BR112016024626B1

BR112016024626B1 - Compostos 1h-pirrolo[2,3-c]piridin-7(6h)-onas e pirazolo[3,4-c]piridin-7 (6h)-onas, uso dos mesmos, composição farmacêutica que os compreende e método de inibição de uma proteína bet

Info

Publication number: BR112016024626B1
Application number: BR112016024626-8A
Authority: BR
Inventors: Andrew P. Combs; Thomas P. Maduskuie Jr.; Nikoo Falahatpisheh
Original assignee: Incyte Holdings Corporation
Priority date: 2014-04-23
Filing date: 2015-04-22
Publication date: 2023-03-21
Also published as: PH12016502115A1; ECSP16088983A; PL3134403T3; CR20160542A; US20240002381A1; AU2019205984B2; ES2784846T3; US20180312506A1; PH12016502115B1; PT3674302T; AR100160A1; CA2946731C; BR112016024626A2; ME03763B; US10781209B2; US11702416B2; PT3134403T; EP3674302A1; AU2015249810A1; MX2020011035A

Abstract

1H-PIRROLO[2,3-c]PIRIDIN-7(6H)-ONAS E PIRAZOLO[3,4-c]PIRIDIN-7(6H)-ONAS COMO INIBIDORES DE PROTEÍNAS BET. A presente invenção refere-se a pirrolopiridinonas substituídas e pirazolopiridinonas substituídas que são inibidores de proteínas BET, tais como BRD2, BRD3, BRD4 e BRD-t e são úteis no tratamento de doenças, tais como o câncer.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a pirrolopiridinonas substituídas e pirazolopiridinonas substituídas que são inibidores de proteínas BET, tais como BRD2, BRD3, BRD4 e BRD-t e são úteis no tratamento de doenças, tais como o câncer.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Os genomas de organismos eucarióticos são altamente organizados dentro do núcleo da célula. DNA é empacotado em croma- tina por envolvimento em torno de um núcleo de proteínas histonas para formar um nucleossomo. Estes nucleossomos são ainda compactados por agregação e enovelamento de modo a formar uma estrutura de cromatina altamente compactada. Uma gama de diferentes estados de condensação são possíveis, e a estanquidade desta estrutura varia durante o ciclo celular, sendo mais compacta durante o processo de divisão celular. Estrutura da cromatina desempenha um papel crítico na regulação da transcrição do gene através da regulação de acesso da proteína ao DNA. A estrutura da cromatina é controlada por uma série de modificações pós-translacionais às proteínas histona, principalmente dentro das caudas das histonas H3 e H4, que se estendem para além da estrutura de nucleossomo de núcleo. Estas modificações reversíveis incluem acetilação, metilação, fosforilação, ubiquitinação e SUMOilação. Estas marcas epigenéticas são escritas e apagadas por enzimas específicas que modificam resíduos específicos dentro da cauda de histona, formando assim um código epigenético. Outras proteínas nucleares se ligam a estas marcas e saídas de efeito Segue-se folha 1a/160 ções genéticas que codificam para os genes modificadores epigenéti- cos e reguladores que conduzem às marcas de histona aberrantes em doenças tais como doenças neurodegenerativas, doenças metabólicas, inflamação e câncer.

[003] Acetilação de histona está tipicamente associada com a ativação da transcrição de genes, conforme a modificação enfraquece a interação entre o DNA e as proteínas histonas, permitindo um maior acesso ao DNA pela maquinaria transcricional. Proteínas específicas ligam-se a resíduos de lisina acetilados dentro de histonas para "ler" o código epigenético. Um módulo de proteína altamente conservada chamada de bromodomínio liga-se a resíduos de lisina acetilados em histonas e outras proteínas. Há mais de 60 proteínas contendo bromo- domínio no genoma humano.

[004] A família BET (Bromodomínio e extra-terminal) da família de proteínas contendo bromodomínio compreende 4 proteínas (BRD2, BRD3, Brd4 e BRD-T), que partilham uma organização estrutural conservada contendo bromodomínios de N-terminal em tandem capazes de se ligarem a resíduos de lisina acetilada de histonas e outras proteínas. BRD2, BRD3 e BRD4 de forma ubíqua são expressas enquanto BRDT é restrita a células germinativas. Proteínas BRD desempenham papéis essenciais mas que não se sobrepõem na regulação da transcrição de genes e o controle do crescimento celular. Proteínas BET estão associadas com grandes complexos de proteínas, incluindo Mediador, PAFC e complexo de superalongamento, que regulam muitos aspectos da transcrição do gene. Proteínas BRD2 e BRD4 foram mostradas permanecendo em complexo com cromossomos durante a mitose e são necessárias para promover a transcrição de genes críticos, incluindo a ciclina D e c-Myc que iniciam o ciclo celular (Mochizuki J. Biol. Chem. 2008 283: 9040-9048). BRD4 é essencial para o recrutamento do complexo B do fator de alongamento de translação de pro- teína para os promotores de genes induzíveis, resultando na fosforila- ção de RNA polimerase II e estimulando a transcrição de genes produ-tivos e alongamento (Jang et al. Mol. Cell 2005 19:523-534). Em alguns casos, uma atividade de quinase de BRD4 pode fosforilar e ativar diretamente a RNA-polimerase II (Devaiah et al. PNAS 2012 109:6927-6932). Células sem BRD4 mostram progressão diminuída através do ciclo celular. BRD2 e BRD3 são relatadas se associando com histonas ao longo de genes transcritos ativamente e podem estar envolvidas na facilitação de alongamento da transcrição (Leroy et al, Mol. Cell. 2008 30:51-60). Além de histonas acetiladas, proteínas BET foram mostradas se ligando seletivamente a fatores de transcrição acetilados incluindo a subunidade RelA de NF-kB e GATA1, assim regulando diretamente a atividade de transcrição destas proteínas para controlar a expressão de genes envolvidos na inflamação e diferenciação hema- topoiética (Huang et al, Mol. Cell. Biol. 2009 29: 1375-1387; Lamonica Proc. Nat. Acad. Sci. 2011 108: E159-168).

[005] A translocação recorrente envolvendo NUT (proteína nuclear em testículos) com BRD3 ou BRD4 para formar uma nova fusão de oncogene, BRD-NUT, é encontrada em uma forma altamente maligna da neoplasia epitelial (French et al, Cancer Research 2003 63: 304-307; French et al, Journal of Clinical Oncology 2004 22:41354139). Ablação seletiva deste oncogene restabelece diferenciação celular normal e inverte o fenótipo tumorigênico (Filippakopoulos et al, Nature 2010 468: 1068-1073). Genética knockdown de BRD2, BRD3 e BRD4 tem provado ser prejudicial para o crescimento e viabilidade de uma ampla variedade de células hematológicas e tumores sólidos (Zuber et al, Nature 2011 478: 524-528; Delmore et al, Cell 2011 146: 904- 917). Além de um papel no câncer, proteínas BET regulam as respostas inflamatórias a desafio bacteriano, e um modelo de rato BRD2 hipomorfo apresentou níveis significativamente mais baixos de citocinas inflamatórias e de proteção contra diabetes induzida por obe-sidade (Wang et al Biochem J. 2009 425: 71-83; Belkina et al. J. Immunol 2013). Em adição, alguns vírus fazem uso dessas proteínas BET para amarrar seus genomas para a cromatina da célula hospedeira, como parte do processo de replicação viral ou usam proteínas BET para facilitar a transcrição dos genes virais e a repressão (You et al, Cell 2004 117: 349 -60; Zhu et al, Cell Reports 2012 2: 807-816).

[006] Por conseguinte, existe uma necessidade de compostos que modulam a atividade da família de proteínas BET, incluindo BRD2, BRD3, e BRD4, que podem ser usadas para tratar doenças associadas a proteína BET, tal como câncer. Os compostos da invenção ajudam a atender a essa necessidade.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[007] A presente invenção refere-se a, nomeadamente, um inibidor de uma proteína BET, em que o inibidor é um composto de Fórmula I:

[008] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que as variáveis são como aqui definidas.

[009] A presente invenção diz ainda respeito a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um veículo farmaceuti- camente aceitável.

[0010] A presente invenção refere-se ainda a um método de tratamento de uma doença ou condição que é associada com uma proteína BET, que compreende a administração a um paciente em necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0011] A presente invenção refere-se a, nomeadamente, um inibidor de uma proteína BET, em que o inibidor é um composto de Fórmula I:

[0012] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[0013] X é C=O ou CR8R9;

[0014] Y é O, S, ou NR10;

[0015] Z é CH ou N;

[0016] R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, Cy1, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, e S(O)2NRc1Rd1; em que as referidas alquila C1-6, alquenila C2-6, e alquinila C2-6 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de RA;

[0017] ou R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cicloalquila C3-10 ou um grupo heterocicloalquila com 4-10 membros, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de RA;

[0018] R3 é H ou alquila C1-6 opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, Cy, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, e S(O)2NRc2Rd2;

[0019] R4 é H, halo, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, haloalquila C1-4, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, ou S(O)2NRc3Rd3;

[0020] R5 é H, halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, ou S(O)2NRc4Rd4; em que as referidas alquila C1-6, alquenila C2-6, e alquinila C2-6 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de RB;

[0021] R6 é H, halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, alcóxi C1-4, CN,ou OH;

[0022] R7 é H ou alquila C1-4;

[0023] R8 e R9 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, alquila C1-4, e haloalquila C1-4;

[0024] R10 é H ou alquila C1-4;

[0025] cada RA é independentemente selecionado dentre Cy1, ha-lo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, e S(O)2NRc1Rd1;

[0026] cada RB é independentemente selecionado dentre Cy2, halo, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, e S(O)2NRc4Rd4;

[0027] cada Cy é independentemente selecionado dentre arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, e heteroci- cloalquila com 4-10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de RC;

[0028] cada RC é independentemente selecionado dentre halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, ciclo- alquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 a2 a2 b2 c2 d2 a2 membros, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b2 c2 d2 c2 d2 c2 b2 c2 a2 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c2 c2 d2 e2 b2 e2 c2 d2 NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , c2 e2 c2 d2 c2 b2 c2 b2 c2 c2 d2 NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , b2 c2 d2 b2 c2 d2 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ; em que as referidas alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, he- teroarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 4-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substi- tuintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila C1-4, a2 a2 b2 c2 d2 a2 haloalquila C1-4, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b2 c2 d2 c2 d2 c2 b2 c2 a2 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c2 c2 d2 e2 b2 e2 c2 d2 NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , c2 e2 c2 d2 c2 b2 c2 b2 c2 c2 d2 NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , b2 c2 d2 b2 c2 d2 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ;

[0029] cada Cy1 é independentemente selecionado dentre arila C6 10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, e heterocicloalqui- la com 4-10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de RD;

[0030] cada RD é independentemente selecionado dentre halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, ciclo- alquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 a1 a1 b1 c1 d1 a1 membros, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b1 c1 d1 c1 d1 c1 b1 c1 a1 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c1 c1 d1 e1 b1 e1 c1 d1 NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , c1 e1 c1 d1 c1 b1 c1 b1 c1 c1 d1 NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , b1 c1 d1 b1 c1 d1 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ; em que as referidas alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, he- teroarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 4-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substi- tuintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila C1-4, a1 a1 b1 c1 d1 a1 haloalquila C1-4, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b1 c1 d1 c1 d1 c1 b1 c1 a1 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c1 c1 d1 e1 b1 e1 c1 d1 NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , c1 e1 c1 d1 c1 b1 c1 b1 c1 c1 d1 NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , b1 c1 d1 b1 c1 d1 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ;

[0031] cada Cy2 é independentemente selecionado dentre arila C6 10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, e heterocicloalqui- la com 4-10 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de RE;

[0032] cada RE é independentemente selecionado dentre halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 mem- a4 a4 b4 c4 d4 a4 b4 bros, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c4 d4 c4 d4 c4 b4 c4 a4 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c4 c4 d4 e4 b4 e4 c4 d4 NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , c4 e4 c4 d4 c4 b4 c4 b4 c4 c4 d4 NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , b4 c4 d4 b4 c4 d4 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ; em que as referidas alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, hete- roarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 4-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila C1-4, haloalquila a4 a4 b4 c4 d4 a4 b4 C1-4, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c4 d4 c4 d4 c4 b4 c4 a4 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c4 c4 d4 e4 b4 e4 c4 d4 NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , c4 e4 c4 d4 c4 b4 c4 b4 c4 c4 d4 NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , b4 c4 d4 b4 c4 d4 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , e S(O)2NR R ;

[0033] cada Ra1, Rb1, Rc1, e Rd1 é independentemente selecionado dentre H, alquila C1-6, haloalquila C1-4, alquenila C2-6, alquinila C2-6, ari- la C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterociclo- alquila com 4-10 membros, aril C6-10-alquila C1-4, cicloalquil C3-10-alquila C1-4, (heteroarila com 5-10 membros)-alquila C1-4, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-alquila C1-4, em que as referidas alquila C1-6, al- quenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C1-4, (heteroarila com 5-10 membros)- alquila C1-4, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-alquila C1-4 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituin- tes independentemente selecionados a partir de alquila C1-4, haloalqui- a5 a5 b5 c5 d5 a5 la C1-4, halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c5 a5 e5 c5 d5 c5 e5 c5 d5 b5 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c5 d5 b5 c5 b5 c5 c5 d5 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc5Rd5;

[0034] ou qualquer Rc1 e Rd1 juntamente com o átomo N ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes inde-pendentemente selecionados a partir de alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heterocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, heteroarila com 5-6 membros, haloalquila C1-6, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c5 b5 c5 c5 d5 c5 a5 e5 c5 d5 NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c5 e5 c5 d5 b5 c5 d5 b5 c5 b5 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5, em que as referidas alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heterocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, e he- teroarila com 5-6 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5 de halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c5 a5 e5 c5 d5 c5 e5 c5 d5 b5 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c5 d5 b5 c5 b5 c5 c5 d5 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc5Rd5;

[0035] cada Ra2, Rb2, Rc2, e Rd2 é independentemente selecionado dentre H, alquila C1-6, haloalquila C1-4, alquenila C2-6, alquinila C2-6, ari- la C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterociclo- alquila com 4-10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10- alquila C1-4, (heteroarila com 5-10 membros)-alquila C1-4, e (heteroci- cloalquila com 4-10 membros)-alquila C1-4, em que as referidas alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, hetero- arila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C1-4, (heteroarila com 5-10 membros)-alquila C1-4, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-alquila C1-4 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila C1-4, haloalquila C1-4, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c5 c5 d5 c5 a5 e5 c5 d5 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c5 e5 c5 d5 b5 c5 d5 b5 c5 b5 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5;

[0036] ou qualquer Rc2 e Rd2 juntamente com o átomo N ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes inde-pendentemente selecionados a partir de alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heterocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, heteroarila com 5-6 membros, haloalquila C1-6, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c5 b5 c5 c5 d5 c5 a5 e5 c5 d5 NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c5 e5 c5 d5 b5 c5 d5 b5 c5 b5 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5, em que as referidas alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heterocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, e he- teroarila com 5-6 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5 de halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c5 a5 e5 c5 d5 c5 e5 c5 d5 b5 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c5 d5 b5 c5 b5 c5 c5 d5 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc5Rd5;

[0037] cada Ra3, Rb3, Rc3, e Rd3 é independentemente selecionado dentre H e alquila C1-4;

[0038] cada Ra4, Rb4, Rc4, e Rd4 é independentemente selecionado dentre H, alquila C1-6, haloalquila C1-4, alquenila C2-6, alquinila C2-6, ari- la C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterociclo- alquila com 4-10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10- alquila C1-4, (heteroarila com 5-10 membros)-alquila C1-4, e (heteroci- cloalquila com 4-10 membros)-alquila C1-4, em que as referidas alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, hetero- arila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C1-4, (heteroarila com 5-10 membros)-alquila C1-4, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-alquila C1-4 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila C1-4, haloalquila C1-4, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c5 c5 d5 c5 a5 e5 c5 d5 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c5 e5 c5 d5 b5 c5 d5 b5 c5 b5 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5;

[0039] ou qualquer Rc4 e Rd4 juntamente com o átomo N ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes inde-pendentemente selecionados a partir de alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heterocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, heteroarila com 5-6 membros, haloalquila C1-6, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c5 b5 c5 c5 d5 c5 a5 e5 c5 d5 NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , c5 e5 c5 d5 b5 c5 d5 b5 c5 b5 NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5, em que as referidas alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heterocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, e he- teroarila com 5-6 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5 de halo, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c5 a5 e5 c5 d5 c5 e5 c5 d5 b5 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c5 d5 b5 c5 b5 c5 c5 d5 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , e S(O)2NRc5Rd5;

[0040] cada Ra5, Rb5, Rc5, e Rd5 é independentemente selecionado dentre H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, alquenila C2-4, e alquinila C2-4, em que as referidas alquila C1-4, alquenila C2-4, e alquinila C2-4 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes inde-pendentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, alquila C1-4, alcoxi C1-4, alquilatio C1-4, alquilaamino C1-4, di(alquila C1-4)amino, haloalquila C1-4, e haloalcoxi C1-4;

[0041] ou qualquer Rc5 e Rd5 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes in-dependentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, alquila C1-6, alcóxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilamino C1-4, di(alquila C1-4)amino, haloalquila C1-4, e haloalcóxi C1-4; e

[0042] cada Re1, Re2, Re3, Re4, e Re5 é independentemente selecionado dentre H, alquila C1-4, e CN.

[0043] Em algumas modalidades, X é C=O.

[0044] Em algumas modalidades, X é CR8R9.

[0045] Em algumas modalidades, Y é O.

[0046] Em algumas modalidades, Y é NR10.

[0047] Em algumas modalidades, Z é CH.

[0048] Em algumas modalidades, Z é N.

[0049] Em algumas modalidades, R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, alquila C1-6, e Cy1, em que a referida alquila C1-6 é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substi- tuintes independentemente selecionados a partir de RA;

[0050] ou R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual es- tão ligados formam um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de RA.

[0051] Em algumas modalidades, R1 e R2 são, cada um, indepen-dentemente selecionados dentre H, alquila C1-3, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 4-10 membros, em que a referida arila C6-10 é opcionalmente substituída com 1 ou 2 halo, e em que a referida alquila C1-3 é opcionalmente substituída por OH;

[0052] ou R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cicloalquila C3-6.

[0053] Em algumas modalidades, R1 e R2 são, cada um, indepen-dentemente selecionados dentre H, metila, etila, propila, ciclopropila, ciclopentila, piran-4-ila, fenila, piridin-2-ila, 2-cloro-4-fenila, e 2- hidroxietila.

[0054] Em algumas modalidades, R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam ciclopropila, ciclobutila, ci- clopentila, ou ciclo-hexila.

[0055] Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é H e o outro não é H.

[0056] Em algumas modalidades, R1 e R2 são, cada um, alquila C1-6.

[0057] Em algumas modalidades, R1 e R2 são, cada um, metila.

[0058] Em algumas modalidades, R3 é H ou alquila C1-6 opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente se-lecionados a partir de Cy, C(=O)NRc2Rd2, e C(=O)ORa2.

[0059] Em algumas modalidades, R3 é H, metila, etila, ou propila, em que a referida metila é opcionalmente substituída com ciclopropila, piridinila, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NH(4-metilpiperazin-1-il), ou - C(=O)OH.

[0060] Em algumas modalidades, R3 é metila.

[0061] Em algumas modalidades, R4 é H, halo, alquila C1-4, haloal- quila C1-4, alcóxi C1-4, CN, ou OH.

[0062] Em algumas modalidades, R4 é H.

[0063] Em algumas modalidades, R5 é H, alquila C1-6, Cy2, CN, a4 b4 c4 d4 b4 c4 d4 NO2, OR , C(O)R , C(O)NR R , S(O)2R , ou S(O)2NR R ; em que a referida alquila C1-6 é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de RB.

[0064] Em algumas modalidades, R5 é H, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 2-furila, CN, NO2, metóxi, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)-(morfolin-4-il), -C(=O)CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2NH2, - CH2NHSO2(CH2CH3), -CH2NHC(=O)CH3, -CH(OH)CH3, -SO2CH3, - SO2CH2CH3, -SO2-(isopropil), -SO2N(CH3)2, -SO2NH(CH3), -SO2- NH(isopropil), ou -SO2-(piperidin-1-il).

[0065] Em algumas modalidades, R5 é S(O)2Rb4.

[0066] Em algumas modalidades, R6 é H.

[0067] Em algumas modalidades, R7 é alquila C1-4.

[0068] Em algumas modalidades, R7 é metila.

[0069] Em algumas modalidades, R8e R9 são, cada um, H.

[0070] Em algumas modalidades, R10éH.

[0071] Em algumas modalidades, o composto da invenção tem a Fórmula IIa:

[0072] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIa, Z é CH.

[0073] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIa, Z é N.

[0074] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIa, R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, alquila C1-6, e Cy1, em que a referida alquila C1-6 é op-cionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independen-temente selecionados a partir de RA;

[0075] ou R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de RA.

[0076] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIa, R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, alquila C1-3, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 4-10 membros, em que a referida arila C6-10 é opcionalmente substituída com 1 ou 2 halo, e em que a referida alquila C1-3 é opcionalmente substituída por OH;

[0077] ou R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cicloalquila C3-6.

[0078] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIa, e R2 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, metila, etila, propila, ciclopropila, ciclopentila, piran-4-ila, fenila, piridin-2-ila, 2-cloro-4-fenila, e 2-hidroxietila.

[0079] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIa, R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ci- clo-hexila.

[0080] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIa, R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam ciclopropila.

[0081] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIa, um de R1 e R2 é H e o outro não é H.

[0082] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIa, R1 e R2 são, cada um, alquila C1-6.

[0083] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIa, R1 e R2 são, cada um, metila.

[0084] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIa, R3 é H ou alquila C1-6 opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Cy, C(=O)NRc2Rd2, e C(=O)ORa2.

[0085] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIa, R3 é H, metila, etila, ou propila, em que a referida metila é opcionalmente substituída com ciclopropila, piridinila, - C(=O)NHCH3, -C(=O)NH(4-metilpiperazin-1-il), ou -C(=O)OH.

[0086] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIa, R3 é metila.

[0087] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIa, R3 é etila.

[0088] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIa, R5 é H, alquila C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, ou S(O)2NRc4Rd4; em que a referida alquila C1-6 é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de RB.

[0089] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIa, R5 é H, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 2-furila, CN, NO2, metóxi, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)-(morfolin- 4-il), -C(=O)CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHSO2(CH2CH3), -CH2NHC(=O)CH3, -CH(OH)CH3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2- (isopropil), -SO2N(CH3)2, -SO2NH(CH3), -SO2-NH(isopropil), ou -SO2- (piperidin-1-il).

[0090] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIa, R5 é S(O)2Rb4.

[0091] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIa, R5 é S(O)2CH3.

[0092] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIa, R5 é S(O)2CH2CH3.

[0093] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIa, R5 é -C(=O)NH2.

[0094] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIa, R5 é -CH2OCH3.

[0095] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIa, R7 é metila.

[0096] Em algumas modalidades, o composto da invenção tem a Fórmula IIb:

[0097] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIb, Z é CH.

[0098] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIb, Z é N.

[0099] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIb, R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, alquila C1-6, e Cy1, em que a referida alquila C1-6 é op-cionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independen-temente selecionados a partir de RA;

[00100] ou R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substi- tuído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de RA.

[00101] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIb, R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, alquila C1-3, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 4-10 membros, em que a referida arila C6-10 é opcionalmente substituída com 1 ou 2 halo, e em que a referida alquila C1-3 é opcionalmente substituída por OH;

[00102] ou R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cicloalquila C3-6.

[00103] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIb, R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, metila, etila, propila, ciclopropila, ciclopentila, piran-4- ila, fenila, piridin-2-ila, 2-cloro-4-fenila, e 2-hidroxietila.

[00104] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIb, R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ci- clo-hexila.

[00105] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIb, R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam ciclopropila.

[00106] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIb, um de R1 e R2 é H e o outro não é H.

[00107] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIb, R1 e R2 são, cada um, alquila C1-6.

[00108] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIb, R1 e R2 são, cada um, metila.

[00109] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIb, R3 é H ou alquila C1-6.

[00110] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIb, R3 é H ou metila.

[00111] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIb, R5 é H ou S(O)2Rb4.

[00112] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIb, R5 é H ou -SO2CH3.

[00113] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIb, R5 é H ou -SO2CH2CH3.

[00114] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIb, R7 é metila.

[00115] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIb, R10 é H.

[00116] Em algumas modalidades, o composto da invenção tem a Fórmula IIIa ou IIIb:

[00117] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIIa ou IIIb, R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, alquila C1-6, e Cy1, em que a referida alquila C1-6 é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes indepen-dentemente selecionados a partir de RA;

[00118] ou R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de RA.

[00119] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIIa ou IIIb, R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, alquila C1-3, arila C6-10, cicloalquila C3-10, hete- roarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 4-10 membros, em que a referida arila C6-10 é opcionalmente substituída com 1 ou 2 halo, e em que a referida alquila C1-3 é opcionalmente substituída por OH;

[00120] ou R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cicloalquila C3-6.

[00121] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIIa ou IIIb, R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, metila, etila, propila, ciclopropila, ciclopentila, piran-4-ila, fenila, piridin-2-ila, 2-cloro-4-fenila, e 2-hidroxietila.

[00122] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIIa ou IIIb, R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila.

[00123] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIIa ou IIIb, R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam ciclopropila.

[00124] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIIa ou IIIb, um de R1 e R2 é H e o outro não é H.

[00125] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIIa ou IIIb, R1 e R2 são, cada um, alquila C1-6.

[00126] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIIa ou IIIb, R1 e R2 são, cada um, metila.

[00127] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIIa ou IIIb, R3 é H ou alquila C1-6 opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Cy, C(=O)NRc2Rd2, e C(=O)ORa2.

[00128] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIIa ou IIIb, R3 é H, metila, etila, ou propila, em que a referida metila é opcionalmente substituída com ciclopropila, piridinila, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NH(4-metilpiperazin-1-il), ou -C(=O)OH.

[00129] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIIa ou IIIb, R3 é metila.

[00130] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIIa ou IIIb, R5 é H, alquila C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa4, b4 c4 d4 b4 c4 d4 C(O)R , C(O)NR R , S(O)2R , ou S(O)2NR R ; em que a referida alquila C1-6 é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituin- tes independentemente selecionados a partir de RB.

[00131] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIIa ou IIIb, R5 é H, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, 2-furila, CN, NO2, metóxi, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)- (morfolin-4-il), -C(=O)CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHSO2(CH2CH3), -CH2NHC(=O)CH3, -CH(OH)CH3, -SO2CH3, - SO2CH2CH3, -SO2-(isopropil), -SO2N(CH3)2, -SO2NH(CH3), -SO2- NH(isopropil), ou -SO2-(piperidin-1-il).

[00132] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIIa ou IIIb, R5 é S(O)2Rb4.

[00133] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIIa ou IIIb, R5 é S(O)2CH3.

[00134] Em algumas modalidades, onde o composto da invenção tem a Fórmula IIIa ou IIIb, R5 é S(O)2CH2CH3.

[00135] É reconhecido que determinadas características da invenção, que são, para clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, também podem ser fornecidas em combinação em uma única modalidade. Por outro lado, várias características da invenção que são, por concisão, descritas no contexto de uma única modalidade, também podem ser fornecidas separadamente ou em qualquer sub- combinação adequada.

[00136] Como utilizada aqui, a expressão "opcionalmente substituí- do" significa não substituído ou substituído. Como utilizado aqui, o termo "substituído" significa que um átomo de hidrogênio é removido e substituído por um substituinte. Deve-se entender que a substituição em um determinado átomo é limitada pela valência.

[00137] Ao longo das definições, o termo "Ci-j" indica uma gama que inclui os pontos de extremidade, em que i e j são números inteiros e indicam o número de átomos de carbono. Exemplos incluem C1-4, C1-6, e similares.

[00138] O termo "com zmembros" (onde z é um número inteiro) tipi-camente descreve o número de átomos que formam o anel em uma fração, onde o número de átomos que formam o anel é z. Por exemplo, piperidinila é um exemplo de um anel de heterocicloalquila de 6 membros, pirazolila é um exemplo de um anel de heteroarila de 5 membros, piridila é um exemplo de um anel de heteroarila de 6 membros, e 1, 2, 3, 4-tetra-hidro-naftaleno é um exemplo de um grupo ci- cloalquila de 10 membros.

[00139] O termo "carbono" refere-se a um ou mais átomos de carbono.

[00140] Tal como aqui utilizado, o termo "Ci-j alquila ", utilizado por si só ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidro- carboneto saturado que pode ser de cadeia linear ou ramificada, tendo de i a j carbonos. Em algumas modalidades, o grupo alquila contém de 1 a 6 átomos de carbono ou de 1 a 4 átomos de carbono ou de 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos de radicais de alquila incluem, mas não estão limitados a grupos químicos tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, s-butila e t-butila.

[00141] Tal como aqui utilizado, o termo "Ci-j alcóxi ", utilizado por si só ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo com a fórmula -O-alquila, em que o grupo alquila tem i a j átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquila do grupo alcóxi tem de 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos de grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi e propóxi (por exemplo, propóxi e isopropóxi).

[00142] Como aqui utilizado, "Ci-j alquenila", empregue sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocarbo- neto insaturado tendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e tendo de i a j carbonos. Em algumas modalidades, a porção alquenila contém 2 a 6 ou de 2 a 4 átomos de carbono. Os exemplos de grupos alquenila incluem, mas não estão limitados a etenila, n-propenila, iso- propenila, n-butenila, sec-butenila e semelhantes.

[00143] Como aqui utilizado, "Ci-j alquinila", empregue sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocarbo- neto insaturado tendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e tendo de i a j carbonos. Em algumas modalidades, a porção alquinila contém 2 a 6 ou de 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos al- quinila incluem, mas não estão limitados a, etinila, propin-1-ila, propin- 2-ila e afins.

[00144] Tal como aqui utilizado, o termo "Ci-j alquilamino ", empregue sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula geral -NH(alquil), em que o grupo alquila tem i a j átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem de 1 a 6, 1 a 4, ou 1 a 3 átomos de carbono. Exemplo grupos alquilamino incluem, mas não estão limitados a metilamino, etilamino e propilamino.

[00145] Tal como aqui utilizado, o termo "di-Ci-jalquilamino ", empregue sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula geral -N(alquil)2, em que cada um de dois grupos alquila tem independentemente i a j átomos de carbono. Em algumas modalidades, cada grupo alquila tem independentemente de 1 a 6, 1 a 4, ou 1 a 3 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo di- alquilamino é -N(C1-4 alquil)2 tal como, por exemplo, dimetilamino, dieti- lamino, N-metil-N-etilamino, ou N-metil-N-propilamino.

[00146] Tal como aqui utilizado, o termo "Ci-j alquiltio ", empregue sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula geral -S-alquila, em que o grupo alquila tem i a j átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem de 1-6 ou de 1-4 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquiltio é C1-4 alquiltio, tais como, por exemplo, metiltio ou etiltio.

[00147] Tal como aqui utilizado, o termo "amino", empregue sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula -NH2.

[00148] Tal como aqui utilizado, o termo "arila", utilizado por si só ou em combinação com outros termos, refere-se a um hidrocarboneto monocíclico ou policíclico (por exemplo, com 2 anéis fundidos) aromá-tico, tal como, mas não limitado a fenila, 1-naftila, 2-naftila e semelhan-tes. Em algumas modalidades, arila é C6-10 arila. Em algumas modali-dades, o grupo arila é um anel de fenila ou anel de naftaleno. Em algumas modalidades, o grupo arila é fenila.

[00149] Tal como aqui utilizado, o termo "Ci-j cicloalquila", utilizado por si só ou em combinação com outros termos, refere-se a um radical de hidrocarboneto cíclico não aromático tendo de i a j átomos de carbono que formam o anel, que pode opcionalmente conter um ou mais grupos alquenileno (-C=C-) como parte da estrutura do anel. Os grupos cicloalquila podem incluir sistemas de anéis mono ou policíclicos (por exemplo, com 2, 3 ou 4 anéis fundidos). Também estão incluídos na definição de cicloalquila as porções que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, com uma ligação em comum com) ao anel de cicloalquila, por exemplo, benzo derivados de ciclopentano, ciclo- penteno, ciclohexano e afins. Um ou mais átomos de carbono que formam o anel de um grupo cicloalquila podem ser oxidados para formar ligações de carbonila. Em algumas modalidades, cicloalquila é C310 cicloalquila, C3-7 cicloalquila, C3-6 cicloalquila,ou C5-6 cicloalquila.Exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo- hexadienila, ciclo-heptatrienila, e semelhantes. Outros grupos cicloal- quila exemplares incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo- hexila. Outros grupos cicloalquila exemplares incluem ciclopropila.

[00150] Como aqui utilizado, "Ci-j haloalcóxi ", empregue sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula - O-haloalquila tendo de i a j átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo haloalcóxi é apenas fluorado. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem de 1 a 6, 1 a 4, ou 1 a 3 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo haloalcóxi é C1-4 haloalcóxi. Um grupo haloalcóxi exemplificativo é OCF3. Um exemplo adicional de grupo haloalcóxi é OCHF2.

[00151] Tal como aqui utilizado, o termo "halo", empregue sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um átomo de halo- gênio selecionado de F, Cl, I ou Br. Em algumas modalidades, "halo" refere-se a um átomo de halogênio selecionado de F, Cl, ou Br. Em algumas modalidades, o substituinte de halogênio é F.

[00152] Tal como aqui utilizado, o termo "Ci-j haloalquila", empregue sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo alquila que possua entre um átomo de halogênio para 2s+1 átomos de halogênio, os quais podem ser iguais ou diferentes, em que "S" é o número de átomos de carbono no grupo alquila, em que o grupo alquila tem i a j átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo ha- loalquila só é fluorado. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem de 1-6 ou de 1-4 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo haloalquila é fluorometila, difluorometila ou trifluorometila. Em algumas modalidades, o grupo haloalquila é trifluorometila.

[00153] Como utilizado aqui, o termo "heteroarila", utilizado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a uma fração hetero- cíclica aromática monocíclica ou policíclica (por exemplo, tendo 2 ou mais anéis fundidos), compreendendo átomos de carbono e um ou mais membros de anel de heteroátomo selecionados dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila tem 1, 2, 3, ou 4 membros no anel de heteroátomo. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila tem 1, 2, ou 3 membros do anel de heteroá- tomo. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila tem 1 ou 2 membros do anel de heteroátomo. Em algumas modalidades, o grupo hete- roarila tem um membro de anel de heteroátomo. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila é de 5 a 10 membros ou de 5 a 6 membros. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila é de 5 membros. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila é de 6 membros.

[00154] Quando o grupo heteroarila contiver mais de um membro de anel de heteroátomo, os heteroátomos podem ser iguais ou diferentes. Os átomos de nitrogênio no anel(éis) do grupo heteroarila pode ser oxidado para formar N-óxidos. Exemplos de grupos heteroarila incluem, mas não estão limitados a piridina, pirimidina, pirazina, piridazi- na, pirrol, pirazol, azolila, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, furano, tiofeno, triazol, tetrazol, tiadiazol, quinolina, isoquinolina, indol, benzotiofeno, benzofurano, benzisoxazol, imidazo[1,2-b]tiazol, purina, triazina e semelhantes.

[00155] Uma heteroarila de 5 membros é um grupo heteroarila com cinco átomos que formam o anel compreendendo em que um ou mais dos átomos que formam o anel são independentemente selecionados a partir de N, O, e S. Em algumas modalidadess, o grupo heteroarila de 5 membros possui 1, 2, ou 3 membros do anel de heteroátomo. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila de 5 membros tem 1 ou 2 membros do anel de heteroátomo. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila de 5 membros tem um membro de anel de heteroátomo. Exemplo anel de formação de membros incluem CH, N, NH, O e S.Exemplos de heteroaris do anel de cinco membros são tienila, furila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, isotiazolila, isoxazoli- la, 1, 2, 3-triazolila, tetrazolila, 1, 2, 3-tiadiazolila, 1, 2, 3-oxadiazolila, 1, 2, 4-triazolila, 1, 2, 4-tiadiazolila, 1, 2, 4-oxadiazolila, 1, 3, 4-triazolila, 1, 3, 4-tiadiazolila e 1, 3, 4-oxadiazolila.

[00156] Uma heteroarila de 6 membros é um grupo heteroarila com seis átomos formadores de anel em que um ou mais dos átomos que formam o anel é N. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila de 6 membros tem 1, 2, ou 3 membros do anel de heteroátomo. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila de 6 membros tem 1 ou 2 membros do anel de heteroátomo. Em algumas modalidades, o grupo hete- roarila de 6 membros tem um membro de anel de heteroátomo. Exemplo anel de formação de membros incluem CH e N. Exemplos de hete- roarilas do anel de 6 membros são piridila, pirazinila, pirimidinila, triazi- nila e piridazinila.

[00157] Tal como aqui utilizado, o termo "heterocicloalquila", empregue sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se ao sistema de anel heterocíclico não aromático, que pode opcionalmente conter um ou mais insaturações, como parte da estrutura do anel, e que compreende átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo membro do anel selecionado independentemente a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, o grupo heteroci- cloalquila tem 1, 2, 3, ou 4 membros no anel de heteroátomo. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila tem 1, 2, ou 3 membros do anel heteroátomo. Em algumas modalidades, o grupo hetero- cicloalquila tem 1 ou 2 membros no anel de heteroátomo. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila tem um membro de anel de heteroátomo. Quando o grupo heterocicloalquila contém mais do que um heteroátomo no anel, os heteroátomos podem ser iguais ou diferentes. Exemplo de membros de formação de anel incluem CH, CH2, C(O), N, NH, O, S, S(O), e S(O)2. Os grupos heterocicloalquila podem incluir sistemas de anel mono- ou policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos), incluindo sistemas espiro. Também estão incluídos na definição de heterocicloalquila porções que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, com uma ligação em comum com) ao anel não aromático, por exemplo: 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, di- hidrobenzofurano e afins. Os átomos de carbono ou heteroátomos no(s) anel(éis) do grupo heterocicloalquila podem ser oxidados para formar um carbonila, sulfinila ou um grupo sulfonila (ou outra ligação oxidada) ou um átomo de nitrogênio pode ser quaternizado. Em algumas modalidades, heterocicloalquila é com 5 a 10 membros, com 4 a 10 membros, com 4 a 7 membros, 4 membros, 5 membros, 6 membros ou 7 membros. Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem 1, 2, 3, 4-tetra-hidro-quinolina, di-hidrobenzofurano, azetidina, azepano, pirro- lidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina e pirano.

[00158] Os compostos descritos neste documento podem ser assi-métricos (por exemplo, tendo um ou mais estereocentros). Todos os estereoisômeros, como diastereoisômeros e enantiômeros, são visados, salvo quando houver indicação contrária. Os compostos da presente invenção que contêm átomos de carbono assimetricamente substituídos podem ser isolados em formas opticamente ativas ou racêmicas. Méto-dos de como preparar formas oticamente ativas a partir de materiais de partida oticamente inativos são conhecidos na técnica, como por reso-lução das misturas racêmicas ou por síntese estereosseletiva. Muitos isômeros geométricos de olefinas, ligações duplas de C=N, e similares também podem estar presentes nos compostos descritos neste docu-mento, e todos esses isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Cis e trans isômeros geométricos dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas.

[00159] Quando os compostos do invento contêm um centro quiral, os compostos podem ser qualquer um dos estereoisômeros possíveis. Nos compostos com um único centro quiral, a estereoquímica do centro quiral pode ser (R) ou (S). Nos compostos com dois centros quirais, a estereoquímica dos centros quirais pode ser cada uma, independen-temente, (R) ou (S) de modo que a configuração dos centros quirais pode ser (R) e (R), (R) e (S); (S) e (R) ou (S) e (S). Nos compostos com três centros quirais, a estereoquímica de cada um dos três centros quirais pode ser cada uma, independentemente, (R) ou (S) para que a configuração dos centros quirais possa ser (R), (R) e (R); (R), (R) e (S); (R), (S) e (R); (R), (S) e (S); (S), (R) e (R); (S), (R) e (S); (S), (S) e (R); ou (S), (S) e (S).

[00160] A resolução de misturas racêmicas de compostos pode ser efetuada por qualquer um dos vários métodos conhecidos na técnica. Um método de exemplo inclui a recristalização fracionada utilaizando um ácido de resolução quiral que é, um ácido orgânico que forma um sal opticamente ativo. Os agentes de dissolução adequados para os métodos de recristalização fracionada são, por exemplo, ácidos opti- camente ativos, tais como as formas D e L do ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido máli- co, ácido lático ou os diversos ácidos canforsulfônicos opticamente ativos, tais como o e-ácido canforsulfônico. Outros agentes de dissolução adequados, por métodos de cristalização fracionada incluem formas estereoisomericamente puras de α-metilbenzilamina (por exemplo, formas S e R, ou formas diastereomericamente puras), 2- fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclo-hexiletilamina, 1,2-diaminociclo-hexano, e semelhantes.

[00161] A dissolução de misturas racêmicas também podem ser realizadas pela eluição em uma coluna embalada com um agente de dissolução opticamente ativo ( por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). As composições de solvente de eluição adequadas podem ser deter-minadas por um versado na técnica.

[00162] Os compostos da invenção também incluem formas tauto- méricas. As formas tautoméricas resultam da troca de uma ligação simples por uma ligação dupla adjacente junto com a migração con-comitante de um próton. As formas tautoméricas incluem tautômeros prototrópicos que são estados de protonação isoméricos tendo a mesma fórmula empírica e carga total. Exemplos de tautômeros proto- trópicos incluem pares de cetona-enol, pares de amida-ácido imídico, pares de lactam-lactim, pares de amida-ácido imídico, pares de ena- mina-imina, e formas anulares, onde um próton pode ocupar duas ou mais posições de um sistema heterocíclico, por exemplo, 1H- e 3H- imidazol, 1H-, 2H- e 4H-1,2,4-triazol, 1H- e 2H-isoindol, e 1H- e 2H- pirazol. As formas tautoméricas podem estar em equilaíbrio ou esteri- camente bloqueadas em uma forma por substituição apropriada.

[00163] Os compostos da invenção também podem incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos compostos intermediários ou finais. Isótopos incluem aqueles átomos com o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa.

[00164] O termo "composto", como aqui utilizado, pretende incluir todos os estereoisômeros, isóteros geométricos, tautômeros, e os isótopos de estruturas representadas. Os compostos aqui identificados pelo nome ou estrutura como uma forma tautomérica particular, destinam-se a incluir outras formas tautoméricas, a menos que especificado de outra forma.

[00165] Todos os compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser encontrados em conjunto com outras substâncias, tais como água e solventes (por exemplo, hidratos e solvatos) ou podem ser isolados.

[00166] Em algumas modalidades, os compostos da invenção, ou seus sais, estão substancialmente isolados. Por "substancialmente iso-lado" entende-se que o composto seja, pelo menos, parcial ou subs-tancialmente separado do ambiente no qual ele foi formado ou detectado. Separação parcial pode incluir, por exemplo, uma composição enriquecida em um composto da invenção. A separação substancial pode incluir composições contendo pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, ou pelo menos cerca de 99% em peso dos compostos da invenção, ou de seu sal. Os métodos para isolar compostos e seus sais são rotina na técnica.

[00167] A expressão "farmaceuticamente aceitável" é empregada neste documento para se referir a esses compostos, materiais, composições e/ou de formas farmacêuticas que estão, no âmbito do julgamento médico, adequado para uso em contato com os tecidos dos seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, avaliado de acordo com uma relação risco/benefício razoável.

[00168] A expressão "temperatura ambiente", como aqui utilizado, são entendidos na técnica, e refere-se geralmente a uma temperatura de, por exemplo, uma temperatura de reação, que é de cerca da temperatura ambiente onde a reação é realizada para fora, por exemplo, uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 30°C.

[00169] A presente invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui descritos. Tal como aqui utilizado, "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a derivados dos compostos divulgados em que o composto de origem é modificado através da conversão de um ácido ou uma fração de base existente na sua forma de sal. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outros, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos como aminas; alcalinos ou sais orgânicos de resíduos ácidos, como ácidos carboxílicos; e afins. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção incluem os sais não tóxicos convencionais do composto de origem formado, por exemplo, a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto de origem que contém uma fração básica ou acídica por métodos químicos convencionais. Geralmente, esses sais podem ser preparados fazendo reagir as formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou num solvente orgânico, ou numa mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etilao, álcoois (por exemplo, metanol, etanol, iso-propanol, ou butanol) ou acetonitrila (MeCN) são preferidos. Listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19, e en Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002).

[00170] As seguintes abreviaturas podem ser aqui utilizadas: AcOH (ácido acético); AC2O (anidrido acético); aq. (aquoso); atm. (atmosfe- ra(s)); Boc (t-butoxicarbonil); BOP (hexafluorofosfato de (benzotriazol- 1-iloxi)tris(dimetilamino) fosfônio); br (largo); Cbz (carboxibenzil); Calc. (calculado); d (dupleto); dd (dupleto de dupleto); DBU (1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno); DCM (diclorometano); DIAD (N, N'- diisopropil azidodicarboxilato); DIEA (N,N-diisopropiletilamina); DIPEA (N, N-diisopropiletilamina); DIBAL (hidreto de diisobutilalumínio); DMF (N, N-dimetilformamida); Et (etil); EtOAc (acetato de etil); FCC (croma- tografia em flash de coluna); g (grama(s)); h (hora(s)); adicionou-se HATU (N, N, N', N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio); HCl (ácido clorídrico); HPLC (cromatografia líquida de alto rendimento); Hz (Hertz); J (constante de acoplamento); LCMS (cromatografia líquida - espectrometria de massa); LDA (diisopropilamida de lítio); m (multiple- to); M (molar); mCPBA (ácido 3-cloroperoxibenzoico); MS (espectro- metria de massa); Me (metil); MeCN (acetonitril); MeOH (metanol); mg (miligrama(s)); min. (minuto(s)); mL (mililaitro(s)); mmol (milimol(es)); N (normal); nM (nanomolar); NMP (N-metilpirrolidinona); RMN (ressonância magnética nuclear); OTf (trifluorometano-sulfonato); Ph (fenil); pM (picomolar); RP-HPLC (cromatografia líquida de alta eficiência de fase reversa); s (singuleto); t (tripleto ou terciário); TBS (terc- butildimetilsilil); terc (terciário); tt (tripleto de tripleto); TFA (ácido trifluo- roacético); THF (tetra-hidrofurano); μg (micrograma(s)); μL (microli- tro(s)); μM (micromolar); % em peso (porcento em peso).

Síntese

[00171] Os compostos da invenção, incluindo os seus sais, podem ser preparados utilizando técnicas de síntese orgânica conhecidas e podem ser sintetizados de acordo com qualquer uma de numerosas vias de síntese possíveis.

[00172] As reações para a preparação de compostos da invenção podem ser realizadas em solventes adequados que podem ser facilmente selecionados por um versado na técnica da síntese orgânica. Os solventes adequados podem ser substancialmente não reativos com a matéria-prima (reagentes), os intermediários ou produtos a temperaturas às quais as reações são realizadas, por exemplo, temperaturas que podem variar desde a temperatura de congelação do solvente até à temperatura de ebulição do solvente. Pode se realizar uma determinada reação em um solvente ou uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reação particular, solventes adequados para uma etapa de reação específica podem ser selecionados por uma pessoa versada na técnica.

[00173] A preparação dos compostos da invenção pode envolver a proteção e a desproteção de vários grupos químicos. A necessidade de proteção e desproteção e a seleção de grupos de proteção adequados podem ser determinados facilmente por pessoas versadas na técnica. A química de grupos protetores pode ser encontrada, por exemplo, em P. G. M. Wuts e T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (2006), que é aqui incorporado por referência na sua totalidade.

[00174] Os compostos da invenção podem ser preparados como mostrado no Esquema I. O intermediário (I), em que X1 é halogênio, pode ser acoplado com (II), em que M é um ácido borônico, éster borônico, ou um metal apropriadamente substituído, tal como Sn(Bu)4 ou Zn, sob condições de Suzuki convencionais ou condições de Stille padrão (por exemplo, Na presença de um catalisador de paládio (0), tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) e uma base (por exemplo, uma base de bicarbonato ou carbonato) ou condições Negishi padrão (por exemplo, na presença de um catalisador como paládio(0), tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), para dar um derivado protegido (III). O grupo protetor (por exemplo, P é tosila ou SEM) pode ser removido sob condições padrão (por exemplo, NaOH para a desproteção de TFA para tosila e desproteção de SEM) para dar compostos da invenção.

[00175] Alternativamente, o grupo halo X1 de (i) pode ser convertido para um metal substituído apropriado (iv) (por exemplo, M é B(OH)2, Sn(Bu)4 ou Zn) e, em seguida, acoplado a um halogeneto heterocíclico (v) (X1 é halo) sob condições de Suzuki padrão ou condições de Stille padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio(0), tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) e uma base (por exemplo, uma base de bicarbonato ou carbonato) ou condições Negishi padrão (por exemplo, na presença de um catalisador, como paládio(0), tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), para se obter o derivado protegido (III), que pode ser desprotegido para se obter os compostos da inven- ção.Esquema I

[00176] Os compostos da invenção podem ser preparados como mostrado no Esquema II. O nitro-fenol (I) pode ser halogenado com reagentes adequados, tais como N-clorossuccinimida, N- bromossuccinimida, Br2 ou N-iodossuccinimida para dar um halogene- to, onde X1 = Cl, Br ou I, e subsequente redução do grupo nitro sob condições padrão (por exemplo, Fe ou Zn) pode dar o intermediário amino (II). A alquilação de (ii) comX2C(=O)C(R1R2)-Br (iii), em que X2 é alcoxi C1-4 tal como etoxi, usando condições de alquilação convencionais podem dar um éter que pode ciclizar in situ ou após aquecimento, para se obter o derivado bicíclico (IV). Alternativamente, a aci- lação da amina de (ii) com BrC=OCR1R2-Br (III) sob condições de aci- lação padrão pode dar uma amida que pode ciclizar in situ ou após aquecimento, para se obter o derivado bicíclico (iv). Após uma etapa N-alquilação opcional para introduzir R3 os compostos (iv) podem ser acoplados com os intermediários (v), em que M é um ácido borônico, éster borônico, ou um metal apropriadamente substituído, tal como Sn(Bu)4 ou Zn, sob condições de Suzuki convencionais ou condições de Stille padrão como mencionado acima para se obter um derivado protegido (vi). Alternativamente, a introdução de R3 por meio de alqui- lação pode ser levada a cabo após a formação do derivado (vi). Por exemplo, piridona (vi) pode ser alquilada por reação com R3-X1, em que X1 = halo (Br, Cl ou I), e uma base, tal como trietilamina, NaH ou Na2CO3 e desprotegendo subsequentemente sob condições de condições padrão (por exemplo, NaOH para a desproteção de tosila e TFA para desproteção de SEM), para se obter compostos da invenção (vii).

[00177] Opcionalmente, a redução do carbonila de (iv) com um agente redutor, tal como borano, seguido por alquilação com R3-X1 e uma base pode dar os compostos da invenção (ix). Estes compostos podem ser acoplados com (v) sob condições de Suzuki convencionais ou condições de Stille padrão para dar um derivado protegido o qual pode ser subsequentemente desprotegido, sob condições padrão, para se obter compostos da invenção (viii).Esquema II

[00178] Os compostos da invenção podem ser formados como mostrado no Esquema III. O composto nitro (i) pode ser halogenado com reagentes adequados, tais como N-clorossuccinimida, N- bromossuccinimida ou Br2 ou N-iodossuccinimida para dar um haloge- neto, onde X1 = Cl, Br ou I. A reação do nitro-halogeneto (ii) com um éster (iii), tais como RO2CCR1R2-Y1(em que R é C1-4 alquila e Y1 é OH ou NR10), pode dar um derivado de nitro-intermediário, que mediante a redução do grupo nitro sob condições padrão (por exemplo, Fe ou Zn) podem dar a amina correspondente, que pode então ciclizar in situ ou após aquecimento, para se obter derivado bicíclico (iv). O intermediário (iv) pode ser acoplado a (v), em que M é um ácido borônico, éster borônico ou um metal apropriadamente substituído, tal como Sn(Bu)4 ou Zn, sob condições de Suzuki convencionais ou condições de Stille padrão para se obter o derivado protegido (vi). Piridona (VI) pode ser alquilada por reação comR3-X1 em que X1 = Br, Cl ou I e de uma base, tal como trietilamina, NaH ou Na2CO3. Em seguida, a desproteção pode ser levada a cabo sob condições padrão para se obter os compostos da invenção (vii).

[00179] Opcionalmente, o composto (iv) pode ser primeiro alquilado com R3-X1, em seguida, acoplado a (v), sob condições de Suzuki con-vencionais ou condições de Stille padrão para dar um derivado protegido (vi). Em seguida, a desproteção pode ser levada a cabo sob condições padrão para se obter os compostos da invenção (vii). Redução do carbonila de (vii) com um agente redutor, tal como borano, pode dar origem a compostos da invenção (viii). Esquema III

[00180] Intermediários para a preparação de compostos da invenção podem ser preparados como mostrado no Esquema IV. Um tiofe- nol (I) pode ser alquilado com Rb4X1 (em que X1 = Br, Cl, ou I) e uma base, tal como trietilamina, NaH ou Na2CO3) para proporcionar um tioéter que pode ser oxidado com um reagente adequado, tal como mCPBA ou H2O2 ou dioxirano, para dar o sulfóxido que pode ser posteriormente oxidado com um oxidante, tal como mCPBA ou H2O2 ou dioxirano, para se obter uma sulfona (ii). A sulfona (ii) pode ser nitrada sob condições padrão (por exemplo, HNO3 com ou sem Fe ou H2SO4 catalisador) para se obter um nitro-fenol (iii). Os compostos da invenção podem ser sintetizados a partir dos intermediários (iii), utilizando os métodos descritos em Esquema II.Esquema IV

[00181] Os compostos da invenção podem ser preparados como mostrado no Esquema V. Um cianofenol (i) pode ser reduzido com reagentes adequados (por exemplo, LiBH4 ou borano), para dar as aminas (ii), que podem ser aciladas, alquiladas ou ariladas sob condi-ções padrão. Alternativamente, cianofenol (i) pode ser reduzido para um aldeído (V) com um agente redutor, tal como DIBAL, e, em seguida redutivamente aminado sob condições padrão (por exemplo, NaC- NBH4, HNRR em que cada R é, independentemente, por exemplo, alquila C1-6, -C(=O)(alquila C1-6), cicloalquila, heterocicloalquila, arila, he- teroarila, ou os seus derivados substituídos e semelhantes) para dar um derivado de aminoácido (iii). O aldeído (v) também pode ser alquilado sob condições normais (por exemplo, o reagente de Grignard de fórmula R-MgX1 (X1 = halo)) para dar um álcool (vi), que pode ser convertido num grupo de saída, tal como um mesilato, e deslocado com uma amina, HNRR, para dar um derivado (iii). Além disso, cianofenol (i) pode ser hidrolisado para o seu ácido carboxílico (iv) e, em seguida, acoplado a uma amina, HNRR, usando agentes de acoplamento de amida padrão (por exemplo, HBTU, HATU ou EDC) para dar uma ami- da (vii). Os compostos da invenção podem ser sintetizados a partir destes derivados de nitrofenol (i-vii), utilizando os métodos descritos em Esquema II.Esquema V

[00182] Os compostos da invenção podem ser preparados como mostrado no Esquema VI. O derivado de halogeneto (i) pode ser aco-plado a M-R5, em que M é um ácido borônico, éster borônico ou um metal apropriadamente substituído Sn(Bu)4 ou Zn-R5 sob condições Suzuki convencionais ou condições de Stille padrão para dar um derivado (ii). M-R5 também pode ser um heterociclo contendo amina (onde M é H e está ligado ao nitrogênio da amina de heterociclo R5) com acoplamento ao haleto de (i) ser realizada por aquecimento com uma base ou sob condições de Buchwald/Hartwig (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio(0), tal como tetra- quis(trifenilfosfina)paládio(0) e uma base (por exemplo, uma de base alcóxido)) para se obter o derivado (ii). Os compostos da invenção podem ser sintetizados a partir dos intermediários (ii), utilizando os métodos descritos em Esquema II.Esquema VI

[00183] Intermediários para a preparação de compostos da invenção podem ser feitos como mostrado no Esquema VII. Derivado de piridila (i) pode ser reagido com 1,1-dimetóxi-N,N-dimetilmetanamina para dar olefina (ii). A redução do grupo nitro sob condições padrão (por exemplo, Fe ou Zn) dá um composto amino que pode ciclizar in situ ou após aquecimento, para se obter um derivado bicíclico (iii). O grupo amino de (iii) pode ser protegido com um grupo protetor adequado P, em que P é, por exemplo, tosila ou SEM, sob condições padrão (por exemplo, tosil- Cl ou SEM-Cl), para dar o heterociclo protegido (iv). A hidrólise ácida do éter e a alquilação da amida com R7-X1 sob condições padrão (em que X1 = halo) e uma base, tal como trietilamina, NaH ou Na2CO3) pode render piridona (v). A conversão do brometo de (v) para um metal (por exemplo, M é B(OR)2, SnR3, Zn), sob condições padrão pode dar os intermediários (vi). Os compostos da invenção podem ser sintetizados a partir de (vi) utilizando os métodos descritos em Esquema I-III. (Ver também, WO 2013/097601, p. 92),Esquema VII

[00184] Intermediários para a preparação dos compostos da invenção podem ser feitos como mostrado no esquema VIII. Derivado de piridila (i) pode ser alquilado com R7-X1 sob condições padrão (em que X1 = Br, Cl ou I) e uma base, tal como trietilamina, NaH ou Na2CO3) para se obter uma piridona (ii). A redução do nitro de (ii) sob condições padrão (por exemplo, Fe ou Zn) pode dar um composto de amino, o qual após reação com nitrito de amila pode ciclizar in situ ou após aquecimento, para se obter um derivado bicíclico (iv). A amina hetero- cíclica (IV) pode ser protegida com um grupo de proteção adequado sob condições padrão (por exemplo, Tosil-Cl ou SEM-Cl), para dar o heterociclo protegido (v). A conversão do brometo de (v) para um metal M (por exemplo, M é B(OR)2, SnR3, Zn), sob condições padrão pode dar os intermediários (vi). Os compostos da invenção podem ser sintetizados a partir do intermediário (vi) utilizando os métodos descri- tos em Esquema I-III. (Ver também, WO 2013/097601, p. 92),Esquema VIII

[00185] Para a síntese de compostos em particular, os esquemas gerais descritos acima podem ser modificados. Por exemplo, os produtos ou intermediários podem ser modificados para introduzir grupos funcionais particulares. Em alternativa, os substituintes podem ser modificados em qualquer etapa da síntese global por processos conhecidos daqueles versados na técnica, por exemplo, tal como descrito por Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations (Wiley, 1999); e Katritzky et al. (Ed.), Comprehensive Organic Functional Group Transformations (Pergamon Press 1996).

[00186] Os materiais de partida, reagentes e intermediários cuja síntese não é aqui descrita, ou estão comercialmente disponíveis, são conhecidos na literatura, ou podem ser preparados por métodos co-nhecidos de um versado na técnica.

[00187] Será apreciado por um versado na técnica que os processos descritos não são os únicos meios pelos quais os compostos da invenção podem ser sintetizados e que um amplo repertório de reações orgânicas sintéticas está disponível para ser potencialmente utilizado na síntese de compostos da invenção. A pessoa versada na técnica sabe como selecionar e implementar vias sintéticas adequadas. Métodos sintéticos adequados dos materiais de partida, intermediários e produtos podem ser identificados por referência à literatura, incluindo as fontes de referência, tais como: Advances in Heterocyclic Chemistry, Vols. 1-107 (Elsevier, 1963-2012); Journal of Heterocyclic Chemistry Vols. 1-49 (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1964-2012); Carreira, et al. (Ed.) Science of Synthesis, Vols. 1-48 (2001-2010) and Knowledge Updates KU2010/1-4; 2011/1-4; 2012/1-2 (Thieme, 20012012); Katritzky, et al. (Ed.) Comprehensive Organic Functional Group Transformations, (Pergamon Press, 1996); Katritzky et al. (Ed.); Comprehensive Organic Functional Group Transformations II (Elsevier, 2a Ed., 2004); Katritzky et al. (Ed.), Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Pergamon Press, 1984); Katritzky et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, (Pergamon Press, 1996); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6a Ed. (Wiley, 2007); Trost et al. (Ed.), Comprehensive Organic Synthesis (Pergamon Press, 1991).

Métodos de utilização

[00188] Os compostos da invenção são inibidores de proteína BET, assim, são úteis no tratamento de doenças e desordens associadas com atividade de proteínas BET. Para os usos aqui descritos, qualquer um dos compostos da invenção, incluindo qualquer uma das suas mo-dalidades, podem ser usados.

[00189] Os compostos da invenção podem inibir uma ou mais das proteínas BET BRD2, BRD3, BRD4, e BRD-T. Em algumas modalidades, os compostos da invenção inibem seletivamente uma ou mais proteínas BET uma sobre a outra. "Seletivo" significa que o composto se liga a ou inibe uma proteína BET com maior afinidade ou potência, respectivamente, em comparação com uma referência, tal como uma outra proteína BET. Por exemplo, os compostos podem ser seletivos para BRD2 sobre BRD3, BRD4 e BRD-t, seletiva para BRD3 sobre BRD2, BRD4 e BRD-t, seletivos para BRD4 sobre BRD2, BRD3 e BRD-t, ou seletivos para BRD-t mais BRD2, BRD3 e BRD4. Em algumas modalidades, os compostos inibem duas ou mais das proteínas BET, ou todas as proteínas BET. Em geral, a seletividade pode ser pelo menos cerca de 5 vezes, pelo menos cerca de 10 vezes, pelo menos cerca de 20 vezes, pelo menos cerca de 50 vezes, pelo menos cerca de 100 vezes, pelo menos cerca de 200 vezes, pelo menos cerca de 500 vezes ou pelo menos cerca de 1000 vezes.

[00190] Os compostos da invenção são, portanto úteis para o tratamento de distúrbios mediados por proteína BET. O termo "BET- mediada" refere-se a qualquer doença ou condição na qual uma ou mais das proteínas BET, como BRD2, BRD3, BRD4 e/ou BRD-t, ou um seu mutante, desempenha um papel, ou em que a doença ou condição está associada com a expressão ou atividade de uma ou mais das proteínas BET. Os compostos da invenção podem, portanto, ser utilizados para tratar ou diminuir a gravidade de doenças e de condições onde as proteínas BET, como BRD2, BRD3, BRD4, e/ou BRD-T, ou um seu mutante, são conhecidas por desempenhar um papel.

[00191] As doenças e condições que podem ser tratadas utilizando os compostos da invenção incluem, mas não estão limitados a câncer e outras doenças proliferativas, doenças autoimunes, doenças inflama-tórias crônicas, doenças inflamatórias agudas, septicemia e infecções virais. As doenças podem ser tratadas pela administração a um indivíduo (por exemplo, um paciente) em necessidade do tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz ou dose de um composto da invenção, ou qualquer uma das suas modalidades, ou uma sua com-posição farmacêutica. A presente invenção também proporciona um composto da invenção, ou qualquer uma das suas modalidades, ou uma sua composição farmacêutica, para utilização no tratamento de uma doença mediada por BET ou distúrbio. Também é proporcionada a utilização de um composto da invenção, ou qualquer uma das suas modalidades, ou uma sua composição farmacêutica, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por BET ou distúrbio.

[00192] Doenças que podem ser tratadas com os compostos da invenção incluem os cânceres. Os cânceres podem incluir, mas não estão limitados a câncer suprarrenal, carcinoma de células acinares, neuroma acústico, melanoma lentiginoso acral, acrospiroma, leucemia eosinofílica aguda, leucemia eritroide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia promielocítica aguda, adenocarcinoma, carcinoma adenoide cístico, adenoma, tumor odontogênico adenomatoide, carcinoma adeno, adiposo neoplasia tecido, carcinoma adrenocortical, leucemia de células T do adulto/linfoma, leucemia de células NK agressivas, lin- foma relacionado com a AIDS, rabdomiossarcoma alveolar, sarcoma alveolar de partes moles, fibroma ameloblástico, linfoma de células grandes anaplásicas, câncer da tiroide anaplásico, linfoma angioimu- noblástico de células T, angiomiolipomas, angiossarcoma, astrocitoma, tumores de rabdoide teratoide atípicos, leucemia linfocítica de células- B crônica, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma das células B, o carcinoma de células basais, câncer do trato biliar, câncer da bexiga, blastoma, câncer dos ossos, tumores de Brenner, tumor de Brown, lin- foma de Burkitt, câncer da mama, câncer do cérebro, carcinoma, carcinoma in situ, carcinossarcoma, tumor de cartilagem, cementoma, sarcoma mieloide, condroma, cordoma, coriocarcinoma, papiloma do plexo coroide, sarcoma de células claras do rim, craniofaringioma, lin- foma cutâneo de células T, o câncer do colo do útero, câncer colorre- tal, doença de Degos, tumor de células redondas pequenas desmo- plásticas, linfoma difuso de grandes células B, tumor neuroepitelial di- sembrioplástico, disgerminoma, carcinoma embrionário, neoplasia das glândulas endócrinas, tumor do seio endodérmico, linfoma de células T associado a enteropatia, câncer de esôfago, feto in fetu, fibroma, fi- brossarcoma, linfoma folicular, carcinoma folicular, ganglioneuroma, câncer gastrointestinal, tumor de células germinativas, coriocarcinoma gestacional, fibroma de células gigantes, tumor de células gigantes do osso, tumor glial, glioblastoma multiforme, glioma, gliomatose cerebral, glucagonoma, gonadoblastoma, tumor de célula granulosa, ginan-droblastoma, câncer de vesícula biliar, câncer gástrico, leucemia de células pilosas, hemangioblastoma, câncer de cabeça e pescoço, he- mangiopericitoma, neoplasias hematológicas, hepatoblastoma, linfoma de células T hepatoesplênica, linfoma de Hodgkin, linfoma não- Hodgkin, carcinoma lobular invasivo, o câncer intestinal, câncer do rim, câncer de laringe, lentigo maligno, carcinoma letal da linha média, leucemia, tumor das células de Leydig, lipossarcoma, câncer do pulmão, linfangioma, linfangiossarcoma, linfoepitelioma, linfoma, leucemia lin- focítica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crônica, câncer do fígado, câncer do pulmão de células pequenas, câncer do pulmão de células não pequenas, linfoma de MALT, histiocitoma fibroso maligno, tumor da bainha do nervo periférico maligno, tumor de Triton maligno, linfoma das células do manto, linfoma de zona marginal de células-B, leucemia de mastócitos, tumor de células germinativas mediastinais, carcinoma medular da mama, câncer medular da tiroide, meduloblastoma, melanoma, meningioma, câncer de células de Merkel, mesotelioma, carcinoma urotelial metastático, tumor mülleriano misto, tumor mucinoso, mieloma múltiplo, neoplasia do tecido muscular, MF, lipossarcoma mixoide, mixoma, mixossarcoma, carcinoma na- sofaríngeo, neurinoma, neuroblastoma, neurofibroma, neuroma, melanoma nodular, câncer ocular, oligoastrocitoma, oligodendroglioma, on- cocitoma, nervo óptico bainha meningioma, tumor do nervo óptico, o câncer bucal, osteossarcoma, câncer de ovário, tumor de Pancoast, câncer de tireoide papilar, paraganglioma, pinealoblastoma, oliembri- oma, precursor do linfoma T-linfoblástico, linfoma primário do sistema nervoso central, linfoma primário, câncer peritoneal primário, câncer de próstata, câncer pancreático, câncer da faringe, pseudomixoma perito-neal, carcinoma de células renais, carcinoma medular renal, retino-blastoma, rabdomioma, rabdomiossarcoma, a transformação de Richter, câncer retal, sarcoma, Schwannomatoe, seminoma, tumor de células de Sertoli, tumor estromal cabo-gonadal do sexo, carcinoma de células anel de sinete, câncer de pele, tumores de células redondas azuis pequenas, carcinoma de pequenas células, sarcoma de tecido mole, somatostatinoma, verruga fuligem, tumor espinhal, linfoma es- plênico de zona marginal, carcinoma de células escamosas, sarcoma sinovial, doença de Sézary, câncer do intestino delgado, carcinoma espinocelular, câncer de estômago, linfoma de células T, câncer testicular, tecoma, câncer da tiroide, carcinoma de células transicionais, câncer de garganta, câncer de úraco, o câncer urogenital, carcinoma urotelial, melanoma da úvea, câncer uterino, carcinoma verrucoso, glioma via visual, câncer vulvar, câncer vaginal, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumor de Warthin, e tumor de Wilms. Em algumas mo-dalidades, o câncer pode ser adenocarcinoma, leucemia de células T do adulto/linfoma, câncer da bexiga, blastoma, câncer dos ossos, câncer da mama, câncer do cérebro, carcinoma, sarcoma mieloide, câncer cervical, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer gastrointestinal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da vesícula biliar, câncer gástrico, câncer da cabeça e pescoço, linfoma de Hodgkin, linfoma não- Hodgkin, câncer intestinal, câncer do rim, câncer de laringe, leucemia, câncer de pulmão, linfoma, câncer do fígado, câncer do pulmão de células pequenas, câncer do pulmão de células não pequenas, mesote- lioma, mieloma múltiplo, leucemia mieloide aguda (LMA), linfoma de culas B grandes difusas (DLBCL), câncer ocular, tumor do nervo ópti-co, câncer oral, câncer do ovário, tumor de pituitária, linfoma primário do sistema nervoso central, câncer da próstata, câncer pancreático, câncer da faringe, carcinoma de células renais, câncer retal, sarcoma, câncer da pele, tumor da coluna vertebral, câncer do intestino delgado, câncer de estômago, linfoma de células T, câncer testicular, câncer da tiroide, câncer de garganta, câncer urogenital, carcinoma urotelial, câncer uterino, câncer vaginal, ou tumor de Wilms.

[00193] Em algumas modalidades, o câncer é um câncer hematológico.

[00194] Em algumas modalidades, o câncer é mieloma múltiplo, leucemia mieloide aguda (LMA), ou linfoma difuso de grandes células B (DLBCL).

[00195] As doenças que podem ser tratadas utilizando os compostos da invenção também incluem cânceres dependentes de MYC em que o câncer está associado com, pelo menos, um de expressão de RNA de MYC ou a expressão da proteína MYC. Um paciente pode ser identificado por um tal tratamento por determinação da expressão de RNA de MYC ou a expressão da proteína MYC no tecido canceroso ou células.

[00196] Doenças que podem ser tratadas com os compostos da invenção também incluem distúrbios proliferativos não cancerosos. Exemplos de distúrbios proliferativos que podem ser tratados incluem, mas não estão limitados aos tumores benignos de tecido mole, tumores ósseos, tumores cerebrais e espinhais, pálpebra e tumores orbitais, granuloma, lipoma, meningioma, neoplasia endócrina múltipla, pólipos nasais, tumores da pituitária, prolactinoma, pseudotumor cerebral, queratoses seborreicas, pólipos do estômago, nódulos da tireoide, neoplasias císticas do pâncreas, hemangiomas, nódulos nas cordas vocais, pólipos e cistos, doença de Castleman, doença pilonidal crônica, dermatofibroma, cisto pilar, granuloma piogênico e síndrome de polipose juvenil.

[00197] As doenças e condições que podem ser tratadas com os compostos da invenção também incluem condições autoimunes crônicas e inflamatórias. Exemplos de doenças autoimunes e condições inflamatórias que podem ser tratadas incluem rejeição aguda, hipera- guda ou crônica de transplante de órgãos, artrite gotosa aguda, res-postas inflamatórias agudas (tal como a síndrome do desconforto res-piratório agudo e isquemia/lesão de reperfusão), doença de Addison, agamaglobulinemia, rinite alérgica, alergia, alopecia, doença de Al-zheimer, a apendicite, aterosclerose, asma, osteoartrite, artrite juvenil, artrite psoriática, artrite reumatoide, dermatite satópica, alopecia au- toimune, hemolítica autoimune e estados trombocitopênicos, hipopitui- tarismo autoimune, doença poliglandular autoimune, doença de Behçet, doenças de pele bolhosas, colecistite, púrpura trombocitopêni- ca, idiopática crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), cirrose, doença degenerativa das articulações, depressão, dermatite, dermatomiosite, eczema, enterite, encefalite, glomerulonefrite gastrite, arterite de células gigantes, síndrome de Goodpasture, síndrome de Guilalain-Barre, gengivite, doença de Graves, tireoidite, hepatite, hipo- fisite, doença inflamatória do intestino (doença de Crohn e colite ulce- rativa), doença inflamatória pélvica, síndrome do intestino irritável, do-ença de Kawasaki Hashimoto, induzida por LPS choque endotóxico, meningite, esclerose múltipla, miocardite, miastenia gravis, micose fungoide, miosite, nefrite, osteomielite, pancreatite, doença de Parkinson, pericardite, anemia perniciosa, pneumonite, colangite esclero- sante biliar primária, poliarterite nodosa, psoríase, retinite, esclerite, escleracierma, esclerodermia, sinusite, doença de Sjogren, sepsia, choque séptico, queimaduras solares, lúpus eritematoso sistêmico, rejeição de enxerto de tecido, tireoidite, diabetes do tipo I, artrite de Takayasu, uretrite, uveíte, vasculite, vasculite incluindo arterite de cé- lulas gigantes, vasculite com envolvimento de órgãos tais como glome- rulonefrite, vitilaigo, macroglobulinemia de Waldenstrom e granuloma- tose de Wegener.

[00198] As doenças e condições que podem ser tratadas com os compostos da invenção também incluem doenças e condições que envolvem respostas inflamatórias de infecções por bactérias, vírus, fungos, parasitas ou suas toxinas, tais como septicemia, síndrome de sepse, choque séptico, endotoxemia, síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SRIS), síndrome de disfunção de múltiplos órgãos, sín- drome do choque tóxico, lesão pulmonar aguda, ARDS ("adult respiratory distress syndrome", síndrome do distúrbio respiratório adulto), in-suficiência renal aguda, hepatite fulminante, queimaduras, pancreatite aguda, síndrome pós-cirúrgicas, sarcoidose, reações de Herxheimer, encefalite, mielite, a meningite, a malária, SIRS associada a infecções virais, como a gripe, herpes zoster, herpes simplex e coronavírus.

[00199] Outras doenças que podem ser tratadas com os compostos da invenção incluem infecções virais. Os exemplos de infecções virais que podem ser tratadas incluem o vírus de Epstein-Barr, vírus da hepatite B, vírus da hepatite C, vírus do herpes, vírus da imunodeficiência humana, vírus papiloma humano, adenovírus, poxvírus e outros vírus de DNA à base de epissomo. Os compostos podem, portanto, ser usados para tratar a doença e condições, tais como infecções por herpes simples e reativações, feridas, infecções por herpes zoster e reativações, varicela, herpes zoster, vírus do papiloma humano, neoplasia cervical, infecções de adenovírus, incluindo doença respiratória aguda e infecções de poxvírus tais como varíola bovina e varíola e vírus da peste suína Africano. Em uma forma de realização particular, os compostos da invenção são indicados para o tratamento de infecções de vírus do papiloma humano de pele ou epitélio cervical.

[00200] As doenças e condições que podem ser tratadas com os compostos da invenção incluem também condições que estão asso-ciadas com lesão de isquemia-reperfusão. Exemplos de tais condições incluem, mas não estão limitados a condições, tais como enfarte do miocárdio, isquemia cerebral (acidente vascular cerebral), as síndro- mes coronárias agudas, lesão de reperfusão renal, transplante de órgãos, a revascularização do miocárdio, procedimentos de marca- passo cardiopulmonar e embolia pulmonar, renal, hepática, gastrointestinal ou de membro periférico.

[00201] Os compostos da invenção também são úteis no tratamento de distúrbios do metabolismo lipídico através da a regulação de Apo- A1, tais como hipercolesterolemia, aterosclerose e doença de Alzheimer.

[00202] Os compostos da invenção também são úteis no tratamento de condições fibróticas, tais como fibrose pulmonar idiopática, a fibrose renal, estenose de pós-operatório, formação de queloide, esclero- dermia e fibrose cardíaca.

[00203] Os compostos da invenção também podem ser utilizados para tratar indicações oftalmológicas tais como olho seco.

[00204] Os compostos da invenção também podem ser utilizados para tratar doenças cardíacas tais como insuficiência cardíaca.

[00205] Tal como aqui utilizado, o termo "contatar" refere-se ao contato das porções indicadas num sistema in vitro ou um sistema in vivo. Por exemplo, "contatar" uma proteína BET com um composto da invenção inclui a administração de um composto da presente invenção a um indivíduo ou paciente, tal como um humano, possuindo uma proteína BET, bem como, por exemplo, a introdução de um composto da invenção numa amostra contendo uma preparação celular ou purificada contendo a proteína BET.

[00206] Como aqui usados, os termos "indivíduo" ou "paciente", utilizados indiferentemente, referem-se a qualquer animal, incluindo ma- míferos, de preferência camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, bovinos, ovinos, cavalos, ou primatas, e mais pre-ferencialmente seres humanos.

[00207] Conforme usado neste documento, a frase "quantidade te- rapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade do composto ativo ou do agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal que está sendo buscada em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou humano por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.

[00208] Tal como aqui utilizado, o termo "tratar" ou "tratamento" refere-se à inibição da doença; por exemplo, inibição de uma doença, condição ou distúrbio num indivíduo que sofre ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (ou seja, retardando desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomatologia), ou melhoramento da doença; por exemplo, melhoramento de uma doença, condição ou distúrbio num indivíduo que sofre ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (ou seja, revertendo a patologia e/ou sintomatologia) tal como diminuir a gravidade da doença.

[00209] Tal como aqui utilizado, o termo "prevenir" ou "prevenção" refere-se à prevenção da doença; por exemplo, prevenção de uma doença, condição ou distúrbio num indivíduo que pode estar predisposto à doença, condição ou distúrbio, mas ainda não sofre ou apresenta a patologia ou sintomatologia da doença.

Terapias de Combinação

[00210] Os compostos da invenção podem ser usados em tratamentos de combinação em que o composto da invenção é administrado em conjunção com outros tratamentos tais como a administração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Os agentes terapêuticos adicionais são tipicamente aquelas que são normalmente usados para tratar a condição particular a ser tratada. Os agentes terapêuticos adicionais podem incluir, por exemplo, agentes quimioterapêuticos, agentes anti-inflamatórios, esteroides, imunossupressores, bem como inibidores de quinase Bcr-Abl, Flt-3, RAF, FAK, e JAK para o tratamento de doenças mediadas por proteína BET, distúrbios ou condições. Um ou mais agentes farmacêuticos adicionais podem ser administrados a um paciente simultaneamente ou sequencialmente.

[00211] Em algumas modalidades, os compostos da invenção podem ser utilizados em combinação com um agente terapêutico que tem como alvo um regulador epigenético. Exemplos de reguladores epigenéticos incluem as metiltransferases de histona lisina, transferases de metila de arginina histona, desmetilases de histona, histona- desacetilases, histona-acetilases e metiltransferases de DNA. Inibidores de histona-desacetilase incluem, por exemplo, Vorinostat.

[00212] Para o tratamento de câncer e outras doenças proliferati- vas, os compostos da invenção podem ser utilizados em combinação com agentes quimioterapêuticos ou outros agentes anti-proliferativos. Os compostos da invenção também podem ser utilizados em combinação com a terapia médica, tais como a cirurgia ou radioterapia, por exemplo, radiação gama, radioterapia de raio de nêutron, radioterapia de rádio de elétron, terapia de prótons, a braquiterapia, e isótopos radioativos sistêmicos. Exemplos de agentes quimioterápicos adequados incluem qualquer um dos: abarelix, aldesleucina, alemtuzumabe, alitre- tinoína, alopurinol, altretamina, anastrozol, trióxido de arsênio, asparaginase, azacitidina, bevacizumabe, bexaroteno, bleomicina, bortezom- bi, bortezomibe, busulfan intravenoso, busulfan oral, calusterone, ca- pecitabina, carboplatina, carmustina, cetuximabe, clorambucil, cisplatina, cladribina, clofarabine, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicin, sódio dalteparina, dasatinibe, daunorrubicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox, dexrazoxane, docetaxel, doxorrubici- na, propionato de dromostanolona, eculizumabe, epirubicina, erlotini- be, estramustina, etoposido fosfato, etoposide, exemestano, citrato de fentanil, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracil, fulvestrant, gefi- tinieb, gemcitabina, gentuzumabe ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelin, ibritumomab tiuxetan, idarubicina, ifosfamida, me- silato de imatinib, interferon alfa 2a, irinotecano, lapatinib ditosilato, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisole, Lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalano, mercap- topurina, metotrexato, metoxsalen, mitomicina C, mitotano, mitoxan- trona, fepropionato de nandrolona, nelarabine, nofetumomabe, oxali- platina, paclitaxel, pamidronato, panitumumabe, pegaspargase, pegfil-grastim, pemetrexed dissódico, pentostatina, pipobroman, plicamicin, procarbazina, quinacrina, rasburicase, rituximabe, ruxotilinibe, sorafe- nibe, streptozocin, sunitinibe, maleato de sunitinibe, tamoxifeno, te- mozolomida, teniposida, testolactona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecano, toremifena, tositumomabe, rastuzumabe, tretinoína, mostarda de uracila, valrubicin, vimblastina, vincristina, vinorelbina, vori- nostate e zoledronato.

[00213] Para o tratamento de câncer e outras doenças proliferati- vas, os compostos da invenção podem ser utilizados em combinação com ruxolitinibe.

[00214] Para o tratamento de condições autoimunes ou inflamatórias, o composto do invento pode ser administrado em combinação com um corticosteroide tal como triancinolona, dexametasona, fluoci- nolona, cortisona, prednisolona, ou flumetolona.

[00215] Para o tratamento de condições autoimunes ou inflamatórias, o composto da invenção pode ser administrado em combinação com um imunossupressor, tal como acetonido de fluocinolona (Reti- sert®), rimexolona (AL-2178, Vexol, Alcon), ou ciclosporina (Restasis®).

[00216] Para tratar condições inflamatórias ou autoimunes, o composto da invenção pode ser administrado em combinação com um mais agentes adicionais selecionados de entre Dehydrex ™ (Holles Labs), Civamida (OPKO), hialuronato de sódio (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), ciclosporina (ST-603, Sirion Therapeutics), ARG101 (T) (testosterona, Argentis), AGR1012 (P) (Argentis), ecabet de sódio (Senju-Ista), gefarnato (Santen), 15- (s) ácido -hidroxi- eicosatetraenoico (15 (S) -HETE), cevilemina, doxiciclina (ALTY-0501, Alacrity), minociclina, iDestrin ™ (NP50301, Nascent Pharmaceuticals), ciclosporina A (Nova22007, Novagali), oxitetraciclina (Duramicina, MOLI1901, Lantibio), CF101 (2S, 3S, 4R, 5R) -3,4-di-hidroxi-5- [6 - [(3- iodofenil) metilamino] purin-9-il] -N-metil-2-oxolano-carbamilo, Can-Fite Biopharma), voclosporina (LX212 ou LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX -10.045 (analógico de resolvina sintética, Re- solvyx), DYN15 (Dyanmis Therapeutics), rivoglitazona (DE011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Monaco), PCS101 (Pe- ricor Science), REV1-31 (Evolutec), Lacritina (Senju), rebamipida (Otsuka-Novartis), OT-551 (Othera), PAI-2 (Universidade da Pensilvâ- nia e Universidade de Temple), pilocarpina, tacrolimus, pimecrolimus (AMS981, Novartis), etabonato de loteprednol, rituximab, tetrasódio de diquafosol ( INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals), de- hidroepiandrosterona, anakinra, efalizumab, sódio de micofenolato, etanercept (Embrel®), hidroxicloroquina, NGX267 (TorreyPines Thera-peutics) ou talidomida.

[00217] Em algumas modalidades, o composto da invenção pode ser administrado em combinação com um ou mais agentes selecionados a partir de um antibiótico, antiviral, antifúngico, anestésico, agentes anti-inflamatórios, incluindo esteroides e anti-inflamatórios não es- teroides, e agentes antialérgicos. Exemplos de medicamentos adequados incluem aminoglicosídeos tais como amicacina, gentamicina, tobramicina, estreptomicina, netilmicina, e canamicina; fluoroquinolo- nas, como a ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, lomefloxacina, levofloxacina e enoxacina; naftiridina; sulfonamidas; polimixina; cloranfenicol; neomicina; paramomicina; colistimetato; baci- tracina; vancomicina; tetraciclinas; rifampina e seus derivados ("rifam- pinas"); cicloserina; beta-lactâmicos; cefalosporinas; anfotericinas; flu- conazol; flucitosina; natamicina; miconazol; cetoconazole; corticoste- roides; diclofenaco; flurbiprofeno; cetorolaco; suprofeno; cromolino; lodoxamida; levocabastina; nafazolina; antazolina; feniramina; ou anti-biótico azalido.

[00218] Outros exemplos de agentes, com os quais um ou mais do que um composto fornecido também pode ser combinado incluem: um tratamento para a doença de Alzheimer como donepezil e rivastigmine; um tratamento para a doença de Parkinson, tais como L- DOPA/carbidopa, entacapona, ropinirol, pramipexol, bromocriptina, pergolida, triexifenidila e amantadina; um agente para o tratamento da esclerose múltipla (MS) tais como o interferon beta (por exemplo, Avo-nex® e Rebif®), acetato de glatiramer e mitoxantrona; um tratamento para a asma como salbutamol e montelucast; um agente no tratamento de esquizofrenia, tais como risperdal, ziprexa, seroquel e haloperidol; um agente anti-inflamatório, como um corticosteroide, como a de- xametasona ou prednisona, um bloqueador de TNF, IL-1 RA, azatio- prina, ciclofosfamida e sulfassalazina; um agente imunomodulador, incluindo agentes imunossupressores, como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato de mofetil, um interferon, um corticosteroide, ciclofosfamida, azatioprina e sulfassalazina; um fator neurotrófico como um inibidor da acetilcolinesterase, um inibidor de MAO, um interferon, um anticonvulsivante, um bloqueador dos canais de íon, riluzol ou agente de um anti-mal de Parkinson; um agente no tratamento de doenças cardiovasculares, tais como beta-bloqueadores, um inibidor da ECA, um diurético, um nitrato, um bloqueador dos canais de cálcio ou uma estatina; um agente no tratamento de doença hepática como um corticosteroide, colestiramina, um interferon e um agente antiviral; um agente no tratamento de transtornos de sangue como um corticoste- roide, um agente anti-leucêmico ou um fator de crescimento; ou um agente no tratamento de distúrbios de imunodeficiência como a gama- globulina.

[00219] Em algumas modalidades, os compostos da invenção são administrados em combinação com um inibidor de JAK quinase (por exemplo, ruxolitinibe, tofacitinibe, baricitinibe, CYT387, GLPG0634, lestaurtinibe, pacritinibe, TG101348, ou um inibidor de JAK1-selectivo), um inibidor de Pim quinase ( incluindo inibidores de um ou mais de PIM1, PIM2, e PIM3), um inibidor de quinase PI3 incluindo inibidores de PI3K-delta seletivos e de PI3K de amplo espectro, um inibidor de MEK, um inibidor da quinase dependente de ciclina, um inibidor de b- RAF, um inibidor de mTOR, um inibidor de proteassoma (por exemplo, bortezomibe, carfilzomibe), um inibidor de HDAC (por exemplo, pano- binostat, vorinostat), um inibidor de metil-transferase de DNA, dexame- tasona, melfalano, ou um imunomodulador (por exemplo, lenolidomide, pomalidomide).

Formulação, Formulários e Administração da Dosagem

[00220] Quando empregues como produtos farmacêuticos, os compostos da invenção podem ser administrados na forma de composições farmacêuticas. Estas composições podem ser preparadas de um modo bem conhecido na técnica farmacêutica, e podem ser administrados por uma variedade de vias, dependendo de se o tratamento local ou sistêmico desejado está sobre a área a ser tratada. A administração pode ser tópica (incluindo oftálmica e as membranas mucosas, incluindo a distribuição vaginal e retal), pulmonar, (por exemplo, por inalação ou insuflação de pós ou aerossóis, incluindo por nebulização; intratraqueal ou intranasal), oral ou parenteral. A administração parenteral inclui injeção ou infusão intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intraperitoneal ou intramuscular; ou administração intracraniana, por exemplo, intratecal ou intraventricular. A administração parentérica pode estar na forma de uma única dose de bolus, ou pode ser, por exemplo, por uma bomba de perfusão contínua. As composições farmacêuticas e formulações para a administração tópica podem incluir adesivos transdérmicos, pomadas, loções, cremes, géis, gotas, supositórios, sprays, líquidos e pós. Veículos farmacêuticos convencionais, aquosos, à base de pó ou oleosos, espessantes e similares podem ser necessários ou desejáveis.

[00221] Esta invenção também inclui composições farmacêuticas que contêm, como ingrediente ativo, o composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis (excipientes). Em algumas modalidades, a composição é adequada para administração tópica. Em fazer as composições da invenção, o ingrediente ativo é tipicamente misturado com um excipiente, diluído por um excipiente ou colocado dentro de um tal veículo na forma de, por exemplo, uma cápsula, saquinho, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como diluente, pode ser um sólido, semissólido ou material líquido, o qual atua como um veículo, veículo ou meio, para o ingrediente ativo. Assim, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, cápsulas, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), pomadas contendo, por exemplo, até 10% em peso, do composto ativo, capsulas de gelatina macias e duras, supositórios, soluções injetáveis estéreis e pós embalados estéreis.

[00222] Ao preparar uma formulação, o composto ativo pode ser moído para se obter o tamanho de partícula apropriada antes de combinar com os outros ingredientes. Se o composto ativo for substancialmente insolúvel, ele pode ser moído a um tamanho de partícula infe rior a 200 mesh. Se o composto ativo for substancialmente solúvel em água, o tamanho de partícula pode ser ajustado pela moagem para fornecer uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo, cerca de 40 mesh.

[00223] Os compostos da invenção podem ser moídos usando pro-cedimentos de moagem conhecidos tais como moagem a úmido para se obter um tamanho de partícula apropriado para a formação de comprimidos e para outros tipos de formulação. Finamente dividido (nanoparticulados) as preparações dos compostos da invenção podem ser preparados por processos conhecidos na técnica, por exemplo, ver Pedido Internacional No. WO 2002/000196.

[00224] Alguns exemplos de excipientes apropriados incluem, lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope e metilcelu- lose. As formulações podem incluir adicionalmente: agentes lubrificantes, tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes umidificantes; agentes de suspensão e emulsificantes; agentes con-servantes, tais como metil- e propil-hidroxi-benzoatos; agentes ado-çantes; e agentes aromatizantes. As composições da invenção podem ser formuladas de modo a proporcionar uma liberação rápida, sustentada ou retardada do ingrediente ativo após a administração ao paciente, empregando-se os procedimentos conhecidos na técnica.

[00225] As composições podem ser formuladas numa forma de dosagem unitária, contendo cada dosagem desde cerca de 5 até cerca de 1000 mg (1 g), mais usualmente cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, do ingrediente ativo. O termo "formas de dosagem unitárias" refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como doses unitárias para seres humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quan-tidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o início desejado, tolerabilidade e/ou efeitos terapêuticos, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.

[00226] O composto ativo pode ser eficaz sobre uma escala larga de dosagem e é geralmente administrado em uma quantidade farma- ceuticamente eficaz. Será entendido, entretanto, que a quantidade dos compostos atualmente administrados será geralmente determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via escolhida de administração, o composto real administrado, a idade, peso e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente, e similares.

[00227] Para a preparar composições sólidas, tais como comprimidos, o principal ingrediente ativo é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição sólida de pré formulação contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção. Ao se referir a essas composições de pré-formulação como homogêneas, o ingrediente ativo está tipicamente disperso uniformemente por toda a composição, para que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem unitárias igualmente eficazes, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta pré-formulação sólida então é subdividida em formas de dosagem de unidade do tipo descrito acima contendo a partir, por exemplo, cerca de 0.1 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo da presente invenção.

[00228] As pastilhas ou pílulas da presente invenção podem ser re-vestidas ou caso contrário compostas para prover uma forma de dosa-gem, proporcionando a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, o último estando na forma de um envelope sobre o anterior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto no duo deno ou tenha uma liberação retardada. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais, incluindo uma série de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais, como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

[00229] As formas líquidas, nas quais os compostos e as composições da presente invenção podem ser incorporadas para a administração oral ou por injeção, incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis, com óleos comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco, ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos semelhantes.

[00230] As composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuti- camente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, e pós. As composições de líquidos ou sólidos podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados como supradescrito. Em algumas modalidades, as composições são administradas pela via oral ou nasal respiratória para efeito local ou sistêmico. As composições podem ser nebulizadas através da utilização de gases inertes. Soluções de nebulização podem ser respiradas diretamente do dispositivo de nebulização ou o aparelho de nebulização pode ser associado a uma barraca de máscaras de rosto, ou pressão positiva intermitente, máquina de respiração. As composições em solução, suspensão ou em pó também podem ser administradas, oralmente ou nasalmente, a partir de dispositivos que distribuem a formulação de uma forma apropriada.

[00231] As formulações tópicas podem conter um ou mais veículos convencionais. Em algumas modalidades, pomadas podem conter água e um ou mais veículos hidrofóbicos selecionados a partir de, por exemplo, parafina líquida, éter de alquila de polioxietileno, propileno- glicol, vaselina branca, e semelhantes. As composições da carreadora de cremes podem se basear em água na combinação com glicerol e um ou mais outros componentes, por exemplo monoestearato de glice- rila, PEG-Monoestearato de glicerila e álcool cetilestearila. Os géis podem ser formulados álcool isopropila e água, adequadamente em combinação com outros componentes tais como, por exemplo, glicerol, hidroxietil celulose e semelhantes. Em algumas modalidades, as formulações tópicas contêm, pelo menos, cerca de 0.1, pelo menos cerca de 0.25, pelo menos, cerca de 0.5, pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, ou, pelo menos, cerca de 5% em peso do composto da invenção. As formulações tópicas podem ser adequadamente embaladas em tubos de, por exemplo, 100 g, o qual está opcionalmente associado com instruções para o tratamento da indicação selecionada, por exemplo, psoríase ou outras condições da pele.

[00232] A quantidade do composto ou composição farmacêutica administrada ao paciente irá variar dependendo do que está sendo administrado, o propósito da administração, tais como profilaxia ou te-rapia, o estado do paciente, da forma de administração e afins. Em aplicações terapêuticas, composições podem ser administradas a um paciente que já sofre de uma doença em quantidade suficiente para curar ou, pelo menos parcialmente controlar os sintomas da doença e suas complicações. Quantidades eficazes dependerão da condição da doença a ser tratada, bem como pelo julgamento do médico atenden- te, dependendo de fatores como a gravidade da doença, a idade, peso e condição geral do paciente e afins.

[00233] As composições administradas a um doente pode ser na forma de composições farmacêuticas descritas acima. Estas composições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilaização convencionais ou podem ser filatradas estéreis. As soluções aquosas podem ser embaladas para usar como é ou liofilizadas, a preparação liofiliza- da sendo combinada com uma carreadora aquosa estéril antes da administração. O pH das preparações compostas tipicamente será entre 3 e 11, mais preferencialmente de 5 a 9 e mais preferencialmente de 7 a 8. Será entendido que o uso de certos do antecedente excipien- tes, veículos ou estabilizadores resultará na formação de sais farmacêuticos.

[00234] A dose terapêutica de um composto da presente invenção variará de acordo com, por exemplo, o uso particular para que o tratamento é feito, a forma de administração do complexo, a saúde e a condição do paciente e o julgamento do médico que prescreveu. A proporção ou a concentração de um composto da invenção em uma composição farmacêutica pode variar dependendo de um número de fatores, incluindo a dosagem, as características químicas (por exemplo, hidrofobicidade) e a via de administração. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser proporcionados numa solução de tampão fisiológica aquosa contendo cerca de 0.1 a cerca de 10% w/v do composto para administração parentérica. Algumas gamas de dosagem típicas são de cerca de 1 μg/kg a cerca de 1 g/kg de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, o intervalo das doses varia entre cerca de 0.01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. A dosagem é provavelmente dependente de tais variáveis como o tipo e extensão da progressão da doença ou distúrbio, o estado geral de saúde do paciente particular, da eficácia biológica relativa do composto selecionado, da formulação do excipiente, e sua via de administração. As doses eficazes podem ser extrapoladas a partir de curvas de dose- resposta derivadas de sistemas de teste in vitro ou de modelo animal.

[00235] As composições da invenção podem ainda incluir um ou mais agentes farmacêuticos adicionais, tais como um agente quimiote- rapêutico, de esteroides, o composto anti-inflamatório, ou imunossu- pressor, exemplos dos quais estão listados acima.

Compostos Marcados e Métodos de Ensaio

[00236] Outro aspecto da presente invenção diz respeito a compostos marcados da invenção (marcado com rádio, marcado com fluorescência, etc.) que seriam úteis não apenas em técnicas de imagem, mas também em ensaios, tanto in vitro e in vivo, para localizar e quantificar proteína BET em amostras de tecido, incluindo humano, e para identificar os ligantes de proteína BET por inibição da ligação de um composto marcado. Por conseguinte, a presente invenção inclui ensaios de proteína BET que contêm tais compostos marcados.

[00237] A presente invenção também inclui compostos marcados isotopicamente da presente invenção. Um "isotopicamente" ou o com-posto "marcado por rádio" é um composto da invenção em que um ou mais átomos são repostos ou substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza (ou seja, ocorrendo naturalmente). Os radionuclídeos adequados que podem ser incorporados em compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a 3H (também escrito como T para trítio), 11C, 13C, 14 13 15 15 17 18 18 35 36 82 75 76 77 123 124 C, N, N, O, O, O, F, S, Cl, Br, Br, Br, Br, I, I, 125I e 131I. O radionuclídeo que é incorporado nos compostos marcados por rádio instantâneos dependerá do pedido específico do que o composto marcado com rádio. Por exemplo, para marcação de proteína BET in vitro e ensaios de competição, compostos que incorporam 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I ou 35S geralmente serão mais úteis. Para aplicações 1 1 18 125 123 124 131 75 76 77 e r o- magem C, F, I, I, I, I, Br, Br ou Br será geralmente mais útil.

[00238] É para ser entendido que um ou "composto marcado" "radi- omarcado" é um composto que tem incorporado pelo menos um radio- nuclídeo. Em algumas modalidades o radionuclídeo é selecionado do grupo constituído por 3H, 14C, 125I, 35S e 82Br. Em algumas modalidades, o composto incorpora um, dois, ou três átomos de deutério.

[00239] A presente invenção pode incluir ainda métodos sintéticos para a incorporação de radioisótopos em compostos da invenção. Os métodos sintéticos para a incorporação de radioisótopos em compostos orgânicos são bem conhecidos na técnica, e um versado na técnica reconhecerá facilmente os métodos aplicáveis para os compostos da invenção.

[00240] Um composto marcado da invenção pode ser utilizado num ensaio de rastreio para identificar/avaliar compostos. Por exemplo, um composto sintetizado ou identificado (ou seja, composto de teste), que é rotulado pode ser avaliado pela sua capacidade de se ligar à proteína BET, controlando a sua variação de concentração ao entrar em contato com a proteína BET, por meio de acompanhamento da rotulagem. Por exemplo, um composto de teste (marcado) pode ser avaliado quanto à sua capacidade para reduzir a ligação de outro composto que se sabe ligar-se a uma proteína BET (ou seja, composto padrão). Por conseguinte, a capacidade de um composto de teste para competir com o composto padrão para a ligação à proteína BET correlacionada com a sua afinidade de ligação. Por outro lado, em alguns outros ensaios de rastreio, o composto padrão é marcado e compostos de teste são não marcados. Por conseguinte, a concentração do composto padrão marcado é monitorizado a fim de avaliar a competição entre o composto padrão e do composto de teste, e a afinidade de ligação relativa do composto de teste é assim verificada.

[00241] A invenção será descrita em maior detalhe por meio de exemplos específicos. Os exemplos a seguir são apresentados para fins ilustrativos, não sendo destinados a impor limitações à presente invenção, em qualquer caminho. Os versados na técnica reconhecerão facilmente uma variedade de parâmetros não críticos que podem ser alterados ou modificados para produzir essencialmente os mesmos resultados. Os compostos dos Exemplos foram encontrados como sendo inibidores de proteína BET como descrito abaixo.

EXEMPLOS

[00242] Procedimentos experimentais para compostos da invenção são fornecidos abaixo. Purificações de LC-MS preparatória de alguns dos compostos preparados foram realizadas em sistemas de fraccio- namento dirigidos a massa de Waters. A configuração básica do equipamento, protocolos, e software de controle para o funcionamento destes sistemas têm sido descritas em detalhe na literatura. Ver p. ex. "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC- MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and metods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); e "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004). Os compostos separados eram normalmente submetidos a análise de espectrometria de massa de cromatografia líquida (LCMS) para análise de pureza sob as seguintes condições: Instrumento; Agilent 1100 series, LC/MSD, Coluna: Waters SunfireTM C18 5 μm, 2,1 x 5,0 mm, tampões: fase móvel A: 0,025% de TFA em água e fase móvel B: acetonitrila; Gradiente 2% a 80% de B em 3 minutos, com uma taxa de fluxo de 2,0 mL/minuto.

[00243] Alguns dos compostos preparados foram também separados numa escala preparativa por cromatografia de fase reversa líquida de alta eficiência (RP-HPLC) com um detector de MS ou por cromato- grafia flash (sílica gel), tal como indicado nos Exemplos. Cromatografia líquida de alta eficiência típica preparativa de fase inversa (RP-HPLC), condições de coluna são as seguintes:

[00244] pH = 2 purificações: Waters SunfireTM C18 5 μm, 19 x 100 mm coluna, eluição com a fase móvel A: 0,1% de TFA (ácido trifluoro- acético) em água e a fase móvel B: acetonitrila; a taxa de fluxo foi de 30 mL/minuto, a separação de gradiente foi optimizado para cada composto utilizando o protocolo do método otimização específica composto tal como descrito na literatura [Ver "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Tipicamente, a taxa de fluxo utilizada com 30 x 100 mm foi de 60 mL/minuto.

[00245] pH = 10 purificações: Waters XBridge TM C 18 5 μm, 19 x 100 mm coluna, eluição com a fase móvel A: 0,15% de NH4OH em água e a fase móvel B: acetonitrila; a taxa de fluxo foi de 30 mL/minuto, a separação de gradiente foi optimizado para cada composto utilizando o protocolo do método otimização específica composto tal como descrito na literatura [Ver "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Tipicamente, a taxa de fluxo utilizada com 30 x 100 mm foi de 60 mL/minuto.Exemplo 1. 8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4- il)-2-fenil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

Etapa 1. 8-bromo-2-fenil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00246] 2-amino-6-bromofenol (0,10 g, 0,53 mmol) (Frinton Cat # FR-2404) e éster metílico do ácido a-bromo-benzenoacético (0,084 mL, 0,53 mmol) (Aldrich cat # 365270) foram combinados com N- metilpirrolidinona (2,0 mL) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,080 mL, 0,53 mmol) num tubo vedado. A mistura foi aquecida até 140 oC no microondas durante 5 minutos. A mistura de reação foi, em seguida, arrefecida, dissolveu-se em acetato de etila, e lavou-se com HCl a 1 N, salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio, e foi concentrada para dar um óleo escuro. O produto foi purificado por meio de FCC em sílica-gel eluindo um gradiente de hexano: acetato de etila para dar 8- bromo-2-fenil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona como um semissólido (0,1 g, 60%). LCMS calculada para C14H11BrNO2 (M+H)+: m/z = 304,0, 306,0; encontrado: 303,8, 305,8.Etapa 2. 8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}-2-fenil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00247] 8-Bromo-2-fenil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (0,02 g, 0.06 mmol) foi combinada com 6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,6-di-hidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7- ona (0,028 g, 0,066 mmol) (WO2013097601, p. 92) numa mistura de 1,4-dioxano (1,5 mL) e carbonato de potássio (0,018 g, 0,13 mmol) em água (0,50 mL). A reação foi desgaseificada com nitrogênio e o catalisador complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (0,005 g, 0,006 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida num tubo vedado a 100 oC durante 2 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca so- bre sulfato de magnésio, e concentrou-se para se obter 8-{6-metil-1- [(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}-2- fenil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (0,025 g, 83%) como um óleo escuro. LCMS calculada para C29H24N3O5S (M+H)+: m/z = 526,1; encontrado: 526,1.Etapa 3. 8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2- fenil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00248] 8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}-2-fenil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona foi dissol-vida numa mistura de etanol (3,0 mL) e hidróxido de sódio 1,0 M em água (1,0 mL) e aqueceu-se a 80oC em um banho de óleo durante 1 h. A mistura foi então arrefecida até à temperatura ambiente e acidificou- se com ácido trifluoroacético (TFA). O produto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna C-18 eluindo com um gradiente de água:acetonitrila tamponada a pH 2 com TFA, para produzir o produto em título como um sólido amorfo branco (25 mg). LCMS calculada para C22H18N3O3 (M+H)+: m/z = 372,1; encontrado: 372,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,98 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 7,28 (ddd, J = 8,5, 6,4, 3,9 Hz, 5H), 7,17 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,05 - 6,89 (m, 3H), 6,02 - 5,95 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 3,47 (s, 3H).Exemplos 2-4.

[00249] Os compostos dos Exemplos 2-4 e os procedimentos expe-rimentais utilizados para prepará-los são apresentados na Tabela 1 abaixo.Tabela 1

Exemplo 5. 8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4- il)-2-piridin-2-il-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona 2,2,2-trifluoroacetato

Etapa 1. metil bromo(piridin-2-il)acetate

[00250] O peróxido de benzoílo (80 mg, 0,3 mmol) foi adicionado numa porção a uma solução de metila 2-piridilacetato (500 mg, 3 mmol) (Aldrich cat # M78305) e N-bromo-succinimida (600 mg, 3 mmol) em tetracloreto de carbono (5 ml). A reação foi aquecida a 100 ° C durante 1 h, arrefecida até à temperatura ambiente, e filtrada para remover os sólidos. O solvente foi evaporado para se obter metil bromo(piridin-2- il)acetato como semissólido escuro amarelo. LCMS calculada para C8H9BrNO2 (M+H)+: m/z = 229.9, 231.9; encontrado= 229.9, 231.8.Etapa 2. 8-bromo-2-piridin-2-il-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00251] Uma mistura de 2-amino-6-bromofenol (100 mg, 0,5 mmol), metil bromo(piridin-2-il)acetato (100 mg, 0,5 mmol) e 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (80 μL, 0,5 mmol) em N- metilpirrolidinona (3 mL) foi aquecida no micro-ondas a 140 °C durant e 10 min. A reação foi deixada a arrefecer, foi diluída com acetato de etila, e lavou-se com água. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para se obter 8-bromo-2-piridin-2-il-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (0,15 g, 90%) como um produto em bruto. LCMS calculada para C13H10BrN2O2 (M+H)+: m/z = 304.9 306.9; encontrado= 305.0, 307.0.Etapa 3. 8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}-2-piridin-2-il-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona 2,2,2-trifluoroacetato

[00252] 8-Bromo-2-piridin-2-il-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (15 mg, 0.049 mmol) e 6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,6-di-hidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona (25 mg, 0,059 mmol) foram dissolvidos numa mistura de 1,4-dioxano (2 mL) e carbonato de potássio (10 mg, 0,07 mmol) em água (0,8 mL). A reação foi desgaseificada com nitrogênio e o catalisador complexo de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (5 mg, 0.006 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 100 ° C durante 4 h, deixada arrefecer, e foi partilhada entre água e EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnético, e concentradas. O produto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna C-18 eluindo com um gradiente de água:acetonitrila tamponado a pH 2 com TFA para se obter 8-{6-metil-1- [(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}-2- piridin-2-il-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona 2,2,2-trifluoroacetato como um sólido branco (0,015 g, 58%). LCMS calculada para C28H23N4O5S (M+H)+: m/z = 527,1; encontrado 527,1.Etapa 4. 8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2- piridin-2-il-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona 2,2,2 trifluoroacetato

[00253] 8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}-2-piridin-2-il-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona 2,2,2 trifluoroacetato (0,015g, 0,028 mmol) foi dissolvido numa mistura de etanol (2 mL), e hidróxido de sódio 1,0 M em água (1 ml) e foi agitado a 80 ° C durante 2 h. A mistura da reação foi purificada sem workup por meio de HPLC preparativa numa coluna C-18 eluindo com um gradiente de água:acetonitrila tamponado a pH 2 com TFA para se obter o produto em título como um sólido branco (0,004 g, 30%). LCMS calculada paraC21H17N4O3 (M+H)+: m/z = 373,1; encontrado= 373,0.Exemplo 6. 2-ciclopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

Etapa 1. etil bromo(ciclopropil)acetate

[00254] O cloreto de tionila (0,46 mL, 6,3 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de ácido ciclopropilacético (0,5 g, 5 mmol) (Oakwood Cat # 003710) em 1,2-dicloroetano (5,2 mL) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida a refluxo durante 2 h e depois deixada arrefecer até à temperatura ambiente, altura em que N-bromo- succinimida (1,12 g, 6,27 mmol) e brometo de hidrogênio (2 μL, 0,04 mmol) (solução aquosa a 48%) foram adicionados sucessivamente. A mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 2 dias. A mistura de reação foi então arrefecida até à temperatura ambiente, foi adicionado etanol (4 mL), e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante um adicional de 2 h. A mistura de reação foi então concentrada para proporcionar o produto em bruto. O produto em bruto foi dissolvido em tetracloreto de carbono e foi passado através de uma coluna curta de sílica-gel e concentrou-se para se obter etil bromo(ciclopropil)acetato (0,70 g, 70%) como um óleo.Etapa 2. 2-ciclopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00255] Utilizando métodos semelhantes aos do Exemplo 5, mas utilizando etil bromo(ciclopropil)acetato, o composto em título foi pre-parado e purificado por HPLC preparativa numa coluna C-18 eluindo com um gradiente de água:acetronitrila tamponado a pH 2 com TFA para se obter 2-ciclopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona sob um sólido amorfo branco (0,007 g, 40%). LCMS calculada para C19H18N3O3 (M+H)+: m/z = 336,1; encontrado= 336,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,68 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 6,92 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 6,55 (q, J = 4,7, 4,1 Hz, 1H), 5,83 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 0,82 (ddt, J = 13,0, 8,2, 4,3 Hz, 1H), 0,21 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 0,14 - -0,05 (m, 3H).Exemplo 7. 8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4- il)-2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

Etapa 1. metil tetra-hidro-2H-piran-4-ilacetato

[00256] Uma mistura de ácido tetra-hidro-2H-piran-4-ilacético (500 mg, 3 mmol) (Combi Blocks cat# AM-1005) e ácido sulfúrico (20 μL, 0,4 mmol) em metanol (10 μL) foi aquecida a refluxo durante 12 h. A mistura foi então arrefecida e concentrada para remover o metanol. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc, lavou-se com NaHCO3 saturado, foi secado e concentrado para proporcionar metil tetra-hidro-2H-piran-4-ilacetato (510 mg, 100%) como um produto em bruto.Etapa 2. metil bromo(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetate

[00257] n-Butil-lítio em hexanos 1,6 M (2 ml, 3 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de N,N- di- isopropiletilamina (0,6 mL, 3 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) a -78 ° C. A mi stura de reação foi agitada durante 30 min e, em seguida, adicionada a uma solução fria de cloridrato de metil tetra-hidro-2H-piran-4-ilacetato (500 mg, 3 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL). A mistura foi agitada durante 1 h, seguido de adição de clorotrimetilsilano (0,4 mL, 3 mmol). A mistura resultante foi aquecida até à temperatura ambiente durante 1 h, arrefeceu-se para -78° C, e N-bromo-succinimida (0,6 g, 3 mmol) fo i adicionada. A reação foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante um adicional de 2 h. A suspensão foi filtrada através de uma almofada de sílica gel, e os sólidos foram lavados com éter etílico. A solução orgânica foi concentrada para dar metil bromo(tetra-hidro-2H-piran-4- il)acetato como um óleo (0,30 g, 40%).Etapa 3. 8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00258] Utilizando métodos semelhantes aos do Exemplo 5, mas utilizando metil bromo(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetato, o composto do título foi preparado como um sólido amorfo branco (0,008 g, 40%). LCMS calculada para C21H22N3O4 (M+H)+: m/z = 380,1; encontrado= 380,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 10,73 (s, 1H), 7,25 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 7,03 - 6,97 (m, 2H), 6,88 (dd, J = 6,6, 2,7 Hz, 1H), 6,21 - 6,11 (m, 1H), 4,45 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,73 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,24 - 3,12 (m, 2H), 2,18 - 2,08 (m, 1H), 1,46 - 1,26 (m, 4H).Exemplo 8. 2-etil-4-metil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

Etapa 1. 2-etil-4-metil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxo-6,7-di- hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00259] 2-Etil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxo-6,7-di-hidro- 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (20 mg, 0,04 mmol) do Exemplo 4 foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (1 mL), foi adicionado hidreto de sódio em óleo mineral (2 mg, 0,08 mmol), e a mistura foi agitada durante 10 min. Foi adicionado iodeto de metila (4 μL, 0,06 mmol) e a mistura foi agitada durante um adicional de 30 min. A mistura de reação então foi repartida entre acetato de etila e água. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secou-se sobre sulfato de magnésio, e foram concentradas para dar o produto bruto de 2-etil-4-metil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxo- 6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona sob a forma de um vidro (20 mg, 100%). LCMS calculada para C26H26N3O5S (M+H)+: m/z = 492,1; encontrado= 491,9.Etapa 2. 2-etil-4-metil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00260] 2-etil-4-metil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxo-6,7- di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (20 mg, 0,04 mmol) bruta foi dissolvida numa mistura de etanol (2 mL) e hidróxido de sódio 1,0 M em água (1 mL), e a mistura de reação foi aquecida a 80 ° C durante 1 h. A mistura de reação foi, em seguida, purificada sem processamento na prep LC-MS numa coluna C-18 elu- indo com um gradiente de água:acetronitrila tamponado a pH 2 com TFA para se obter 2-etil-4-metil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona como um sólido branco (6 mg, 40%). LCMS calculada para C19H20N3O3 (M+H)+: m/z = 338,1; encontrado= 338,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,01 (s, 1H), 7,24 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 7,19 - 7,03 (m, 3H), 6,14 (s, 1H), 4,54 (dd, J = 8,0, 4,2 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 1,81 (dd, J = 11,5, 7,2 Hz, 1H), 1,65 (dt, J = 14,4, 7,6 Hz, 1H), 0,76 (t, J = 7,3 Hz, 3H).Exemplo 9. 2-isopropil-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

Etapa 1. 8-bromo-2-isopropil-6-metóxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00261] 2-Amino-6-bromo-4-metoxifenol (0,1 g, 0,4 mmol) (Aldrich cat # 653705) e etil 2-bromo-3-metilbutanoato (0,11 mL, 0,69 mmol) (Alpha Cat # B22525) foram combinados em N-metilpirrolidinona (1,0 mL) com 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,14 mL, 0,92 mmol) num tubo vedado. A mistura de reação foi aquecida até 140 °C em um micro-ondas durante 15 minutos. A mistura de reação foi então arrefecida e partilhada entre acetato de etila e HCl a 1 N. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnético, e concentradas para dar um óleo escuro. O produto foi purificado por meio de FCC em sílica-gel eluindo um gradiente de hexano: acetato de etila para dar 8-bromo-2-isopropil-6-metóxi-2H-1,4- benzoxazin-3(4H)-ona como um semissólido (0,03 g, 30%). LCMS calculada para C12H15BrNO3 (M+H)+: m/z = 300,1, 302,1; encontrado= 300,0, 302,0.Etapa 2. 2-isopropil-6-metóxi-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxo- 6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00262] 8-Bromo-2-isopropil-6-metóxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)- ona (0,03 g, 0,1 mmol) foi combinado com 6-metil-1-[(4- metilfenil)sulfonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,6-di- hidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona (0,043 g, 0,10 mmol) em 1,4- dioxano (2,5 mL) e carbonato de potássio (0,031 g, 0,22 mmol) em água (0,84 mL). A reação foi desgaseificada com nitrogênio e o catalisador complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (0,009 g, 0,01 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida num tubo vedado a 100 oC durante 2 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada para dar 2-isopropil-6-metóxi-8-{6- metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin- 4-il}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona sob a forma de um óleo escuro (0,03 g, 60%). LCMS calculada para C27H28N3O6S (M+H)+: m/z = 522,1; encontrado= 522,1.Etapa 3. 2-isopropil-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00263] 2-Isopropil-6-metóxi-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7- oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)- ona (0,03 g, 0,06 mol) foi dissolvida numa mistura de etanol (5,1 mL) e hidróxido de sódio 1,0 M em água (1,7 mL) e aqueceu-se a 80 oC em um banho de óleo durante 1 h. A mistura foi então arrefecida até à temperatura ambiente e acidificou-se com TFA. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna C-18 eluindo com um gradiente de água: acetonitrila tamponada a pH 2 com TFA, para produzir o composto em título como um sólido amorfo branco (0,02 g, 50%). LCMS calculada para C20H22N3O4 (M+H)+: m/z = 368,1; encontrado = 368,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,01 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 7,35 - 7,20 (m, 2H), 6,57 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,28 - 2,09 (m, 1H), 0,80 (dd, J = 11,7, 6,8 Hz, 6H).Exemplo 9A. 2-isopropil-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (Enantiôme- ro 1) Exemplo 9B. 2-isopropil-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (Enantiôme- ro 2)

[00264] Os enantiômeros do Exemplo 9 foram separados por cro- matografia em coluna quiral preparativa utilizando as seguintes condi-ções de separação quirais: Coluna: Chiralpak IA C-2 5 μ m, 21, mm 2x250; Fase móvel: 30% de EtOH/hexanos; condição de gradiente: isocrática a 14 mL/min; Carga: 1,0 mg em 900 μ L; tempo de funciona-mento: 17 min; horários de pico: 11,0 e 14,4 min.

[00265] Exemplo 9A, pico 1 como um resíduo sólido (11,0 min). LCMS calculado para C20H22N3O4 (M+H)+: m/z = 368,1; encontrado = 368,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,01 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 7,35 - 7,20 (m, 2H), 6,57 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,28 - 2,09 (m, 1H), 0,80 (dd, J = 11,7, 6,8 Hz, 6H).

[00266] Exemplo 9B, Pico 2 como um resíduo sólido (14,4). LCMS calculado para C20H22N3O4 (M+H)+: m/z = 368,1; encontrado = 368,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,01 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 7,35 - 7,20 (m, 2H), 6,57 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,28 - 2,09 (m, 1H), 0,80 (dd, J = 11,7, 6,8 Hz, 6H).Exemplo 10. 2-isopropil-6-metóxi-4-metil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00267] O composto do Exemplo 10 foi sintetizado de acordo com um procedimento experimental semelhante ao usado para a síntese do composto do Exemplo 8. LCMS encontrado (M+H)+: 382,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,02 (s, 1H), 7,27 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,19 (bs, 1H), 4,32 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,22 - 2,10 (m, 1H), 0,77 (dd, J = 15,1, 6,8 Hz, 6H).Exemplo 11. [2-isopropil-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin-4- il]ácido acético

Etapa 1. tert-butil (8-bromo-2-isopropil-6-metóxi-3-oxo-2,3-di-hidro-4H- 1,4-benzoxazin-4-il)acetate

[00268] 8-Bromo-2-isopropil-6-metóxi-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)- ona(0,15 g, 0,50 mmol) do Exemplo 10 foi dissolvida em N,N- dimetilformamida (2,0 mL, 26 mmol) à temperatura ambiente sob nitrogênio. Foi adicionado hidreto de sódio em óleo mineral (0,024 g, 0,60 mmol) e a reação foi agitada durante 15 minutos. Ácido acético, bromo, éster de 1,1-dimetiletila (0,11 mL, 0,75 mmol) foi então adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h.A mistura de reação foi em seguida extinta com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secadas sobre sulfato de magnésio, e concentradas para se obter o produto em bruto como um semissólido. O produto em bruto foi purificado por meio de FCC em sílica-gel eluindo um gradiente de hexano: acetato de etila para proporcionar tert-butil (8- bromo-2-isopropil-6-metóxi-3-oxo-2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin-4- il)acetato como um vidro (0,15 g, 95%). LCMS calculada para C18H25BrNO5 (M+H)+: m/z = 414,1, 416,1; encontrado = 358,1, 360,1 (M+H-tbutil).Etapa 2. tert-butil (2-isopropil-6-metóxi-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7- oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}-3-oxo-2,3-di-hidro-4H-1,4- benzoxazin-4-il)acetate

[00269] tert-butil (8-bromo-2-isopropil-6-metóxi-3-oxo-2,3-di-hidro-4H- 1,4-benzoxazin-4-il)acetato (0,030 g, 0,072 mmol) foi combinado com 6- metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1,6-di-hidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona (0,031 g, 0,072 mmol) em 1,4- dioxano (1,8 mL) e carbonato de potássio (0,022 g, 0,16 mmol) em água (0,61 mL). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio e o catalisador complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclo- rometano (1:1) (0,006 g, 0,008 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida num tubo vedado a 100 °C durante 1 h. A reação foi arrefeci-da até à temperatura ambiente e particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada para dar tert-butil (2-isopropil-6-metóxi-8-{6- metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}- 3-oxo-2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)acetato como um óleo escuro (0,04 g, 85%). LCMS calculada para C33H38N3O8S (M+H)+: m/z = 636.2; encontrado = 636.2.Etapa 3. [2-isopropil-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]ácido acético

[00270] tert-butil (2-isopropil-6-metóxi-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]- 7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}-3-oxo-2,3-di-hidro-4H-1,4- benzoxazin-4-il)acetato (0,04 g, 0,06 mmol) foi dissolvido em etanol (3,7 mL) e hidróxido de sódio 1,0 M em água (1,2 mL). A mistura foi aquecida a 80 °C em um banho de óleo durante 1 h, deixada arrefecer até à temperatura ambiente, e acidificou-se com TFA. O produto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna C-18 eluindo com um gradiente de água: acetoni- trila tamponada a pH 2 com TFA, para produzir o produto em título como um sólido amorfo branco (0,02g, 65%). LCMS calculada paraC22H24N3O6 (M+H)+: m/z = 426,1; encontrado = 426,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1H), 12,03 (s, 1H), 7,37 - 7,21 (m, 2H), 6,66 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,20 (bs, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,34 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,13 (dd, J = 12,3, 6,5 Hz, 1H), 0,81 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,7 Hz, 3H).Exemplo 12. 2-[2-isopropil-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro- 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin- 4-il]-N-metilacetamida

Etapa 1. 2-(8-bromo-2-isopropil-6-metóxi-3-oxo-2,3-di-hidro-4H-1,4- benzoxazin-4-il)ácido acético

[00271] tert-butil 2-(8-bromo-2-isopropil-6-metóxi-3-oxo-2,3-di-hidro- 4H-1,4-benzoxazin-4-il)acetato (0,190 g, 0,459 mmol) do Exemplo 11 foi dissolvido em cloreto de metileno (3,0 mL) e ácido trifluoroacético (1,0 mL) à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para se obter 2-(8-bromo-2-isopropil-6-metóxi- 3-oxo-2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)ácido acético (0,163 g, 100%) bruto como um óleo. LCMS calculada para C14H17BrNO5 (M+H)+: m/z = 358,1, 360,1; encontrado = 358,0, 360,0.Etapa 2. 2-(8-bromo-2-isopropil-6-metóxi-3-oxo-2,3-di-hidro-4H-1,4- benzoxazin-4-il)-N-metilacetamida

[00272] 2-(8-bromo-2-isopropil-6-metóxi-3-oxo-2,3-di-hidro-4H-1,4- benzoxazin-4-il)ácido acético (0,05 g, 0,1 mmol) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (2,0 mL) e metilamina a 2,0 M em metanol (0,35 mL, 0,70 mmol), N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio hexa- fluorofosfato de (0,064 g, 0,17 mmol) (Oakwood cat# 023926) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e depois repartiu-se entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com HCl a 1 N, salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, e concentrada para dar o produto bruto 2-(8-bromo- 2-isopropil-6-metóxi-3-oxo-2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-N- metilacetamida como um óleo (0,05 g, 100%). LCMS calculada para C15H20BrN2O4 (M+H)+: m/z = 371,1, 373,1; encontrado = 371,0, 373,0.Etapa 3. 2-(2-isopropil-6-metóxi-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7- oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}-3-oxo-2,3-di-hidro-4H-1,4- benzoxazin-4-il)-N-metilacetamida

[00273] 2-(8-Bromo-2-isopropil-6-metóxi-3-oxo-2,3-di-hidro-4H-1,4- benzoxazin-4-il)-N-metilacetamida (0,027 g, 0,072 mmol) foi combinada com 6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,6-di-hidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona (0,031 g, 0,072 mmol) em 1,4-dioxano (1,8 mL) e carbonato de potássio (0,022 g, 0,16 mmol) em água (0,61 mL). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio e o catalisador complexo de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (0,006 g, 0,008 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi então aquecida num tubo vedado a 100 oC durante 1 h, arrefecida até à tem-peratura ambiente, e partilhada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada para dar o produto bruto de 2-(2-isopropil-6-metóxi-8-{6- metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin- 4-il}-3-oxo-2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)-N-metilacetamida como um óleo escuro (0,035 g, 83%). LCMS calculada para C30H33N4O7S (M+H)+: m/z = 593,1; encontrado = 593,2.Etapa 4. 2-[2-isopropil-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-N- metililacetamida

[00274] 2-(2-Isopropil-6-metóxi-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7- oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}-3-oxo-2,3-di-hidro-4H-1,4- benzoxazin-4-il)-N-metililacetamida (0,035 g, 0,059 mmol) foi dissolvida numa mistura de etanol (3,7 mL) e hidróxido de sódio a 1,0 M em água (1,2 mL) e aquecida a 80 °C em um banho de óle o durante 1 h. A mistura foi então arrefecida até à temperatura ambiente e acidificou-se com TFA. O produto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna C-18 eluindo com um gradiente de água: acetonitrilaa tamponada a pH 2 com TFA, para produzir o composto em título como um sólido amorfo branco (0.015 g, 47%). LCMS calculada paraC23H27N4O5 (M+H)+: m/z = 439,1; encontrado = 439,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,03 (s, 1H), 8,09 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,23 - 6,14 (m, 1H), 4,58 - 4,38 (m, 2H), 4,35 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,63 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,16 (dd, J = 11,9, 6,9 Hz, 1H), 0,81 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H).Exemplos 13 - 16.

[00275] Os compostos dos Exemplos 13-16 e os procedimentos ex-perimentais utilizados para prepará-los são apresentados na Tabela 2 abaixo.Tabela 2

Exemp o 17. 2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-6-carbonitrila

Etapa 1. 3-bromo-4-hidróxi-5-nitrobenzonitrila

[00276] O bromo (500 mg, 3 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-hidróxi-3-nitrobenzonitrila (500 mg, 3 mmol) (Aldrich cat # 344575), cloreto férrico (100 mg, 0,9 mmol) e ácido acético (20 ml ) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 2 h, deixada arrefecer até à temperatura ambiente, e foi adicionada água (100 mL). Um precipitado lentamente se formou, foi recolhido, lavado com água, e secou-se para se obter 3-bromo-4-hidróxi-5- nitrobenzonitrila (0,50 g, 70%) como um sólido amarelo. LCMS calculada para C7H4BrN2O3 (M+H)+: m/z = 242,9, 244,9; encontrado = 242,9, 244,9.Etapa 2. 3-amino-5-bromo-4-hidroxibenzonitrila

[00277] Limalhas de ferro (300 mg, 5 mmol) foram adicionadas a uma mistura de 3-bromo-4-hidróxi-5-nitrobenzonitrila (400 mg, 2 mmol) em ácido acético (20 mL). A mistura foi então desgaseificada com nitrogênio e agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada para remover o ácido acético, e o resíduo foi repartido entre acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso saturado. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas para dar o produto bruto de 3-amino-5-bromo-4-hidróxi-benzonitrila como um sólido escuro (250 mg, 70%). LCMS calculada para C7H6BrN2O (M+H)+: m/z = 212,9, 214,9; encontrado = 212,9, 214,9.Etapa 3. 2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-6-carbonitrila

[00278] Utilizando métodos semelhantes às condições do Exemplo 9, mas utilizando 3-amino-5-bromo-4-hidróxi-benzonitrila, o composto do título foi preparado e purificado por HPLC preparativa numa coluna C-18 eluindo com um gradiente de água:acetronitrila tamponado a pH 2 com TFA para dar 2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-6- carbonitrila como um sólido amorfo branco (0,007 g, 40%). LCMS calculada para C20H19N4O3 (M+H)+: m/z = 363,1; encontrado= 363,0. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,06 (s, 1H), 11,01 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,27 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,24 - 6,13 (m, 1H), 4,62 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,29 - 2,16 (m, 1H), 0,78 (dd, J = 6,8, 3,9 Hz, 6H).Exemplo 18. 2-isopropil-4-metil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-6-carbonitrila

Etapa 1. 8-bromo-2-isopropil-4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazina-6-carbonitrila

[00279] Hidreto de sódio em óleo mineral (2 mg, 0,07 mmol) foi adi-cionado a uma mistura de 8-bromo-2-isopropil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazina-6-carbonitrila (20 mg, 0,07 mmol) do Exemplo 17, em N,N-dimetilformamida (2 mL). A mistura de reação foi agitada durante 5 minutos, iodeto de metila (5,1 μL, 0,081 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada durante um adicional de 1 h. A reação foi em seguida repartida entre acetato de etila e água. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para dar a 8-bromo-2-isopropil-4-metil-3-oxo- 3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-6-carbonitrila bruta como um vidro (0,020 g, 100%). LCMS calculada para C13H14BrN2O2 (M+H)+: m/z = 309,1, 311,1; encontrado = 308,9, 310,7.Etapa 2. 2-isopropil-4-metil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxo- 6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazina-6-carbonitrilila

[00280] 8-Bromo-2-isopropil-4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazina-6-carbonitrilila (16 mg, 0.051 mmol) e 6-metil-1-[(4- metilfenil)sulfonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,6-di- hidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona (26 mg, 0,061 mmol) foram dissol-vidos em 1,4-dioxano (2 mL) com carbonato de potássio (10 mg, 0,08 mmol) em água (0,9 mL) e a mistura foi desgaseificada com nitrogênio. O catalisador complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) com diclorometano (1:1) (5 mg, 0,006 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida a 100 °C por 4 horas. A mistura de reação foi então arrefecida e partilhada entre água e acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4 e concentradas para dar o produto bruto de 2-isopropil-4- metil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-6- carbonitrilila como um vidro (0,027 g, 100%). LCMS calculada para C28H27N4O5S (M+H)+: m/z = 531,1; encontrado = 531,2.Etapa 3. 2-isopropil-4-metil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-6-carbonitrilila

[00281] 2-Isopropil-4-metil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxo- 6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazina-6-carbonitrilila (0,027 g, 0,051 mmol) foi dissolvida numa mistura de etanol (2 mL) e hidróxido de sódio a 1,0 M em água ( 1 mL). A mistura foi então aquecida a 80 °C durante 1 h. A mistura da reação foi purificada sem processamento realizado por HPLC preparativa numa coluna C-18 de água de eluição: gradiente de acetonitrila tampo- nada a pH 2 com TFA para dar o composto de título como um sólido branco amorfo (0,005 g, 26%). LCMS calculada para C21H21N4O3 (M+H)+: m/z = 377,1; encontrado = 377,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 12,06 (s, 1H), 7,65 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 6,21 - 6,14 (m, 1H), 4,62 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 2,27 - 2,18 (m, 1H), 0,75 (d, J = 6,8 Hz, 6H).Exemplo 19. 2-isopropil-4-metil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-6- carboxamida

[00282] 2-Isopropil-4-metil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxo- 6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazina-6-carbonitrilila do exemplo 18 foi dissolvida numa mistura de etanol (2 mL) e hidróxido de sódio a 1,0 M em água (1 mL). A mistura foi então aquecida a 80 °C durante 4 h. A mist ura da reação foi purificada sem processamento realizado por HPLC preparativa numa coluna C-18 de água de eluição: gradiente de acetonitrila tamponada a pH 2 com TFA para dar o composto de título como um sólido branco amorfo (0,007 g, 20%). LCMS calculada paraC21H23N4O4 (M+H)+: m/z = 395,1; encontrado = 395,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,04 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,68 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,27 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 6,15 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,21 (dd, J = 11,4, 6,7 Hz, 1H), 0,77 (dd, J = 6,6 Hz, 6H).Exemplo 20. 2-isopropil-N-metil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-6- carboxamida

Etapa 1. 8-bromo-2-isopropil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-6- ácido carboxílico

[00283] Uma solução de 8-bromo-2-isopropil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazina-6-carbonitrilila (do Exemplo 18, 30 mg, 0,1 mmol) em ácido clorídrico concentrado (1 mL, 30 mmol) foi aquecida a 100° C durante 10 h. A mistura de reação foi arrefecida e concentrada em vácuo, em seguida repartida entre água e acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para dar o produto bruto de 8-bromo- 2-isopropil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-6-ácido carboxílico como um resíduo sólido (30 mg, 100%). LCMS calculada para C12H13BrNO4 (M+H)+: m/z = 314,0, 316,0; encontrado = 313,9, 315,9.Etapa 2. 8-bromo-2-isopropil-N-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazina-6-carboxamida

[00284] N,N,N',N'-Tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio hexa- fluorofosfato (54 mg, 0,14 mmol) e N, N-diisopropiletilamina (30 μL 0,2 mmol) foram adicionados a uma solução de 8-bromo-2-isopropil-3-oxo- 3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-6-ácido carboxílico (30 mg, 0,1 mmol) em DMF (2 mL). Adicionou-se metilamina em etanol (3 M, 48 μL, 0,14 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi em seguida repartida entre HCl a 1 N e acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para dar para dar o produto bruto de 8-bromo-2-isopropil-N-metil-3-oxo-3,4-di-hidro- 2H-1,4-benzoxazina-6-carboxamida como um vidro (30 mg, 90% ). LCMS calculada para C13H16BrN2O3 (M+H)+: m/z = 327,1, 329,1; encontrado = 327,0, 329,0.Etapa 3. 2-isopropil-N-metil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-6-carboxamida

[00285] Utilizando métodos semelhantes aos do Exemplo 9 em condi-ções, mas usando 8-bromo-2-isopropil-N-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazina-6-carboxamida a partir da Etapa 2, o composto de título foi preparado e purificado por HPLC preparativa numa coluna C-18 eluindo com um gradiente de água:acetronitrila tamponado a pH 2 com TFA para dar 2-isopropil-N-metil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin- 4-il)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-6-carboxamida como um sólido amorfo branco (5 mg, 30%). LCMS calculado para C21H23N4O4 (M+H)+: m/z = 395,1; encontrado = 395,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,03 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 8,38 - 8,28 (m, 1H), 7,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,49 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,73 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,27 - 2,14 (m, 1H), 0,79 (dd, J = 6,9, 2,0 Hz, 6H).Exemplo 21. 2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00286] O composto do Exemplo 21 foi sintetizado de acordo com um procedimento experimental semelhante ao usado para a síntese do composto do Exemplo 9. LCMS encontrado (M+H)+: 383,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (s, 1H), 11,11 (s, 1H), 7,90 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,36 - 7,22 (m, 2H), 6,23 (s, 1H), 4,70 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,30 - 2,19 (m, 1H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 6H).Exemplo 22. 4-(2-isopropil-6-metóxi-4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-8-il)-6-metil-1,6-di-hidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona

Etapa 1. 8-bromo-2-isopropil-6-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina

[00287] complexo de sulfeto de borano-dimetila a 2,0 M (Aldrich cat # 194824) em tolueno (400 μL, 0,7 mmol) foi adicionado gota a gota a uma mistura de 8-bromo-2-isopropil-6-metóxi-2H-1,4-benzoxazin- 3(4H)-ona (100 mg, 0,4 mmole) do Exemplo 9 à temperatura ambiente e a mistura foi então aquecida a 60 °C durante a no ite. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluiu-se com MeOH, e foi aquecida a 60 ° C durante um adicional de 30 min. A mistura foi então arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por meio de FCC em sílica-gel eluindo um gradiente de hexano: acetato de etila para dar 8-bromo-2-isopropil-6-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina como um óleo claro (70 mg, 70%). LCMS calculada para C12H17BrNO2 (M+H)+: m/z = 286,1, 288,1; encontrado = 286,0, 288,0.Etapa 2. 4-(2-isopropil-6-metóxi-4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-8-il)-6-metil-1,6-di-hidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona

[00288] Utilizando métodos semelhantes a em condições do Exemplo 8, mas usando 8-bromo-2-isopropil-6-metóxi-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazina da Etapa 1, o composto do título foi preparado e purifica- do por HPLC preparativa numa coluna de C-18 eluindo com um gradiente de água:acetronitrila tamponado a pH 2 com TFA para se obter 4- (2-isopropil-6-metóxi-4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-8-il)-6- metil-1,6-di-hidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona como um sólido amorfo branco (5 mg, 30%). LCMS calculada para C21H26N3O3 (M+H)+: m/z = 368,1; encontrado = 368,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 7,21 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,24 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,75 - 3,67 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,30 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,01 - 2,91 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 1,68 - 1,57 (m, 1H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H).Exemplos 23-24.

[00289] Os compostos dos Exemplos 23-24 e os procedimentos ex-perimentais utilizados para prepará-los são apresentados na Tabela 3 abaixo.Tabela 3

Exemplo 24A. 6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-fenil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (Enantiômero 1) Exemplo 24B. 6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-fenil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (Enantiômero 2)

[00290] Os enantiômeros do Exemplo 24 foram separados por meio de prep. quiral de HPLC utilizando as seguintes condições: Coluna: fenomenex Lux Cellulose C-4, 5 μ m, 21,2x25 mm; Fase móvel: 30% de etanol em hexanos; Gradiente: 18 mL/min; Carregamento: 2 mg em 1800 μ L; Tempo de execução: 28 min; tempos de retenção dos picos: 20,9 e 24,0 minutos.Exemplo 24A, pico 1 (20,9 min) como um resíduo sólido. LCMS calculada paraC23H20N3O4 (M+H)+: m/z = 402,1; encontrado: 402,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,93 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 7,28 - 7,17 (m, 4H), 7,13 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,49 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,42 (s, 3H).

[00291] Exemplo 24B, o pico 2 (24,0 min) como um resíduo sólido. LCMS calculada para C23H20N3O4 (M+H)+: m/z = 402,1; encontrado: 402,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,93 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 7,28 - 7,17 (m, 4H), 7,13 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,49 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,42 (s, 3H).Exemplo 25. 2-(2-cloro-4-fluorofenil)- 6-metóxi -8-(6-metil-7-oxo-6,7- di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

Etapa 1. metil bromo(2-cloro-4-fluorofenil)acetate

[00292] Uma solução de metil (2-cloro-4-fluorofenil)acetato (100 mg, 0,5 mmol) (Acros Organics cat # 30478) e N-bromo-succinimida (90 mg, 0,5 mmol) em tetracloreto de carbono (0,7 mL) foi aquecida a 100 °C durante 1 h. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada e repartida entre acetato de etila e água. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas para obter bromo de metila em bruto(2-cloro-4- fluorofenil)acetato como semissólido amarelo claro (120 mg, 90%).Etapa 2. 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro- 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00293] Utilizando métodos semelhantes às condições do Exemplo 9, mas utilizando bromo metila(2-cloro-4-fluorofenil)acetato a partir da Etapa 1, o composto do título foi preparado e purificado por HPLC preparativa numa coluna C-18 eluindo com um gradiente de água: aceto- nitrila tamponada a pH 2 com TFA para obter 2- 2-cloro-4-fluorofenil)- 6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c] piridin-4-il)-2H- 1,4-benzoxazin-3 (4H)-ona sob a forma de um sólido branco amorfo (4 mg, 20%). LCMS calculado para C23H18ClFN3O4 (M+H)+: m/z = 454,1; encontrado = 454,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,94 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 7,52 - 7,40 (m, 2H), 7,36 - 7,13 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,46 (s, 3H).Exemplo 26. 2-isopropil-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirazolo [3,4-c] piridin-4-il)-2H-1,4 -benzoxazin-3 (4H)-ona

Etapa 1. 2-isopropil-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-6,7-di-hidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00294] Utilizando métodos semelhantes aos do Exemplo 9 em condições, mas utilizando 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1,6-di-hidro-7H- pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona (0.081 g, 0.20 mmol), o composto do título foi preparado como um óleo. LCMS calculado para C25H35N4O5Si (M+H)+: m/z = 499,2; encontrado= 499,2.Etapa 2. 2-isopropil-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirazolo [3,4-c] piridin-4-il)-2H-1,4 -benzoxazin-3 (4H)-ona

[00295] 2-Isopropil-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-6,7-di-hidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H- 1,4-benzoxazin-3(4H)-ona foi dissolvido numa mistura de cloreto de metileno e TFA (2:1) e foi agitado à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada in vácuo para dar um resíduo oleoso. Este resíduo foi dissolvido em etanol (3 mL) e hidróxido de amô- nio (1 mL) e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi então concentrada in vácuo para dar um resíduo vítreo. O produto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna C18 eluindo com um gradiente de água: acetonitrila tamponado a pH 2 com TFA, para produzir o composto em título como um sólido amorfo branco (25 mg, 42%). LCMS calculado para C19H21N4O4 (M+H)+: m/z = 369,1; encontrado = 369,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,28 - 2,11 (m, 1H), 0,76 (dd, J = 6,6, 3,4 Hz, 6H).Exemplo 27. 6-metóxi-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00296] O composto do Exemplo 27 foi sintetizado de acordo com um procedimento experimental semelhante ao usado para a síntese do composto do Exemplo 9 para dar um sólido amorfo branco (15 mg, 25%). LCMS encontrado (M+H)+: 354,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,03 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 7,26 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,56 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,22 - 6,12 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 1,30 (s, 6H).Exemplo 28. 2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2H-1,4- benzoxazin-3(4H)-ona

Etapa 1. 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenol

[00297] 4-Bromo-2-nitrofenol (1,0 g, 4,6 mmol) (Aldrich cat# 309877) foi combinado com 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo (1,0 g, 5,0 mmol) (Acros Organics cat# 38296) em 1,4-dioxano (20 mL) e fluoreto de césio (1,5 g, 10 mmol) em água (10 mL). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio, o catalisador 4-(di-terc-butilfosfino)-N,N -dimetilanilina- dicloropaládio (2:1) (0,1 g, 0,2 mmol) foi adicionada, e a mistura foi aquecida num tubo selado a 100 oC durante 1 h. A mistura foi então arrefecida até à temperatura ambiente e repartida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrou-se ada para obter um óleo escuro. O produto foi purificado por meio de FCC em sílica-gel eluindo um gradiente de hexano: acetato de etila para obter 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenol como um sólido amarelo (0,20 g, 20%). LCMS calculado para C10H10N3O3 (M+H)+: m/z = 220,1; encontrado =220,1.Etapa 2. 2-bromo-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-nitrofenol

[00298] 4-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-nitrofenol (0,10 g, 0,46 mmol) foi dissolvido em ácido acético (3,9 mL) e cloreto férrico (0,01 g, 0,09 mmol) em água (0,56 ml ) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente seguida por adição de bromo (0,073 g, 0,46 mmol) em ácido acético (2 mL). A mistura resultante foi agitada durante um adicional de 2 h à temperatura ambiente e depois diluída com água para dar uma pasta. Esta suspensão foi filtrada e os sólidos foram lavados com água e secos. O produto foi purificado por meio de FCC em sílica-gel eluindo um gradiente de hexano: acetato de etila para proporcionar 2-bromo-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -6-nitrofenol como um semissólido (0,12 g, 85% ). LCMS calculado para C10H9BrN3O3 (M+H)+: m/z = 298,1, 300,1; encontrado = 297,9, 299,9.Etapa 3. 2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00299] Utilizando métodos semelhantes aos do Exemplo 9 em condições, mas usando 2-bromo-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-nitrofenol a partir da Etapa 2, o produto em bruto foi preparado. O produto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna C-18 eluindo com uma água: gradiente de acetonitrila tamponada a pH 2 com TFA, para produzir o composto em título como um sólido amorfo branco (18 mg, 30%). LCMS calculado para C23H24N5O3 (M+H)+: m/z = 418,2; encon- trado= 418,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 7,17 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,38 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,29 - 2,11 (m, 1H), 0,87 - 0,73 (m, 6H). Exemplo 29. 6-metóxi-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro- 1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00300] O composto do Exemplo 29 foi sintetizado de acordo com um procedimento experimental semelhante ao usado para a síntese dos compostos dos Exemplos 9 e 26 para obter o composto em título como um sólido branco amorfo (22 mg, 37%). LCMS encontrado (M+H)+: 355,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,62 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,60 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 1,30 (s, 6H). Exemplo 30. 8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin- 4-il)espiro[1,4-benzoxazina-2,1'-ciclopropan]-3(4H)-ona

Etapa 1. metil 1-(2-bromo-6-nitrofenoxi)ciclopropanocarboxilato

[00301] Hidreto de sódio em óleo mineral (22 mg, 0,94 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-metil hidroxiciclopropanocarboxilato (40 mg, 0,4 mmol) (Acros Organics cat# 30211) em tetra-hidrofurano (2 mL). Após 10 min de 15-coroa-5 (5μL, 0,02 mmol) e 1-bromo-2- fluoro-3-nitrobenzeno (100 mg, 0,4 mmol) (Arca Pharma cat# AK- 35754) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, em seguida extinta com metanol (1 mL) e repartida entre acetato de etila e água. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para originar o produto em bruto. O produto foi purificado por meio de FCC em sílica-gel eluindo um gradiente de hexano: acetato de etila gradiente, para obter 1- ciclopropanocarboxilato de (2- bromo-6-nitrofenóxi) como um semissólido (50 mg, 40%). LCMS calculado para C11H11BrNO5 (M+H)+: m/z = 316,1, 318,1; encontrado = 315,9, 318,0.Etapa 2. 8-bromoespiro[1,4-benzoxazina-2,1'-ciclopropan]-3(4H)-ona

[00302] Pó de ferro (40 mg, 0,8 mmol) foi adicionado a uma mistura de metil 1-(2-bromo-6-nitrofenoxi)ciclopropanocarboxilato (50 mg, 0,2 mmol) em ácido acético (20 ml) o qual foi desgaseificado com nitrogênio. A mistura da reação foi aquecida a 60 °C duran te 2 h e foi em seguida concentrada para remover o ácido acético. O resíduo resultante foi particionado entre acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso saturado. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal-moura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para dar o produto bruto 8-bromoeespiro[1,4-benzoxazina-2,1'-ciclopropano]-3 (4H)-ona (40 mg, 100%). LCMS calculado para C10H9BrNO2 (M+H)+: m/z = 254,1, 256,1; encontrado = 253,9, 256,0.Etapa 3. 8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}espiro[1,4-benzoxazina-2,1'-ciclopropan]-3(4H)-ona

[00303] 8-bromoespiro[1,4-benzoxazina-2,1'-ciclopropan]-3(4H)-ona (13 mg, 0,050 mmol) e 6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,6-di-hidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7- ona (26 mg, 0,060 mmol) foram dissolvidos numa mistura de 1-butanol (4 ml) e fluoreto de césio (26 mg, 0,17 mmol) em água (1 mL). A mistura de reação foi, em seguida, desgaseificada com nitrogênio e 4-(di- terc-butilfosfino)-N,N-dimetilanilina- dicloropaládio (2:1) (20 mg, 0,02 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 3 h. Esta mistura foi em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para originar o produto em bruto. O produto foi purificado por meio de FCC em sílica-gel eluindo um gradiente de hexano: acetato de etila para obter 8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il}espiro[1,4-benzoxazina-2,1'-ciclopropan]-3(4H)-ona como um semissólido (20 mg, 63%) LCMS calculado para C25H22N3O5S (M+H)+: m/z = 476,1; encontrado = 476,1.Etapa 4. 8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4- il)espiro[1,4-benzoxazina-2,1'-ciclopropan]-3(4H)-ona

[00304] 8-{6-Metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}espiro[1,4-benzoxazina-2,1'-ciclopropan]-3(4H)- ona foi dissolvido numa mistura de etanol (4 mL) e hidróxido de sódio 1,0 M em água (2 mL) e a mistura resultante foi aquecida a 80 °C durante 1 h. A mistura de reação foi, em seguida, concentrada e repartida entre acetato de etila e água. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para originar o produto em bruto. O produto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna C-18 eluindo com uma água: gradiente de acetonitrila tamponada a pH 2 com TFA, para produzir o composto em título como um sólido amorfo branco (7 mg, 40%). LCMS calculado para C18H16N3O3 (M+H)+: m/z = 322,1; encontrado = 322,1 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,02 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 7,25 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,07 - 6,95 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 1H), 6,09 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 1,25 - 1,14 (m, 2H), 1,09 - 0,99 (m, 2H).Exemplo 31. 2,2-dimetil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00305] O composto do Exemplo 31 foi sintetizado de acordo com um procedimento experimental análogo ao usado para a síntese do composto do Exemplo 1 para dar o composto em título como um sólido branco amorfo (15 mg, 25%). LCMS encontrado (M+H)+: 324,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,02 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 7,26 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,99 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 5,7, 3,6 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 1,33 (s, 6H).Exemplo 32. 3,3-dimetil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-3,4-di-hidroquinoxalin-2(1H)-ona

Etapa 1. metil 2-[(2-bromo-6-nitrofenil)amino]-2-metilpropanoato

[00306] O bicarbonato de sódio (70 mg, 0,83 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-bromo-2-fluoro-3-nitrobenzeno (100 mg, 0,4 mmol) e cloridrato de metil 2-amino-2-metilpropanoato (90 mg, 0,6 mmol) (Aldrich cat# A8754) em N -metilpirrolidinona (1 mL) e a solução resultante foi aquecida a 100 °C durante a noite. A mistura da reação foi então arrefecida até à temperatura ambiente e foi particionada entre acetato de etila e água. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para obter um resíduo bruto. O produto foi purificado por meio de FCC em sílica-gel eluindo um gradiente de hexano: acetato de etila para obter me- til 2-[(2-bromo-6-nitrofenil)amino]-2-metilpropanoato como um semissó- lido (50 mg, 30%). LCMS calculado para C11H14BrN2O4 (M+H)+: m/z = 317,1, 319,1; encontrado = 317,0, 319,0.Etapa 2. 3,3-dimetil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-3,4-di-hidroquinoxalin-2(1H)-ona

[00307] Utilizando métodos semelhantes aos do Exemplo 30 em condições, mas utilizando 2-[(2-bromo-6-nitrofenil) amino]-2- metilpropanoato da Etapa 1, o produto em bruto foi preparado. O produto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna C-18 eluindo com uma água: gradiente de acetonitrila tamponada a pH 2 com TFA, para produzir o composto em título como um sólido amorfo branco (4 mg, 20%). LCMS calculado para C18H19N4O2 (M+H)+: m/z = 323,1; encontrado = 323,1.Exemplos 33-34.

[00308] Os compostos dos Exemplos 33-34 e os procedimentos ex-perimentais utilizados para prepará-los são estabelecidos na Tabela 4 a seguir.Tabela 4

Exemp o 35. 2-ciclopentil-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

Etapa 1. etil bromo(ciclopentil)acetate

[00309] O cloreto de tionila (0,35 mL, 4,8 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de ácido ciclopentanoacético (0,5 g, 4 mmol) (Alfa Aesar cat# A15696) em 1,2-dicloroetano (20 mL) à temperatura ambiente. A mistura da reação foi aquecida a refluxo durante 2 h, em seguida arrefecida até à temperatura ambiente, altura em que N- bromossuccinimida (850 mg, 4,8 mmol) e brometo de hidrogênio (5 μL, 0,09 mmol) (solução aquosa a 48%) foram adicionados sucessivamente. Esta mistura foi então aquecida a refluxo durante 2 dias. A mistura foi então arrefecida até à temperatura ambiente, etanol (5 mL, 80 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada durante um adicional de 2 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então concentrada para dar um resíduo em bruto. Este resíduo foi suspenso em tetracloreto de carbono, passada através de uma almofada curta de sílica-gel, e concentrada para obter acetato de bromo em bru- to(ciclopentil)acetato como um óleo (0,8 g, 90%). LCMS calculado para C9H16BrO2 (M+H)+: m/z = 235,1; encontrado = 235,1.Etapa 2. 2-ciclopentil-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00310] Utilizando métodos semelhantes aos do Exemplo 9 em condições, mas utilizando bromo etil(ciclopentil)acetato da Etapa 1, o produto em bruto foi preparado. O produto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna C-18 eluindo com uma água: gradiente de acetonitrila tamponada a pH 2 com TFA, para produzir o composto em título como um sólido amorfo branco (8 mg, 40%). LCMS calculado para C22H24N3O4 (M+H)+: m/z = 394,1; encontrado = 394,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,99 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 6,58 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,36 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,39 - 2,29 (m, 1H), 1,63 - 1,18 (m, 8H).Exemplo 35A. 2-ciclopentil-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro- 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (Enanti- ômero 1) Exemplo 35B. 2-ciclopentil-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro- 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (Enanti- ômero 2)

[00311] Os enantiômeros do composto do Exemplo 35 foram separados por HPLC quiral em coluna, utilizando as seguintes condições: Coluna: Phenomenex Lux Celulose C-4, 5 μ m, 21,2x250 mm; Fase móvel: 60% de etanol em hexano; Gradiente: 18 mL/min, isocrática; Carregando: 1 mg em 900 μ L; Tempo de execução: 11 min; Tempos de retenção: 7,7 e 8,7 minutos.

[00312] Exemplo 35A, Pico 1 (7,7 min). LCMS calculado para C22H24N3O4 (M+H)+: m/z = 394,1; encontrado = 394,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,99 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 6,58 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,36 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,39 - 2,29 (m, 1H), 1,63 - 1,18 (m, 8H).

[00313] Exemplo 35B, Pico 2 (8,7 minutos). LCMS calculado para C22H24N3O4 (M+H)+: m/z = 394,1; encontrado = 394,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,99 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 6,58 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,36 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,39 - 2,29 (m, 1H), 1,63 - 1,18 (m, 8H).Exemplo 36. 6-(hidroximetil)-2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

Etapa 1. 8-bromo-6-(hidroximetil)-2-isopropil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)- ona

[00314] Cloroformiato de isobutila (50 μL, 0,38 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de ácido 8-bromo-2-isopropil-3-oxo-3,4-di- hidro-2H-1,4-benzoxazina-6-carboxílico (do Exemplo 20, 100 mg, 0,3 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) e trietilamina (53 μL, 0,38 mmol) arrefecida a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante 2 h, em seguida, adicionada a uma solução agitada de tetrahidroborato de sódio (40 mg, 1 mmol) em água (4 mL) a 0 °C. Esta mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante um adicional de 18 h. A mistura foi, em seguida, acidificada utilizando 1N HCl e repartida entre acetato de etila e água. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para originar o produto em bruto. O produto foi purificado por meio de FCC em sílica-gel eluindo um gradiente de hexano: acetato de etila para dar 8-bromo-6-(hidroximetil)-2-isopropil-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H)-ona como um semissólido (80 mg, 80%). LCMS calculado para C12H15BrNO3 (M+H)+: m/z = 300,1, 302,1; encontrado.= 300,0, 302,1.Etapa 2. 6-(hidroximetil)-2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00315] Utilizando métodos semelhantes aos do Exemplo 9 em condições, mas usando 8-bromo-6-(hidroximetil)-2-isopropil-2H-1,4- benzoxazin-3(4H)-ona, obtido na Etapa 1, o produto em bruto foi pre-parado. O produto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna C18 eluindo com uma água: gradiente de acetonitrila tamponada a pH 2 com TFA, para produzir o composto em título como um sólido amorfo branco (50 mg, 70%). LCMS calculado para C20H22N3O4 (M+H)+: m/z = 368,1; encontrado = 368,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,02 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 2H), 6,95 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,24 - 6,15 (m, 1H), 4,45 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 2,29 - 2,11 (m, 1H), 0,89 - 0,72 (m, 6H).Exemplo 37. 2-isopropil-6-(metoximetil)-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

Etapa 1. 8-bromo-2-isopropil-6-(metoximetil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)- ona

[00316] Uma solução de 8-bromo-6-(hidroximetil)-2-isopropil-2H- 1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona (20 mg, 0,07 mmol) do Exemplo 36 em metanol (2 mL, 50 mmol) foi tratada com mono-hidrato de ácido p- toluenossulfônico (10 mg, 0,07 mmol) e a mistura resultante foi aquecida num micro-ondas a 90 °C durante 40 min. Esta m istura foi arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada e repartida entre acetato de etila e água. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filatradas e concentradas para proporcionar 8-bromo-2-isopropil-6-(metoximetil) -2H-1,4-benzoxazin- 3(4H) -ona sob a forma de um óleo límpido (20 mg, 100%). LCMS cal-culado para C13H17BrNO3 (M+H)+: m/z = 314,1, 316,1; encontrado = 314,0, 316,1.Etapa 2. 2-isopropil-6-(metoximetil)-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00317] Utilizando métodos semelhantes aos do Exemplo 9 em condições, mas usando 8-bromo-2-isopropil-6-(metoximetil)-2H-1,4- benzoxazin-3(4H)-ona, obtido na Etapa 1, o produto em bruto foi pre-parado. O produto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna C18 eluindo com uma água: gradiente de acetonitrila tamponada a pH 2 com TFA, para produzir o composto em título como um sólido amorfo branco (6 mg, 30%). LCMS calculado para C21H24N3O4 (M+H)+: m/z = 382,1; encontrado = 382,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,99 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 2H), 6,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,18 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,25 - 2,17 (m, 1H), 0,82 (dd, J = 15,5, 6,8 Hz, 6H).Exemplo 38. 6-(Aminometil)-2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

Etapa 1. terc-butil [(8-bromo-2-isopropil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-6-il)metil]carbamato

[00318] Para uma solução arrefecida com gelo de 8-bromo-2- isopropil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-6-carbonitrilila (a partir do Exemplo 17, 100 mg, 0,3 mmol) em metanol ( 5 mL) foi adicionado di-terc-butildicarbonato (100 mg, 0,7 mmol) e cloreto de níquel hexa- hidratado (8 mg, 0,03 mmol), seguido pela adição em porções de tetra- hidroborato de sódio (90 mg, 2 mmol). A solução negra resultante foi agitada a 0 °C durante 30 min e depois aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. N1(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (10 mg, 0.1 mmol)foi então adicionada, e a mistura foi concentrada até à secura. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila e lavado com ácido cítrico a 10% seguido por bicarbonato de sódio saturado. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para obter um produto bruto. O produto foi purificado por meio de FCC em sílica-gel eluin- do um gradiente de hexano: acetato de etila para proporcionar gradiente terc-butil [(8-bromo-2-isopropil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il) metil]carbamato como um semissólido (100 mg, 70%). LCMS calculado para C17H23BrN2O4 (M+H)+: m/z = 399,1, 401,1; en-contrado = 399,1, 401,0.Etapa 2. 6-(aminometil)-2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00319] Utilizando métodos semelhantes aos do Exemplo 9 em condições, mas utilizando terc-butil [(8-bromo-2-isopropil-3-oxo-3,4-di- hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)metil]carbamato a partir da Etapa 1, o produto em bruto foi preparado. O produto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna C-18 eluindo com uma água: gradiente de acetonitrila tamponada a pH 10 para produzir o composto em título como um sólido amorfo branco (5 mg, 50%). LCMS calculado para C20H23N4O3 (M+H)+: m/z = 367,1; encontrado = 367,2.Exemplo 39. N-{[2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6- il]metil}etanosulfonamida

Etapa 1. cloridrato de 6-(aminometil)-2-isopropil-8-{6-metil-1-[(4- metilfenil)sulfonil]-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}-2H- 1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00320] terc-Butil [(2-isopropil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-6-il)metil]carbamato (100 mg, 0.2 mmol) do Exemplo 38 foi dissolvido em 4 M de cloreto de hidrogênio em dioxano (5 mL) à tempe-ratura ambiente e a mistura foi agitada por 2 h. A reação foi então con-centrada para proporcionar bruto 6-(aminometil)-2-isopropil-8-{6-metil-1- [(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}-2H- 1,4-benzoxazin-3(4H)-ona cloridrato como um sal branco (100 mg, 100%). LCMS calculado para C27H29N4O5S (M+H)+: m/z = 521,1; encon-trado = 521,2.Etapa 2. N-[(2-isopropil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxo-6,7-di- hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-6-il)metil]etanossulfonamida

[00321] Cloreto de etanossulfonila (4,1 mg, 0,032 mmol) foi adicionado a uma solução de cloridrato 6-(aminometil)-2-isopropil-8-{6-metil- 1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}- 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (16 mg, 0,029 mmol) em cloreto de meti- laeno (1,0 mL) e trietilaamina (8 μL, 0,06 mmol) a 0 °C e a mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min. A mistura foi repart ida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi, em seguida, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto N-[(2-isopropil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6- il)metil]etanossulfonamida como um semissólido (15 mg, 85%). LCMS calculado para C29H33N4O7S2 (M+H)+: m/z = 613,1; encontrado = 613,2.Etapa 3 N-{[2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin- 4-il)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il]metil}etanossulfonamida

[00322] Utilizando métodos semelhantes aos do Exemplo 9 em condições, mas utilizando N-[(2-isopropil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}-3-oxo- 3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)metil]etanossulfonamida a partir da Etapa 2, o produto em bruto foi preparado. O produto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna C-18 eluindo com uma água: gradiente de acetonitrilaa tamponada a pH 10 para produzir o composto em título como um sólido amorfo branco (6 mg, 40%). LCMS calculado para C22H27N4O5S (M+H)+: m/z = 459,1.1; encontrado = 459,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,03 (s, 1H), 10,74 (s, 1H), 7,57 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,01 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,94 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,29 - 2,12 (m, 1H), 1,16 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,81 (dd, J = 14,0, 6,8 Hz, 6H).Exemplos 40-41.Os compostos dos Exemplos 40-41 e os procedimentos experimentais utilizados para prepará-los são estabelecidos na Tabela 5 a seguir.Tabela 5

Exemp o 42. 2-Ciclopentil-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00323] O composto do Exemplo 42 foi sintetizado de acordo com um procedimento experimental semelhante ao usado para a síntese dos compostos dos Exemplos 35 e 26 para obter o composto em título como um sólido branco amorfo (50 mg, 50%). LCMS encontrado (M+H)+ = 395,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,61 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,59 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,44 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,39 - 2,23 (m, 1H), 1,59 - 1,19 (m, 8H).Exemplo 42A. 2-ciclopentil-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro- 1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (Enan- tiômero 1) Exemplo 42B. 2-ciclopentil-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro- 1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (Enan- tiômero 2)

Etapa 1. 2-ciclopentil-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-6,7-di-hidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00324] Utilizando métodos semelhantes aos do Exemplo 42, o produto intermédio 2-ciclopentil-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-1-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-6,7-di-hidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H- 1,4-benzoxazin-3(4H)-ona foi preparado como um par de enantiôme- ros. Os enantiômeros foram separados através de HPLC em coluna quiral utilizando as seguintes condições: Coluna: Phenomenex Lux Ce-lulose C-4, 5 μ m, 21,2x250 mm; Fase móvel: 60% de etanol em hexano; Gradiente: 18 mL/min, Isocrática; Carregando: 1 mg em 900 μ L; Tempo de execução: 7 min.; Tempo de retenção: 2,9 e 5,0 minutos.

[00325] Pico Intermediário 1 (2,9 minutos). LCMS calculado para C27H37N4O5Si (M+H)+: m/z = 525,1; encontrado = 525,2.

[00326] Pico Intermediário 2 (5,0 minutos). LCMS calculado para C27H37N4O5Si (M+H)+: m/z = 525,1; encontrado = 525,2.Etapa 2. 2-ciclopentil-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00327] Utilizando métodos semelhantes aos do Exemplo 42 em condições, mas usando os enantiômeros purificados da Etapa 1, o produto em bruto foi preparado. O produto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna C-18 eluindo com uma água: gradiente de acetonitrila tamponada a pH 10 para produzir o composto em título como um sólido amorfo branco.

[00328] Exemplo 42A. Pico 1. LCMS calculado para C21H23N4O4 (M+H)+: m/z = 395,1; encontrado = 395,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 10,61 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,59 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,44 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,39 - 2,23 (m, 1H), 1,59 - 1,19 (m, 8H).

[00329] Exemplo 42B. Pico 2. LCMS calculado para C21H23N4O4 (M+H)+: m/z = 395,1; encontrado = 395,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 10,61 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,59 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,44 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,39 - 2,23 (m, 1H), 1,59 - 1,19 (m, 8H).Exemplo 43. 6-(2-furil)-2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00330] O composto do Exemplo 43 foi sintetizado de acordo com um procedimento experimental análogo ao usado para a síntese do composto do Exemplo 28 para dar o composto em título como um sólido branco amorfo (15 mg, 25%). LCMS encontrado (M+H)+ = 404,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,22 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,31 (d, J = 20,1 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 4,38 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,24 - 2,10 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 3H).Exemplo 44. 2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

Etapa 1. 2-[2-hidroxi-5-(metilsulfonil)fenil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona

[00331] O anidrido ftálico (1,7 g, 12 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-amino-4-(metilsulfonil)fenol (2,0 g, 11 mmol) (TCI cat# A2198) em ácido acético (40,0 mL) e a mistura resultante foi aquecida a 120 oC durante 18 h. A reação foi então arrefecida até à temperatura ambiente e vertida sobre água (150 ml), onde se formou lentamente um precipitado. Os sólidos foram recolhidos e secos para dar 2-[2- hidróxi-5-(metilsulfonil)fenil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona como um sólido castanho cristalino (3,0 g, 80%). LCMS calculado para C15H12NO5S (M+H)+: m/z = 318,1; encontrado = 318,0.Etapa 2. 2-[3-bromo-2-hidróxi-5-(metilsulfonil)fenil]-1H-isoindol-1,3(2H)- diona

[00332] O bromo (0,52 mL, 10 mmol) em ácido acético (2 mL) foi len-tamente adicionado a uma solução de 2-[2-hidróxi-5-(metilsulfonil)fenil]- 1H-isoindol-1,3(2H)-diona (3.2 g, 10. mmol) no ácido acético (160 mL) e cloreto férrico (0,3 g, 2 mmol) em água (32 mL) à temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada durante 2 h e, em seguida, diluída com água para obter uma suspensão. Os sólidos foram removidos por filtra-ção, lavados com água, e secos para obter 2-[3-bromo-2-hidróxi-5- (metilsulfonil)fenil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, sob a forma de um pó es-branquiçado (3,1 g, 78%). LCMS calculado para C15H11BrNO5S (M+H)+: m/z = 396,1, 398,1; encontrado = 396,0, 398,0.Etapa 3. 2-amino-6-bromo-4-(metilsulfonil)fenol

[00333] Hidrazina (0,48 mL, 15 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-[3-bromo-2-hidróxi-5-(metilsulfonil)fenil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (3,0 g, 7,6 mmol) em etanol (150 mL) à temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, formando uma pasta. A mistura foi então aquecida a 100 oC durante 18 h, arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada, e o licor principal foi concentrado in vácuo para produzir resíduo semissólido. Este resíduo foi suspenso em acetato de etila, filtrado e concentrado para obter 2-amino-6- bromo-4-(metilsulfonil)fenol como um óleo viscoso (1,8 g, 90%). LCMS calculado para C7H9BrNO3S (M+H)+: m/z = 266.1, 268,1; encontrado = 265,9, 267,9.Etapa 4. 2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00334] Utilizando métodos semelhantes para condições no Exemplo 9, mas utilizando 2-amino-6-bromo-4-(metilsulfonil)fenol da Etapa 1, o produto em bruto foi preparado. O produto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna C-18 eluindo com uma água: gradiente de acetonitrila tamponada a pH 10 para produzir o composto em título como um sólido amorfo branco (55 mg, 68%). LCMS calculado para C20H22N3O5S (M+H)+: m/z = 416,1; encontrado = 416,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 7,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,29 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,62 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,32 - 2,18 (m, 1H), 0,80 (d, J = 6,7 Hz, 6H).Exemplo 44A. 2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona Exemplo 44B. 2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00335] Os enantiômeros do composto do Exemplo 44 foram separados por cromatografia em coluna quiral preparativa utilizando as seguintes condições: Coluna: Phenomenex Lux Celulose C-4, 5 μ m, 21, 2x250 mm; Fase móvel: 80% de EtOH/hexanos; condição de gradiente: isocrática a 18 mL/min; Carregando: 1,5 mg em 900 μL; Tempo de execução: 17 min; tempos de retenção dos picos: 11,6 e 14,8 min.

[00336] Exemplo 44A. Pico 1 (11,6 min) como um resíduo sólido. LCMS calculado para C20H22N3O5S (M+H)+: m/z = 416,1; encontrado = 416,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 7,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,29 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,62 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,32 - 2,18 (m, 1H), 0,80 (d, J = 6,7 Hz, 6H).

[00337] Exemplo 44B. Pico 2 (14,8 min) como um resíduo sólido. LCMS calculado para C20H22N3O5S (M+H)+: m/z = 416,1; encontrado = 416,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 7,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,29 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,62 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,32 - 2,18 (m, 1H), 0,80 (d, J = 6,7 Hz, 6H).Exemplos 45-47.

[00338] Os compostos dos Exemplos 45-47 e os procedimentos ex-perimentais utilizados para prepará-los são estabelecidos na Tabela 6 a seguir.Tabela 6

Exemplo 47A. 2-isopropil-4-metil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)- ona Exemplo 47B. 2-isopropil-4-metil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)- ona

[00339] Os enantiômeros do composto do Exemplo 47 foram separados por cromatografia em coluna quiral preparativa utilizando as seguintes condições: Coluna: Chiralpak IA, 5 μm, 21, 2x250 mm; Fase móvel: 80% de EtOH/hexanos; condição de gradiente: isocrático a 8 ml/min; Carregando: 16,0 mg em 900 μL; Tempo de execução: 70 min; tempos de retenção dos picos: 27,3 e 51,3 min.

[00340] Exemplo 47A, Pico 1 (27,3 min). LCMS calculado para C21H24N3O5S (M+H)+: m/z = 430,1; encontrado = 430,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,06 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,25 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,25 - 2,13 (m, 1H), 0,73 (dd, J = 6,7, 4,8 Hz, 6H).

[00341] Exemplo 47B, Pico 2 (51,3 min). LCMS calculado para C21H24N3O5S (M+H)+: m/z = 430,1; encontrado = 430,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,06 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,25 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,25 - 2,13 (m, 1H), 0,73 (dd, J = 6,7, 4,8 Hz, 6H).Exemplos 48-49.

[00342] Os compostos dos Exemplos 48-49 e os procedimentos ex-perimentais utilizados para prepará-los são estabelecidos na Tabela 7 a seguir.Tabela 7

Exemplo 50. 6-(1-hidroxietil)-2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00343] 6-Acetil-2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (do Exemplo 49, 0,050 g, 0,13 mmol) foi dissolvido em metanol (5,0 mL) à temperatura ambiente e tetra-hidroborato de sódio (0,010 g, 0,26 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada durante 1 h e o produto foi purifi- cado sem processamento foi realizado por HPLC preparativa numa coluna C-18 eluindo com um gradiente de água: acetonitrila tampona- da a pH 10 para obter o composto do título como um sólido amorfo branco (25 mg, 50% ). LCMS calculado para C21H24N3O4 (M+H)+: m/z = 382,1; encontrado = 382,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,96 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 7,25 - 7,13 (m, 2H), 6,93 (dd, J = 5,3, 1,9 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 5,8, 1,9 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,09 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,68 - 4,52 (m, 1H), 4,30 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,23 - 2,05 (m, 1H), 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,76 (dd, J = 12,5, 6,8 Hz, 6H).Exemplo 51. 6-(etilsulfonil)-2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

Etapa 1. 4-(etiltio)fenol

[00344] 4-Mercaptofenol (0,5 g, 4 mmol) (Aldrich cat# 559938-5) foi dissolvido em acetona (10,0 mL) e carbonato de potássio (0,684 g, 4,95 mmol) e iodoetano (0,396 mL, 4,95 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, diluída com acetato de etila, e filtrada. A camada orgânica foi concentrada in vácuo para obter um óleo amarelo. O produto foi purificado por meio de FCC em sílica-gel eluindo um gradiente de hexano: acetato de etila gradiente para proporcionar 4-(etiltio)fenol como um óleo transparente que cristalizou após repouso (0,5 g, 80%).Etapa 2. 4-(etilsulfonil)fenol

[00345] Oxona (0,99 g, 6,5 mmol) (Aldrich Cat# 22803-6) foi adicionada em porções a uma solução de 4-(etiltio)fenol (0,50 g, 3,2 mmol) em etanol (10,0 mL) e água (10,0 ml) a temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada durante 18 h e em seguida repartida entre acetato de etila e água. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas in vácuo para obter 4-(etilsulfonil)fenol como um semissólido (0,58 g, 96%). LCMS calculado para C8H11O3S (M+H)+: m/z = 187,0; encontrado: 187,0.Etapa 3. 4-(etilsulfonil)-2-nitrofenol

[00346] Ácido nítrico (0,1 mL, 3 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-(etilsulfonil)fenol (0,5 g, 3 mmol) em ácido acético (9 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 80 °C d urante 3 h foi em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e entre acetato de etila e água. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para originar o produto em bruto. O produto foi cristalizado a partir de éter etílico para dar 4-(etilsulfonil)-2-nitrofenol como um sólido amarelo pálido (0,59 g, 100%). LCMS calculado para C8H10NO5S (M+H)+: m/z = 232,1; encontrado: 232,0.Etapa 4. 2-bromo-4-(etilsulfonil)-6-nitrofenol

[00347] Bromo (0,41 g, 2,6 mmol) em ácido acético (5 mL) foi adi- cionado a uma solução de 4-(etilsulfonil)-2-nitrofenol (0,6 g, 2 mmol) em ácido acético (20 mL) e cloreto férrico (0,08 g, 0,5 mmol) em água (0,3 mL) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada durante 4 h. Esta mistura foi, em seguida, diluída com água (70 mL), formando uma pasta. Os sólidos foram recolhidos, lavados com água, e secos para proporcionar 2-bromo-4-(etilsulfonil)-6-nitrofenol como um pó esbranquiçado (0,72 g, 80%). LCMS calculado para C8H9BrNO5 (M+H)+: m/z = 310,0, 312,0; encontrado: 310,0, 311,9.Etapa 5. 2-amino-6-bromo-4-(etilsulfonil)fenol

[00348] 2-Bromo-4-(etilsulfonil)-6-nitrofenol (0,20 g, 0,64 mmol) foi dissolvido em etanol (7,0 mL, 120 mmol), desgaseificado com nitrogênio, e Níquel de Raney (75 mg) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 2 h. A mistura foi decantada dos sólidos e concentrada in vácuo para obter 2-amino-6- bromo-4-(etilsulfonil)fenol como um vidro (0,11 g, 47%). LCMS calculado para C8H11BrNO3S (M+H)+: m/z = 280,1, 282,1; encontrado: 280,0, 282,0.Etapa 6. 6-(etilsulfonil)-2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00349] Utilizando métodos semelhantes para condições no Exemplo 44, mas utilizando 2-amino-6-bromo-4-(etilsulfonil)fenol da Etapa 5, o produto em bruto foi preparado. O produto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna C-18 eluindo com uma água: gradiente de acetonitrila tamponada a pH 10 para produzir o composto em título como um sólido amorfo branco (25 mg, 20%). LCMS calculado para C21H24N3O5S (M+H)+: m/z = 430,1; encontrado 430,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,05 (s, 1H), 10,95 (bs, 1H), 7,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 10,2, 2,4 Hz, 2H), 6,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,21 (q, 2H), 2,28 - 2,12 (m, 1H), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,7 Hz, 6H).Exemplos 52-56.

[00350] Os compostos dos Exemplos 52-56 e os procedimentos experimentais utilizados para prepará-los são estabelecidos na Tabela 8 a seguir.Tabela 8

Exemplo 57. 8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)- 6-(metilsulfonil)espiro[1,4-benzoxazina-2,1'-ciclopropan]-3(4H)-ona

Etapa 1. 1-bromo-2-fluoro-5-(metilsulfonil)-3-nitrobenzeno

[00351] Bromo (1 g, 9 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 1-fluoro-4-(metilsulfonil)-2-nitrobenzeno (2 g, 9 mmol) (Oakwood Cat# 009288) em ácido sulfúrico (10 mL), seguido por adição gota a gota de ácido nítrico (0,42 ml, 10. mmol). A mistura resultante foi aquecida a 80 °C durante 5 h, depois arrefecida e vertida sobre gelo. A camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada Na2S2O3, salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas para produzir material bruto. O produto foi purificado por meio de FCC em sílica-gel eluindo um gradiente de hexano: acetato de etila gradiente, para obter 1-bromo-2-fluoro-5-(metilsulfonil)-3-nitrobenzeno na forma de um vidro (0,80 g, 30%). LCMS calculado para C7H6BrNO4S (M+H)+: m/z = 298,1, 300,1; encontrado 277,9, 299,7.Etapa 2. metil 1-[2-bromo-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenoxi] ciclopropanocarboxilato

[00352] Hidreto de sódio em óleo mineral (45 mg, 1,9 mmol) foi adi-cionado a uma solução de 1-metil hidroxiciclopropanocarboxilato (40 mg, 0,3 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL). Após 10 min de 15-coroa-5 (10 μL, 0,05 mmol) e 1-bromo-2-fluoro-5-(metilsulfonil)-3-nitrobenzeno (100 mg, 0,3 mmol) foram adicionados. Esta mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e foi em seguida extinta com MeOH (1 mL). A mistura resultante foi partilhada entre acetato de etila e água, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas para produzir material bruto. O produto foi purificado por meio de FCC em sílica-gel eluindo um gradiente de hexano: acetato de etila gradiente para proporcionar metil 1-[2-bromo-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenóxi]ciclopropanocarboxilato como um vidro (45 mg, 30%). LCMS calculadao para C12H13BrNO7S (M+H)+: m/z = 394,1, 396,1; encontrado 393,7, 395,8.Etapa 3. 8-bromo-6-(metilsulfonil)espiro[1,4-benzoxazina-2,1'- ciclopropan]-3(4H)-ona

[00353] Limalhas de ferro (20 mg, 0,4 mmol) foram adicionadas a uma solução de metil 1-[2-bromo-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenóxi]ciclopropanocarboxilato (40 mg, 0,1 mmol) em ácido acético (3 mL). A reação foi aquecida a 60 °C durante 3 h, diluída com acetato de etila, filtrada e concentrada. O resíduo foi então dissolvido em acetato de etila e lavado com NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada, e concentrada para obter 8-bromo-6-(metilsulfonil)espiro[1,4-benzoxazina-2,1'- ciclopropan]-3(4H)-ona como material bruto. LCMS calculado para C11H11BrNO4S (M+H)+: m/z = 332,0, 334,0; encontrado 331,8, 333,8.Etapa 4. 8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-6- (metilsulfonil)espiro[1,4-benzoxazina-2,1'-ciclopropan]-3(4H)-ona

[00354] Utilizando métodos semelhantes aos do Exemplo 44 em condições, mas usando 8-bromo-6-(metilsulfonil)espiro[1,4- benzoxazina-2,1'-ciclopropan]-3(4H)-ona a partir da Etapa 3, o produto em bruto foi preparado. O produto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna C-18 eluindo com uma água: gradiente de acetonitrila tamponada a pH 10 para produzir o composto em título como um sólido amorfo branco (10 mg, 30%). LCMS calculado para C19H18N3O5S (M+H)+: m/z = 400,1; encontrado = 400,0.Exemplo 58. 3,3-dimetil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3,4-di-hidroquinoxalin- 2(1H)-ona

Etapa 1. metil 2-{[2-bromo-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenil]amino}-2- metilpropanoato

[00355] Uma mistura de 1-bromo-2-fluoro-5-(metilsulfonil)-3- nitrobenzeno (70 mg, 0,2 mmol) do Exemplo 57, metil 2-amino-2- metilpropanoato cloridrato (50 mg, 0.3 mmol) (Sigma Aldrich cat# A8754), e bicarbonato de sódio (40 mg, 0,5 mmol) em N - metilpirrolidinona (4 mL) foi aquecida durante a noite a 100 °C. A mistura foi então arrefecida até à temperatura ambiente e repartida entre acetato de etila e água. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para obter um resíduo bruto. O produto foi purificado por meio de FCC em sílica- gel eluindo um gradiente de hexano: acetato de etila para obter metil 2- {[2-bromo-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenil]amino}-2-metilpropanoato como um vidro (60 mg; 60%). LCMS calculado para C12H16BrN2O6S (M+H)+: m/z = 395,1, 397,1; encontrado = 395,0, 397,0.Etapa 2. 3,3-dimetil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3,4-di-hidroquinoxalin-2(1H)-ona

[00356] Utilizando métodos semelhantes aos do Exemplo 57 em condições, mas utilizando metil 2-{[2-bromo-4-(metilsulfonil)-6- nitrofenil]amino}-2-metilpropanoato da Etapa 1, o produto em bruto foi preparado. O produto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna C-18 eluindo com uma água: gradiente de acetonitrila tamponada a pH 10 para produzir o composto em título como um sólido amorfo branco (12 mg, 30%). LCMS calculado para C19H21N4O4S (M+H)+: m/z = 401,1; encontrado = 369,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 3H), 7,21 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,24 (s, 6H).Exemplos 59-62.

[00357] Os compostos dos Exemplos 59-62 e os procedimentos ex-perimentais utilizados para prepará-los são estabelecidos na Tabela 9 a seguir.Tabela 9

Exemplo 63. 4-metil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)espiro[1,4-benzoxazina-2,1'- ciclopropan]-3(4H)-ona

Etapa 1. 1-bromo-2-fluoro-5-(metilsulfonil)-3-nitrobenzeno

[00358] Ácido nítrico (0,42 mL, 10 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 1-fluoro-4-(metilsulfonil)-2-nitrobenzeno (2 g, 9 mmol) em ácido sulfúrico (10 ml) e bromo (1 g, 9 mmol) e a reação foi aquecida a 80 °C durante 5 horas. A reação foi deixada ar refecer até à temperatura ambiente e foi vertida em gelo. A camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica combinada foi lavada com solução saturada de Na2S2O3 salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para dar o material em bruto. O produto foi purificado por meio de FCC em sílica-gel eluindo com um gradiente de hexano: acetato de etila gradiente, para obter 1-bromo-2-fluoro-5-(metilsulfonil)-3- nitrobenzeno na forma de um sólido branco (0,80 g, 30%).Etapa 2. Metil 1-[2-bromo-4-(metilsulfonil)-6- nitrofenóxi]ciclopropanocarboxilato

[00359] Hidreto de sódio em óleo mineral (110 mg, 4,7 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-metil hidroxiciclopropanocarboxilato (100 mg, 0,8 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) a 0 °C. Após 5 min, foi adicionado 1-bromo-2-fluoro-5-(metilsulfonil)-3-nitrobenzeno (250 mg, 0,84 mmol) e a reação foi agitada a 0 °C d urante 1 h. A reação foi temperada com MeOH (3 mL) e repartida entre água e acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para dar material em bruto. O produto foi purificado por meio de FCC em sílica-gel eluindo com gradiente de hexano: acetato de etila para dar metil 1-[2-bromo-4- (metilsulfonil)-6-nitrofenóxi]ciclopropanocarboxilato como um óleo amarelo (0,10 g, 67%). LCMS calculado para C12H13BrNO7S (M+H)+: m/z = 394,0 396,0; encontrado: 394,0, 395,9.Etapa 3. 8-bromo-6-(metilsulfonil)espiro[1,4-benzoxazina-2,1'- ciclopropan]-3(4H)-ona

[00360] Pó de ferro (500 mg, 8 mmol) foi adicionado a uma solução de metil 1-[2-bromo-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenóxi]ciclopropanocarboxilato (700 mg, 2 mmol) em ácido acético (40 ml) que estava desgaseificada com nitrogênio. A reação foi aquecida a 60 ° C dura nte 3 horas. A reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, filtrada e concentrada. O resíduo foi repartido entre acetato de etila e NaHCO3 saturado. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para dar material em bruto como um sólido (0,50 g, 90%). LCMS calculado para C11H11BrNO4S (M+H)+: m/z = 331,9, 333,9; encontrado: 331,9, 333,8.Etapa 4. 8-Bromo-4-metil-6-(metilsulfonil)espiro[1,4-benzoxazina-2,1'- ciclopropan]-3(4H)-ona

[00361] Hidreto de sódio em óleo mineral (30 mg, 1,3 mmol) foi adi-cionado a uma mistura de 8-bromo-6-(metilsulfonil)espiro[1,4- benzoxazina-2,1'-ciclopropan]-3(4H)-ona (280 mg, 0,84 mmol) em N,N- dimetilformamida (50 mL) a 0 °C. A reação foi agita da durante 20 min e iodeto de metila (63 μL, 1,0 mmol) foi adicionada e agitada durante 30 min à TA. A reação foi extinta com metanol e repartida entre acetato de etila e água. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para dar material em bruto. O produto foi purificado por meio de FCC em sílica-gel eluindo com gradiente de hexano: acetato de etila para dar 8-bromo-4-metil-6- (metilsulfonil)espiro[1,4-benzoxazina-2,1'-ciclopropan]-3(4H)-ona como um semissólido (0,286 g, 96%). LCMS calculado para C12H13BrNO4S (M+H)+: m/z = 346,1 e 348,1; encontrado: 346,1, 348,1.Etapa 5. 4-metil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxo-6,7-di-hidro- 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}-6-(metilsulfonil)espiro[1,4-benzoxazina-2,1'- ciclopropan]-3(4H)-ona

[00362] 8-Bromo-4-metil-6-(metilsulfonil) espiro[1,4-benzoxazina- 2,1'-ciclopropano]-3(4H)-ona (260 mg, 0,75 mmol) e 6-metil-1-[(4- metilfenil) sulfonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,6-di- hidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona (390 mg, 0,90 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (40 mL) com fluoreto de césio (300 mg, 2 mmol) em água (10 mL) e a mistura reacional foi desgaseificada com nitrogênio. O catalisador 4-(di-terc-butilfosfino)-N,N-dimetilanilaina-dicloropaládio (2:1) (200 mg, 0.2 mmol) foi adicionado, desgaseificado com nitrogênio e a reação foi aquecida a 100 °C durante 2 horas. A reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e repartida entre acetato de etila e água. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para dar material em bruto. O produto foi purificado por meio de FCC em sílica- gel eluindo com hexano: acetato de etila gradiente para dar 4-metil-8- {6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il}-6-(metilsulfonil)espiro[1,4-benzoxazina-2,1'-ciclopropan]- 3(4H)-ona sob a forma de um resíduo sólido (0,27 g, 63%). LCMS calculado para C27H26N3O7S2 (M+H)+: m/z = 568,1; encontrado: 568,1.Etapa 6. 4-metil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4- il)-6-(metilsulfonil)espiro[1,4-benzoxazina-2,1'-ciclopropan]-3(4H)-ona

[00363] 1,0 M de hidróxido de sódio em água (2 mL, 2 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-metil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]- 7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}-6- (metilsulfonil)espiro[1,4-benzoxazina-2,1'-ciclopropan]-3(4H)-ona em etanol (6 mL). A reação foi agitada a 80 °C durante 2 h, em seguida deixada arrefecer até à temperatura ambiente. O produto foi purificado sem processamento foi realizado por HPLC preparativa numa coluna C-19 eluindo com uma água: gradiente de acetonitrila tamponada de pH 10 para dar o composto em título como um sólido branco amorfo (0,12 g, 39%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,14 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 1,32 - 1,25 (m, 2H), 1,16 - 1,10 (m, 2H). LCMS calculado para C20H20N3O5S (M+H)+: m/z = 414,1; encontrado: 414,1.Exemplo 64. 8'-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin- 4-il)-6'-(metilsulfonil)-1',4'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,2'- quinoxalin]-3'-ona

[00364] O composto do Exemplo 64 foi sintetizado de acordo com um procedimento experimental semelhante ao usado para a síntese do composto do Exemplo 58 para obter o composto em título como um sólido amorfo branco (5 mg, 10%). LCMS encontrado (M+H)+ = 441,2.Exemplos de 65-66:

[00365] Os compostos dos Exemplos 65-66 e os procedimentos ex-perimentais utilizados para prepará-los são estabelecidos na Tabela 10 a seguir.Tabela 10

Exemplo 67. 2-isopropil-N,N-dimetil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro- 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina- 6-sulfonamida

Etapa 1. 4-hidróxi-N,N-dimetil-3-nitrobenzenossulfonamida

[00366] 2,0 M de Dimetilamina em THF (0,2 mL, 0,4 mmol) foi adi cionada a uma mistura de cloreto de 4-hidróxi-3- nitrobenzenossulfoni- la (100 mg, 0,4 mmol) (Matrix Cat# 084425) e 4-N,N- dimetilaminopiridina (50 mg, 0,4 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite, em seguida, repartida entre acetato de etila e 1 N HCl. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para dar o produto bruto 4-hidróxi- N,N-dimetil-3-nitrobenzenossulfonamida como um sólido (90 mg, 90%). LCMS calculado para C8H11N2O5S (M+H)+: m/z = 247,1; encontrado = 247,0. Etapa 2. 3-bromo-4-hidróxi-N,N-dimetil-5-nitrobenzenossulfonamida

[00367] Bromo (10 μL, 0,2 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-hidróxi-N,N-dimetil-3-nitrobenzenossulfonamida (50 mg, 0,2 mmol) em ácido acético (2 mL) e cloreto férrico (7 mg, 0,04 mmol) em água (0,5 mL) à temperatura ambiente. A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois repartida entre NaHCO3 saturada e acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para dar o produto bruto de 3-bromo-4-hidroxi-N,N-dimetil-5-nitrobenzenossulfonamida (60 mg, 80%) como um vidro. LCMS calculado para C8H10BrN2O5S (M+H)+: m/z = 325,1, 327,1; encontrado = 324,9, 326,9.Etapa 3. 3-amino-5-bromo-4-hidróxi-N,N-dimetilbenzenossulfonamida

[00368] Níquel de Raney (25 mg) foi adicionado a uma solução de 3-bromo-4-hidróxi-N,N-dimetil-5-nitrobenzenossulfonamida (50 mg, 0,2 mmol) em etanol (5 mL) num frasco agitador de Parr. A mistura foi desgaseificada com nitrogênio e carregada com 30 psi de hidrogênio. A mistura foi agitada durante 2 h, filtrada, e concentrada para dar o produto bruto de 3-amino-5-bromo-4-hidróxi-N,N- dimetilbenzenossulfonamida como um óleo amarelo (40 mg, 90%). LCMS calculado para C8H12BrN2O3S (M+H)+: m/z = 295,1, 297,1; encontrado = 295,0, 297,0.Etapa 4. 2-isopropil-N,N-dimetil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-6- sulfonamida

[00369] Utilizando métodos semelhantes aos do Exemplo 9 em condições, mas utilizando 3-amino-5-bromo-4-hidróxi-N,N-dimetilbenzenossulfonamida a partir da Etapa 3, o produto em bruto foi preparado. O produto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna C-18 eluindo com uma água: gradiente de acetonitrila tamponada a pH 10 para produzir o composto em título como um sólido amorfo branco (4 mg, 40%). LCMS calculado para C21H25N4O5S (M+H)+: m/z = 445,1; encontrado = 445,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,1 (s,1H), 7,35 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,4 (d,1H), 3,54 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,32,2 (m,1H), 0,80 (dd, 6H).Exemplo 75. 2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

Etapa 1. 4-(metiltio)fenol

[00370] 4-Mercaptofenol (0,5 g, 4 mmol) (Aldrich cat# 559938-5) foi dissolvido em acetona (10,0 mL), em seguida carbonato de potássio (0,684 g, 4,95 mmol) e iodometano (0,396 mL, 4,95 mmol) foram adi-cionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente du-rante 2 h, diluida com acetato de etila, e filtrada. A camada orgânica foi concentrada in vácuo para obter um óleo amarelo. O produto foi purifi- cado por meio de FCC em sílica-gel eluindo um gradiente de hexano: acetato de etila gradiente para proporcionar 4-(metiltio)fenol como um óleo transparente que cristalizou após repouso (0,55 g, 80%).Etapa 2. 4-(metilsulfonil)fenol

[00371] Oxona (0,99 g, 6,5 mmol) (Aldrich Cat# 22803-6) foi adicionada em porções a uma solução de 4-(metiltio)fenol (0,50 g, 3,2 mmol) em etanol (10,0 mL) e água (10,0 ml) a temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada durante 18 h e em seguida repartida entre acetato de etila e água. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas in vácuo para obter 4-(metilsulfonil)fenol como um semissólido (0,60 g, 96%). LCMS calculado para C7H9O3S (M+H)+: m/z = 173,0; encontrado: 173,0.Etapa 3. 4-(metilsulfonil)-2-nitrofenol

[00372] Ácido nítrico (0,1 mL, 3 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-(metilsulfonil)fenol (0,5 g, 3 mmol) em ácido acético (9 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 80 °C durante 3 h foi em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e entre acetato de etila e água. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para originar o produto em bruto. O produto foi cristalizado a partir de éter etílico para dar 4-(metilsulfonil)-2-nitrofenol como um sólido amarelo pálido (0,59 g, 100%). LCMS calculado para C7H8NO5S (M+H)+: m/z = 218,1; encontrado: 218,0.Etapa 4. 2-bromo-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenol

[00373] Bromo (0,41 g, 2,6 mmol) em ácido acético (5 mL) foi adicionado a uma solução de 4-(metilsulfonil)-2-nitrofenol (0,63 g, 2 mmol) em ácido acético (20 mL) e cloreto férrico (0,08 g, 0,5 mmol) em água (0,3 mL) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada durante 4 h. Esta mistura foi, em seguida, diluída com água (70 mL), formando uma pasta. Os sólidos foram recolhidos, lavados com água, e secos para proporcionar 2-bromo-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenol como um pó esbranquiçado (0,75 g, 80%). LCMS calculado para C7H7BrNO5S (M+H)+: m/z = 295,9, 297,9; encontrado: 296,0, 298,0.Etapa 5. 2-amino-6-bromo-4-(metilsulfonil)fenol

[00374] 2-Bromo-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenol (0,20 g, 0,64 mmol) foi dissolvido em etanol (7,0 mL, 120 mmol), desgaseificado com nitrogênio, e em seguida Níquel de Raney (75 mg) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 2 h. A mistura foi decantada dos sólidos e concentrada in vácuo para obter 2- amino-6-bromo-4-(metilsulfonil)fenol como um vidro (0,19 g, 95%). LCMS calculado para C7H9BrNO3S (M+H)+: m/z = 266,1, 268,1; encontrado: 266,0, 268,0.Etapa 6. 8-bromo-2,2-dimetil-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoxazin- 3(4H)-ona

[00375] Foi adicionado brometo de 2-Bromo-2-metil-propanoila (0,41 mL, 3,4 mmol) (Aldrich cat#252271) lentamente a uma solução de 2-amino-6-bromo-4-(metilsulfonil)fenol (0,75 g, 2,8 mmol) em ace- tonitrilaa (49,7 mL) e carbonato de potássio (1,6 g, 11 mmol) em água (16 mL) à ta. A reação foi agitada durante 1 h e foi aquecida a 80 oC em um banho de óleo para ciclizar. A reação foi aquecida durante 18 h e foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente. A reação foi partilhada entre acetato de etila e água. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada para dar um óleo escuro. O produto foi purificado por meio de FCC em sílica-gel eluindo com hexano: acetato de etila gradiente para dar 8- bromo-2,2-dimetil-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona sob a forma de um sólido (0,84 g, 89%). LCMS calculado para C11H13BrNO4S (M+H)+: m/z = 334,1, 336,1; encontrado: 334,0, 336,0.Etapa 7. 8-bromo-2,2,4-trimetil-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoxazin- 3(4H)-ona

[00376] Hidreto de sódio (0,12 g, 2,9 mmol) foi adicionado a uma solução de 8-bromo-2,2-dimetil-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoxazin- 3(4H)-ona (0,82 g, 2,4 mmol) in N,N-dimetilformamida (23,4 mL) sob nitrogênio a temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 30 minutos e iodeto de metila (0,30 mL, 4,9 mmol) foi adicionado. Depois de se agitar durante 1h a reação foi repartida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para dar 8-bromo-2,2,4-trimetil-6- (metilsulfonil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona sob a forma de um resíduo sólido (0,83 g, 97%). LCMS calculado para C12H15BrNO4S (M+H)+: m/z = 348,1, 350,1; encontrado: 348,0, 350,0.Etapa 8. 2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00377] Utilizando métodos semelhantes aos do Exemplo 9 em condições, mas usando 8-bromo-,2,4-trimetil-6-(metilsulfonil)-2H-1,4- benzoxazin-3(4H)-ona, obtido na Etapa 7, o produto em bruto foi pre-parado. O produto foi purificado por HPLC preparativa numa coluna C18 eluindo com uma água: gradiente de acetonitrila tamponada a pH 10 para produzir o composto em título como um sólido amorfo branco (25 mg, 30%). LCMS calculado para C20H22N3O5S (M+H)+: m/z = 416,1; encontrado = 416,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (s, 1H), 7,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 6,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,38 (s, 6H).Exemplo 76. 6-(etilsulfonil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

Etapa 1. 8-bromo-6-(etilsulfonil)-2,2-dimetil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)- ona

[00378] Carbonato de potássio (200 mg, 1 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-amino-6-bromo-4-(etilsulfonil)fenol (180 mg, 0,64 mmol) do Exemplo 51, Etapa 5, em acetonitrila (2 mL) e éster de etila do ácido 2-bromo-2-metil-propanoico (520 mg, 2,7 mmol). A reação foi aquecida a 80 °C durante 3 horas. A reação foi filt rada, concentrada e purificada por FCC sobre sílica-gel eluindo com um gradiente de hexano: acetato de etila para dar 8-bromo-6-(etilsulfonil)-2,2-dimetil-2H-1,4- benzoxazin-3(4H)-ona como um sólido branco (124 mg, 54%). LCMS calculado para C12H15BrNO4S (M+H)+: m/z = 348,1, 350,1; encontrado: 347,8, 349,9.Etapa 2. 8-bromo-6-(etilsulfonil)-2,2,4-trimetil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00379] Hidreto de sódio em óleo mineral (19 mg, 0,78 mmol) foi adicionado a uma mistura de 8-bromo-6-(etilsulfonil)-2,2-dimetil-2H- 1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (180 mg, 0,52 mmol) in N,N- dimetilformamida (30 mL) a 0 ° C. A reação foi agit ada durante 20 min e iodeto de metila (39 μL, 0,62 mmol) foi adicionado e agitada durante 30 min à TA. A reação foi temperada com MeOH e repartida entre água e acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para dar cloreto de 8-bromo-6-(etilsulfonil)-2,2,4-trimetil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona sob a forma de uma espuma (280 mg, 96%). LCMS calculado para C13H17BrNO4S (M+H)+: m/z = 362,0, 364,0; encontrado: 362,0, 364,0.Etapa 3. 6-(etilsulfonil)-2,2,4-trimetil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]- 7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}-2H-1,4-benzoxazin- 3(4H)-ona

[00380] 8-Bromo-6-(etilsulfonil)-2,2,4-trimetil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (200 mg, 0,6 mmol) e 6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,6-di-hidro-7H-pirrolo[2,3- c]piridin-7-ona (280 mg, 0,66 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (30 mL) com fluoreto de césio (200 mg, 2 mmol) em água (10 mL) e foi desgaseificada com nitrogênio. O catalisador de 4-(di-terc-butilfosfino)- N,N-dimetilanilina-dicloropaládio (2:1) (100 mg, 0,2 mmol) foi adicionado, desgaseificado com N2 e a reação foi aquecida a 100 °C durante 2 h. A reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e lavada com água, salmoura e seca sobre MgSO4, em seguida, filtrada e concentrada para dar material em bruto. O produto foi purificado por meio de FCC em sílica-gel eluindo com gradiente de hexano: acetato de etila para obter 6-(etilsulfonil)-2,2,4- trimetil-8-{6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona sob a forma de um vidro (200 mg, 60% ). LCMS calculado para C28H30N3O7S2 (M+H)+: m/z = 584,1; encontrado: 584,2.Etapa 4. 6-(etilsulfonil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00381] 1,0 M de hidróxido de sódio em água (1 mL, 1 mmol) foi adicionado a uma solução para obter 6-(etilsulfonil)-2,2,4-trimetil-8-{6- metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin- 4-il}-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona em etanol (4 mL). A reação foi agitada a 80 °C durante 2 h, deixada arrefecer até à temperatura ambiente e purificada por HPLC prep sem adsorvido numa coluna C-18 eluin- do com uma água: gradiente de acetonitrila tamponada de pH 10 para obter o composto do título como um sólido amorfo branco (110 mg, 50%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,12 (s, 1H), 7,58 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 6,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,34 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,14 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS calculado para C21H24N3O5S (M+H)+: m/z = 430,1; encontrado: 430,1.Exemplos 68-83.

[00382] Os compostos dos Exemplos 68-83 e os procedimentos ex- perimentais utilizados para prepará-los são estabelecidos na Tabela 11 a seguir.Tabela 11

Exemplo 83A. 6-(1-hidroxietil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (Enantiômero 1) Exemplo 83B. 6-(1-hidroxietil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (Enantiômero 2)

[00383] Os enantiômeros do composto do Exemplo 83 foram separados por cromatografia em coluna quiral preparativa utilizando as seguintes condições: Coluna: Phenomenex Lux Celulose C-2, 5 μm, 21, 2x250 mm; Fase móvel: 60% EtOH/hexano, condição gradiente: iso- crática a 18 mL/min, Carregando: 9,0 mg em 900 μl, o tempo de execução: 11 min; tempos de retenção de pico: 6,4 e 8,5 min.

[00384] Exemplo 83A, Pico 1 (6,4 min) LCMS calculado para C21H24N3O4 (M+H)+: m/z = 382,1; encontrado: 382,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,99 (s, 1H), 7,22 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,08 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,77 - 4,60 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,27 (s, 6H).

[00385] Exemplo 83B, Pico 2 (8,5 min) LCMS calculada para C21H24N3O4 (M+H)+: m/z = 382,1; encontrado: 382,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,99 (s, 1H), 7,22 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,08 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,77 - 4,60 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,27 (s, 6H).Exemplo 84. 2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirazolo[3,4- c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona

[00386] O composto do Exemplo 84 foi sintetizado de acordo com um procedimento experimental semelhante ao usado para a síntese dos compostos dos Exemplos 44 e 26 para obter o composto em título como um sólido branco amorfo (12 mg, 20%). LCMS encontrado (M+H)+ = 417,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 7,86 (bs, 1H), 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44 (bs, 1H), 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,33 - 2,17 (m, 1H), 0,78 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

Dados analíticos

[00387] Dados 1H RMN (Espectrômetro Varian Inova 500, um es- pectrômetro de Mercúrio 400, ou um espectrômetro Varian (ou Mercúrio) 300) e LCMS dados de espectrometria de massa (MS) para os compostos dos Exemplos 2-4, 13-16, 23-24, 33 -34, 40-41, 45-49, 5256, 59-62, 65-66 e 68-83 são fornecidos abaixo na Tabela 12.

Exemplo A1: Ensaio BRD4 AlphaScreenTM Ensaio BRD4 AlphaScreenTM

[00388] Ensaios BRD4-BD1 e BRD4-BD2 foram conduzidos em placa branca de 384 poços de poliestireno, num volume final de 40 μL para a DS1 e 60 VL para BD2. Os inibidores foram inicialmente diluídos em série em DMSO e adicionados aos poços da placa antes de se adicionarem os demais componentes da reação. A concentração final de DMSO no ensaio foi de 1,25% (DS1) e 0,83% (BD2). Os ensaios foram realizados à temperatura ambiente em tampão de ensaio (Tris- HCl a 50, pH 7,5, 0,01% de Tween-20, 0,01% de BSA, DTT 5 mM), contendo 50 nM Biotina-rotulada do peptídeo H4 de histona tetra- acetilado (H4Ac4) e proteína BRD4-BD1 ou BRD4 BD2 a uma concen- tração inferior a 1 nM. A incubação durante 75 min. Seguiu-se a adição de 20 μL de tampão de ensaio suplementado com grânulos de doadores de Estreptavidina (PerkinElmer 6760002) e grânulos Aceitadores de GSH (PerkinElmer-AL109C) na concentração final de 2-4 μg/ml sob luz reduzida. Após a selagem da placa, a placa foi incubada no escuro a temperatura ambiente durante 75 min. antes de ler num leitor de placas PHERAstar FS (BMG Labtech). A determinação de IC50 foi realizada pelo ajuste da curva de atividade de controle percentual em comparação ao registro da concentração do inibidor pelo uso do software GraphPad Prism 5.0.

[00389] Dado IC50 para os exemplos é apresentado na Tabela 13, tal como determinado pelo Ensaio de A1 (símbolos de coluna: +refere- se a < 100 nM; ++ refere-se a > 100 nM e 1000 nM <; +++ refere-se a > 1000 nM e < 10000 nM).Tabela 13

Exemplo B1: KMS.12.Ensaio de viabilidade celular BM

[00390] KMS.12.A linha celular BM (mieloma humano) foi adquirida a partir de JCRB (Osaka, Japão) e mantidas em RPMI com 10% de meio de cultura FBS. Para medir a atividade citotóxica dos compostos através de quantificação de ATP, os KMS.12.Células de BM são plaqueadas em meio de cultura RPMI a 5000 células/poço/100 por μ L em uma clara pla-ca de cultura de tecido negro de poliestireno de 96 poços (Greiner-bio- ona através da VWR, NJ), na presença ou ausência de uma gama de concentrações de compostos de teste. Após 3 dias, 100 mL da Célula Titer-GLO luminescentes (Promega, Madison, WI) de agente de cultura de células é adicionado a cada poço durante 10 minutos à temperatura ambiente para estabilizar o sinal luminescente. Isto determina o número de células viáveis em cultura com base na quantificação de ATP presen-te, que sinaliza a presença de células metabolicamente ativas. Lumines-cência é medida com a Contagem Superior 384 (Packard Bioscience através Perkin Elmer, Boston, MA). Composto de inibição é determinado relativamente as células cultivadas sem qualquer fármaco e o IC50 é rela-tado como a concentração de composto necessário para morte celular de 50%. Dado IC50 para os exemplos é apresentado na Tabela 14, tal como determinado pelo ensaio de B1 (símbolos de coluna: +refere-se a < 1000 nM;++ refere-se a < 10,000 nM e < 10.000 nM; ND indica que os dados não estavam disponíveis).Tabela 14

Exemplo C1: KMS.12.Ensaio BM C-myc ELISA

[00391] KMS.12.A linha celular BM (mieloma humano) foi adquirida a partir de JCRB (Osaka, Japão) e mantidas em RPMI com 10% de meio de cultura FBS. Para medir a atividade inibidora de C-myc de compostos, os KMS.12.Células de BM são plaqueadas em meio de cultura RPMI a 75000 células/poço/200 por μ L em uma clara placa de cultura de tecido de poliestireno de fundo plano de 96 poços (Corning através da VWR, NJ), na presença ou ausência de uma gama de concentrações de compostos de teste. Depois de 2 horas, células foram sedimentadas e lisadas com tampão de Extração Celular (BioSource, Carlsbad, CA) na presença de inibidores de protease (Life Technologi es, Grand Island, Nova Iorque e a Sigma, St. Louis, MO). Lises clarifi-cados são testados num ELISA de C-myc comercial (Life Technologies, Grand Island, NY). Composto de inibição é determinado relativamente as células cultivadas sem qualquer fármaco e o IC50 é relatado como a concentração de composto necessário para inibição C-myc de 50%.

[00392] Várias modificações da invenção, além daquelas descritas aqui, serão aparentes para aqueles versados na técnica a partir da descrição citada acima. Tais modificações destinam-se também a estar no escopo das reivindicações em anexo. Cada referência, incluindo, todas as patentes, pedidos de patentes e publicações citadas no presente pedido, é aqui incorporada por referência na sua totalidade.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual: X é C=O ou CR8R9; Y é O ou NR10; Z é CH ou N; R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, Cy1, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, e S(O)2NRc1Rd1; em que as referidas alquila C1-6, alquenila C2-6, e alquinila C2-6 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de RA; ou R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cicloalquila C3-10 ou um grupo heterocicloalquila com 4-10 membros, cada um opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de RA; R3 é H ou alquila C1-6 opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, Cy, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, e S(O)2NRc2Rd2; R4 é H; R5 é H, halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, ou S(O)2NRc4Rd4; em que as referidas alquila C1-6, alquenila C2-6, e alquinila C2-6 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de RB; R6 é H; R7 é alquila C1-4; R8 e R9 são, cada um, H; R10 é H; cada RA é independentemente selecionado dentre Cy1, halo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, e S(O)2NRc1Rd1; cada RB é independentemente selecionado dentre Cy2, halo, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, e S(O)2NRc4Rd4; cada Cy é independentemente selecionado dentre arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 4-10 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de RC; cada RC é independentemente selecionado dentre halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, CN, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, e S(O)2NRc2Rd2; em que as referidas alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 4-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, CN, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, e S(O)2NRc2Rd2; cada Cy1 é independentemente selecionado dentre arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 4-10 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de RD; cada RD é independentemente selecionado dentre halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, e S(O)2NRc1Rd1; em que as referidas alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 4-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, e S(O)2NRc1Rd1; cada Cy2 é independentemente selecionado dentre arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 4-10 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de RE; cada RE é independentemente selecionado dentre halo, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, e S(O)2NRc4Rd4; em que as referidas alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 4-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, e S(O)2NRc4Rd4; cada Ra1, Rb1, Rc1, e Rd1 é independentemente selecionado dentre H, alquila C1-6, haloalquila C1-4, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C1-4, (heteroarila com 5-10 membros)-alquila C1-4, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-alquila C1-4, em que as referidas alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C14, (heteroarila com 5-10 membros)-alquila C1-4, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-alquila C1-4 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila C1-4, haloalquila C1-4, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5; ou qualquer Rc1 e Rd1 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila C1-6, cicloalquila C37, heterocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, heteroarila com 5-6 membros, haloalquila C1-6, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5, em que as referidas alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heterocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, e heteroarila com 5-6 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5; cada Ra2, Rb2, Rc2, e Rd2 é independentemente selecionado dentre H, alquila C1-6, haloalquila C1-4, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C1-4, (heteroarila com 5-10 membros)-alquila C1-4, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-alquila C1-4, em que as referidas alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C14, (heteroarila com 5-10 membros)-alquila C1-4, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-alquila C1-4 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila C1-4, haloalquila C1-4, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5; ou qualquer Rc2 e Rd2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila C1-6, cicloalquila C37, heterocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, heteroarila com 5-6 membros, haloalquila C1-6, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5, em que as referidas alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heterocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, e heteroarila com 5-6 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5; cada Ra4, Rb4, Rc4, e Rd4 é independentemente selecionado dentre H, alquila C1-6, haloalquila C1-4, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C1-4, (heteroarila com 5-10 membros)-alquila C1-4, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-alquila C1-4, em que as referidas alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, arila C6-10-alquila C1-4, cicloalquila C3-10-alquila C14, (heteroarila com 5-10 membros)-alquila C1-4, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-alquila C1-4 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila C1-4, haloalquila C1-4, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5; ou qualquer Rc4 e Rd4 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de alquila C1-6, cicloalquila C37, heterocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, heteroarila com 5-6 membros, haloalquila C1-6, halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5, em que as referidas alquila C1-6, cicloalquila C3-7, heterocicloalquila com 4-7 membros, arila C6-10, e heteroarila com 5-6 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, e S(O)2NRc5Rd5; cada Ra5, Rb5, Rc5, e Rd5 é independentemente selecionado dentre H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, alquenila C2-4, e alquinila C2-4, em que as referidas alquila C1-4, alquenila C2-4, e alquinila C2-4 são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, alquila C1-4, alcóxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilamino C1-4, di(alquil C1- 4)amino, haloalquila C1-4, e haloalcóxi C1-4; ou qualquer Rc5 e Rd5 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, alquila C1-6, alcóxi C1-4, alquiltio C1-4, alquilamino C1-4, di(alquil C1- 4)amino, haloalquila C1-4, e haloalcóxi C1-4; e cada Re1, Re2, Re4, e Re5 é independentemente selecionado dentre H, alquila C1-4, e CN.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é C=O.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é CR8R9.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é O.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é NR10.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que (a) Z é CH; ou (b) Z é N.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que (a) R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, alquila C1-6, e Cy1, em que a referida alquila C1-6 é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de RA; ou R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de RA; ou (b) R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, alquila C1-3, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 4-10 membros, em que a referida arila C6-10 é opcionalmente substituída com 1 ou 2 halo, e em que a referida alquila C1-3 é opcionalmente substituída por OH; ou R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cicloalquila C3-6; ou (c) R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, metila, etila, propila, ciclopropila, ciclopentila, piran-4-ila, fenila, piridin-2-ila, 2-cloro-4-fenila, e 2-hidroxietila; ou (d) R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo- hexila; ou (e) um de R1 e R2 é H e o outro não é H; ou (f) R1 e R2 são, cada um, alquila C1-6; ou (g) R1 e R2 são, cada um, metila.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que (a) R3 é H ou alquila C1-6 opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Cy, C(=O)NRc2Rd2, e C(=O)ORa2; ou (b) R3 é H, metila, etila, ou propila, em que a referida metila é opcionalmente substituída com ciclopropila, piridinila, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NH(4-metilpiperazin-1-ila), ou -C(=O)OH; ou (c) R3 é metila.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que (a) R5 é H, alquila C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, ou S(O)2NRc4Rd4; em que a referida alquila C16 é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de RB; ou (b) R5 é H, 1-metila-1H-pirazol-4-ila, 2-furila, CN, NO2, metóxi, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)-(morfolin- 4-ila), -C(=O)CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2NH2, - CH2NHSO2(CH2CH3), -CH2NHC(=O)CH3, -CH(OH)CH3, -SO2CH3, - SO2CH2CH3, -SO2-(isopropila), -SO2N(CH3)2, -SO2NH(CH3), -SO2- NH(isopropila), ou -SO2-(piperidin-1-ila); ou (c) R5 é S(O)2Rb4.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R7 é metila.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula IIa:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que (a) Z é CH; ou (b) Z é N.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que (a) R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, alquila C1-6, e Cy1, em que a referida alquila C1-6 é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de RA; ou R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cicloalquila C3-6 opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de RA; ou (b) R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, alquila C1-3, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 4-10 membros, em que a referida arila C6-10 é opcionalmente substituída com 1 ou 2 halo, e em que a referida alquila C1-3 é opcionalmente substituída por OH; ou R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cicloalquila C3-6; ou (c) R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, metila, etila, propila, ciclopropila, ciclopentila, piran-4-ila, fenila, piridin-2-ila, 2-cloro-4-fenila, e 2-hidroxietila; ou (d) R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo- hexila; ou (e) R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam ciclopropila; ou (f) um de R1 e R2 é H e o outro não é H; ou (g) R1 e R2 são, cada um, alquila C1-6; ou (h) R1 e R2 são, cada um, metila.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que (a) R3 é H ou alquila C1-6 opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Cy, C(=O)NRc2Rd2, e C(=O)ORa2; ou (b) R3 é H, metila, etila, ou propila, em que a referida metila é opcionalmente substituída com ciclopropila, piridinila, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NH(4-metilpiperazin-1-ila), ou -C(=O)OH; ou (c) R3 é metila; ou (d) R3 é etila.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que (a) R5 é H, alquila C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, ou S(O)2NRc4Rd4; em que a referida alquila C16 é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de RB; ou (b) R5 é H, 1-metila-1H-pirazol-4-ila, 2-furila, CN, NO2, metóxi, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)-(morfolin- 4-ila), -C(=O)CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2NH2, - CH2NHSO2(CH2CH3), -CH2NHC(=O)CH3, -CH(OH)CH3, -SO2CH3, - SO2CH2CH3, -SO2-(isopropila), -SO2N(CH3)2, -SO2NH(CH3), -SO2- NH(isopropila), ou -SO2-(piperidin-1-ila); ou (c) R5 é S(O)2Rb4; ou (d) R5 é S(O)2CH3; ou (e) R5 é S(O)2CH2CH3; ou (f) R5 é -C(=O)NH2; ou (g) R5 é -CH2OCH3.

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R7 é metila.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula IIb:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que (a) Z é CH; ou (b) Z é N.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que (a) R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, alquila C1-6, e Cy1, em que a referida alquila C1-6 é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de RA; ou R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substi-tuído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de RA; ou (b) R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, alquila C1-3, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 4-10 membros, em que a referida arila C6-10 é opcionalmente substituída com 1 ou 2 halo, e em que a referida alquila C1-3 é opcionalmente substituída por OH; ou R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cicloalquila C3-6; ou (c) R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, metila, etila, propila, ciclopropila, ciclopentila, piran-4-ila, fenila, piridin-2-ila, 2-cloro-4-fenila, e 2-hidroxietila; ou (d) R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo- hexila; ou (e) R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam ciclopropila; ou (f) um de R1 e R2 é H e o outro não é H; ou (g) R1 e R2 são, cada um, alquila C1-6; ou (h) R1 e R2 são, cada um, metila.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que (a) R3 é H ou alquila C1-6; ou (b) R3 é H ou metila.

21. Composto, de acordo com a reivindicação 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que (a) R5 é H ou S(O)2Rb4; ou (b) R5 é H ou -SO2CH3; ou (c) R5 é H ou -SO2CH2CH3.

22. Composto, de acordo com a reivindicação 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R7 é metila.

23. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula IIIa ou IIIb:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

24. Composto, de acordo com a reivindicação 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que (a) R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, alquila C1-6, e Cy1, em que a referida alquila C1-6 é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de RA; ou R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de RA; ou (b) R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, alquila C1-3, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila com 5-10 membros, e heterocicloalquila com 4-10 membros, em que a referida arila C6-10 é opcionalmente substituída com 1 ou 2 halo, e em que a referida alquila C1-3 é opcionalmente substituída por OH; ou R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cicloalquila C3-6; ou (c) R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, metila, etila, propila, ciclopropila, ciclopentila, piran-4-ila, fenila, piridin-2-ila, 2-cloro-4-fenila, e 2-hidroxietila; ou (d) R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo- hexila; ou (e) R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam ciclopropila; ou (f) um de R1 e R2 é H e o outro não é H; ou (g) R1 e R2 são, cada um, alquila C1-6; ou (h) R1 e R2 são, cada um, metila.

25. Composto, de acordo com a reivindicação 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que (a) R3 é H ou alquila C1-6 opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Cy, C(=O)NRc2Rd2, e C(=O)ORa2; ou (b) R3 é H, metila, etila, ou propila, em que a referida metila é opcionalmente substituída com ciclopropila, piridinila, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NH(4-metilpiperazin-1-ila), ou -C(=O)OH; ou (c) R3 é metila.

26. Composto, de acordo com a reivindicação 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que (a) R5 é H, alquila C1-6, Cy2, CN, NO2, ORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, ou S(O)2NRc4Rd4; em que a referida alquila C16 é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de RB; ou (b) R5 é H, 1-metila-1H-pirazol-4-ila, 2-furila, CN, NO2, metóxi, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)-(morfolin- 4-ila), -C(=O)CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2NH2, - CH2NHSO2(CH2CH3), -CH2NHC(=O)CH3, -CH(OH)CH3, -SO2CH3, - SO2CH2CH3, -SO2-(isopropila), -SO2N(CH3)2, -SO2NH(CH3), -SO2- NH(isopropila), ou -SO2-(piperidin-1-ila); ou (c) R5 é S(O)2Rb4; ou (d) R5 é S(O)2CH3; ou (e) R5 é S(O)2CH2CH3.

27. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: 8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2- fenil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 2-metil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin- 4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 2-etil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4- il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2- piridin-2-il-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona 2,2,2-trifluoroacetato; 2-ciclopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 2-etil-4-metil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 2-isopropil-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 2-isopropil-6-metóxi-4-metil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro- 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; Ácido [2-isopropil-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin-4- il]acético; 2-[2-isopropil-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il]-N- metilacetamida; 2-[2-isopropil-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-oxo-2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin-4- il]acetamida; 2-isopropil-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-1,4- benzoxazin-3(4H)-ona; 2-isopropil-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-4-(piridin-4-ilmetil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)- ona; 2-di-isopropil-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-6-carbonitrila; 2-isopropil-4-metil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-6- carbonitrila; 2-isopropil-4-metil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-6- carboxamida; 2-isopropil-N-metil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-6- carboxamida; 2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-6-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 4-(2-isopropil-6-metóxi-4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-8-il)-6-metil-1,6-di-hidro-7H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ona; 2-ciclopropil-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-2-fenil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 2-(2-cloro-4-fluorofenil)- 6-metóxi -8-(6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 2-isopropil-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 6-metóxi-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 6-metóxi-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4- il)espiro[1,4-benzoxazina-2,1'-ciclopropan]-3(4H)-ona; -dimetil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; -dimetil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-3,4-di-hidroquinoxalin-2(1H)-ona; 2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-6-(morfolin-4-ilcarbonil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 2-isopropil-N,N-dimetil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-6- carboxamida; 2-ciclopentil-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 6-(hidroximetil)-2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 2-isopropil-6-(metoximetil)-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 6-(Aminometil)-2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; N-{[2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6- il]metil}etanossulfonamida; N-{[2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6- il]metil}acetamida; 2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-6-carboxamida; 2-ciclopentil-6-metóxi-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 6-(2-furil)-2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 31. -dimetil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-6- (metilsulfonil)-2-fenil-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 2-isopropil-4-metil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 2-(2-hidroxietil)-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 6-acetil-2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 6-(1-hidroxietil)-2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 6-(etilsulfonil)-2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 2-isopropil-6-(isopropilsulfonil)-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro- 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 4-(ciclopropilmetil)-2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro- 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)- ona; 4-etil-2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 6-(etilsulfonil)-2-isopropil-4-metil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 2-isopropil-6-(isopropilsulfonil)-4-metil-8-(6-metil-7-oxo-6,7- di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-6- (metilsulfonil)espiro[1,4-benzoxazina-2,1'-ciclopropan]-3(4H)-ona; 32. -dimetil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3,4-di-hidroquinoxalin-2(1H)-ona; 8'-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-6'- (metilsulfonil)-1',4'-di-hidro-3'H-espiro[ciclopentano-1,2'-quinoxalin]-3'- ona; (3S)-3-isopropil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3,4-di-hidroquinoxalin-2(1H)-ona; (3R)-3-isopropil-5-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-7-(metilsulfonil)-3,4-di-hidroquinoxalin-2(1H)-ona; 8'-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-6'- (metilsulfonil)-1',4'-di-hidro-3'H-espiro[ciclobutano-1,2'-quinoxalin]-3'- ona; 4-metil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin- 4-il)-6-(metilsulfonil)espiro[1,4-benzoxazina-2,1'-ciclopropan]-3(4H)- ona; 8'-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-6'- (metilsulfonil)-1',4'-di-hidro-3'H-espiro[ciclo-hexano-1,2'-quinoxalin]-3'- ona; 8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il)-6- (metilsulfonil)espiro[1,4-benzoxazina-2,1'-ciclopropan]-3(4H)-ona; 4-metil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirazolo[3,4- c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)espiro[1,4-benzoxazina-2,1'-ciclopropan]- 3(4H)-ona; 2-isopropil-N,N-dimetil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-6- sulfonamida; 2-isopropil-N-metil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-6- sulfonamida; N,N,2,2,4-pentametil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-6- sulfonamida; N,N,2,2-tetrametil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-6- sulfonamida; 2-isopropil-N,N,4-trimetil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-6- sulfonamida; -dimetil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-6-(piperidin-1-ilsulfonil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 4-trimetil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-6-(piperidin-1-ilsulfonil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; N-isopropil-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-6- sulfonamida; 4-trimetil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirrolo[2,3- c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 6-(etilsulfonil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 6-(isopropilsulfonil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 6-(etilsulfonil)-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 6-(isopropilsulfonil)-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro- 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 6-acetil-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 6-(1-hidroxietil)-2,2-dimetil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 6-acetil-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; 6-(1-hidroxietil)-2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro- 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; e 2-isopropil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirazolo[3,4- c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos referidos acima.

28. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoxazin- 3(4H)-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

29. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-oxo-6,7-di- hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoxazin- 3(4H)-ona.

30. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

31. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 29, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

32. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 27, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

33. Método in vitro de inibição de uma proteína BET, caracterizado pelo fato de que compreende o contato de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 29, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com a referida proteína BET in vitro.

34. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 29, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de um distúrbio proliferativo, em que o distúrbio proliferativo é câncer ou um distúrbio proliferativo não canceroso, em que o câncer é: (a) um câncer hematológico; ou (b) adenocarcinoma, câncer de bexiga, blastoma, câncer ósseo, câncer de mama, câncer de cérebro, carcinoma, sarcoma mieloide, câncer cervical, câncer colorretal, câncer de esôfago, câncer gastrointestinal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer de vesícula biliar, câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, câncer intestinal, câncer de rim, câncer de laringe, leucemia, câncer de pulmão, linfoma, câncer de fígado, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas, mesotelioma, mieloma múltiplo, AML, DLBCL, câncer ocular, tumor do nervo óptico, câncer de boca, câncer de ovário, tumor pituitário, linfoma primário do sistema nervoso central, câncer de próstata, câncer pancreático, câncer da faringe, carcinoma de células renais, câncer retal, sarcoma, câncer de pele, tumor da coluna vertebral, câncer de intestino, câncer de estômago, leucemia de células T, linfoma de células T, câncer testicular, câncer de tireoide, câncer na garganta, câncer urogenital, carcinoma urotelial, câncer de útero , câncer vaginal ou tumor de Wilms, e em que o distúrbio proliferativo não canceroso é tumores benignos de tecidos moles, tumores ósseos, tumores cerebrais e espinhais, tumores palpebrais e orbitais, granuloma, lipoma, meningioma, neoplasia endócrina múltipla, pólipos nasais, tumores hipofisários, prolactinoma, pseudotumor cerebral, ceratoses seborreicas, pólipos estomacais, nódulos de tireoide, neoplasias císticas do pâncreas, hemangiomas, nódulos de cordas vocais, pólipos e cistos, doença de Castleman, doença pilonidal crônica, dermatofibroma, cisto pilar, granuloma piogênico ou síndrome de polipose juvenil.

35. Uso, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o câncer é o mieloma múltiplo, AML ou DLBCL.

36. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 29, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de uma doença autoimune ou inflamatória, em que a doença autoimune ou inflamatória é alergia, rinite alérgica, artrite, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença articular degenerativa, dermatite, rejeição de órgãos, eczema, hepatite, doença inflamatória do intestino, esclerose múltipla, miastenia gravis, psoríase, sépsis, síndrome de sépsis, choque séptico, lúpus eritematoso sistêmico, rejeição de enxerto de tecido, ou diabetes tipo I.

37. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 29, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de uma infecção viral.

38. Uso, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a infecção viral é uma infecção por adenovírus, vírus Epstein-Barr, vírus da hepatite B, vírus da hepatite C, o vírus do herpes, vírus da imunodeficiência humana, vírus do papiloma humano ou um vírus da varíola.