KR101996697B1 - 퀴놀론 화합물 - Google Patents

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팡구오 예
지앙퀸 순
히사시 미야모토
제이페이 쳉
다이스케 오카
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오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure 112014058227991-pat00200

상기 식 중, X는 수소 원자 또는 불소 원자이고; R은 수소 원자 또는 알킬이며; R1은 (1) 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 시클로프로필, 또는 (2) 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐이고; R2는 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐 원자, 시아노 등이고; R3은 7-옥소-7,8-디히드로-1,8-나프티리디닐, 3-피리딜 등이다. 본 발명의 화합물은 클로스트리듐 디피실레에 대한 항균 작용이 우수하여, 클로스트리듐 디피실레 관련 설사와 같은 창자 감염의 예방 또는 치료에 유용하다.

Description

퀴놀론 화합물{QUINOLONE COMPOUND}
본 발명은 퀴놀론 화합물 및 이의 약학적 용도에 관한 것이다.
클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile) 감염은 클로스트리듐 디피실레가 스스로 생성되어 질병을 발생시키게 하는, 소화관의 정상적인 미생물 무리를 파괴하는 항생제의 소비와 관련되어 있다. 최근, 반코마이신 또는 메트로니다졸만이 치료에 권유되고 있으며, 다수의 환자가 감염의 재발로 인해 고통받고 있다(Expert Opin. Ther. Patents (2010) 20(10), pp. 1389-1399).
EP2177214 A1은 클로스트리듐 디피실레에 대한 오제녹사신(ozenoxacin)의 용도를 기재한다.
항세균제로서 유용한 몇몇 퀴놀론 화합물이 JP1-319463 A, WO99/51588, WO99/03465, JP3-66301 B 및 WO99/07682에 개시되어 있다.
본 발명의 목적은 우수한 항균 작용, 특히 클로스트리듐 디피실레에 대한 우수한 항균 작용을 갖는 신규한 퀴놀론 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 클로스트리듐 디피실레 관련 설사(CDAD)와 같은 항생제 관련 설사(AAD)를 비롯한 다양한 감염성 질병의 예방 또는 치료에 유용한 상기 퀴놀론 화합물을 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 상기 퀴놀론 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, CDAD와 같은 AAD를 비롯한 세균성 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 항목 1 내지 27에 기재된 바의 퀴놀론 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 상기 화합물의 용도, 및 세균성 감염의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
항목 1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
Figure 112014058227991-pat00001
[상기 식 중,
X는 수소 원자 또는 불소 원자이고;
R은 수소 원자 또는 알킬이며;
R1은 (1) 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 시클로프로필, 또는 (2) 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐이고;
R2는 수소 원자; 할로겐 원자 및 히드록실로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 알킬; 알콕시; 할로알콕시; 할로겐 원자; 시아노; 시클로프로필; 니트로; 아미노; 포르밀; 알케닐 또는 알키닐이거나; 또는
R1 및 R2는 결합하여 알킬로 임의로 치환된 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
R3은
(1) 하기 화학식의 융합 복소환기
Figure 112014058227991-pat00002
(상기 식 중,
Figure 112014058227991-pat00003
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
X1은 C(R5) 또는 N이고,
R4는 수소 원자 또는 알킬이고,
R5는 (a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 시아노,
(d) 니트로,
(e) 히드록시,
(f) 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬,
(g) 알케닐 또는 알키닐,
(h) 아릴, 또는
(i) 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알콕시이며,
X1이 C(R5)일 경우, R4 및 R5는 임의로 결합하여 옥소로 임의로 치환된 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
상기 융합 복소환기는 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 히드록시 및 알킬로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),
(2) 하기 화학식의 기
Figure 112014058227991-pat00004
(상기 식 중,
X2는 C(R8) 또는 N이고,
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로,
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 시아노,
(d) 니트로,
(e) 아미노,
(f) 할로겐 원자, 알콕시 및 아미노로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 알킬,
(g) 알케닐,
(h) 알키닐,
(i) 아릴,
(j) 포르밀 또는 CH=N-OH,
(k) 카르복시,
(l) 카르바모일,
(m) 알킬로 임의로 치환된 5원 내지 10원 방향족 복소환기, 또는
(n) 알케닐옥시임),
(3) 하기 화학식의 기
Figure 112014058227991-pat00005
(상기 식 중,
X3 및 X4는 N이거나, 또는
X3은 N이고, X4는 CR"(식 중, R"는 수소 원자, 아미노, 히드록시, 알콕시 및 디메틸아미노로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 알킬, 또는 머캅토임)이거나, 또는
X3은 CH이고, X4는 N이고,
R'는 수소 원자, 또는 치환된 히드록실 및 아미노로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 알킬이며,
R6은 상기 정의된 바와 같음),
(4) 하기 화학식의 기
Figure 112014058227991-pat00006
(상기 식 중,
Figure 112014058227991-pat00007
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, R6은 상기 정의된 바와 같음),
(5) (a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) 니트로,
(d) 히드록시,
(e) 아미노,
(f) 할로겐 원자, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 히드록시로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 알킬,
(g) 알케닐, 알키닐
(h) 아릴,
(i) 시클로알킬,
(j) 알콕시,
(k) 알킬아미노,
(l) 디알킬아미노,
(m) 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐아미노,
(n) 알콕시카르보닐로 임의로 치환된 환형 아미노기,
(o) 포르밀,
(p) 히드록시로 임의로 치환된 알킬로 임의로 치환된 카르바모일, 및
(q) 알킬로 임의로 치환된 5원 내지 10원 방향족 복소환기
로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 3-피리딜,
(6) 할로겐 원자로 임의로 치환된 4-피리딜,
(7) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 카르복시로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5-피리미디닐,
(8) (a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) 니트로,
(d) 히드록시,
(e) 아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 알킬,
(f) 알콕시,
(g) 포르밀,
(h) 카르복시, 및
(j) (i) 알콕시카르보닐,
(ii) (A) 1개 내지 3개의 알킬로 임의로 치환된 시클로알킬옥시,
(B) 알킬아미노,
(C) 디알킬아미노,
(D) 알콕시카르보닐로 임의로 치환된 환형 아미노기, 및
(E) 할로겐 원자
로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 임의로 치환된 알킬카르보닐,
(iii) 알킬 및 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐카르보닐,
(iv) 시클로알킬카르보닐,
(v) 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬로 임의로 치환된 5원 내지 10원 방향족 헤테로시클일카르보닐기,
(vi) 할로겐 원자 및 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 벤질카르보닐,
(vii) 알콕시로 임의로 치환된 아릴설포닐,
(viii) 알킬 및 옥소로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬알킬설포닐,
(ix) 1개 내지 3개의 알킬로 임의로 치환된 5원 내지 10원 방향족 헤테로시클일설포닐기, 및
(x) -C(=N-CN)-SR9(식 중, R9는 알킬임)
로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 아미노
로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 각각 임의로 치환된, 2-인돌일, 3-인돌일, 5-인돌일, 6-인돌일, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸일 또는 벤조티아졸일,
(9) 하기 화학식의 기
Figure 112014058227991-pat00008
(상기 식 중,
Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 하나는 N 또는 N+(-O-)이고, 나머지 3개는 각각 C(R25), C(R26) 및 C(R27)이며,
W는 O, S, NH 또는 N(R23)이며,
R23은 수소 원자 또는 알킬이고,
R24, R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로,
(a) 수소 원자,
(b) 시아노, 또는
(c) 니트로임),
(10) 하기 화학식의 기
Figure 112014058227991-pat00009
(상기 식 중,
R28은 수소 원자 또는 히드록시이고,
R29는 수소 원자 또는 알킬임),
(11) 하기 화학식의 기
Figure 112014058227991-pat00010
(상기 식 중,
X5는 C(R11) 또는 N이고,
X6은 CH2, C(=O), O, S, SO2 또는 N(R12)이며,
X7은 CH(R13), C(=O) 또는 N(R14)이며,
X8은 CH(R15) 또는 C(=O)이고,
R10, R12 및 R14는 각각 독립적으로,
(a) 수소 원자, 또는
(b) 알킬이고,
R11, R13 및 R15는 각각 독립적으로,
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 시아노,
(d) 니트로,
(e) 아미노,
(f) 알킬아미노,
(g) 디알킬아미노,
(h) 히드록시로 임의로 치환된 알킬, 또는
(i) 알케닐이며,
X5가 C(R11)일 경우, R10 및 R11은 임의로 결합하여 알킬 또는 옥소로 임의로 치환된 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
X6이 N(R12)이고 X7이 CH(R13)일 경우, R12 및 R13은 임의로 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성함),
(12) 하기 화학식의 기
Figure 112014058227991-pat00011
(상기 식 중, R16은
(a) 수소 원자,
(b) 시아노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 알킬,
(c) 카르복시로 임의로 치환된 알케닐,
(d) 포르밀,
(e) 카르복시,
(f) 카르바모일,
(g) -C(R17)=N-OH(식 중, R17은 수소 원자, 시아노 또는 히드록시임),
(h) 알킬, 알콕시카르보닐, 카르복시 또는 페닐로 임의로 치환된 5원 내지 10원 방향족 복소환기, 또는
(i) 시아노임),
(13) 하기 화학식의 기
Figure 112014058227991-pat00012
(상기 식 중,
R18은 수소 원자, 또는 할로겐 원자 및 페닐로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 알킬이고,
n은 0 또는 1이며,
R19, R20 및 R33은 각각 독립적으로,
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 시아노,
(d) (i) 할로겐 원자,
(ii) 시아노,
(iii) 히드록시,
(iv) 아미노,
(v) 알킬아미노,
(vi) 디알킬아미노, 및
(vii) 알킬로 임의로 치환된 환형 아미노기
로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 알킬,
(e) 알콕시,
(f) (i) 환형 아미노기로 임의로 치환된 알킬카르보닐,
(ii) 알킬설포닐,
(iii) 카르바모일,
(iv) 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬, 및
(v) 5원 내지 10원 포화 복소환기
로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 아미노,
(g) 카르복시,
(h) 알콕시카르보닐,
(i) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알콕시카르보닐아미노로 임의로 치환된 알킬로 임의로 치환된 카르바모일,
(j) 포르밀,
(k) 알킬로 임의로 치환된 5원 내지 10원 방향족 복소환기,
(l) -CH=N-OR21(식 중, R21은 수소 원자, 또는 알킬아미노 또는 디알킬아미노로 임의로 치환된 알킬임),
(m) 니트로,
(n) 아미노로 임의로 치환된 5원 내지 10원 포화 복소환기,
(o) 페닐, 또는
(p) -NHC(SMe)=CHCN임),
(14) 하기 화학식의 기
Figure 112014058227991-pat00013
(상기 식 중,
R30은 (a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 시아노,
(d) 할로겐 원자 및 히드록시로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 알킬,
(e) 알케닐,
(f) 알키닐,
(g) 알콕시,
(h) 포르밀,
(i) -CH=N-OH, 또는
(j) 카르바모일임),
(15) 나프틸 또는 이소크로메닐,
(16) 퀴놀일 또는 이소퀴놀일, 또는 이들의 산화물 유도체,
(17) 화학식
Figure 112014058227991-pat00014
의 기,
(18) 하기 화학식의 기
Figure 112014058227991-pat00015
(상기 식 중,
U는 O 또는 S이고,
R31은 (a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬,
(d) 카르복시,
(e) 니트로,
(f) 시아노, 또는
(g) 아미노임),
(19) 하기 화학식의 기
Figure 112014058227991-pat00016
(상기 식 중,
R32는 (a) 할로겐 원자,
　　 (b) 페닐, 또는
　　 (c) 화학식
Figure 112014058227991-pat00017
의 기임),
(20) 하기 화학식의 기
Figure 112014058227991-pat00018
(상기 식 중,
R34 및 R35는 각각 독립적으로,
(a) 수소 원자, 또는
(b) 아미노알킬이거나,
또는
R34 및 R35는 결합하여 아미노 또는 옥소로 임의로 치환된 6원 고리를 형성함),
(21) 하기 화학식의 기
Figure 112014058227991-pat00019
(상기 식 중, R36은
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 니트로, 또는
(d) 티에닐임),
또는
(22) 화학식
Figure 112014058227991-pat00020
의 기임].
항목 1A. X는 수소 원자 또는 불소 원자이고;
R은 수소 원자 또는 알킬이며;
R1은 (1) 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 시클로프로필, 또는 (2) 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐이고;
R2는 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 염소 원자 또는 시아노이거나; 또는
R1 및 R2는 결합하여 알킬로 임의로 치환된 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
R3은
(1) 하기 화학식의 융합 복소환기
Figure 112014058227991-pat00021
(상기 식 중,
Figure 112014058227991-pat00022
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
X1은 C(R5) 또는 N이고,
R4는 수소 원자 또는 알킬이고,
R5는 (a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 시아노,
(d) 니트로,
(e) 히드록시,
(f) 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬,
(g) 알케닐 또는 알키닐,
(h) 아릴, 또는
(i) 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알콕시이며,
X1이 C(R5)일 경우, R4 및 R5는 임의로 결합하여 옥소로 임의로 치환된 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
상기 융합 복소환기는 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 히드록시 및 알킬로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨),
(2) 하기 화학식의 기
Figure 112014058227991-pat00023
(상기 식 중,
X2는 C(R8) 또는 N이고,
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로,
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 시아노,
(d) 니트로,
(e) 아미노,
(f) 할로겐 원자, 알콕시 및 아미노로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 알킬,
(g) 알케닐,
(h) 알키닐,
(i) 아릴,
(j) 포르밀 또는 CH=N-OH,
(k) 카르복시,
(l) 카르바모일, 또는
(m) 알킬로 임의로 치환된 5원 내지 10원 방향족 복소환기임),
(3) 하기 화학식의 기
Figure 112014058227991-pat00024
(상기 식 중,
X3 및 X4는 N이거나, 또는
X3은 N이고, X4는 CR"(식 중, R"는 수소 원자, 아미노, 히드록시, 알킬 또는 머캅토임)이거나, 또는
X3은 CH이고, X4는 N이고,
R'는 수소 원자, 또는 치환된 히드록시 및 아미노로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 알킬이고,
R6은 상기 정의된 바와 같음),
(4) 하기 화학식의 기
Figure 112014058227991-pat00025
(상기 식 중,
Figure 112014058227991-pat00026
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, R6은 상기 정의된 바와 같음),
(5) (a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) 니트로,
(d) 히드록시,
(e) 아미노,
(f) 할로겐 원자, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 히드록시로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 알킬,
(g) 알케닐 또는 알키닐,
(h) 아릴,
(i) 시클로알킬,
(j) 알콕시,
(k) 알킬아미노,
(l) 디알킬아미노,
(m) 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐아미노,
(n) 알콕시카르보닐로 임의로 치환된 환형 아미노기,
(o) 포르밀,
(p) 히드록시로 임의로 치환된 알킬로 임의로 치환된 카르바모일, 및
(q) 알킬로 임의로 치환된 5원 내지 10원 방향족 복소환기
로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 3-피리딜,
(6) 할로겐 원자로 임의로 치환된 4-피리딜,
(7) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 카르복시로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5-피리미디닐,
(8) (a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) 니트로,
(d) 히드록시,
(e) 아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 알킬,
(f) 알콕시,
(g) 포르밀,
(h) 카르복시, 및
(j) (i) 알콕시카르보닐,
(ii) (A) 1개 내지 3개의 알킬로 임의로 치환된 시클로알킬옥시,
(B) 알킬아미노,
(C) 디알킬아미노,
(D) 알콕시카르보닐로 임의로 치환된 환형 아미노기, 및
(E) 할로겐 원자
로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 임의로 치환된 알킬카르보닐,
(iii) 알킬 및 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐카르보닐,
(iv) 시클로알킬카르보닐,
(v) 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬로 임의로 치환된 5원 내지 10원 방향족 헤테로시클일카르보닐기,
(vi) 할로겐 원자 및 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 벤질카르보닐,
(vii) 알콕시로 임의로 치환된 아릴설포닐,
(viii) 알킬 및 옥소로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬알킬설포닐,
(ix) 1개 내지 3개의 알킬로 임의로 치환된 5원 내지 10원 방향족 헤테로시클일설포닐기,
(x) -C(=N-CN)-SR9(식 중, R9는 알킬임)
로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 아미노
로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 각각 임의로 치환된, 2-인돌일, 3-인돌일, 5-인돌일, 6-인돌일, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸일 또는 벤조티아졸일,
(9) 하기 화학식의 기
Figure 112014058227991-pat00027
(상기 식 중,
Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 하나는 N 또는 N+(-O-)이고, 나머지 3개는 각각 C(R25), C(R26) 및 C(R27)이며,
W는 O, S 또는 N(R23)이며,
R23은 수소 원자 또는 알킬이고,
R24, R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로,
(a) 수소 원자,
(b) 시아노, 또는
(c) 니트로임),
(10) 하기 화학식의 기
Figure 112014058227991-pat00028
(상기 식 중,
R28은 수소 원자 또는 히드록시이고,
R29는 수소 원자 또는 알킬임),
(11) 하기 화학식의 기
Figure 112014058227991-pat00029
(상기 식 중,
X5는 C(R11) 또는 N이고,
X6은 CH2, C(=O), O, S, SO2 또는 N(R12)이며,
X7은 CH(R13), C(=O) 또는 N(R14)이며,
X8은 CH(R15) 또는 C(=O)이고,
R10, R12 및 R14는 각각 독립적으로,
(a) 수소 원자, 또는
(b) 알킬이고,
R11, R13 및 R15는 각각 독립적으로,
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 시아노,
(d) 니트로,
(e) 아미노,
(f) 알킬아미노,
(g) 디알킬아미노,
(h) 히드록시로 임의로 치환된 알킬, 또는
(i) 알케닐이며,
X5가 C(R11)일 경우, R10 및 R11은 임의로 결합하여 알킬 또는 옥소로 임의로 치환된 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
X6이 N(R12)이고 X7이 CH(R13)일 경우, R12 및 R13은 임의로 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성함),
(12) 하기 화학식의 기
Figure 112014058227991-pat00030
(상기 식 중, R16은
(a) 수소 원자,
(b) 시아노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 알킬,
(c) 카르복시로 임의로 치환된 알케닐,
(d) 포르밀,
(e) 카르복시,
(f) 카르바모일,
(g) -C(R17)=N-OH(식 중, R17은 수소 원자, 시아노 또는 히드록시임),
(h) 알킬, 알콕시카르보닐, 카르복시 또는 페닐로 임의로 치환된 5원 내지 10원 방향족 복소환기, 또는
(i) 시아노임),
(13) 하기 화학식의 기
Figure 112014058227991-pat00031
(상기 식 중,
R18은 수소 원자, 또는 할로겐 원자 및 페닐로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 알킬이고,
R19 및 R20은 각각 독립적으로,
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 시아노,
(d) (i) 할로겐 원자,
(ii) 시아노,
(iii) 히드록시,
(iv) 아미노,
(v) 알킬아미노,
(vi) 디알킬아미노, 및
(vii) 알킬로 임의로 치환된 환형 아미노기
로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 알킬,
(e) 알콕시,
(f) (i) 환형 아미노기로 임의로 치환된 알킬카르보닐,
(ii) 알킬설포닐,
(iii) 카르바모일, 및
(iv) 알킬 또는 시클로알킬
로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 아미노,
(g) 카르복시,
(h) 알콕시카르보닐,
(i) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알콕시카르보닐아미노로 임의로 치환된 알킬로 임의로 치환된 카르바모일,
(j) 포르밀,
(k) 알킬로 임의로 치환된 5원 내지 10원 방향족 복소환기,
(l) -CH=N-OR21(식 중, R21은 수소 원자, 또는 알킬아미노 또는 디알킬아미노로 임의로 치환된 알킬임), 또는
(m) 니트로임),
(14) 하기 화학식의 기
Figure 112014058227991-pat00032
(상기 식 중,
R30은 (a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 시아노,
(d) 할로겐 원자 및 히드록시로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 알킬,
(e) 알케닐,
(f) 알키닐,
(g) 알콕시,
(h) 포르밀, 또는
(i) -CH=N-OH임),
(15) 나프틸 또는 이소크로메닐, 또는
(16) 퀴놀일 또는 이소퀴놀일, 또는 그의 산화물 유도체인 항목 1의 화합물 또는 그의 염.
항목 2. 항목 1 또는 1A에 있어서, X는 불소 원자인 화합물 또는 그의 염.
항목 3. 항목 1 또는 1A에 있어서, R3은 하기 화학식의 융합 복소환기인 화합물 또는 그의 염:
Figure 112014058227991-pat00033
(상기 식 중,
Figure 112014058227991-pat00034
, X1 및 R4는 항목 1에 정의된 바와 같고, 상기 융합 복소환기는 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 히드록시 및 알킬로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨).
항목 4. 항목 1 또는 1A에 있어서, R3은 하기 화학식의 기인 화합물 또는 그의 염:
Figure 112014058227991-pat00035
(상기 식 중, X2, R6 및 R7은 항목 1에 정의된 바와 같음).
항목 5. 항목 1 또는 1A에 있어서, R3은 하기 화학식의 기인 화합물 또는 그의 염:
Figure 112014058227991-pat00036
(상기 식 중, X3, X4, R6 및 R'는 항목 1에 정의된 바와 같음).
항목 6. 항목 1 또는 1A에 있어서, R3은 하기 화학식의 기인 화합물 또는 그의 염:
Figure 112014058227991-pat00037
(상기 식 중,
Figure 112014058227991-pat00038
및 R6은 항목 1에 정의된 바와 같음).
항목 7. 항목 1 또는 1A에 있어서, R3은 하기 화학식의 기인 화합물 또는 그의 염:
Figure 112014058227991-pat00039
(상기 식 중, R22는
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) 니트로,
(d) 할로겐 원자, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 히드록시로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 알킬,
(e) 알케닐 또는 알키닐,
(f) 아릴,
(g) 시클로알킬,
(h) 알콕시,
(i) 포르밀, 또는
(j) 히드록시로 임의로 치환된 알킬로 임의로 치환된 카르바모일임).
항목 8. 항목 1 또는 1A에 있어서, R3은 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 카르복시로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 5-피리미디닐인 화합물 또는 그의 염.
항목 9. 항목 1 또는 1A에 있어서, R3은
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) 니트로,
(d) 히드록시,
(e) 아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 알킬,
(f) 알콕시,
(g) 포르밀,
(h) 카르복시, 및
(j) (i) 알콕시카르보닐,
(ii) (A) 1개 내지 3개의 알킬로 임의로 치환된 시클로알킬옥시,
(B) 알킬아미노,
(C) 디알킬아미노,
(D) 알콕시카르보닐로 임의로 치환된 환형 아미노기, 및
(E) 할로겐 원자
로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 임의로 치환된 알킬카르보닐,
(iii) 알킬 및 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐카르보닐,
(iv) 시클로알킬카르보닐,
(v) 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬로 임의로 치환된 5원 내지 10원 방향족 헤테로시클일카르보닐기,
(vi) 할로겐 원자 및 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 벤질카르보닐,
(vii) 알콕시로 임의로 치환된 아릴설포닐,
(viii) 알킬 및 옥소로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬알킬설포닐,
(ix) 1개 내지 3개의 알킬로 임의로 치환된 5원 내지 10원 방향족 헤테로시클일설포닐기, 및
(x) -C(=N-CN)-SR9(식 중, R9는 알킬임)
로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 아미노
로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 2-인돌일인 화합물 또는 그의 염.
항목 10. 항목 1 또는 1A에 있어서, R3은 하기 화학식의 기인 화합물 또는 그의 염:
Figure 112014058227991-pat00040
(식 중, Y1, Y2, Y3, Y4, W 및 R24는 항목 1에 정의된 바와 같음).
항목 11. 항목 1 또는 1A에 있어서, R3은 하기 화학식의 기인 화합물 또는 그의 염:
Figure 112014058227991-pat00041
(상기 식 중, R28 및 R29는 항목 1에 정의된 바와 같음).
항목 12. 항목 1 또는 1A에 있어서, R3은 하기 화학식의 기인 화합물 또는 그의 염:
Figure 112014058227991-pat00042
(상기 식 중, X5, X6, X7, X8 및 R10은 항목 1에 정의된 바와 같음).
항목 13. 항목 1 또는 1A에 있어서, R3은 하기 화학식의 기인 화합물 또는 그의 염:
Figure 112014058227991-pat00043
(상기 식 중, R16a는
(a) 시아노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 알킬,
(b) 카르복시로 임의로 치환된 알케닐,
(c) 포르밀,
(d) 카르복시,
(e) 카르바모일,
(f) -C(R17)=N-OH(식 중, R17은 수소 원자, 시아노 또는 히드록시임),
(g) 알킬, 알콕시카르보닐, 카르복시 또는 페닐로 임의로 치환된 5원 내지 10원 방향족 복소환기, 또는
(h) 시아노임).
항목 14. 항목 1 또는 1A에 있어서, R3은 하기 화학식의 기인 화합물 또는 그의 염:
Figure 112014058227991-pat00044
(상기 식 중,
R18a는 알킬이고,
R19a는 (a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) (i) 할로겐 원자,
(ii) 시아노,
(iii) 히드록시,
(iv) 아미노,
(v) 알킬아미노,
(vi) 디알킬아미노, 및
(vii) 알킬로 임의로 치환된 환형 아미노기
로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 알킬,
(d) 알콕시,
(e) (i) 환형 아미노기로 임의로 치환된 알킬카르보닐,
(ii) 알킬설포닐,
(iii) 카르바모일, 및
(iv) 알킬 또는 시클로알킬
로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 아미노,
(f) 카르복시,
(g) 알콕시카르보닐,
(h) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알콕시카르보닐아미노로 임의로 치환된 알킬로 임의로 치환된 카르바모일,
(i) 포르밀,
(j) 알킬로 임의로 치환된 5원 내지 10원 방향족 복소환기,
(k) -CH=N-OR21(식 중, R21은 수소 원자, 또는 알킬아미노 또는 디알킬아미노로 임의로 치환된 알킬임), 또는
(l) 니트로임).
항목 15. 항목 1 또는 1A에 있어서, R3은 하기 화학식의 기인 화합물 또는 그의 염:
Figure 112014058227991-pat00045
(상기 식 중, R30은 항목 1에 정의된 바와 같음).
항목 16. 항목 1 또는 1A에 있어서, R3은 나프틸 또는 이소크로메닐인 화합물 또는 그의 염.
항목 17. 항목 1 또는 1A에 있어서, R3은 퀴놀일 또는 이소퀴놀일, 또는 이들의 산화물 유도체인 화합물 또는 그의 염.
항목 18. 항목 1 또는 1A에 있어서, R은 수소 원자인 화합물 또는 그의 염.
항목 19. 항목 1 또는 1A에 있어서, R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐인 화합물 또는 그의 염.
항목 20. 항목 1 또는 1A에 있어서, R2는 메틸, 메톡시 또는 염소 원자인 화합물 또는 그의 염.
항목 21. 항목 1 또는 1A의 화합물 또는 그의 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
항목 22. 항목 1 또는 1A의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 항균제.
항목 23. 항목 1 또는 1A에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 염.
항목 24. 항목 1 또는 1A에 있어서, 항균제로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 염.
항목 25. 항목 1 또는 1A에 있어서, 세균성 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 염.
항목 26. 세균성 감염의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 항목 1 또는 1A의 화합물 또는 그의 염의 용도.
항목 27. 유효량의 항목 1 또는 1A의 화합물 또는 그의 염을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 세균성 감염의 예방 또는 치료 방법.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염(이하, 종종 화합물 (I)로 약칭함)은 다양한 그람 양성 및 그람 음성 세균에 대한 항균 활성이 우수하며, 인간, 다른 동물 및 어류에서 다양한 세균에 의해 유도되는 다양한 감염성 질병의 예방 또는 치료에 유용하고, 또한 의약 기구 등에 대한 외부 항균제 또는 소독제로서 유용하다.
도 1은 실험예 2에서의 화합물 2-18을 투여한 동물의 결과를 도시하는 그래프이다.
도 2는 실험예 2에서의 반코마이신을 투여한 동물의 결과를 도시하는 그래프이다.
화학식 (I) 내 기의 구체예는 하기와 같다.
"할로겐 원자"의 예는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 포함한다.
"알킬" 및, "알킬아미노", "디알킬아미노", "알킬카르보닐", "시클로알킬알킬설포닐", "시클로알킬알킬", "아미노알킬" 및 "알킬설포닐" 내 "알킬" 부분의 예는 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 1-에틸프로필, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, 1,2,2-트리메틸프로필, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 이소헥실, 3-메틸펜틸 등을 포함한다.
"알케닐"의 예는 직쇄형 또는 분지쇄형 C2-6 알케닐, 예컨대 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-펜테닐, 2-헥세닐 등을 포함한다.
"알키닐"의 예는 직쇄형 또는 분지쇄형 C2-6 알키닐, 예컨대 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-펜티닐, 2-헥시닐 등을 포함한다.
"알콕시" 및, "할로알콕시", "알콕시카르보닐" 및 "알콕시카르보닐아미노" 내 "알콕시" 부분의 예는 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-6 알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, tert-펜틸옥시, 헥실옥시, 이소헥실옥시, 3-메틸펜틸옥시 등을 포함한다.
"할로알콕시"의 예는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 C1-6 알콕시를 포함한다. 이의 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 브로모메톡시, 디브로모메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 2-클로로프로폭시, 3-클로로프로폭시, 3-브로모프로폭시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 2-클로로부톡시, 4-클로로부톡시, 4-브로모부톡시, 5,5,5-트리플루오로펜틸옥시, 5-클로로펜틸옥시, 6,6,6-트리플루오로헥실옥시, 6-클로로헥실옥시 등을 포함한다. 이의 바람직한 예는 디플루오로메톡시를 포함한다.
"알케닐옥시"의 예는 직쇄형 또는 분지쇄형 C2-6 알케닐옥시, 예컨대 비닐옥시, 1-프로페닐옥시, 2-프로페닐옥시, 1-부테닐옥시, 2-부테닐옥시, 3-부테닐옥시, 1-메틸-2-프로페닐옥시, 2-펜테닐옥시, 2-헥세닐옥시 등을 포함한다.
"아릴" 및, "아릴설포닐" 내 "아릴" 부분의 예는 C6-14(바람직하게는 C6-10) 아릴, 예컨대 페닐, 나프틸(예컨대, 1-나프틸, 2-나프틸) 등을 포함한다. 이의 바람직한 예는 페닐을 포함한다.
"5원 내지 10원 방향족 복소환기" 및, "5원 내지 10원 방향족 헤테로시클일카르보닐기" 및 "5원 내지 10원 방향족 헤테로시클일설포닐기" 내 "5원 내지 10원 방향족 헤테로시클일" 부분의 예는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1개 내지 4개(바람직하게는 1개 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1개 또는 2개)의 헤테로 원자를 포함하는 5원 내지 10원(바람직하게는 5원 또는 6원) 방향족 복소환기를 포함한다. 이의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 트리아졸일(예컨대, 1,2,3-트리아졸일, 1,2,4-트리아졸일), 테트라졸일, 이속사졸일, 옥사졸일, 푸라자닐, 이소티아졸일, 티아졸일, 피리딜(예컨대, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 벤조[c]티오페닐, 인돌일, 이소인돌일, 인돌리지닐, 인다졸일, 벤즈이미다졸일, 벤조트리아졸일, 벤족사졸일, 1,2-벤즈이속사졸일, 벤조티아졸일, 1,2-벤즈이소티아졸일, 퓨리닐, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 등을 포함한다. 이의 바람직한 예는 피롤일, 이미다졸일, 옥사졸일, 트리아졸일(예컨대, 1,2,3-트리아졸일, 1,2,4-트리아졸일), 테트라졸일, 피리딜(예컨대, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 벤즈이미다졸일 등을 포함한다.
"알킬아미노"의 예는 C1-6 알킬아미노, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, tert-부틸아미노, 펜틸아미노, 이소펜틸아미노, 네오펜틸아미노, tert-펜틸아미노, 헥실아미노 등을 포함한다.
"디알킬아미노"의 예는 디(C1-6 알킬)아미노, 예컨대 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디이소부틸아미노, 디(sec-부틸)아미노, 디(tert-부틸)아미노, 디펜틸아미노, 디(tert-펜틸)아미노, 디헥실아미노, 에틸메틸아미노 등을 포함한다.
"아미노알킬"의 예는 아미노-C1-6 알킬, 예컨대 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 5-아미노펜틸, 6-아미노헥실 등을 포함한다.
"시클로알킬" 및, "시클로알킬옥시", "시클로알킬카르보닐", "시클로알킬알킬" 및 "시클로알킬알킬설포닐" 내 "시클로알킬" 부분의 예는 C3-8 시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 노르보르나닐(예컨대, 2-노르보르나닐) 등을 포함한다.
"시클로알킬알킬"의 예는 C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬, 예컨대 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸메틸, 시클로옥틸메틸, 노르보르나닐메틸(예컨대, 노르보르난-2-일메틸) 등을 포함한다.
"환형 아미노기"의 예는 하나의 질소 원자를 포함하고 임의로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 하나의 헤테로 원자를 더 포함하는 4원 내지 7원(바람직하게는 5원 또는 6원) 환형 아미노기를 포함한다. 이의 예는 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-이미다졸리디닐, 1-피라졸리디닐, 피페리노, 1-피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-아제파닐, 1,4-옥사제판-4-일 등을 포함한다. 이의 바람직한 예는 1-피롤리디닐, 피페리노, 1-피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 등을 포함한다.
"알콕시카르보닐"의 예는 알콕시 부분이 C1-6 알콕시인 C1-6 알콕시-카르보닐을 포함한다. 이의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등을 포함한다.
"알콕시카르보닐아미노"의 예는 알콕시 부분이 C1-6 알콕시인 C1-6 알콕시-카르보닐아미노를 포함한다. 이의 예는 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 이소프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노, 이소부톡시카르보닐아미노, sec-부톡시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노, 펜틸옥시카르보닐아미노, 헥실옥시카르보닐아미노 등을 포함한다.
"알킬카르보닐"의 예는 알킬 부분이 C1-6 알킬인 C1-6 알킬-카르보닐을 포함한다. 이의 예는 아세틸, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, 부틸카르보닐, 이소부틸카르보닐, sec-부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, 펜틸카르보닐, 헥실카르보닐 등을 포함한다.
"시클로알킬옥시"의 예는 C3-8 시클로알킬옥시, 예컨대 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 시클로옥틸옥시 등을 포함한다.
"시클로알킬카르보닐"의 예는 C3-8 시클로알킬-카르보닐, 예컨대 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 시클로헵틸카르보닐, 시클로옥틸카르보닐 등을 포함한다.
"5원 내지 10원 방향족 헤테로시클일카르보닐기"의 예는 헤테로시클일 부분이 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1개 내지 4개(바람직하게는 1개 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1개 또는 2개)의 헤테로 원자를 포함하는 5원 내지 10원(바람직하게는 5원 또는 6원) 방향족 헤테로시클일카르보닐기를 포함한다. 헤테로시클일 부분의 예는 상기 언급된 5원 내지 10원 방향족 복소환기의 예와 동일하다. "5원 내지 10원 방향족 헤테로시클일카르보닐기"의 바람직한 예는 피리딜카르보닐(예컨대, 2-피리딜카르보닐, 3-피리딜카르보닐, 4-피리딜카르보닐)을 포함한다.
"아릴설포닐"의 예는 C6-14(바람직하게는 C6-10) 아릴설포닐, 예컨대 페닐설포닐, 나프틸설포닐(예컨대, 1-나프틸설포닐, 2-나프틸설포닐) 등을 포함한다. 이의 바람직한 예는 페닐설포닐을 포함한다.
"시클로알킬알킬설포닐"의 예는 C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬설포닐, 예컨대 시클로프로필메틸설포닐, 시클로부틸메틸설포닐, 시클로펜틸메틸설포닐, 시클로헥실메틸설포닐, 시클로헵틸메틸설포닐, 시클로옥틸메틸설포닐, 노르보르나닐메틸설포닐(예컨대, 노르보르난-2-일메틸설포닐) 등을 포함한다.
"5원 내지 10원 방향족 헤테로시클일설포닐기"의 예는 헤테로시클일 부분이 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1개 내지 4개(바람직하게는 1개 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1개 또는 2개)의 헤테로 원자를 포함하는 5원 내지 10원(바람직하게는 5원 또는 6원) 방향족 헤테로시클일설포닐기를 포함한다. 헤테로시클일 부분의 예는 상기 언급된 5원 내지 10원 방향족 복소환기의 예와 동일하다. "5원 내지 10원 방향족 헤테로시클일설포닐기"의 바람직한 예는 이미다졸일설포닐을 포함한다.
"알킬설포닐"의 예는 알킬 부분이 C1-6 알킬인 C1-6 알킬설포닐을 포함한다. 이의 예는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, 부틸설포닐, 이소부틸설포닐, sec-부틸설포닐, tert-부틸설포닐, 펜틸설포닐, 헥실설포닐 등을 포함한다.
"1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 시클로프로필"의 예는 1개의 불소 원자로 임의로 치환된 시클로프로필, 예컨대 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필 등을 포함한다.
"1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐"의 예는 2개의 불소 원자로 치환된 페닐, 예컨대 2,4-디플루오로페닐 등을 포함한다.
"5원 내지 10원 포화 복소환기"의 예는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1개 내지 4개(바람직하게는 1개 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1개 또는 2개)의 헤테로 원자를 포함하는 5원 내지 10원(바람직하게는 5원 또는 6원) 포화 복소환기를 포함한다. 이의 예는 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 등을 포함한다.
R34 및 R35에 의해 형성된 "아미노 또는 옥소로 임의로 치환된 6원 고리"는 하나의 질소 원자를 임의로 포함하는 6원 고리를 포함하며, 상기 고리는 아미노 또는 옥소로 임의로 치환된다. 이의 예는 각각 아미노 또는 옥소로 임의로 치환된 시클로헥센 및 디히드로피리딘을 포함한다.
R1 및 R2에 의해 형성된 "알킬로 임의로 치환된 5원 또는 6원 고리"의 예는 하나의 질소 원자를 포함하고 임의로 하나의 산소를 더 포함하는 5원 또는 6원(바람직하게는 6원) 고리를 포함하고, 상기 고리는 알킬로 임의로 치환된다. 바람직하게는, R1 및 R2는 임의로 결합하여 하기에 도시된 바와 같이 산소 원자가 퀴놀론 고리의 페닐 고리에 결합된 -O-CH2-CH(CH3)-을 형성한다.
Figure 112014058227991-pat00046
R4 및 R5에 의해 형성된 "옥소로 임의로 치환된 5원 또는 6원 고리"의 예는 하나의 질소 원자를 포함하고 임의로 하나의 산소 원자를 더 포함하는 5원 또는 6원(바람직하게는 6원) 고리를 포함하며, 상기 고리는 옥소로 임의로 치환된다. 바람직하게는, R4 및 R5는 임의로 결합하여 하기에 도시된 바와 같이 카르보닐이 퀴놀론 고리의 페닐 고리에 결합된 -CH2-O-(C=O)-를 형성한다.
Figure 112014058227991-pat00047
R10 및 R11에 의해 형성된 "알킬 또는 옥소로 임의로 치환된 5원 또는 6원 고리"의 예는 2개 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원(바람직하게는 5원) 고리를 포함하며, 상기 고리는 알킬 또는 옥소로 임의로 치환된다. 바람직하게는, R10 및 R11은 임의로 결합하여 하기에 도시된 바의 -(C=O)-NH-, -C(R31)=N- 또는 -N=N-을 형성하며, 여기서 R31은 수소 원자 또는 알킬이고, 질소 원자는 융합 고리의 페닐 고리에 결합된다.
Figure 112014058227991-pat00048
R12 및 R13에 의해 형성된 "5원 또는 6원 고리"의 예는 하나의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원(바람직하게는 6원) 고리를 포함한다. 바람직하게는, R12 및 R13은 임의로 결합하여 하기 도시된 바의 -(CH2)4-를 형성한다.
Figure 112014058227991-pat00049
X는 수소 원자 또는 불소 원자, 바람직하게는, 불소 원자이다.
R은 수소 원자 또는 알킬, 바람직하게는, 수소 원자이다.
R1은 (1) 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 시클로프로필, 또는 (2) 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는, 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐이다.
R2는 수소 원자; 할로겐 원자 및 히드록실로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 알킬; 알콕시; 할로알콕시; 할로겐 원자; 시아노; 시클로프로필; 니트로; 아미노; 포르밀; 알케닐 또는 알키닐, 바람직하게는, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 염소 원자 또는 시아노, 더욱 바람직하게는, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알콕시, 염소 원자 또는 시아노, 더더욱 바람직하게는, 메틸, 메톡시 또는 염소 원자이다.
화학식 (A) 또는 (B)의 융합 복소환기의 예는 하기 화학식의 융합 복소환기를 포함한다.
Figure 112014058227991-pat00050
상기 식 중, X1 및 R4는 상기 정의된 바와 같고, 상기 융합 복소환기는 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 히드록시 및 알킬로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 (A) 또는 (B)의 융합 복소환기의 바람직한 예는 하기 화학식의 융합 복소환기를 포함한다.
Figure 112014058227991-pat00051
상기 식 중, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같고, 상기 융합 복소환기는 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 히드록시 및 알킬로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 (A) 또는 (B)의 융합 복소환기의 다른 바람직한 예는 하기 화학식의 융합 복소환기를 포함한다.
Figure 112014058227991-pat00052
상기 식 중, X1 및 R4는 상기 정의된 바와 같고, 상기 융합 복소환기는 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 히드록시 및 알킬로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 (C)의 기의 예는 하기 화학식의 기를 포함한다.
Figure 112014058227991-pat00053
상기 식 중, X2, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (C)의 기의 바람직한 예는 하기 화학식의 기를 포함한다.
Figure 112014058227991-pat00054
상기 식 중, R6, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같다.
상기 화학식에서, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로,
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 시아노,
(d) 니트로,
(e) 아미노,
(f) 할로겐 원자 및 아미노로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 알킬,
(g) 알케닐,
(h) 알키닐,
(i) 아릴,
(j) 포르밀,
(k) 카르복시,
(l) 카르바모일, 또는
(m) 알킬로 임의로 치환된 5원 내지 10원 방향족 복소환기(예컨대, 피리딜, 트리아졸일)이다.
화학식 (D) 또는 (E)의 기의 예는 하기 화학식의 기를 포함한다.
Figure 112014058227991-pat00055
상기 식 중, R6은 상기 정의된 바와 같다. R6은 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로 또는 아미노이다.
바람직하게는, R3은
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) 니트로,
(d) 히드록시,
(e) 아미노,
(f) 할로겐 원자, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 히드록시로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 알킬,
(g) 알케닐,
(h) 아릴,
(i) 시클로알킬,
(j) 알콕시,
(k) 알킬아미노,
(l) 디알킬아미노,
(m) 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐아미노,
(n) 알콕시카르보닐로 임의로 치환된 환형 아미노기(예컨대, 1-피페라지닐, 모르폴리노),
(o) 포르밀,
(p) 카르바모일, 및
(q) 알킬로 임의로 치환된 5원 내지 10원 방향족 복소환기(예컨대, 트리아졸일)
로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 3-피리딜이다.
더욱 바람직하게는, R3은 하기 화학식의 기이다.
Figure 112014058227991-pat00056
상기 식 중, R22는
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) 니트로,
(d) 할로겐 원자, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 히드록시로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 알킬,
(e) 알케닐,
(f) 아릴,
(g) 시클로알킬,
(h) 알콕시,
(i) 포르밀, 또는
(j) 카르바모일이다.
바람직하게는, R22는
(a) 시아노,
(b) 니트로,
(c) 아릴,
(d) 포르밀, 또는
(e) 카르바모일이다.
바람직하게는, R3은 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 5-피리미디닐이다.
바람직하게는, R3은
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) 니트로,
(d) 히드록시,
(e) 아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 알킬,
(f) 알콕시,
(g) 포르밀,
(h) 카르복시, 및
(j) (i) 알콕시카르보닐,
(ii) (A) 1개 내지 3개의 알킬로 임의로 치환된 시클로알킬옥시,
(B) 알킬아미노,
(C) 디알킬아미노,
(D) 알콕시카르보닐로 임의로 치환된 환형 아미노기(예컨대, 모르폴리노, 1-피페라지닐), 및
(E) 할로겐 원자
로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 임의로 치환된 알킬카르보닐,
(iii) 알킬 및 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐카르보닐,
(iv) 시클로알킬카르보닐,
(v) 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬로 임의로 치환된 5원 내지 10원 방향족 헤테로시클일카르보닐기(예컨대, 피리딜카르보닐),
(vi) 할로겐 원자 및 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 벤질카르보닐,
(vii) 알콕시로 임의로 치환된 아릴설포닐,
(viii) 알킬 및 옥소로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬알킬설포닐(예컨대, 캠퍼설포닐),
(ix) 1개 내지 3개의 알킬로 임의로 치환된 5원 내지 10원 방향족 헤테로시클일설포닐기(예컨대, 이미다졸일설포닐),
(x) -C(=N-CN)-SR9(식 중, R9는 알킬임)
로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 아미노
로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 각각 임의로 치환된, 2-인돌일, 3-인돌일, 5-인돌일 또는 6-인돌일이다.
더욱 바람직하게는, R3은
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) 니트로,
(d) 히드록시,
(e) 아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 알킬,
(f) 알콕시,
(g) 포르밀,
(h) 카르복시, 및
(j) (i) 알콕시카르보닐,
(ii) (A) 1개 내지 3개의 알킬로 임의로 치환된 시클로알킬옥시,
(B) 알킬아미노,
(C) 디알킬아미노,
(D) 알콕시카르보닐로 임의로 치환된 환형 아미노기(예컨대, 모르폴리노, 1-피페라지닐), 및
(E) 할로겐 원자
로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 임의로 치환된 알킬카르보닐,
(iii) 알킬 및 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐카르보닐,
(iv) 시클로알킬카르보닐,
(v) 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬로 임의로 치환된 5원 내지 10원 방향족 헤테로시클일카르보닐기(예컨대, 피리딜카르보닐),
(vi) 할로겐 원자 및 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 벤질카르보닐,
(vii) 알콕시로 임의로 치환된 아릴설포닐,
(viii) 알킬 및 옥소로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬알킬설포닐(예컨대, 캠퍼설포닐),
(ix) 1개 내지 3개의 알킬로 임의로 치환된 5원 내지 10원 방향족 헤테로시클일설포닐기(예컨대, 이미다졸일설포닐),
(x) -C(=N-CN)-SR9(식 중, R9는 알킬임).
로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 아미노
로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 2-인돌일이다.
화학식 (F) 또는 (G)의 기의 예는 하기 화학식의 기를 포함한다.
Figure 112014058227991-pat00057
상기 식 중,
R23은 수소 원자 또는 알킬이고,
R24, R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로,
(a) 수소 원자,
(b) 시아노, 또는
(c) 니트로이다.
화학식 (K)의 기의 예는 하기 화학식의 기를 포함한다.
Figure 112014058227991-pat00058
상기 식 중, X5, X6, X7, X8 및 R10은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (K)의 기의 바람직한 예는 하기 화학식의 기를 포함한다.
Figure 112014058227991-pat00059
상기 식 중, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는 상기 정의된 바와 같다.
R10 및 R11이 결합하여 알킬 또는 옥소로 임의로 치환된 5원 또는 6원 고리를 형성할 경우, 화학식 (K)의 기의 바람직한 예는 하기 화학식의 기를 포함한다.
Figure 112014058227991-pat00060
상기 식 중, R31은 수소 원자 또는 알킬이다.
R12 및 R13이 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성할 경우, 화학식 (K)의 기의 바람직한 예는 하기 화학식의 기를 포함한다.
Figure 112014058227991-pat00061
화학식 (K)의 기의 더욱 바람직한 예는 하기 화학식의 기를 포함한다.
Figure 112014058227991-pat00062
상기 식 중, R10a는
(a) 수소 원자, 또는
(b) 알킬이고,
R11a, R13a 및 R15a는 각각 독립적으로,
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 시아노,
(d) 니트로,
(e) 아미노,
(f) 알킬아미노,
(g) 디알킬아미노,
(h) 히드록시로 임의로 치환된 알킬, 또는
(i) 알케닐이며,
R10a 및 R11a는 임의로 결합하여 알킬 또는 옥소로 임의로 치환된 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
단, R10a, R11a, R13a 및 R15a는 동시에 수소 원자가 아니다.
바람직하게는, R3은 하기 화학식의 기이다.
Figure 112014058227991-pat00063
상기 식 중, R16은
(a) 수소 원자,
(b) 시아노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 알킬,
(c) 카르복시로 임의로 치환된 알케닐,
(d) 포르밀,
(e) 카르복시,
(f) 카르바모일,
(g) -C(R17)=N-OH(식 중, R17은 수소 원자, 시아노 또는 히드록시임), 또는
(h) 알킬, 알콕시카르보닐, 카르복시 또는 페닐로 임의로 치환된 5원 내지 10원 방향족 복소환기(예컨대, 테트라졸일, 피롤일, 옥사졸일, 벤즈이미다졸일, 트리아졸일)이다.
더욱 바람직하게는, R3은 하기 화학식의 기이다.
Figure 112014058227991-pat00064
상기 식 중, R16a는
(a) 시아노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 알킬,
(b) 카르복시로 임의로 치환된 알케닐,
(c) 포르밀,
(d) 카르복시,
(e) 카르바모일,
(f) -C(R17)=N-OH(식 중, R17은 수소 원자, 시아노 또는 히드록시임), 또는
(g) 알킬, 알콕시카르보닐, 카르복시 또는 페닐로 임의로 치환된 5원 내지 10원 방향족 복소환기(예컨대, 테트라졸일, 피롤일, 옥사졸일, 벤즈이미다졸일, 트리아졸일)이다.
바람직하게는, R3은 하기 화학식의 기이다.
Figure 112014058227991-pat00065
상기 식 중,
R18은 할로겐 원자 및 페닐로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 알킬이고,
R19 및 R20은 각각 독립적으로,
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 시아노,
(d) (i) 할로겐 원자,
(ii) 시아노,
(iii) 히드록시,
(iv) 아미노,
(v) 알킬아미노,
(vi) 디알킬아미노, 및
(vii) 알킬로 임의로 치환된 환형 아미노기(예컨대, 1-피페라지닐),
로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 알킬,
(e) 알콕시,
(f) (i) 환형 아미노기로 임의로 치환된 알킬카르보닐(예컨대, 모르폴리노),
(ii) 알킬설포닐, 및
(iii) 카르바모일
로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 아미노,
(g) 카르복시,
(h) 알콕시카르보닐,
(i) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알콕시카르보닐아미노로 임의로 치환된 알킬로 임의로 치환된 카르바모일,
(j) 포르밀,
(k) 5원 내지 10원 방향족 복소환기(예컨대, 옥사졸일, 벤즈이미다졸일), 또는
(l) -CH=N-OR21(식 중, R21은 수소 원자, 또는 알킬아미노 또는 디알킬아미노로 임의로 치환된 알킬임)이다.
더욱 바람직하게는, R3은 하기 화학식의 기이다.
Figure 112014058227991-pat00066
상기 식 중,
R18a는 알킬이고,
R19a는 (a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) (i) 할로겐 원자,
(ii) 시아노,
(iii) 히드록시,
(iv) 아미노,
(v) 알킬아미노,
(vi) 디알킬아미노, 및
(vii) 알킬로 임의로 치환된 환형 아미노기(예컨대, 1-피페라지닐)
로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 알킬,
(d) 알콕시,
(e) (i) 환형 아미노기로 임의로 치환된 알킬카르보닐(예컨대, 모르폴리노),
(ii) 알킬설포닐, 및
(iii) 카르바모일
로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 아미노,
(f) 카르복시,
(g) 알콕시카르보닐,
(h) 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알콕시카르보닐아미노로 임의로 치환된 알킬로 임의로 치환된 카르바모일,
(i) 포르밀,
(j) 5원 내지 10원 방향족 복소환기(예컨대, 옥사졸일, 벤즈이미다졸일), 또는
(k) -CH=N-OR21(식 중, R21은 수소 원자, 또는 알킬아미노 또는 디알킬아미노로 임의로 치환된 알킬임)이다.
화합물 (I)의 바람직한 예는 하기에 기재된 바와 같다.
[화합물 I-1]
R은 수소 원자이고;
R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐이고;
R2는 C1-6 알킬(예컨대, 메틸), C1-6 알콕시(예컨대, 메톡시) 또는 염소 원자이거나; 또는
R1 및 R2는 임의로 결합하여 산소 원자가 퀴놀론 고리의 페닐 고리에 결합된 -O-CH2-CH(CH3)-을 형성하고;
R3은 하기 화학식의 융합 복소환기이고,
Figure 112014058227991-pat00067
상기 식 중,
X1은 C(R5) 또는 N이고,
R4는 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고,
R5는 (a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 시아노,
(d) 니트로,
(e) 히드록시,
(f) 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬,
(g) C2-6 알키닐,
(h) C6-14 아릴, 또는
(i) 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6 알콕시이고,
X1이 C(R5)일 경우, R4 및 R5는 임의로 결합하여 카르보닐이 퀴놀론 고리의 페닐 고리에 결합된 -CH2-O-(C=O)-를 형성하고,
상기 융합 복소환기는 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 히드록시 및 C1-6 알킬로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
[화합물 I-2]
R은 수소 원자이고;
R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐이고;
R2는 C1-6 알킬(예컨대, 메틸), C1-6 알콕시(예컨대, 메톡시) 또는 염소 원자이거나; 또는
R1 및 R2는 임의로 결합하여 산소 원자가 퀴놀론 고리의 페닐 고리에 결합된 -O-CH2-CH(CH3)-을 형성하며;
R3은 하기 화학식의 기의 기이고,
Figure 112014058227991-pat00068
상기 식 중,
X2는 C(R8) 또는 N이고,
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로,
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 시아노,
(d) 니트로,
(e) 아미노,
(f) 할로겐 원자 및 아미노로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬,
(g) C2-6 알케닐,
(h) C2-6 알키닐,
(i) C6-14 아릴,
(j) 포르밀,
(k) 카르복시,
(l) 카르바모일, 또는
(m) C1-6 알킬로 임의로 치환된 5원 내지 10원 방향족 복소환기(예컨대, 피리딜, 트리아졸일)인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
[화합물 I-3]
R은 수소 원자이고;
R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐이고;
R2는 C1-6 알킬(예컨대, 메틸), C1-6 알콕시(예컨대, 메톡시) 또는 염소 원자이고;
R3은 하기 화학식의 기이며,
Figure 112014058227991-pat00069
상기 식 중,
X3 및 X4는 N이거나, 또는
X3은 N이고, X4는 CH이거나, 또는
X3은 CH이고, X4는 N이고,
R6은 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로 또는 아미노인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
[화합물 I-4]
R은 수소 원자이고;
R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐이고;
R2는 C1-6 알킬(예컨대, 메틸), C1-6 알콕시(예컨대, 메톡시) 또는 염소 원자이고;
R3은 하기 화학식의 기인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
Figure 112014058227991-pat00070
[화합물 I-5]
R은 수소 원자이고;
R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐이고;
R2는 C1-6 알킬(예컨대, 메틸), C1-6 알콕시(예컨대, 메톡시) 또는 염소 원자이거나; 또는
R1 및 R2는 임의로 결합하여 산소 원자가 퀴놀론 고리의 페닐 고리에 결합된 -O-CH2-CH(CH3)-을 형성하고,
R3은 하기 화학식의 기이며,
Figure 112014058227991-pat00071
상기 식 중, R22는
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) 니트로,
(d) 할로겐 원자, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노 및 히드록시로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬,
(e) C2-6 알케닐,
(f) C6-14 아릴,
(g) C3-8 시클로알킬,
(h) C1-6 알콕시,
(i) 포르밀, 또는
(j) 카르바모일인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
[화합물 I-6]
R은 수소 원자이고;
R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐이고;
R2는 C1-6 알킬(예컨대, 메틸), C1-6 알콕시(예컨대, 메톡시) 또는 염소 원자이거나; 또는
R1 및 R2는 임의로 결합하여 산소 원자가 퀴놀론 고리의 페닐 고리에 결합된 -O-CH2-CH(CH3)-을 형성하고;
R3은 하기 화학식의 기이며,
Figure 112014058227991-pat00072
상기 식 중, R22는
(a) 시아노,
(b) 니트로,
(c) C6-14 아릴,
(d) 포르밀, 또는
(e) 카르바모일인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
[화합물 I-7]
R은 수소 원자이고;
R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐이고;
R2는 C1-6 알킬(예컨대, 메틸), C1-6 알콕시(예컨대, 메톡시) 또는 염소 원자이고;
R3은 아미노, C1-6 알킬아미노 및 디(C1-6 알킬)아미노로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 5-피리미디닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
[화합물 I-8]
R은 수소 원자이고;
R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐이고;
R2는 C1-6 알킬(예컨대, 메틸), C1-6 알콕시(예컨대, 메톡시) 또는 염소 원자이고;
R3은
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) 니트로,
(d) 히드록시,
(e) 아미노, C1-6 알콕시-카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노 및 디(C1-6 알킬)아미노로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬,
(f) C1-6 알콕시,
(g) 포르밀,
(h) 카르복시, 및
(j) (i) C1-6 알콕시-카르보닐,
(ii) (A) 1개 내지 3개의 C1-6 알킬로 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬옥시,
(B) C1-6 알킬아미노,
(C) 디(C1-6 알킬)아미노,
(D) C1-6 알콕시-카르보닐로 임의로 치환된 환형 아미노기(예컨대, 모르폴리노, 1-피페라지닐), 및
(E) 할로겐 원자
로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐,
(iii) C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐카르보닐,
(iv) C3-8 시클로알킬-카르보닐,
(v) 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬로 임의로 치환된 5원 내지 10원 방향족 헤테로시클일카르보닐기(예컨대, 피리딜카르보닐),
(vi) 할로겐 원자 및 C1-6 알콕시로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 벤질카르보닐,
(vii) C1-6 알콕시로 임의로 치환된 C6-14 아릴설포닐,
(viii) C1-6 알킬 및 옥소로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬-C1-6 알킬설포닐(예컨대, 캠퍼설포닐),
(ix) 1개 내지 3개의 C1-6 알킬로 임의로 치환된 5원 내지 10원 방향족 헤테로시클일설포닐기(예컨대, 이미다졸일설포닐), 및
(x) -C(=N-CN)-SR9(식 중, R9는 C1-6 알킬임)
로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 아미노
로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 2-인돌일인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
[화합물 I-9]
R은 수소 원자이고;
R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐이고;
R2는 C1-6 알킬(예컨대, 메틸), C1-6 알콕시(예컨대, 메톡시) 또는 염소 원자이고;
R3은 하기 화학식의 기이고,
Figure 112014058227991-pat00073
상기 식 중,
R23은 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고,
R24, R25, R26 및 R27은 각각 독립적으로,
(a) 수소 원자,
(b) 시아노, 또는
(c) 니트로인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
[화합물 I-10]
R은 수소 원자이고;
R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐이고;
R2는 C1-6 알킬(예컨대, 메틸), C1-6 알콕시(예컨대, 메톡시) 또는 염소 원자이고;
R3은 하기 화학식의 기이며,
Figure 112014058227991-pat00074
상기 식 중,
R28은 수소 원자 또는 히드록시이고,
R29는 수소 원자 또는 C1-6 알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
[화합물 I-11]
R은 수소 원자이고;
R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐이고;
R2는 C1-6 알킬(예컨대, 메틸), C1-6 알콕시(예컨대, 메톡시) 또는 염소 원자이고;
R3은 하기 화학식의 기이며,
Figure 112014058227991-pat00075
상기 식 중,
R10, R12 및 R14는 각각 독립적으로,
(a) 수소 원자, 또는
(b) C1-6 알킬이고,
R11, R13 및 R15는 각각 독립적으로,
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 시아노,
(d) 니트로,
(e) 아미노,
(f) C1-6 알킬아미노,
(g) 디(C1-6 알킬)아미노,
(h) 히드록시로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
(i) C2-6 알케닐이거나, 또는
R10 및 R11은 임의로 결합하여 -(C=O)-NH-, -C(R31)=N- 또는 -N=N-을 형성하며, 여기서 R31은 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고, 질소 원자는 융합 고리의 페닐 고리에 결합되거나,
R12 및 R13은 임의로 결합하여 -(CH2)4-를 형성하는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
[화합물 I-12]
R은 수소 원자이고;
R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐이고;
R2는 C1-6 알킬(예컨대, 메틸), C1-6 알콕시(예컨대, 메톡시) 또는 염소 원자이고;
R3은 하기 화학식의 기이며,
Figure 112014058227991-pat00076
상기 식 중, R10a는
(a) 수소 원자, 또는
(b) C1-6 알킬이고,
R11a, R13a 및 R15a는 각각 독립적으로,
(a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 시아노,
(d) 니트로,
(e) 아미노,
(f) C1-6 알킬아미노,
(g) 디(C1-6 알킬)아미노,
(h) 히드록시로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
(i) C2-6 알케닐이며,
단, R10a, R11a, R13a 및 R15a는 동시에 수소 원자가 아닌 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
[화합물 I-13]
R은 수소 원자이고;
R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐이고;
R2는 C1-6 알킬(예컨대, 메틸), C1-6 알콕시(예컨대, 메톡시) 또는 염소 원자이고;
R3은 하기 화학식의 기이며,
Figure 112014058227991-pat00077
상기 식 중, R31은 수소 원자 또는 C1-6 알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
[화합물 I-14]
R은 수소 원자이고;
R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐이고;
R2는 C1-6 알킬(예컨대, 메틸), C1-6 알콕시(예컨대, 메톡시) 또는 염소 원자이고;
R3은 하기 화학식의 기이며,
Figure 112014058227991-pat00078
상기 식 중, R16a는
(a) 시아노, C1-6 알킬아미노 및 디(C1-6 알킬)아미노로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬,
(b) 카르복시로 임의로 치환된 C2-6 알케닐,
(c) 포르밀,
(d) 카르복시,
(e) 카르바모일,
(f) -C(R17)=N-OH(식 중, R17은 수소 원자, 시아노 또는 히드록시임), 또는
(g) C1-6 알킬, C1-6 알콕시-카르보닐, 카르복시 또는 페닐로 임의로 치환된 5원 내지 10원 방향족 복소환기(예컨대, 테트라졸일, 피롤일, 옥사졸일, 벤즈이미다졸일, 트리아졸일)인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
[화합물 I-15]
R은 수소 원자이고;
R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐이고;
R2는 C1-6 알킬(예컨대, 메틸), C1-6 알콕시(예컨대, 메톡시) 또는 염소 원자이고;
R3은 하기 화학식의 기이며,
Figure 112014058227991-pat00079
상기 식 중,
R18a는 C1-6 알킬이고,
R19a는 (a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) (i) 할로겐 원자,
(ii) 시아노,
(iii) 히드록시,
(iv) 아미노,
(v) C1-6 알킬아미노,
(vi) 디(C1-6 알킬)아미노, 및
(vii) C1-6 알킬로 임의로 치환된 환형 아미노기(예컨대, 1-피페라지닐)
로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬,
(d) C1-6 알콕시,
(e) (i) 환형 아미노기로 임의로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐(예컨대, 모르폴리노),
(ii) C1-6 알킬설포닐, 및
(iii) 카르바모일
로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 아미노,
(f) 카르복시,
(g) C1-6 알콕시-카르보닐,
(h) 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노 또는 C1-6 알콕시-카르보닐아미노로 임의로 치환된 C1-6 알킬로 임의로 치환된 카르바모일,
(i) 포르밀,
(j) 5원 내지 10원 방향족 복소환기(예컨대, 옥사졸일, 벤즈이미다졸일), 또는
(k) -CH=N-OR21(식 중, R21은 수소 원자, 또는 C1-6 알킬아미노 또는 디(C1-6 알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-6 알킬임)인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
[화합물 I-16]
R은 수소 원자이고;
R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐이고;
R2는 C1-6 알킬(예컨대, 메틸), C1-6 알콕시(예컨대, 메톡시) 또는 염소 원자이고;
R3은 하기 화학식의 기이며,
Figure 112014058227991-pat00080
상기 식 중,
R30은 (a) 수소 원자,
(b) 할로겐 원자,
(c) 시아노,
(d) 할로겐 원자 및 히드록시로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬,
(e) C2-6 알케닐,
(f) C2-6 알키닐,
(g) C1-6 알콕시,
(h) 포르밀, 또는
(i) -CH=N-OH인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
화학식 (I)의 화합물의 염의 예는 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 염은 종래의 비독성 염이며, 예컨대 염기와의 염 또는 산 부가염, 예컨대 무기 염기와의 염, 예컨대 알칼리 금속 염(예컨대, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속 염(예컨대, 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염; 유기 염기와의 염, 예컨대, 유기 아민염(예컨대, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등); 무기 산 부가염(예컨대, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 황산수소염, 인산염 등); 유기 카르복실산 또는 설폰산 부가염(예컨대, 포름산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 푸마르산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염 등); 및 염기성 또는 산성 아미노산(예컨대 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등)과의 염을 포함한다.
화합물 (I)은 예컨대 하기 반응식에 따른 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응식 I
Figure 112014058227991-pat00081
상기 식 중, X, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고, R32는 알킬이며, R33은 알킬이다.
단계 a
화합물 (1)은, 화합물 (1)을 용매의 존재 또는 부재 하에 할로겐화제와 반응시켜 산 할라이드로 전환시킬 수 있다. 용매는 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌;; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 및 사염화탄소; 에테르, 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디에틸 에테르; N,N-디메틸포름아미드(DMF); 디메틸 설폭시드(DMSO) 등을 포함한다. 할로겐화제는 카르복시기 내 히드록시를 할로겐 원자로 전환시킬 수 있는 임의의 종래의 할로겐화제일 수 있으며, 예컨대 염화티오닐, 옥시염화인, 옥시브롬화인, 오염화인, 오브롬화인 등을 포함한다. 화합물 (1) 및 할로겐화제의 양은 특별히 한정되지 않지만, 용매를 사용하지 않을 경우, 할로겐화제는 보통 대과잉량으로 사용되고, 용매를 사용할 경우, 할로겐화제는 보통 화합물 (1) 1 몰당 적어도 1 몰, 바람직하게는 2 내지 4 몰의 양으로 사용된다. 반응 온도 및 반응 기간은 특별히 한정되지 않지만, 반응은 보통 약 30 분 내지 약 6 시간 동안 실온 내지 약 100℃의 온도에서 실시한다.
얻어진 산 할라이드를 말론산 모노알킬 에스테르의 마그네슘염과 반응시켜 화합물 (2)를 얻는다. 말론산 모노알킬 에스테르의 마그네슘염은 염화마그네슘 및 염기성 화합물, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 말론산 모노알킬 에스테르의 칼륨염, 예컨대 칼륨 에틸 말로네이트로부터 계 내에서 제조할 수 있다. 반응은 적절한 용매 중에서 실시할 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 반응에 바람직하지 않은 효과를 가져오지 않는 한, 임의의 종래의 용매일 수 있고, 예컨대 에스테르, 예컨대 아세트산에틸; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 모노글라임 및 디글라임; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 지방족 탄화수소, 예컨대 n-헥산, 헵탄, 시클로헥산 및 리그로인; 아민, 예컨대 피리딘 및 N,N-디메틸아닐린; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄 및 사염화탄소; 비양성자성 극성 용매, 예컨대 DMF, DMSO 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드(HMPA); 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 반응은 보통 약 0.5 내지 약 20 시간 동안 약 0℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 120℃의 온도에서 실시한다. 말론산 모노알킬 에스테르의 칼륨염은 보통 화합물 (1) 1 몰당 적어도 1 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰의 양으로 사용한다. 염화마그네슘 및 염기성 화합물은 보통 화합물 (1) 1 몰당 적어도 1 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰의 양으로 사용한다.
단계 b
화합물 (3)은 아세트산 무수물 중에서 화합물 (2)를 오르토포름산트리알킬, 예컨대 오르토포름산트리메틸 및 오르토포름산트리에틸과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 보통 약 0.5 내지 약 20 시간 동안 약 0℃ 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 150℃에서 실시한다. 오르토포름산트리알킬은 보통 화합물 (2) 1 몰당 적어도 1 몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰의 양으로 사용한다.
단계 c
화합물 (4)는 화합물 (3)을 화합물 (6)과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 (3)과 화합물 (6) 사이의 반응은 적절한 용매 중에서 실시할 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 반응에 바람직하지 않은 효과를 가져오지 않는 한, 임의의 종래의 용매일 수 있고, 예컨대, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 프로판올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 모노글라임 및 디글라임; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 지방족 탄화수소, 예컨대 n-헥산, 헵탄, 시클로헥산 및 리그로인; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름, 염화메틸렌 및 사염화탄소; 비양성자성 극성 용매, 예컨대 DMF, DMSO 및 HMPA 등을 포함한다. 반응은 보통 약 0.1 내지 약 15 시간 동안 약 0℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 실온 내지 약 100℃에서 실시한다. 화합물 (6)은 보통 화합물 (3) 1 몰당 적어도 1 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰의 양으로 사용한다.
단계 d
화합물 (5)는 화합물 (4)를 고리화하여 제조할 수 있다.
화합물 (4)의 고리화는 염기성 화합물의 존재 하에 적절한 용매 중에서 실시할 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 반응에 바람직하지 않은 효과를 가져오지 않는 한, 임의의 종래의 용매일 수 있고, 예컨대, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 모노글라임 및 디글라임; 지방족 탄화수소, 예컨대 n-헥산, 헵탄 및 리그로인; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름, 염화메틸렌 및 사염화탄소; 비양성자성 극성 용매, 예컨대 DMF, DMSO 및 HMPA 등을 포함한다. 반응에 사용되는 염기성 화합물은 무기 염기, 예컨대 금속성 나트륨, 금속성 칼륨, 수화나트륨, 나트륨 아미드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨, 금속 알콜레이트, 예컨대 나트륨 메틸레이트 및 나트륨 에틸레이트, 유기 염기, 예컨대 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 수산화N-벤질트리메틸암모늄 및 수산화테트라부틸암모늄 등을 포함한다. 반응은 보통 약 0.5 내지 약 15 시간 동안 약 0℃ 내지 약 200℃, 바람직하게는 실온 내지 약 150℃의 온도에서 실시한다. 염기성 화합물은 보통 화합물 (4) 1 몰당 적어도 1 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰의 양으로 사용한다.
반응식 II
Figure 112014058227991-pat00082
상기 식 중, X, R1, R2, R3 및 R32는 상기 정의된 바와 같다.
단계 a
화합물 (Ia)는 팔라듐 촉매의 존재 하에, 염기성 화합물의 존재 또는 부재 하에, 불활성 용매 중에서 또는 용매를 사용하지 않고, 화합물 (5)와 화합물 (7) 또는 화합물 (8)을 반응시켜 제조할 수 있다.
불활성 용매의 예는 물; 에테르, 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올; 케톤, 예컨대 아세톤 및 메틸 에틸 케톤; 및 비양성자성 극성 용매, 예컨대 DMF, DMSO, HMPA 및 아세토니트릴을 포함한다. 이들 불활성 용매는 단독으로 또는 2 이상을 함께 사용할 수 있다.
반응에 사용되는 팔라듐 촉매는 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 4가 팔라듐 촉매, 예컨대 나트륨 헥사클로로팔라데이트(IV) 사수화물 및 칼륨 헥사클로로팔라데이트(IV); 2가 팔라듐 촉매, 예컨대 염화팔라듐(II), 브롬화팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 팔라듐(II) 아세틸아세토네이트, 디클로로비스(벤조니트릴)팔라듐(II), 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(II), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 디클로로테트라민팔라듐(II), 디클로로(시클로옥타-1,5-디엔)팔라듐(II), 트리플루오로아세트산팔라듐(II), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착체(Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2); 0가 팔라듐 촉매, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 착체 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등을 포함한다. 이들 팔라듐 촉매는 보통 단독으로 또는 2 이상을 함께 사용한다.
반응에서, 팔라듐 촉매의 양은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 화합물 (5) 1 몰에 대해 팔라듐 기준으로 0.000001 내지 20 몰 범위이다. 팔라듐 촉매의 양은 바람직하게는 화합물 (5) 1 몰에 대해 팔라듐 기준으로 0.0001 내지 5 몰 범위이다.
이 반응은 유리하게는 적절한 리간드의 존재 하에 진행한다. 팔라듐 촉매의 리간드의 예는 예컨대, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP), 트리-o-톨일포스핀, 비스(디페닐포스피노)페로센, 트리페닐포스핀, 트리-t-부틸포스핀 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(Xantphos)을 포함한다. 이들 리간드는 보통 단독으로 또는 2 이상을 함께 사용한다.
팔라듐 촉매 및 리간드의 비율은 특별히 한정되지 않는다. 리간드의 양은 팔라듐 촉매 1 몰당 약 0.1 내지 약 100 몰, 바람직하게는 팔라듐 촉매 1 몰당 약 0.5 내지 약 15 몰이다.
다양한 무기 및 유기 염기를 염기성 화합물로서 사용할 수 있다.
무기 염기는 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 및 수산화리튬; 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 탄산리튬; 알칼리 금속 탄산수소, 예컨대 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨; 알칼리 금속, 예컨대 나트륨 및 칼륨; 인산염, 예컨대 인산나트륨 및 인산칼륨; 아미드, 예컨대 나트륨 아미드; 및 알칼리 금속 수화물, 예컨대 수화나트륨 및 수화칼륨을 포함한다.
유기 염기는 예컨대 알칼리 금속 저급 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 칼륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드 및 칼륨 t-부톡시드, 및 아민, 예컨대 트리에틸아민, 트리프로필아민, 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리메틸아민, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등을 포함한다.
이러한 염기성 화합물은 단독으로 또는 2 이상을 함께 사용할 수 있다. 반응에 사용되는 더욱 바람직한 염기성 화합물은 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 탄산리튬을 포함한다.
염기성 화합물은 보통 화합물 (5) 1 몰당 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 화합물 (5) 1 몰당 0.5 내지 6 몰의 양으로 사용한다.
화합물 (7) 또는 화합물 (8)은 보통 화합물 (5) 1 몰당 적어도 1 몰, 바람직하게는 화합물 (5) 1 몰당 약 1 내지 약 5 몰의 양으로 사용한다.
반응은 정상 압력 하에서, 질소, 아르곤 등을 비롯한 불활성 가스 분위기 하에서, 또는 증압 하에서 수행할 수 있다.
반응은 보통 실온 내지 약 200℃, 바람직하게는 실온 내지 약 150℃에서 진행하고, 보통 약 1 내지 약 30 시간 내에 완료된다. 반응은 또한 마이크로파 반응기를 이용하여 약 5 분 내지 약 1 시간 동안 약 100℃ 내지 약 200℃에서 가열하여 달성된다.
단계 b
화합물 (Ib)는 화합물 (Ia)의 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (Ia)의 가수분해는 물, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올; 케톤, 예컨대 아세톤 및 메틸 에틸 케톤; 에테르, 예컨대 디옥산 및 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르; 아세트산; 또는 이의 혼합물을 비롯한 용매 중에서, 예컨대 염기성 화합물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 또는 탄산칼륨; 광산, 예컨대 황산, 염산 또는 질산; 또는 유기산, 예컨대 아세트산 또는 방향족 설폰산의 존재 하에, 종래의 가수분해의 조건 하에서 실시할 수 있다. 반응은 보통 약 0.1 내지 약 30 시간 동안 실온 내지 약 200℃, 바람직하게는 실온 내지 약 150℃의 온도에서 실시한다.
반응식 III
보로네이트 및 보론산의 제조
Figure 112014058227991-pat00083
상기 식 중, R3은 상기 정의된 바와 같고, Z는 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.
단계 a
화합물 (7)은 팔라듐 촉매 및 염기성 화합물의 존재 하에 불활성 용매 중에서 화합물 (9)를 비스(피나콜레이토)디보론(10)과 반응시켜 제조할 수 있다.
불활성 용매 및 팔라듐 촉매의 예는 반응식 II의 단계 a에 기재된 것과 동일하다.
반응에 사용되는 염기성 화합물은 아세트산칼륨, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산리튬, 인산칼륨 및 탄산수소나트륨을 포함한다.
반응에서, 팔라듐 촉매의 양은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 화합물 (9) 1 몰에 대해 팔라듐 기준으로 0.000001 내지 20 몰 범위이다. 팔라듐 촉매의 양은 바람직하게는 화합물 (9) 1 몰에 대해 팔라듐 기준으로 0.0001 내지 5 몰 범위이다.
염기성 화합물은 보통 화합물 (9) 1 몰당 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 화합물 (9) 1 몰당 0.5 내지 6 몰의 양으로 사용한다.
비스(피나콜레이토)디보론(10)은 보통 화합물 (9) 1 몰당 적어도 1 몰, 바람직하게는 화합물 (9) 1 몰당 약 1 내지 약 5 몰의 양으로 사용한다.
반응은 정상 압력 하에서, 질소, 아르곤 등을 비롯한 불활성 가스 분위기 하에서, 또는 증압 하에서 수행할 수 있다.
반응은 보통 실온 내지 약 200℃, 바람직하게는 실온 내지 약 150℃에서 진행하고, 보통 약 1 내지 약 30 시간 내에 완료된다.
단계 b
화합물 (8)은 n-부틸리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드의 존재 하에 불활성 용매 중에서 화합물 (9)를 트리알킬 보레이트, 예컨대 트리메틸 보레이트, 트리에틸 보레이트, 트리(이소프로필) 보레이트 및 트리(n-부틸) 보레이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
불활성 용매의 예는 반응식 II의 단계 a에 기재된 것들과 동일하다.
트리알킬 보레이트는 보통 화합물 (9) 1 몰당 적어도 1 몰, 바람직하게는 화합물 (9) 1 몰당 약 1 내지 약 5 몰의 양으로 사용한다.
n-부틸리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드는 보통 화합물 (9) 1 몰당 적어도 1 몰, 바람직하게는 화합물 (9) 1 몰당 약 1 내지 약 5 몰의 양으로 사용한다.
반응은 보통 약 0.1 내지 약 15 시간 동안 약 -70℃ 내지 약 0℃의 온도에서 실시한다.
본 발명의 화합물 (I)은 약학적으로 허용되는 산 또는 염기로 처리하여 그의 염으로 용이하게 전환시킬 수 있다. 산은 무기산, 예컨대 염산, 황산, 인산 및 브롬화수소산, 및 유기산, 예컨대 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 락트산, 메탄술폰산 및 프로피온산을 포함한다. 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 등을 포함한다.
이렇게 얻어진 화합물은 예컨대 용매로의 추출, 희석 방법, 재결정화, 컬럼 크로마토그래피 및 분취 박층 크로마토그래피와 같은 종래의 방법에 의해 용이하게 단리 및 정제할 수 있다.
화합물 (I)은 미코플라스마, 농녹균, 혐기군, 다양한 항균 물질에 대한 내성 세포, 임상학적으로 단리된 세균, 및 그람 음성 및 그람 양성 세균, 예컨대 클로스트리듐 디피실레, 엔테로코쿠스 파이칼리스균(Enterococcus faecalis) 및 화농성 포도상구균에 대한 우수한 항균 작용을 나타내며, 따라서 이들 미생물에 의해 유도된 질병의 치료에 항균제로서 유용하다. 화합물 (I)은 독성이 낮고, 부작용이 적으며, 양호한 흡수성 및 지속 활성을 특징으로 한다.
화합물 (I)은 클로스트리듐 디피실레에 대한 우수한 항균 작용을 나타내므로, 이는 항생제 관련 설사(AAD), 예컨대 클로스트리듐 디피실레 관련 설사(CDAD)를 비롯한 창자 감염의 예방 또는 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 보통 일반적인 약학 제제의 형태로 사용된다. 약학 제제는 종래의 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체, 예컨대 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 분해제, 계면활성제 및 윤활제와의 혼합물로 제조할 수 있다. 약학 제제는 질병의 치료에 적절한 다양한 제제, 예컨대 정제, 환제, 분말, 용액, 현탁액, 에멀젼, 과립, 캡슐, 좌제, 주사제, 예컨대 용액 및 현탁액 등을 포함한다. 정제의 제조에서는, 임의의 종래의 담체, 예컨대 부형제, 예컨대 락토스, 백설탕, 염화나트륨, 글루코오스, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정질 셀룰로오스 및 실리케이트, 결합제, 예컨대 물, 에탄올, 프로판올, 단미 시럽, 글루코오스 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸 셀룰로오스, 쉘락, 메틸 셀룰로오스, 인산칼륨 및 폴리비닐피롤리돈, 분해제, 예컨대 무수 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 나트륨 라우릴 설페이트, 스테아르산 모노글리세리드, 전분 및 락토오스, 분해 억제제, 예컨대 백설탕, 스테아린, 카카오 버터 및 수소화 오일, 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄염 및 나트륨 라우릴 설페이트, 습윤제, 예컨대 글리세린 및 전분, 흡수제, 예컨대 전분, 락토오스, 카올린, 벤토나이트 및 콜로이드 실리케이트, 윤활제, 예컨대 정제 탈크, 스테아레이트, 붕산 분말 및 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용할 수 있다. 정제는 또한 종래의 코팅제로 코팅할 수 있으며, 예컨대 당 코팅 정제, 젤라틴 코팅 정제, 장용 코팅 정제, 막 코팅 정제, 또는 이층 또는 다층 정제의 형태일 수 있다. 환제의 제조에서는, 부형제, 예컨대 글루코오스, 락토오스, 전분, 카카오 버터, 수소화 식물성 오일, 카올린 및 탈크, 결합제, 예컨대 아라비아 검 분말, 트래거캔스 분말, 젤라틴 및 에탄올, 분해제, 예컨대 라미나란 및 한천 등을 비롯한 종래의 담체를 사용할 수 있다. 좌제의 제조에서는, 종래의 담체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 고급 알콜, 고급 알콜 에스테르, 젤라틴 및 반합성 글리세리드를 사용할 수 있다. 주사제의 제조에서는, 화합물의 용액, 에멀젼 또는 현탁액을 살균하여, 바람직하게는 본 액체와 등장성이 되게 한다. 이들 용액, 에멀젼 및 현탁액은 활성 화합물을 종래의 희석제, 예컨대 물, 락트산 수용액, 에틸 알콜, 프로필렌 글리콜, 에톡시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시화 이소스테아릴 알콜 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르와 혼합하여 제조한다. 제제에 또한 본 액체와 등장성이 되도록 하기에 충분한 양의 염화나트륨, 글루코오스 또는 글리세린을 혼입할 수 있다. 제제에는 또한 종래의 가용화제, 완충제, 마취제를 혼입할 수 있고, 추가로 착색제, 보존제, 항료, 향미제, 감미제 및 다른 의약을 혼입할 수 있다. 희석제, 예컨대 백색 와셀린, 파라핀, 글리세린, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트 등을 사용하여 페이스트, 크림 또는 겔 형태의 제제를 제조할 수 있다. 활성 성분의 화합물이 주사제에 침전될 경우, 안정한 용액 중에 주사제를 보존하기 위해 필요시 산, 예컨대 메탄설폰산, 프로피온산, 염산, 숙신산 또는 락트산을 주사제에 첨가할 수 있다.
화합물 (I)은 제제에 임의량으로 함유될 수 있으며, 보통 제제의 총 중량을 기준으로 1 내지 70 중량%의 양으로 함유된다.
본 발명의 약학 제제는 임의의 방법으로 투여될 수 있다. 적절한 투여 방법은 제형, 환자의 연령 및 성별, 질병의 중증도 등에 따라 선택할 수 있다. 예컨대, 정제, 환제, 용액, 현탁액, 에멀젼, 과립 및 캡슐은 경구 경로로 투여한다. 주사제의 경우, 이는 단일 형태 또는 보조액, 예컨대 글루코오스 또는 아미노 용액과 함께 정맥내 투여한다. 주사제는 또한 근육내, 피내, 피하 또는 복강내 경로로 투여할 수 있다. 좌제는 직장내 경로로 투여한다.
본 발명의 약학 제제의 용량은 투여 방법, 환자의 연령 및 성별, 질병의 중증도 등에 따라 변경할 수 있으며, 보통 1 일당 환자 체중 1 kg당 약 0.1 내지 약 100 mg 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 mg 범위의 화합물 (I)이다. 제제는 보통 1 일 2 내지 4 회 나누어 투여한다.
본 발명을 하기 실시예, 실험예 및 제조예에 의해 예시한다. 본 발명은 이들 실시예, 실험예 또는 제조예에 한정되지 않으며, 본 발명의 범위 및 사상에서 벗어나지 않는 한 다양한 변경 및 변형이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.
실시예
일반식 I. 중간체의 합성
Figure 112014058227991-pat00084
본 발명자의 작업에서는, 본 발명자의 최종 생성물을 구축하기 위한 주요 반응으로서 스즈키 커플링을 이용하였다. 커플링을 위해, (일반식 I) 전에 퀴놀론의 합성에 널리 사용되었던 잘 알려진 방법을 통해 상당하는 요오도 중간체를 제조할 수 있었다.
실시예 1: 중간체 5a(R2 = Me)의 합성
1.1. 화합물 2: 화합물 1(2 g, 6.71 mmol) 및 염화티오닐(9.8 mL)의 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨 후, 농축시켜 산 염화물을 얻었다. 잔류물에 무수 EtOAc(10 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 농축시켰다.
무수 EtOAc 중 칼륨 에틸 말로네이트(1.6 g, 9.40 mmol) 및 MgCl2(1.91 g, 20.13 mmol)의 혼합물을 50℃ 이하에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 50℃ 이하에서 Et3N(2.83 mL, 20.13 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 혼합물에 50 내지 70℃에서 무수 EtOAc(10 mL) 중 산 염화물의 용액을 적가한 후, 혼합물을 1.5 시간 동안 환류시켰다. 물(30 mL) 및 5 N HCl(30 mL)을 빙냉 하에서 반응 혼합물에 첨가하였다. EtOAc 용액을 물로 세정하고, 건조시킨 후, 농축시켜 화합물 2를 황색 오일로서 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1.2. 화합물 3: 화합물 2(11 g, 29.88 mmol), 오르토포름산트리에틸(7.47 mL, 44.82 mmol) 및 아세트산 무수물(6.77 mL, 71.72 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 150℃에서 가열한 후, 농축시켜 화합물 3을 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1.3. 화합물 4: 화합물 3(상기에서 얻음)에 EtOH(50 mL) 및 시클로프로필아민(2.48 mL, 35.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 농축시켜 화합물 4를 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1.4. 중간체 5a: 화합물 4(상기에서 얻음)를 무수 DMSO(100 mL)에 용해시켰다. K2CO3(16.52 g, 119.53 mmol)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 100℃에서 교반하였다. TLC(EtOAc/디프로필 에테르=1/1)가 반응이 완료되었음을 나타냈을 때, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조시킨 후, 농축시켜 황색 고체를 얻었고, 이를 EtOAc로부터 재결정화시켰다. 중간체 5a를 75%의 총수율로 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112014058227991-pat00085
하기 화합물을 일반식 I에 따라 합성하였다
Figure 112014058227991-pat00086
Figure 112014058227991-pat00087
일반식 II. 보로네이트 및 보론산의 제조
Figure 112014058227991-pat00088
일반식 II는 필요한 보론산 및 보로네이트의 제조를 개략 설명한다. 이들은 일반적인 방법을 통해 용이하게 제조된다.
실시예 7 보론산 7의 합성
Figure 112014058227991-pat00089
7.1 보론산 7: 무수 테트라히드로푸란(350 mL) 중 화합물 6(10 g, 44.44 mmol)의 용액에 0℃에서 수화나트륨(2 g, 66.66 mmol, 80% 분산액)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 무수 얼음/아세톤 배스 내에서 -60℃ 이하에서 냉각시키고, n-부틸리튬(70 mL, 112 mmol, 헥산 중 1.6 M)을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 추가 30 분 동안 계속 교반한 후, 트리이소프로필 보레이트(40 mL, 177 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 빙조에서 천천히 0℃로 승온시켰다. HCl(5 N)을 혼합물에 첨가하여 pH = 3-4로 조정하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 수성 NaOH를 혼합물에 첨가하여 pH = 10으로 조정하였다. 여과 후, 유기층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸/THF(4/1; 2 x 120 mL) 및 EtOAc(100 mL)의 혼합물로 추출하였다. 수층을 HCl로 pH = 5-6으로 조정하였다. 이렇게 형성된 침전을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 보론산 7(3.5 g, 41%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 8 보로네이트 10의 합성
Figure 112014058227991-pat00090
8.1 화합물 9: 2-아미노니코티노니트릴 8(100 g, 0.839 mol)을 HOAc(800 mL)에 용해시켰다. 용액에 Na2CO3(88.97 g, 0.839 mol)을 첨가하였다. 그 다음, Br2(46.4 mL, 0.923 mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 50 분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물에 물(600 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 약 5℃로 냉각시켰다. 이렇게 형성된 침전을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 화합물 9(207 g, 96%)를 얻었다.
8.2 보로네이트 10: 화합물 9(50 g, 0.224 mol), 비스(피나콜레이토)디보론(85.6 g, 0.337 mol), KOAc(44.1 g, 0.449 mol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.77 g, 3.4 mmol)를 플라스크에 채웠다. 디옥산(400 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 2 시간 동안 100℃에서 교반하였다. LC-MS가 반응이 완료되었음을 나타냈을 때, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 농축시키고, 3/1 비의 아세트산에틸 및 헥산의 혼합물(1000 mL)로 희석하고, 실리카 겔(300-400 메쉬)을 통해 여과하고, 농축시키고, 결정화시킨 후 건조시켜 보로네이트 10(32 g, 66%)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 9 보로네이트 13의 합성
Figure 112014058227991-pat00091
9.1 화합물 12: 3-클로로피리딘-2-아민(100 g, 0.778 mol)을 아세트산(1200 mL)에 용해시켰다. 용액에 Na2CO3(82.4 g, 0.778 mol)을 첨가하였다. 그 다음, Br2(39.1 mL, 0.856 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물에 물(800 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 약 5℃로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 화합물 12(147 g, 91%)를 백색 고체로서 얻었다.
9.2 보로네이트 13: 화합물 12(4 g, 17.2 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(4.79 g, 18.8 mmol), KOAc(3.37 g, 34.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.210 g, 0.25 mmol)를 플라스크에 채웠다. 디옥산(80 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 2 시간 동안 85℃에서 교반하였다. LC-MS가 반응이 완료되었음을 나타냈을 때, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 및 헥산(3/1, 100 mL)으로 희석하고, 실리카 겔(300-400 메쉬)을 통해 여과하고, 농축시킨 후, n-헥산에 의해 결정화하여 보로네이트 13(3.4 g, 78%)을 백색 고체로서 얻었다.
일반식 III
Figure 112014058227991-pat00092
실시예 10 화합물 1-2의 합성
Figure 112014058227991-pat00093
10.1 화합물 16: 중간체 5a(30 g, 65 mmol), 보론산 7(17 g, 71.6 mmol) 및 K2CO3(27, 195 mmol)을 플라스크에 채웠다. 디옥산(600 mL) 및 물(60 mL)을 첨가하였다. 15 분 동안 N2로 용액에서 산소를 제거하였다. Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.8 g, 3.24 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 85℃에서 교반하였다. 반응 완료시, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전을 여과하고, 물에 용해시키고, 여과하고, EtOH로 분쇄한 후, 여과하고 건조시켜 화합물 16(16 g, 57%)을 회백색 고체로서 얻었다. 얻어진 화합물은 사용하기에 충분히 순수하였다.
유기 여액을 농축시켰다. 잔류물에 물, 디클로로메탄 및 EtOAc를 첨가하였다. 이렇게 형성된 침전을 여과에 의해 수집하고, HCl(5 N)에 용해시켰다. Pd 잔류물을 제거하기 위해 여과 후, 여액을 수성 NaOH(pH = 7-8)로 염기화하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 화합물 16(3 g, 11%)을 회백색 고체로서 얻었다.
10.2 화합물 1-2: 화합물 16(33 g, 76.1 mmol)을 EtOH(300 mL)에 현탁시켰다. 수성 NaOH(4 N, 100 mL)를 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 200 mL의 EtOH를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물에 HCl(5 N)을 첨가하여 pH = 4로 조정하였다. 생성된 잔류물을 여과하고, EtOH로 분쇄하고, 여과하고 건조시켜 화합물 1-2(30 g, 97%)를 회백색 고체로서 얻었다.
Figure 112014058227991-pat00094
실시예 11 화합물 2-18의 합성
Figure 112014058227991-pat00095
11.1 화합물 17: 보로네이트 10(14 g, 56.1 mmol), 중간체 5a(20 g, 46.7 mmol), Cs2CO3(15.22 g, 46.7 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.98 g, 1.2 mmol)를 플라스크에 채웠다. 디옥산(500 mL) 및 물(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 밤새 110℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 고체를 디옥산 및 아세트산에틸로 세정하였다. 고체를 고온 CH2Cl2(1200 mL)에 용해시키고, 용액을 규조토를 통해 여과하였다. 조작을 2 회 반복하였다. 유기층을 합하고, 농축시켰다. 잔류물에 아세트산에틸(200 mL)을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세트산에틸(60 mL)로 세정하고, 건조시켜 화합물 17(17.6 g, 90%)을 백색 고체로서 얻었다.
11.2 화합물 2-18: 화합물 17(43 g, 0.101 mol)을 THF 및 EtOH(1/1, 500 mL)에 용해시켰다. 용액에 NaOH(60 mL, 4 N)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. HCl(63 mL, 4 N)을 첨가하여 혼합물을 산성화시켰다(pH = 3-4). 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOH(100 mL)로 세정하고, 건조시켜 화합물 2-18(35.7 g, 99%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112014058227991-pat00096
실시예 12 화합물 3-11의 합성
Figure 112014058227991-pat00097
12.1 화합물 18: 보로네이트 13(20 g, 75.4 mmol), 중간체 5a(24.1 g, 58.03 mmol), Cs2CO3(26.5 g, 81.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.42 g, 1.7 mmol)를 플라스크에 채웠다. 디옥산(400 mL) 및 물(4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 밤새 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 고체를 디옥산 및 아세트산에틸로 세정하였다. 고체를 고온 CH2Cl2(1200 mL)에 용해시키고, 용액을 규조토를 통해 여과하였다. 조작을 2회 반복하였다. 유기층을 합하고, 농축시켰다. 잔류물에 아세트산에틸(200 mL)을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세트산에틸(60 mL)로 세정하고, 건조시켜 화합물 18(21 g, 85%)을 백색 고체로서 얻었다.
12.2 화합물 19: 화합물 18(39 g, 91.91 mmol)을 THF 및 EtOH(1/1, 600 mL)에 용해시켰다. 혼합물에 NaOH(4 N, 60 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. HCl(4 N, 62 mL)을 첨가하여 용액을 산성화시켰다(pH = 3-4). 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOH(100 mL)로 세정하고, 건조시켜 화합물 19(34 g, 98%)를 백색 고체로서 얻었다.
12.3 화합물 3-11: 클로로아세트알데히드(수중 40%, 80 mL)를 EtOH (600 mL) 중 화합물 19(34 g, 91.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. LC-MS가 반응이 완료되었음을 나타냈을 때, 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 건조시켜 화합물 3-11(21 g)을 얻었다. 모액을 수성 NaOH로 염기화시켰다(pH = 7-8). 침전을 여과에 의해 수집하고, EtOH로 세정하고, 건조시켜 화합물 3-11(11.5 g)을 백색 고체로서 얻었다. 총 32.5 g의 화합물 3-11을 93% 수율로 얻었다.
Figure 112014058227991-pat00098
하기 표에 기재된 화합물을 일반식 III에 따라 합성하였다.
[표 1]
Figure 112014058227991-pat00099
Figure 112014058227991-pat00100
Figure 112014058227991-pat00101
Figure 112014058227991-pat00102
Figure 112014058227991-pat00103
Figure 112014058227991-pat00104
Figure 112014058227991-pat00105
Figure 112014058227991-pat00106
Figure 112014058227991-pat00107
Figure 112014058227991-pat00108
[표 2]
Figure 112014058227991-pat00109
Figure 112014058227991-pat00110
Figure 112014058227991-pat00111
Figure 112014058227991-pat00112
Figure 112014058227991-pat00113
Figure 112014058227991-pat00114
Figure 112014058227991-pat00115
Figure 112014058227991-pat00116
[표 3]
Figure 112014058227991-pat00117
Figure 112014058227991-pat00118
Figure 112014058227991-pat00119
Figure 112014058227991-pat00120
Figure 112014058227991-pat00121
Figure 112014058227991-pat00122
Figure 112014058227991-pat00123
Figure 112014058227991-pat00124
Figure 112014058227991-pat00125
Figure 112014058227991-pat00126
Figure 112014058227991-pat00127
Figure 112014058227991-pat00128
[표 4]
Figure 112014058227991-pat00129
Figure 112014058227991-pat00130
Figure 112014058227991-pat00131
Figure 112014058227991-pat00132
Figure 112014058227991-pat00133
Figure 112014058227991-pat00134
Figure 112014058227991-pat00135
Figure 112014058227991-pat00136
Figure 112014058227991-pat00137
Figure 112014058227991-pat00138
Figure 112014058227991-pat00139
Figure 112014058227991-pat00140
[표 5]
Figure 112014058227991-pat00141
Figure 112014058227991-pat00142
Figure 112014058227991-pat00143
Figure 112014058227991-pat00144
Figure 112014058227991-pat00145
Figure 112014058227991-pat00146
Figure 112014058227991-pat00147
[표 6]
Figure 112014058227991-pat00148
Figure 112014058227991-pat00149
Figure 112014058227991-pat00150
Figure 112014058227991-pat00151
Figure 112014058227991-pat00152
Figure 112014058227991-pat00153
Figure 112014058227991-pat00154
Figure 112014058227991-pat00155
[표 7]
Figure 112014058227991-pat00156
Figure 112014058227991-pat00157
Figure 112014058227991-pat00158
[표 8-1]
Figure 112014058227991-pat00159
Figure 112014058227991-pat00160
[표 8-2]
Figure 112014058227991-pat00161
Figure 112014058227991-pat00162
Figure 112014058227991-pat00163
[표 9]
Figure 112014058227991-pat00164
Figure 112014058227991-pat00165
Figure 112014058227991-pat00166
실험예 1
시험관내 항세균 작용
모든 화합물을 디메틸 설폭시드(DMSO, Merck, 순도>99.9%)에 용해시켜 최종 1 mg/ml의 소정 농도를 달성하였다.
96 웰 미량 희석 평판을 이용하여 액체 배지 미량 희석 기술에 의해 MIC(최소 억제 농도)를 측정하였다. 하기 MIC 범위를 이용하여 항세균 물질을 시험하였다: 0.008 내지 8 ㎍/ml. 평판에 최종 항생제 농도를 함유하는 웰당 10 ㎕의 보강 클로스트리듐 배지(Oxoid; 영국 배이싱스토크 소재 Unipath Ltd.)를 채웠다. 평판을 해동시키고, 80% N2, 15% CO2 및 5% H2의 분위기를 담은 무산소실(미국 소재 Thermal)에서 3 시간 동안 예비 배양하였다. 보강 클로스트리듐 배지에 담긴 48 시간 배양물로부터의 성장물을 현탁시켜 세균 접종원을 제조하였다. 최종 접종원은 약 1.0 x 105-6 CFU/웰이었다. 평판을 무산소실에서 37℃에서 48 시간 동안 배양하였다. 가시 성장을 억제하는 최저 항생제 농도로서 MIC를 정의하였다. 시프로플록사신, 반코마이신 및 메트로니다졸을 양성 대조로서 사용하였다. 결과를 하기 표 10에 나타낸다.
[표 10]
Figure 112014058227991-pat00167
실험예 2
생체내 항세균 효능
햄스터 창자 감염 치료 모델에서 생체내 효능을 평가하였다. 수컷 골든 시리아 햄스터를 Charles River Laboratories(미국 뉴욕주 킹스턴 소재)로부터 구입하였는데, 이는 약 6 주령이었고, 체중이 연구 시작시에 80 내지 100 g이었다. 동물을 물병이 구비된 여과 폴리카르보네이트 슈박스 스타일 케이지에 개별적으로 가두고, 음식 호퍼를 통해 Harlan Teklab Global Diet 2016를 임의로 이용 가능하게 했다. 햄스터를 0 일에 아라비아 검에 제제화된 클린다마이신(1 mg/kg, 경구) 및 반코마이신(50 mg/kg, 경구)으로 예비 처리하였다. 7 일에, 각각의 햄스터에 0.5 mL의 클로스트리듐 디피실레 ATCC 43255(105 CFU/신체, 경구)의 현탁액을 경구 섭식을 통해 접종하였다. 이 접종원을 제조하기 위해, 클로스트리듐 디피실레를 37℃에서 5 일 동안 GAM 한천(일본)에서 성장시키고, 원심 분리에 의해 세균을 수거하고, 아라비아 검으로 2 회 세정한 후, 아라비아 검에 재현탁시키고, 정확한 세균 밀도를 평판 희석 계수법을 이용하여 결정하였다. 아라비아 검에서 분쇄 및 제제화된 화합물의 경구 투여를 다음 날(8 일) 개시하였다. 그룹당 5 마리의 햄스터에게 특정 용량(10, 2 및 0.4 mg/kg)으로 연속 5 일 동안 1 일 1 회 치료를 투여하였다. 대조는 미감염 군, 및 감염 미치료군을 포함하였고, 반코마이신을 양성 대조로서 사용하였다. 햄스터를 매일 관찰하여 임상학적 신호(지속 기간, 발병 시각, 회복 또는 사망 시각)를 기록하고, 무기력하고 명확한 빈사 상태에 있는 동물을 안락사시켰다. 연구 마지막(37 일)에 사망하거나 또는 안락사된 동물에 대해 부검을 실시하였다. 결과를 도 1 및 도 2에 도시한다.
제제예 1
하기 성분으로부터 주사 제제를 제조하였다.
성분 양
화합물 1-2 200 mg
글루코오스 250 mg
주사제용 증류수 충분량
합계 5 ml
화합물 1-2 및 글루코오스를 주사제용 증류수에 용해시키고, 용액을 질소 가스로 퍼징한 5 ml 앰풀에 첨가한 후, 15 분 동안 121℃에서 살균시켜 주사 제제를 얻었다.
제제예 2
하기 성분으로부터 필름 코팅 정제를 제조하였다.
성분 양
화합물 2-18 100 g
Avicel(등록 상표) 40 g
옥수수 전분 30 g
스테아르산마그네슘 2 g
TC-5(등록 상표) 10 g
폴리에틸렌 글리콜 6000 3 g
피마자유 40 g
에탄올 40 g
화합물 2-18, Avicel(미정질 셀룰로오스의 등록 상표, 일본 소재 Asahi Kasei Corporation 제조), 옥수수 전분 및 스테아르산마그네슘을 혼합 및 혼련하고, 종래의 당 코팅용 절굿공이(R 10 mm)(일본 소재 Kikusui Seisakusho Ltd. 제조)를 이용하여 혼합물을 정제화하였다. 이렇게 얻어진 정제를 TC-5(히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 등록 상표, 일본 소재 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제조), 폴리에틸렌 글리콜 6000, 피마자유 및 에탄올로 구성된 필름 코팅제로 코팅하여 필름 코팅된 정제를 얻었다.
제제예 3
하기 성분으로부터 연고를 제조하였다.
성분 양
화합물 3-11 2 g
정제 라놀린 5 g
백납 5 g
백색 와셀린 88 g
합계 100 g
가열에 의해 백납을 액체로 만들고, 여기에 화합물 3-11, 정제 라놀린 및 백색 와셀린을 첨가하고, 혼합물이 액체가 될 때까지 가열하였다. 혼합물을 고화될 때까지 교반하여 연고를 얻었다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112019018576797-pat00168

    [상기 식 중,
    X는 불소 원자이고;
    R은 수소 원자 또는 C1-6알킬이며;
    R1은 (1) 비치환, 또는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 시클로프로필, 또는 (2) 비치환, 또는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐이고;
    R2는 수소 원자; 비치환, 또는 할로겐 원자 및 히드록실로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-6알킬; C1-6알콕시; 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알콕시; 할로겐 원자; 시아노; 시클로프로필; 니트로; 아미노; 포르밀; C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐이거나; 또는
    R1 및 R2는 결합하여 C1-6알킬로 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
    R3은 하기 (1), (2), (7), 또는 (11)의 기임:
    (1) 하기 화학식의 융합 복소환기
    Figure 112019018576797-pat00169

    (상기 식 중,
    Figure 112019018576797-pat00170
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
    X1은 C(R5) 또는 N이고,
    R4는 수소 원자 또는 C1-6알킬이고,
    R5는 (a) 수소 원자,
    (b) 할로겐 원자,
    (c) 시아노,
    (d) 니트로,
    (e) 히드록시,
    (f) 비치환 또는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6알킬,
    (g) C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐
    (h) C6-14아릴, 또는
    (i) 비치환, 또는 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6알콕시이며,
    X1이 C(R5)일 경우, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같거나 R4 및 R5는 결합하여 옥소로 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
    상기 융합 복소환기는 비치환, 또는 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 히드록시 및 C1-6알킬로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환됨),
    (2) 하기 화학식의 기
    Figure 112019018576797-pat00171

    (상기 식 중,
    X2는 C(R8) 또는 N이고,
    R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로,
    (a) 수소 원자,
    (b) 할로겐 원자,
    (c) 시아노,
    (d) 니트로,
    (e) 아미노,
    (f) 비치환, 또는 할로겐 원자, C1-6알콕시 및 아미노로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-6알킬,
    (g) C2-6알케닐,
    (h) C2-6알키닐,
    (i) C6-14아릴,
    (j) 포르밀 또는 CH=N-OH,
    (k) 카르복시,
    (l) 카르바모일,
    (m) 비치환 또는 C1-6알킬로 치환된, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원 방향족 복소환기, 또는
    (n) C2-6알케닐옥시임),
    (7) 비치환, 또는 아미노, C1-6알킬아미노, 디C1-6알킬아미노 및 카르복시로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 5-피리미디닐, 또는
    (11) 하기 화학식의 기
    Figure 112019018576797-pat00177

    (상기 식 중,
    X5는 C(R11) 또는 N이고,
    X6은 CH2, C(=O), O, S, SO2 또는 N(R12)이며,
    X7은 CH(R13), C(=O) 또는 N(R14)이며,
    X8은 CH(R15) 또는 C(=O)이고,
    R10, R12 및 R14는 각각 독립적으로,
    (a) 수소 원자, 또는
    (b) C1-6알킬이고,
    R11, R13 및 R15는 각각 독립적으로,
    (a) 수소 원자,
    (b) 할로겐 원자,
    (c) 시아노,
    (d) 니트로,
    (e) 아미노,
    (f) C1-6알킬아미노,
    (g) 디C1-6알킬아미노,
    (h) 비치환 또는 히드록시로 치환된 C1-6알킬, 또는
    (i) C2-6알케닐이며,
    X5가 C(R11)일 경우, R10 및 R11은 상기 정의된 바와 같거나 R10 및 R11은 C1-6알킬 또는 옥소로 치환된 또는 비치환된 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
    X6이 N(R12)이고 X7이 CH(R13)일 경우, R12 및 R13은 상기 정의된 바와 같거나 R12 및 R13은 결합하여 5원 또는 6원 고리를 형성함)].
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, R3은 하기 화학식의 융합 복소환기인 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112014058227991-pat00188

    (상기 식 중,
    Figure 112014058227991-pat00189
    , X1 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같고, 상기 융합 복소환기는 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 히드록시 및 C1-6알킬로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환됨).
  4. 제1항에 있어서, R3은 하기 화학식의 기인 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112014058227991-pat00190

    (상기 식 중, X2, R6 및 R7은 제1항에 정의된 바와 같음).
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, R3은 아미노, C1-6알킬아미노, 디C1-6알킬아미노 및 카르복시로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 5-피리미디닐인 화합물 또는 그의 염.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서, R3은 하기 화학식의 기인 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112014058227991-pat00196

    (상기 식 중, X5, X6, X7, X8 및 R10은 제1항에 정의된 바와 같음).
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제1항에 있어서, R은 수소 원자인 화합물 또는 그의 염.
  18. 제1항에 있어서, R1은 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐인 화합물 또는 그의 염.
  19. 제1항에 있어서, R2는 메틸, 메톡시 또는 염소 원자인 화합물 또는 그의 염.
  20. 제1항의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 항균제.
  21. 제1항의 화합물 또는 그의 염을 포함하는, 세균성 감염의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물.
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