KR900009024B1

KR900009024B1 - 퀴놀론카르복실산 화합물 및 이의 약학적 용도

Info

Publication number: KR900009024B1
Application number: KR1019880012996A
Authority: KR
Inventors: 가즈히꼬 아라끼; 쓰요시 구로다; 사또루 우에모리; 아끼히꼬 모리구찌; 요시후미 이께다
Original assignee: 요시또미 세이야꾸 가부시끼가이샤; 하기하라 후미오
Priority date: 1987-10-12
Filing date: 1988-10-05
Publication date: 1990-12-17
Also published as: US4889857A; EP0311948A2; EP0311948A3; KR890006631A

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

퀴놀론카르복실산 화합물 및 이의 약학적 용도

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 더욱 효능있는 항균 활성을 갖는 신규의 약학적 유용한 퀴놀론카르복실산 화합물 및 이의 염, 그리고 그의 약학적 용도에 관한 것이다.

항미생물성 플루오르화 퀴놀론카르복실산으로서는, 1-에틸-6-플루오로-1,4 -디히드로-7-(1-피페라지닐)-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산[노르플록사신(norfloxacin), 미합중국 특허 제4146719호], 9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산[오플록사신(ofloxacin), 미합중국 특허 제4382892호] 및 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(1-피페라지닐)-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산[사이프로플로사신(ciprofloxacin), 미합중국 특허 제4620007호)]가 예시된다.

비록 이전의 퀴놀론카르복실산 화합물이 그램-양성 및 그램-음성균 둘다에 대해 넓은 항균 활성을 가지지만 이들의 향균 활성은 그램-양성균에 대해서는 그램-음성균보다 효과적이지 않다. β-락탐 항생제, 특히 제3세대-세팸 화합물에 대한 초내성을 가지는 메티실린 ·세팸-내성 스타필로코커스 아우레우스 또는 스타필로코커스 에피데르미디스와 같은 스타필로코커스, 엔테로코커스, 및 스트랩토코커스 피오게네스 같은 스트랩토코커스 등의 그램-양성균에 의해 야기된 감염들은 화학 요법에 치료 불응성이라는 점이 최근에는 임상 문제가 되었다. 따라서, 그램-음성균뿐만 아니라 그램-양성균에 대해서도 더 효능있는 항균 활성을 가지며 미생물 변환을 야기시키지 않는 항균제를 제공하는 것이 소망되어 왔다. 더구나, 기저 질병 등에 의한 면역 억제(immunosuppression)-걸린 환자의 치료에 널리 사용되는 피리돈카르복실산 화합물에 비하여 살균 활성이 향상된 항균제의 개발이 소망된다. 따라서, 각종 강렬한 연구가 활성 스팩트럼을 개선 시키거나 또는 향상시키기 위해 진행되고 있다.

본 발명은 생체외 및 생체내에서 종래의 피리돈카르복실산 화합물에 비하여 그램-음성균 뿐만 아니라 그램-양성균에 대해서도 향상된 효능 및 더 넓은 항균 활성을 가지며 경구 투여시에도 더 잘 흡수되며 부작용이 덜 심각하며 독성이 낮은 일련의 신규 퀴놀론카르복실산 화합물, 및 이의 약학적 용도를 제공한다.

본 발명은 하기식(I)의 퀴놀론카르복실산 화합물, 및 이의 염, 그리고 이의 약학적 용도에 관한 것이다.

상기식에서 R¹은 알킬기, 시클로알킬기, 할로알킬기, 알케닐기, 모노-또는 디-알킬아미노기, 페닐기, 또는 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 히드록시기, 니트로기 또는 아미노기로 구성된 군에서 선택되는 1∼3치환체에 의해 치환된 페닐기이고, R²는 수소 원자, 알킬기, 시클로알킬기, 아실기 또는 알콕시카르보닐기이고, R³은 수소 원자, 알킬기 또는 아르알킬기이며, 또는 R²및 R³는 인접한 질소원자와 함께 헤테로환 고리를 형성하며, R⁴는 수소 원자 또는 알킬기이고, R⁵는 수소 원자, 알킬기, 아르알킬기, 또는 생체내에서 용이하게 가수분해 가능한 에스테르 잔기이고, X는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬기이고, n은 1∼3의 정수이다.

상기 기호들의 정의 중에서, 할로겐 원자란 염소, 브롬, 플루오르 및 요오드를 의미하며, 알킬기란 1∼18탄소 원자를 갖는 알킬기로서, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 데실, 도데실 또는 옥타데실이 있으며, 알콕시기란 1∼18탄소 원자를 갖는 알콕시기로서, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 데실옥시, 도데실옥시 또는 옥타데실옥시가 있으며, 알케닐기란 2∼8탄소 원자를 갖는 알케닐기로서, 예를 들면 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 또는 옥테닐이 있으며, 할로알킬기란 2∼8탄소 원자를 가지며 적어도 하나의 할로겐 원자로 치환된 할로알킬기로서, 예를 들면 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸 또는 트리플루오로에틸이며, 모노- 또는 디-알킬아미노기란 각각 1∼8탄소 원자를 가지는 하나 또는 두 개의 알킬기로 치환된 아미노기를 의미하며, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, t-부틸아미노, 헥실아미노, 옥틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디헥실아미노 또는 디옥틸아미노를 들 수 있으며, 시클로알킬기란 3∼7탄소 원자를 가지는 시클로알킬기로서, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 있으며, 아실기란 1∼5탄소 원자를 갖는 아실기로서, 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 및 피발로일이 있으며, 알콕시 부위가 1∼4탄소 원자를 함유하는 알콕시카르보닐기로는 벤질옥시카르보닐을 포함하여 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐을 들 수 있으며, 아르알킬기란 벤젠 고리 위에 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 트리플루오르메틸기, 히드록시기, 니트로기 또는 아미노기에서 선택되는 1∼3치환체로 임의 치환될 수 있는 아르알킬기로서, 예를 들면 벤질, o-, m- 또는 p-클로로벤질, o-, m- 또는 p-메틸벤질, o-, m- 또는 p-메톡시벤질, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸벤질, o-, m- 또는 p-히드록시벤질, o-, m- 또는 p-니트로벤질 또는 o-, m- 또는 p-아미노벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸 및 나프틸메틸이 있으며, 인접한 질소 원자와 함께 R²및 R³에 의해 형성되는 헤테로환 고리는 질소 원자를 적어도 하나 갖는 5∼6-원 헤테로환 고리로서, 예를 들면 피롤리진, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피레라진 및 4-메틸피페라진이 있으며, 생체내에서 용이하게 가수 분해될 수 있고 생체내에서 유리 카르복실산 및 그의 염으로 쉽게 분해될 수도 있는 에스테르 잔기로는 예를 들면 아세톡시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 1-아세톡시에틸 에스테르, 또는 1-피발로일옥시에틸 에스테르와 같은 알카노일옥시알킬 에스테르, 에톡시카르보닐옥시메틸 에스테르 또는 1-에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르와 같은 알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르, 프탈리딜 또는 디메톡시프탈리딜과 같은 에스테르, 카르바모일메틸 에스테르, 카르바모일에틸 에스테르, N-메틸카르바모일메틸 에스테르, N, N-디메틸카르바모일메틸 에스테르, N, N-디에틸카르바모일메틸 에스테르와 같은 카르바모일알킬 에스테르, 메톡시메틸 에스테르 또는 메톡시에틸 에스테르와 같은 알콕시알킬 에스테르, 및 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸 에스테르가 있다.

본 발명에 따르는 식(I)의 화합물의 염은 산부가염 또는 금속과의 염으로 존재한다. 산부가염으로는 예를 들면 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산과의 염, 및 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 락트산, 아세트산, 시트르산 및 타르타르산과 같은 유기산과의 염이 있다. 금속과의 염으로는 예를 들면 알칼리 금속 및 알칼리 토금속(예. 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘)과의 염 또는 구리, 아연, 금, 은, 백금 및 망간과 같은 중금속과의 염이 있다.

본 발명은 또한 식(I)의 화합물들의 대응 수화물 형태(예, 1수화물, 1/2수화물, 또는 3/2수화물) 또는 기타 용매화물 형태를 망라한다.

식(I)의 화합물은 퀴놀론 핵의 7-위 상의 모르폴린기에 관하여 1∼2개의 비대칭 탄소를 함유한다. 따라서, 식(I)의 화합물은 비대칭 탄소(들)을 기초로 하여 광학 이성체 또는 입체 이성체의 형태로 존재한다. 물론, 본 발명은 이들 개개의 이성체 및 이들의 혼합물의 모든 분류를 모두 포함한다.

본 발명의 바람직한 화합물들은 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[2-(메틸아미노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[2-(디메틸아미노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 7-[2-(아미노메틸)모르폴리노]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 1-시클로프로필-7-[2-(에틸아미노메틸)모르폴리노]-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 1-시클로프로필-7-[2-(디에틸아미노메틸)모르폴리노]-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 7-[2-(아세틸아미노메틸)모르폴리노]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[2-(포르밀아미노메틸)모르폴리노]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[2-(모르폴리노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 1-시클로프로필-7-[2-(시클로프로필아미노메틸)모르폴리노]-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산으로 구성된 군에서 선택되는 화합물이다.

본 발명에 따르면, 식(I)의 화합물은 다음 방법들에 의하여 제조할 수 있다,

[방법 1]

하기식(Ⅱ)의 화합물을 하기식(Ⅲ)의 화합물과 축합시킴을 특징으로 하는 방법,

상기식에서, X¹은 할로겐 원자이며, 다른 기호들은 상기 정의된 바이다.

축합 반응은 0∼200℃에서 바람직하게는 30∼150℃로 가열하에 1∼48시간 동안 용매없이 또는 바람직하게는 적절한 용매에서 식(Ⅲ)의 화합물을 식(Ⅱ)의 화합물의 1∼8배 몰로 사용함으로써 바람직하게 수행된다. 적절한 용매로는 예를 들면, 물 알코올(예. 메탄올, 에탄올 또는 프로판올), 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 헥사메틸인산 아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈을 들 수 있다. 이 반응에서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센 또는 트리메틸아민과 같은 유기 염기 또는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 수소 칼륨 또는 탄산 수소 나트륨과 같은 무기 염기를 산 스캐빈저로 사용할 수 있다.

식(Ⅱ)의 화합물은 문헌[참조. 미합중국 특허 제4556658호, Chem. Pharm.Bull., 제 32권 4907면(1984) 또는 J.Med.Chem., 제30권 504면(1987)]에 기재된 방법으로 합성할 수 있다.

또 다른 식(Ⅲ)의 출발 화합물, 특히 하기식(Ⅲ')의 화합물은 신규 화합물로서, 예를 들면 하기식(Ⅳ)의 모르플린 화합물을 하기식(V)의 화합물로 아민화시키고, 수득된 하기식(Ⅵ)의 모르플린 화합물을 탈벤질화 시켜 제조할 수 있다.

상기식에서 R^2', R^3'는 수소 원자 또는 알킬기이거나, 또는 R^2', R^3'는 인접한 질소원자와 함께 R^2', R^3'의 정의 중의 헤테로환 고리를 형성하며, Z는 활성 에스테르의 산 잔기(예. 염소,브롬 및 요오드와 같은 할로겐원자, -SO₄H, 메탄술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시)이고 R^2'', R^3''는 수소 원자, 알킬기 또는 벤질기이거나, 또는 R^2''및 R^3''가 인접한 질소 원자와 함께 R²및 R³의 정의 중의 헤테로환 고리를 형성하며, n은 상기 정의된 바이다.

아민화 반응은 실온 내지 150℃의 온도에서 1∼48시간 동안 용매없이 또한 적절한 용매에서 식(V)의 화합물을 식(Ⅳ)의 화합물의 1∼8배 몰로 사용함으로써 바람직하게 수행된다. 적절한 용매로는 물, 알코올(예. 메탄올, 에탄올, 프로판을 또는 부탄올), 케톤(예. 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤), 방향족 탄화수소(예. 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌), 할로겐화 탄화수소(예. 클로로포름, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄), 에테르(예. 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸 에테르), 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 헥사메틸인산 아미드 또는 1-메틸-2-피롤리돈을 들 수 있다.

상기 반응에서, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센 또는 트리에틸아민과 같은 유기 염기, 또는 탄산나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 수소 나트륨 또는 탄산 수소 칼륨과 같은 무기 염기를 산 스캐빈저로 사용할 수 있다. 또, 바란다면 요오드화 나트륨 또는 요오드화 칼륨과 같은 촉매를 사용할 수 있다.

또한, 식(V)의 화합물이 암모니아이면, R^2''및 R^3''이 수소 원자인 식(Ⅵ)의 화합물은 오오도클레이버에서 반응에 의해 수득될 수 있다.

식중 n이 1의 정수인 식(Ⅳ)의 출발 화합물은 문헌[참조 : Synthetic Communication, 제10(1)권, 59면(1980)]에 기재된 바와 같은 방법으로 제조할 수 있다.

식중 n이 2 또는 그 이상의 정수인 식(Ⅳ)의 화합물은 신규이며, 예를 들면 에틸 4-벤질-2-모르폴리닐아세테이트를 환원시킨 다음, 그렇게 수득된 2-(4-벤질-2-모르폴리닐)에탄올의 알코올성 히드록실기를 상응하는 활성 에스테르기로 전환시킴으로써 수득할 수 있다.

R^2''및 R^3''이 수소 원자인 식(Ⅵ)의 화합물은 식(Ⅳ)의 화합물을 바람직하게는 디메틸포름아미드에서 포타슘 프탈아미드와 반응시킨 다음, 상응하는 프탈이미도 화합물을 바람직하게는 에탄올에서 히드라진 히드레이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

탈벤질화 반응은 대개 실온 내지 150℃의 온도 및 상압 내지 100대기압에서 수행한다. 물, 알코올, 아세트산 또는 이들의 혼합물과 같은 용매, 및 팔라듐-탄소, 산화 백금 또는 라니 니켈과 같은 촉매를 사용할 수 있다.

R^2''및 R^3''중의 하나가 수소 원자 또는 알킬기이고 R^2''및 R^3''중의 다른 하나는 알킬기인 식(Ⅲ')의 화합물은 R^2''및 R^3''중의 하나가 벤질기 또는 알킬기이고 R^2''및 R^3''중의 다른 하나가 알킬기인 식(Ⅵ)의 화합물을 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로포름 또는 아세톤과 같은 용매에서 저급 알킬 카르보네이트의 2∼5배 몰의 비율로 반응시킨 다음, 알코올에서 수산화 나트륨, 수산화 칼륨과 같은 알킬기 수산화물, 또는 브롬산-아세트산, 또는 지한 염산으로 가수 분해시킴으로써 제조할 수 있다.

식(Ⅲ')의 화합물은 원한다면 전통적인 방식으로 염산, 브롬산, 황산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 락트산, 아세트산 또는 타르타르산과 같은 유기산과의 대응 염으로서 사용할 수 있다.

[방법 2]

하기식(Ⅶ)의 화합물은 하기식(Ⅷ)의 화합물과 축합시킴을 특징으로 하는 방법 :

상기식에서 X²는 할로겐 원자이며, 다른 기호들은 상기 정의된 바이다.

축합 반응은 0∼200℃에서 바람직하게는 100∼200℃로 가열하에 1∼48시간 동안 용매없이 또는 바람직하게는 적절한 용매에서 식(Ⅶ)의 화합물은 식(Ⅷ)의 화합물의 1∼3배 물로 사용함으로써 바람직하게 수행된다. 적절한 용매로는 예를 들면 물, 알코올, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 또는 헥사메틸 인산 아미드를 들 수 있다. 이 반응에서, 반응을 촉진시키기 위해 요오드화 나트륨 또는 요오드화 칼륨 등을 사용할 수 있다.

식(Ⅶ)의 출발 화합물은 신규이며, 예를 들면 식(Ⅱ)의 화합물을 하기식(Ⅸ)의 아민 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다 :

상기식에서 각 기호들은 상기 정의된 바이다.

축합 반응은 0∼200℃에서 바람직하게는 30∼150℃로 가열하에 1∼48시간 동안 용매없이 또는 바람직하게는 적절한 용매에서 식(Ⅱ)의 화합물을 식(Ⅸ)의 화합물의 1∼8배 몰로 사용함으로써 바람직하게 수행된다. 적절한 용매로는 예를 들면 물, 알코올, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 헥사메틸인산 아미드 또는 1-메틸-2-피롤리돈을 들 수 있다. 이 반응에서, 사용 가능한 산 스캐빈저로는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센 또는 트리메틸아민과 같은 유기 염기, 또는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산수소 칼륨 또는 탄산수소 나트륨과 같은 무기 염기를 들 수 있다.

[방법 3]

식중 R⁵가 알킬기 또는 아르알킬기인 식(I)의 화합물은 그러한 보호기를 전통적인 방식으로 디블로킹(deblockIng)시킴으로써 식중 R⁵가 수소 원자인 식(I)의 상응하는 카르복실산 화합물로 전환될 수 있다.

반응은 산 또는 알킬리에서 가수 분해 또는 촉매 환원에 의해 수행될 수 있다.

식중 R²가 아실기, 알콕시카르보닐기(예. 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐)이고 R³가 수소 원자, 알킬기이거나, 또는 각각 R²가 수소 원자이고 R³가 아르알킬기인 식(I)의 화합물들 산 또는 알칼리의 존재하에 가수 분해 또는 촉매 환원과 같은 전통적인 방식으로 보호기를 디블로킹함으로써 하기식(X)의 화합물로 전환될 수 있다 :

상기식에서 R^2'''는 R²의 정의 중에 수소 원자이고, R^3'''는 R³의 정의 중에 있는 수소 원자 또는 알킬기이며, 다른 기호들은 상기 정의된 바이다.

[방법 4]

하기식(XI)의 화합물을 환화시키고, 원한다면 수득된 하기식(XII)의 화합물을 가수 분해시킴을 특징으로 하는 방법 :

상기식에서 R^5'는 R⁵의 정의 중에 있는 알킬기 또는 아르알킬기이며 다른 기호들은 상기 정의된 바이다.

환화 반응은 0∼200℃에서 바람직하게는 50∼150℃로 가열하에 1 내지 서너 시간 동안 예를 들면 디옥산, 알코올(예. 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올), 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 또는 테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드(술포란)과 같은 극성 용매에서 적절한 염기 촉매(예. 탄산 나트륨, 탄산칼륨 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센)의 존재하에 대개 수행시킨 다음, 산 또는 염기 조건 하에 가수 분해시킨다.

식(XI)의 출발 화합물은 신규 화합물이며, 예를 들면 하기식(XIII)의 화합물을 0∼200℃에서 바람직하게는 50∼150℃로 가열하에 서너 시간 동안 적절한 용매(예. 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸 술폭시드)에서 원한다면 염기(예. 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 트리에틸아민 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센)의 존재하에 식(III)의 화합물과 반응시키고, 이렇게 수득된 하기식(XVI)의 화합물을 오르토포름산 에스테르 및 빙초산 무기물, 또는 디메틸포름아미드 디알킬아세탈(예. 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 또는 디메틸포름아미드 디에틸아세탈)과 반응시키고, 그 다음 생성된 화합물을 하기식(XV)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다 :

상기식에서 각 기호는 상기 정의된 바이다.

식(XIV)의 화합물은 또한, 예를 들면 하기식(XVI)의 화합물을 0∼200℃에서, 바람직하게는 50∼150℃로 가열하에 서너시간 동안 적절한 용매(예. 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸 술폭시드)에서 원한다면 염기(예. 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센)의 존재하에 식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 수득된 하기식(XVII)의 화합물을 산 또는 알칼리로 가수 분해시키고, 수득된 카르복실산 화합물을 티오닐 클로라이드와 반응시키고, 수득된 산 클로라이드 화합물을 -50∼100℃, 바람직하게는 -30∼40℃에서 서너 시간동안 적절한 용매(예. 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌)에서 마그네슘 에톡시드 및 디에틸말로네이트와 반응시키고, 그 다음으로 수득된 하기식(XVIII)의 화합물을 50∼150℃, 바람직하게는 50∼80℃에서 서너 시간 동안 수성 용매에서 소량의 p-톨루엔술폰산의 존재하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다 :

상기식에서 각 기호들은 상기 정의된 바이다.

식(XVIII)의 화합물은 또한 하기식(XIX)의 화합물을 식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다 :

상기식에서 각 기호는 상기 정의된 바이다.

반응은 0∼200℃에서, 바람직하게는 50∼150℃로 가열하에 서너 시간 동안 적절한 용매(예. 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸 술폭시드)에서, 적절한 염기(예. 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센)의 존재하에 대개 수행된다.

생체내에서 용이하게 가수 분해 가능한 식(I)의 상응 에스테르 화합물은 식중 R⁵가 수소 원자인 식(I)의 화합물을 하기식(XX)의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다 :

R^5''-X³(XX)

상기 식에서 R^5''는 R⁵의 정의 중에서 생체에서 용이하게 가수분해 가능한 에스테르 잔기이고, X³은 할로겐 원자이다.

식(I)의 카르복실산 화합물은 상기 예시된 바처럼 산부가염 및 금속염과 같은 대응 염, 수화물, 알킬 에스테르 및 아르알킬 에스테르로 통상 방식으로 전환될 수 있다.

본 발명의 화합물의 항균제로서의 유용성은 다음 실험들에 의해 논증되었다.

사용되는 시험 화합물은 다음과 같다.

화합물 A : 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[2-(메틸아미노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(본 발명의 화합물)

오플록사신 : 9-플루오르-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3, -de)[1,4]-벤즈옥사진-6-카르복실산(OFLX, 비교용 화합물)

사이프로플록사신 : 1-시클로프로필-6-플루오르-1,4-디히드로-7-(1-피페라지닐)-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(CPFX : 비교용 화합물)

[실시예 1]

[항균 활성(생체 외)]

시험 화합물들의 생체의 항균 활성(취소 저해 농도, MIC, ㎍/㎖)을 "일본 화학치료 협회(Japanese Chemotherapy Society)"의 표준 방법(참조 : Chemotherapy, 제23권, 1126면(1974)에 따라 측정하였다. 항균 스펙트럼의 결과는 하기 표 1에 기재한다.

[표 1]

(접종물 크기 : 10⁶세포/㎖, 별표(*)를 가진 생물체들은 말의 피를 10% 첨가한 매질에서 배양되었다.)

[실험예 2]

[쥐에서 실험 감염에 대한 보호 효과]

실험 감염은 숫컷 생쥐를 각 생물체로써 복강내에 접종하여 야기시켰다. 각각의 시험 화합물을 투여 후 한 시간 때에 쥐에 경구 투여하였다. 각 화합물의 치료 효과는 주사 후 7일 까지의 생존율로부터 50% 유효투여량(ED₅₀)을 사용하여 문헌[참조 : Proc. Soc. Exp. Bidi. Med., 제57권, 261∼264면(1944)]에 기재된 프로비트(Probit)법에 의하여 판단하였다. 중간 저해 농도(MIC)를 또한 측정하였다.

결과를 표 2에 기재한다.

[표 2]

(별표(*)를 갖는 생물체의 하룻밤 배양물을 50% 무신(mucin)으로 희석하고 각각 0.5㎖를 생쥐들에게 복강내 투여하였다. 이중 별표(**)는 95% 신뢰 한계를 의미한다. MRSA는 메틸실린-내성 스타필로코커스 아우레우스를 의미한다.)

[실험 3 : 급석 독성]

화합물 A를 일군의 숫컷 생쥐에 정맥 투여(iv) 또는 경구 투여(po)로 일회 투여하였다. 10일 후에, LD₅₀값을 리치필더-윌콕손(LitchfIeld-Wilcoxon)방법에 의하여 결정하였다. 결과는 표 3에 기재한다.

[표 3]

표 1 및 표 2에 기재된 바처럼, 본 발명의 화합물은 오프록사신 및 사이프로플록사신보다 그램-양성균에 대하여 탁월한 항균활성을 나타낸다. 그램-양성균에 대하여 이들 생체외에서 향상된 본 발명 화합물의 항균활성은 생쥐의 실험 감염에 대한 보호 효과에서 잘 반영되었다.

상술한 실험들을 포함하는 각종 약리학 실험에 따르면, 본 발명의 식(I)의 화합물 및 상응하는 염, 수화물, 알킬 에스테르, 아르알킬 에스테르 및 생체내에서 용이하게 가수 분해 가능한 에스테르들은 종래의 피리돈카르복실산에 비교하여 생체내에서와 생체외에서 그램-양성균에 대해 향상되고 넓은 항균 활성을 가지며, 경구 투여에 의해서 실험 동물들에 대해 더 양호한 피흡수성을 가지며, 부작용이 덜 심각하고 독성이 낮으며, 및 임상유용성을 갖는 것으로 기대된다.

본 발명 화합물은, 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코커스 에피데르미디스(S. epidermidis), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코커스 비리단스(S. viridans), 스트렙토코커스 뉴모니애(S. pneumoniae), 스트렙토코커스 사리바리스(S. sarivaris), 스트렙토코커스 락티스(S. lactis), 엔테로코커스 파에칼리스(Enetercoccus faecalis), 코리네박테리움 디프테리애(Corynebacterium diphtheria), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtillis), 아에로코커스 비리단스(Aerococcus viridans), 페디오코커스 담노서스(Pediococcus damnosus), 미크로코커스 루테우스(Micrococcus luteus), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 쉬겔라 타이포사(Shigella typosa), 쉬겔라 플렉스넬리(S. flexneri), 쉬겔라 손네이(S. sonnei), 클렙시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 세라티아 마르세스센스(Serratia marcescens), 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 아에박터 아에로게네스(Aerobacter aerogenes), 알칼리게니스 파에칼리스(Alcaligenes faecalis), 시트로박터 프레운디이(Citrobacter freundii), 엔테로박터 클로아캐(Enterobacter cloacae), 플라보박테리움 메닝고셉티쿰(Flavobacterium meningosepticum), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 슈도모나스 세파시아(Ps. cepacia), 슈도모나스 푸티다(Ps. putida) 또는 크산토모나스 말토필리아(Xanthomonas maltophilia) 등과 같은 병원성 미생물에 기인하는 각종 전염성 질병의 치료의 목적으로 사용될 때는, 본 발명의 화합물의 치료 유효량향을 약학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기와 같은 담체, 및 고형 또는 액형 운반체와 혼합시킴으써 전통적인 약학 조성물의 형태로 경구 투여, 비경구 투여 또는 외용 투여할 수 있다.

이런 조성물로는 예를 들면 정제, 입체, 분말제 및 캡슐과 같은 고형 제제, 및 현탁액, 시럽, 유제 및 레몬에이드와 같은 액형 제제를 들 수 있다.

더구나, 상술한 조성물은 필요한 경우, 보조제, 안정제, 휴멕턴트(humectant) 및 그의 전통적인 첨가제, 예를 들어 락토오스, 스테아르산 마그네슘, 카올린, 슈크로오스, 옥수수전분, 활석, 스테아르산, 젤라틴, 한천, 펙틴(pectin), 낙화생유, 올리브유, 카카오 버터 및 에틸렌글리콜 등을 포함할 수 있다.

복용량은 치료를 요하는 환자의 연령 및 증상, 질병의 종류 및 투여 화합물의 종류에 좌우되어 변할 수 있지만, 바람직하게는 하루에 1 내지 약 4000㎎ 또는 그 이상이다. 본 발명의 화합물들의 1회 평균 투여량은 약 50㎎, 100㎎, 250㎎, 500㎎, 1000㎎ 또는 2000㎎이다.

본 발명은 다음 실행 실시예 및 참고예에 의하여 더욱 구체적으로 설명할 것이지만, 이들이 본 발명의 범주를 제한하는 것으로는 생각해서는 안된다.

[참고예 1]

22.5g의 4-벤질-2-클로로메틸모르폴린, 200㎖의 에탄올 및 200㎖의 디메틸포름아미드 26.7% 수용액의 혼합물을 오오토클레이브에서 150℃에서 5시간 동안 가열한다. 반응이 완료된 후에 용매를 감압하에 유거한다. 물을 가한 후, 잔류물을 톨루엔으로 3회 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압하에 유거하고 잔류물을 37%염산-에탄올로 처리하여 2-(N,N-디메틸아미노메틸)-4-벤질모르폴린·디히드로클로라이드를 백색 결정체로서 수득한다. 22.9g의 히드로클로라이드 화합물, 200㎖의 에탄올 및 200㎖의 물의 혼합물을 상온 및 대기압에서 2.3g의 10% 팔라듐-탄소로 촉매 환원시킨다. 수소의 이론 부피를 흡착시킨 후에 촉매를 여거하고 여액을 감압하에 농축한다. 수득된 잔류물을 에탄올로 처리하여 2-(N,N-디메틸아미노메틸)벤질모르폴린·디히드로클로라이드를 백색 결정체로서 수득한다.

용융점 270∼271℃

[참고예 2]

220㎖의 디메틸포름아미드에 용해시킨 58g의 2-클로로메틸-4-벤질모르폴린, 62.3g의 N-벤질-N-메틸아민 및 38.6g의 요오드화나트륨의 혼합물을 140℃에서 6시간 동안 교반하에 환류시킨다. 반응이 완료된 후에 디메틸포름아미드를 가압하에 유거하고, 잔류물에 물을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 물로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 감압하에 유거한다. 잔류물을 37% 염산-에탄올로처리하여 2-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-4-벤질모르폴린·디히드로클로라이드를 백색 결정체로서 수득한다. 수득된 히드로클로라이드 화합물(29.7g), 50㎖의 에탄올, 80㎖의 물 및 3g의 10% 팔라듐-탄소로 촉매 환원시킨다. 수소의 이론 부피를 흡착시킨 후에 촉매를 여거하고 여액의 용매를 감압하에 유거하여 2-(메틸아미노메틸)벤질모르폴린·1히드로클로라이드를 백색 결정체로서 수득한다.

용융점 122∼124℃

[참고예 3]

300㎖의 톨루엔에 용해시킨 62g의 2-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)-4-벤질모르폴린의 용액에 47.7g의 에틸 클로로카르보네이트를 가한 다음 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후에 톨루엔을 감압하에 유거한 다음, 잔류물을 감압하에 증류하여 43g의 2-(N-메틸-N-에톡시카르보닐아미노메틸)-4-에톡시카르보닐모르폴린을 수득하였으며 비등점은 145∼154℃/0.8∼0.9mmHg이다. 300㎖의 에탄올에 용해시킨 상기 수득된 37.8g의 화합물의 용액에 46.4g의 수산화 칼륨을 가하고 80℃에서 20시간 동안 환류시킨다. 반응이 완료된 후에 불용질을 여거하고 여액을 감압하에 농축한다. 잔류물을 감압하에 증류하여 2-(메틸아미노메틸)모르폴린을 수득한다.

비등점 77∼83℃/18mmHg

[참고예 4]

200㎖의 디메틸포름아미드에 용해시킨 31.8g의 2-클로로메틸-4-벤질모르폴린 및 30.5g의 포타슘 프탈이미드의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 다음 물에 붓는다. 침전된 결정체를 여과로 수집하고 건조시켜 40.2g의 2-프탈이미도메틸-4-벤질모르폴린을 수득한다. 상기 생성물의 에탄올 용액 400㎖에 100㎖의 에탄올 중의 12.3g의 히드라진 히드레이트의 용액을 적가한다. 또, 결과된 혼합물을 30분 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 불용성 물질들을 여거하고 여액을 감압하에 농축하여 2-아미노메틸-4-벤질모르폴린을 오일상 물질로 수득한다. 400㎖의 에탄올 및 400㎖의 물에 용해시킨 10.3g의 수득된 생성물의 용액에 11g의 진한 염산 및 1.1.g의 10% 파라듐-탄소를 가하고 상온 및 대기압에서 촉매 환원시킨다. 수소의 이론 부피 흡착시킨 후에 촉매를 여거하고 여액을 감압하에 농축한다. 수득된 잔류물을 에탄올로 처리하여 2-(아미노메틸)모르폴린·디히드로클로라이드를 백색 결정체로서 수득한다.

용융점 215∼218℃

[참고예 5]

2-클로로메틸-4-벤질모르폴린 및 N-벤질-N-에틸아민을 사용함으로써, 반응을 참고예 2와 유사하게 수행하여 2-(에틸아미노메틸)모르폴린·디히드로클로라이드를 백색 결정체로서 수득한다.

용융점 222∼223℃

[참고예 6]

2-클로로메틸-4-벤질모르폴린 및 피레리딘을 사용함에 의하여, 반응을 참고예 2와 유사하게 수행하여 2-(피페리디노메틸)모르폴린·디히드로클로라이드를 백색 결정체로서 수득한다.

용융점 172∼174℃(분해)

[참고예 7]

2-클로로메틸-4-벤질모르폴린 및 모르폴린을 사용함에 의하여, 반응을 참고예 2와 유사하게 수행하여 2-(피페리디노메틸)모르폴린·디히드로클로라이드를 백색 결정체로서 수득한다.

용융점 297∼299℃(분해)

[참고예 8]

2-클로로메틸-4-벤질모르폴린 및 N-메틸피페라진을 사용함에 의하여, 반응을 참고예 2와 유사하게 수행하여 2-(피페리디노메틸)모르폴린·디히드로클로라이드를 백색 결정체로서 수득한다.

용융점 210∼212℃(분해)

[참고예 9]

2-클로로메틸-4-벤질모르폴린 및 N-포르밀피페라진을 사용함에 의하여, 반응을 참고예 2와 유사하게 수행하여 2-(4-포르밀-1-피페라지닐메틸)모르폴린·디히드로클로라이드를 백색 결정체로서 수득한다.

용융점 297∼299℃(분해)

[참고예 10]

70㎖의 디메틸포름아미드에 용해시킨 8.55g의 2-(2-클로로메틸)-4-벤질모르폴린 및 9.5g의 N-벤질-N-메틸아민의 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 반응이 완료된 후에 용매를 감압하에 농축하고, 농축물에 물을 가하고 이어서 에틸 아세테이트로 추출한다. 물로 세척한 후, 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 건조한다.

용매를 감압하에 농축하고 잔류물을 25% 염산-에탄올로 처리하여 1-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸]-4-모르폴린·디히드로클로라이드를 백색 결정체로서 수득한다.

용융점 179∼181℃(분해)

출발 화합물인 2-클로로메틸-4-벤질모르폴린은 신규이며 다음 방식으로 제조할 수 있다.

200㎖의 톨루엔에 용해시킨 RDB 70% 용액 58g을 가하고 이 혼합물에 10℃ 이하의 톨루엔 50㎖에 용해시킨 26.3g의 에틸 4-벤질-2-모르폴리닐아세테이트의 용액을 적가한다. 또, 30분 동안 빙냉한 후, 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 반응 혼합물에 20㎖의 아세톤 및 100㎖의 물을 연이어 가한 다음, 침전된 무기 물질을 여거한다. 톨루엔 층을 여액에서 분리하고 여액을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 농축하고 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그라피로 정제하여 10.1g의 2-(4-벤질-2-모르폴리닐)에탄올을 수득한다. 30㎖의 클로로포름에 용해시킨 2.21g의 2-(4-벤질-2-모르폴리닐)에탄올의 혼합물에 2.30g의 티오닐 클로라이드를 가하고 2.5시간 동안 환류시킨다. 반응이 완료된 후에 용매를 감압하에 농축하고, 농축물에 물 및 에탄올을 가한다. 탄산 칼륨으로 중화시킨 후, 에테르 충을 분리하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 농축하여 2.90g의 2-(2-클로로에틸)-4-벤질모르폴린을 오일상 물질로 수득한다.

[참고예 11]

문헌[참조 : Synthetic Communications, 제10(1)권, 59면(1980)]에 설명된 바처럼 제조된 37.7g의 2-(p-톨루엔술포닐옥시메틸)-4-벤질모르폴린, N-벤질-N-에틸아민 및 4.5g의 요오드화 나트륨을 200㎖의 디메틸포름아미드에서 8시간 동안 140℃에서 교반하면서 환류시킨다. 반응이 완료된 후에 디메틸포름아미드를 감압하에 유거하고, 잔류물에 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 물로 세척한 후, 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 감압하에 유거한다. 잔류물을 37% 염산-에탄올로 처리하여 2-(N-벤질-N-에틸아미노메틸)-4-벤질모르폴린·디히드로클로라이드를 백색 결정체로서 수득한다. 수득된 히드로클로라이드 화합물을 참고예 2처럼 탈벤질화하여 2-(에틸아미노메틸)모르폴린·디히드로클로라이드를 백색 결정체로서 수득한다.

용융점 222∼223℃

[참고예 12]

2-클로로메틸-4-벤질모르폴린 및 피롤리딘을 사용함에 의하여, 반응을 참고예 2와 유사하게 수행하여 2-(피롤리디닐메틸)모르폴린을 백색 결정체로서 수득한다.

용융점 297∼299℃(분해)

[참고예 13]

2-클로로메틸-4-벤질모르폴린 및 피페라진을 사용함에 의하여, 반응을 참고예 2와 유사하게 수행하여 2-(1-피페라지닐메틸)모르폴린을 백색 결정체로서 수득한다.

용융점 210∼212℃(분)

[참고예 14]

(1) 130㎖의 아세토니트릴 중에 현탁시킨 26.4g의 에틸 2,3,4,5-테트라플루오로벤조일아세테이트, 18.7g의 2-(디메틸아미노메틸)모르폴린 및 8.4g의 탄산 수소 나트륨의 현탁액을 7시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 수득된 잔류물에 100㎖의 클로로포름을 가하고 용액을 물로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후에, 클로로포름을 감압하에 여거하고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그라피로 정제하여 29.9g의 에틸 4-[2-(디메틸아미노메틸)모르폴리노]-2,3,5-트리플로오로벤조일아세테이트를 77% 수율로 오일상 물질로서 수득한다.

NMR (CDCl₃), δ(ppm) : 1.27(3H, t, J＝7Hz), 2.28(6H, s), 4.21(2H, q, J＝7Hz), 7.26∼7.52(1H, m)

(2) 20㎖의 톨루엔 중에 용해시킨 3.88g의 에틸 4-[2-(디메틸아미노메틸)모르폴리노]-2,3,5-트리플로오로벤조일아세테이트, 1.85g의 디메틸포름아미드 디메틸아세탈의 용액을 6시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 수득된 잔류물에 20㎖의 에탄올을 가한다. 빙냉하에 0.94g의 시클로프로필아민을 가한 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 수득된 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그라피로 정제하여 4.06g의 에틸 2-[4-[2-(디메틸아미노메틸)모르폴리노]-2,3,5-트리플루오로벤조일]-3-시클로프로필아미노아클릴레이트를 89% 수율로 오일상 물질로서 수득한다.

NMR (CDCl₃), δ(ppm) : 0.72∼1.02(4H, m), 1.13(3H, t, J＝7Hz), 2.28(6H, s), 4.08(2H, q, J＝7Hz), 6.70∼6.92(1H, m), 8.14(1H, d, J＝14Hz)

[참고예 15]

(1) 130㎖의 아세토니트릴 중에 현탁시킨 26.4g의 에틸 2,3,4,5-테트라플루오로벤조일아세테이트, 18.7g의 2-(N-에톡시카르보닐-N-메틸아미노메틸)모르폴린 및 8.4g의 탄산 수소 나트륨의 현탁액을 7시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 수득된 잔류물에 100㎖의 클로로포름을 가하고 용액을 물로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후에, 클로로포름을 감압하에 여거하고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그라피로 정제하여 30.0g의 에틸 4-[2-(N-에톡시카르보닐-N-메틸아미노메틸)모르폴리노]-2,3,5-트리플로오로벤조일아세테이트를 67% 수율로 오일상 물질로서 수득한다.

NMR (CDCl₃), δ(ppm) : 1.27(3H, t, J＝7Hz), 1.28(3H, t, J＝7Hz), 3.00(3H, s), 4.14(2H, q, J＝7Hz), 7.08∼7.52(1H, m)

(2) 4.46g의 에틸 4-[2-(N-에톡시카르보닐-N-메틸아미노메틸)모르폴리노]-2,3,5-트리플루오로벤조일아세테이트, 1.85g의 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 및 20㎖의 톨루엔의 용액을 6시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 수득된 잔류물에 20㎖의 에탄올을 가한다. 빙냉하에 0.94g의 시클로프로필아민을 가한 후에 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 수득된 잔류물을 실리카켈 상에서 크로마토그라피로 정제하여 4.06g의 에틸 2-[4-[2-(N-에톡시카르보닐-N-메틸아미노메틸)모르폴리노]-2,3,5-트리플루오로벤조일]-3-시클로프로필아미노아클릴레이트를 89% 수율로 오일상 물질로서 수득한다.

NMR (CDCl₃), δ(ppm) : 0.78∼0.95(4H, m), 0.96 및 1.10(3H, t, J＝7Hz), 1.27(3H, t, J＝7Hz), 2.28(3H, s), 4.02 및 4.07(2H, q, J＝7Hz), 6.82∼6.88 및 6.97∼7.03(1H, m), 8.14 및 8.17(1H, d, J＝14Hz), 9.34∼9.44 및 10.75∼10.86(1H,br)

[참고예 16]

(1) 130㎖의 아세토니트릴 중에 현탁시킨 22.2g의 에틸 2,3,4,5-테트라플루오로벤조에이트 22.2g의 2-(N-에톡시카르보닐-N-메틸아미노메틸)모르폴린 및 8.4g의 탄산 수소 나트륨의 현탁액을 7시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 수득된 잔류물에 100㎖의 클로로포름을 가하고 용액을 물로 세척한다. 무수 황산 카그네슘으로 건조시킨 후에, 클로로포름을 감압하에 여거하고 자류물을 실리카겔 상에서 크로마토그라피로 정제하여 29.0g의 에틸 4-[2-(N-에톡시카르보닐-N-메틸아미노메틸)모르폴리노]-2,3,5-트리플루오로벤조에이트를 72% 수율로 오일상 물질로서 수득한다.

NMR (CDCl₃), δ(ppm) : 1.25(3H, t, J＝7Hz), 1.38(3H, t, J＝7Hz), 3.00(3H, s), 4.13(2H, q, J＝7Hz), 4.36(2H, q, J＝7Hz), 7.20∼7.49(1H, m)(

3) 촉매량의 디메틸포름아미드 중에 용해시킨 6.1g의 4-[2-(N-에톡시카르보닐-N-메틸아미노메틸)모르폴리노]-2,3,5-트리플루오로벤조산, 4.82g의 티오닐 클로라이드의 용액을 4시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 4-[2-(N-에톡시카르보닐-N-메틸아미노메틸)모르폴리노]-2,3,5-트리플루오로벤조산 클로라이드를 수득한다. 산 클로라이드 화합물을 정제없이 다음 단계에서 사용한다.

(4) 2㎖의 에탄올 및 10㎖의 톨루엔 중에 현탁시킨 엷은 부스러기 형태의 0.79g의 마그네슘의 현탄액을 75℃에서 가열하고 몇방울의 테트라클로로메탄을 참가함으로써 반응을 개시시킨다. 반응 혼합물에 같은 온도에서 5.19g의 디에틸 말로네이트, 3㎖의 에탄올 및 20㎖의 톨루엔의 용액을 20분 동안 적가하고 2시간동안 더 교반한다. 반응 혼합물을 0℃이하로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 1㎖의 디메틸포름아미드를 적가한다. 4㎖의 톨루엔 중에 용해시킨 4-[2-(N-에톡시카르보닐-N-메틸아미노메틸)모르폴리노]-2,3,5-트리플루오로벤조산 콜로라이드의 용액을 반응혼합물에 적가한다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 16㎖의 5% 염산을 빙냉하에 적가하고 30분 동안 교반한다. 유기층을 분리하고 수성층을 20㎖의 톨루엔으로 추출한다. 합쳐진 유기층을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축한다. 수득된 잔류물에 20mg의 P-톨루엔술폰산 및 20㎖의 물을 가하고 16시간 동안 환류시킨다. 결과된 혼합물을 클로로포름으로 추출한 후에 추출액을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축하여 에틸 4-[2-(N-에톡시카르보닐-N-메틸아미노메틸)모르폴리노]-2,3,5-트리플루오로벤조일아세테이트를 오일상 물질로 수득한다. 상기 혼합물의 NMR 값들은 참고예 15(1)로 수득된 화합물의 것과 동일한다.

[참고예 17]

13㎖의 아세토니트릴 중에서 현탁시킨 2.22g의 디에틸 2,3,4,5-테트라플루오로벤조일말로네이트, 2.22g의 2-(N-에톡시카르보닐-N-메틸아미노메틸)모르폴린 및 0.84g의 탄산 수소 나트륨의 현탁액을 5시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 수득된 잔류물에 20㎖의 클로로포름을 가하고 용액을 물로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후에, 클로로포름을 감압하에 여거하고 잔류물에 20mg의 p-톨루엔술폰산 및 20㎖의 물을 가한다. 16시간 동안 환류시킨 후에, 결과된 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축하여 에틸 4-[2-(N-에톡시카르보닐-N-메틸아미노메틸)모르폴리노]-2,3,5-트리풀루오로벤조일아세테이트를 오일상 물질로 수득한다. 화합물의 NMR 값들을 참고예 15(1)로 수득된 화합물의 것과 동일하다.

[실시예 1]

10㎖의 아세토니트릴 중에 용해시킨 813㎎의 1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 650㎎의 2-(포르밀아미노메틸)모르폴린·히드로콜로라이드 및 1.0㎎의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센의 용액을 3시간 동안 환류시키고 실온에서 하룻밤 동안 방치한다. 침전된 결정체를 여과로 수집하고 아세토니트릴, 물 및 아세톤으로 차례대로 세척하여 1-에틸-6,8-디플로오로-7-[2-(포르밀아미노메틸)모르폴리노]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

용융점 234∼236℃

[실시예 2]

500㎎의 1-에틸-6,8-디플루오로-7-[2-(포르밀아미노메틸)모르폴리노]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 1㎖의 진한 염산, 2㎖의 물 및 10㎖의 메탄올의 용액을 1.5시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축한다. 수득된 결정체를 아세톤으로 세척하고, 여과로 수집하고 디메틸포름아미드에서 재결정하여 7-[2-(아미노메틸)모르폴리노]-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 히드로클로라이드를 수득한다.

용융점 276∼278℃(분해)

[실시예 3]

1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 2-(메틸아미노메틸)모프폴린을 사용함에 의하여, 반응을 실시예 1과 유사하게 수행하여 1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[2-(메틸아미노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

용융점 229∼231℃(디메틸포름아미드에서 재결정)

[실시예 4]

1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 2-(에틸아미노메틸)모프폴린을 사용함에 의하여, 반응을 실시예 1과 유사하게 수행하여 1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[2-(에틸아미노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

용융점 183∼186℃(디메틸포름아미드에서 재결정)

[실시예 5]

1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 6-메틸-2-(메틸아미노메틸)모르폴린을 사용함에 의하여, 반응을 실시예 1과 유사하게 수행하여 1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[2-(메틸아미노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

[실시예 6]

1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 2-(디메틸아미노메틸)모르폴린을 사용함에 의하여, 반응을 실시예 1과 유사하게 수행하여 1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[2-(디메틸아미노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

용융점 185∼188℃(아세토니트릴에서 재결정)

[실시예 7]

1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 2-(포르밀아미노에틸)모르폴린을 사용함에 의하여, 반응을 실시예 1과 유사하게 수행하여 1-에틸-6,8-디플루오로-7-[2-(2-포르밀아미노에틸)모르폴리노]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

[실시예 8]

1-에틸-6,8-디플루오로-7-[2-(2-포르밀아미노에틸)모르폴리노]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 사용함에 의하여, 반응을 실시예 2와 유사하게 수행하여 7-[2-(아미노메틸)모르폴리노]-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

[실시예 9]

1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 2-(2-메틸아미노에틸)모르폴린을 사용함에 의하여, 반응을 실시예 1과 유사하게 수행하여 1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[2-(2-메틸아미노에틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

[실시예 10]

1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 2-(2-에틸아미노에틸)모르폴린을 사용함에 의하여, 반응을 실시예 1과 유사하게 수행하여 1-에틸-7-[2-(2-에틸아미노에틸)모르폴리노]-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

[실시예 11]

166㎖의 아세토니트릴 중에 용해시킨 8.3g의 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 7.1g의 2-(메틸아미노에틸)모르폴린·디히드로클로라이드 및 15.2g의 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데-7-센의 용액을 8시간 동안 환류시킨다. 빙냉 후에 침전된 결정체를 여과로 수집하고 아세톤으로 세척하고 디메틸포름아미드에서 재결정하여 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[2-(메틸아미노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

용융점 257∼259℃(분해)

대응 염산염 용융점 288∼290℃(분해)

[실시예 12]

1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 2-(에틸아미노메틸)모르폴린을 사용함에 의하여, 반응을 실시예 11과 유사하게 수행하여 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[2-(에틸아미노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

용융점 210∼213℃(분해)

[실시예 13]

1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 (포르밀아미노메틸)모르폴린을 사용함에 의하여, 반응을 실시예 11과 유사하게 수행하여 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[2-(포르밀아미노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

용융점 210∼213℃

[실시예 14]

1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[2-(포르밀아미노메틸)모르폴리노]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 사용함에 의하여, 반응을 실시예 2와 유사하게 수행하여 7-[2-(포르밀아미노메틸)모르폴리노]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·히드로클로라이드를 수득한다.

용융점 277∼279℃(분해)

[실시예 15]

1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 (2-디메틸아미노메틸)모르폴린을 사용함에 의하여, 반응을 실시예 11과 유사하게 수행하여 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[2-(디메틸아미노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

용융점 182∼183℃

[실시예 16]

1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 2-(디메틸아미노메틸)모르폴린을 사용함에 의하여, 반응을 실시예 11과 유사하게 수행하여 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[2-(디메틸아미노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

용융점 155∼157℃

[실시예 17]

1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 2-(1-피롤리디닐메틸)모르폴린을 사용함에 의하여, 반응을 실시예 11과 유사하게 수행하여 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[2-(1-피롤리디닐메틸)모르폴리노]퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

[실시예 18]

1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 2-(1-피페리디노메틸)모르폴린을 사용함에 의하여, 반응을 실시예 11과 유사하게 수행하여 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[2-(1-피페리디노메틸)모르폴리노]퀴놀린-3-카르복실산·1/2 히드레이트를 수득한다.

용융점 160∼162℃

[실시예 19]

1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 2-(1-모르폴리노메틸)모르폴린을 사용함에 의하여, 반응을 실시예 11과 유사하게 수행하여 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[2-(1-모르폴리노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

용융점 171∼172℃

[실시예 20]

1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 2-(1-피페라지닐메틸)모르폴린을 사용함에 의하여, 반응을 실시예 11과 유사하게 수행하여 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[2-(1-피페라지닐메틸)모르폴리노]퀴놀린-3-카르복실산 1/2 히드레이트를 수득한다.

용융점 260℃

[실시예 21]

1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 2-(N-메틸-1-피페라지닐메틸)모르폴린을 사용함에 의하여, 반응을 실시예 11과 유사하게 수행하여 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[2-(N-메틸-1-피페라지닐메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

[실시예 22]

1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 2-(2-포르밀아미노메틸)모르폴린을 사용함에 의하여, 반응을 실시예 11과 유사하게 수행하여 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[2-(2-포르밀아미노메틸)모르폴리노]퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

[실시예 23]

1-시클로프로필-6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[2-(2-포르밀아미노메틸)모르폴리노]퀴놀린-3-카르복실산을 사용함에 의하여, 반응을 실시예 2과 유사하게 수행하여 7-[2-(2-포르밀아미노메틸)모르폴리노]-1-시클로프로필-6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

[실시예 24]

1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 2-(2-메틸아미노에틸)모르폴린을 사용함에 의하여, 반응을 실시예 11과 유사하게 수행하여 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[2-(2-메틸아미노에틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 1/4 히드레이트를 수득한다.

용융점 243∼251℃

[실시예 25]

1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 2-(2-에틸아미노에틸)모르폴린을 사용함에 의하여, 반응을 실시예 11과 유사하게 수행하여 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[2-(2-에틸아미노에틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

[실시예 26]

10㎖의 아세토니트릴 중에 용해시킨 710㎎의 1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 487㎎의 2-(메틸아미노에틸)모르폴린·디히드로클로라이드 및 1035㎎의 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데-7-센의 용액을 21시간 동안 환류시킨다.

반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물에 10㎖의 메탄올을 가한다. 수득된 결정체를 여과로 수집하고 메탄올, 물, 및 그 다음 아세톤으로 세척하여 1-(2,4-디플루오로페닐)-7-[2-(메틸아미노메틸)모르폴리노]-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

용융점 224∼227℃

[실시예 27]

1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 2-(2-에틸아미노메틸)모르폴린을 사용함으로써, 반응을 실시예 26과 유사하게 수행하여 7-[2-(에틸아미노메틸)모르폴리노]-1-(2,4-디플루오로페닐)-6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

용융점 226∼229℃

[실시예 28]

1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 2-(포르밀아미노메틸)모르폴린을 사용함으로써, 반응을 실시예 26과 유사하게 수행하여 7-[2-(포르밀아미노메틸)모르폴리노]-1-(2,4-디플루오로페닐)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

용융점 230∼233℃

[실시예 29]

1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7,8-디플루오로-7-[2-(포르밀아미노메틸)모르폴리노]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 사용함으로써, 반응을 실시예 2와 유사하게 수행하여 7-[2-(아미노메틸)모르폴리노]-1-(2,4-디플루오로페닐)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·히드로클로라이드를 수득한다.

용융점 244∼246℃(분해)

[실시예 30]

1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 2-(2-포르밀아미노에틸)모르폴린을 사용함으로써, 반응을 실시예 26에서와 유사하게 수행하여 1-(2,4-디플루오로페닐)-6,8-디플루오로-7-[2-(2-포르밀아미노에틸)모르폴리노]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

[실시예 31]

1-(2,4-디플루오로페닐)-6,8-디플루오로-7-[2-(2-포르밀아미노메에)모르폴리노]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 사용함으로써, 반응을 실시예 2에서와 유사하게 수행하여 7-[2-(2-아미노에틸)모르폴리노]-1-(2,4-디플루오로페닐)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

[실시예 32]

1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 2-(2-메틸아미노에틸)모르폴린을 사용함으로써, 반응을 실시예 26에서와 유사하게 수행하여 1-(2,4-디플루오로페닐)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[2-(2-메틸아미노에틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

[실시예 33]

1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 2-(2-에틸아미노에틸)모르폴린을 사용함으로써, 반응을 실시예 26과 유사하게 수행하여 1-(2,4-디플루오로페닐)-7-[2-(2-에틸아미노에틸)모르폴리노]-6,8-디플루오로-1,4-디히드로--4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

[실시예 34]

에탄올 150㎖ 중에 용해시킨 6, 75g의 2-클로로메틸-4-벤질모르폴린의 용액과 0.5g의 10% 백금-탄소와의 혼합물을 대기압에서 촉매 환원시킨다.

이론적 용적의 수소를 흡수시킨 후, 촉매를 여거한다. 여액을 감압하게 농축하여 2-클로로메틸모르폴린을 오일상 물질로서 수득한다.

디메틸 술폭시드 20㎖중에 용해시킨 0, 54g의 1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 0, 60g의 2-클로로메틸모르폴린의 용액을 120℃에서 8시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물에 물을 가하고 플로로포름으로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 유거한다. 또한 수득된 결정을 클로로포름-메탄올로 재결정하여 7-(2-클로로메틸모르폴리노)-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

용융점 212∼215℃

397㎎의 7-(2-클로로메틸모르폴리노)-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 및 156㎎의 피롤리딘, 150㎎의 요오드화 나트륨 및 15㎖의 디메틸포름아미드의 혼합물을 150℃에서 7시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물에 물을 가한 후 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 유거하여 1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[2-(1-피롤리디닐메틸)모르폴리노]퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

[실시예 35]

7-(2-클로로메틸모르폴리노)-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 디메틸아민을 사용함으로써, 반응을 실시예 34와 유사하게 수행하여 7-[2-(디메틸아미노에틸)모르폴리노]-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

용융점 185∼188℃

[실시예 36]

7-(2-클로로메틸모르폴리노)-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 디에틸아민을 사용함으로써, 반응을 실시예 34와 유사하게 수행하여 7-[2-(디에틸아미노메틸)모르폴리노]-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

[실시예 37]

7-(2-클로로메틸모르폴리노)-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 피페리딘을 사용함으로써, 반응을 실시예 34와 유사하게 수행하여 1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[2-(피페리디노메틸)모르폴리노]퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

[실시예 38]

7-(2-클로로메틸모르폴리노)-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 모르폴린을 사용함으로써, 반응을 실시예 34와 유사하게 수행하여 1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[2-(모르폴리노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

[실시예 39]

7-(2-클로로메틸모르폴리노)-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 피페라진을 사용함으로써, 반응을 실시예 34와 유사하게 수행하여 1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[7-(1-피페라지닐메틸)모르폴리노]퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

[실시예 40]

7-(2-클로로메틸모르폴리노)-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 N-메틸피페라진을 사용함으로써, 반응을 실시예 34와 유사하게 수행하여 1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[2-(N-메틸-1-피페라지닐메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

[실시예 41]

1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 3-(아미노메틸)모르폴린을 사용함으로써, 반응을 실시예 1과 유사하게 수행하여 7-[3-(아미노메틸)모르폴리노]-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

[실시예 42]

1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 3-(메틸아미노메틸)모르폴린을 사용함으로써, 반응을 실시예 1과 유사하게 수행하여 1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(메틸아미노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

[실시예 43]

1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[2-(메틸아미노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 N,N-디메틸클로로아세트아미드와 반응시켜 2-디메틸카르바모일메틸 1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[2-(메틸아미노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트를 수득한다.

[실시예 44]

1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[2-(메틸아미노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 클로로메틸 피발레이트와 반응시켜 피발로일옥시메틸·1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[2-(메틸아미노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트를 수득한다.

[실시예 45]

1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[2-(메틸아미노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 4-브로모메틸-5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온과 반응시켜 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온-4-일메틸1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[2-(메틸아미노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트를 수득한다.

[실시예 46]

1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[2-(메틸아미노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 1-클로로에틸 에틸카르보네이트와 반응시켜 1-에톡시카르보닐옥시에틸·1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[2-(메틸아미노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트를 수득한다.

[실시예 47]

1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 2-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)모르폴린을 사용함으로써, 반응 실시예 11과 유사하게 수행하여 1-시클로프로필-7-[2-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)모르폴리노]-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

용융점 155∼157℃

[실시예 48]

(1) 디메틸포름아미드 20㎖중에 현탁시킨 참고예 14(2)에서 수득된 4.0g의 에틸 2-[4-(디메틸아미노메틸)모르폴리노]-2,3,5-틀리플루오르벤조일]-3-시클로프로필아미노아크릴레이트 및 1, 22g의 탄산칼륨의 현탁액을 55∼60℃로 8시간 동안 가열하에 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉수 50㎖에 붓는다.

수득된 침전물을 흡인 여과하고 물로 잘 세척하고 건조시키고 에틸 아세테이트로 재결정하여 2, 2g의 에틸 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[2-(메틸아미노메틸)모르폴리노]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트를 수득한다.

수율 : 60%, 용융점 168∼169℃

NMR (CDCl₃), δ(ppm) : 1.04∼1.32(4H, m), 1.40(3H, t, J＝7Hz), 2.29(6H, s), 4.38(2H, q, J＝7Hz), 7.90(1H, dd, J＝13.2Hz), 8.52(1H, s)

(2) 10㎖의 물 및 10㎖의 에탄올 중에 용해시킨 2,21g의 에틸 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[2-(디에틸아미노메틸)모르폴리노]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 및 5㎖의 진한 염산의 용액을 2, 5시간 동안 환류시킨다. 생성 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수득된 결정물에 에탄올을 가한다. 결정물을 흡인 여거하고 에탄올로 세착한 다음 건조시켜 1, 82g의 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[2-(디메틸아미노메틸)모르폴리노]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·히드로클로라이드를 수득한다.

수율 : 80%, 용융점 267∼268℃

[실시예 49]

(1) 16㎖의 디메틸포름아미드 중에 참고예 15(2)에서 수득된 4, 1g의 에틸 2-[4-[2-(N-에톡시카르보닐-N-메틸아미노메틸)모르폴리노]-2,3,5-트리플루오로벤조일-3-시클로프로필아미노아클릴레이트 및 1, 11g의 탄산 칼륨의 현탁액을 55∼60℃로 8시간 동안 가열하에 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉수 50㎖에 부운 다음, 수득된 침전물을 흡인 여과에 의해 수거하며 물로 잘 세척한다. 이소프로필에테르로 세척한 후, 침전들을 건조시켜 에틸 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[2-(N-에톡시카르보닐-N-메틸아미노메틸)모르폴리노]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 3, 23g을 수득한다.

수율 : 82%, 용융점 122∼124℃

NMR (CDCl₃), δ(ppm) : 1.02∼1.36(4H, m), 1.27(3H, t, J＝7Hz), 1.40(3H, t, J＝7Hz), 3.00(3H, s), 4.13(2H, q, J＝7Hz), 4.38(2H, q, J＝7Hz), 7.89(1H, dd, J＝13.2Hz), 8.51(1H, s)

(2) 20㎖의 10% 수성 염산 중에 현탁시킨 2, 5g의 에틸 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[2-(N-에톡시카르보닐-N-메틸아미노메틸)모르폴리노]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트의 현탁액을 12시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하게 농축시키고, 수득된 결정에 에탄올을 가한다. 결정물을 흡인 여과에 의하여 수거하고, 에탄올로 세척한 다음 건조시켜 1, 6g의 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[2-(메틸아미노메틸)모르폴리노]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·히드로클로라이드를 수득한다.

수율 : 73%, 용융점 289∼290℃ 분해

[실시예 50]

에탄올 50㎖ 중에 용해시킨 실시예 49(1)에서 수득된 4.93g의 에틸 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[2-(N-에톡시카르보닐-N-메틸아미노메틸)모르폴리노]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 및 5㎖의 18% 수성 염산의 용액을 7시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔류물에 10㎖의 클로로포름을 가하고, 용액을 물로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨후, 클로로포름을 감압하에 유거하고 수득된 결정물을 에틸 아세테이트와 이소프로필 에테르와의 혼합용매로 재결정하여 3, 53g의 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[2-(N-에톡시카르보닐-N-메틸아미노메틸)모르폴리노]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득한다.

수율 : 76%, 용융점 128∼131℃

NMR (CDCl₃), δ(ppm) : 1.02∼1.48(4H, m), 1.27(3H, t, J＝7Hz), 3.00(3H, s), 4.13(2H, q, J＝7Hz), 7.87(1H, dd, J＝13.2Hz), 8.74(1H, s)

상기 실시예에서 설명한 바와 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조할 수 있다.

* 1-시클로프로필 1-1,4-디히드로-6-플루오로-7-[2-(메틸아미노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 용융점 : 224∼226℃

* 7-[2-(아세틸아미노메틸)모르폴리노]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 용융점 : 230∼233℃

* 6,8-디플루오로-1,4-디히드로-1-(2-플루오로에틸)-7-[2-(메틸아미노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 용융점 : 234∼235℃

* 6,8-디플루오로-1,4-디히드로-1-(2-플루오로에틸)-7-[2-(디메틸아미노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 용융점 : 213∼215℃

* 6,8-디플루오로-1,4-디히드로-1-이소프로필-7-[2-(메틸아미노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 용융점 : 231∼234℃

* 6,8-디플루오로-1,4-디히드로-1-이소프로필-7-[2-(디메틸아미노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 용융점 : 152∼154℃

* 1-(4-플루오로페닐)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[2-(메틸아미노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 용융점 : 216∼217℃(분해)

* 1-(4-플루오로페닐)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[2-(디메틸아미노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 용융점 : 224∼225℃(분해)

* 1-시클로헥실-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[2-(메틸아미노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 용융점 : 219∼222℃

* 1-시클로헥실-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[2-(디메틸아미노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 용융점 : 208∼210℃

* 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[2-(프로필아미노메틸)모르폴리노]퀴놀린-3-카르복실산, 용융점 : 184∼186℃

* 1-시클로헥실-7-[2-(시클로프로필아미노메틸)모르폴리노]-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 용융점 : 167∼171℃

[재형예]

200㎎의 정제를 하기의 조성물로부터 제조한다 :

실시예 11의 화합물 220㎎

옥수수 전분 88㎎

소듐 카르복시메틸 전분 21㎎

활 석 17.5㎎

소테아르산 마그네슘 3.5㎎

350.0㎎

이들 정제는 15㎎의 하기 조성물로 필름 피복할 수 있다 :

히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 2910 5부

폴리에틸렌 글리콜 6000 0.5부

활 석 1부

산화티탄 2부

증류수 91.4부

Claims

하기식(I)의 퀴놀론카르복실산 화합물 및 이의 염.

상기식에서 R¹은 알킬기, 시클로알킬기, 할로알킬기, 알케닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 할로게원자, 알킬기, 알콕시기, 히드록시기, 니트로기 또는 아미노기로 구성된 군에서 선택되는 1∼3 치환체에 의해 치환된 페닐기이고, R²는 수소원자, 알킬기, 시클로알킬기, 아실기 또는 알콕시카르보닐기이고, R³은 수소원자, 알킬기 또는 아르알킬기이며, 또는 R²및 R³는 인접한 질소원자와 함께 헤테로환 고리를 형성하며, R⁴는 수소원자 또는 알킬기이고, R⁵는 수소원자, 알킬기, 아르알킬기, 또는 생체내에서 용이하게 가수분해 가능한 에스테르 잔기이고, X는 수소원자, 할로겐원자 또는 알킬기이고, n은 1∼3의 정수이다.
제1항에 있어서, 1-시클로프로필-6,8-디플루오르-1,4-디히드로-7-[2-(메틸아미노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[2-(디메틸아미노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 7-[2-(아미노메틸)모르폴리노]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 1-시클로프로필-7-[2-(에틸아미노메틸)모르폴리노]-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 1-시클로프로필-7-[2-(디메틸아미노메틸)모르폴리노]-6,8디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 7-[2-(아세틸아미노메틸)모르폴리노]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[2-(포르밀아미노메틸)모르폴리노]-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[2-(모르폴리노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 1-시클로프로필-7-[2-(시클로프로필아미노메틸)모르폴리노]-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산으로 구성된 군에서 선택되는 식(I)의 퀴놀론카르복실산 화합물.
제1항에 있어서, 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-[2-(메틸아미노메틸)모르폴리노]-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산인 식(I)의 퀴놀론카르복실산의 화합물.
하기식(I)의 퀴놀린카르복실산 화합물 또는 이의 염의 항균적 유효량 및 약학적으로 허용 가능한 담체로 구성됨을 특징으로 하는 약학조성물.

상기식에서 R¹은 알킬기, 시클로알킬기, 할로알킬기, 알케닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 페닐기 또는 할로겐원자, 알킬기, 알콕시기, 히드록시기, 니트로기 또는 아미노기로 구성된 군에서 선택되는 1∼3 치환체에 의해 치환된 페닐기이고, R²는 수소원자, 알킬기, 시클로알킬기, 아실기 또는 알콕시카르보닐기이고, R³은 수소원자, 알킬기 또는 아르알킬기이며, 또는 R²및 R³는 인접한 질소원자와 함께 헤티로환 고리를 형성하며, R⁴는 수소원자 또는 알킬기이고, R⁵는 수소원자, 알킬기, 아르알킬기, 또는 생체내에서 용이하게 가수분해 가능한 에스테르 잔기이고, X는 수소원자, 할로겐원자 또는 알킬기이고, n은 1∼3의 정수이다.