOH/DCM 구배를 이용한 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 진공하에서 증발시켜, 오렌지색 오일로서 2-((3,3-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸-7-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(62 mg, 59%)을 생성시켰다.
LCMS (2분, 높은 pH): Rt = 1.02분, MH+ 474
실시예 14: 5 - 메틸 -2-((4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-7- (2-((1-페닐에틸)아미노) 피리딘-4-일)푸로[3,2- c ]피리딘-4(5 H )-온
Figure pct00172
7-브로모-5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 3 참조, 100 mg, 0.247 mmol), N-(1-페닐에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(제조를 위해 중간체 26 참조, 292 mg, 0.901 mmol), 포타슘 카르보네이트(171 mg, 1.237 mmol) 및 비 스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(8.68 mg, 0.012 mmol)를 EtOH(5 mL) 및 톨루엔(5 mL)에 용해시키고, 120℃에서 20분 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(16 mg, 0.024 mmol)의 추가 부분을 반응 혼합물에 첨가하고, 120℃에서 20분 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔여물을 0-10% MeOH/DCM 구배를 이용한 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 진공하에서 증발시켜, 갈색 오일을 생성시켰다. 불순한 오일을 MDAP에 의해 추가로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 증발시켜, 밝은 오렌지색 분말로서 5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(2-((1-페닐에틸)아미노)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(16 mg, 12%)을 생성시켰다. LCMS (2분, 높은 pH): Rt = 0.94분, MH+ 521
실시예 15: 5 - 메틸 -2-((4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-7- (3-((1-페닐에틸)아미노)페닐)푸로 [3,2- c ]피리딘-4(5 H )-온
Figure pct00173
7-브로모-5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 3 참조, 101 mg, 0.250 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(8.42 mg, 0.012 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(173 mg, 1.249 mmol)를 마이크로파 바이얼에 배치하였다. 여기에 EtOH(5 mL) 및 톨루엔(5 mL) 중 N-(1-페닐에틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(제조를 위해 중간체 30 참조, 323 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 20분 동안 80℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. LCMS (2분, 포름산)는 반응을 나타내지 않았다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(8.42 mg, 0.012 mmol)의 추가 부분을 첨가하고, 반응물을 20분 동안 80℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. LCMS (2분, 포름산)는 반응을 나타내지 않았다. 질소를 반응 혼합물을 통해 버블링시키고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드의 추가 부분(19 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 90℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. LCMS (2분, 포름산)는 반응을 나타내지 않았다. 반응 혼합물을 20분 동안 120℃에서 마이크로파 하에서 추가로 가열하였다. LCMS (2분, 포름산)는 반응이 발생하지 않은 것을 나타내었다.
반응 혼합물을 셀라이트 카트리지를 통해 여과시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔여물을 톨루엔(2 mL) 및 EtOH(2 mL)에 용해시키고, 포타슘 카르보네이트(186 mg) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(8.7 mg)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 20분 동안 80℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석시키고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 증발시켰다.
잔여물을 0%-10% MeOH/DCM 구배로 용리시키는 실리카 겔(25 g) 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 증발시켰다. 생성된 불순한 잔여물을 MDAP로 재정제하여, 5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-((1-페닐에틸)아미노)페닐)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(11.4 mg, 9%)을 생성시켰다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.89분, MH+ 522
실시예 16: 7 -(3,4- 디메톡시페닐 )-5- 메틸 -2- ((3-메틸모르폴리노)메틸)푸로 [3,2- c ]피리딘-4(5 H )-온
Figure pct00174
톨루엔(1 mL) 및 EtOH(1 mL) 중 7-브로모-5-메틸-2-((3-메틸모르폴리노)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 14 참조, 22 mg, 0.064 mmol), (3,4-디메톡시페닐)보론산(17.60 mg, 0.097 mmol), 포타슘 카르보네이트(44.6 mg, 0.322 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(4 mg, 5.70 μmol)의 혼합물을 20분 동안 80℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석시키고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 MDAP로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 증발시켰다. 잔여물을 5 g SCX 컬럼 상에 로딩하고, MeOH(10 mL), 및 이후 2M MeOH/NH3(10 mL)로 용리시켰다. 염기성 분획을 증발시켜, 크림색 고체로서 7-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸-2-((3-메틸모르폴리노)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(8 mg, 26%)을 생성시켰다. LCMS (2분, 높은 pH): Rt = 0.82분, MH+ 399
실시예 17: N -(4-(2-((3- 플루오로피페리딘 -1-일) 메틸 )-5- 메틸 -4-옥소-4,5- 디하이드로푸로[3,2- c ]피리딘 -7-일)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00175
7-브로모-2-((3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 15 참조, 82.5 mg, 0.240 mmol), N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드(Milestone Pharm tech USA)(95 mg, 0.361 mmol), 포타슘 카르보네이트(166 mg, 1.202 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(8.44 mg, 0.012 mmol)를 EtOH(2 mL) 및 톨루엔(2 mL)에 용해시키고, 120℃에서 20분 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 에틸 아세테이트(15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 0-10% MeOH/DCM 구배를 이용한 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 진공하에서 증발시켜, 밝은 황색 고체로서 N-(4-(2-((3,3-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드(55 mg, 64%)를 생성시켰다. LCMS (2분, 높은 pH): Rt = 0.73분, MH+ 399
실시예 18: N -(4-(2-((3,3- 디플루오로피페리딘 -1-일) 메틸 )-5- 메틸 -4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2- c ]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00176
7-브로모-2-((3,3-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 13 참조, 75 mg, 0.208 mmol), N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드(Milestone Pharm tech USA)(82 mg, 0.311 mmol), 포타슘 카르보네이트(143 mg, 1.038 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(7.29 mg, 10.38 μmol)를 EtOH(2 mL) 및 톨루엔(2 mL)에 용해시키고, 120℃에서 20분 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 에틸 아세테이트(15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 0-5% MeOH/DCM 구배를 이용한 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 진공하에서 증발시켜, 반투명한 오일로서 N-(4-(2-((3,3-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드(55 mg, 64%)를 생성시켰다. LCMS (2분, 높은 pH): Rt = 0.78분, MH+ 417
실시예 19: 2 -((3- 플루오로피페리딘 -1-일) 메틸 )-7-(4- 메톡시페닐 )-5- 메틸푸로[3,2- c ]피리딘 -4(5 H )-온 하이드로클로라이드
Figure pct00177
7-브로모-2-((3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 15 참조, 82.5 mg, 0.240 mmol), (4-메톡시페닐)보론산(54.8 mg, 0.361 mmol), 포타슘 카르보네이트(166 mg, 1.202 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(8.44 mg, 0.012 mmol)를 EtOH(2 mL) 및 톨루엔(2 mL)에 용해시키고, 120℃에서 20분 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. (4-메톡시페닐)보론산(36.5 mg) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(8.44 mg, 0.012 mmol)의 추가 부분을 첨가하고, 반응물을 120℃에서 20분 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 에틸 아세테이트(15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 0-5% MeOH/DCM 구배를 이용한 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 증발시키고, MDAP를 통해 추가로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 증발시켜, 갈색 검을 생성시켰다. 이러한 검을 디에틸 에테르(10 mL)로 분쇄시키고, 에테르 중 HCl(0.5 mL)을 첨가하여, 생성물을 침전시켰다. 상층액을 제거하였다. 잔여물을 디에틸 에테르로 분쇄시키고, 건조시켜, 백색 고체로서 2-((3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)-7-(4-메톡시페닐)-5-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온 하이드로클로라이드(54 mg, 0.133 mmol, 55.2% 수율)를 생성시켰다.
LCMS (2분, 높은 pH): Rt = 1.0분, MH+ 371
실시예 20: 5 - 메틸 -2-( 모르폴리노메틸 )-7- (2- (( 테트라하이드로 -2 H -피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2- c ]피리딘-4(5 H )-온
Figure pct00178
톨루엔(2 mL) 및 EtOH(2 mL) 중 7-브로모-5-메틸-2-(모르폴리노메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 10 참조, 80 mg, 0.24 mmol), 2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(BoroPharm Inc)(156 mg, 0.49 mmol), 포타슘 카르보네이트(169 mg, 1.22 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(17 mg, 10 mol%)의 혼합물을 45분 동안 130℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(25 mL)로 희석시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 여과액으로부터 증발시키고, 잔여물을 2% MeOH/DCM으로 용리시키는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 증발시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르로 분쇄시켜, 갈색 고체로서 5-메틸-2-(모르폴리노메틸)-7-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(71 mg, 66%)을 생성시켰다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.6분, MH+ 440
실시예 21: 5 - 메틸 -2-(1-(4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일)에틸)-7- (2- (( 테트라 하이드로-2 H -피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2- c ]피리딘-4(5 H )-온 포르메이트
Figure pct00179
아세토니트릴(4 mL) 중 5-아이오도-4-메톡시-1-메틸-2'-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-[3,4'-바이피리딘]-6(1H)-온(제조를 위해 중간체 19 참조, 90 mg, 0.197 mmol)의 용액에 1-(부트-3-인-2-일)-4-(메틸설포닐)피페라진(제조를 위해 중간체 20 참조, 68 mg, 0.236 mmol), 구리(I) 아이오다이드(4 mg, 0.021 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(7 mg, 9.97 μmol) 및 트리에틸아민(4 mL, 28.7 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 4일 동안 질소하에서 80℃에서 가열하였고, 상기 시간까지 혼합물은 건조되어, 갈색 검을 형성하였고, 실온까지 냉각시에 경화되었다.
반응 혼합물을 EtOAc(30 mL)와 물(30 mL) 사이에 분배시켰다. 수성층을 EtOAc(30 mL x 2)로 재추출하였다. 결합된 유기층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 MDAP로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 감압하에서 농축시켜, 투명한 황색 검으로서 5-메틸-2-(1-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에틸)-7-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온 포르메이트(6 mg, 6%)를 생성시켰다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.67분, MH+ 531
실시예 21a 및 실시예 21b: ( S )-5-메틸-2-(1-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에틸)-7-(2-((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2- c ]피리딘-4(5 H )-온 및 ( R )-5- 메틸 -2-(1-(4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일)에틸)-7- (2- (( 테트라하이드로 -2 H -피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2- c ]피리딘-4(5 H )-온;
DMF(0.5 mL) 중 5-아이오도-4-메톡시-1-메틸-2'-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-[3,4'-바이피리딘]-6(1H)-온(제조를 위해 중간체 19 참조, 250 mg, 0.548 mmol), 1-(부트-3-인-2-일)-4-(메틸설포닐)피페라진(제조를 위해 중간체 20 참조, 356 mg, 1.644 mmol), 구리(I) 아이오다이드(25.04 mg, 0.131 mmol), 및 비 스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(15.00 mg, 0.021 mmol)의 혼합물을 마이크로파를 이용하여 6시간 동안 120℃에서 가열하였다.
반응을 두번째 배치의 시약으로 상기와 같이 반복하였다. 2개의 반응 혼합물을 결합시키고, 감압하에서 농축시키고, MeOH/EtOAc 중 0 내지 1% 2M 암모니아 및 이후 MeOH/EtOAc 중 0 내지 10% 2M 암모니아로 용리시키는 실리카 겔(100 g) 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 요망되는 생성물은 두번째 용리 구배의 마지막 몇몇 분획에서 용리되는 것으로 밝혀졌다. 적절한 분획을 결합시키고, 감압하에서 농축시켜, 미정제 생성물(~260 mg)을 생성시켰다. 이를 MDAP로 정제하여 담황색 검으로서 5-메틸-2-(1-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에틸)-7-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(60 mg, 10%)을 생성시켰다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.67분, MH+ 531
이러한 물질을 분취용 키랄 HPLC에 의해 이의 2개의 성분 거울상 이성질체로 분리시켰다.
약 60 mg의 라세미체를 1 mL의 EtOH 및 2 mL의 헵탄에 용해시켰다. 용액의 1 mL 부분을 30 mm x 25cm Chiralpak AD-H 컬럼 상에 주입하였다. 컬럼을 50% EtOH/헵탄으로 용리시켰다, 유량 = 30 mL/분, 파장, 215 nm. 적절한 분획을 결합시키고, 증발시켜, 2개의 거울상 이성질체를 생성시켰다:
실시예 21a: 20 mg, 백색 고체. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.67분, MH+ 531. 키랄 HPLC에 의한 거울상 이성질체 순도 = >99 % e.e
실시예 21b: 19 mg, 백색 고체. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.67분, MH+ 531. 키랄 HPLC에 의한 거울상 이성질체 순도 = 98 % e.e
절대 입체화학은 지정되지 않았다.
실시예 22: 2 -((1,4-옥사제판-4-일) 메틸 )-5- 메틸 -7- (2- (( 테트라하이드로 -2 H -피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2- c ]피리딘-4(5 H )-온
Figure pct00180
톨루엔(2 mL) 및 EtOH(2 mL) 중 2-((1,4-옥사제판-4-일)메틸)-7-브로모-5-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 16 참조, 40 mg, 0.12 mmol), 2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(BoroPharm Inc)(75 mg, 0.24 mmol), 포타슘 카르보네이트(81 mg, 0.57 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(8 mg, 10 mol%)의 혼합물을 45분 동안 130℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(25 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 여과액으로부터 증발시키고, 잔여물을 2% MeOH/DCM으로 용리시키는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 미정제 생성물을 생성시켰다. 이를 MDAP에 의해 재정제하여, 무색 유리로서 2-((1,4-옥사제판-4-일)메틸)-5-메틸-7-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(28 mg, 53%)을 생성시켰다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.6분, MH+ 454
실시예 23: ( R )-7-(2-( 사이클로프로필메톡시 )피리딘-4-일)-5- 메틸 -2- ((2-메틸-4-(메틸설포닐) 피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2- c ]피리딘-4(5 H )-온
Figure pct00181
1,2-DME(4 mL) 중 2-(사이클로프로필메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(제조를 위해 중간체 32 참조, 438 mg, 0.478 mmol)의 교반된 현탁액에 포타슘 카르보네이트(99 mg, 0.717 mmol), (R)-7-브로모-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 5 참조, 100 mg, 0.239 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(11 mg, 9.52 μmol)을 첨가하였다. 내용물을 마이크로파 바이얼 내에 밀봉시키고, 2시간 동안 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL) 및 물(20 mL)에 용해시키고, 층을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추가로 추출하였다. 용매를 진공하에서 농축시켜, 갈색 오일을 생성시켰다. 이를 MDAP로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 진공하에서 농축시켜, 갈색 오일로서 (R)-7-(2-(사이클로프로필메톡시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(17 mg, 15%)을 생성시켰다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.74분, MH+ 487
실시예 24: ( R )- N -(4-(5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2- c ]피리딘-7-일)피리딘-2-일)사이클로프로판카르복사미드
Figure pct00182
N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)사이클로프로판카르복사미드(제조를 위해 중간체 34 참조, 85 mg, 0.294 mmol), (R)-7-브로모-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 5 참조, 100 mg, 0.239 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(13.81 mg, 0.012 mmol) 및 수성 소듐 카르보네이트(0.956 mL, 1.912 mmol)를 1,2-DME(3 mL)에서 혼합하고, 120℃에서 2시간 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 솜(cotton wool)을 통해 여과시켰다. 유기층을 분리시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 MDAP로 정제하여, 갈색 고체로서 (R)-N-(4-(5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)사이클로프로판카르복사미드(80 mg, 67%)를 생성시켰다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.56분, MH+ = 500
실시예 25: ( R )- N -(4-(5- 메틸 -2-((2- 메틸 -4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2- c ]피리딘-7-일)피리딘-2-일)프로피온아미드
Figure pct00183
N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)프로피온아미드(제조를 위해 중간체 36 참조, 80 mg, 0.291 mmol), (R)-7-브로모-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 5 참조, 100 mg, 0.239 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(13.81 mg, 0.012 mmol) 및 수성 소듐 카르보네이트(0.956 mL, 1.912 mmol)를 1,2-DME(2 mL)에서 혼합시키고, 120℃에서 2시간 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 여과시켰다. 유기층을 분리시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 MDAP로 정제하여, 갈색 고체로서 (R)-N-(4-(5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)프로피온아미드(28 mg, 24%)를 생성시켰다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.53분, MH+ = 488
실시예 26: ( R )-7-(2-(2- 메톡시에톡시 )피리딘-4-일)-5- 메틸 -2- ((2-메틸-4-(메틸설포닐) 피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2- c ]피리딘-4(5 H )-온
Figure pct00184
2-(2-메톡시에톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(제조를 위해 중간체 38 참조, 81 mg, 0.289 mmol), (R)-7-브로모-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 5 참조, 100 mg, 0.239 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(13.81 mg, 0.012 mmol) 및 소듐 카르보네이트(2M)(0.956 mL, 1.912 mmol)를 1,2-DME(3 mL)에서 혼합하고, 120℃에서 2시간 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 솜을 통해 여과시켰다. 유기층을 분리시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 MDAP로 정제하여, 갈색 고체로서 (R)-7-(2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(36 mg, 31%)을 생성시켰다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.61분, MH+ = 491
실시예 27: ( R )-5- 메틸 -2-((2- 메틸 -4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-7-(2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2- c ]피리딘-4(5 H )-온
Figure pct00185
2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(제조를 위해 중간체 40 참조, 70.3 mg, 0.221 mmol), (R)-7-브로모-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 5 참조, 80 mg, 0.191 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(11.05 mg, 9.56 μmol) 및 소듐 카르보네이트(2M)(0.765 mL, 1.530 mmol)를 1,2-DME(2 mL)에서 혼합하고, 120℃에서 2시간 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 솜을 통해 여과시켰다. 유기층을 분리시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 MDAP로 정제하여, 갈색 고체로서 (R)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(36 mg, 36%)을 생성시켰다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.47분, MH+ = 530
실시예 28: 2 -((1,1- 디옥시도티오모르폴리노 ) 메틸 )-5- 메틸 -7- (2- (( 테트라하이드로 -2 H -피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2- c ]피리딘-4(5 H )-온
Figure pct00186
1,4-디옥산(100 mL) 중 7-브로모-2-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)-5-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 41 참조, 200 mg, 0.533 mmol), 2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(BoroPharm Inc)(204 mg, 0.640 mmol) 및 K2CO3(147 mg, 1.066 mmol)의 혼합물을 N2로 탈기시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(61.6 mg, 0.053 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 잔여물을 EtOAc(100 mL)와 물(100 mL) 사이에 분배시켰다. 수성상을 EtOAc(100 mL)로 재추출하였다. 결합된 유기물을 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 미정제 고체를 생성시켰다. 미정제 생성물을 DCM/MeOH로 용리시키는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 요망되는 생성물 2-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)-5-메틸-7-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(125 mg, 0.256 mmol, 48.1% 수율)을 생성시켰다.
LCMS: MH+ 488
실시예 29: 5 - 메틸 -2-((4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-7- (2-((테트라하이드로-2 H -피란-4-일) 메톡시)피리딘-4-일)푸로[2,3- d ]피리다진-4(5 H )-온
Figure pct00187
5-메틸-2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-카르보닐)-7-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[2,3-d]피리다진-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 44 참조, 45 mg, 0.085 mmol)에 보란-THF 복합체(5 mL, 5.00 mmol, THF 중 1M 용액)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소하에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 용매를 제거하였다. 잔여물을 MDAP로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 용매를 제거하여, 백색 고체로서 5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[2,3-d]피리다진-4(5H)-온(2.0 mg, 5%)을 생성시켰다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.78분, MH+ 518
실시예 30: ( R )- N - 메틸 - N -(4-(5- 메틸 -2-((2- 메틸 -4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2- c ]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00188
1,2-DME(3 mL) 중 (R)-7-브로모-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 5 참조, 95 mg, 0.227 mmol), N-메틸-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드(제조를 위해 중간체 47 참조, 71.2 mg, 0.258 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(13.12 mg, 0.011 mmol) 및 수성 소듐 카르보네이트(2M)(0.908 mL, 1.817 mmol)를 마이크로파 하에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 솜을 통해 여과시켰다. 유기층을 분리시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 MDAP로 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 진공하에서 농축시켰다. 불순한 생성물을 MDAP로 추가로 정제시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 생성물을 MeOH에 용해시키고, 아미노프로필 카트리지(1 g)를 통해 용리시켰다. 용매를 증발시켜, 백색 고체로서 (R)-N-메틸-N-(4-(5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드(34 mg, 0.070 mmol, 30.7% 수율)를 생성시켰다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.51분, MH+ 488
실시예 31: 7 -(3-( 사이클로프로필메톡시 )피리딘-4-일)-5- 메틸 -2- ((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸) 푸로[3,2- c ]피리딘-4(5 H )-온
Figure pct00189
1,2-DME(3 mL) 중 7-브로모-5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 3 참조, 90 mg, 0.223 mmol), 3-(사이클로프로필메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(제조를 위해 중간체 49 참조, 73.2 mg, 0.266 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(12.86 mg, 0.011 mmol) 및 수성 소듐 카르보네이트(2M)(0.890 mL, 1.781 mmol)를 마이크로파 하에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 솜을 통해 여과시켰다. 유기층을 분리시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 MDAP로 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 결합시키고, 진공하에서 농축시켰다. 불순한 생성물을 MDAP로 추가로 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 결합시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 생성물을 MeOH에 용해시키고, MeOH를 이용하여 아미노프로필 카트리지(1 g)를 통해 용리시켰다. 용매를 증발시켜, 백색 고체로서 7-(3-(사이클로프로필메톡시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(49 mg, 0.104 mmol, 46.6% 수율)을 생성시켰다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.53분, MH+ 473
실시예 32: ( R )-7-(3-( 사이클로프로필메톡시 )피리딘-4-일)-5- 메틸 -2- ((2-메틸-4-(메틸설포닐) 피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2- c ]피리딘-4(5 H )-온
Figure pct00190
1,2-DME(3 mL) 중 (R)-7-브로모-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(분리를 위해 중간체 5 참조, 95 mg, 0.227 mmol), 3-(사이클로프로필메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(제조를 위해 중간체 49 참조, 73.2 mg, 0.266 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(13.12 mg, 0.011 mmol) 및 수성 소듐 카르보네이트(2M)(0.908 mL, 1.817 mmol)를 마이크로파 하에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 솜을 통해 여과시켰다. 유기층을 분리시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 MDAP로 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 생성물을 MeOH에 용해시키고, MeOH를 이용하여 아미노프로필 카트리지(5 g)를 통해 용리시켰다. 용매를 증발시켜, 백색 고체로서 (R)-7-(3-(사이클로프로필메톡시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(54 mg, 0.111 mmol, 48.9% 수율)을 생성시켰다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.55분, MH+ 487
실시예 33: 7 -(3,4- 디메톡시페닐 )-5- 메틸 -2- ((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸) 푸로[2,3- d ]피리다진-4(5 H )-온
Figure pct00191
7-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸-2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-카르보닐)푸로[2,3-d]피리다진-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 52 참조, 0.025 mL, 0.038 mmol)에 보란-THF 복합체(4 mL, 4.00 mmol, THF 중 1M 용액)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소하에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 용매를 제거하였다. 잔여물을 MDAP로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 용매를 제거하였다. 잔여물을 2시간 동안 고진공 하에서 건조시켜, 미세한 백색 고체로서 7-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[2,3-d]피리다진-4(5H)-온(10 mg, 57%)을 생성시켰다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.7분, MH+ 463
실시예 34: 2 -((1,4- 디아제판 -1-일) 메틸 )-5- 메틸 -7- (2-((피리딘-2-일메틸)아미노) 피리딘-4-일)푸로[3,2- c ]피리딘-4(5 H )-온 하이드로클로라이드
Figure pct00192
DCM(5 mL) 중 터트-부틸 4-((5-메틸-4-옥소-7-(2-((피리딘-2-일메틸)아미노)피리딘-4-일)-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(제조를 위해 중간체 56 참조, 130 mg, 0.239 mmol)의 용액에 TFA(0.919 mL, 11.93 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 동일한 조건을 이용하여 제조된 또 다른 배치의 미정제 생성물(120 mg)과 결합시켰다. 미정제 물질을 진공하에서 농축시키고, MDAP로 정제하고, 1M HCl(0.5 mL)을 생성물을 함유하는 분획에 첨가하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 증발시켜, 백색 고체로서 2-((1,4-디아제판-1-일)메틸)-5-메틸-7-(2-((피리딘-2-일메틸)아미노)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온 하이드로클로라이드(100 mg, 0.225 mmol, 결합된 반응물로부터의 39% 수율)를 생성시켰다. LCMS: MH+ 445
실시예 35: ( R )-5- 메틸 -2-((2- 메틸 -4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-7-(2-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2- c ]피리딘-4(5 H )-온
Figure pct00193
1-(2-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-온(제조를 위해 중간체 58 참조, 376 mg, 42% w/w, 0.475 mmol), (R)-7-브로모-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 5 참조, 100 mg, 0.239 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(13.81 mg, 0.012 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(99 mg, 0.717 mmol)를 마이크로파 바이얼에서 1,2-DME(3 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 2시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL) 및 물(20 mL)로 희석시켰다. 층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물을 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 MDAP로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 진공하에서 감소시켰다. 잔여물을 메탄올에 용해시키고, 미리 처리된(메탄올로 처리) 아미노프로필 카트리지(1 g) 상에 로딩하고, 메탄올로 용리시켰다. 적절한 분획을 결합시키고, 진공하에서 감소시켜, 황색 오일로서 (R)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(2-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(11 mg, 8.46%)을 생성시켰다. LCMS (2분, 높은 pH): Rt = 0.73분, MH+ 544
실시예 36: N - (4-(5-메틸-2-(1-(4- ( 메틸설포닐 )피페라진-1-일)에틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2- c ]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드, 포름산 염
Figure pct00194
DMF(0.333 mL) 중 1-(부트-3-인-2-일)-4-(메틸설포닐)피페라진(제조를 위해 중간체 20 참조, 130 mg, 0.601 mmol), N-(5-아이오도-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-[3,4'-바이피리딘]-2'-일)아세트아미드(제조를 위해 중간체 59 참조, 80 mg, 0.200 mmol), 구리(I) 아이오다이드(8 mg, 0.042 mmol), 트리에틸아민(0.999 mL, 7.17 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(14.07 mg, 0.020 mmol)의 혼합물을 마이크로파를 이용하여 6시간 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, MDAP로 정제하였다. 요망되는 생성물을 함유하는 분획을 감압하에서 농축시켜, 황색 검을 생성시켰다. 불순한 물질을 MDAP로 재정제하였다. 요망되는 생성물을 함유하는 분획을 감압하에서 농축시켜, 황색 검으로서 N-(4-(5-메틸-2-(1-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드, 포름산 염(3 mg, 2.9%)을 생성시켰다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.48분, MH+ 474
실시예 36a 및 36b: ( R )- N -(4-(5- 메틸 -2-(1-(4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일)에틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2- c ]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드 및 ( S )- N -(4-(5-메틸-2-(1-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에틸)-4-옥소-4,5-디하이드 로푸로[3,2- c ]피리딘 -7-일)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00195
N-(4-(5-메틸-2-(1-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드(실시예 36)의 샘플을 Chiralpak ID 250 mm x 30 mm, 5 마이크론 컬럼을 이용한 키랄 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 샘플(39 mg)을 3/7 에탄올/메탄올(10 mL)에 용해시키고, 2-2.5 mL 배치를 컬럼 상에 주입하였다. 샘플을 UV DAD 검출(280 nm, 주파수폭 140 nm, 참조 400 nm(주파수폭 20 nm))로 f=55 mL/분에서 메탄올 중 0.2% v/v 이소프로필아민을 이용하여 용리시켰다. 적절한 분획을 풀링(pooling)시키고, 농축시켜, 2개의 거울상 이성질체를 생성시켰다:
(R)-N-(4-(5-메틸-2-(1-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드 및 (S)-N-(4-(5-메틸-2-(1-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드. 절대 입체화학은 각각의 샘플에 대해 지정되지 않았다.
첫번째 용리 이성질체(18 mg), 키랄 분석 HPLC에 의한 99.8% 단일 거울상 이성질체. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.49분, MH+ 474.
두번째 용리 이성질체(19 mg), 키랄 분석 HPLC에 의한 99.6% 단일 거울상 이성질체. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.48분, MH+ 474.
분석 방법: Chiralpak ID3 50 mm x 4.6 mm, 3 마이크론 컬럼. 이동상: UV DAD 검출(280 nm, 주파수폭 140 nm, 참조 400 nm(주파수폭 20 nm))로 f=1 mL/분에서의 메탄올 중 0.2% v/v 이소프로필아민.
실시예 37: N -(4-(5- 메틸 -2-((4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2- c ]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00196
마이크로파 바이얼 내의 1,2-DME(3 mL) 중 7-브로모-5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 3 참조, 100 mg, 0.247 mmol), N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드(Milestone Pharma Tech)(104 mg, 0.396 mmol), 포타슘 카르보네이트(103 mg, 0.742 mmol)의 교반된 현탁액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(14.29 mg, 0.012 mmol)을 첨가하였다. 마이크로파 바이얼을 밀봉시키고, 2시간 동안 120℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. 혼합물을 메탄올에 용해시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 메탄올에 재용해시키고, SCX 카트리지(1 g) 상에 로딩시키고, 메탄올 중 2M 암모니아로 용리시켰다. 적절한 분획을 결합시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 MDAP로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 진공하에서 농축시켜, 백색 고체로서 N-(4-(5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드(45 mg, 39.6%)를 생성시켰다.
LCMS (2분, 높은 pH): Rt =0.64분, MH+ 460
실시예 38: ( R )- N -(5-(5- 메틸 -2-((2- 메틸 -4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2- c ]피리딘-7-일)피리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00197
마이크로파 바이얼 내의 1,2-DME(3 mL) 중 (R)-7-브로모-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 5 참조, 100 mg, 0.239 mmol), N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)아세트아미드(제조를 위해 중간체 61 참조, 258 mg, 39% w/w, 0.382 mmol), 포타슘 카르보네이트(99 mg, 0.717 mmol)의 교반된 현탁액에 테트라 키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(13.81 mg, 0.012 mmol)을 첨가하였다. 마이크로파 바이얼을 밀봉시키고, 2시간 동안 120℃에서 마이크로파 하에서 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 셀라이트 카트리지를 통해 여과시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔여물을 MDAP에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 메탄올에 용해시키고, 아미노프로필 카트리지(500 mg)를 통해 용리시켰다. 적절한 분획을 진공하에서 감소시켰다. 잔여물을 동일 조건을 이용하여 제조된 또 다른 배치의 미정제 생성물과 결합시켰다. 미정제 물질을 MDAP로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 진공하에서 농축시켜, 백색 검으로서 (R)-N-(5-(5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-3-일)아세트아미드(5.9 mg, 결합된 반응물로부터 2.6% 수율)를 생성시켰다. LCMS (2분, 높은 pH): Rt = 0.62분, MH+ 474
실시예 39: 7 -(3-(( 사이클로프로필메틸 )아미노)피리딘-4-일)-5- 메틸 -2- ((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸) 푸로[3,2- c ]피리딘-4(5 H )-온
Figure pct00198
7-(3-아미노피리딘-4-일)-5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 63 참조, 72 mg, 0.138 mmol)을 메탄올(9 mL) 및 아세트산(1 mL) 중 사이클로프로판카르브알데하이드(10.31 μL, 0.138 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-피콜린 보란 복합체(22.14 mg, 0.207 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 포화 수성 소듐 바이카르보네이트(10 mL)를 첨가하였다. 생성물을 DCM(2 x 10 mL)로 추출하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 MDAP로 정제하여, 갈색 고체를 생성시켰다. 이를 MDAP로 재정제하여, 백색 고체로서 7-(3-((사이클로프로필메틸)아미노)피리딘-4-일)-5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(21 mg, 0.045 mmol, 32.3% 수율)을 생성시켰다. LCMS (2분, 높은 pH): Rt = 0.76분, MH+ 472
실시예 40: ( R )-7-(3-(( 사이클로프로필메틸 )아미노)피리딘-4-일)-5- 메틸 -2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2- c ]피리딘-4(5 H )-온
Figure pct00199
(R)-7-(3-아미노피리딘-4-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 65 참조, 81 mg, 0.160 mmol)을 메탄올(9 mL) 및 아세트산(1 mL) 중 사이클로프로판카르브알데하이드(0.012 mL, 0.160 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-피콜린 보란 복합체(25.6 mg, 0.239 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 포화 수성 소듐 바이카르보네이트(20 mL)를 첨가하였다. 생성물을 DCM(2 x 10 mL)으로 추출하고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 MDAP로 정제하였다. 생성된 불순한 생성물을 MDAP로 추가로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공하에서 농축시켜, 황색 오일을 생성시켰다. 이를 MeOH에 용해시키고, MeOH를 이용한 아미노프로필 카트리지(1 g)를 통해 용리시켰다. 용매를 진공하에서 농축시켜, 백색 고체로서 (R)-7-(3-((사이클로프로필메틸)아미노)피리딘-4-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(22 mg, 0.045 mmol, 28.4% 수율)을 생성시켰다.
LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.48분, MH+ 486.
실시예 41: 5 - 메틸 -2-((( R )-2- 메틸 -4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-7-(3-(옥세탄-2-일메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2 -c ]피리딘-4(5 H )-온
Figure pct00200
단계 1
1,4-디옥산(5 mL) 중 (R)-7-브로모-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 5 참조, 120 mg, 0.287 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.250 mL, 1.721 mmol), 및 트리에틸아민(0.160 mL, 1.147 mmol)의 현탁액에 PEPPSI-SIPr(17 mg, 0.025 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시킨 후, 진공하에서 농축시켜, 황색 오일로서 미정제 (R)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(391 mg)을 생성시켰다. 순도는 22.3%로 평가되었고, 추가 정제 없이 단계 2에서 직접 사용하였다.
단계 2
마이크로파 바이얼 내의 1,2-DME(3 mL) 중 단계 1로부터의 미정제 (R)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(391 mg, 22.3% w/w, 0.187 mmol), 미정제 4-브로모-3-(옥세탄-2-일메톡시)피리딘(제조를 위해 중간체 67 참조, 80 mg, 59.5% w/w, 0.195 mmol) 및 물 중 2M 소듐 카르보네이트(0.749 mL, 1.499 mmol)의 교반된 현탁액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(12 mg, 10.38 μmol)을 첨가하였다. 마이크로파 바이얼을 밀봉시키고, Biotage 개시제 마이크로파에 두고, 30분 동안 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(25 mL) 및 물(25 mL)로 희석시켰다. 2개의 층을 분리시키고, 수성상을 EtOAc(5 x 25 mL)로 재추출하였다. 유기상을 소수성 프릿을 이용하여 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 DMSO(4 mL)에 용해시키고, MDAP로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 진공하에서 농축시켜, 황색 오일을 생성시켰다. 잔여물을 MeOH에 용해시키고, MeOH로 사전 처리된 아미노-프로필 카트리지(2 g) 상에 로딩하였다. 카트리지를 MeOH로 용리시키고, 적절한 분획을 결합시키고, 진공하에서 농축시켜, 황색 오일로서 5-메틸-2-(((R)-2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-(옥세탄-2-일메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(32.2 mg, 34.2%)을 생성시켰다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.44분, MH+ 503.
실시예 42: 5 - 메틸 -2-((( R )-2- 메틸 -4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-7-(3-(( R )-옥세탄-2-일메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2 -c ]피리딘-4(5 H )-온
Figure pct00201
및
실시예 43: 5 - 메틸 -2-((( R )-2- 메틸 -4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-7-(3-(( S )-옥세탄-2-일메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2 -c ]피리딘-4(5 H )-온
Figure pct00202
5-메틸-2-(((R)-2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-(옥세탄-2-일메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(실시예 41)을 Chiralpak IA 30 mm x 25 cm 컬럼을 이용한 키랄 HPLC로 정제하였다. 샘플(120 mg)을 20 mg/mL로 용해시키고, 2 mL 배치를 컬럼 상에 주입하였다. 샘플을 215 nm에서의 검출과 함께 f=30 mL/분에서 40% EtOH/헥산을 이용하여 용리시켰다. 적절한 분획을 풀링시키고, 농축시켜 하기를 생성시켰다:
5-메틸-2-(((R)-2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-((R)-옥세탄-2-일메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(실시예 42)(32 mg). 키랄 HPLC - 98.8% 순도(4.6 mm x 25cm Chiralpak IA 컬럼, 40%EtOH/헵탄, f=1.0mL/분, 파장 215nm). LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.42분, MH+ 503.
또한 하기를 수득하였다:
5-메틸-2-(((R)-2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-((S)-옥세탄-2-일메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(실시예 43)(36 mg). 키랄 HPLC 98.4% 순도(4.6 mm x 25cm Chiralpak IA 컬럼, 40%EtOH/헵탄, f=1.0mL/분, 파장 215nm). LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.42분, MH+ 503.
실시예 42: 5 - 메틸 -2-((( R )-2- 메틸 -4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-7-(3-(( R )-옥세탄-2-일메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2 -c ]피리딘-4(5 H )-온
Figure pct00203
대안적 제조
(R)-4-브로모-3-(옥세탄-2-일메톡시)피리딘(제조를 위해 중간체 69 참조, 19.83 g, 81 mmol)을 세슘 카르보네이트(37.8 g, 116 mmol), 톨루엔(200 mL) 및 메탄올(60 mL)과 혼합하고, 20분 동안 반응 혼합물을 통해 질소를 버블링시킴으로써 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(6.70 g, 5.80 mmol) 및 (R)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 5a 참조, 30 g, 58.0 mmol)을 첨가하고, 18시간 동안 지속적으로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공하에서 증발시키고, 잔여물을 DCM(300 mL)과 물(500 mL) 사이에 분배시켰다. 수성층을 DCM(300 mL)으로 추출하고, 결합된 유기물을 건조시키고, 진공하에서 증발시켜, 담황색 포움을 생성시켰다. 불순한 생성물을 750 g 실리카 컬럼 상에 로딩하고, 10 부피의 아세톤으로 용리시킨 후, 30% 메탄올/아세톤으로 용리시켰다. 적절한 분획을 진공하에서 증발시켜, 담황색 포움을 생성시키고, 이를 DCM(300 mL)에 용해시키고, 티오우레이도프로필 실리카(Aldrich, 30 g)로 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 여과시켰다. 실리카를 DCM(200 mL)으로 세척하고, 여과액을 진공하에서 증발시켜, 베이지색 포움으로서 표제 화합물(11.1 g, 22.09 mmol, 38.1% 수율)을 생성시켰다. 이를 ChiralPak 1A 20um 5x20 cm 컬럼을 이용한 키랄 HPLC에 의한 최종 정제를 위해 추가 배치와 결합시켰다. 이동상은 118 mL/분의 유량 및 230 nm에서의 검출과 함께 메탄올이었다. 적절한 분획을 결합시키고, 메탄올을 증발시켰다. 잔여물을 DCM 및 EtOAc으로부터 재증발시켜, 담황색 포움을 생성시키고, 이를 진공 오븐에서 건조시켜, 표제 화합물을 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ-ppm 8.46 (1H, s), 8.38 (1H, d), 7.88 (1H, s), 7.59 (1H, d), 6.88 (1H, s), 5.13 (1H, m), 4.68 (1H, m), 4.43 (1H, m), 4.30 (2H, d), 3.90 (2H, s), 3.68 (3H, s), 3.50 (2H, m), 2.93 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.74 (1H, m), 2.60 (4H, m), 1.22 (3H, d). LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.44분, MH+ 503. 키랄 HPLC 순도 >99%.
제조된 화학식 (I)의 추가 화합물은 하기를 포함한다:
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
실시예 46: ( R )-5- 메틸 -2-((2- 메틸 -4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-7-(3-(옥세탄-3-일메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2 -c ]피리딘-4(5 H )-온.
Figure pct00210
마이크로파 바이얼 내의 1,2-DME(3 mL) 중 (R)-7-브로모-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 5 참조, 110 mg, 0.263 mmol), 3-(옥세탄-3-일메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(제조를 위해 중간체 71 참조, 589 mg, 0.421 mmol), 포타슘 카르보네이트(109 mg, 0.789 mmol)의 교반된 현탁액에 Pd(PPh3)4(15.19 mg, 0.013 mmol)를 첨가하였다. 마이크로파 바이얼을 밀봉시키고, 정상 흡수에서 2시간 동안 120℃로 Biotage 개시자 마이크로파 하에 두었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(25 mL) 및 물(25 mL)로 희석시켰다. 2개의 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트(4 x 25 mL)로 재추출하였다. 유기상을 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 3 mL의 DMSO에 용해시키고, MDAP로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 메탄올에 용해시키고, 사전 처리된(메탄올 이용) 아미노 프로필 카트리지(1 g) 상에 로딩하고, 생성물을 메탄올로 용리시켰다. 적절한 분획을 결합시키고, 진공하에서 농축시켜, 황색 오일로서 (R)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-(옥세탄-3-일메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(18 mg, 13.6%)을 생성시켰다. 1H NMR (600MHz, MeOH-d 4) δ-ppm 8.47 (1H, s), 8.30 (1H, d), 7.97 (1H, s), 7.65 (1H, d), 6.91 (1H, s), 4.76 (2H, ddd), 4.48 (2H, td), 4.36 (2H, d), 3.93-3.99 (1H, m), 3.88-3.93 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.48 (1H, m), 3.40-3.44 (1H, m), 3.35-3.40 (1H, m), 2.90-2.97 (1H, m), 2.89-2.96 (1H, m), 2.79 (3H, s), 2.61-2.67 (1H, m), 2.52-2.59 (1H, m), 2.48-2.54 (1H, m), 1.20 (3H, d). LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.44분, MH+ 503.
실시예 61: 7-(3-((2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-((( R )-2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2 -c ]피리딘-4(5 H )-온.
Figure pct00211
(R)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(중간체 5a로부터 대안적 제조, 522 mg, 17%w/w, 0.191 mmol), 4-브로모-3-((2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시)피리딘(제조를 위해 중간체 72 참조, 179 mg, 0.407 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(22.03 mg, 0.019 mmol) 및 수성 소듐 카르보네이트(0.763 mL, 1.525 mmol)를 1,2-DME(3 mL)에서 혼합하고, 30분 동안 120℃로 마이크로파 하에서 가열하였다. 용액을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하고, 유기층을 결합시키고, 소수성 프릿을 통해 여과시키고, 진공하에서 농축시켜, 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 포름산 MDAP로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 결합시키고, 진공하에서 농축시킨 후, 이를 MeOH에 용해시키고, 아미노프로필 카트리지(2 g)를 통해 MeOH로 용리시켰다. 용매를 진공하에서 증발시켜, 갈색 고체를 남겼다. 이를 높은 pH MDAP로 재정제하고, 화합물을 함유하는 분획을 결합시키고, 진공하에서 농축시켜, 백색 고체로서 7-(3-((2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-(((R)-2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(20 mg, 0.038 mmol, 20.07% 수율)을 생성시켰다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.55분, MH+ 523.
실시예 65: N- (4-(5- 메틸 -2-(2-(4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일)프로판-2-일)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2 -c ]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00212
DMF(1 mL) 중 N-(5-아이오도-4-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-[3,4'-바이피리딘]-2'-일)아세트아미드(제조를 위해 중간체 59 참조, 263 mg, 0.659 mmol), 1-(2-메틸부트-3-인-2-일)-4-(메틸설포닐)피페라진(제조를 위해 중간체 77 참조, 455 mg, 1.977 mmol), 구리(I) 아이오다이드(30.1 mg, 0.158 mmol), 및 PdCl2(PPh3)2(26 mg, 0.037 mmol)의 혼합물을 마이크로파를 이용하여 6시간 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨 후, 미정제 물질을 MeOH/EtOAc 중 0 내지 10% 2M 암모니아로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 결합시킨 후, 감압하에서 농축시켜, 미정제 생성물(~140 mg)을 생성시켰다. 미정제 생성물을 MDAP로 정제하여, N-(4-(5-메틸-2-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)프로판-2-일)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드(25 mg, 8%)를 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) δ-ppm 8.70 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.08 (1H, s), 7.49 (1H, dd), 6.88 (1H, s), 3.75 (3H, s), 3.22 (4H, m), 2.82 (3H, s), 2.71 (4H, m), 2.22 (3H, s), 1.61 (6H, s). LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.50분, MH+ 488.
실시예 66: ( R )-7-(3-(2- 메톡시에톡시 )피리딘-4-일)-5- 메틸 -2- ((2-메틸-4-(메틸설포닐) 피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2 -c ]피리딘-4(5 H )-온.
Figure pct00213
표제 화합물을 실시예 46에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 (R)-7-브로모-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(중간체 5) 및 3-(2-메톡시에톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(중간체 74)로부터 제조하였다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.45분, MH+ 491.
실시예 69: 5 - 메틸 -2-((( R )-2- 메틸 -4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-7-(3-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2 -c ]피리딘-4(5 H )-온.
Figure pct00214
표제 화합물을 실시예 61에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 (R)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 5a 참조 대안적 제조) 및 4-브로모-3-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)피리딘(중간체 75)로부터 제조하였다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.48분, MH+ 517.
실시예 70: 5 - 메틸 -2-((( R )-2- 메틸 -4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-7-(3-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2 -c ]피리딘-4(5 H )-온.
Figure pct00215
표제 화합물을 실시예 61에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 (R)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(제조를 위해 중간체 5a 참조 대안적 제조) 및 4-브로모-2-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)피리딘(중간체 76)으로부터 제조하였다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.50분, MH+ 517.
실시예 82: N- (4-(5- 메틸 -4-옥소-2-((5-옥소-1,4- 디아제판 -1-일) 메틸 )-4,5-디하이드로푸로[3,2 -c ]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드.
Figure pct00216
N-(4-(2-(브로모메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드(제조를 위해 중간체 81 참조)의 스톡 용액을 제조하였다(DMF(3 mL) 중 300 mg 용해/현탁됨). 분취액(0.5 mL)을 1,4-디아제판-5-온(18 mg, 0.159 mmol)을 함유하는 마이크로파 바이얼에 분배하였다. 이후, DIPEA(51.5 mg, 0.399 mmol)를 첨가하고, 반응 용기를 밀봉시키고, 30분 동안 110℃로 600W에서 Anton Parr 마이크로파 하에서 가열하였다. 냉각시, DMF(0.5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 MDAP로 정제하여, N-(4-(5-메틸-4-옥소-2-((5-옥소-1,4-디아제판-1-일)메틸)-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드(13.9 mg, 23% 수율)를 생성시켰다. LCMS (2분, 포름산): Rt = 0.39분, MH+ 410.
하기 표의 실시예인 실시예 83-106을 실시예 82에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
실시예 107: N- (4-(5- 메틸 -2-((4- 메틸 -3- 옥소피페라진 -1-일) 메틸 )-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2 -c ]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드.
Figure pct00221
N-(4-(2-(클로로메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드(제조를 위해 중간체 82 참조, 50 mg, 0.151 mmol)를 DMF(5 mL)에 용해시키고, 포타슘 카르보네이트(62.5 mg, 0.452 mmol)를 첨가한 후, 1-메틸피페라진-2-온(17.20 mg, 0.151 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, 메탄올(3 mL) 및 DCM(15 mL)의 혼합물로 추출하고, 유기층을 건조시키고, 진공하에서 증발시키고, 잔여물을 MDAP로 정제하여, N-(4-(5-메틸-2-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드(25 mg, 0.061 mmol, 40.5% 수율)를 생성시켰다. LCMS (2분, 높은 pH): Rt = 0.58분, MH+ 410.
실시예 108: ( S )- N- (4-(5- 메틸 -2-((3- 메틸 -4-( 메틸설포닐 )피페라진-1-일) 메틸 )-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2 -c ]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드.
Figure pct00222
표제 화합물을 실시예 107에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 N-(4-(2-(클로로메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드(제조를 위해 중간체 82 참조) 및 (S)-2-메틸-1-(메틸설포닐)피페라진으로부터 제조하였다. LCMS (2분, 높은 pH): Rt = 0.68분, MH+ 474.
실시예 109: N- (4-(5- 메틸 -2-((4-( 메틸설포닐 )-2- 옥소피페라진 -1-일) 메틸 )-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2 -c ]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드.
Figure pct00223
4-(메틸설포닐)피페라진-2-온(193 mg, 1.085 mmol)을 DMF(3 mL)에 용해시키고, NaH(43.4 mg, 60% w/w, 1.085 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 실온에서 DMF(3 mL) 중 N-(4-(2-(클로로메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드(제조를 위해 중간체 82 참조, 180 mg, 0.543 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 아세트산(2 점적)의 첨가로 켄칭시키고, 진공하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 MDAP로 정제하여, 표제 화합물, N-(4-(5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드(15 mg, 0.032 mmol, 5.84% 수율)를 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ-ppm 10.56 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.37 (1H, d), 8.20 (1H, s), 7.45 (1H, dd), 6.94 (1H, s), 4.72 (2H, s), 3.88 (2H, s), 3.61 (3H, s), 3.57 (2H, m), 3.48 (2H, m), 2.99 (3H, s), 2.13 (3H, s). LCMS (2분, 높은 pH): Rt = 0.60분, MH+ 474.
또한, 부산물, N-(4-(2,5-디메틸-3-(4-(메틸설포닐)-2-옥소피페라진-1-일)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드(18 mg, 7% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ-ppm 10.55 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.38 (1H, d), 8.17 (1H, s), 7.46 (1H, dd), 4.02 (3H, m), 3.61 (3H, m), 3.59 (3H, s), 3.10 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.13 (3H, s). LCMS (2분, 높은 pH): Rt = 0.65분, MH+ 474.
하기 화학식 (I)의 화합물을 또한 제조하였다:
Figure pct00224
생물학적 시험 방법
화학식 (I)의 화합물은 하기 검정 중 하나 이상에서 시험될 수 있다:
시간 분해 형광 공명 에너지 전달(Time Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer)(TR-FRET) 검정
결합을 시간 분해 형광 공명 에너지 전달 결합 검정을 이용하여 평가하였다. 이는 공여체 형광단으로 작용하는 단백질로의 유로퓸의 결합을 가능케 하는 유로퓸 킬레이트(PerkinElmer AD0111)로 표지된 항-6 His 항체에 대한 에피토프로서 단백질의 N-말단의 6개의 His 정제 태그를 이용한다. 브로모도메인 BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT의 소분자 고친화성 결합제를 Alexa Fluor647(참조 화합물 X)로 표지시켰고, 이는 FRET 쌍에서 수용자로 작용한다.
참조 화합물 X: 4-(( Z )-3-(6-((5-(2-((4 S )-6-(4-클로로페닐)-8-메톡시-1-메틸-4 H -벤조[ f ][1,2,4]트리아졸로[4,3- a ][1,4]디아제핀-4-일)아세트아미도)펜틸)아미노)-6-옥소헥실)-2-((2 E ,4 E )-5-(3,3-디메틸-5-설포-1-(4-설포부틸)-3 H -인돌-1-이움-2-일)펜타-2,4-디엔-1-일리덴)-3-메틸-5-설포인돌린-1-일)부탄-1-설포네이트)
Figure pct00225
DMF(40㎕) 중 N-(5-아미노펜틸)-2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-8-메톡시-1-메틸-4H-벤조[f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-4-일)아세트아미드(제조를 위해 참조 화합물 J 참조, WO2011/054848A1, 1.7 mg, 3.53 μmol)의 용액에 또한 DMF(100㎕) 중 AlexaFluor647-ONSu(2.16 mg, 1.966 μmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 DIPEA(1 ㎕, 5.73 μmol)로 염기화시키고, 볼텍스 혼합기에서 밤새 진탕시켰다.
반응 혼합물을 건조 증발시켰다. 고체를 아세토니트릴/물/아세트산(5/4/1, <1 mL)에 용해시키고, 여과시키고, Phenomenex Jupiter C18 분취 컬럼에 적용시키고, 다음과 같은 구배로 용리시켰다(A = 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산, B= 0.1% TFA/90% 아세토니트릴/10% 물): 유량 = 10 mL/분, AU = 20/10 (214nm):
5-35%, t=0분: B = 5%; t=10분: B = 5%; t=100분: B = 35%; t=115분: B = 100% (분리 구배: 0.33 %/분)
2개의 주요 성분을 범위 26-28 %B에 걸쳐 용리시켰으나, 2개의 피크로 구성된 것으로 나타났다. "둘 모두"의 성분을 함유해야 하는 중간 분획(F1.26)을 분석 HPLC(Spherisorb ODS2, 60분에 걸쳐 1 내지 35%)로 분석하였다: 단일 성분을 28 %B에서 용리시켰다.
분획 F1.25/26&27을 결합시키고, 건조 증발시켰다. DMF로 옮기고, 건조 증발시키고, 건성 에테르로 분쇄시키고, 청색 고체를 <0.2 mbar에서 밤새 건조시켰다: 1.54 mg.
분석 HPLC(Sphersisorb ODS2, 60분에 걸쳐 1 내지 35 %B): MSM10520-1: [M+H]+ (obs): M-29와 일치하는 661.8/-. 이는 M-29인 1320.984의 계산된 질량에 대해 [(M+2H)/2]+로 등식화된다. 이는 Alexa Fluor 647 염료를 이용한 표준 발생이며, 질량분광계의 조건하에서 2개의 메틸렌기의 이론적 손실을 나타낸다.
검정 원리: 경쟁 화합물의 부재하에서, 유로퓸의 여기는 공여자가 λ618nm에서 방출하도록 하여 Alexa 표지된 브로모도메인 결합 화합물을 여기시켜, λ647nM에서 측정가능한 증가된 에너지 전달을 발생시킨다. 이들 단백질에 결합할 수 있는 화합물의 충분한 농도의 존재하에서, 상호작용이 붕괴되어 형광 공명 에너지 전달에서 정량 가능한 하락을 발생시킨다.
브로모도메인 BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT로의 화학식 (I)의 화합물의 결합을 브로모도메인 상의 결합 도메인 1(BD1) 또는 결합 도메인 2(BD2)로의 차별적 결합을 검출하기 위한 돌연변이된 단백질을 이용하여 평가하였다. 아세틸 리신 결합 포켓 내의 이들 단일 잔기 돌연변이는 돌연변이된 도메인에 대해 플루오로리간드(참조 화합물 X)의 친화성을 크게 낮춘다(돌연변이되지 않은 도메인에 대해 >1000배 선택적). 따라서, 최종 검정 조건에서, 돌연변이된 도메인에 대한 플루오로리간드의 결합이 검출될 수 없고, 이후에 상기 검정은 단일한 돌연변이되지 않은 브로모도메인에 대한 화합물의 결합을 결정하기 위해 적합하다.
단백질 생성: 재조합 인간 브로모도메인[(BRD2 (1-473) (Y113A) 및 (Y386A), BRD3 (1-435) (Y73A) 및 (Y348A) BRD4 (1-477) (Y97A) 및 (Y390A) 및 BRDT (1-397) (Y66A) 및 (Y309A)]을 N-말단에 6-His 태그를 갖도록 E. 콜리 세포에서 발현(BRD2/3/4에 대해 pET15b 벡터 내 및 BRDT에 대해 pET28a 벡터 내)시켰다. His-태깅된 브로모도메인 펠렛을 50 mM HEPES(pH7.5), 300 mM NaCl, 10 mM 이미다졸 & 1㎕/mL 프로테아제 억제제 칵테일에 재현탁시키고, 음파처리를 이용하여 E. 콜리 세포로부터 추출하고, 니켈 세파로스 고성능 컬럼을 이용하여 정제하고, 단백질을 세척한 후, 20 컬럼 부피 초과의 완충액 50 mM HEPES(pH7.5), 150 mM NaCl, 500 mM 이미다졸과 함께 0-500 mM 이미다졸의 선형 구배로 용리시켰다. 최종 정제를 Superdex 200 prep 등급 크기 배제 컬럼으로 완료하였다. 정제된 단백질을 20 mM HEPES pH 7.5 및 100 mM NaCl 중에서 -80℃에서 저장하였다. 단백질 정체를 펩티드 질량 핑거프린팅(peptide mass fingerprinting)으로 확인하고, 예측 분자량을 질량분광법으로 확인하였다.
브로모도메인 BRD2 , 3, 4 및 T, BD1 + BD2 돌연변이 검정을 위한 프로토콜: 모든 검정 성분을 50 mM HEPES pH7.4, 50 mM NaCl, 5% 글리세롤, 1 mM DTT 및 1 mM CHAPS의 완충액 조성물에 용해시켰다. 브로모도메인 단백질의 최종 농도는 10nM이었고, Alexa Fluor647 리간드는 Kd에 존재하였다. 이들 성분을 미리 혼합하였고, 이러한 반응 혼합물의 5ml를 Greiner 384 웰 블랙 저 용적 미세역가 플레이트 내에 50nl의 다양한 농도의 시험 화합물 또는 DMSO 비히클(최종 0.5% DMSO)을 함유하는 모든 웰에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 어두운 곳에서 인큐베이션하였다. 1.5nM 최종 농도의 항-6His 유로퓸 킬레이트를 함유하는 5ml의 검출 혼합물을 모든 웰에 첨가하고, 적어도 30분의 추가의 어두운 곳에서의 인큐베이션을 수행하였다. 이후, 플레이트를 Envision 플레이트판독기(λex = 317nm, 공여자 λem = 615nm; 수용자 λem = 665nm; 2색 LANCE 이중)에서 판독하였다. 시간 분해 형광 강도 측정을 둘 모두의 방출 파장에서 수행하였고, 수용자/공여자의 비를 계산하고, 데이터 분석에 사용하였다. 모든 데이터를 각각의 플레이트 상의 16개의 높은(억제제 대조군 - WO 2011/054846A1의 실시예 11) 및 16개의 낮은(DMSO) 대조군 웰의 평균으로 표준화시켰다. 하기 형태의 4개의 파라미터 곡선 적합을 이후에 적용시켰다:
y = a+ ((b - a) / ( 1+ (10^ x / 10^ c ) ^ d)
여기서, 'a'는 최소이고, 'b'는 힐 기울기(Hill slope)이고, 'c'는 pIC50이고, 'd'는 최대이다.
실시예 1-81b를 각각 상기 기재된 BRD2, BRD3, BRD4 또는 BRDT, BD1 또는 BD2 검정 중 적어도 하나에서 시험하였고, 적어도 한 검정에서 pIC50 ≥ 5.0을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 1-7, 9-15, 20-81b, 82, 83, 85-89, 94-96, 98, 100-104, 106, 108 및 109는 BRD4 BD1 검정에서 pIC50 ≥ 6.0을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 1-4, 7, 10, 12, 14, 15, 21, 21a, 21b 및 23-27, 30-32 및 34-44, 46-50, 52, 54-62, 64-74, 76, 78, 80-81b, 82, 87, 96, 100, 102 및 108은 BRD4 BD1 검정에서 pIC50 ≥ 7.0을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 32, 35, 61 및 67은 BRD4 BD1 검정에서 pIC50 ≥ 8.0을 갖는 것으로 밝혀졌다.
BRD4 BD2를 초과하는 BRD4 BD1에 대한 선택성의 계산
BRD4 BD2를 초과하는 BRD4 BD1에 대한 선택성을 하기와 같이 계산하였다:
선택성 = BRD4 BD1 pIC50 - BRD4 BD2 pIC50
pIC50 값은 log10 단위로 표현된다.
실시예 1-7, 9-16, 20-81b 및 82-109는 상기 기재된 TR-FRET 검정에서 ≥ 1 log 단위의 BRD4 BD2를 초과하는 BRD4 BD1에 대한 선택성을 가지며, 따라서 BRD4 BD2에 비해 BRD4 BD1에 대해 적어도 10배 더 선택적인 것으로 밝혀졌다.
실시예 1-4, 7, 10, 12, 14, 15, 21, 21a, 21b, 23-28, 30-32, 34-44, 46, 48-52, 54, 56-67, 69, 70, 72-75, 77, 78, 80-81b, 82, 87, 96, 98, 100-103 및 108은 상기 기재된 TR-FRET 검정에서 ≥ 2 log 단위의 BRD4 BD2를 초과하는 BRD4 BD1에 대한 선택성을 가지며, 따라서 BRD4 BD2에 비해 BRD4 BD1에 대해 적어도 100배 더 선택적인 것으로 밝혀졌다.

Claims (57)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00226

    상기 식에서,
    V는 N 또는 C-R2이고;
    W는 N 또는 C-R8이고;
    X는 N, CH 또는 C(CH3)이고;
    Y는 N 또는 C-R5이고;
    Z는 N 또는 C-R15이고;
    Q는 N 또는 CH이고;
    R1은 C1-4 알킬 또는 중수소화 C1-4 알킬이고;
    R2는, 존재시, H, OH, C1- 4알킬, 할로, -CF3, -NH2, -OC1- 4알킬, -NHC(O)H, -NHC(O)C1-4알킬, -N(CH3)C(O)C1 - 4알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)C1 - 4알킬렌NH2, -N(CH3)C(O)NH2, -N(CH3)C(O)C1-4알킬렌NH2, -NHC2 - 4알킬렌OCH3, -N(CH3)C2- 4알킬렌OCH3, -OC2- 4알킬렌OCH3, -OC2- 4알킬렌OH이거나,
    R2는 -G-CH2CH(R3)(R4), -G-CH(R3)(R4) 및 -G-R3로부터 선택된 기이고, 여기서
    G는 NH, N(CH3), O, C(O)NH 또는 NHC(O)이고;
    R3는 페닐, 피리디닐, C3- 7사이클로알킬 또는 =O에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클이고;
    R4는 H 또는 C1-4 알킬이고;
    R5는, 존재시, H, C1- 4알킬, 할로, -CF3, CN, OH, -OC1-4 알킬, -CH2NH2, -OCF3, -SO2CH3, -C(O)NHC1 - 4알킬 또는 -CO2H이고;
    R6는 -NR11R12 또는 기
    Figure pct00227
    이고;
    D는 CH 또는 N이고;
    E는 N, O, CH 또는 SO2이고;
    R7은, 존재시, H, OH, C1- 4알킬, -NH2, -SO2C1 - 4알킬, -SO2페닐, -SO2벤질, -SO2N(CH3)2, -NHSO2CH3, -C(O)C1-4알킬, -C(O)페닐이고;
    R8는, 존재시, H, C1- 4알킬, 할로, -CF3, CN, OH, -OC1- 4알킬, -OC2- 4알킬렌OC1 - 4알킬, -OCF3 , -OC1- 4알킬렌F, -OC1- 4알킬렌CHF2, -OC2- 4알킬렌OH, -O페닐, -OC1- 4알킬렌페닐, -NHC3 - 7사이클로알킬, -NHC1 - 4알킬렌C3 - 7사이클로알킬, -OC3- 7사이클로알킬, -OC1- 4알킬렌C3 - 7사이클로알킬, -NHC4 - 6헤테로사이클 -NHC1 - 4알킬렌C4 - 6헤테로사이클, -OC4- 6헤테로사이클 또는 -OC1- 4알킬렌C4 - 6헤테로사이클이거나(여기서, C3- 7사이클로알킬 또는 C4- 6헤테로사이클은 각각 할로, OH, 옥소, C1- 4알킬 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환됨);
    R8 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 옥소에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클을 형성하고;
    R9은 H, C1- 4알킬, -C(O)NH2, -CO2CH3 , -CF3, 할로, OH, -OC1- 4알킬, -CH2OH, -C(O)NHCH3, -C(O)NH(CH3)2 , -CH2OC1 - 4알킬 또는 -CH2OCH2C3 - 7사이클로알킬이고;
    R10은 H, C1- 4알킬, -C(O)NH2, -CO2CH3 , -CF3, 할로, OH, -OC1- 4알킬 또는 옥소이고;
    R11은 H, C1- 4알킬 또는 SO2CH3이고;
    R12는 H, C1- 4알킬, C2- 4알킬렌NHR13, SO2CH3, 헤테로사이클 또는 SO2를 포함하는 헤테로사이클이고;
    R13은 H 또는 SO2CH3이고;
    R14은 H 또는 C1- 4알킬이고;
    R15은 H, C1- 4알킬 또는 NHC(O)C1 - 4알킬이고;
    R16은 H 또는 C1- 4알킬이고;
    n 및 m은 각각 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고, 단, V, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 N이다.
  2. 제 1항에 있어서, V가 C-R2인 화합물 또는 이의 염.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, W가 C-R8인 화합물 또는 이의 염.
  4. 제 3항에 있어서, R8이 H, OH, -OC1- 4알킬, -OC2- 4알킬렌OCH3, -OC1- 4알킬렌F, -OC1-4알킬렌CHF2, -OC2- 4알킬렌OH, -NHCH2C3 - 7사이클로알킬, -OC3- 7사이클로알킬, -OCH2 C3- 7사이클로알킬, -O-C4-6헤테로사이클, -OCH2C4 - 6헤테로사이클 또는 -OCH2CH2C4 - 6헤테로사이클이고, 여기서 C3- 7사이클로알킬 또는 C4- 6헤테로사이클이 각각 플루오로 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 염.
  5. 제 4항에 있어서, R8이 H, OH, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH(CH3)OCH3, -OCH(CH3)CH2OCH3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CH2OH, -NHCH2사이클로프로필, -O사이클로프로필, -OCH2사이클로프로필, -O테트라하이드로푸라닐, -O옥세타닐, -OCH2테트라하이드로푸라닐, -OCH2옥세타닐 또는 -OCH2CH2피롤리디닐이고, 여기서 C3- 7사이클로알킬 또는 C4- 6헤테로사이클이 각각 플루오로 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 염.
  6. 제 3항에 있어서, R8이 H, C1- 4알킬 또는 -OCH2C3 - 7사이클로알킬인 화합물 또는 이의 염.
  7. 제 6항에 있어서, R8이 H인 화합물 또는 이의 염.
  8. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, W가 N인 화합물 또는 이의 염.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH인 화합물 또는 이의 염.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 C-R5인 화합물 또는 이의 염.
  11. 제 10항에 있어서, R5가 H, -OCH3 또는 -CH2NH2인 화합물 또는 이의 염.
  12. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N인 화합물 또는 이의 염.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 N인 화합물 또는 이의 염.
  14. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 C-R15인 화합물 또는 이의 염.
  15. 제 14항에 있어서, R15이 H인 화합물 또는 이의 염.
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 CH인 화합물 또는 이의 염.
  17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸인 화합물 또는 이의 염.
  18. 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H, -OC1- 4알킬, -NHC(O)C1-4알킬 또는 -N(CH3)C(O)C1-4알킬인 화합물 또는 이의 염.
  19. 제 18항에 있어서, R2가 H, -OCH3, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH3 또는 -N(CH3)C(O)CH3인 화합물 또는 이의 염.
  20. 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 기 -G-CH(R3)(R4)인 화합물 또는 이의 염.
  21. 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 기 -G-CH2CH(R3)(R4)인 화합물 또는 이의 염.
  22. 제 20항 또는 제 21항에 있어서, G가 NH, O 또는 NHC(O)인 화합물 또는 이의 염.
  23. 제 20항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 페닐, 피리디닐, 사이클로프로필, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐 또는 =O에 의해 치환된 피롤리디닐인 화합물 또는 이의 염.
  24. 제 23항에 있어서, R3가 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00228
    .
  25. 제 20항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H 또는 메틸인 화합물 또는 이의 염.
  26. 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, R6가 기
    Figure pct00229
    인 화합물 또는 이의 염.
  27. 제 26항에 있어서, D가 N인 화합물 또는 이의 염.
  28. 제 26항 또는 제 27항에 있어서, E가 N, O 또는 CH인 화합물 또는 이의 염.
  29. 제 28항에 있어서, E가 N인 화합물 또는 이의 염.
  30. 제 26항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 H 또는 -SO2CH3인 화합물 또는 이의 염.
  31. 제 30항에 있어서, R7이 -SO2CH3인 화합물 또는 이의 염.
  32. 제 26항 내지 제 30항 중 어느 한 항에 있어서, R9이 H, 메틸 또는 플루오로인 화합물 또는 이의 염.
  33. 제 26항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 H 또는 플루오로인 화합물 또는 이의 염.
  34. 제 26항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물 또는 이의 염.
  35. 제 26항 내지 제 34항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1 또는 2인 화합물 또는 이의 염.
  36. 제 26항에 있어서, R6가 하기로부터 선택된 기인 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00230
    .
  37. 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, R6가 -NR11R12인 화합물 또는 이의 염.
  38. 제 37항에 있어서, R11이 H인 화합물 또는 이의 염.
  39. 제 37항 또는 제 38항에 있어서, R12가 -CH2CH2NHR13이고, R13이 H인 화합물 또는 이의 염.
  40. 7-[3,4-비스(메틸옥시)페닐]-5-메틸-2-{[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]메틸}푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    (R)-N-(4-(5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    7-(3-(벤질옥시)페닐)-5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    7-(3-(벤질아미노)페닐)-5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    2-(((2-아미노에틸)아미노)메틸)-7-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    7-(4-(아미노메틸)페닐)-5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    7-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸-2-(피페리딘-1-일메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    7-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸-2-(모르폴리노메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    (R)-7-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    2-((1,4-디아제판-1-일)메틸)-7-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(5-(1-페닐에톡시)피리딘-3-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    2-((3,3-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸-7-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(2-((1-페닐에틸)아미노)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-((1-페닐에틸)아미노)페닐)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    7-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸-2-((3-메틸모르폴리노)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    N-(4-(2-((3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-(2-((3,3-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    2-((3-플루오로피페리딘-1-일)메틸)-7-(4-메톡시페닐)-5-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    5-메틸-2-(모르폴리노메틸)-7-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    5-메틸-2-(1-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에틸)-7-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    (S)-5-메틸-2-(1-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에틸)-7-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    (R)-5-메틸-2-(1-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에틸)-7-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    2-((1,4-옥사제판-4-일)메틸)-5-메틸-7-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    (R)-7-(2-(사이클로프로필메톡시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    (R)-N-(4-(5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)사이클로프로판카르복사미드;
    (R)-N-(4-(5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)프로피온아미드;
    (R)-7-(2-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    (R)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    2-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)-5-메틸-7-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    (R)-N-메틸-N-(4-(5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    7-(3-(사이클로프로필메톡시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    (R)-7-(3-(사이클로프로필메톡시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    7-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    2-((1,4-디아제판-1-일)메틸)-5-메틸-7-(2-((피리딘-2-일메틸)아미노)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    (R)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(2-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    N-(4-(5-메틸-2-(1-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-N-(4-(5-메틸-2-(1-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(4-(5-메틸-2-(1-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)에틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-(5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-N-(5-(5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-3-일)아세트아미드;
    7-(3-((사이클로프로필메틸)아미노)피리딘-4-일)-5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    (R)-7-(3-((사이클로프로필메틸)아미노)피리딘-4-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    5-메틸-2-(((R)-2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-(옥세탄-2-일메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    5-메틸-2-(((R)-2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-((R)-옥세탄-2-일메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    5-메틸-2-(((R)-2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-((S)-옥세탄-2-일메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    (R)-7-(3-(사이클로프로필메톡시)피리딘-2-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    5-메틸-2-((2-메틸피페라진-1-일)메틸)-7-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온 하이드로클로라이드;
    (R)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-(옥세탄-3-일메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    2-((4-아세틸-2-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-메틸-7-(2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온 하이드로클로라이드;
    N-(3-(5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)페닐)아세트아미드;
    (R)-7-(2-((사이클로프로필메틸)아미노)피리딘-3-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    (R)-7-(3-아미노페닐)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    2-((1,4-디아제판-1-일)메틸)-5-메틸-7-(3-((피리딘-2-일메틸)아미노)페닐)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    (R)-7-(3-에톡시피리딘-4-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    N-(3-(2-((1,4-디아제판-1-일)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)페닐)피콜린아미드;
    (R)-N-(6-(5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    2-((1,4-디아제판-1-일)메틸)-7-(3-(사이클로프로필메톡시)피리딘-4-일)-5-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    7-(3-(사이클로프로필메톡시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    5-메틸-2-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)-7-(3-((피리딘-2-일메틸)아미노)페닐)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온 하이드로클로라이드;
    (R)-7-(3-이소프로폭시피리딘-4-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    (R)-7-(2-아미노피리딘-4-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    (R)-7-(3-하이드록시피리딘-4-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    7-(3-((2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-(((R)-2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    (R)-N-(4-(5-(2H3)메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    (R)-5-아미노-N-(3-(5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)페닐)펜탄아미드;
    N-(4-(5-메틸-2-(2-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)프로판-2-일)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-7-(3-(2-메톡시에톡시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    3-(사이클로프로필메톡시)-4-(5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)벤조산;
    3-(사이클로프로필메톡시)-N-에틸-4-(5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)벤즈아미드;
    5-메틸-2-(((R)-2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    5-메틸-2-(((R)-2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    7-(3-(사이클로프로필메톡시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-((3-옥소피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    (R)-7-(3-(2-플루오로에톡시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    (R)-7-(3-사이클로프로폭시피리딘-4-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    (R)-7-(3-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    (R)-7-(3-(2-하이드록시에톡시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    7-(3-(사이클로프로필메톡시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    (R)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    7-(3-(2-메톡시프로폭시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-(((R)-2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    7-(3-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-4-일)-5-메틸-2-(((R)-2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    (R)-5-메틸-2-((2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    5-메틸-2-(((R)-2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    5-메틸-2-(((R)-2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온; 및
    5-메틸-2-(((R)-2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    N-(4-(5-메틸-4-옥소-2-((5-옥소-1,4-디아제판-1-일)메틸)-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-(2-((1,4-옥사제판-4-일)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-(5-메틸-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-(5-메틸-2-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-(2-((1,4-디아제판-1-일)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-(2-((1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-(5-메틸-4-옥소-2-((3-옥소피페라진-1-일)메틸)-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-(5-메틸-2-((4-(메틸설폰아미도)피페리딘-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(4-(2-((3-하이드록시피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-(5-메틸-4-옥소-2-(피페라진-1-일메틸)-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-(2-((4-에틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-(5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)피페리딘-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-(2-(((1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-3-일)아미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-(2-(((1,1-디옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)아미노)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-(2-((2,5-디메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-(2-((4-에틸-2-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-(5-메틸-2-((4-메틸-5-옥소-1,4-디아제판-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-(5-메틸-2-((7-메틸-5-옥소-1,4-디아제판-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-(5-메틸-2-((2-메틸-5-옥소-1,4-디아제판-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-(2-((1,1-디옥시도-1,4-티아제판-4-일)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-(5-메틸-2-((3-메틸-1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-(5-메틸-2-((2-메틸-1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-(2-((4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-(5-메틸-2-(모르폴리노메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-(2-((4-아세틸-2-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-(5-메틸-2-((4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(4-(5-메틸-2-((3-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-(5-메틸-2-((4-(메틸설포닐)-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-(2-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-(5-메틸-4-옥소-2-(피롤리딘-1-일메틸)-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드
    N-(4-(5-메틸-4-옥소-2-(피페리딘-1-일메틸)-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(4-(5-메틸-4-옥소-2-((3-옥소-1,4-디아제판-1-일)메틸)-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-N-(4-(5-메틸-2-((2-메틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디하이드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)피리딘-2-일)아세트아미드로부터 선택된 화합물 또는 이의 염.
  41. 5-메틸-2-(((R)-2-메틸-4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-7-(3-((R)-옥세탄-2-일메톡시)피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온인 화합물 또는 이의 염.
  42. 제 1항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  43. 제 42항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  44. 제 42항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 함께 하나 이상의 다른 치료적으로 활성인 작용제를 포함하는 조합물.
  45. 치료에 사용하기 위한 제 42항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  46. 브로모도메인 억제제가 필요한 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 제 42항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  47. 질병 또는 질환이 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환인 제 46항에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  48. 질병 또는 질환이 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소의 감염에 대한 염증 반응을 포함하는, 제 46항에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  49. 질병 또는 질환이 바이러스 감염인 제 46항에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  50. 질병 또는 질환이 암인 제 46항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  51. 브로모도메인 억제제가 필요한 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 제 42항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  52. 제 42항에 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 브로모도메인 억제제가 필요한 질병 또는 질환을 치료할 필요가 있는 대상체에서 브로모도메인 억제제가 필요한 질병 또는 질환을 치료하는 방법.
  53. 질병 또는 질환이 급성 또는 만성 자가면역 및/또는 염증 질환인 제 52항에 따른 치료 방법.
  54. 질병 또는 질환이 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소의 감염에 대한 염증 반응을 포함하는 제 52항에 따른 치료 방법.
  55. 질병 또는 질환이 바이러스 감염인 제 52항에 따른 치료 방법.
  56. 질병 또는 질환이 암인 제 52항에 따른 치료 방법.
  57. 대상체가 인간인 제 52항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 따른 치료 방법.
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