ES2855225T3 - Heterociclos tricíclicos para su uso como inhibidores de proteínas BET - Google Patents

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Abstract

Un compuesto con la Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de manera que: Cy1 es un grupo con la Fórmula Cy1-A o Cy1-B: **(Ver fórmula)** R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de manera independiente de entre H y C1-4 alquil; o R2 y R4 se combinan para formar un grupo puente de -CH2- o -CH2CH2-; R5 es -C(=O)R5a; R5a es C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, C1-4 hidroxialquil, (C1-4 alcoxi)-C1-4 alquil-, C3-6 cicloalquil o C3-6 cicloalquil -C1- 4 alquil-; R5b es H o C1-4 alquil; R6 es H o metil; R7 es H, C1-4 alquil, -C(=O)R7a, -C(=O)OR7a, -C(=O)NR7aR7b, -S(=O)2R7a, o -S(=O)2NR7aR7b; R7a es C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, C1-4 hidroxialquil, (C1-4 alcoxi)-C1-4 alquil-, C3-6 cicloalquil, o C3-6 cicloalquil-C1- 4 alquil-; R7b es H o C1-4 alquil; R8 es H o metil; Cy2 es piridin-2-il o piridin-3-il, de manera que cada uno de ellos se sustituye opcionalmente por F o Cl, de manera que F y Cl son 'meta' o 'para' respecto al nitrógeno de la piridina; R9 es H, F o CH2OH; y R10 es H, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHCH2CH3, -C(=O)NHCH2CH2CH3, o -C(=O)NHCH(CH3)2; si: i) cuando R5a es metil, etil o i-propil, uno de entre R1, R2, R3 y R4 es diferente a H; ii) cuando R7a es metil, etil, i-propil, -CF3, o metoximetil, uno de entre R1, R2, R3 y R4 es diferente a H; y iii) cuando R7 y R8 son ambos metil, uno de entre R1, R2, R3 y R4 es diferente a H.

Description

DESCRIPCIÓN
Heterociclos tricíclicos para su uso como inhibidores de proteínas BET
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La presente divulgación está relacionada con los heterociclos tricíclicos (también denominados 'compuestos triheterocíclicos', 'heterocíclicos tricíclicos' o, simplemente, 'triheterociclos') que son inhibidores de las proteínas BET, como BRD2, BRD3, BRD4 y BRD-t, y que son útiles para tratar enfermedades como el cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] Los genomas de los organismos eucariotas están altamente organizados dentro del núcleo de la célula. El ADN se empaqueta en cromatina envolviendo un núcleo de proteínas histónicas para formar un nucleosoma. Estos nucleosomas se compactan aún más agrupándose y plegándose para formar una estructura de cromatina altamente condensada. Puede haber una gama de diferentes estados de condensación, y la compactación de esta estructura varía durante el ciclo celular, de manera que es más compacta durante el proceso de división celular. La estructura de la cromatina desempeña un papel vital a la hora de regular la transcripción génica, pues regula el acceso de las proteínas al ADN. La estructura de la cromatina se controla mediante una serie de modificaciones postraduccionales en las proteínas histónicas, principalmente en las colas de las histonas H3 y H4, que se extienden más allá de la estructura central del nucleosoma. Estas modificaciones reversibles incluyen la acetilación, la metilación, la fosforilación, la ubiquitinización y la sumoilación. Unas enzimas específicas escriben y borran estas marcas epigenéticas, y dichas enzimas específicas modifican residuos específicos de la cola de histona, formando así un código epigenético. Otras proteínas nucleares se unen a estas marcas y producen los resultados especificados por esta información mediante la regulación de la estructura de la cromatina y la transcripción génica. Cada vez hay más pruebas que relacionan los cambios genéticos con los genes que codifican los modificadores epigenéticos y los reguladores que dan lugar a marcas de histonas anormales o aberrantes en enfermedades como los trastornos neurodegenerativos, las enfermedades metabólicas, las inflamaciones y el cáncer.
[0003] La acetilación de histonas se asocia normalmente con la activación de la transcripción génica, ya que la modificación debilita la interacción entre el ADN y las proteínas histónicas, permitiendo que la maquinaria transcripcional tenga un mayor acceso al ADN. Diversas proteínas específicas se unen a los residuos de lisina acetilados de las histonas para 'leer' el código epigenético. Un módulo proteico altamente conservado llamado 'bromodominio' se une a los residuos de lisina acetilados en la histona y otras proteínas. En el genoma humano hay más de 60 proteínas que contienen bromodominios.
[0004] La familia BET ('bromodominio y extra-terminal') de proteínas que contienen bromodominios incluye 4 proteínas (BRD2, BRD3, BRD4 y BRD-t) que comparten una organización estructural conservada que contiene bromodominios en tándem N-terminales que son capaces de unirse a residuos de lisina acetilados de las histonas y otras proteínas. BRD2, BRD3 y BRD4 se expresan ubicuamente, mientras que BRDt se limita a las células germinales. Las proteínas BRD desempeñan papeles esenciales -y no superpuestos o coincidentes- en la regulación de la transcripción génica y el control del crecimiento celular. Las proteínas BET están relacionadas con grandes complejos proteicos, incluyendo el Mediador (o Mediator), PAFc y el complejo de superelongación, que regulan muchos aspectos de la transcripción génica. Se ha descubierto que las proteínas BRD2 y BRD4 permanecen en el complejo con los cromosomas durante la mitosis y son necesarias para impulsar la transcripción de genes críticos, incluyendo la ciclina D y c-Myc, que inician el ciclo celular (Mochizuki, J Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048). La BRD4 es esencial para captar o reclutar el complejo B del factor de elongación traduccional de proteínas para los promotores de genes inducibles, lo cual provoca la fosforilación de la ARN-polimerasa II y estimula una elongación y una transcripción génica productivas (Jang et al., Mol. Cell, 2005, 19:523-534). En algunos casos, la actividad quinasa de BRD4 puede fosforilar y activar directamente la ARN-polimerasa II (Devaiah et al., PNAS, 2012, 109:6927-6932). Las células que carecen de la BRD4 muestran una progresión mermada o alterada a través del ciclo celular. Se ha documentado que BRD2 y BRD3 se asocian con las histonas a lo largo de genes transcritos activamente y pueden estar involucradas a la hora de facilitar la elongación transcripcional (Leroy et al, Mol. Cell., 2008, 30:51-60). Se ha demostrado que, además de las histonas acetiladas, las proteínas BET se unen de manera selectiva a factores de transcripción acetilados, incluyendo la subunidad RelA de NF-kB y GATA1, y de este modo regulan directamente la actividad transcripcional de estas proteínas para controlar la expresión de genes involucrados en la inflamación y la diferenciación hematopoyética (Huang et al, Mol. Cell. Biol., 2009, 29:1375-1387; Lamonica, Proc. Nat. Acad. Sci., 2011, 108:E159-168).
[0005] Una translocación recurrente que implica a la NUT ('nuclear protein in testes' o 'proteína nuclear del testículo') con la BRD3 o la BRD4 para formar un nuevo oncogén de fusión, BRD-NUT, se encuentra en un tipo altamente maligno de neoplasia epitelial (French et al., Cancer Research, 2003, 63:304-307; French et al., Journal of Clinical Oncology, 2004, 22:4135-4139). La ablación o extirpación selectiva de este oncogén restablece la diferenciación celular normal y revierte el fenotipo tumorigénico (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468:1068-1073). Se ha demostrado que el 'knockdown' genético de BRD2, BRD3 y BRD4 afecta negativamente al crecimiento y la viabilidad de una amplia gama de células tumorales sólidas y hematológicas (Zuber et al., Nature, 2011, 478:524-528; Delmore et al., Cell, 2011, 146:904-917). Además de su papel en el cáncer, las proteínas BET regulan las respuestas inflamatorias al desafío bacteriano y un modelo de BRD2 de ratón hipomorfo mostró niveles drásticamente más bajos de citoquinas inflamatorias y protección frente a la diabetes inducida por la obesidad (Wang et al., Biochem J., 2009, 425:71-83; Belkina et al. J. Immunol 2013). Asimismo, algunos virus utilizan estas proteínas BET para unir o adherir su genoma a la cromatina de la célula huésped como parte del proceso de replicación viral o bien utilizan las proteínas BET para facilitar la represión y la transcripción génica viral (You et al., Cell, 2004, 117:349-60; Zhu et al., Cell Reports, 2012, 2:807-816). Us 2013/281396 A1 describe compuestos polifenólicos no naturales que inhiben las proteínas BET (o 'proteínas del bromodominio y el dominio extraterminal').
[0006] Por consiguiente, existe una necesidad de contar con compuestos que modulen la actividad de la familia de proteínas BET, incluyendo a BRD2, BRD3 y BRD4, y que puedan usarse para tratar enfermedades relacionadas con las proteínas BET, como el cáncer. Los compuestos de la invención ayudan a satisfacer esta necesidad.
RESUMEN
[0007] La presente invención está relacionada -entre otros- con un inhibidor de una proteína BET, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de manera que el inhibidor es un compuesto con la Fórmula I:
Figure imgf000003_0001
[0008] Asimismo, la presente invención está relacionada con una composición farmacéutica que comprende un compuesto con la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y al menos un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable.
[0009] Asimismo, la presente invención está relacionada con un compuesto con la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, que se usa en un método para tratar un trastorno o enfermedad que está relacionado con una proteína BET, lo cual incluye administrar a un paciente que necesite este tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto con la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
[0010] Asimismo, la presente invención está relacionada con un compuesto con la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, que se usa en un método para tratar un trastorno o enfermedad que está relacionado con una proteína BET, lo cual incluye administrar al mencionado paciente que necesita este tratamiento una composición farmacéutica que comprende un compuesto con la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable.
[0011] Asimismo, la presente invención está relacionada con un método para inhibir una proteína BET, de manera que el método incluye poner en contacto 'in vitro' un compuesto con la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y la mencionada proteína BET.
[0012] En la descripción que hay a continuación se ofrecen los detalles de una o más realizaciones. Otras características, objetivos y ventajas de la presente invención resultarán evidentes gracias a la descripción y las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
I. COMPUESTOS
[0013] La presente invención está relacionada -entre otros- con un inhibidor de una proteína BET, de manera que el inhibidor es un compuesto con la Fórmula I:
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de manera que:
Cy1 es un grupo con la Fórmula Cy1-A o Cy1-B:
Figure imgf000004_0002
R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de manera independiente de entre H y C1-4 alquil; o R2 y R4 se combinan para formar un grupo puente de -CH2- o -CH2CH2-;
R5 es -C(=O)R5a;
R5a es C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, C1-4 hidroxialquil, (C1-4 alcoxi)-C1-4 alquil-, C3-6 cicloalquil o C3-6 cicloalquil -C1-4 alquil-;
R5b es H o C1-4 alquil;
R6 es H o metil;
R7 es H, C1-4 alquil, -C(=O)R7a, -C(=O)OR7a, -C(=O)NR7aR7b, -S(=O)2R7a, o -S(=O)2NR7aR7b;
R7a es C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, C1-4 hidroxialquil, (C1-4 alcoxi)-C1-4 alquil-, C3-6 cicloalquil, o C3-6 cicloalquil-C1-4 alquil-;
R7b es H o C1-4 alquil;
R8 es H o metil;
Cy2 es piridin-2-il o piridin-3-il, de manera que cada uno de ellos se sustituye opcionalmente por F o C1, de manera que F y C1 son 'meta' o 'para' para el nitrógeno de la piridina;
R9 es H, F o CH2OH; y
R10 es H, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHCH2CH3, -C(=O)NHCH2CH2CH3, o -C(=O)NHCH(CH3)2;
si:
i) cuando R5a es metil, etil o i-propil, uno de entre R1, R2, R3 y R4 es diferente a H;
ii) cuando R7a es metil, etil, i-propil, -CF3, o metoximetil, uno de entre R1, R2, R3 y R4 es diferente a H; y iii) cuando R7 y R8 son ambos metil, uno de entre R1, R2, R3 y R4 es diferente a H.
[0014] En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto con la Fórmula Ia:
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de manera que:
Cy1 es un grupo con la Fórmula C 1-A o C 1-B:
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0003
R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de manera independiente de entre H y C1-4 alquil;
o R2 y R4 se combinan para formar un grupo puente de -CH2- o -CH2CH2-;
R5 es -C(=O)R5a;
R5a es C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, C1-4 hidroxialquil, (C1-4 alcoxi)-C1-4 alquil-, C3-6 cicloalquil o C3-6 cicloalquil-C1-4 alquil-;
R5b es H o C1-4 alquil;
R6 es H o metil;
R7 es H, C1-4 alquil, -C(=O)R7a, -C(=O)OR7a, -C(=O)NR7aR7b, -S(=O)2R7a, o -S(=O)2NR7aR7b;
R7a es C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, C1-4 hidroxialquil, (C1-4 alcoxi)-C1-4 alquil-, C3-6 cicloalquil, o C3-6 cicloalquil-C1-4 alquil-;
R7b es H o C1-4 alquil; y
R8 es H o metil;
si:
i) cuando R5a es metil, etil o i-propil, uno de entre R1, R2, R3 y R4 es diferente a H;
ii) cuando R7a es metil, etil, i-propil, -CF3, o metoximetil, uno de entre R1, R2, R3 y R4 es diferente a H; y iii) cuando R7 y R8 son ambos metil, uno de entre R1, R2, R3 y R4 es diferente a H.
[0015] En algunas realizaciones:
Cy1 es un grupo con la Fórmula Cy1-A;
R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de manera independiente de entre H y metil;
o R2 y R4 se combinan para formar un grupo puente de -CH2-;
R5 es -C(=O)R5a;
R5a es C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, C1-4 hidroxialquil, (C1-4 alcoxi)-C1-4 alquil-, C3-6 cicloalquil o C3-6 cicloalquil-C1 4 alquil-;
R5b es H o metil;
si, cuando R5a es metil, etil o i-propil, uno de entre R1, R2, R3 y R4 es diferente a H.
[0016] En algunas realizaciones:
Cy1 es un grupo con la Fórmula Cy1-A;
R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de manera independiente de entre H y metil;
o R2 y R4 se combinan para formar un grupo puente de -CH2-;
RS es -C(=O)R5a; y
R5a es metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, s-butil, t-butil, trifluorometil, difluorometil, monofluorometil, trifluoroetil, difluoroetil, monofluoroetil, hidroxietil, metoximetil, metoxietil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, ciclopentilmetil o ciclohexilmetil.
[0017] En algunas realizaciones, R5 es -C(=O)R5a.
[0018] En algunas realizaciones, R5 es metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, s-butil, t-butil, trifluorometil, difluorometil, monofluorometil, trifluoroetil, difluoroetil, monofluoroetil, hidroxietil, metoximetil, metoxietil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, ciclopentilmetil o ciclohexilmetil.
[0019] En algunas realizaciones, R5a es n-propil, n-butil, i-butil, s-butil, t-butil, trifluorometil, difluorometil, monofluorometil, trifluoroetil, difluoroetil, monofluoroetil, hidroxietil, metoximetil, metoxietil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, ciclopentilmetil o ciclohexilmetil.
[0020] En algunas realizaciones, R5a es metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, s-butil, t-butil, metoximetil, metoxietil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil o ciclohexil.
[0021] En algunas realizaciones, R5a es n-propil, n-butil, i-butil, s-butil, t-butil, metoximetil, metoxietil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil o ciclohexil.
[0022] En algunas realizaciones, R5a es metil, etil, n-propil, i-propil, t-butil, metoximetil, ciclopropil o ciclobutil.
[0023] En algunas realizaciones, R5a es n-propil, t-butil, metoximetil, ciclopropil o ciclobutil. En algunas realizaciones, R5a es n-propil. En algunas realizaciones, R5a es t-butil. En algunas realizaciones, R5a es metoximetil. En algunas realizaciones, R5a es ciclopropil. En algunas realizaciones, R5a es ciclobutil.
[0024] En algunas realizaciones:
Cy1 es un grupo con la Fórmula Cy1-B;
R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de manera independiente de entre H y metil;
o R2 y R4 se combinan para formar un grupo puente de -CH2-;
R6 es H o metil;
R7 es H, C1-4 alquil, -C(=O)R7a, -C(=O)OR7a, -C(=O)NR7aR7b, -S(=O)2R7a, o -S(=O)2NR7aR7b;
R7a es C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, C1-4 hidroxialquil, (C1-4 alcoxi)-C1-4 alquil-, C3-6 cicloalquil, o C3-6 cicloalquil-C1-4 alquil-;
R7b es H o metil; y
R8 es H o metil;
si: cuando R7a is metil, etil, i-propil, -CF3, or metoximetil, uno de entre R1, R2, R3 y R4 es diferente a H; y cuando R7 y R8 son ambos metil, uno de entre R1, R2, R3 y R4 es diferente a H.
[0025] En algunas realizaciones:
Cy1 es un grupo con la Fórmula Cy1-B;
R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de manera independiente de entre H y metil;
o R2 y R4 se combinan para formar un grupo puente de -CH2-;
R6 es H o metil;
R7 es -C(=O)R7a, -C(=O)NR7aR7b, o -S(=O)2R7a;
R7a es metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, s-butil, t-butil, trifluorometil, difluorometil, monofluorometil, trifluoroetil, difluoroetil, monofluoroetil, hidroxietil, metoximetil, metoxietil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, ciclopentilmetil o ciclohexilmetil;
R7b es H o metil; y
R8 es H o metil.
[0026] En algunas realizaciones, R7 es -C(=O)R7a, -C(=O)NR7aR7b, o -S(=O)2R7a.
[0027] En algunas realizaciones, R7 es -C(=O)R7a.
[0028] En algunas realizaciones, R7a es metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, s-butil, t-butil, trifluorometil, difluorometil, monofluorometil, trifluoroetil, difluoroetil, monofluoroetil, hidroxietil, metoximetil, metoxietil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, ciclopentilmetil o ciclohexilmetil.
[0029] En algunas realizaciones, R7a es n-propil, n-butil, i-butil, s-butil, t-butil, difluorometil, monofluorometil, trifluoroetil, difluoroetil, monofluoroetil, hidroxietil, metoxietil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, ciclopentilmetil o ciclohexilmetil.
[0030] En algunas realizaciones, R7a es metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, s-butil, t-butil, metoximetil, metoxietil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil o ciclohexil.
[0031] En algunas realizaciones, R7a es n-propil, n-butil, i-butil, s-butil, t-butil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil o ciclohexil.
[0032] En algunas realizaciones, R7a es metil, etil, n-propil, i-propil, t-butil, ciclopropil o ciclobutil.
[0033] En algunas realizaciones, R7a es n-propil, t-butil, ciclopropil o ciclobutil.
[0034] En algunas realizaciones, R7a es metil.
[0035] En algunas realizaciones, R7a es etil.
[0036] En algunas realizaciones, R7a es n-propil.
[0037] En algunas realizaciones, R7a es i-propil.
[0038] En algunas realizaciones, R7a es t-butil.
[0039] En algunas realizaciones, R7a es ciclopropil.
[0040] En algunas realizaciones, R7a es ciclobutil.
[0041] En algunas realizaciones, R7b es H.
[0042] En algunas realizaciones, R7b es metil.
[0043] En algunas realizaciones, R6 es H.
[0044] En algunas realizaciones, R6 es metil.
[0045] En algunas realizaciones, R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de manera independiente de entre H y metil; o R2 y R4 se combinan para formar un grupo puente de -CH2-.
[0046] En algunas realizaciones, R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de manera independiente de entre H y metil.
[0047] En algunas realizaciones, un sustituyente de R1, R2, R3 y R4 es metil y los otros tres sustituyentes son, de manera independiente, H. En algunas realizaciones, R1 es metil y R2, R3 y R4 son, de manera independiente, H. En algunas realizaciones, R2 es metil y R1, R3 y R4 son, de manera independiente, H.
[0048] En algunas realizaciones, dos sustituyentes de R1, R2, R3 y R4 son metil y los otros tres sustituyentes son, de manera independiente, H. En algunas realizaciones, R1 y R4 son, de manera independiente, metil, y R2 y R3 son, de manera independiente, H.
[0049] En algunas realizaciones, cada uno de entre R1, R2, R3 y R4 es H.
[0050] En algunas realizaciones, R9 es H. En algunas realizaciones, R9 es F. En algunas realizaciones, R9 es CH2OH.
[0051] En algunas realizaciones, R10 es H.
[0052] En algunas realizaciones, Cy2 es piridin-2-il, opcionalmente sustituido por F o Cl, de manera que los mencionados F y Cl son 'meta' o 'para' en relación con el nitrógeno de la piridina (o nitrógeno piridínico).
[0053] En algunas realizaciones, Cy2 es piridin-2-il.
[0054] En algunas realizaciones, Cy2 es piridin-3-il, opcionalmente sustituido por F o Cl, de manera que los mencionados F y Cl son 'meta' o 'para' en relación con el nitrógeno de la piridina.
[0055] En algunas realizaciones, Cy2 es piridin-3-il.
[0056] Debe entenderse que algunas características o propiedades de la invención que, por motivos de claridad, se describen en realizaciones separadas también pueden proporcionarse de forma combinada en una sola realización. A la inversa, diversas características o propiedades de la invención que, por motivos de brevedad, se describen en una sola realización también pueden proporcionarse de forma separada o con cualquier subcombinación que resulte adecuada.
[0057] El término 'sustituido' significa que un átomo o grupo de átomos sustituye o reemplaza formalmente al hidrógeno como un 'sustituyente' unido a otro grupo. El átomo de hidrógeno se elimina formalmente y se sustituye por un sustituyente. Un único sustituyente divalente o bivalente, por ejemplo 'oxo', puede sustituir a dos átomos de hidrógeno. El término 'opcionalmente sustituido' significa 'sustituido' o 'no sustituido'. Los sustituyentes se seleccionan de manera independiente y la sustitución puede realizarse en cualquier posición químicamente accesible. Debe entenderse que una sustitución en un átomo dado está limitada por la valencia.
[0058] A lo largo de las definiciones del presente documento, el término 'Cn-m' indica un rango o intervalo que incluye los extremos, de manera que 'n' y 'm' son números enteros e indican el número de carbonos. Los ejemplos incluyen C1-4 y C1-6. Cuando Cn-m aparece más de una vez en un término, los valores para cada 'n' y cada 'm' pueden ser iguales o diferentes.
[0059] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término 'Cn-m alquil', solo o en combinación con otros términos, hace referencia a un grupo hidrocarburo saturado que puede ser ramificado o de cadena recta o lineal y que tiene de 'n' a 'm' carbonos. En algunas realizaciones, el grupo alquilo contiene entre 1 y 4 átomos de carbono o entre 1 y 3 átomos de carbono o entre 1 y 2 átomos de carbono. Los ejemplos de restos o fracciones alquilo incluyen grupos químicos como metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, i-butil, s-butil y t-butil.
[0060] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término 'Cn-m hidroxialquil', solo o en combinación con otros términos, hace referencia a un grupo alquilo sustituido por un grupo hidroxi. Los ejemplos de grupos hidroalquilos incluyen hidroximetil e hidroxietil.
[0061] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término 'Cn-m alcoxi', solo o en combinación con otros términos, hace referencia a un grupo o fórmula -O-alquil, de manera que el grupo alquilo tiene de 'n' a 'm' carbonos. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi y propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi). En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 2 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alcoxi es metoxi.
[0062] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término '(Cn-m alcoxi)-Cn-m alquil-', solo o en combinación con otros términos, hace referencia a un grupo Cn-m alquilo sustituido por un grupo Cn-m alcoxi. Los ejemplos de grupos alcoxialquil incluyen metoximetil, metoxietil y etoximetil.
[0063] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término 'cicloalquil', solo o en combinación con otros términos, hace referencia a un resto o fracción de hidrocarburo cíclico no aromático que, opcionalmente, puede contener uno o más grupos alquenilenos como parte de la estructura anular o estructura de anillo(s). Uno o más átomos de carbono formadores de anillos de un grupo cicloalquilo pueden oxidarse para formar enlaces carbonilo. En algunas realizaciones, el cicloalquilo es C3-6 cicloalquil. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclopentenil, ciclohexenil y ciclohexadienil. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil o ciclohexil. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es ciclopropil o ciclobutil. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es ciclobutil. En algunas realizaciones, el grupo cicloalquilo es ciclopropil.
[0064] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término 'cicloalquilalquil', solo o en combinación con otros términos, hace referencia a un grupo alquilo sustituido por un grupo cicloalquilo. En algunas realizaciones, el cicloalquilalquil es C3-6 cicloalquil-C1-4 alquil. En algunas realizaciones, el cicloalquilalquil es C3-6 cicloalquil-C1-3 alquil. En algunas realizaciones, el cicloalquilalquil es C3-6 cicloalquil-metil. En algunas realizaciones, el cicloalquilalquil es ciclobutilmetil. En algunas realizaciones, el cicloalquilalquil es ciclopropilmetil.
[0065] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término 'Cn-m haloalquil', solo o en combinación con otros términos, hace referencia a un grupo alquilo que tiene entre un átomo halógeno y 2s+1 átomos halógenos que pueden ser iguales o diferentes, de manera que 's' es el número de átomos de carbono en el grupo alquilo, de manera que el grupo alquilo tiene entre 'n' y 'm' átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo sólo está fluorado. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo es fluorometil, difluorometil o trifluorometil. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo es trifluorometil. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene entre 1 y 4, 1 y 3, o 1 y 2 átomos de carbono.
[0066] Cuando el compuesto descrito en el presente documento contiene un centro quiral, los compuestos pueden ser cualquiera de los posibles estereoisómeros. En los compuestos con un único centro quiral, la estereoquímica del centro quiral puede ser (R) o (S). En los compuestos con dos centros quirales, la estereoquímica de cada centro quiral puede ser -de manera independiente-(R) o (S), de manera que la configuración de los centros quirales puede ser (R) y (R), (R) y (S); (S) y (R) o (S) y (S). En los compuestos con tres centros quirales, la estereoquímica de cada uno de los tres centros quirales puede ser -de manera independiente-(R) o (S), de manera que la configuración de los centros quirales puede ser (R), (R) y (R); (R), (R) y (S); (R), (S) y (R); (R), (S) y (S); (S), (R) y (R); (S), (R) y (S); (S), (S) y (R); o (S), (S) y (S).
[0067] Los compuestos que se describen en el presente documento pueden ser asimétricos (es decir, tienen uno o más estereocentros). A menos que se indique lo contrario, se contemplan todos los estereoisómeros, como los enantiómeros y los diastereoisómeros. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono sustituidos asimétricamente pueden aislarse en formas racémicas u ópticamente activas. En este campo se conocen métodos para preparar formas ópticamente activas a partir de materias primas o materiales iniciales ópticamente inactivos, por ejemplo mediante la resolución de mezclas racémicas o mediante síntesis estereoselectiva. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N y similares también pueden estar presentes en los compuestos que se describen en el presente documento, de manera que la presente invención contempla todos estos isómeros estables. También se describen los isómeros geométricos 'cis' y 'trans' de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas.
[0068] La resolución de mezclas racémicas de compuestos puede realizarse mediante cualquiera de los numerosos métodos que se conocen en este campo. Un método ejemplar incluye la recristalización fraccional, que utiliza un ácido de resolución quiral que es un ácido orgánico, ópticamente activo y formador de sales. Los agentes de resolución adecuados para los métodos de recristalización fraccional son, por ejemplo, los ácidos ópticamente activos, como las formas D y L del ácido tartárico, el ácido diacetiltartárico, el ácido dibenzoiltartárico, el ácido mandélico, el ácido málico y el ácido láctico, o los diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos, como el ácido p-canforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para los métodos de cristalización fraccional incluyen las formas estereoisoméricamente puras de a-metilbencilamina (por ejemplo, las formas S y R, o las formas diastereoisoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, y 1,2-diaminociclohexano.
[0069] La resolución de mezclas racémicas también puede realizarse mediante elución en una columna cargada con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). Una persona versada en este campo puede determinar una composición de solvente de elución adecuada.
[0070] Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas son el resultado de intercambiar un enlace simple con un enlace doble adyacente junto con la migración simultánea o concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen los tautómeros prototrópicos, que son los estados de protonación isoméricos con la misma fórmula empírica y carga total. Los ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen los pares cetona-enol, los pares amida-ácido imídico, los pares lactama-lactima, los pares enamina-imina y las formas anulares en las que un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2 H- y 4H- 1, 2, 4-triazol, 1H- y 2 H- isoindol, y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o estéricamente bloqueadas en una forma mediante la sustitución apropiada.
[0071] Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que existan en los compuestos finales o intermedios. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número másico.
[0072] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término 'compuesto' incluye todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos con las estructuras mostradas. Se pretende que los compuestos del presente documento identificados mediante su nombre o estructura como una forma tautomérica particular también incluyan a otras formas tautoméricas, a menos que se especifique lo contrario (por ejemplo, en el caso de los anillos de purina, a menos que se indique lo contrario, cuando la estructura o el nombre del compuesto tiene el tautómero 9H, se entiende que también se incluye o abarca el tautómero 7H).
[0073] Todos los compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos, pueden encontrarse junto con otras sustancias como agua y solventes (por ejemplo, hidratos y solvatos) o pueden estar aislados.
[0074] En algunas realizaciones, los compuestos de la invención, o las sales de estos, están sustancialmente aislados. 'Sustancialmente aislados' significa que el compuesto está separado -al menos parcial o sustancialmentedel medio o entorno en el que se formó o se detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida con los compuestos de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos en torno a un 50%, al menos en torno a un 60%, al menos en torno a un 70%, al menos en torno a un 80%, al menos en torno a un 90%, al menos en torno a un 95%, al menos en torno a un 97% o al menos en torno a un 99% en peso de los compuestos de la invención, o sales de estos. Los métodos para aislar compuestos y sus sales son rutinarios en este campo.
[0075] En el presente documento, la expresión 'farmacéuticamente aceptable' se usa para hacer referencia a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, atendiendo a criterios de buen juicio médico, son adecuados para usarse en contacto con tejidos humanos o animales sin provocar una excesiva toxicidad, irritación o respuesta alérgica, u otros problemas o complicaciones, y que conllevan una relación beneficio/riesgo razonable.
[0076] Tal y como se utilizan en el presente documento, las expresiones 'temperatura ambiente' o 'temperatura ambiental' son muy conocidas en este campo y, generalmente, hacen referencia a una temperatura (por ejemplo, la temperatura de una reacción) que es aproximadamente igual que la temperatura del espacio o estancia en el que se lleva a cabo la reacción; por ejemplo, una temperatura de entre unos 20° C y unos 30° C.
[0077] La presente invención también incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos que se describen en el presente documento. Tal y como se utiliza en el presente documento, la expresión 'sales farmacéuticamente aceptables' hace referencia a los derivados de los compuestos desvelados, de manera que el compuesto original se modifica convirtiendo un resto o fracción de un ácido o una base existente en su forma salina. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales ácidas -orgánicas o minerales- de residuos básicos, como aminas; y las sales orgánicas o alcalinas de residuos ácidos, como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas convencionales del compuesto original formadas, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto original, que contiene una porción o fracción ácida o básica, usando métodos químicos convencionales. Generalmente, estas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas libres ácidas o básicas de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido o base apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de ambos; generalmente, se prefieren los medios no acuosos como el éter, el acetato de etilo, los alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol o butanol) o el acetonitrilo (MeCN). En 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 17a Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19, y en Stahl et al., 'Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use', (Wiley, 2002) pueden encontrarse diversas listas de sales adecuadas. En algunas realizaciones, los compuestos que se describen en el presente documento incluyen las formas de N-óxido.
[0078] En el presente documento pueden usarse las siguientes abreviaturas: AcOH (ácido acético); AC2O (anhídrido acético); aq. (acuoso); atm. (atmósfera(s)); Boc (t-butoxicarbonil); br (amplio); Cbz (carboxibenzil); calc. (calculado); d (doblete); dd (doblete de dobletes); dCm (diclorometano); d Ea D (dietil azodicarboxilato); DIAD (N,N' -diisopropil azidodicarboxilato); DIPEA (N,N diisopropiletilamina); DMF (N,N-dimetilformamida); Et (etil); EtOAc (acetato de etilo); g (gramo(s)); h (hora(s)); HATU (N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronium hexafluorofosfato); HCl (ácido clorhídrico); HPLC (cromatografía líquida de alta eficacia); Hz (hertz); J (constante de acoplamiento); LCMS (cromatografía líquida-espectrometría de masas); m (multiplete); M (molar); mCPBA (ácido 3-cloroperoxibenzoico); MgSO4 (sulfato de magnesio); MS (espectrometría de masas); Me (metil); MeCN (acetonitrilo); MeOH (metanol); mg (miligramo(s)); min. (minutos(s)); mL (mililitro(s)); mmol (milimol(es)); N (normal); NaHCO3 (bicarbonato sódico); NaOH (hidróxido sódico); Na2SO4 (sulfato de sodio); NH4Cl (cloruro de amonio); NH4OH (hidróxido de amonio); nM (nanomolar); NMR (resonancia magnética nuclear); OTf (trifluorometanosulfonato); Pd (paladio); Ph (fenil); pM (picomolar); POCb (cloruro de fosforilo); RP-HPLC (cromatografía líquida de alta eficacia de fase inversa); s (singlete); t (triplete o terciario); TBS (tertbutildimetilsilil); tert (terciario); tt (triplete de tripletes); t-Bu (tert-butyl); TFA (ácido trifluoroacético); THF (tetrahidrofurano); mg (microgramo(s)); mL (microlitro(s)); mM (micromolar); wt% (porcentaje de peso).
II. SÍNTESIS
[0079] Los compuestos de la presente invención, incluyendo las sales de los mismos, pueden prepararse usando técnicas de síntesis orgánica conocidas y pueden sintetizarse siguiendo cualquiera de las numerosas vías o rutas sintéticas posibles.
[0080] Las reacciones para preparar los compuestos de la invención pueden realizarse en solventes adecuados que una persona versada en el campo de la síntesis orgánica puede seleccionar fácilmente. Los solventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales iniciales (los reactivos o reactantes), los intermediarios u otros productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo temperaturas que pueden oscilar entre la temperatura de congelación del solvente y la temperatura de ebullición del solvente. Una reacción dada puede realizarse en un solvente o una mezcla de más de un solvente. Dependiendo del paso particular de la reacción, el especialista cualificado puede seleccionar los solventes adecuados para dicho paso particular de la reacción.
[0081] La preparación de los compuestos de la invención puede conllevar la protección y la desprotección de diversos grupos químicos. Una persona versada en este campo puede determinar fácilmente las necesidades de protección y desprotección y la selección de grupos protectores adecuados. La química de los grupos protectores se describe, por ejemplo, en Kocienski, 'Protecting Groups', (Thieme, 2007); Robertson, 'Protecting Group Chemistry', (Oxford University Press, 2000); Smith et al., 'March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure', 6a Ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al., 'Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry', J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; y Wuts et al., 'Protective Groups in Organic Synthesis', 4a Ed., (Wiley, 2006).
[0082] Las reacciones pueden supervisarse o monitorizarse usando cualquier método adecuado que sea conocido en este campo. Por ejemplo, la formación del producto puede supervisarse mediante medios espectroscópicos, como la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C), la espectroscopia de infrarrojos, la espectrofotometría (por ejemplo, UV-visibles), la espectrometría de masas, o los métodos cromatográficos como la cromatografía líquida de alta eficacia (o HPLC, por sus siglas en inglés), la cromatografía liquida-espectroscopia de masas (o LCMS) o la cromatografía en capa fina (o TLC). Las personas versadas en este campo pueden purificar los compuestos usando diversos métodos, incluyendo la cromatografía líquida de alta eficacia (HpLc ) ('Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization', Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J., Combi. Chem., 2004, 6(6), 874-883) y la cromatografía de sílice en fase normal.
[0083] Los compuestos con la Fórmula I pueden formarse tal y como se muestra en el Esquema I (Scheme I). Los fenoles (i) pueden alquilarse usando condiciones de alquilación estándar (Cy2C(O)C(R10))-X (ii), donde X es un grupo saliente como halo [por ejemplo, Br, Cl, I] o mesilato), o usando condiciones de Mitsunobu (por ejemplo, (Cy2C(O)C(R10))-X, donde X = OH (ii), DEAD o PIÍ3P) para obtener derivados del éter (iii). La ciclación o ciclización 'in situ' o tras calentamiento puede producir imina (iv), que, tras la reducción del grupo nitro (por ejemplo, H2 con Pd/C o FE), proporciona amina (v). Los compuestos (v) pueden hacerse reaccionar con carbonildiimidazol o fosgeno para formar una urea y después halogenarse con W-clorosuccinimida, W-bromosuccinimida o W-iodosuccinimida para obtener un haluro tricíclico (vi), de manera que X = Cl, Br o I. La urea (vi) puede unirse a M-(3,5-dimetilisoxazol), donde M es un ácido borónico, un éster borónico o un metal adecuadamente sustituido, en condiciones de Suzuki estándares o en condiciones de Stille estándares (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), y una base (por ejemplo, una base de carbonato o bicarbonato)) o en condiciones de Negishi estándares (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)), para obtener (ix).
[0084] De manera alternativa, la urea (vi) puede halogenarse mediante tratamiento con POCb, y tratarse posteriormente con una amina (HNRR), para obtener (x), que después puede unirse a M-(3,5-dimetilisoxazol), donde M es un ácido borónico, un éster borónico o un metal adecuadamente sustituido (por ejemplo, Cy1-M es Cy1-B(OH)2, Cy1-Sn(Bu)4, o Zn-Cy1), en condiciones de Suzuki estándares o en condiciones de Stille estándares (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), y una base (por ejemplo, una base de carbonato o bicarbonato)) o en condiciones de Negishi estándares (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)), para obtener (ix).
[0085] De manera alternativa, la urea (ix) puede halogenarse tras el tratamiento con POCb, y tratarse posteriormente con una amina (HNRR), para obtener (xi), donde R5 = NRR, o el derivado de cloruro puede unirse a M-Cy1, donde M es un ácido borónico, un éster borónico o un metal adecuadamente sustituido, en condiciones de Suzuki estándares o en condiciones de Stille estándares (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), y una base (por ejemplo, una base de carbonato o bicarbonato)) o en condiciones de Negishi estándares (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)), para obtener (xi).
[0086] El compuesto amino (v) puede tratarse con un ortoéster, como Cy1C(OEt)3, o un aldehído Cy1CHO y NaHSO3, para obtener un intermediario, que puede halogenarse con W-clorosuccinimida, W-bromosuccinimida o W-iodosuccinimida para obtener (x), donde X = Cl, Br o I, que, asimismo, puede convertirse en los compuestos de la invención (xi), tal y como se ha explicado anteriormente.
Esquema 1
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[0087] El esquema general que se muestra más arriba puede modificarse para la síntesis de compuestos particulares. Por ejemplo, los productos o intermediarios pueden modificarse para introducir grupos funcionales particulares. De manera alternativa, los sustituyentes pueden modificarse en cualquier paso o etapa de la síntesis global usando métodos que resultan conocidos para las personas versadas en este campo, por ejemplo tal y como se explica en Larock, 'Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations', (Wiley, 1999); y Katritzky et al. (Ed.), 'Comprehensive Organic Functional Group Transformations' (Pergamon Press, 1996).
[0088] Los materiales iniciales, los reactivos y los intermediarios cuya síntesis no se describe en el presente documento están disponibles comercialmente, se conocen en la literatura o pueden prepararse usando métodos que resultan conocidos para una persona versada en este campo.
[0089] Las personas versadas en este campo entenderán que los procesos descritos no son los únicos medios mediante los cuales pueden sintetizarse los compuestos de la invención, de manera que existe una gran variedad de reacciones orgánicas sintéticas que pueden usarse potencialmente para sintetizar los compuestos de la invención. Las personas versadas en este campo sabrán cómo seleccionar e implementar las vías o rutas sintéticas adecuadas. Los métodos de síntesis adecuados para los materiales iniciales, los intermediarios y los productos pueden identificarse tomando como referencia la literatura, incluidas diversas fuentes de referencia como: 'Advances in Heterocyclic Chemistry', Vols. 1-107 (Elsevier, 1963-2012); 'Journal of Heterocyclic Chemistry', Vols. 1-49 (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1964-2012); Carreira, et al. (Ed.), 'Science of Synthesis', Vols. 1-48 (2001-2010) y 'Knowledge Updates', KU2010/1-4; 2011/1-4; 2012/1-2 (Thieme, 2001-2012); Katritzky, et al. (Ed.), 'Comprehensive Organic Functional Group Transformations', (Pergamon Press, 1996); Katritzky et al. (Ed.); 'Comprehensive Organic Functional Group Transformations II' (Elsevier, 2a Edición, 2004); Katritzky et al. (Ed.), 'Comprehensive Heterocyclic Chemistry' (Pergamon Press, 1984); Katritzky et al., 'Comprehensive Heterocyclic Chemistry II', (Pergamon Press, 1996); Smith et al., 'March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure', 6a Ed. (Wiley, 2007); Trost et al. (Ed.), 'Comprehensive Organic Synthesis' (Pergamon Press, 1991).
III. MÉTODOS DE UTILIZACIÓN
[0090] Los compuestos de la invención pueden inhibir una o más proteínas BET (BRD2, BRD3, BRD4 y BRD-t). En algunas realizaciones, los compuestos de la invención inhiben de manera selectiva una o más proteínas BET frente a otra(s). 'Selectivo/a' significa que el compuesto se une a una proteína BET o inhibe una proteína BET con mayor afinidad o potencia, en comparación con una referencia, por ejemplo otra proteína BET. Por ejemplo, los compuestos pueden ser selectivos con BRD2 frente a BRD3, BRD4 y BRD-t; selectivos con BRD3 frente a BRD2, BRD4 y BRD-t; selectivos con BRD4 frente a BRD2, BRD3 y BRD-t; o selectivos con BRD-t frente a BRD2, BRD3 y BRD4. En algunas realizaciones, los compuestos inhiben dos o más proteínas BET, o todas las proteínas BET. En general, la 'selectividad' puede ser de al menos unas 5 veces, al menos unas 10 veces, al menos unas 20 veces, al menos unas 50 veces, al menos unas 100 veces, al menos unas 200 veces, al menos unas 500 veces o al menos unas 1000 veces.
[0091] Por consiguiente, los compuestos de la invención son útiles para tratar trastornos o enfermedades mediados por proteínas BET. La expresión 'mediado(s) por proteínas BET' (o, simplemente, 'mediado(s) por BET') hace referencia a cualquier afección o enfermedad en la que una o más proteínas BET (como BRD2, BRD3, BRD4 y/o BRD-t, o un mutante de estas) tienen un papel, o a los casos en los que la afección o enfermedad está relacionada con la expresión o la actividad de una o más proteínas BET. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden usarse para tratar o mitigar la gravedad de afecciones y enfermedades en las que se sabe que las proteínas BET (como Br D2, BRD3, BRD4 y/o BRD-t, o un mutante de estas) tienen un papel.
[0092] Las enfermedades, trastornos o afecciones que pueden tratarse usando los compuestos de la presente invención incluyen -pero no se limitan a- el cáncer y otros trastornos proliferativos, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias crónicas, enfermedades inflamatorias agudas, sepsis e infecciones víricas o virales. Las enfermedades pueden tratarse administrando a un individuo (es decir, un paciente) que necesite el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz o una dosis de un compuesto de la invención, o de cualquiera de sus realizaciones, o una composición farmacéutica de la misma. La presente divulgación también proporciona un compuesto de la invención, o de cualquiera de sus realizaciones, o una composición farmacéutica de la misma, que se usa para tratar un trastorno o enfermedad mediado por BET. Asimismo, se proporciona el uso o utilización de un compuesto de la invención, o de cualquiera de sus realizaciones, o una composición farmacéutica de la misma, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o enfermedad mediados por BET.
[0093] Las enfermedades que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen el cáncer. El cáncer puede incluir los siguientes tipos: cáncer adrenal, carcinoma de células acínicas o acinares, neuroma acústico, melanoma lentiginoso acral, acrospiroma, leucemia eosinofílica aguda, leucemia eritroide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia promielocítica aguda, adenocarcinoma, carcinoma adenoide quístico, adenoma, tumor odontogénico adenomatoide, carcinoma adenoescamoso, neoplasia de tejido adiposo, carcinoma adrenocortical, leucemia/linfoma de células T adultas, leucemia agresiva de células NK, linfoma relacionado con el SIDA, rabdomiosarcoma alveolar, sarcoma alveolar de partes blandas, fibroma ameloblástico, linfoma anaplásico de células grandes, cáncer anaplásico de tiroides, linfoma angioinmunoblástico de células T, angiomiolipoma, angiosarcoma, astrocitoma, tumor rabdoide teratoide atípico, leucemia linfocítica crónica de células B, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma de células B, carcinoma de células basales, cáncer del tracto biliar, cáncer de vejiga, blastoma, cáncer óseo o cáncer de huesos, tumor de Brenner, tumor de Brown, linfoma de Burkitt, cáncer de mama, cáncer cerebral, carcinoma, carcinoma in situ, carcinosarcoma, tumor de cartílago, cementoma, sarcoma mieloide, condroma, cordoma, coriocarcinoma, papiloma del plexo coroideo, sarcoma de células claras del riñón, craniofaringioma, linfoma cutáneo de células T, cáncer cervical, cáncer colorrectal, enfermedad de Degos, tumor desmoplásico de células pequeñas y redondas, linfoma difuso de células B grandes, tumor neuroepitelial disembrioplástico, disgerminoma, carcinoma embrional, neoplasia de las glándulas endocrinas, tumor del seno endodérmico, linfoma de células T asociado a enteropatía, cáncer esofágico, fetus in fetu, fibroma, fibrosarcoma, linfoma folicular, cáncer de tiroides folicular, ganglioneuroma, cáncer gastrointestinal, tumor de células germinales, coriocarcinoma gestacional, fibroblastoma de células gigantes, tumor de células gigantes del hueso, tumor glial, glioblastoma multiforme, glioma, gliomatosis cerebri o gliomatosis cerebral, glucagonoma, gonadoblastoma, tumor de células de la granulosa, ginandroblastoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, leucemia de células pilosas, hemangioblastoma, cáncer de cabeza y cuello, hemangiopericitoma, malignidad hematológica, hepatoblastoma, linfoma hepatoesplénico de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, carcinoma lobular invasivo, cáncer intestinal, cáncer de riñón, cáncer de laringe, lentigo maligno, carcinoma letal de la línea media, leucemia, tumor de células de Leydig, liposarcoma, cáncer de pulmón, linfangioma, linfangiosarcoma, linfoepitelioma, linfoma, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia linfocítica crónica, cáncer de hígado, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, linfoma MALT, histiocitoma fibroso maligno, tumor maligno de la vaina del nervio periférico, tumor tritón maligno, linfoma de células del manto, linfoma de células B de zona marginal, leucemia de mastocitos, tumor mediastínico de células germinales, carcinoma medular de la mama, cáncer de tiroides medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, cáncer de células de Merkel, mesotelioma, carcinoma urotelial metastásico, tumor mulleriano mixto, tumor mucinoso, mieloma múltiple, neoplasia del tejido muscular, micosis fungoide, liposarcoma mixoide, mixoma, mixosarcoma, carcinoma nasofaríngeo, neurinoma, neuroblastoma, neurofibroma, neuroma, melanoma nodular, cáncer ocular, oligoastrocitoma, oligodendroglioma, oncocitoma, meningioma de la vaina del nervio óptico, tumor del nervio óptico, cáncer de boca o cáncer oral, osteosarcoma, cáncer de ovarios, tumor de Pancoast, cáncer de tiroides papilar, paraganglioma, pinealoblastoma, pineocitoma, pituicitoma, adenoma pituitario, tumor pituitario, plasmacitoma, poliembrioma, linfoma linfoblástico T precursor, linfoma primario del sistema nervioso central, linfoma de efusión primaria, cancer peritoneal primario, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de faringe, pseudomixoma peritoneal, carcinoma de células renales, carcinoma medular renal, retinoblastoma, rabdomioma, rabdomiosarcoma, transformación de Richter, cáncer rectal, sarcoma, Schwannomatosis, seminoma, tumor de células de Sertoli, tumor del estroma gonadal del cordón sexual, carcinoma de células en anillo de sello, cáncer de piel, tumor de células pequeñas, redondas y azules, carcinoma de células pequeñas, sarcoma de tejidos blandos, somatostatinoma, verruga del hollín (o cáncer del barrido de la chimenea), tumor espinal, linfoma esplénico de la zona marginal, carcinoma de células escamosas, sarcoma sinovial, enfermedad de Sézary, cáncer del intestino delgado, carcinoma escamoso, cáncer de estómago, linfoma de células T, cáncer de testículos, tecoma, cáncer de tiroides, carcinoma de células de transición, cáncer de garganta, cáncer de uraco, cáncer urogenital, carcinoma urotelial, melanoma uveal, cáncer de útero, carcinoma verrugoso, glioma de la vía visual, cáncer vulvar, cáncer vaginal, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumor de Warthin y tumor de Wilms. En algunas realizaciones, el cáncer puede ser: adenocarcinoma, leucemia/linfoma de células T adultas, cáncer de vejiga, blastoma, cáncer de hueso, cáncer de mama, cáncer de cerebro, carcinoma, sarcoma mieloide, cáncer cervical, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer gastrointestinal, glioblastoma multiforme, glioma, cáncer de la vesícula biliar, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer intestinal, cáncer de riñón, cáncer de laringe, leucemia, cáncer de pulmón, linfoma, cáncer hepático o cáncer de hígado, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mieloide aguda (o AML, por sus siglas en inglés), linfoma difuso de células B grandes (o DLBCL, por sus siglas en inglés), cáncer ocular, tumor del nervio óptico, cáncer oral o cáncer de boca, cáncer de ovarios, tumor pituitario, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de faringe, carcinoma de células renales, cáncer rectal, sarcoma, cáncer de piel, tumor espinal, cáncer del intestino delgado, cáncer de estómago, linfoma de células T, cáncer de testículos, cáncer de tiroides, cáncer de garganta, cáncer urogenital, carcinoma urotelial, cáncer de útero, cáncer vaginal o tumor de Wilms. En algunas realizaciones, el cáncer puede ser: leucemia/linfoma de células T adultas, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, leucemia, linfoma, mieloma múltiple, leucemia mieloide aguda (o AML), linfoma difuso de células B grandes (o DLBCL), linfoma primario del sistema nervioso central o linfoma de células T. En algunas realizaciones, el cáncer es un linfoma de Hodgkin. En algunas realizaciones, el cáncer es leucemia. En algunas realizaciones, el cáncer es un linfoma. En algunas realizaciones, el cáncer es un linfoma de células T.
[0094] En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer hematológico.
[0095] En algunas realizaciones, el cáncer es: mieloma múltiple, leucemia mieloide aguda (AML) o linfoma difuso de células B grandes (DLBCL). En algunas realizaciones, el cáncer es un mieloma múltiple. En algunas realizaciones, el cáncer es leucemia mieloide aguda (AML). En algunas realizaciones, el cáncer es un linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).
[0096] Las enfermedades que pueden tratarse usando los compuestos de la invención también incluyen los cánceres dependientes de MYC, de manera que el cáncer está relacionado con al menos una de las siguientes: la expresión del ARN de MYC o la expresión de las proteínas de MYC. Los pacientes para este tratamiento pueden identificarse determinando la expresión del ARN de MYC o la expresión de las proteínas de MYC en las células o tejidos cancerosos.
[0097] Las enfermedades que pueden tratarse con los compuestos de la invención también incluyen los trastornos proliferativos no cancerosos. Los ejemplos de trastornos proliferativos que pueden tratarse incluyen los siguientes tumores -o enfermedades- benignos: tumores de tejidos blandos, tumores óseos, tumores espinales y de cerebro, tumores orbitarios y de párpados, granuloma, lipoma, meningioma, neoplasia endocrina múltiple, pólipos nasales, tumores pituitarios, prolactinoma, pseudotumor cerebral, queratosis seborreica, pólipos estomacales, nódulos tiroideos, neoplasias quísticas del páncreas, hemangiomas, nódulos de las cuerdas vocales, pólipos y quistes, enfermedad de Castleman, enfermedad pilonidal crónica, dermatofibroma, quiste pilar, granuloma piógeno y síndrome de poliposis juvenil.
[0098] Las enfermedades y las afecciones que pueden tratarse con los compuestos de la invención también incluyen las enfermedades inflamatorias y autoinmunes crónicas. Los ejemplos de enfermedades inflamatorias y autoinmunes que pueden tratarse incluyen los siguientes: rechazo agudo, hiperagudo o crónico de órganos trasplantados, gota aguda, respuestas inflamatorias agudas (por ejemplo, síndrome de dificultad respiratoria aguda y lesión por isquemia-reperfusión), enfermedad de Addison, agamaglobulinemia, rinitis alérgica, alergia, alopecia, enfermedad de Alzheimer, apendicitis, aterosclerosis, asma, osteoartritis, artritis juvenil, artritis psoriásica, artritis reumatoide, dermatitis atópica, alopecia autoinmune, estados autoinmunes hemolíticos y trombocitopénicos, hipopituitarismo autoinmune, enfermedad poliglandular autoinmune, enfermedad de Behcet, enfermedades cutáneas bullosas, colecistitis, púrpura trombocitopénica idiopática crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (o COPD), cirrosis, enfermedad degenerativa de las articulaciones, depresión, dermatitis, dermatomiositis, eccema, enteritis, encefalitis, gastritis, glomerulonefritis, arteritis de células gigantes, síndrome de Goodpasture, síndrome de Guillain-Barré, gingivitis, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, hepatitis, hipofisitis, enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), enfermedad pélvica inflamatoria, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Kawasaki, choque endotóxico inducido por LPS, meningitis, esclerosis múltiple, miocarditis, miastenia gravis, micosis fungoide, miositis, nefritis, osteomielitis, pancreatitis, enfermedad de Parkinson, pericarditis, anemia perniciosa, neumonitis, colangitis esclerosante primaria biliar, poliarteritis nudosa, psoriasis, retinitis, escleritis, escleracierma, escleroderma, sinusitis, enfermedad de Sjogren, sepsis, shock séptico, quemaduras solares, lupus eritematoso sistémico, rechazo de injertos tisulares, tiroiditis, diabetes de tipo I, arteritis de Takayasu, uretritis, uveitis, vasculitis, vasculitis que incluye la arteritis de células gigantes, vasculitis con afectación de órganos (como glomerulonefritis), vitíligo, macroglobulinemia de Waldenstrom y granulomatosis de Wegener.
[0099] Las enfermedades y las afecciones que pueden tratarse con los compuestos de la invención también incluyen las enfermedades y las afecciones que provocan respuestas inflamatorias a infecciones con bacterias, virus, hongos, parásitos o las toxinas de estos, como la sepsis, síndrome de sepsis, shock séptico, endotoxaemia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), síndrome de disfunción multiorgánica, síndrome de shock tóxico, lesión pulmonar aguda, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA o ARDS), fallo renal agudo, hepatitis fulminante, quemaduras, pancreatitis aguda, síndromes postoperatorios o postquirúrgicos, sarcoidosis, reacción de Herxheimer, encefalitis, mielitis, meningitis, malaria, SIRS asociado a infecciones virales como la gripe, herpes zóster, herpes simple y coronavirus.
[0100] Otras enfermedades que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen las infecciones víricas o virales. Los ejemplos de infecciones virales que pueden tratarse incluyen las siguientes: virus de Epstein-Barr, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus del herpes, virus de la inmunodeficiencia humana, virus del papiloma humano, adenovirus, poxvirus y otros virus de ADN basados en episomas. Por consiguiente, los compuestos pueden usarse para tratar enfermedades y afecciones como las infecciones y reactivaciones del herpes simple, el herpes labial, las infecciones y reactivaciones del herpes zóster, la varicela, el herpes zóster, el virus del papiloma humano, la neoplasia cervical, las infecciones de adenovirus (incluida la enfermedad respiratoria aguda) e infecciones de poxvirus como la viruela bovina, la viruela y la peste porcina africana. En una realización particular, los compuestos de la invención están indicados para el tratamiento de las infecciones por el virus del papiloma humano en la piel o en los epitelios cervicales.
[0101] Las enfermedades y las afecciones que pueden tratarse con los compuestos de la invención también incluyen las enfermedades y las afecciones que están asociadas a la lesión por isquemia-reperfusión. Los ejemplos de estas afecciones incluyen las siguientes: infarto de miocardio, isquemia cerebrovascular (ataque cerebral), síndromes coronarios agudos, lesión de reperfusión renal, trasplante de órganos, cirugía de revascularización coronaria, procedimientos de derivación cardiopulmonar y embolia pulmonar, renal, hepática, gastrointestinal o de las extremidades periféricas.
[0102] Los compuestos de la invención también son útiles para tratar trastornos del metabolismo lipídico -o metabolismo de los lípidos- mediante la regulación de APO-A1, como la hipercolesterolemia, la aterosclerosis y la enfermedad de Alzheimer.
[0103] Los compuestos de la invención también son útiles para tratar enfermedades fibróticas como la fibrosis pulmonar idiopática, la fibrosis renal, la estenosis postoperatoria, la formación de queloides, el escleroderma y la fibrosis cardíaca.
[0104] Los compuestos de la invención también pueden usarse para tratar indicaciones oftalmológicas como el ojo seco.
[0105] Los compuestos de la invención también pueden usarse para tratar enfermedades cardíacas como la insuficiencia cardíaca.
[0106] Los compuestos de la invención también pueden usarse para tratar el síndrome mielodisplásico (o MDS).
[0107] Tal y como se utiliza en el presente documento, la expresión 'poner en contacto (con)' hace referencia a la unión de los restos o fracciones indicados en un sistema 'in vitro' o en un sistema 'in vivo'. Por ejemplo, 'poner en contacto' una proteína BET con un compuesto de la invención incluye administrar un compuesto de la presente invención a un individuo o paciente, como un humano, que tenga una proteína BET, y también incluye -por ejemplointroducir un compuesto de la invención en una muestra que contiene una preparación celular o purificada que contiene la proteína BET.
[0108] Tal y como se utilizan en el presente documento, los términos 'individuo' o 'paciente', usados indistintamente, hacen referencia a cualquier animal, incluidos los mamíferos, y, preferiblemente, hacen referencia a ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado, ovejas, caballos o primates y, más preferiblemente, humanos.
[0109] Tal y como se utiliza en el presente documento, la frase 'cantidad terapéuticamente eficaz' hace referencia a una cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal que se pretende conseguir en un tejido, sistema, animal, individuo o humano por parte de un investigador, veterinario, médico u otro científico o terapeuta.
[0110] Tal y como se utilizan en el presente documento, los términos 'tratar' o 'tratamiento' hacen referencia a inhibir una enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que muestra o experimenta la patología o la sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, frenar o impedir un mayor desarrollo de la patología y/o la sintomatología) o mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que muestra o experimenta la patología o la sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o la sintomatología), por ejemplo disminuyendo la gravedad de la enfermedad.
[0111] Tal y como se utilizan en el presente documento, los términos 'prevenir', 'evitar' o 'prevención' hacen referencia a prevenir o evitar una enfermedad; por ejemplo, prevenir o evitar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a dicha enfermedad, afección o trastorno, pero que aún no muestra o experimenta la patología o la sintomatología de la enfermedad.
[0112] En el caso de los términos 'por ejemplo', 'como' y sus equivalentes gramaticales, se entiende que van seguidos de la expresión 'y sin limitación(es)', a menos que se indique expresamente lo contrario.
[0113] Las formas singulares 'un', 'una', 'el' y 'la' incluyen sus referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
[0114] Los términos 'alrededor de', 'en torno a' o 'unos/as' significan 'aproximadamente' (por ejemplo, aproximadamente ±10% del valor indicado).
IV. TERAPIAS COMBINADAS
[0115] Los compuestos de la invención pueden usarse en tratamientos combinados en los que el compuesto de la invención se administra junto con otros tratamientos como la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Habitualmente, los agentes terapéuticos adicionales son aquellos que se usan normalmente para tratar la enfermedad o afección particular que se ha de tratar. Los agentes terapéuticos adicionales pueden incluir, por ejemplo, los siguientes: quimioterapia, agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores, y también los inhibidores de las quinasas o cinasas Bcr-Abl, Flt-3, RAF, FAK y JAK para tratar las enfermedades, afecciones y trastornos asociados a las proteínas BET. Los -uno o más- agentes farmacéuticos adicionales pueden administrarse a un paciente simultáneamente o secuencialmente. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con un agente terapéutico dirigido a un regulador epigenético. Los ejemplos de reguladores epigenéticos incluyen los siguientes: histona lisina metiltransferasas, histona arginina metiltransferasas, histona demetilasas, histona deacetilasas, histona acetilasas y ADN metiltransferasas. Los inhibidores de la histona deacetilasa incluyen, por ejemplo, vorinostat.
[0116] Para tratar el cáncer y otras enfermedades proliferativas, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos. Los compuestos de la invención también pueden usarse en combinación con terapias médicas como la cirugía o la radioterapia; por ejemplo, la radiación gamma, la radioterapia de haz de neutrones, la radioterapia de haz de electrones, la terapia de protones, la braquiterapia y los isótopos radiactivos sistémicos. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos adecuados incluyen los siguientes: abarelix, aldesleukina, alemtuzumab, alitretinoína, allopurinol, altretamina, anastrozol, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, bevacizumab, bexaroteno, bleomicina, bortezombi, bortezomib, busulfán intravenoso, busulfán oral, calusterona, capecitabina, carboplatina, carmustina, cetuximab, clorambucil, cisplatino, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, catarabina, dacarbazina, dactinomicina, dalteparina sódica, dasatinib, daunorubicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, propionato de dromostanolona, eculizumab, epirrubicina, erlotinib, estramustina, fosfato de etopósido, etopósido, exemestano, citrato de fentanilo, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracil, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, ozogamicina de gemtuzumab, acetato de goserelina, acetate de histrelina, ibritumomab tiuxetan, idarrubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa 2a, irinotecán, ditosilato de lapatinib, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, metoxaleno, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fempropionato de nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oxaliplatina, paclitaxel, pamidronato, panitumumab, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disódico, pentostatina, pipobroman, plicamicina, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, ruxolitinib, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, maleato de sunitinib, tamoxifeno, temozolomida, teniposida, testolactona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, mostaza de uracilo, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vorinostat y zoledronato.
[0117] Para tratar el cáncer y otras enfermedades proliferativas, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con ruxolitinib.
[0118] Para tratar enfermedades inflamatorias o autoinmunes, los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación con un corticosteroide como triamcinolona, dexametasona, fluocinolona, cortisona, prednisolona o flumetolona.
[0119] Para tratar enfermedades inflamatorias o autoinmunes, los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación con un inmunosupresor, como acetónido de fluocinolona (Retisert®), rimexolona (AL-2178, Vexol, Alcon), o ciclosporina (Restasis®).
[0120] Para tratar enfermedades inflamatorias o autoinmunes, los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación con uno o más agentes adicionales seleccionados de entre los siguie ntes: Dehydrex™ (Holles Labs), Civamida (Opko), hialuronato de sodio (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), ciclosporina (ST-603, Sirion Therapeutics), ARG101(T) (testosterona, Argentis), AGR1012(P) (Argentis), ecabet sodio (Senju-Ista), gefarnato (Santen), ácido 15-(s)-hidroxieicosatetraenoico (15(S)-HETE), cevilemina, doxiciclina (ALTY-0501, Alacrity), minociclina, iDestrin™ (NP50301, Nascent Pharmaceuticals), ciclosporina A (Nova22007, Novagali), oxitetraciclina (Duramicina, MOLI1901, Lantibio), CF101 (2S, 3S, 4R, 5R)-3, 4-dihidroxi-5-[6-[(3-iodofenil)metilamino]purin-9-il]-N-metil-oxolano-2-carbamil, Can-Fite Biopharma), voclosporina (LX212 o LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX-10045 (análogo de resolvina sintética, Resolvyx), DYN15 (Dyanmis Therapeutics), rivoglitazona (DE011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01(Ophtalmis Monaco), PCS101 (Pericor Science), REVI-31 (Evolutec), Lacritina (Senju), rebamipida (Otsuka-Novartis), OT-551 (Othera), PAI-2 (Universidad de Pensilvania y Temple University), pilocarpina, tacrolimus, pimecrolimus (AMS981, Novartis), etabonato de loteprednol, rituximab, diquafosol tetrasodio (INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals), dehidroepiandrosterona, anakinra, efalizumab, micofenolato de sodio, etanercept (Embrel®), hidroxicloroquina, NGX267 (TorreyPines Therapeutics) o talidomida.
[0121] En algunas realizaciones, los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación con uno o más agentes seleccionados de entre los siguientes: antibióticos, antivirales, antifúngicos, anestésicos, agentes antiinflamatorios (incluidos antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos) y agentes antialérgicos. Los ejemplos de medicamentos adecuados incluyen los aminoglucósidos como gentamicina, tobramicina, estreptomicina, netilmicina y kanamicina; fluoroquinolonas como ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, lomefloxacina, levofloxacina y enoxacina; naftiridina; sulfonamidas; polimixina; cloranfenicol; neomicina; paramomicina; colistimetato; bacitracina; vancomicina; tetraciclinas; rifampin y sus derivados ('rifampinas'); cicloserina; betalactámicos; cefalosporinas; anfotericinas; fluconazol; flucitosina; natamicina; miconazol; ketoconazol; corticosteroides; diclofenac; flurbiprofeno; ketorolac; suprofeno; cromolina; lodoxamida; levocabastina; nafazolina; antazolina; feniramina o el antibiótico azalida (azálido).
[0122] Otros ejemplos de agentes que también se pueden combinar -uno o más- con los compuestos proporcionados incluyen los siguientes: un tratamiento para la enfermedad de Alzheimer como donepezil y rivastigmina; un tratamiento para la enfermedad de Parkinson como L-DOPA/carbidopa, entacapona, ropinirol, pramipexol, bromocriptina, pergolida, trihexifenidil y amantadina; un agente para tratar la esclerosis múltiple (EM) como interferón beta (e.g., Avonex® y Rebif®), acetato de glatiramer, y mitoxantrona; un tratamiento para el asma como albuterol y montelukast; un agente para tratar la esquizofrenia como zyprexa, risperdal, seroquel y haloperidol; un agente antiinflamatorio como un corticosteroide, como dexametasona o prednisona, un bloqueador de TNF, IL-1RA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalazina; un agente inmunomodulador, incluyendo los agentes inmunosupresores, como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato de mofetilo, un interferón, un corticosteroide, ciclofosfamida, azatioprina y sulfasalazina; un factor neurotrófico como un inhibidor de acetilcolinesterasa, un inhibidor de la MAO, un interferón, un anticonvulsivo, un bloqueador de canales iónicos, riluzol o un agente contra el Parkinson; un agente para tratar enfermedades cardiovasculares como un betabloqueante, un inhibidor de la ECA, un diurético, un nitrato, un bloqueador de los canales de calcio o una estatina; un agente para tratar las enfermedades hepáticas como un corticosteroide, colestiramina, un interferón y un agente antiviral; un agente para tratar los trastornos de la sangre, como un corticosteroide, un agente antileucémico o un factor de crecimiento; o un agente para tratar los trastornos de inmunodeficiencia, como la gammaglobulina.
[0123] En algunas realizaciones, los compuestos de la invención se administran en combinación con un inhibidor de la quinasa JAK (por ejemplo, ruxolitinib, tofacitinib, baricitinib, CYT387, GLPG0634, lestaurtinib, pacritinib, TG101348 o un inhibidor selectivo de JAK1), un inhibidor de la quinasa PIM (incluidos los inhibidores de una o más entre PIM1, PIM2 y PIM3), un inhibidor de la quinasa PI3 (incluidos los inhibidores selectivos de PI3K delta y los inhibidores de PI3K de amplio espectro), un inhibidor de MEK, un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina, un inhibidor de b-RAF, un inhibidor de mTOR, un inhibidor del proteasoma (por ejemplo, bortezomib o carfilzomib), un inhibidor de HDAC (por ejemplo, panobinostat o vorinostat), un inhibidor de la ADN metiltransferasa, dexametasona, melfalán o un inmunomodulador (por ejemplo, lenolidomida o pomalidomida).
[0124] En algunas realizaciones, los compuestos de la invención se administran en combinación con ruxolitinib. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención se administran en combinación con el inhibidor selectivo de JAK1 INCB039110.
[0125] En algunas realizaciones, los compuestos de la invención se administran en combinación con bortezomib, melfalán y/o lenolidomida. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención se administran en combinación con melfalán. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención se administran en combinación con bortezomib. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención se administran en combinación con lenolidomida.
V. FORMULACIÓN, FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN
[0126] Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones pueden prepararse de una manera muy conocida en el campo farmacéutico y pueden administrarse a través de diversas vías dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistémico y dependiendo de la zona tratada. La administración puede ser tópica (incluida la administración transdérmica, epidérmica, oftálmica y en las membranas mucosas, incluida la administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, mediante inhalación o insuflación de polvos de aerosoles, por ejemplo con un pulverizador; o mediante administración intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración parenteral incluye la administración intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular o mediante inyección o infusión; o mediante administración intracraneal, por ejemplo intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una sola dosis de bolo, o puede realizarse, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las formulaciones y las composiciones farmacéuticas de administración tópica pueden incluir los parches transdérmicos, los ungüentos, las cremas, las lociones, los geles, las gotas, los supositorios, los espráis, los líquidos y los polvos. Pueden ser necesarios o recomendables los vehículos o portadores farmacéuticos convencionales, las bases acuosas, oleosas o en polvo, y los espesantes.
[0127] La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo el compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en combinación con uno o más vehículos o portadores farmacéuticamente aceptables (excipientes). En algunas realizaciones, la composición es adecuada para su administración tópica. Al preparar las composiciones de la invención, normalmente el ingrediente activo se mezcla con un excipiente, se diluye con un excipiente o se envuelve en un vehículo o portador como, por ejemplo, una cápsula, una bolsita, un papel u otro recipiente o envase. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que funciona como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Así, las composiciones pueden venir en forma de comprimidos, pastillas, polvos, píldoras, bolsitas, tabletas, comprimidos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina duras y blandas, supositorios, soluciones inyectables esterilizadas y polvos envasados esterilizados.
[0128] Para preparar la formulación, el compuesto activo puede molerse o triturarse para proporcionar el tamaño de partícula adecuado antes de combinarlo con los demás ingredientes. Si el compuesto activo es básicamente insoluble, puede molerse o triturarse hasta obtener un tamaño de partícula (o tamaño de las partículas) de menos de 200 mesh. Si el compuesto activo es básicamente soluble en agua, el tamaño de las partículas puede ajustarse mediante molienda o trituración para proporcionar una distribución básicamente uniforme en la formulación, por ejemplo, alrededor de 40 mesh.
[0129] Los compuestos de la invención pueden molerse o triturarse usando procedimientos de molienda o trituración conocidos, como la molienda en húmedo, para obtener un tamaño de partícula adecuado para la formación de pastillas o comprimidos y otros tipos de formulación. Las preparaciones partidas o divididas finamente (nanopartículas) de los compuestos de la invención pueden prepararse mediante procesos conocidos en este campo; ver, por ejemplo, la Solicitud Internacional n° WO 2002/000196.
[0130] Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen los siguientes: lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, sirope y metilcelulosa. De manera adicional, las formulaciones pueden incluir los siguientes: agentes lubricantes como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y agentes de suspensión; agentes conservantes como metil- y propilhidroxibenzoatos; agentes endulzantes; y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención pueden prepararse o formularse de tal manera que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo tras su administración al paciente empleando procedimientos muy conocidos en este campo.
[0131] Las composiciones pueden formularse en una forma de dosificación individual, de manera que cada dosis contiene entre aproximadamente 5 y aproximadamente 1000 mg (1 g), y más habitualmente entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo. El término 'formas de dosificación individuales' hace referencia a las unidades físicamente discretas o separadas que son adecuadas como dosis unitarias o individuales para sujetos humanos y otros mamíferos, de manera que cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo que está calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
[0132] El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio rango o intervalo de dosificación y, generalmente, se administra en una cantidad farmacéuticamente eficaz. No obstante, debe entenderse que, normalmente, será un médico quien determine la cantidad del compuesto que se administra realmente, en función de los aspectos relevantes, lo cual incluye la enfermedad tratada, la vía de administración elegida, el compuesto administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente concreto, y la gravedad de los síntomas del paciente.
[0133] Para preparar composiciones sólidas como pastillas o tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando decimos que estas composiciones de preformulación son homogéneas, queremos decir que, normalmente, el ingrediente activo se dispersa de un modo uniforme por la composición, de manera que la composición puede separarse o subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitarias o individuales igual de eficaces, como pastillas, tabletas, píldoras o cápsulas. Posteriormente, esta preformulación sólida se subdivide en formas de dosificación individuales como las descritas que contienen, por ejemplo, entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención.
[0134] Las pastillas o tabletas de la presente invención pueden revestirse o elaborarse de cualquier otro modo para obtener un medio o forma de dosificación que presente la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la pastilla o tableta puede contener una dosis interior y una dosis exterior, de manera que la dosis exterior forma una cubierta o envoltura sobre la dosis interior. Ambos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir o soportar la desintegración en el estómago y permite que el componente interior llegue intacto hasta el duodeno o retrasa su liberación. Para estas capas o cubiertas entéricas pueden usarse diversos materiales, incluyendo varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos, como por ejemplo goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las formas líquidas a las que pueden incorporarse los compuestos y composiciones de la presente invención para su administración oral o mediante inyección incluyen las soluciones acuosas, los jarabes adecuadamente aromatizados, las suspensiones acuosas u oleosas y las emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, además de los elixires y otros vehículos o portadores farmacéuticos similares.
[0135] Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen las soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de estos, y los polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes adecuados y farmacéuticamente aceptables, tal y como se ha explicado previamente. En algunas realizaciones, las composiciones se administran mediante vía respiratoria nasal u oral para obtener un efecto sistémico o local. Las composiciones pueden pulverizarse o nebulizarse usando gases inertes. Las soluciones pulverizadas o nebulizadas pueden respirarse directamente desde el dispositivo pulverizador o bien el dispositivo pulverizador puede unirse o acoplarse a una tienda o mascarilla o a un respirador de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, en suspensión o en polvo pueden administrarse oral o nasalmente desde dispositivos que administren la formulación de manera adecuada.
[0136] Las formulaciones tópicas pueden contener uno o más vehículos o portadores convencionales. En algunas realizaciones, los ungüentos pueden contener agua y uno o más portadores hidrófobos seleccionados -por ejemplode entre la parafina líquida, el éter alquílico de polioxietileno, el propilenglicol o la vaselina blanca. Las composiciones portadoras de cremas pueden tener una base de agua en combinación con glicerol y uno o más componentes adicionales, por ejemplo glicerinmonostearato, PEG-glicerinmonostearato y alcohol cetilestearílico. Los geles pueden prepararse o formularse usando alcohol isopropílico y agua, en combinación con otros componentes como glicerol e hidroxietil celulosa. En algunas realizaciones, las formulaciones tópicas contienen al menos aproximadamente un 0,1%, al menos aproximadamente un 0,1%, al menos aproximadamente un 0,25%, al menos aproximadamente un 0,5%, al menos aproximadamente un 1%, al menos aproximadamente un 2% o al menos aproximadamente un 5% en peso del compuesto de la invención. Las formulaciones tópicas pueden envasarse convenientemente en tubos, por ejemplo de 100 g, que opcionalmente incluyen instrucciones para el tratamiento de la afección o enfermedad en cuestión, por ejemplo la psoriasis u otra enfermedad de la piel.
[0137] La cantidad de compuesto o composición que se administre a un paciente variará en función de lo que se administre, el propósito u objetivo de la administración (como la terapia o la profilaxis), el estado o condición del paciente y el modo de administración. En el caso de las aplicaciones terapéuticas, las composiciones pueden administrarse a un paciente que ya padezca una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos frenar o mitigar parcialmente los síntomas de dicha enfermedad y sus complicaciones. Las dosis efectivas dependerán de la afección o enfermedad tratada y también del buen juicio del médico encargado, y atenderán a factores como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y el estado o condición general del paciente.
[0138] Las composiciones administradas a un paciente pueden tener la forma o formato de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales, o bien pueden filtrarse para su esterilización. Las soluciones acuosas pueden envasarse tal cual para su uso, o pueden liofilizarse, de manera que la preparación liofilizada se combina con un vehículo o portador acuoso esterilizado antes de la administración. Normalmente, las preparaciones del compuesto tienen un pH de entre 3 y 11, más preferiblemente de entre 5 y 9, y más preferiblemente de entre 7 y 8. Debe entenderse que el uso o utilización de algunos de los excipientes, vehículos, portadores o estabilizantes mencionados anteriormente conlleva la formación de sales farmacéuticas.
[0139] La dosis terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar en función de -por ejemplo- el uso particular al que está destinado el tratamiento, el modo de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente, y el criterio del médico prescriptor. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de diversos factores, incluyendo la dosis, las características químicas (por ejemplo, la hidrofobia o hidrofobicidad) y la ruta o vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en un 'buffer' o solución amortiguadora fisiológica acuosa que contiene entre aproximadamente un 0,1% y aproximadamente un 10% p/v del compuesto para su administración parenteral. Los rangos o intervalos de dosificación habituales son de entre aproximadamente 1 pg/kg y aproximadamente 1 g/kg de peso corporal al día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosificación es de entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día. Es probable que la dosis dependa de variables como el tipo y el grado de desarrollo de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente en cuestión, la eficacia biológica relativa del compuesto elegido, la formulación o preparación del excipiente y la vía de administración. Las dosis efectivas pueden extrapolarse a partir de 'curvas de respuesta a la dosis' obtenidas a partir de sistemas de evaluación con modelos animales o 'in vitro'.
[0140] Asimismo, las composiciones de la presente invención pueden incluir uno o más agentes farmacéuticos adicionales, como productos de quimioterapia, esteroides, compuestos antiinflamatorios o inmunosupresores, cuyos ejemplos se han ofrecido previamente.
VI. COMPUESTOS MARCADOS Y MÉTODOS DE ENSAYO
[0141] Otro aspecto de la presente invención está relacionado con los compuestos marcados de la invención (radiomarcados, marcados por fluorescencia, etc.) que pueden ser útiles no solo en técnicas de imagen o imagenología, sino también en ensayos, tanto 'in vitro' como 'in vivo', para localizar y cuantificar las proteínas BET en muestras tisulares, incluidas muestras humanas, y para identificar ligandos de proteínas BET mediante la unión por inhibición de un compuesto marcado. En consecuencia, la presente invención incluye ensayos de proteínas BET que contienen estos compuestos marcados.
[0142] Asimismo, la presente invención incluye compuestos de la invención marcados isotópicamente. Un compuesto 'radiomarcado' o 'marcado isotópicamente' es un compuesto de la invención en el que uno o más átomos se remplazan o sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o un número atómico diferente a la masa atómica o número atómico que se encuentran normalmente en la naturaleza (es decir, que existen naturalmente). Los radionucleidos o radioisótopos adecuados que pueden incorporarse a los compuestos de la presente invención incluyen -pero no se limitan a- los siguientes: 3H (también escrito como 'T', de tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 170O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I y 131I. Los radionucleidos que se incorporan a los presentes compuestos radiomarcados dependerán de la aplicación específica de dichos compuestos radiomarcados. Por ejemplo, para los ensayos de marcaje -o ensayos de marcado- y competición de proteínas BET 'in vitro', generalmente resultarán más útiles los compuestos que incorporen a 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I o 35S. En el caso de las aplicaciones de radioimagen, generalmente resultarán más útiles 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br o 77Br.
[0143] Debe entenderse que un compuesto 'marcado' o 'radiomarcado' es un compuesto que ha incorporado al menos un radionucleido. En algunas realizaciones, el radionucleido se selecciona de un grupo que incluye a 3H, 14C, 125I, 35S y 82Br. En algunas realizaciones, el compuesto incorpora 1, 2 o 3 átomos de deuterio.
[0144] Asimismo, la presente invención puede incluir métodos sintéticos para incorporar radioisótopos a los compuestos de la invención. Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos a compuestos orgánicos son muy conocidos en este campo, de manera que una persona con conocimientos y habilidades comunes en este campo reconocerá fácilmente los métodos que pueden aplicarse a los compuestos de la invención.
[0145] Un compuesto de la invención marcado puede usarse en un ensayo de cribado o detección para identificar y evaluar los compuestos. Por ejemplo, un compuesto recientemente sintetizado o identificado (esto es, un compuesto de prueba) que se haya marcado puede evaluarse o analizarse para conocer su capacidad de unión a una proteína BET monitorizando su variación de concentración cuando entra en contacto con la proteína BET, mediante el rastreo o seguimiento del marcado. Por ejemplo, un compuesto de prueba (marcado) puede evaluarse o analizarse para conocer su capacidad de reducir la unión de otro compuesto que se sabe que se une a una proteína BET (es decir, un compuesto estándar). Por consiguiente, la capacidad que tiene un compuesto de prueba para competir con el compuesto estándar para unirse a la proteína BET se correlaciona directamente con su afinidad de unión -o afinidad de enlace-. Por el contrario, en algunos ensayos de detección, el compuesto estándar está marcado y los compuestos de prueba no están marcados.
[0146] Por consiguiente, la concentración del compuesto estándar marcado se supervisa o monitoriza para evaluar la competencia o competición entre el compuesto estándar y el compuesto de prueba y, de este modo, se determina la afinidad de unión relativa del compuesto de prueba.
[0147] A continuación, la invención se describirá más detalladamente mediante ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos tienen un propósito meramente ilustrativo y, por lo tanto, no se pretende que limiten la invención en modo alguno. Las personas versadas en este campo reconocerán fácilmente diversos parámetros que no son críticos o cruciales y que pueden cambiarse o modificarse obteniendo básicamente los mismos resultados. Se descubrió que los compuestos de los Ejemplos son inhibidores de una o más proteínas BET, tal y como se describe más adelante.
VII. KITS
[0148] La presente invención también incluye kits farmacéuticos que son útiles, por ejemplo, para tratar o prevenir los trastornos o enfermedades asociados a proteínas BET, como el cáncer, y que incluyen uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto con la Fórmula (I), o de cualquiera de sus realizaciones. Estos kits también pueden incluir, si se desea, uno o más de los diversos componentes convencionales de los kits farmacéuticos, como, por ejemplo, recipientes con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., algo que resultará evidente para las personas versadas en este campo. En el kit también pueden incluirse instrucciones, en un folleto o bien en la etiqueta, que indiquen las cantidades de los componentes que deben administrarse y ofrezcan pautas de administración y/o pautas para mezclar los componentes.
[0149] A continuación, la invención se describirá más detalladamente mediante ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos tienen un propósito meramente ilustrativo y, por lo tanto, no se pretende que limiten la invención en modo alguno. Las personas versadas en este campo reconocerán fácilmente diversos parámetros que no son críticos o cruciales y que pueden cambiarse o modificarse obteniendo básicamente los mismos resultados. Se descubrió que los compuestos de los Ejemplos son inhibidores de una o más proteínas BET, tal y como se describe más adelante.
EJEMPLOS
[0150] Más abajo se proporcionan diversos procedimientos experimentales para los compuestos de la invención. Se llevaron a cabo purificaciones preparativas mediante LC-MS de algunos de los compuestos preparados en sistemas de fraccionamiento dirigido de la masa de Waters. Los protocolos, el software de control y la configuración básica del equipo para manejar estos sistemas se describen detalladamente en la literatura. Ver, por ejemplo, 'Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS', K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); 'Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification', K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); y 'Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization', K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004). Como norma habitual, los compuestos separados se sometieron a un análisis de cromatografía líquidaespectrometría de masas (LC-MS o LCMS) para comprobar su pureza en las siguientes condiciones: Instrumento: Agilent 1100 series, LC/MSD, Columna: Waters Sunfire™ Ci8, 5 pm, 2,1 x 5,0 mm, 'Buffers': fase móvil A: 0,025% de TFA en agua, y fase móvil B: 0,025% de TFA en acetonitrilo; gradiente de un 2% a un 80% de B en 3 minutos, con una tasa o ritmo de flujo de 1,5 mL/minuto.
[0151] Algunos de los compuestos preparados también se separaron a escala preparatoria mediante cromatografía líquida de alta eficacia de fase inversa (RP-HPLC) con un detector MS o cromatografía flash (gel de sílice), tal y como se explica en los Ejemplos. Las condiciones típicas de las columnas preparativas de cromatografía líquida de alta eficacia de fase inversa (RP-HPLC) son las siguientes:
[0152] pH = 2 purificaciones: Waters Sunfire™ C18, 5 mm, columna de 19 x 100 mm, elución con fase móvil A: 0,1% de TFA (ácido trifluoroacético) en agua y fase móvil B: 0,1% de TFA en acetonitrilo; la tasa de flujo era de 30 mL/minuto; el gradiente de separación se optimizó para cada compuesto usando el 'Protocolo de optimización de métodos específicos de compuestos' ('Compound Specific Method Optimization protocol', en inglés), tal y como se describe en la literatura [ver 'Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization', K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Normalmente, la tasa de flujo usada con la columna de 30 x 100 mm fue de 60 mL/minuto.
[0153] pH = 10 purificaciones: Waters XBridge C185 mm, columna de 19 x 100 mm, elución con fase móvil A: 0,15% de NH4OH en agua y fase móvil B: 0,15% de NH4OH en acetonitrilo; la tasa de flujo era de 30 mL/minuto; el gradiente de separación se optimizó para cada compuesto usando el 'Protocolo de optimización de métodos específicos de compuestos' ('Compound Specific Method Optimization protocol', en inglés), tal y como se describe en la literatura [ver 'Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization', K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Normalmente, la tasa de flujo usada con la columna de 30 x 100 mm fue de 60 mL/minuto.
Intermediario 1
7-(3.5-D¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-fen¡l-4.5-d¡hidro¡m¡dazo[1.5.4-del [1.4lbenzoxazin-2(1H)-ona
[0154]
Figure imgf000022_0001
Paso 1. 5-Nitro-3-fenil-2H-1,4-benzoxazina
[0155]
Figure imgf000022_0002
[0156] La 2-bromoacetofenona (3.9 g. 19 mmol) [Aldrich. cat. # 115835] se añadió en porciones a una suspensión agitada o removida de 2-amino-3-nitrofenol (2.5 g. 16 mmol) [Aldrich. cat. # 297003] y K2CO3 (3.4 g. 24 mmol) en MeCN (100 mL) a temperatura ambiente. La reacción se supervisó o monitorizó mediante LC/MS. Tras remover durante 3 horas. la reacción se completó y después se añadió EtOAc y la solución se filtró para eliminar los sólidos; la capa orgánica se lavó con agua. 1 N de HC1 y salmuera. se secó sobre MgSO4. se filtró y se concentró para obtener 5-nitro-3-fenil-2H-1.4-benzoxazina en forma de aceite oscuro (4.1 g. 100%). Se realizó una LCMS para C14HnN2Oa (M+H)+: m/z = 255.3; hallado: 255.1.
Paso 2: 3-Fenil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-5-amina
[0157]
Figure imgf000022_0003
[0158] El aceite de 5-nitro-3-fenyl-2H-1.4-benzoxazina se recogió en MeOH (50 mL) en un frasco (o botella) agitador Parr. se desoxigenó con nitrógeno. se añadió el catalizador 10% Pd sobre carbono (0.25 g). el recipiente de reacción se cargó a 55 psi con hidrógeno y se agitó. Tras dos horas. la reacción se completó mediante LC/Ms . La reacción se filtró para eliminar el catalizador y se concentró a una presión reducida para obtener 3-fenil-3.4-dihidro-2H-1.4-benzoxazin-5-amina en forma de aceite oscuro. Se realizó una LCMS para C14H15N2O (M+H)+: m/z = 227.1; hallado: 227.1. 1H NMR (500 MHz. DMSO-de) ó 7,44 (d, J = 7.4 Hz. 2H). 7.37 (dd. J = 7.5 Hz. 2H). 7.31 (t. J = 7.2 Hz. 1H).
6.35 (dd. J = 7.9 Hz. 1H). 6.21 (dd. J = 7.8. 1.0 Hz. 1H). 6.07 (d. J = 7.9 Hz. 1H). 5.00 (s. 1H). 4.62 (s. 2H). 4.44 (dd. J = 4.9. 2.6 Hz. 1H). 4.21 - 4.13 (m. 1H). 3.87 (dd.
J = 10.4. 7.7 Hz. 1H).
Paso 3. 4-Fenil-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazin-2(1H)-ona
[0159]
Figure imgf000023_0001
[0160] La 3-fenil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-5-amina (0,95 g, 4,2 mmol) se disolvió en THF (30 mL) y DIPEA (1,5 mL, 8,4 mmol) a temperatura ambiente. El W,W-carbonildiimidazol (0,82 g, 5,0 mmol) se añadió en porciones durante 10 minutos. La reacción se calentó a 70° C durante 1 h y se dejó enfriar a temperatura ambiente y se removió durante la noche. A la mezcla de reacción se le anadió EtOAc y, posteriormente, la mezcla se lavó con agua, bicarbonato sódico y salmuera; después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para obtener el producto crudo en forma de un aceite oscuro. El aceite se trituró con éter etílico para obtener un precipitado. Los sólidos se trituraron dos veces con éter etílico y, después, los sólidos se recogieron y se secaron al aire para obtener 4-fenil-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazin-2(1H)-ona en forma de un sólido marrón (0,51 g, 48%). Se realizó una LCMS para C15H13N2O2 (M+H)+: m/z = 253,1; hallado: 253,1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) ó 10,88 (s, 1H), 7,39 -7,22 (m, 3H), 7,15 - 7.04 (m, 2H), 6,88 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,54 (dd, J = 11,6, 2,2 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 11,6, 3,0 Hz, 1H).
Paso 4. 7-Bromo-4-fenil-4, 5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazin-2(1H)-ona
[0161]
Figure imgf000023_0002
[0162] Una mezcla de 4-fenil-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazin-2(1H)-ona (400 mg, 2 mmol) y N-bromosuccinimida (310 mg, 1,7 mmol) en AcOH (10 mL) se removió a temperatura ambiente durante 2 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción y se concentró para eliminar el AcOH. Los restos o residuos se recogieron en EtOAc y se lavaron con agua saturada de NaHCO3, y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para obtener el producto crudo. El producto se purificó mediante cromatografía en columna flash en un sistema Biotage eluyendo con un hexano: gradiente de EtOAc (0-40%) para obtener 7-bromo-4-fenil-4, 5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazin-2(1H)-one en forma de un aceite ámbar (0,30 g, 60%). Se realizó una LCMS para C15H12BrN2O2(M+H)+: m/z = 331,1, 333,1; hallado: 331,0, 333,0. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) ó 7,42 - 7,23 (m, 3H), 7,23 - 7,09 (m, 3H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,46 (dd, J = 2,6 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 11,6, 3,1 Hz, 1H).
Paso 5: 7-(3, 5-Dimetilisoxazol-4-il)-4-fenil-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazin-2(1H)-ona
[0163] La 7-Bromo-4-fenil-4, 5-dihidroimidazo[1,5,4-de] [1,4]benzoxazin-2(1H)-ona (200 mg, 0,6 mmol) y el 3, 5-dimetil-4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (160 mg, 0,72 mmol) [Aldrich, cat. # 643882] se disolvieron en 1, 4-dioxano (20 mL) y carbonato de potasio (200 mg, 1 mmol) en agua (8 mL). La reacción se desoxigenó con nitrógeno y se añadió el catalizador [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) combinado con DCM (1:1) (20 mg, 0,03 mmol). La mezcla de reacción se desoxigenó con nitrógeno y se calentó a 100° C. Tras calentarse durante 2 h, la reacción se completó mediante LCMS. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió EtOAc y la mezcla se lavó con agua y salmuera; después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para obtener el producto crudo. El producto se purificó con una HPLC preparativa en una columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua:MeCN tamponado o amortiguado a pH 2 con TFA para obtener 7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-fenil-4,5-dihidroimidazo[1, 5, 4-de][1, 4]benzoxazin-2(1H)-ona en forma de sólido blanco (0,10 g, 50%). Se realizó una LCMS para C20H18N3O3 (M+H)+: m/z = 348,1; hallado: 348,1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de) ó 10,96 (s, 1H), 7,38 - 7,24 (m, 3H), 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,57 (dd, J = 11,6, 2,2 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 11,6, 3,1 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
Intermediario 2
7-(3.5-D¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-p¡r¡d¡n-2-¡l-4,5-d¡h¡dro¡m¡dazo[1.5.4-de1 [1,41benzoxazin-2(1H)-ona
[0164]
Figure imgf000024_0001
[0165] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los del Intermediario 1, pero en el Paso 1 se usó 2-bromo-1-(piridin-2-il)etanona HBr [Maybridge CC04005DA]. El producto se purificó mediante HPLC preparativa en una columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua:MeCN tamponado o amortiguado a pH 2 con t Fa para obtener la sal de TFA del compuesto del título en forma de un sólido blanco amorfo (0,015 g, 30%). Se realizó una LCMS para C19H17N4O3 (M+H)+: m/z = 349,1; hallado: 349,1. NMR (300 MHz, DMSO-d6) ó 11,01 (s, 1H), 8,52 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,79 (td, 1H), 7,32 (dd, J = 7,5, 4,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,76 (dd, 1H), 4,44 (dd, J = 11,4, 3,1 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
Intermediario 3
(4S)-7-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo [1,5,4-de][1,41benzoxazin-2(1H)-ona
[0166]
Figure imgf000024_0002
[0167] Este enantiómero se aisló a partir de 7-(3,5-dimethilisoxazol-4-il)-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazin-2(1H)-ona racémica del Intermediario 2 mediante HPLC con columna quiral usando una columna Lux de Celulosa-C4 de Phenomenex, 5 micras, 21,2 x 250 mm, eluyendo con un 60% de etanol en hexanos con una tasa de flujo de 18 mL/min, cargando aproximadamente 36 mg en cada inyección con detección UV (220 nm). Se realizó una LCMS para C19H17N4O3 (M+H)+: m/z = 349,1; hallado: 349,1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ó 11,01 (s, 1H), 8,52 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,79 (td, 1H), 7,32 (dd, J = 7,5, 4,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,76 (dd, 1H), 4,44 (dd, J = 11,4, 3,1 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
Intermediario 4
(4S)-2-Cloro-7-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-4-p¡r¡d¡n-2-¡l-4,5-d¡h¡dro¡m¡dazo[1,5,4-de][1,41benzoxaz¡na
[0168]
[0169] A una soluc¡ón de
Figure imgf000025_0001
de][1,4]benzoxaz¡n-2(1H)-ona (9,0 g, 20 mmol) y 4-met¡lmorfol¡na (5,7 mL, 52mmol) en 1,4-d¡oxano (300 mL) a temperatura amb¡ente, se añad¡ó tr¡fosgeno (2,8 g, 9.6 mmol) en 1,4-d¡oxano (50 mL). Después de remover a temperatura amb¡ente durante 3 h, la mezcla de reacc¡ón se añad¡ó gota a gota a una mezcla de b¡carbonato sód¡co saturado (200 mL) y h¡elo (100 g) durante 15 m¡nutos. Después de remover a temperatura amb¡ente durante 20 m¡nutos, la mezcla se extrajo con d¡clorometano (3 X 200 mL). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón en gel de síl¡ce usando un 70%-100% de acetato de et¡lo en hexanos proporc¡onó el producto deseado (2,0 g, 20%). Se real¡zó una LCMS para C19H16Ü2N4Cl (M+H)+: m/z = 367,1; hallado: 367,1.
Ejemplo 1
(4S)-7-(3.5-D¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(4-¡sobut¡r¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-4-p¡r¡d¡n-2-vl-4.5-d¡h¡dro¡m¡dazo[1.5.4-de1
[1,41benzoxaz¡na
[0170]
Figure imgf000025_0002
Paso 1. tert-Butil 4-[(4S)-7-(3,5-imetilisoxazol-4-il)-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazin-2-il]piperazine-1-carboxilato
[ 0171 ]
Figure imgf000026_0001
[0172] La (4S)-2-Cloro-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazina (intermediario 4, 5,8 g, 16 mmol), el terf-butilpiperazina-1-carboxilato (58,9 g, 320 mmol) y la trietilamina (11 mL, 79 mmol) se removieron en N-metilpirrolidinona (200 mL) durante la noche a 80 °C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. La purificación mediante LCMS preparativa (pH 10) produjo el compuesto deseado (3,1 g, 38%). Se realizó una LCMS para C28H33N6O4 (M+H)+: m/z = 517,3; hallado: 517,4.
Paso 2. (4S)-7-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-2-piperazin-1-il-4-piridin-2-il-4, 5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazina trihidrocloruro
[0173]
Figure imgf000026_0002
[0174] El tert-Butil 4-[(4S)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazin-2-il]piperazina-1-carboxilato (45 mg, 0,087 mmol) se removió en 4 N de HCl en dioxano (3 mL) y metanol (2 mL) durante 30 min y se evaporó para obtener el compuesto del título (45 mg, 92%). Se realizó una LCMS para C23H25N6O2 (M+H)+: m/z = 417,2; hallado: 417,3.
Paso 3. (4S)-7-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-2-(4-isobutirilpiperazin-1-il)-4-piridin-2-il-4, 5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazina
[0175] A una solución de (4S)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-piperazin-1 -il-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazina trihidrocloruro (600,0 mg, 1,1 mmol) en cloruro de metileno (29 mL), se añadió trietilamina (790 pL, 5,7 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C, se añadió cloruro de isobutirilo (240 pL, 2,3 mmol) y la mezcla se removió durante 5 min. La mezcla se diluyó con metanol y se purificó con LCMS preparativa usando un 'buffer' o tampón con pH 10 para obtener el producto deseado. Se realizó una LCMS para C27H31N6O3 (M+H)+: m/z = 487,2; hallado: 487,1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ó 8,60 - 8,55 (m, 1H), 7,79 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,5, 4,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,1, 3,5 Hz, 1H), 6,04 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 4,66 (ddd, J = 66,7, 11,5, 3,0 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 12,5 Hz, 4H), 3,32 (s, 4H), 2,85 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 0,98 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Ejemplo 2
[0176] (4S)-2- [(2R,6S)-4-Acetil-2,6-dimetilpiperazin-1-il]-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazina
Figure imgf000027_0001
[0177] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los del Ejemplo 1 (pasos 1-3), pero sustituyendo el tert-butil(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato en el paso 1 y el cloruro de acetilo en el paso 3. La mezcla se evaporó y se purificó mediante LCMS preparativa usando un 'buffer' de pH 10 para producir dos atropisómeros. Sólo se obtuvo el segundo isómero eluyente. Se realizó una LCMS para C27H31N6O3 (M+H)+: m/z = 487,2; hallado: 487,1.
Ejemplos 3-29
[0178] En la Tabla 1 de más abajo se muestran los compuestos de los Ejemplos 3-29 junto con su procedimiento sintético.
Tabla 1
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Datos analíticos
[0179] En la Tabla 2 de más abajo se muestran los datos de 1H NMR (o 1H RMN) (espectrómetro Varian Inova 500, espectrómetro Mercury 400 o espectrómetro Varian (o Mercury) 300) y los datos del espectro de masas (EM o MS) de LCMS para los compuestos de los Ejemplos 3 a 29.
Tabla 2
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Ejemplo A1
Ensayo AlphaScreen™ de BRD4
[0180] Los ensayos de BRD4-BD1 y BRD4-BD2 se realizaron en placa blanca de poliestireno de 384 pocilios en un volumen final de 20 pL para BD1 y 40 pL para BD2. Primero, los inhibidores se diluyeron en serie en DMSO y se añadieron a los pocillos de la placa antes de añadir otros componentes de reacción. La concentración final de DMSO en el ensayo fue de un 1,25% (BD1) y un 0,83% (BD2). Los ensayos se realizaron a temperatura ambiente durante 75 minutos, en el 'buffer' o tampón de ensayo (50 mM de HEPES, pH 7.4, 100 mM de NaCl, 0,05% de CHAPS, 0,01% de BSA), que contenía 50 nM de péptido de histona H4 tetraacetilada marcado con biotina (H4Ac4), 3,8 nM (BRD4-BD1, BpS Bioscience #31040) o 20 nM (BRD4-BD2, BPS Bioscience # 31041). La reacción continuó con la adición de 20 pL de 'buffer' de ensayo complementado con cuentas donantes ('donor beads', en inglés) de estreptavidina (PerkinElmer 6760002) y cuentas aceptoras ('acceptor beads') de GSH (PerkinElmer-AL109C) a 4 pg/mL bajo luz reducida. Tras sellar la placa, la misma se incubó en la oscuridad a temperatura ambiente durante 75 minutos antes de la lectura en un lector de placas PHERAstar FS (BMG Labtech). La determinación Icso se realizó ajustando la curva del porcentaje de actividad de control frente al logaritmo de la concentración del inhibidor y para ello se usó el 'software' GraphPad Prism 5.0. Se considera que los compuestos de la invención son inhibidores activos de BET si su IC50 en el ensayo de BRD4-BD1 es de 6 pM o menos. Se considera que los compuestos de la invención son inhibidores activos de BET si su IC50 en el ensayo de BRD4-BD2 es de 4 pM o menos. Los Ejemplos 1-29 de la invención se evaluaron en el ensayo de BRD4-BD1 y el ensayo de BRD4-BD2 y se descubrió que son inhibidores activos de BET.
[0181] En la Tabla 3 se muestran los datos de IC50 para los compuestos de los Ejemplos 1 a 29, tal y como se determinó mediante el Ensayo A1.
Tabla 3
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Ejemplo B1: ensayo de viabilidad de células KMS.12.BM
[0182] Se adquirió la línea celular KMS.12.BM (mieloma humano) de la mano de JCRB (Osaka, Japón) y se conservó en RPMI con un medio de cultivo FBS al 10%. Para medir la actividad citotóxica de los compuestos mediante cuantificación de ATP, las células KMS.12.BM se colocaron en el medio de cultivo RPMI a 5000 células / pocillo / por cada 100 pL en una placa de cultivo de tejidos 'clear black' (negro transparente) de poliestireno de 96 pocillos (Greiner-bio-one a través de VWR, Nueva Jersey, Estados Unidos), en presencia o ausencia de un rango o intervalo de concentración de los compuestos de prueba. Después de 3 días, se añadieron 100 mL de agente de cultivo celular Cell Titer-GLO Luminescent (Promega, Madison, Wisconsin, Estados Unidos) a cada pocillo durante 10 minutos, a temperatura ambiente, para estabilizar la señal luminiscente. Esto sirvió para determinar el número de células viables en el cultivo basándose en la cuantificación del ATP presente, que indica la presencia de células metabólicamente activas. La luminescencia se midió con el Top Count 384 (Packard Bioscience through Perkin Elmer, Boston, Massachusetts, Estados Unidos). La inhibición de los compuestos se determinó en relación con las células cultivadas sin fármacos y el IC50 es la concentración de compuesto necesaria para la muerte del 50% de las células.
[0183] Se considera que los compuestos de la invención son inhibidores activos de BET si su IC50 en el ensayo de viabilidad de células KMS.12.BM es de 2 pM o menos. Los Ejemplos 1-29 de la invención se evaluaron en el ensayo de viabilidad de células KMS.12.BM y se descubrió que son inhibidores activos de BET.
[0184] En la Tabla 4 se muestran los datos de IC50 para los compuestos de los Ejemplos 1 a 29, tal y como se determinó mediante el Ensayo B1 (+ indica que IC50 á 100 nM; + indica que 100 nM < IC50 á 1000 nM; y ++ indica que 1000 nM < IC50 á 2000 nM).
Tabla 4
Figure imgf000034_0002
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Ejemplo C1
Ensayo ELISA de C-myc de KMS.12.BM
[0185] Se adquirió la línea celular KMS.12.BM (mieloma humano) de la mano de JCRB (Osaka, Japón) y se conservó en RPMI con un medio de cultivo FBS al 10%. Para medir la actividad inhibitoria de C-myc de los compuestos, las células KMS.12.BM se colocaron en el medio de cultivo RPMI a 75000 células / pocillo / por cada 200 pL en una placa de cultivo de tejidos de poliestireno de fondo plano de 96 pocillos (Corning a través de VWR, Nueva Jersey, Estados Unidos), en presencia o ausencia de un rango o intervalo de concentración de los compuestos de prueba. Después de 2 horas, las células se granularon -o aglomeraron- y se lisaron con un Cell Extraction Buffer o 'buffer' de extracción celular (BioSource, Carlsbad, CA) en presencia de inhibidores de proteasa (Life Technologies, Grand Island, Nueva York, Estados Unidos, y Sigma, San Luis, Misuri). Los restos clarificados de las células lisadas se evaluaron en un ELISA comercial de C-myc (Life Technologies, Grand Island, Nueva York, Estados Unidos). La inhibición de los compuestos se determinó en relación con las células cultivadas sin fármacos y el IC50 es la concentración de compuesto necesaria para la inhibición del 50% de C-myc.
[0186] Se considera que los compuestos de la invención son inhibidores activos de BET si su IC50 en el ensayo de ELISA de C-myc de KMS.12.BM es de 5 pM o menos. Los Ejemplos 1-29 de la invención se evaluaron en el ensayo de ELISA de C-myc de KMS.12.BM y se descubrió que son inhibidores activos de BET.
[0187] En la Tabla 5 se muestran los datos de IC50 para los compuestos de los Ejemplos 1 a 29, tal y como se determinó mediante el Ensayo C1.
Tabla 5
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001

Claims (31)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto con la Fórmula I:
Figure imgf000038_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de manera que:
Cy1 es un grupo con la Fórmula Cy1-A o Cy1-B:
Figure imgf000038_0002
R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de manera independiente de entre H y C1-4 alquil; o R2 y R4 se combinan para formar un grupo puente de -CH2- o -CH2CH2-;
R5 es -C(=O)R5a;
R5a es C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, C1-4 hidroxialquil, (C1-4 alcoxi)-C1-4 alquil-, C3-6 cicloalquil o C3-6 cicloalquil -C1-4 alquil-;
R5b es H o C1-4 alquil;
R6 es H o metil;
R7 es H, C1-4 alquil, -C(=O)R7a, -C(=O)OR7a, -C(=O)NR7aR7b, -S(=O)2R7a, o -S(=O)2NR7aR7b;
R7a es C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, C1-4 hidroxialquil, (C1-4 alcoxi)-C1-4 alquil-, C3-6 cicloalquil, o C3-6 cicloalquil-C1-4 alquil-;
R7b es H o C1-4 alquil;
R8 es H o metil;
Cy2 es piridin-2-il o piridin-3-il, de manera que cada uno de ellos se sustituye opcionalmente por F o Cl, de manera que F y Cl son 'meta' o 'para' respecto al nitrógeno de la piridina;
R9 es H, F o CH2OH; y
R10 es H, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NHCH2CH3, -C(=O)NHCH2CH2CH3, o -C(=O)NHCH(CH3)2;
si:
i) cuando R5a es metil, etil o i-propil, uno de entre R1, R2, R3 y R4 es diferente a H;
ii) cuando R7a es metil, etil, i-propil, -CF3, o metoximetil, uno de entre R1, R2, R3 y R4 es diferente a H; y iii) cuando R7 y R8 son ambos metil, uno de entre R1, R2, R3 y R4 es diferente a H.
2. Un compuesto con la Fórmula Ia:
Figure imgf000039_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de manera que:
Cy1 es un grupo con la Fórmula Cy1-A o Cy1-B:
Figure imgf000039_0002
R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de manera independiente de entre H y C1-4 alquil;
o R2 y R4 se combinan para formar un grupo puente de -CH2- o -CH2CH2-;
R5 es -C(=O)R5a;
R5a es C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, C1-4 hidroxialquil, (C1-4 alcoxi)-C1-4 alquil-, C3-6 cicloalquil o C3-6 cicloalquil-C1-4 alquil-;
R5b es H o C1-4 alquil;
R6 es H o metil;
R7 es H, C1-4 alquil, -C(=O)R7a, -C(=O)OR7a, -C(=O)NR7aR7b, -S(=O)2R7a, o -S(=O)2NR7aR7b;
R7a es C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, C1-4 hidroxialquil, (C1-4 alcoxi)-C1-4 alquil-, C3-6 cicloalquil, o C3-6 cicloalquil-C1-4 alquil-;
R7b es H o C1-4 alquil; y
R8 es H o metil;
si:
i) cuando R5a es metil, etil o i-propil, uno de entre R1, R2, R3 y R4 es diferente a H;
ii) cuando R7a es metil, etil, i-propil, -CF3, o metoximetil, uno de entre R1, R2, R3 y R4 es diferente a H; y iii) cuando R7 y R8 son ambos metil, uno de entre R1, R2, R3 y R4 es diferente a H.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de manera que:
Cy1 es un grupo con la Fórmula Cy1-A;
R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de manera independiente de entre H y metil;
o R2 y R4 se combinan para formar un grupo puente de -CH2-;
R5 es -C(=O)R5a;
R5a es C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, C1-4 hidroxialquil, (C1-4 alcoxi)-Ci-4 alquil-, C3-6 cicloalquil o C3-6 cicloalquil-Ci-4 alquil-;
R5b es H o metil;
si, cuando R5a es metil, etil o i-propil, uno de entre R1, R2, R3 y R4 es diferente a H.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de manera que:
Cy1 es un grupo con la Fórmula Cy1-A;
R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de manera independiente de entre H y metil;
o R2 y R4 se combinan para formar un grupo puente de -CH2-;
R5 es -C(=O)R5a; y
R5a es metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, s-butil, t-butil, trifluorometil, difluorometil, monofluorometil, trifluoroetil, difluoroetil, monofluoroetil, hidroxietil, metoximetil, metoxietil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, ciclopentilmetil o ciclohexilmetil.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de manera que R5a es metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, s-butil, t-butil, trifluorometil, difluorometil, monofluorometil, trifluoroetil, difluoroetil, monofluoroetil, hidroxietil, metoximetil, metoxietil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, ciclopentilmetil o ciclohexilmetil.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de manera que R5a es n-propil, n-butil, i-butil, s-butil, t-butil, trifluorometil, difluorometil, monofluorometil, trifluoroetil, difluoroetil, monofluoroetil, hidroxietil, metoximetil, metoxietil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, ciclopentilmetil o ciclohexilmetil.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de manera que:
(a) R5a es metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, s-butil, t-butil, metoximetil, metoxietil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil o ciclohexil; o
(b) R5a es n-propil, n-butil, i-butil, s-butil, t-butil, metoximetil, metoxietil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil o ciclohexil; o
(c) R5a es metil, etil, n-propil, i-propil, t-butil, metoximetil, ciclopropil o ciclobutil; o
(d) R5a es n-propil, t-butil, metoximetil, ciclopropil o ciclobutil.
8. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de manera que:
Cy1 es un grupo con la Fórmula Cy1-B;
R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de manera independiente de entre H y metil;
o R2 y R4 se combinan para formar un grupo puente de -CH2-;
R6 es H o metil;
R7 es H, C1-4 alquil, -C(=O)R7a, -C(=O)OR7a, -C(=O)NR7aR7b, -S(=O)2R7a, o -S(=O)2NR7aR7b;
R7a es C1-4 alquil, C1-4 haloalquil, C1-4 hidroxialquil, (C1-4 alcoxi)-C1-4 alquil-, C3-6 cicloalquil, o C3-6 cicloalquil-C1-4 alquil-;
R7b es H o metil; y
R8 es H o metil;
si: cuando R7a is metil, etil, i-propil, -CF3, or metoximetil, uno de entre R1, R2, R3 y R4 es diferente a H; y cuando R7 y R8 son ambos metil, entonces uno de entre R1, R2, R3 y R4 es diferente a H.
9. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de manera que:
Cy1 es un grupo con la Fórmula Cy1-B;
R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de manera independiente de entre H y metil;
o R2 y R4 se combinan para formar un grupo puente de -CH2-;
R6 es H o metil;
R7 es -C(=O)R7a, -C(=O)NR7aR7b, o -S(=O)2R7a;
R7a es metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, s-butil, t-butil, trifluorometil, difluorometil, monofluorometil, trifluoroetil, difluoroetil, monofluoroetil, hidroxietil, metoximetil, metoxietil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, ciclopentilmetil o ciclohexilmetil;
R7b es H o metil; y
R8 es H o metil.10
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 8, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de manera que R7 es -C(=O)R7a, -C(=O)NR7aR7b, o -S(=O)2R7a.
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 8 y 9, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de manera que R7 es -C(=O)R7a.
12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 8, 10 y 11, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de manera que:
(a) R7a es metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, s-butil, t-butil, trifluorometil, difluorometil, monofluorometil, trifluoroetil, difluoroetil, monofluoroetil, hidroxietil, metoximetil, metoxietil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, ciclopentilmetil o ciclohexilmetil; o
(b) R7a es n-propil, n-butil, i-butil, s-butil, t-butil, difluorometil, monofluorometil, trifluoroetil, difluoroetil, monofluoroetil, hidroxietil, metoxietil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, ciclopentilmetil o ciclohexilmetil.
13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, y 8 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de manera que:
(a) R7a es metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, s-butil, t-butil, metoximetil, metoxietil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil o ciclohexil; o
(b) R7a es metil, etil, n-propil, i-propil, t-butil, ciclopropil o ciclobutil; o
(c) R7a es ciclopropil; o
(d) R7a es ciclobutil.
14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, y 8 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de manera que:
(a) R6 es H; o
(b) R6 es metil.
15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y 12 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de manera que:
(a) R7b es H; o
(b) R7b es metil.
16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de manera que:
(a) R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de manera independiente de entre H y metil; o R2 y R4 se combinan para formar un grupo puente de -CH2-; o
(b) R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de manera independiente de entre H y metil; o
(c) cada uno de entre R1, R2, R3 y R4 es H.
17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de manera que R9 es H.
18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de manera que R10 es H.
19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de manera que:
(a) Cy2 es piridin-2-il, opcionalmente sustituido por F o Cl, de manera que los mencionados F y Cl son 'meta' o 'para' en relación con el nitrógeno de la piridina (o nitrógeno piridínico); o
(b) Cy2 es piridin-2-il.
20. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de entre los siguientes compuestos:
(4S)-7-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-2-(4-isobutirilpiperazin-1-il)-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazina;
(4S)-2-[(2R,6S)-4-Acetil-2,6-dimetilpiperazin-1-il]-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazina;
(4S)-2-[(2S)-4-acetil-2-metilpiperazin-1-il]-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-piridin-2-il-4,5-dihydroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazina;
(4S)-2-(5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-piridin-2-il-4,5
dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazina;
N-{1-[(4S)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazin-2-il]-4-metilpiperidin-4-il} acetamida;
N-{1-[(4S)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazin-2-il]piperidin-4-il}-N-metilacetamida;
(4s )-2-[(3 S)-4-acetil-3-metilpiperazin-1-il]-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazina;
(4S)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-[(3S)-3-metil-4-propionilpiperazin-1-il]-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazina;
(4S)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-[(3S)-4-isobutiril-3-metilpiperazin-1-il]-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazina;
N-{1-[(4s)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazin-2-il]piperidin-4-il}butanamida;
N-{1-[(4S)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazin-2-il]piperidin-4-il}-2,2-dimetilpropanamida;
N-{1-[(4S)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazin-2-il]piperidin-4-il} ciclopropanocarboxamida;
N-{1-[(4s)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazin-2-il]piperidin-4-il} ciclobutanocarboxamida;
N-{1-[(4S)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazin-2-il]piperidin-4-il}etanosulfonamida;
N-{1-[(4S)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazin-2-il]piperidin-4-il}-N-metilpropanamida;
N-{1-[(4S)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazin-2-il]piperidin-4-il}-N-metilbutanamida;
N-{1-[(4S)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazin-2-il]piperidin-4-il}-N,2-dimetilpropanamida;
N-{1-[(4S)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazin-2-il]piperidin-4-il} -N,2,2-trimetilpropanamida;
N-{1-[(4S)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazin-2-il]piperidin-4-il}-N-metilciclopropanocarboxamida;
N-{1-[(4S)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazin-2-il]piperidin-4-il}-N-metilciclobutanocarboxamida;
N-{1-[(4S)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazin-2-il]piperidin-4-il}-N,N',N'-trimetilurea;
N-{1-[(4S)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazin-2-il]piperidin-4-il}-N-metilmetanosulfonamida;
N-{1-[(4S)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazin-2-il]piperidin-4-il}-N-metiletanosulfonamida;
N-{1-[(4S)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazin-2-il]piperidin-4-il}-N-metilciclopropanosulfonamida;
(4s)-2-(4-butirilpiperazin-1 -il)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazina;
(4S)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-[4-(2,2-dimetilpropanoil)piperazin-1-il]-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazina;
(4S)-2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1 -il]-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazina;
(4S)-2-[4-(ciclobutilcarbonil)piperazin-1-il]-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazina;
(4S)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-[4-(metoxiacetil)piperazin-1-il]-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de] [1,4]benzoxazina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos mencionados.
21. El compuesto de la reivindicación 1, de manera que el compuesto es (4S)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(4-isobutirilpiperazin-1-il)-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
22. El compuesto de la reivindicación 1, de manera que el compuesto es (4S)-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-[(3S)-4-isobutiril-3-metilpiperazin-1il]-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
23. El compuesto de la reivindicación 1, de manera que el compuesto es (4S)-2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1 -il]-7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-piridin-2-il-4,5-dihidroimidazo[1,5,4-de][1,4]benzoxazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y al menos un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable.
25. Un método para inhibir una proteína BET que incluye poner en contacto 'in vitro' un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 -o una sal farmacéuticamente aceptable de este- con la mencionada proteína BET.
26. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, que se usa para tratar un trastorno proliferativo.
27. El compuesto o la sal para su uso de acuerdo con la reivindicación 26, de manera que el trastorno proliferativo es:
(a) cáncer; o
(b) un trastorno proliferativo no canceroso; o
(c) cáncer, de manera que el cáncer es uno de los siguientes tipos: adenocarcinoma, cáncer de vejiga, blastoma, cáncer de hueso, cáncer de mama, cáncer de cerebro, carcinoma, sarcoma mieloide, cáncer cervical, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer gastrointestinal, glioblastoma multiforme, glioma, cáncer de la vesícula biliar, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer intestinal, cáncer de riñón, cáncer de laringe, leucemia, cáncer de pulmón, linfoma, cáncer hepático o cáncer de hígado, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, mesotelioma, mieloma múltiple, cáncer ocular, tumor del nervio óptico, cáncer oral o cáncer de boca, cáncer de ovarios, tumor pituitario, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de faringe, carcinoma de células renales, cáncer rectal, sarcoma, cáncer de piel, tumor espinal, cáncer del intestino delgado, cáncer de estómago, leucemia de células T, linfoma de células T, cáncer de testículos, cáncer de tiroides, cáncer de garganta, cáncer urogenital, carcinoma urotelial, cáncer de útero, cáncer vaginal o tumor de Wilms.
28. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, que se usa para tratar una enfermedad inflamatoria o autoinmune.
29. El compuesto o la sal para su uso de acuerdo con la reivindicación 28, de manera que la enfermedad inflamatoria o autoinmune es una de las siguientes: alergia, rinitis alérgica, artritis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad degenerativa de las articulaciones, dermatitis, rechazo de órganos, eccema, hepatitis, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, miastenia gravis, psoriasis, sepsis, síndrome de sepsis, shock séptico, lupus eritematoso sistémico, rechazo de injertos tisulares o diabetes tipo I.
30. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, que se usa para tratar una infección vírica.
31. El compuesto o sal para su uso de acuerdo con la reivindicación 30, de manera que la infección vírica es una infección con uno de los siguientes: adenovirus, virus de Epstein-Barr, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus del herpes, virus de la inmunodeficiencia humana, virus del papiloma humano o poxvirus.
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