JPH05279358A - キノロンカルボン酸化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式 〔式中、Ｒ^１はアルキル、シクロアルキル、ハロアルキ
ルなど、Ｒ^２は水素、アルキル、シクロアルキルなど、
Ｒ^３は水素、アルキル又はアラルキルを示すか、Ｒ^２，
Ｒ^３が互いに結合して隣接する窒素原子とともに複素環
を形成する、Ｒ^４は水素又はアルキル、Ｒ^５は水素、ア
ルキルなど、Ｘは水素、ハロゲン又はアルキル、ｎは１
〜３の整数を示す〕のキノロンカルボン酸化合物および
その塩。 【効果】 上記化合物およびその塩は、従来のピリドン
カルボン酸に比較してグラム陽性菌に対してin vitroお
よびin vivo で増強された効力と広い抗菌作用を有し、
実験動物への経口投与によりすぐれた吸収を示し、副作
用がほとんどなく、低毒性を示すことから臨床的により
すぐれた有用性が期待される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はすぐれた抗菌作用を有す
る新規なキノロンカルボン酸化合物およびその塩に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】置換基にハロゲン原子を持つキノロンカ
ルボン酸系抗菌剤化合物として１−エチル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−７−（１−ピペラジニル）−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸（ノルフロキサシ
ン、特公昭５５−３４１４４号明細書）、９−フルオロ
−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕−ベンズオキサジン−
６−カルボン酸（オフロキサシン、特公昭６２−５６１
５４号明細書）、１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−（１−ピペラジニル）−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸（シプロフロキサシン、
特開昭５８−７４６６７号明細書）などが知られてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】これらフッ素置換キノ
ロンカルボン酸はグラム陽性菌、陰性菌ともに広い抗菌
作用を有する。しかしグラム陽性菌に対する抗菌作用は
グラム陰性菌に対する抗菌作用ほど有効なものではな
い。現在、β−ラクタム系抗生物質、特に第三世代セフ
ェム系に高度耐性を示すメチシリン・セフェム耐性黄色
ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌などのブドウ球菌、および
腸球菌、ストレプトコッカス・ピオゲネスなどの溶連菌
などのグラム陽性菌などによって引き起こされる感染症
が化学療法によって治療困難であるという臨床上の問題
が生じてきており、グラム陰性菌に対する抗菌力に加え
てこれらグラム陽性菌に対しても強い抗菌を有し、菌交
代現象を引き起こさないタイプの抗菌剤が求められてい
る。また、基礎疾患その他の原因で免疫力の低下した患
者の感染治療薬としては、従来から用いられていたピリ
ドンカルボン酸化合物に比較して、さらに殺菌力の強化
された抗菌剤の開発が望まれている。

【０００４】そして、抗菌スペクトルの改善や増強のた
めの努力がさまざまな集中的研究開発の下で行なわれて
いる。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意研究を重ねた結果、新規なキノロ
ンカルボン酸化合物がグラム陰性菌に対する強い抗菌力
と同様に、グラム陽性菌に対して従来のピリドンカルボ
ン酸化合物に比べてin vitroおよびin vivo において著
しく増強され、広い抗菌力を有すること、経口投与によ
り良好な吸収を示し、特に問題となる副作用をほとんど
示さない、かつ低毒性であることを見出し、本発明を完
成した。

【０００６】本発明は一般式

【化２】 （式中、Ｒ¹ はアルキル、シクロアルキル、ハロアルキ
ル、アルケニル、モノまたはジアルキルアミノ、フェニ
ルまたは置換基としてハロゲン、アルキル、アルコキ
シ、水酸基、ニトロ、アミノの１〜３個を有したフェニ
ル基を示し、Ｒ² は水素、アルキル、シクロアルキル、
アシルまたはアルコキシカルボニル基を、Ｒ³ は水素、
アルキルまたはアラルキル基を示すか、あるいはＲ² ，
Ｒ³ が互いに結合して隣接する窒素原子とともに複素環
を形成する基を示し、Ｒ⁴ は水素またはアルキル基を示
し、Ｒ⁵ は水素、アルキル、アラルキルまたは生体内で
加水分解されうるエステル残基を示し、Ｘは水素、ハロ
ゲンまたはアルキル基を示し、ｎは１〜３の整数を示
す。但し、Ｒ¹ がシクロプロピル、Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，
Ｒ⁵ が水素、Ｘがフッ素を示し、ｎが１である化合物を
除く。〕により表わされるキノロンカルボン酸化合物お
よびその塩に関する。

【０００７】本明細書中、ハロゲンとは塩素、臭素、フ
ッ素、ヨウ素を、アルキルとはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシ
ル、ドデシル、オクタデシルなどの炭素数１〜１８個の
アルキルを、アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第
三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、オク
チルオキシ、デシルオキシ、ドデシルオキシ、オクタデ
シルオキシなどの炭素数１〜１８個のアルコキシを、ア
ルケニルとはビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、
ヘキセニル、オクテニルなどの炭素数２〜８個のアルケ
ニルを、ハロアルキルとは炭素数１〜８個のアルキルに
少なくとも１個のハロゲンが置換したものであって、ジ
フルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチ
ル、トリフルオロエチルなどを、モノまたはジアルキル
アミノとは炭素数１〜８個のアルキルを１〜２個置換し
ていてもよいアミノであって、メチルアミノ、エチルア
ミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルア
ミノ、第三級ブチルアミノ、ヘキシルアミノ、オクチル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピル
アミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジヘ
キシルアミノ、ジオクチルアミノなどを、シクロアルキ
ルとはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどの炭素数３〜
７個のシクロアルキルを、アシルとはホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイルな
どの炭素数１〜５個のアシルを、アルコキシカルボニル
とは炭素数１〜４個のアルコキシ部を有するもであって
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカル
ボニル、イソブトキシカルボニル、第三級ブトキシカル
ボニルなどを、アラルキルとは芳香環上にハロゲン、ア
ルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、水酸基、ニ
トロ、アミノから選ばれる置換基の１〜３個を有してい
てもよいベンジル、ｏ−，ｍ−またはｐ−クロロベンジ
ル、ｏ−，ｍ−またはｐ−メチルベンジル、ｏ−，ｍ−
またはｐ−メトキシベンジル、ｏ−，ｍ−またはｐ−ト
リフルオロメチルベンジル、ｏ−，ｍ−またはｐ−ヒド
ロキシベンジル、ｏ−，ｍ−またはｐ−ニトロベンジ
ル、ｏ−，ｍ−またはｐ−アミノベンジル、フェニルエ
チル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ナフチルメ
チルなどを、Ｒ² ，Ｒ³ とが結合して隣接する窒素原子
とともに形成する複素環とは少なくとも１個の窒素原子
を含有した５〜７員の複素環であって、ピロリジン、ピ
ペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、
４−メチルピペラジンなどを、生体内で加水分解されう
るエステル残基とは、生体内で容易に分解して遊離のカ
ルボン酸またはその塩としうるものであって、アセトキ
シメチル、ピバロイルオキシメチル、１−アセトキシエ
チル、１−ピバロイルオキシエチルなどのアルカノイル
オキシアルキルエステル、エトキシカルボニルオキシメ
チル、１−エトキシカルボニルオキシエチルなどのアル
コキシカルボニルオキシアルキルエステル、フタリジ
ル、ジメトキシフタリジルなどのエステル、カルバモイ
ルメチル、カルバモイルエチル、Ｎ−メチルカルバモイ
ルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ，
Ｎ−ジエチルカルバモイルメチルなどのカルバモイルア
ルキルエステル、メトキシメチル、メトキシエチルなど
のアルコキシアルキルエステルまたは５−メチル−１，
３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメチルエステル
をあげることができる。

【０００８】一般式（Ｉ）の化合物の塩としては酸付加
塩、金属塩などであり、酸付加塩としては塩酸、硫酸、
燐酸などの無機酸との塩、メタンスルホン酸、パラトル
エンスルホン酸、乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸などの
有機酸との塩などがあげられ、金属塩としてはアルカリ
金属塩またはアルカリ土類金属塩（ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウムなどの塩）、あるいは重
金属塩として銅、亜鉛、鉄、金、銀、白金、マンガンな
どの塩があげられる。

【０００９】本発明の一般式（Ｉ）の化合物はその対応
する水和物（１水和物、１／２水和物、３／２水和物な
ど）または他の溶媒和物としても存在しうる。

【００１０】一般式（Ｉ）の化合物においては、７位置
換基のモルホリン環上に１または２個の不斉炭素が存在
するので、それに基づく光学異性体および立体異性体が
存在するが、これら異性体およびそれらの混合物は本発
明にすべて包含されるものである。

【００１１】本発明の好ましい化合物は以下に示す化合
物群から選ばれるものである。 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−〔２−（メチルアミノメチル）モルホリ
ノ〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
７−〔２−（ジメチルアミノメチル）モルホリノ〕−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピ
ル−７−〔２−（エチルアミノメチル）モルホリノ〕−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−７−
〔２−（ジエチルアミノメチル）モルホリノ〕−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸、７−〔２−（アセチルアミノメチ
ル）モルホリノ〕−１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−７−〔２−（ホルミルアミノメチル）モルホリノ〕−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−７−〔２−（モルホリノメチル）モルホリ
ノ〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸および１−
シクロプロピル−７−〔２−（シクロプロピルアミノメ
チル）モルホリノ〕−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸。

【００１２】本発明によれば一般式（Ｉ）の化合物は、
以下の方法で製造される。 （方法１） 一般式

【化３】 （式中、Ｘ¹ はハロゲンを示し、他の記号は前記と同義
である。）により表わされる化合物と一般式

【化４】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物とを縮合させる方法。

【００１３】この縮合反応は、化合物（II）に対し化合
物（III)を１〜８倍モル使用し、無溶媒あるいは適等な
溶媒の存在下、０〜２００℃、好ましくは３０〜１５０
℃で１〜４８時間かけて行なう。適当な溶媒としては
水、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノ
ールなど）、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホ
リックアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどが使用
できる。この際、脱酸剤として１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン、トリエチルアミン
などの有機塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基
を使用してもよい。

【００１４】一般式（II）の化合物は特開昭59-212474
号、Chem.Pharm.Bull., 第32巻、第4907頁、1984年また
はJ. Med. Chem. 第30巻、第504 頁、1987年に記載の方
法により合成することができる。

【００１５】なお、本発明の出発原料として用いた一般
式（III)の化合物のうち特に、一般式

【化５】 （式中、Ｒ^2'，Ｒ^3'は水素、アルキルを示すか、Ｒ^2'，
Ｒ^3'は互いに結合して隣接する窒素原子とともに複素環
を形成する基を示し、ｎは前記と同義である。）により
表わされるアミノアルキル置換モルホリン誘導体は、た
とえば、一般式

【化６】 （式中、Ｚは活性エステルの酸残基（塩素、臭素、ヨウ
素などのハロゲン、−ＳＯ₄ Ｈ、メタンスルホニルオキ
シまたはｐ−トルエンスルホニルオキシなど）を示し、
ｎは前記と同義である。）により表わされるモルホリン
誘導体を、一般式

【化７】 （式中、Ｒ^2"，Ｒ^3"はＲ² , Ｒ³ の定義中、水素、アル
キル、ベンジルを示すか、あるいはＲ^2"，Ｒ^3"が互いに
結合して隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基
を示す。）により表わされる化合物とともにアミノ化反
応に付し、得られる一般式

【化８】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
るモルホリン誘導体を脱ベンジル化反応に付すことによ
り製造することができる。

【００１６】アミノ化反応は一般式（IV）の化合物に対
して一般式（Ｖ）の化合物を１〜８倍モル使用し、無溶
媒あるいは適当な溶媒中で室温から１５０℃で１〜４８
時間反応させる。適当な溶媒としては水、アルコール類
（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール
など）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトンな
ど）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジク
ロロメタン、ジクロロエタンなど）、エーテル類（テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルな
ど）、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリック
アミド、１−メチル−２−ピロリドンなどが使用でき
る。反応に際し脱酸剤として１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン、トリエチルアミン
などの有機塩基または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基
を使用してもよい。また、所望により触媒としてヨウ化
ナトリウム、ヨウ化カリウムを使用してもよい。

【００１７】さらに、一般式（Ｖ）の化合物がアンモニ
アの場合、オートグレーブ中で反応させることによって
一般式（VI）の化合物中、Ｒ^2"，Ｒ^3"がともに水素の化
合物を得ることができる。

【００１８】出発原料として用いた一般式（IV）の化合
物のうちｎ＝１の化合物は、たとえば、シンセティック
・コミニュケーションズ(Synthetic Communications)第
１０巻(1) 、第５９頁、１９８０年に記載の方法により
合成することができる。また、一般式（IV）の化合物の
うちｎ＝２またはそれ以上の整数である化合物は新規化
合物であり、たとえば、４−ベンジル−２−モルホリニ
ル酢酸エチルエステルを還元して２−（４−ベンジル−
２−モルホリニル）エタノールを得、次いでアルコール
性水酸基を対応する活性エステル基とすることにより得
ることができる。

【００１９】また、一般式（VI）の化合物中、Ｒ^2"，Ｒ
^3"が水素である化合物は、一般式（IV）の化合物を好ま
しくはジメチルホルムアミド中、フタルイミドカリウム
と反応させ、次いで、得られたフタルイミド化合物を好
ましくはエタノール中、ヒドラジン水和物と反応させる
ことによっても製造することができる。

【００２０】脱ベンジル化反応は通常常温から１５０
℃、常圧から１００気圧によって行う。溶媒としては
水、アルコール類、酢酸ないしはこれらの混合溶媒など
が、触媒としてはパラジウム炭素、酸化白金、ラネーニ
ッケルなどが用いられる。

【００２１】一般式（VI）の化合物中、Ｒ^2"，Ｒ^3"の一
方がベンジルまたはアルキルで他方がアルキルである化
合物は、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホル
ム、アセトンなどの溶媒中、２〜５倍モルのクロロ炭酸
エチル、クロロ炭酸メチルなどのハロ炭酸低級アルキル
と反応させ、次いでアルコール中、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ、臭化水素−酢酸
または濃塩酸で加水分解することにより一般式（III')
の化合物中、Ｒ^2'，Ｒ^3'の一方が水素またはアルキルで
他方がアルキルである化合物にすることができる。

【００２２】また、一般式（III') の化合物は必要に応
じ、常法にて塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの無機
酸との塩、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン
酸、乳酸、酢酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸などの
有機酸との塩として、使用することもできる。

【００２３】（方法２） 一般式

【化９】 （式中、Ｘ² はハロゲンを示し、他の記号は前記と同義
である。）により表わされる化合物と一般式

【化１０】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物と縮合させる方法。

【００２４】この縮合反応は化合物（VII)に対し化合物
（VIII）を１〜３倍モル使用し、無溶媒あるいは適当な
溶媒の存在下０〜２００℃、好ましくは１００〜２００
℃で１〜４８時間かけて行う。適当な溶媒としては水、
アルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルホスホリックアミドなどが使用で
きる。この際、反応を促進させるためにヨウ化ナトリウ
ム、ヨウ化カリウムなどを使用してもよい。

【００２５】なお、出発原料として用いた化合物（VII)
は新規化合物で、たとえば化合物（II）に一般式

【化１１】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
るアミン類を作用させて製造することができる。

【００２６】この反応は、化合物（II）に対し化合物
（IX）を１〜８倍モル使用し、無溶媒あるいは適当な溶
媒の存在下０〜２００℃、好ましくは３０〜１５０℃で
１〜４８時間かけて行う。適当な溶媒としては水、アル
コール類、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリ
ックアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどが使用で
きる。この際、脱酸剤として１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン、トリエチルアミン
などの有機塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基
を使用してもよい。

【００２７】（方法３）一般式（Ｉ）の化合物のうちＲ
⁵ がアルキル、アラルキルである化合物は、常法に従っ
て脱保護することにより一般式（Ｉ）のカルボン酸化合
物のうちＲ⁵ が水素である化合物に変換することができ
る。

【００２８】この反応は酸またはアルカリを用いた加水
分解または接触還元などを用いて行うことができる。

【００２９】また、一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ²
がアシル、アルコキシカルボニル（エトキシカルボニ
ル、第三級ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニルなど）でＲ³ が水素、アルキルであるか、またはＲ
² が水素でＲ³ がアラルキルである化合物は、酸または
アルカリを用いた加水分解あるいは接触還元による常法
に従って脱保護することにより一般式

【化１２】 （式中、Ｒ^2"' ，Ｒ^3"' はＲ² ，Ｒ³ の定義中、水素、
アルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）によ
り表わされる化合物に変換することができる。

【００３０】（方法４） 一般式

【化１３】 （式中、Ｒ^5'はＲ⁵ の定義中、アルキル、アラルキルを
示し、他の記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物を環化させ、得られた一般式

【化１４】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物とし、次いで加水分解反応に付す方法。

【００３１】この環化反応は、化合物(XI)を適当な溶媒
（たとえば、ジオキサン、アルコール類（メタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホランな
どの極性溶媒）中、適当な塩基触媒（炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕
ウンデカ−７−エンなど）の存在下、０〜２００℃、好
ましくは５０〜１５０℃で１〜数時間加熱することによ
って環化し、次いで酸性または塩基性条件下で加水分解
することにより製造することができる。

【００３２】なお、上記反応中、出発原料として用いた
化合物(XI)は新規化合物であって、たとえば、一般式

【化１５】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物と一般式（III)の化合物を適当な溶媒（アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミ
ド、ジメチルスルホキシドなど）中、必要に応じて適当
な塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、１，８
−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エンな
ど）の存在下、０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０
℃で数時間加熱することによって反応させ、得られた一
般式

【化１６】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物をオルトギ酸エステル、無水氷酢酸、ジメチル
ホルムアミドジアルキルアセタール（ジメチルホルムア
ミドジメチルアセタールまたはジメチルホルムアミドジ
エチルアセタールなど）を反応させ、さらに、得られた
化合物を一般式 Ｒ¹ −ＮＨ₂ (XV) （式中、Ｒ¹ は前記と同義である。）によって表わされ
る化合物と反応させることによって製造することができ
る。

【００３３】また、一般式(XIV) の化合物は、一般式

【化１７】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物と一般式（III)の化合物を適当な溶媒（アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミ
ド、ジメチルスルホキシドなど）中、必要に応じて適当
な塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、１，８
−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エンな
ど）の存在下、０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０
℃で数時間加熱し、得られた一般式

【化１８】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物を酸性または塩基条件下で加水分解して、得ら
れたカルボン酸化合物と塩化チオニルを反応させ、さら
に得られた酸クロライド化合物にマグネシウムエトキシ
ドとマロン酸ジエステルを適当な溶媒（トルエン、ベン
ゼン、キシレンなど）中、−５０℃から１００℃、好ま
しくは−３０℃から４０℃で数時間反応させ、次いで、
得られた一般式

【化１９】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物を少量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下に水
溶性中、５０〜１５０℃、好ましくは５０〜８０℃で数
時間加熱することによって得ることができる。

【００３４】また、一般式(XVIII) の化合物は一般式

【化２０】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物と一般式（III)の化合物を反応させることによ
って製造することができる。

【００３５】反応は、適当な溶媒（アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジメチルス
ルホキシドなど）中、適当な塩基（炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ〔５．
４．０〕ウンデカ−７−エンなど）の存在下、０〜２０
０℃、好ましくは５０〜１５０℃で数時間加熱すること
により進行する。

【００３６】一般式（Ｉ）が生体内で容易に加水分解を
受けうるエステルである場合は、一般式（Ｉ）のＲ⁵ が
水素である化合物と一般式 Ｒ^5"−Ｘ³ (XX) （式中、Ｒ^5"はＲ⁵ の定義中、生体内で容易に加水分解
を受けうるエステル残基を、Ｘ³ はハロゲンを示す。）
により表わされる化合物を作用させることにより得るこ
とができる。

【００３７】また、一般式（Ｉ）のカルボン酸化合物
は、常法により上記に例示された対応する酸付加塩また
は金属塩などの塩、水和物、アルキルエステルおよびア
ラルキルエステルに交換することができる。

【００３８】本発明の化合物を抗菌剤として使用する場
合、本発明の化合物の治療上の有効量と有機または無
機、固体または液体の薬理学的に許容される担体を加え
た慣用製剤の形で経口的、非経口的または外用として投
与することができる。このような製剤としては、たとえ
ば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの固形剤およ
び懸濁剤、シロップ剤、乳剤、レモネードなどの液剤が
含まれる。さらに、必要に応じて上記製剤中に補助剤、
安定剤、湿潤剤、その他乳糖、ステアリン酸マグネシウ
ム、白土、ショ糖、コーンスターチ、タルク、ステアリ
ン酸、ゼラチン、寒天、ペクチン、ピーナツ油、オリー
ブ油、カカオ油、エチレングリコールなどの繁用される
添加剤を含有させることができる。

【００３９】投与量は患者の年齢、症状によって、ある
いは疾病の種類および投与化合物の種類により異なる
が、一般に１日当たり１mgないし約４０００mgまたはそ
れ以上の量を患者に投与することができる。本発明の化
合物の１回の平均投与量は、約５０mg、１００mg、２５
０mg、５００mg、１０００mg、２０００mgである。

【００４０】

【作用】本発明の一般式（Ｉ）の化合物およびその塩、
水和物、アルキルエステル、アラルキルエステルまたは
その生体内で加水分解され得るエステルは、後記に示さ
れる実験例を含む種々の薬理学的実験により、従来のピ
リドンカルボン酸系抗菌剤のグラム陰性菌に対する強い
抗菌力を維持しつつ、グラム陽性菌に対してin vitroお
よびin vivo で増強された効力と広い抗菌作用を有す
る。さらに、実験動物への経口投与によって、よりすぐ
れた吸収を示し、問題となる副作用がほとんどなく、低
毒性を示すことから、抗菌剤として臨床的によりすぐれ
た有用性が期待される。

【００４１】本発明の化合物はたとえば、スタフィロコ
ッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus) 、エス・
エピデルミディス（S.epidermidis)、ストレプトコッカ
ス・ピオゲネス(Streptococcus pyogenes)、エス・ビリ
ダンス(S.viridans)、エス・ニューモニエ(S.pneumonia
e)、エス・サリバリス(S.sarivaris) 、エス・ラクティ
ス(S.lactis)、エンテロコッカス・フェーカリス(Enter
ococcus faecalis) 、コリネバクテリウム・ジフテリア
(Corynebacerium diphtheriae)、バチリス・ズブチリス
(Bacillus subtilis) 、アエロコッカス・ビリダンス(A
erococcus viridans) 、ぺディオコッカス・ダンノサス
(Pediococcus damnosus)、ミクロコッカス・ルテウス(M
icrococcus luteus ) 、エシェリキア・コリ(Escherich
ia coli)、シゲラ・タイホザ(Shigella typhosa)、エス
・フレクスネリ(S.flexneri)、エス・ソンネイ(S.sonne
i)、クレブシェラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoni
ae) 、プロテウス・ブルガリス(Proteus vulgaris)、ピ
−・ミラビリス(P. mirabilis)、モルガネラ・モルガニ
(Morganella morganii) 、セラチア・マルセスセンス(S
erratia marcescens) 、アシネトバクター・カルコアセ
ティカス(Acinetobacter calcoaceticus) 、アエロバク
ター・アエロゲネス(Aerobacter aerogenes)、アルカリ
ゲネス・フェーカリス(Alcaligenes faecalis)、シトロ
バクター・フロインディ(Citrobacter freundii)、エン
テロバクター・クロアカエ(Enterobacter cloacae)、フ
ラボバクテリウム・メニンゴセプティカム(Flavobacter
ium meningosepticum ) 、シュードモナス・アエルギノ
ーサ (Psuedomonas aeruginosa) 、シュードモナス・セ
パシア (Ps.cepacia) 、シュードモナス・プチダ(Ps.pu
tida) 、キサントモナス・マルトフィリア(Xanthomonas
maltophilia) の病原菌によって引き起こされる種々の
感染症の治療の目的に用いることができる。

【００４２】

【実施例】次に、参考例および実施例により本発明を具
体的に詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限
定されるものではない。

【００４３】参考例１ ２−クロロメチル−４−ベンジルモルホリン２2.５ｇ、
エタノール２００mlおよび２6.７％ジメチルアミン水溶
液２００mlをオートクレーブ中、１５０℃で５時間加熱
する。反応終了後、溶媒を減圧留去する。残査に水を加
えトルエンで３回抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧留去し残査を３７％塩酸−エ
タノールで処理することにより２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノメチル）−４−ベンジルモルホリン・２塩酸塩を
白色結晶として得る。この塩酸塩２2.９ｇをエタノール
２００mlおよび水１００ml中、１０％パラジウム炭素2.
３ｇを加えて常温、常圧で接触還元に付す。理論量の水
素吸収後、触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残査を
エタノールで処理することによって２−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノメチル）モルホリン・２塩酸塩を白色結晶と
して得る。融点２７０〜２７１℃

【００４４】参考例２ ２−クロロメチル−４−ベンジルモルホリン５８ｇ、Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミン６2.３ｇおよびヨウ化ナ
トリウム３8.６ｇをジメチルホルムアミド２２０ml中、
１４０℃で６時間撹拌還流する。反応終了後、ジメチル
ホルムアミドを減圧留去し残査に水を加えて酢酸エチル
で抽出する。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去する。残査を３７％塩酸−エタノール中
で処理することにより２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノメチル）−４−ベンジルモルホリン・２塩酸塩を
白色結晶として得る。この塩酸塩２9.７ｇをエタノール
５０ml、水８０mlおよび１０％パラジウム炭素３ｇで接
触還元する。理論量の水素吸収後、触媒を濾去し、濾液
を減圧留去することにより２−（メチルアミノメチル）
モルホリン・２塩酸塩・１水和物を白色結晶として得
る。融点１２２〜１２４℃

【００４５】参考例３ ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４−
ベンジルモルホリン６２ｇをトルエン３００mlに溶解
し、クロロ炭酸エチル４7.７ｇを加えて８０℃にて１時
間加熱する。反応終了後、トルエンを減圧留去し、残査
を減圧蒸留することにより２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エト
キシカルボニルアミノメチル）−４−エトキシカルボニ
ルモルホリン４３ｇを得る。沸点１４５〜１５４℃／0.
８〜0.９ｍｍＨｇ。この化合物３7.８ｇをエタノール３
００mlに溶解し、水酸化カリウム４6.４ｇを加えて８０
℃にて２０時間還流する。反応終了後、不溶物を濾去
し、濾液を減圧濃縮する。残査を減圧蒸留することによ
り２−（メチルアミノメチル）モルホリンを得る。沸点
７７〜８３℃／１８ｍｍＨｇ。

【００４６】参考例４ ２−クロロメチル−４−ベンジルモルホリン３1.８ｇお
よびフタルイミドカリウム３0.５ｇをジメチルホルムア
ミド２００ml中で４時間還流する。反応液を水にあけ得
られる結晶を濾取し、乾燥して２−フタルイミドメチル
−４−ベンジルモルホリン４0.２ｇを得る。これをエタ
ノール４００mlに溶解し、還流下ヒドラジン水和物１2.
３ｇをエタノール１００mlに溶解した液に滴下する。さ
らに、３０分間還流後、冷却し、不溶物を濾去し溶媒を
減圧濃縮することにより２−アミノメチル−４−ベンジ
ルモルホリンを油状物として得る。この化合物１0.３ｇ
をエタノール４００mlおよび水４０mlに溶解し、濃塩酸
１１ｇおよび１０％パラジウム炭素1.１ｇを加えて常
温、常圧下に接触還元する。理論量の水素吸収後、触媒
を濾去し、濾液を減圧濃縮し残査をエタノール−アセト
ンで処理することによって２−（アミノメチル）モルホ
リン・２塩酸塩を白色結晶として得る。融点２１５〜２
１８℃

【００４７】参考例５ 参考例２と同様にして２−クロロメチル−４−ベンジル
モルホリンとＮ−ベンジル−Ｎ−エチルアミンを反応、
処理することにより２−（エチルアミノメチル）モルホ
リン・２塩酸塩を白色結晶として得る。融点２２２〜２
２３℃

【００４８】参考例６ 参考例２と同様にして２−クロロメチル−４−ベンジル
モルホリンとピペリジンを反応、処理することにより２
−（ピペリジノメチル）モルホリン・２塩酸塩を白色結
晶として得る。融点１７２〜１７４℃（分解）

【００４９】参考例７ 参考例２と同様にして２−クロロメチル−４−ベンジル
モルホリンとモルホリンを反応、処理することにより２
−（モルホリノメチル）モルホリン・２塩酸塩を白色結
晶として得る。融点２９７〜２９９℃（分解）

【００５０】参考例８ 参考例２と同様にして２−クロロメチル−４−ベンジル
モルホリンとＮ−メチルピペラジンを反応、処理するこ
とにより２−（４−メチル−１−ピペラジニルメチル）
モルホリン・３塩酸塩を白色結晶として得る。融点２１
０〜２１２℃

【００５１】参考例９ 参考例２と同様にして２−クロロメチル−４−ベンジル
モルホリンとＮ−ホルミルピペラジンを反応、処理する
ことにより２−（４−ホルミル−１−ピペラジニルメチ
ル）モルホリン・２塩酸塩を白色結晶として得る。融点
２４３〜２４５℃ (分解）

【００５２】参考例１０ ２−（２−クロロエチル）−４−ベンジルモルホリン8.
５５ｇおよびＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン9.５ｇを
ジメチルホルムアミド７０ml中で１６時間還流する。反
応終了後、溶媒を減圧濃縮し水を加え酢酸エチルで抽出
する。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を減圧濃縮し残査をエタノール中、２５％塩酸−エタノ
ールで処理することにより２−〔２−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−４−ベンジルモルホリン
・２塩酸塩を白色結晶として得る。融点２５６〜２５８
℃（分解）。この塩酸塩5.２５ｇを水５０mlおよびエタ
ノール２００ml中、１０％パラジウム炭素１ｇを加えて
接触還元に付す。理論量の水素吸収後、触媒を濾去し、
濾液を減圧濃縮する。残査をエタノールで処理すること
により２−（２−メチルアミノエチル）モルホリン・２
塩酸塩を得る。融点１７９〜１８１℃（分解）

【００５３】原料の２−（２−クロロエチル）−４−ベ
ンジルモルホリンは新規化合物であり、たとえば次のよ
うにして製造される。

【００５４】７０％ＲＤＢトルエン溶液５８ｇをトルエ
ン２００mlに加え、冷却しながら４−ベンジル−２−モ
ルホリニル酢酸エチルエステル２6.３ｇをトルエン５０
mlに溶解した液を１０℃以下で滴下する。さらに、３０
分間氷冷後、室温で一夜反応させる。次に氷冷下、アセ
トン２０mlを加え、次いで水１００mlを加えて析出する
無機物を濾去し、濾液からトルエン層を分液し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧濃縮し、残査を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより２
−（４−ベンジル−２−モルホリニル）エタノール１0.
１ｇを得る。この２−（４−ベンジル−２−モルホリニ
ル）エタノール2.２１ｇをクロロホルム３０mlに溶解
し、これにチオニルクロライド2.３０ｇを加えて2.５時
間還流させる。

【００５５】反応終了後、溶媒を減圧濃縮し、残査に水
とエーテルを加え、炭酸カリウムで中和後、エーテル層
を分液し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
濃縮することにより２−（２−クロロエチル）−４−ベ
ンジルモルホリン2.９０ｇを油状物として得る。

【００５６】参考例１１ ２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−４−ベ
ンジルモルホリン(Synthetic Commuications、第10巻
(1) 、第59頁、1980年) 37.7ｇ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エ
チルアミン１4.９ｇおよびヨウ化ナトリウム4.５ｇをジ
メチルホルムアミド２００ml中で１４０℃、８時間撹拌
還流する。反応終了後、ジメチルホルムアミドを減圧留
去し、残査に水を加えて酢酸エチルで抽出する。水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去す
る。残査を３７％塩酸−エタノール中で処理することに
より２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノメチル）−
４−ベンジルモルホリン・２塩酸塩を白色結晶として得
る。この塩酸塩を参考例２と同様に脱ベンジル化反応に
付すことにより２−（エチルアミノメチル）モルホリン
・２塩酸塩を白色結晶として得る。融点２２２〜２２３
℃

【００５７】参考例１２ 参考例２と同様にして２−クロロメチル−４−エンジル
モルホリンとピロリジンを反応、処理することにより２
−（１−ピロリジニルメチル）モルホリンを得る。

【００５８】参考例１３ 参考例２と同様にして２−クロロメチル−４−ベンジル
モルホリンとピペラジンを反応、処理することにより２
−（１−ピペラジニルメチル）モルホリンを得る。

【００５９】参考例１４ (1) ２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル酢酸
エチルエステル２6.４ｇ、２−（ジメチルアミノメチ
ル）モルホリン１8.７ｇおよび炭酸水素ナトリウム8.４
ｇをアセトニトリル１３０mlに懸濁し、７時間還流す
る。反応液を減圧濃縮して得られる残留物にクロロホル
ム１００mlを加え、この溶液を水洗する。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、クロロホルムを減圧留去し、残留物
をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、４−
〔２−（ジメチルアミノメチル）モルホリノ〕−２，
３，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステ
ルの油状物２9.９ｇ（収率７７％）を得る。 ＮＭＲ(CDCL₃),δ(ppm): 1.27(3H,t,J=7Hz), 2.28(6H,
s), 4.21(2H,q,J=7Hz), 7.26 〜7.52 (1H,m)

【００６０】(2) ４−〔２−（ジメチルアミノメチ
ル）モルホリノ〕−２，３，５−トリフルオロベンゾイ
ル酢酸エチルエステル3.８８ｇ、ジメチルホルムアミド
ジメチルアセタール1.８５ｇおよびトルエン２０mlの溶
液を６時間還流する。反応液を減圧濃縮して得られる残
留物にエタノール２０mlを加え、氷冷下にシクロプロピ
ルアミン0.９４ｇを加え、室温で３時間撹拌する。反応
液を減圧濃縮して得られる残留物をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製して、２−〔４−〔２−（ジメチルア
ミノメチル）モルホリノ〕−2, 3, 5 −トリフルオロベ
ンゾイル〕−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチ
ルエステルの油状物4.９６ｇ（収率８９％）を得る。

【００６１】ＮＭＲ(CDCL₃),δ(ppm): 0.72 〜1.02(4H,
m), 1.13(3H,t,J=7Hz), 2.28(6H,s),4.08(2H,q, J=7H
z), 6.70 〜6.92(1H,m), 8.14(1H,d,J=14Hz)

【００６２】参考例１５ (1) ２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル酢酸
エチルエステル２6.４ｇ、２−（Ｎ−エトキシカルボニ
ル−Ｎ−メチルアミノメチル）モルホリン１8.７ｇおよ
び炭酸水素ナトリウム8.４ｇをアセトニトリル１３０ml
に懸濁し、７時間還流する。反応液を減圧濃縮して得ら
れる残留物にクロロホルム１００mlを加え、この溶液を
水洗する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホル
ムを減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにて精製して、４−〔２−（Ｎ−エトキシカルボニル
−Ｎ−メチルアミノメチル）モルホリノ〕−２，３，５
−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステルの油状物
３0.０ｇ（収率６７％）を得る。

【００６３】ＮＭＲ(CDCL₃),δ(ppm): 1.27(3H,t,J=7H
z),1.28 (3H,t,J=7Hz), 3.00(3H,s), 4.14(2H,q,J=7H
z), 7.08 〜7.52(1H,m)

【００６４】(2) ４−〔２−（Ｎ−エトキシカルボニ
ル−Ｎ−メチルアミノメチル）モルホリノ〕−２，３，
５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル4.４６
ｇ、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール1.８５ｇ
およびトルエン２０mlの溶液を６時間還流する。反応液
を減圧濃縮して得られる残留物にエタノール２０mlを加
え、氷冷下にシクロプロピルアミン0.９４ｇを加え、室
温で３時間撹拌する。反応液を減圧濃縮して得られる残
留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−
〔４−〔２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルア
ミノメチル）モルホリノ〕−２，３，５−トリフルオロ
ベンゾイル〕−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エ
チルエステルの油状物4.０６ｇ（収率８９％）を得る。

【００６５】ＮＭＲ(CDCL₃),δ(ppm): 0.78 〜0.95(4H,
m), 0.96および1.10(3H,t,J=7Hz), 1.27(3H,t,J=7Hz),
3.00(3H,s), 4.02および4.07(2H,q,J=7Hz), 4.13(2H,q,
J=7Hz), 6.82〜6.88および6.97〜7.03 (1H,m), 8.12 お
よび8.17(1H,d,J=14Hz), 9.34〜9.44および10.75 〜10.
86(1H,br)

【００６６】参考例１６ (1) ２，３，４，５−テトラフルオロ安息香酸エチル
エステル２2.２ｇ、２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ
−メチルアミノメチル）モルホリン２2.２ｇおよび炭酸
水素ナトリウム8.４ｇをアセトニトリル１３０mlに懸濁
し、７時間還流した。反応液を減圧濃縮して得られる残
留物にクロロホルム１００mlを加え、この溶液を水洗す
る。無水硫酸マグネシウム乾燥後、クロロホルムを減圧
留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精
製して、４−〔２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノメチル）モルホリノ〕−２，３，5 −トリフ
ルオロ安息香酸エチルエステルの油状物２9.０ｇ（収率
７２％）を得る。

【００６７】ＮＭＲ(CDCL₃),δ(ppm): 1.25(3H,t,J=7H
z), 1.38(3H,t,J=7Hz), 3.00(3H,s), 4.13(2H,q,J=7H
z), 4.36(2H,q,J=7Hz), 7.20 〜7.49(1H,m)

【００６８】(2) ４−〔２−（Ｎ−エトキシカルボニ
ル−Ｎ−メチルアミノメチル）モルホリノ〕−２，３,
５−トリフルオロ安息香酸エチルエステル１9.１ｇのメ
タノール１００ml溶液に水酸化ナトリウム7.５６ｇの水
１００ml溶液を氷冷下に滴下する。氷冷下で２０分間撹
拌後、メタノールを減圧留去し、溶液を酢酸エチルで洗
い６規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧留去し、
残留物にイソプロピルエーテルを加え得られる結晶を吸
引濾過し乾燥して、４−〔２−（Ｎ−エトキシカルボニ
ル−Ｎ−メチルアミノメチル）モルホリノ〕−２，３，
５−トリフルオロ安息香酸１2.２ｇ（収率６８％）を得
る。融点１７０〜１７２℃

【００６９】ＮＭＲ(DMSO d₆) , δ(ppm): 1.18(3H,t,J
=7Hz), 2.88(3H,s), 4.02(2H,q,J=7Hz), 7.28 〜7.52
(1H,m)

【００７０】(3) ４−〔２−（Ｎ−エトキシカルボニ
ル−Ｎ−メチルアミノメチル）モルホリノ〕−２，３，
５−トリフルオロ安息香酸6.１ｇ、塩化チオニル4.８２
ｇおよび触媒量のジメチルホルムアミド溶液を４時間還
流する。反応液を減圧濃縮して、４−〔２−（Ｎ−エト
キシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル）モルホリ
ノ〕−２，３，５−トリフルオロ安息香酸の酸塩化物を
得る。この酸塩化物は精製せず、そのまま次の工程に使
用する。

【００７１】(4) 削状マグネシウム0.７９ｇ、エタノ
ール２mlおよびトルエン１０mlの懸濁液を７５℃に加熱
し、四塩化炭素数滴を加え、反応を開始させる。同温度
でマロン酸ジエチル5.１９ｇ、エタノール３mlおよびト
ルエン２０mlの溶液を２０分間で滴下し、さらに２時間
撹拌する。次いで、反応液を０℃以下に冷却し、ジメチ
ルホルムアミド１mlを加え、前工程(3) で調製される４
−〔２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ
メチル）モルホリノ〕−２，３，５−トリフルオロ安息
香酸の酸塩化物とトルエン４mlの溶液を滴下し、２時間
撹拌後、氷冷下に５％塩酸１６mlを滴下し、３０分間撹
拌する。有機層を分離し、水層をトルエン２０mlで抽出
する。有機層を合わせて水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮する。得られる残留物にｐ−トルエ
ンスルホン酸２０mgおよび水２０mlを加え、１６時間還
流後、クロロホルムで抽出し、水洗する。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、４−〔２−（Ｎ−エ
トキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル）モルホリ
ノ〕−２，３，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチル
エステルの油状物を得る。この化合物のＮＭＲ値は参考
例１５(1) で得られる化合物と一致する。

【００７２】参考例１７ ２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイルマロン酸ジ
エチルエステル3.３６ｇ、２−（Ｎ−エトキシカルボニ
ル−Ｎ−メチルアミノメチル）モルホリン2.２２ｇおよ
び炭酸水素ナトリウム0.８４ｇをアセトニトリル１３ml
に懸濁し、５時間還流する。反応液を減圧濃縮して得ら
れる残留物にクロロホルム２０mlを加え、水洗する。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホルムを減圧留去
する。残留物にｐ−トルエンスルホン酸２０mgおよび水
２０mlを加え、１６時間還流後、クロロホルムで抽出
し、水洗する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮して、４−〔２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノメチル）モルホリノ〕−２，３，５−トリフ
ルオロベンゾイル酢酸エチルエステルの油状物を得る。
この化合物のＮＭＲ値は参考例１５(1) で得られる化合
物と一致する。

【００７３】実施例１ １−エチル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸８１３mg、
２−（ホルミルアミノメチル）モルホリン・塩酸塩６５
０mgおよび１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウン
デカ−７−エン1.０ｇのアセトニトリル１０ml溶液を３
時間還流し、次に室温で一夜放置する。析出した結晶を
濾過し、アセトニトリル、水、次いでアセトンで洗う
と、１−エチル−６，８−ジフルオロ−７−〔２−（ホ
ルミルアミノメチル）モルホリノ〕−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。融点２
３４〜２３６℃

【００７４】実施例２ １−エチル−６，８−ジフルオロ−７−〔２−（ホルミ
ルアミノメチル）モルホリノ〕−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸５００mg、濃塩酸１
ml、水２mlおよびメタノール１０mlの溶液を1.５時間還
流させる。次に、反応液を減圧下に濃縮し、得られる結
晶をアセトンで洗い、濾過する。さらにジメチルホルム
アミドから再結晶すると、７−〔２−（アミノメチル）
モルホリノ〕−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・
塩酸塩を得る。融点２７６〜２７８℃（分解）

【００７５】実施例３ １−エチル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と２−（メ
チルアミノメチル）モルホリンより実施例１と同様の操
作で１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−７−〔２−（メチルアミノメチル）モルホリノ〕−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。融点２２
９〜２３１℃（ジメチルホルムアミドから再結晶）

【００７６】実施例４ １−エチル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と２−（エ
チルアミノメチル）モルホリンより実施例１と同様の操
作で１−エチル−７−〔２−（エチルアミノメチル）モ
ルホリノ〕−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。融点１８
３〜１８６℃（ジメチルホルムアミドから再結晶）

【００７７】実施例５ １−エチル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と６−メチ
ル−２−（メチルアミノメチル）モルホリンより実施例
１と同様の操作で１−エチル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−〔６−メチル−２−（メチルア
ミノメチル）モルホリノ〕−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸を得る。α異性体の融点２３０〜２３３℃、
β異性体の融点２０７〜２０９℃

【００７８】実施例６ １−エチル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と２−（ジ
メチルアミノメチル）モルホリンより実施例１と同様の
操作で７−〔２−（ジメチルアミノメチル）モルホリ
ノ〕−１−エチル−６．８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。融
点１８５〜１８８℃（アセトニトリルより再結晶）

【００７９】実施例７ １−エチル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と２−（２
−ホルミルアミノエチル）モルホリンより実施例１と同
様の操作で１−エチル−６，８−ジフルオロ−７−〔２
−（２−ホルミルアミノエチル）モルホリノ〕−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得
る。

【００８０】実施例８ １−エチル−６，８−ジフルオロ−７−〔２−（２−ホ
ルミルアミノエチル）モルホリノ〕−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸より実施例２と
同様の操作で７−〔２−（２−アミノエチル）モルホリ
ノ〕−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。

【００８１】実施例９ １−エチル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と２−（２
−メチルアミノエチル）モルホリンより実施例１と同様
の操作で１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−〔２−（２−メチルアミノエチル）モルホ
リノ〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。

【００８２】実施例１０ １−エチル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と２−（２
−エチルアミノエチル）モルホリンより実施例１と同様
の操作で１−エチル−７−〔２−（２−エチルアミノエ
チル）モルホリノ〕−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。

【００８３】実施例１１ １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸8.
３ｇ、２−（メチルアミノメチル）モルホリン・２塩酸
塩7.１ｇおよび、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．
０〕ウンデカ−７−エン１5.２ｇのアセトニトリル１６
６ml溶液を８時間還流し、氷で冷却し析出する結晶を濾
過し、アセトンで洗い、ジメチルホルムアミドから再結
晶すると、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−〔２−（メチルアミノメチル）
モルホリノ〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を
得る。融点２５７〜２５９℃（分解）、塩酸塩の融点２
８８〜２９０℃（分解）

【００８４】実施例１２ １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と
２−（エチルアミノメチル）モルホリンより実施例１１
と同様の操作で１−シクロプロピル−７−〔２−（エチ
ルアミノメチル）モルホリノ〕−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸を得る。融点２１０〜２１３℃（分解）

【００８５】実施例１３ １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と
２−（ホルミルアミノメチル）モルホリンより実施例１
１と同様の操作で１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−７−〔２−（ホルミルアミノメチル）モルホリ
ノ〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸を得る。融点２１０〜２１３℃

【００８６】実施例１４ １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と
２−（ジメチルアミノメチル）モルホリンより実施例１
１と同様の操作で１−シクロプロピル−７−〔２−（ジ
メチルアミノメチル）モルホリノ〕−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸を得る。融点１８２〜１８３℃

【００８７】実施例１５ １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と
２−（ジエチルアミノメチル）モルホリンより実施例１
１と同様の操作で１−シクロプロピル−７−〔２−（ジ
エチルアミノメチル）モルホリノ〕−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸を得る。融点１５５〜１５７℃

【００８８】実施例１６ １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と
２−（１−ピロリジニルメチル）モルホリンより実施例
１１と同様の操作で１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔２−
（１−ピロリジニルメチル）モルホリノ〕キノリン−３
−カルボン酸を得る。

【００８９】実施例１７ １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と
２−（ピペリジノメチル）モルホリンより実施例１１と
同様の操作で１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔２−（ピペリ
ジノメチル）モルホリノ〕キノリン−３−カルボン酸・
１／２水和物を得る。融点１６０〜１６２℃

【００９０】実施例１８ １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と
２−（モルホリノメチル）モルホリンより実施例１１と
同様の操作で１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−７−〔２−（モルホリノメチル）
モルホリノ〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を
得る。融点１７１〜１７２℃

【００９１】実施例１９ １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と
２−（１−ピペラジニルメチル）モルホリンより実施例
１１と同様の操作で１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔２−
（１−ピペラジニルメチル）モルホリノ〕キノリン−３
−カルボン酸・２塩酸塩・１／２水和物を得る。融点２
６０℃（分解）

【００９２】実施例２０ １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と
２−（Ｎ−メチル−１−ピペラジニルメチル）モルホリ
ンより実施例１１と同様の操作で１−シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−〔２−
（Ｎ−メチル−１−ピペラジニルメチル）モルホリノ〕
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。

【００９３】実施例２１ １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と
２−（２−ホルミルアミノエチル）モルホリンより実施
例１１と同様の操作で１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−７−〔２−（２−ホルミルアミノエチル）モ
ルホリノ〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸を得る。

【００９４】実施例２２ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−〔２−
（２−ホルミルアミノエチル）モルホリノ〕−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸より実
施例２と同様の操作で７−〔２−（２−アミノエチル）
モルホリノ〕−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸を得る。

【００９５】実施例２３ １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と
２−（２−メチルアミノエチル）モルホリンより実施例
１１と同様の操作で１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−７−〔２−（２−メチルア
ミノエチル）モルホリノ〕−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸・１／４水和物を得る。融点２４３〜２５１
℃（分解）

【００９６】実施例２４ １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と
２−（２−エチルアミノエチル）モルホリンより実施例
１１と同様の操作で１−シクロプロピル−７−〔２−
（２−エチルアミノエチル）モルホリノ〕−６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸を得る。

【００９７】実施例２５ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，7,８−トリ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸７１０mg、２−（メチルアミノメチル）モ
ルホリン・２塩酸塩４８７mgおよび１，８−ジアザビシ
クロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン１０３５mgのア
セトニトリル１０ml溶液を２１時間還流し、反応液を減
圧下に濃縮し、メタノール１０mlを加え、得られる結晶
を濾過しメタノール、水、アセトンで順次洗浄し、１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−７−〔２−（メチル
アミノメチル）モルホリノ〕−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸を得る。融点２２４〜２２７℃（分解）

【００９８】実施例２６ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸と２−（エチルアミノメチル）モルホリ
ンより実施例２５と同様の操作で７−〔２−（エチルア
ミノメチル）モルホリノ〕−１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。融点２２
６〜２２９℃（分解）

【００９９】実施例２７ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸と２−（ホルミルアミノメチル）モルホ
リンより実施例２５と同様の操作で１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−７−〔２−
（ホルミルアミノメチル）モルホリノ〕−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。融
点２３０〜２３３℃（分解）

【０１００】実施例２８ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジフル
オロ−７−〔２−（ホルミルアミノメチル）モルホリ
ノ〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸より実施例２と同様の操作で７−〔２−（アミ
ノメチル）モルホリノ〕−１−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩を得る。融
点２４４〜２４６℃（分解）

【０１０１】実施例２９ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，7,８−トリ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸と２−（２−ホルミルアミノエチル）モル
ホリンより実施例２５と同様の操作で１−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−７−〔２−
（２−ホルミルアミノエチル）モルホリノ〕−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得
る。

【０１０２】実施例３０ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，８−ジフル
オロ−７−〔２−（２−ホルミルアミノエチル）モルホ
リノ〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸より実施例２と同様の操作で７−〔２−（２
−アミノエチル）モルホリノ〕−１−（２，４−ジフル
オロフェニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。

【０１０３】実施例３１ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸と２−（２−メチルアミノエチル）モル
ホリンより実施例２５と同様の操作で１−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−〔２−（２−メチルアミノエチル）モルホ
リノ〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。

【０１０４】実施例３２ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸と２−（２−エチルアミノエチル）モル
ホリンより実施例２５と同様の操作で１−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−７−〔２−（２−エチルアミノエ
チル）モルホリノ〕−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。

【０１０５】実施例３３ ４−ベンジル−２−クロロメチルモルホリン6.７５ｇの
エタノール１５０ml溶液に、１０％パラジウム−炭素0.
５ｇを加え、常圧で接触還元する。理論量の水素吸収
後、触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮すると、２−ク
ロロメチルモルホリンを油状物として得る。

【０１０６】１−エチル−６，７，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸0.５４ｇ、２−クロロメチルモルホリン0.６０ｇのジ
メチルスルホキシド２０ml溶液を１２０℃で８時間撹拌
する。反応液を減圧下に濃縮し、残査に水を加えて、ク
ロロホルムで抽出する。有機層を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去すると結晶が得
られる。さらにクロロホルム−エタノールから再結晶す
ると、７−（２−クロロメチルモルホリノ）−１−エチ
ル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸を得る。融点２１２〜２１
５℃

【０１０７】７−（２−クロロメチルモルホリノ）−１
−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸３９７mg、ピロリジ
ン１５６mg、ヨウ化ナトリウム１５０mgおよびジメチル
ホルムアミド１５mlの混合物を１５０℃で７時間撹拌す
る。反応液を減圧下に濃縮し、残査に水を加え、クロロ
ホルムで抽出する。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去すると、１−エチル
−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−〔２−（１−ピロリジニルメチル）モルホリノ〕
キノリン−３−カルボン酸を得る。

【０１０８】実施例３４ ７−（２−クロロメチルモルホリノ）−１−エチル−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸とジメチルアミンより実施例３
３と同様の操作で７−〔２−（ジメチルアミノメチル）
モルホリノ〕−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を
得る。融点１８５〜１８８℃

【０１０９】実施例３５ ７−（２−クロロメチルモルホリノ）−１−エチル−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸とジエチルアミンより実施例３
３と同様の操作で７−〔２−（ジエチルアミノメチル）
モルホリノ〕−１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を
得る。

【０１１０】実施例３６ ７−（２−クロロメチルモルホリノ）−１−エチル−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸とピペリジンより実施例３３と
同様の操作で１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔２−（ピペリジノメチ
ル）モルホリノ〕キノリン−３−カルボン酸を得る。

【０１１１】実施例３７ ７−（２−クロロメチルモルホリノ）−１−エチル−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸とモルホリンより実施例３３と
同様の操作で１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−７−〔２−（モルホリノメチル）モルホリ
ノ〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。

【０１１２】実施例３８ ７−（２−クロロメチルモルホリノ）−１−エチル−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸とピペラジンより実施例３３と
同様の操作で１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔２−（１−ピペラジニ
ルメチル）モルホリノ〕キノリン−３−カルボン酸を得
る。

【０１１３】実施例３９ ７−（２−クロロメチルモルホリノ）−１−エチル−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸とＮ−メチルピペラジンより実
施例３３と同様の操作で１−エチル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−７−〔２−（Ｎ−メチル−１−
ピペラジニルメチル）モルホリノ〕−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸を得る。

【０１１４】実施例４０ １−エチル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と３−（ア
ミノメチル）モルホリンより実施例１と同様の操作で７
−〔３−（アミノメチル）モルホリノ〕−１−エチル−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸を得る。

【０１１５】実施例４１ １−エチル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と３−（メ
チルアミノメチル）モルホリンより実施例１と同様の操
作で１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−７−〔３−（メチルアミノメチル）モルホリノ〕−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。

【０１１６】実施例４２ １−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
７−〔２−（メチルアミノメチル）モルホリノ〕−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸とＮ，Ｎ−ジメチルク
ロロアセタミドより２−ジメチルカルバモイルメチル・
１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
７−〔２−（メチルアミノメチル）モルホリノ〕−４−
オキソキノリン−３−カルボキシレートを得る。

【０１１７】実施例４３ １−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
７−〔２−（メチルアミノメチル）モルホリノ〕−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸とピバリン酸クロロメ
チルよりピバロイルオキシメチル・１−エチル−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−〔２−（メチル
アミノメチル）モルホリノ〕−４−オキソキノリン−３
−カルボキシレートを得る。

【０１１８】実施例４４ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−〔２−（メチルアミノメチル）モルホリ
ノ〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と４−ブロ
モメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オ
ンより５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−
４−イルメチル・１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−７−〔２−（メチルアミノメ
チル）モルホリノ〕−４−オキソキノリン−３−カルボ
キシレートを得る。

【０１１９】実施例４５ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−〔２−（メチルアミノメチル）モルホリ
ノ〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と１−クロ
ロエチル・エチル・カーボネートより１−エトキシカル
ボニルオキシエチル・１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−〔２−（メチルアミ
ノメチル）モルホリノ〕−４−オキソキノリン−３−カ
ルボキシレートを得る。

【０１２０】実施例４６ １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸と
２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）モルホ
リンより実施例１１と同様の操作で１−シクロプロピル
−７−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）モルホリノ〕−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を得る。融
点１５５〜１５７℃

【０１２１】実施例４７ (1) 参考例１４(2) で得られる２−〔４−〔２−（ジ
メチルアミノメチル）モルホリノ〕−２，３，５−トリ
フルオロベンゾイル〕−３−シクロプロピルアミノアク
リル酸エチルエステル4.０ｇおよび炭酸カリウム1.２２
ｇをジメチルホルムアミド２０mlに懸濁し、５５〜６０
℃で８時間加熱撹拌する。反応液を氷水５０mlに注ぎ、
得られる沈澱物を吸引濾過し、水で十分にすすぎ乾燥
後、酢酸エチルから再結晶して、１−シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−７−〔２−（ジメチルアミノメチ
ル）モルホリノ〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル2.２９ｇ（収率６
０％）を得る。融点１６８〜１６９℃

【０１２２】ＮＭＲ(CDCl₃),δ(ppm):1.04〜1.32(4H,
m), 1.40 (3H,t,J=7Hz), 2.29(6H,s), 4.38(2H,q,J),
7.90(1H,dd,J=13.2Hz), 8.52(1H,s)

【０１２３】(2) １−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−７−〔２−（ジメチルアミノメチル）モルホリ
ノ〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル2.２１ｇ、濃塩酸５ml、水５ml
およびエタノール１０mlの溶液を2.５時間還流する。反
応液を減圧濃縮して得られる結晶にエタノールを加え、
吸引濾過しエタノールで洗浄後、乾燥して１−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロ−７−〔２−（ジメチルア
ミノメチル）モルホリノ〕−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸の塩酸塩1.８２ｇ（収率
８０％）を得る。融点２６７〜２６８℃

【０１２４】実施例４８ (1) 参考例１５(2) で得られる２−〔４−（Ｎ−エト
キシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル）モルホリ
ノ〕−２，３，５−トリフルオロベンゾイル〕−３−シ
クロプロピルアミノアクリル酸エチルエステル4.１ｇお
よび炭酸カリウム1.１１ｇをジメチルホルムアミド１６
mlに懸濁し、５５〜６０℃で８時間加熱撹拌する。反応
液を氷水５０mlに注ぎ、得られる沈澱物を吸引濾過し、
水で十分にすすぎ、次にイソプロピルエーテルで洗浄後
乾燥して、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
７−〔２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノメチル）モルホリノ〕−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル3.２３ｇ
（収率８２％）を得る。融点１２２〜１２４℃

【０１２５】ＮＭＲ(CDCl₃),δ(ppm):1.02〜1.36(4H,
m), 1.27 (3H,t,J=7Hz), 1.40(3H,t,J=7Hz), 3.00(3H,
s), 4.13(2H,q,J=7Hz), 4.38(2H,q,J=7Hz), 7.89(1H,d
d,J=13.2Hz), 8.51(1H,s)

【０１２６】(2) １−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−７−〔２−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノメチル）モルホリノ〕−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル2.
５ｇを１０％塩酸水２０mlに懸濁し、１２時間還流す
る。反応液を減圧濃縮して得られる結晶にエタノールを
加え、吸引濾過しエタノールで洗浄後乾燥して、１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−〔２−（メチ
ルアミノメチル）モルホリノ〕−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸の塩酸塩1.６ｇ（収
率７３％）を得る。融点２８９〜２９０℃（分解）

【０１２７】実施例４９ 実施例４８(1) で得られる１−シクロプロピル−６，８
−ジフルオロ−７−〔２−（Ｎ−エトキシカルボニル−
Ｎ−メチルアミノメチル）モルホリノ〕−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル4.９３ｇ、１８％塩酸水５mlおよびエタノール５０
mlの溶液を７時間還流する。反応液を減圧濃縮して得ら
れる残留物にクロロホルム５０mlを加え、この溶液を水
洗する。次に無水硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホ
ルムを減圧留去し、得られる結晶を酢酸エチルとイソプ
ロピルエーテルの混合溶媒で再結晶して、１−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロ−７−〔２−（Ｎ−エトキ
シカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル）モルホリノ〕
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸3.５３ｇ（収率７６％）を得る。融点１２８〜１３
１℃

【０１２８】ＮＭＲ(CDCl₃),δ(ppm):1.02〜1.48(4H,
m), 1.27 (3H,t,J=7Hz), 3.00(3H,s), 4.13(2H,q,J=7H
z), 7.87(1H,dd,J=13.2Hz), 8.74(1H,s)

【０１２９】次に挙げる化合物は上述のいずれかの方法
と同様にして製造することができる。

【０１３０】◎ １−シクロプロピル−１，４−ジヒド
ロ−６−フルオロ−７−〔２−（メチルアミノメチル）
モルホリノ〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、
融点２２４〜２２６℃

【０１３１】◎ ７−〔２−（アセチルアミノメチル）
モルホリノ〕−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸、融点２３０〜２３３℃

【０１３２】◎ ６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−１−（２−フルオロエチル）−７−〔２−（メチル
アミノメチル）モルホリノ〕−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸、融点２３４〜２３５℃

【０１３３】◎ ６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−１−（２−フルオロエチル）−７−〔２−（ジメチ
ルアミノメチル）モルホリノ〕−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸、融点２１３〜２１５℃

【０１３４】◎ ６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−１−イソプロピル−７−〔２−（メチルアミノメチ
ル）モルホリノ〕−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸、融点２３１〜２３４℃

【０１３５】◎ ６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−１−イソプロピル−７−〔２−（ジメチルアミノメ
チル）モルホリノ〕−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸、融点１５２〜１５４℃

【０１３６】◎ １−（４−フルオロフェニル）−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−〔２−（メチ
ルアミノメチル）モルホリノ〕−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸、融点２１６〜２１７℃（分解）

【０１３７】◎ １−（４−フルオロフェニル）−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−〔２−（ジメ
チルアミノメチル）モルホリノ〕−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸、融点２２４〜２２５℃（分解）

【０１３８】◎ １−シクロヘキシル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−７−〔２−（メチルアミノメ
チル）モルホリノ〕−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸、融点２１９〜２２２℃

【０１３９】◎ １−シクロヘキシル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−７−〔２−（ジメチルアミノ
メチル）モルホリノ〕−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸、融点２０８〜２１０℃

【０１４０】◎ １−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔２−（プ
ロピルアミノメチル）モルホリノ〕キノリン−３−カル
ボン酸、融点１８４〜１８６℃

【０１４１】◎ １−シクロプロピル−７−〔２−（シ
クロプロピルアミノメチル）モルホリノ〕−６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸、融点１６７〜１７１℃

【０１４２】◎ １−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−７−〔６−メチル−２−（メ
チルアミノメチル）モルホリノ〕−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸、α異性体の融点２４６〜２４９℃、
β異性体の融点１９５〜１９８℃

【０１４３】◎ １−（４−フルオロフェニル）−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−〔６−メチル
−２−（メチルアミノメチル）モルホリノ〕−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸、α異性体の融点２２８〜
２３１℃、β異性体の融点２５２〜２５５℃

【０１４４】◎ １−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−７−〔２−（イソプロピルア
ミノメチル）モルホリノ〕−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸、融点２１５〜２１７℃

【０１４５】◎ ８−クロロ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−〔２−（メチルア
ミノメチル）モルホリノ〕−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸、融点２５１〜２５２℃

【０１４６】◎ Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル
・１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−７−〔２−（メチルアミノメチル）モルホリ
ノ〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、融点１５
４〜１５５℃

【０１４７】製剤処方例 本発明の化合物２００mgを含む錠剤を以下の組成にて製
造する。 上記で得られた素錠に通常の方法により１錠あたり、以
下の組成を有する１５mgのフィルムコーチングを施す。

【０１４８】フィルムコーチング処方 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２９１０ ５部 ポリエチレングリコール6000 0.５部 タルク １部 酸化チタン ２部 精製水 ９1.５部

【０１４９】

【発明の効果】抗菌剤としての本発明の化合物の有用性
について、以下の実験例により詳述する。試験化合物と
して以下のものが用いられる。 化合物Ａ： １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−７−〔２−（メチルアミノメチ
ル）モルホリノ〕−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸（本発明化合物） オフロキサシン： ９−フルオロ−３−メチル−１０−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕
〔１，４〕−ベンズオキサジン−６−カルボン酸（対照
化合物） シプロフロキサシン： １−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−７−（１−ピペラジニル）−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸（対照化合物）

【０１５０】実験例１： 抗菌活性（in vitro） 試験化合物のin vitro抗菌力（最小発育阻止濃度、ＭＩ
Ｃ、μｇ／ml）を日本化学療法学会標準法（Chemothera
py、第２３巻、第１１２６頁、１９７４年）に従って測
定した。その抗菌スペクトルの結果を表１に示す。

【０１５１】

【表１】

【０１５２】実験例２： マウスにおける実験的感染に
対する保護作用 実験的感染は、各菌を雄性マウスに腹腔内投与し、培養
することによって引き起こした。培養１時間後、試験化
合物をマウスに経口投与した。各試験化合物の治療効果
はプロシィーデングス・オブ・ザ・ソサエティ・フォ・
エクスペリメンタル・バイオロジィ・アンド・メディス
ン（Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,vol.57,p.261-264,1944)
によるプロビット法により投与後７日後の生存率から５
０％有効用量（ＥＤ₅₀）により測定された。また、同時
に最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）も測定した。その結果を
表２に示す。

【０１５３】

【表２】

【０１５４】実験例３： 急性毒性 化合物Ａを雄性マウス群に腹腔内（iv) および経口(po)
的に１回投与し、１０日後、リッチフィールド−ウイル
コクソン方法（ Litchfield - Wilcoxon method)によっ
て５０％致死量（ＬＤ₅₀）値を決定した。その結果を表
３に示す。

【０１５５】〔表３〕 ─────────────────────── 投与形態 ５０％致死量(LD₅₀:mg／kg） ─────────────────────── 腹腔内投与 ２１０（１８５〜２３０） 経口投与 ＞３０００ ───────────────────────

【０１５６】第１表および第２表から明らかなように、
本発明化合物はオフロキサシン、シプロフロキサシンに
比べてグラム陽性菌に対する抗菌力ははるかにすぐれて
いた。本発明化合物のin vitroでのグラム陽性菌に対す
る対する増強された抗菌力はマウスにおける実験的感染
に対する防御効果によって実証された。

【０１５７】上記に示された実験例を含む種々の薬理学
的実験により、本発明で得られる一般式（Ｉ）の化合物
およびその塩、水和物、アルキルエステル、アラルキル
エステルまたはその生体内で加水分解され得るエステル
は、従来のピリドンカルボン酸に比較してグラム陽性菌
に対してin vitroおよびin vivo で増強された効力と広
い抗菌作用を有し、実験動物への経口投与によってより
すぐれた吸収を示し、問題となる副作用がほとんどな
く、低毒性を示すことから臨床的によりすぐれた有用性
が期待される。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ¹ はアルキル、シクロアルキル、ハロアルキ
   ル、アルケニル、モノまたはジアルキルアミノ、フェニ
   ルまたは置換基としてハロゲン、アルキル、アルコキ
   シ、水酸基、ニトロ、アミノの１〜３個を有したフェニ
   ル基を示し、Ｒ² は水素、アルキル、シクロアルキル、
   アシルまたはアルコキシカルボニル基を、Ｒ³ は水素、
   アルキルまたはアラルキル基を示すか、あるいはＲ² ，
   Ｒ³ が互いに結合して隣接する窒素原子とともに複素環
   を形成する基を示し、Ｒ⁴ は水素またはアルキル基を示
   し、Ｒ⁵ は水素、アルキル、アラルキルまたは生体内で
   加水分解されうるエステル残基を示し、Ｘは水素、ハロ
   ゲンまたはアルキル基を示し、ｎは１〜３個の整数を示
   す。但し、Ｒ¹ がシクロプロピル、Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，
   Ｒ⁵ が水素、Ｘがフッ素を示し、ｎが１である化合物を
   除く。）により表わされるキノロンカルボン酸化合物お
   よびその塩。
2. 【請求項２】 １−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
   ロ−１，４−ジヒドロ−７−〔２−（メチルアミノメチ
   ル）モルホリノ〕−４−オキソキノリン−３−カルボン
   酸、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
   −ジヒドロ−７−〔２−（ジメチルアミノメチル）モル
   ホリノ〕−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、１−
   シクロプロピル−７−〔２−（エチルアミノメチル）モ
   ルホリノ〕−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
   ４−オキソキノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロ
   ピル−７−〔２−（ジエチルアミノメチル）モルホリ
   ノ〕−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
   キソキノリン−３−カルボン酸、７−〔２−（アセチル
   アミノメチル）モルホリノ〕−１−シクロプロピル−
   ６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
   ノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６，８
   −ジフルオロ−７−〔２−（ホルミルアミノメチル）モ
   ルホリノ〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
   ３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６，８−ジフル
   オロ−１，４−ジヒドロ−７−〔２−（モルホリノメチ
   ル）モルホリノ〕−４−オキソキノリン−３−カルボン
   酸および１−シクロプロピル−７−〔２−（シクロプロ
   ピルアミノメチル）モルホリノ〕−６，８−ジフルオロ
   −１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
   ン酸から選ばれる請求項１記載のキノロンカルボン酸化
   合物およびその塩。
3. 【請求項３】 キノロンカルボン酸化合物が１−シクロ
   プロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７
   −〔２−（メチルアミノメチル）モルホリノ〕−４−オ
   キソキノリン−３−カルボン酸である請求項１記載のキ
   ノロンカルボン酸化合物およびその塩。