JPH06279411A - キノリンカルボン酸誘導体 - Google Patents
キノリンカルボン酸誘導体Info
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- JPH06279411A JPH06279411A JP5342256A JP34225693A JPH06279411A JP H06279411 A JPH06279411 A JP H06279411A JP 5342256 A JP5342256 A JP 5342256A JP 34225693 A JP34225693 A JP 34225693A JP H06279411 A JPH06279411 A JP H06279411A
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- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸 【効果】 抗バクテリア活性をもつ１−シクロプロピル
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸類の製造中間体として有用である。
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸 【効果】 抗バクテリア活性をもつ１−シクロプロピル
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸類の製造中間体として有用である。
Description
【０００１】本発明は新規なキノリンカルボン酸誘導体
に関し、さらに詳しくは１−シクロプロピル−６，７−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸に関する。この化合物は、抗バクテリア
剤として有用な１−シクロプロピル−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン類の製造のための
重要な中間体である。
に関し、さらに詳しくは１−シクロプロピル−６，７−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸に関する。この化合物は、抗バクテリア
剤として有用な１−シクロプロピル−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン類の製造のための
重要な中間体である。
【０００２】式(Ｉ)
【０００３】
【化１】
【０００４】式中、Ｒ1は水素、炭素原子１〜４個を有
し且つ随時ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、ジメチル
アミノ、ハロゲン、例えばフッ素もしくは塩素、シアノ
またはアルキル部分に炭素原子１個もしくは２個を有す
るアルコキシカルボニルで置換されていてもよい直鎖状
または分枝鎖状のアルキル、炭素原子４個までを有する
オキソアルキル、フエナシルまたは炭素原子１〜４個を
有するアシルを表わし、Ｒ2は随時ハロゲン、例えば塩
素、臭素もしくはフッ素、メチル、フエニル、シアノ、
ヒドロキシル、メトキシ、ベンジルオキシ、アミノ、メ
チルアミノ、ジメチルアミノ、ピペリジノまたはニトロ
で１〜３置換されていてもよいフエニル及びシクロヘキ
シル、メチレンジオキシフエニル、メチレンジオキシシ
クロヘキシル、フリル、テトラヒドロフリルまたはチエ
ニルを表わし、そしてＸ1は水素またはフッ素を表わ
す、の新規な１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１,
４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐７‐(１‐ピペラジニル)‐
３‐キノリンカルボン酸並びにその製薬学的に利用し得
る水和物、酸付加塩、アルカリ金属塩及びアルカリ土類
金属塩は高度の抗バクテリア活性を有することが見出さ
れた。
し且つ随時ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、ジメチル
アミノ、ハロゲン、例えばフッ素もしくは塩素、シアノ
またはアルキル部分に炭素原子１個もしくは２個を有す
るアルコキシカルボニルで置換されていてもよい直鎖状
または分枝鎖状のアルキル、炭素原子４個までを有する
オキソアルキル、フエナシルまたは炭素原子１〜４個を
有するアシルを表わし、Ｒ2は随時ハロゲン、例えば塩
素、臭素もしくはフッ素、メチル、フエニル、シアノ、
ヒドロキシル、メトキシ、ベンジルオキシ、アミノ、メ
チルアミノ、ジメチルアミノ、ピペリジノまたはニトロ
で１〜３置換されていてもよいフエニル及びシクロヘキ
シル、メチレンジオキシフエニル、メチレンジオキシシ
クロヘキシル、フリル、テトラヒドロフリルまたはチエ
ニルを表わし、そしてＸ1は水素またはフッ素を表わ
す、の新規な１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１,
４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐７‐(１‐ピペラジニル)‐
３‐キノリンカルボン酸並びにその製薬学的に利用し得
る水和物、酸付加塩、アルカリ金属塩及びアルカリ土類
金属塩は高度の抗バクテリア活性を有することが見出さ
れた。
【０００５】式(Ｉ)の好ましい化合物は、Ｒ1が水素、
炭素原子１〜４個を有し且つ随時ヒドロキシル、メトキ
シ、ハロゲン、例えばフッ素もしくは塩素、シアノまた
はアルキル部分に炭素原子１個もしくは２個を有するア
ルコキシカルボニルで置換されていてもよい直鎖状また
は分枝鎖状のアルキル、炭素原子４個までを有するオキ
ソアルキル、フエナシル、ホルミルまたはアセチルを表
わし、Ｒ2が随時塩素、臭素、フッ素、メチル、フエニ
ル、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、ベンジルオキ
シ、アミノ、ピペリジノまたはニトロで１〜３置換され
ていてもよいフエニル及びシクロヘキシル、並びにチエ
ニルを表わし、そしてＸ1が水素またはフッ素を表わ
す、化合物である。
炭素原子１〜４個を有し且つ随時ヒドロキシル、メトキ
シ、ハロゲン、例えばフッ素もしくは塩素、シアノまた
はアルキル部分に炭素原子１個もしくは２個を有するア
ルコキシカルボニルで置換されていてもよい直鎖状また
は分枝鎖状のアルキル、炭素原子４個までを有するオキ
ソアルキル、フエナシル、ホルミルまたはアセチルを表
わし、Ｒ2が随時塩素、臭素、フッ素、メチル、フエニ
ル、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、ベンジルオキ
シ、アミノ、ピペリジノまたはニトロで１〜３置換され
ていてもよいフエニル及びシクロヘキシル、並びにチエ
ニルを表わし、そしてＸ1が水素またはフッ素を表わ
す、化合物である。
【０００６】式(Ｉ)の殊に好ましい化合物は、Ｒ1が水
素、炭素原子１〜３個を有し且つ随時ヒドロキシル、メ
トキシ、シアノまたはアルキル部分に炭素原子１個もし
くは２個を有するアルコキシカルボニルで置換されてい
てもよい直鎖状または分枝鎖状のアルキル、炭素原子４
個までを有するオキソアルキル、フエナシル、ホルミル
またはアセチルを表わし、Ｒ2が随時塩素、臭素、フッ
素、メチル、フエニル、ヒドロキシル、メトキシ、ベン
ジルオキシ、アミノ、ピペリジノまたはニトロで１〜３
置換されていてもよいフエニル及びシクロヘキシル、並
びにチエニルを表わし、そしてＸ1が水素またはフッ素
を表わす、化合物である。
素、炭素原子１〜３個を有し且つ随時ヒドロキシル、メ
トキシ、シアノまたはアルキル部分に炭素原子１個もし
くは２個を有するアルコキシカルボニルで置換されてい
てもよい直鎖状または分枝鎖状のアルキル、炭素原子４
個までを有するオキソアルキル、フエナシル、ホルミル
またはアセチルを表わし、Ｒ2が随時塩素、臭素、フッ
素、メチル、フエニル、ヒドロキシル、メトキシ、ベン
ジルオキシ、アミノ、ピペリジノまたはニトロで１〜３
置換されていてもよいフエニル及びシクロヘキシル、並
びにチエニルを表わし、そしてＸ1が水素またはフッ素
を表わす、化合物である。
【０００７】また、式(Ｉ)の化合物は、式(ＩＩ)
【０００８】
【化２】
【０００９】式中、Ｘ1は上記の意味を有し、そしてＸ2
はハロゲン、殊にフッ素または塩素を表わす、の１‐シ
クロプロピル‐７‐フルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐
オキソ‐３‐キノリンカルボン酸を、適当ならば酸結合
剤の存在下において式(ＩＩＩ)
はハロゲン、殊にフッ素または塩素を表わす、の１‐シ
クロプロピル‐７‐フルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐
オキソ‐３‐キノリンカルボン酸を、適当ならば酸結合
剤の存在下において式(ＩＩＩ)
【００１０】
【化３】
【００１１】式中、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有する、
のピペラジニルと反応させる場合に得られることが見出
された(方法Ａ)。
のピペラジニルと反応させる場合に得られることが見出
された(方法Ａ)。
【００１２】また、本発明による式(Ｉ)の化合物は、式
(ＩＶ)
(ＩＶ)
【００１３】
【化４】
【００１４】式中、Ｒ2及びＸ1は上記の意味を有する、
の７‐(１‐ピペラジニル)‐３‐キノロンカルボン酸
を、適当ならば酸結合剤の存在下において式(V)
の７‐(１‐ピペラジニル)‐３‐キノロンカルボン酸
を、適当ならば酸結合剤の存在下において式(V)
【００１５】
【化５】Ｒ1−Ｘ (Ｖ) 式中、Ｒ1は上記の意味を有するが、但し、水素である
ことはできず、そしてＸはフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素、ヒドロキシル、アシルオキシ、フエノキシまたは４
‐ニトロフエノキシを表わす、の化合物と反応させるこ
とによっても得ることができる(方法Ｂ)。
ことはできず、そしてＸはフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素、ヒドロキシル、アシルオキシ、フエノキシまたは４
‐ニトロフエノキシを表わす、の化合物と反応させるこ
とによっても得ることができる(方法Ｂ)。
【００１６】また、本発明による式(Ｉ)の化合物は、式
(ＩＶ)の７‐(１‐ピペラジニル)‐３‐キノロンカルボ
ン酸を式(ＶＩ)
(ＩＶ)の７‐(１‐ピペラジニル)‐３‐キノロンカルボ
ン酸を式(ＶＩ)
【００１７】
【化６】Ｒ3−ＣＨ＝ＣＨ2 (ＶＩ) 式中、Ｒ3はＣＮ、ＣＨ3ＣＯまたはＣＯＯＲ4を表わ
し、Ｒ4はメチルまたはエチルを表わす、のミカエル‐
受容体(Ｍichael‐acceptor)と反応させる場合にも得ら
れる(方法Ｃ)。
し、Ｒ4はメチルまたはエチルを表わす、のミカエル‐
受容体(Ｍichael‐acceptor)と反応させる場合にも得ら
れる(方法Ｃ)。
【００１８】方法Ａによる反応において、出発物質とし
て２‐フエニルピペラジン及び１‐シクロプロピル‐
６,７,８‐トリフルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキ
ソ‐３‐キノリンカルボン酸を用いる場合、その反応過
程は次の反応式によって表わすことができる：
て２‐フエニルピペラジン及び１‐シクロプロピル‐
６,７,８‐トリフルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキ
ソ‐３‐キノリンカルボン酸を用いる場合、その反応過
程は次の反応式によって表わすことができる：
【００１９】
【化７】
【００２０】方法Ｂによる反応において、出発物質とし
てヨウ化エチル及び１‐シクロプロピル‐６,８‐ジフ
ルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐７‐(３‐フエ
ニル‐１‐ピペラジニル)‐３‐キノリンカルボン酸を
用いる場合、その反応過程は次の反応式によって表わす
ことができる：
てヨウ化エチル及び１‐シクロプロピル‐６,８‐ジフ
ルオロ‐１,４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐７‐(３‐フエ
ニル‐１‐ピペラジニル)‐３‐キノリンカルボン酸を
用いる場合、その反応過程は次の反応式によって表わす
ことができる：
【００２１】
【化８】
【００２２】方法Ｃによる反応において、例えば出発化
合物として１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１,４
‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐７‐(３‐フエニル‐１‐ピ
ペラジニル)‐３‐キノリンカルボン酸及びメチルビニ
ルケトンを用いる場合、その反応過程は次の反応式によ
って表わすことができる：
合物として１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１,４
‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐７‐(３‐フエニル‐１‐ピ
ペラジニル)‐３‐キノリンカルボン酸及びメチルビニ
ルケトンを用いる場合、その反応過程は次の反応式によ
って表わすことができる：
【００２３】
【化９】
【００２４】出発化合物として用いるキノリンカルボン
酸(ＩＩ)のあるものは公知であるか〔ＤＥ‐ＯＳ(ドイ
ツ国特許出願公開明細書)第３,１４２,８５４号:７‐ク
ロロ‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１,４‐ジ
ヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸、参
照〕、或いはこれらのものは次の経路によって製造する
ことができる：
酸(ＩＩ)のあるものは公知であるか〔ＤＥ‐ＯＳ(ドイ
ツ国特許出願公開明細書)第３,１４２,８５４号:７‐ク
ロロ‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１,４‐ジ
ヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸、参
照〕、或いはこれらのものは次の経路によって製造する
ことができる：
【００２５】
【化１０】
【００２６】
【化１１】
【００２７】この方法によれば、マロン酸ジエチル
（２）をマグネシウムエチレートの存在下において適当
なベンゾイルフルオライドまたはクロライド（１）でア
シル化し、アロイルマロネート（３）を生成させる［オ
ルガニクム(Organicum)、第３版、１９６４、４３８
頁］。
（２）をマグネシウムエチレートの存在下において適当
なベンゾイルフルオライドまたはクロライド（１）でア
シル化し、アロイルマロネート（３）を生成させる［オ
ルガニクム(Organicum)、第３版、１９６４、４３８
頁］。
【００２８】水性媒質中で触媒量の硫酸またはｐ−トル
エンスルホン酸によつて（３）を一部加水分解及び脱カ
ルボキシル化することにより、アロイル酢酸エチル
（４）が良好な収率で得られ、そしてこのものを、オル
トギ酸トリエチル／無水酢酸を用いて、対応する２−ベ
ンゾイル−３−エトキシアクリル酸エチル（５）に転化
する。溶媒、例えば塩化メチレン、アルコール、クロロ
ホルム、シクロヘキサンまたはトルエン中で（５）とシ
クロプロピルアミンとの反応により、やや発熱反応にお
いて所望のの中間体（６）が誘導される。
エンスルホン酸によつて（３）を一部加水分解及び脱カ
ルボキシル化することにより、アロイル酢酸エチル
（４）が良好な収率で得られ、そしてこのものを、オル
トギ酸トリエチル／無水酢酸を用いて、対応する２−ベ
ンゾイル−３−エトキシアクリル酸エチル（５）に転化
する。溶媒、例えば塩化メチレン、アルコール、クロロ
ホルム、シクロヘキサンまたはトルエン中で（５）とシ
クロプロピルアミンとの反応により、やや発熱反応にお
いて所望のの中間体（６）が誘導される。
【００２９】環化反応（６）→（７）は焼く６０〜３０
０℃、好ましくは８０〜１８０℃の温度範囲で行われ
る。
０℃、好ましくは８０〜１８０℃の温度範囲で行われ
る。
【００３０】使用し得る希釈剤はジオキサン、ジメチル
スルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、スルホラン、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド及び好ましくはＮ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミドである。
スルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、スルホラン、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド及び好ましくはＮ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミドである。
【００３１】この反応工程に対して適する酸結合剤はカ
リウムtert.−ブタノレート、ブチルリチウム、リチウ
ムフエニル、フエニルマグネシウムブロマイド、ナトリ
ウムメチレート、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムま
たは炭酸カリウムである。フツ化水素の除去を意図する
場合（Ｚ2＝Ｆ）、フツ化カリウムまたはナトリウムが
殊に適当であることがわかつた。塩基の１０モル％過剰
量を用いることが有利であることがある。
リウムtert.−ブタノレート、ブチルリチウム、リチウ
ムフエニル、フエニルマグネシウムブロマイド、ナトリ
ウムメチレート、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムま
たは炭酸カリウムである。フツ化水素の除去を意図する
場合（Ｚ2＝Ｆ）、フツ化カリウムまたはナトリウムが
殊に適当であることがわかつた。塩基の１０モル％過剰
量を用いることが有利であることがある。
【００３２】最後の工程で行われる塩基性または酸性条
件下でのエステル加水分解により適当なシクロプロピル
−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸（II）が誘導される。
件下でのエステル加水分解により適当なシクロプロピル
−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸（II）が誘導される。
【００３３】この合成径路に対して出発物質として用い
られる２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイルクロラ
イド（１）（Ｘ1＝Ｘ2＝Ｚ2＝Ｆ、Ｚ1＝Ｃｌ）は、普通
の方法においてチオニルクロライドを用いて、文献によ
り公知の２,３,４,５−テトラフルオロ安息香酸から得
られた［ジー・ジー・ヤコブソン（G. G. Yakobson)、
ヴイ・エヌ・オジノコフ(V.N.Odinokov)及びエヌ・エヌ
・ボロズトソフ・ジユニア(N. N.nVorozhtsov Jr.)、ツ
ルナール・オブツシエイ・キミー(Zh. Obsh. Khim.)３
６，１３９（１９６６）］。このものは７５〜８０℃／
１７ミリバールの沸点を有している。２,３,４,５−テ
トラフルオロベンゾイルフルオライドは４６〜４７℃／
２０ミリバールの沸点を有している（ｎD 20：１.４３７
５）。
られる２,３,４,５−テトラフルオロベンゾイルクロラ
イド（１）（Ｘ1＝Ｘ2＝Ｚ2＝Ｆ、Ｚ1＝Ｃｌ）は、普通
の方法においてチオニルクロライドを用いて、文献によ
り公知の２,３,４,５−テトラフルオロ安息香酸から得
られた［ジー・ジー・ヤコブソン（G. G. Yakobson)、
ヴイ・エヌ・オジノコフ(V.N.Odinokov)及びエヌ・エヌ
・ボロズトソフ・ジユニア(N. N.nVorozhtsov Jr.)、ツ
ルナール・オブツシエイ・キミー(Zh. Obsh. Khim.)３
６，１３９（１９６６）］。このものは７５〜８０℃／
１７ミリバールの沸点を有している。２,３,４,５−テ
トラフルオロベンゾイルフルオライドは４６〜４７℃／
２０ミリバールの沸点を有している（ｎD 20：１.４３７
５）。
【００３４】出発物質として用いる２,４,５−トリフル
オロベンゾイルフルオライド（１）（Ｘ1＝Ｈ、Ｘ2＝Ｚ
1＝Ｚ2＝Ｆ）は同様に文献により公知の２,４,５−トリ
フルオロ安息香酸から製造される［アイ・ジエイ・デグ
ロ−（I. J. DeGraw)、エム・コレイ（M. Corey)及びダ
ブリユー・エー・スキンナー(W. A. Skinner)、ジヤーナ
ル・オブ・ケミカル・エンジニアリング・データ(J. Ch
em. Eng. Data)１３，５８７（１９６８）］。このもの
は５３〜５６℃／１８ミリバールの沸点を有している
（ｎD 20：１.４５４６）。
オロベンゾイルフルオライド（１）（Ｘ1＝Ｈ、Ｘ2＝Ｚ
1＝Ｚ2＝Ｆ）は同様に文献により公知の２,４,５−トリ
フルオロ安息香酸から製造される［アイ・ジエイ・デグ
ロ−（I. J. DeGraw)、エム・コレイ（M. Corey)及びダ
ブリユー・エー・スキンナー(W. A. Skinner)、ジヤーナ
ル・オブ・ケミカル・エンジニアリング・データ(J. Ch
em. Eng. Data)１３，５８７（１９６８）］。このもの
は５３〜５６℃／１８ミリバールの沸点を有している
（ｎD 20：１.４５４６）。
【００３５】出発物質として用いる２−置換されたピペ
ラジン類（III）は公知のものであるか、或いは文献か
ら公知の方法によつて得ることができる［例えば米国特
許第４,１６６,１８０号；ジヤーナル・オブ・メデイシ
ナル・ケミストリー（J. Med. Chem.)２６，１１１６
（１９８３）］。次のものを例として挙げることができ
る：２−フエニルピペラジン、２−（４−クロロフエニ
ル）ピペラジン、２−（４−フルオロフエニル）ピペラ
ジン、２−（４−ブロモフエニル）ピペラジン、２−
（４−メチルフエニル）ピペラジン、２−（４−ビフエ
ニリル）ピペラジン、２−（４−メトキシフエニル）ピ
ペラジン、２−（４−ベンゾイルオキシフエニル）ピペ
ラジン、２−（４−ヒドロキシフエニル）ピペラジン、
２−（３−ヒドロキシフエニル）ピペラジン、２−（２
−ヒドロキシフエニル）ピペラジン、２−（４−ニトロ
フエニル）ピペラジン、２−（３−ニトロフエニル）ピ
ペラジン、２−（４−アミノフエニル）ピペラジン、２
−（４−ピペリジノフエニル）ピペラジン、２−（３,
４−ジメトキシフエニル）ピペラジン、２−（３,４,５
−トリメトキシフエニル）ピペラジン、２−（３,４−
ジメトキシフエニル−６−メチル）ピペラジン、２−
（３,４−メチレンジオキシフエニル）ピペラジン、２
−（４−シアノフエニル）ピペラジン、２−（２−チエ
ニル）ピペラジンまたは２−（２−フリル）ピペラジ
ン。１９８４年６月４日に出願されたドイツ国特許出願
Ｐ３４ ２０ ７８２.１（Ｌｅ Ａ２３０９７）の提
案によれば、２−シクロヘキシルピペラジン類は、対応
する２−アリールピペラジンの接触水素添加によつて得
られる；例えば２−シクロヘキシルピペラジン(融点８
２〜８３℃)。
ラジン類（III）は公知のものであるか、或いは文献か
ら公知の方法によつて得ることができる［例えば米国特
許第４,１６６,１８０号；ジヤーナル・オブ・メデイシ
ナル・ケミストリー（J. Med. Chem.)２６，１１１６
（１９８３）］。次のものを例として挙げることができ
る：２−フエニルピペラジン、２−（４−クロロフエニ
ル）ピペラジン、２−（４−フルオロフエニル）ピペラ
ジン、２−（４−ブロモフエニル）ピペラジン、２−
（４−メチルフエニル）ピペラジン、２−（４−ビフエ
ニリル）ピペラジン、２−（４−メトキシフエニル）ピ
ペラジン、２−（４−ベンゾイルオキシフエニル）ピペ
ラジン、２−（４−ヒドロキシフエニル）ピペラジン、
２−（３−ヒドロキシフエニル）ピペラジン、２−（２
−ヒドロキシフエニル）ピペラジン、２−（４−ニトロ
フエニル）ピペラジン、２−（３−ニトロフエニル）ピ
ペラジン、２−（４−アミノフエニル）ピペラジン、２
−（４−ピペリジノフエニル）ピペラジン、２−（３,
４−ジメトキシフエニル）ピペラジン、２−（３,４,５
−トリメトキシフエニル）ピペラジン、２−（３,４−
ジメトキシフエニル−６−メチル）ピペラジン、２−
（３,４−メチレンジオキシフエニル）ピペラジン、２
−（４−シアノフエニル）ピペラジン、２−（２−チエ
ニル）ピペラジンまたは２−（２−フリル）ピペラジ
ン。１９８４年６月４日に出願されたドイツ国特許出願
Ｐ３４ ２０ ７８２.１（Ｌｅ Ａ２３０９７）の提
案によれば、２−シクロヘキシルピペラジン類は、対応
する２−アリールピペラジンの接触水素添加によつて得
られる；例えば２−シクロヘキシルピペラジン(融点８
２〜８３℃)。
【００３６】出発物質として用いる式（Ｖ）の化合物は
公知のものである。例として次のものを挙げることがで
きる：ヨウ化メチル、臭化メチル、ヨウ化エチル、臭化
エチル、塩化エチル、塩化２−ヒドロキシエチル、塩化
３−ヒドロキシプロピル、塩化４−ヒドロキシブチル、
臭化ｎ−プロピル、ヨウ化イソプロピル、臭化ｎ−ブチ
ル、臭化イソブチル、塩化sec.−ブチル、ギ酸、無水ギ
酸、無水酢酸または塩化アセチル。
公知のものである。例として次のものを挙げることがで
きる：ヨウ化メチル、臭化メチル、ヨウ化エチル、臭化
エチル、塩化エチル、塩化２−ヒドロキシエチル、塩化
３−ヒドロキシプロピル、塩化４−ヒドロキシブチル、
臭化ｎ−プロピル、ヨウ化イソプロピル、臭化ｎ−ブチ
ル、臭化イソブチル、塩化sec.−ブチル、ギ酸、無水ギ
酸、無水酢酸または塩化アセチル。
【００３７】本発明に従つて出発物質として用いる式
（VI）の化合物は公知のものである。例として次のもの
を挙げることができる：アクリロニトリル、メチルビニ
ルケトン、アクリル酸メチル及びアクリル酸エチル。
（VI）の化合物は公知のものである。例として次のもの
を挙げることができる：アクリロニトリル、メチルビニ
ルケトン、アクリル酸メチル及びアクリル酸エチル。
【００３８】方法Ａによる式（II）と（III）との反応
は、好ましくは希釈剤、例えばジメチルスルホキシド、
Ｎ,Ｎ−ジチメルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド、スルホラン、水、アルコール、例えばメタノ
ール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ルもしくはグリコールモノメチルエーテル、またはピリ
ジン中で行われる。これらの希釈剤の混合物を同様に用
いることができる。
は、好ましくは希釈剤、例えばジメチルスルホキシド、
Ｎ,Ｎ−ジチメルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド、スルホラン、水、アルコール、例えばメタノ
ール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ルもしくはグリコールモノメチルエーテル、またはピリ
ジン中で行われる。これらの希釈剤の混合物を同様に用
いることができる。
【００３９】酸結合剤として全ての普通の無機及び有機
性酸結合剤を用いることができる。これらの酸結合剤に
は、好ましくはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭
酸塩、有機アミン類及びアミジン類が含まれる。殊に適
当なものとして次のものを特に挙げることができる：ト
リエチルアミン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］
オクタン（ＤＡＢＣＯ）、過剰量のアミン（III）また
は１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−
エン（ＤＢＵ）。
性酸結合剤を用いることができる。これらの酸結合剤に
は、好ましくはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭
酸塩、有機アミン類及びアミジン類が含まれる。殊に適
当なものとして次のものを特に挙げることができる：ト
リエチルアミン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］
オクタン（ＤＡＢＣＯ）、過剰量のアミン（III）また
は１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−
エン（ＤＢＵ）。
【００４０】反応温度は広範囲に変えることができる。
一般に、この反応は約２０乃至２００℃間、好ましくは
８０乃至１８０℃間の温度で行われる。
一般に、この反応は約２０乃至２００℃間、好ましくは
８０乃至１８０℃間の温度で行われる。
【００４１】本反応は大気圧下で、しかしまた昇圧下で
も行うことできる。一般に、反応は約１乃至約１００バ
ール間、好ましくは１乃至１０バール間の圧力下で行わ
れる。
も行うことできる。一般に、反応は約１乃至約１００バ
ール間、好ましくは１乃至１０バール間の圧力下で行わ
れる。
【００４２】本発明による方法を行う際に、カルボン酸
（II）１モル当りピペラジン（III）１〜５モル、好ま
しくは１〜３モルを用いる。
（II）１モル当りピペラジン（III）１〜５モル、好ま
しくは１〜３モルを用いる。
【００４３】式（IV）と（Ｖ）との反応は好ましくは希
釈剤、例えばジメチルスルホキシド、ジオキサン、Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド、スルホラン、水、アルコール、例えばメタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、グリコールモノメチルエーテル、またはピリジン中
で行われる。これらの希釈剤の混合物を同様に用いるこ
とができる。
釈剤、例えばジメチルスルホキシド、ジオキサン、Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド、スルホラン、水、アルコール、例えばメタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、グリコールモノメチルエーテル、またはピリジン中
で行われる。これらの希釈剤の混合物を同様に用いるこ
とができる。
【００４４】酸結合剤として全て普通の無機及び有機性
酸結合剤を用いることができる。これらの酸結合剤に
は、好ましくはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭
酸塩、有機アミン類及びアミジン類が含まれる。殊に適
当なものとして次のものを特に挙げることができる：ト
リエチルアミン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］
オクタン［ＤＡＢＣＯ］または１,８−ジアザビシクロ
［５.４.０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）。
酸結合剤を用いることができる。これらの酸結合剤に
は、好ましくはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭
酸塩、有機アミン類及びアミジン類が含まれる。殊に適
当なものとして次のものを特に挙げることができる：ト
リエチルアミン、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］
オクタン［ＤＡＢＣＯ］または１,８−ジアザビシクロ
［５.４.０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）。
【００４５】反応温度は広範囲に変えることができる。
一般に、この反応は約２０乃至約１８０℃間、好ましく
は４０乃至１１０℃間の温度で行われる。
一般に、この反応は約２０乃至約１８０℃間、好ましく
は４０乃至１１０℃間の温度で行われる。
【００４６】本反応は大気圧下で、しかしまた昇圧下で
も行うことができる。一般に反応は約１乃至約１００バ
ール間、好ましくは１乃至１０バール間の圧力下で行わ
れる。
も行うことができる。一般に反応は約１乃至約１００バ
ール間、好ましくは１乃至１０バール間の圧力下で行わ
れる。
【００４７】本発明による方法Ｂを行う際に、化合物
（IV）１モル当り化合物（Ｖ）１〜４モル、好ましくは
１〜１.５モルを用いる。
（IV）１モル当り化合物（Ｖ）１〜４モル、好ましくは
１〜１.５モルを用いる。
【００４８】式（IV）と（VI）との反応（方法Ｃ）は希
釈剤、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ピリジン、水またはこれらの
希釈剤の混合物中で行われる。反応温度は広範囲に変え
ることができる。一般に、この反応は約０℃乃至約１４
０℃間、好ましくは１０℃乃至１００℃間の温度で行わ
れる。
釈剤、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ピリジン、水またはこれらの
希釈剤の混合物中で行われる。反応温度は広範囲に変え
ることができる。一般に、この反応は約０℃乃至約１４
０℃間、好ましくは１０℃乃至１００℃間の温度で行わ
れる。
【００４９】本反応は大気圧下で、しかしまた昇圧下で
も行うことができる。一般に、反応は約１乃至約１００
バール間、好ましくは１乃至１０バール間の圧力下で行
われる。
も行うことができる。一般に、反応は約１乃至約１００
バール間、好ましくは１乃至１０バール間の圧力下で行
われる。
【００５０】本発明による方法を行う際に、化合物（I
V）１モル当り化合物（VI）１〜５モル、好ましくは１
〜２モルを用いる。
V）１モル当り化合物（VI）１〜５モル、好ましくは１
〜２モルを用いる。
【００５１】実施例に詳細に示した化合物とは別に、新
規な活性化合物として次のものを特に挙げることができ
る：１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−７−（４−メチル−３−フエニル−１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−
（４−ブチル−３−フエニル−１−ピペラジニル）−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１.４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−７−［４−（２−ヒドロキシエチル）−３−フエニル
−１−ヒペラジニル］−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−
ジヒドロ−７−［４−（２−メトキシエチル）−３−フ
エニル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸、７−［４−（２−アミノエチル）−３−
フエニル−１−ピペラジニル）−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−７−［４−（２−ジメチルアミノ
エチル）−３−フエニル−１−ピペラジニル］−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−
６−フルオロ−７−［４−（２−フルオロエチル）−３
−フエニル−１−ピペラジニル］−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−［４−（２
−シアノエチル）−３−フエニル−１−ピペラジニル］
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−［４
−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−フエニル−
１−ピペラジニル］−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（４−フエナシル−３−フエ
ニル−１−ピペラジニル］−３−キノリンカルボン酸、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ホルミ
ル−３−フエニル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−（４
−アセチル−３−フエニル−１−ピペラジニル）−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−［３−（４
−メチルシクロヘキシル）−１−ピペラジニル］−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−［３−（３，
４，５−トリメトキシフエニル）−１−ピペラジニル］
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−［３−
（３，４−メチレンジオキシフエニル）−１−ピペラジ
ニル］−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−
［３−（４−シアノフエニル）−１−ピペラジニル］−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−［３−
（３−アミノフエニル）−１−ピペラジニル］−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル
−６−フルオロ−７−［３−（２−フリル）−１−ピペ
ラジニル］−１−ピペラジニル］−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−［３−
（２−テトラヒドロフリル）−１−ピペラジニル］−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−［３−（３
−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−ピペラジニル］−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−［３−（３
−アミノシクロヘキシル）−１−ピペラジニル］−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピ
ル−７−（４−エチル−３−フエニル−１−ピペラジニ
ル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６，
８−ジフルオロ−７−［３−（４−フルオロフエニル）
−４−（３−オキソブチル）−１−ピペラジニル−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
及び１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−
［４−オルミル−３−（２−チエニル）−１−ピペラジ
ニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸。
規な活性化合物として次のものを特に挙げることができ
る：１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−７−（４−メチル−３−フエニル−１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−
（４−ブチル−３−フエニル−１−ピペラジニル）−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１.４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−７−［４−（２−ヒドロキシエチル）−３−フエニル
−１−ヒペラジニル］−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−
ジヒドロ−７−［４−（２−メトキシエチル）−３−フ
エニル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸、７−［４−（２−アミノエチル）−３−
フエニル−１−ピペラジニル）−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−７−［４−（２−ジメチルアミノ
エチル）−３−フエニル−１−ピペラジニル］−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−
６−フルオロ−７−［４−（２−フルオロエチル）−３
−フエニル−１−ピペラジニル］−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−［４−（２
−シアノエチル）−３−フエニル−１−ピペラジニル］
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−［４
−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−フエニル−
１−ピペラジニル］−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（４−フエナシル−３−フエ
ニル−１−ピペラジニル］−３−キノリンカルボン酸、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ホルミ
ル−３−フエニル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−（４
−アセチル−３−フエニル−１−ピペラジニル）−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−［３−（４
−メチルシクロヘキシル）−１−ピペラジニル］−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−［３−（３，
４，５−トリメトキシフエニル）−１−ピペラジニル］
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−［３−
（３，４−メチレンジオキシフエニル）−１−ピペラジ
ニル］−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−
［３−（４−シアノフエニル）−１−ピペラジニル］−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−［３−
（３−アミノフエニル）−１−ピペラジニル］−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル
−６−フルオロ−７−［３−（２−フリル）−１−ピペ
ラジニル］−１−ピペラジニル］−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−［３−
（２−テトラヒドロフリル）−１−ピペラジニル］−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−［３−（３
−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−ピペラジニル］−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−［３−（３
−アミノシクロヘキシル）−１−ピペラジニル］−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピ
ル−７−（４−エチル−３−フエニル−１−ピペラジニ
ル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６，
８−ジフルオロ−７−［３−（４−フルオロフエニル）
−４−（３−オキソブチル）−１−ピペラジニル−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
及び１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−
［４−オルミル−３−（２−チエニル）−１−ピペラジ
ニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸。
【００５２】本発明による化合物は低毒性であり、グラ
ム陽性及びグラム陰性細菌に対して、特に種々な抗生物
質、例えばペニシリン、セフアロスポリン、アミノグリ
コシド、スルホンアミド及びテトラサイクリン類に耐性
のあるものを含めて、殊に腸内菌科（Enterobacteriace
ae）に対して広い抗バクテリア的スペクトルを示す。
ム陽性及びグラム陰性細菌に対して、特に種々な抗生物
質、例えばペニシリン、セフアロスポリン、アミノグリ
コシド、スルホンアミド及びテトラサイクリン類に耐性
のあるものを含めて、殊に腸内菌科（Enterobacteriace
ae）に対して広い抗バクテリア的スペクトルを示す。
【００５３】これらの価値ある特性が、医薬における化
学治療活性化合物として、並びに無機及び有機物質、特
にあらゆるタイプの有機物質、例えば重合体、潤滑剤、
染料、繊維、皮革、紙及び木材の保存、飼料及び水の保
存に対する物質として本化合物を使用可能にするもので
ある。
学治療活性化合物として、並びに無機及び有機物質、特
にあらゆるタイプの有機物質、例えば重合体、潤滑剤、
染料、繊維、皮革、紙及び木材の保存、飼料及び水の保
存に対する物質として本化合物を使用可能にするもので
ある。
【００５４】本発明による化合物は極めて広いスペクト
ルの微生物に対して活性である。本化合物を用いて、グ
ラム陰性バクテリア及びグラム陽性バクテリア並びにバ
クテリア様微生物を防除すること、そしてこれらの病原
菌に起因する病気を予防、回復及び／または治癒するこ
とができる。
ルの微生物に対して活性である。本化合物を用いて、グ
ラム陰性バクテリア及びグラム陽性バクテリア並びにバ
クテリア様微生物を防除すること、そしてこれらの病原
菌に起因する病気を予防、回復及び／または治癒するこ
とができる。
【００５５】本発明における化合物はバクテリア及びバ
クテリア様微生物に対して殊に有効である。従つて本化
合物は医薬及び獣医薬としてこれらの病原体に起因する
局部的及び全身的感染の予防及び化学療法に対して殊に
適する。
クテリア様微生物に対して殊に有効である。従つて本化
合物は医薬及び獣医薬としてこれらの病原体に起因する
局部的及び全身的感染の予防及び化学療法に対して殊に
適する。
【００５６】例えば下記の病原体または下記の病原体の
混合物によつて引き起こされる局部的及び／または全身
的病気を処置及び／または予防することができる：球菌
科（Ｍicrococcaceae）例えばブドウ球菌（Ｓtaphyloco
cci）例えば黄色ブドウ球菌(Ｓtaphylococcus aureu
s)、表皮ブドウ球菌(Ｓtaph．epidermidis)（Ｓtaph.＝
Ｓtaphylococcus）；乳酸菌科（Ｌactobacteriaceae）
例えば連鎖球菌属（Ｓtreptococci）例えば化膿連鎖球
菌（Ｓtreptococcus pyogenes）、α−及びβ−溶血性
連鎖球菌（Ｓtreptococci）、非−（γ）−溶血性連鎖
球菌（non-(γ)-haemolytic Ｓtreptococci）、大便連
鎖球菌(Ｅnterococci)及び肺炎双球菌（Ｄiplococcus
pneumoniae）（Ｐneumococci）；腸内菌科（Ｅnterobac
teriaceae）、例えばコリイ（Ｃoli）群のエシエリヒア
族バクテリア（Ｅscherichia bacteria）例えば、大腸
菌（Ｅscherichia coli）、エンテロバクテル・バクテ
リア（Ｅnterobacter bacteria）例えばエンテロバク
テル・アエロゲネス（Ｅ．aerogenes）及びエンテロバ
クテル・クロアカエ（Ｅ．cloacae）（Ｅ.＝Ｅnterobac
ter）、クレブシ・エラ属バクテリア（Ｋlebsiella ba
cteria）例えば肺炎桿菌(Ｋ．pneunoniae)（Ｋ.＝Ｋleb
siella）、セラチア属（Ｓerratia）例えば霊菌(Ｓerra
tia marcescens）、プロテウス群のプロテウス族(Ｐro
teae）バクテリア：プロテウス属（Ｐroteus）例えば尋
常変形菌(Ｐr．vulgaris）、モルガン変形菌（Ｐr. Mor
ganii）、レツトゲル変形菌（Ｐr. rettgeri）及び奇怪
変形菌（Ｐr. mirabilis）（Ｐr.＝Ｐroteus）：プソイ
ドモナス科（Ｐseudomonadaceae）、例えばプソイドモ
ナス（Ｐseudomonas）バクテリア例えば緑化膿菌（Ｐ
s．aeruginosa）（Ｐs.＝Ｐseudomonas）：バクテロイ
ド科（Ｂacteroidaceae）、例えばバクテロイド属（Ｂa
cteroides）バクテリア例えばバクテロイデス・フラギ
リス（Ｂ. fragilis）（Ｂ.＝Ｂacteroides）：ミコプ
ラズマ属（Ｍycoplasma）例えばミコプラズマ・プニユ
ーモニア(Ｍycoplasma pneumonia）：またミコバクテ
リウム属（Ｍycobacteria）、例えば結核菌（Ｍycobact
erium tuberculosis）、癩菌（Ｍycobacterium lepra
e）及び異常ミコバクテトリア（atypical Ｍycobacteri
a）。
混合物によつて引き起こされる局部的及び／または全身
的病気を処置及び／または予防することができる：球菌
科（Ｍicrococcaceae）例えばブドウ球菌（Ｓtaphyloco
cci）例えば黄色ブドウ球菌(Ｓtaphylococcus aureu
s)、表皮ブドウ球菌(Ｓtaph．epidermidis)（Ｓtaph.＝
Ｓtaphylococcus）；乳酸菌科（Ｌactobacteriaceae）
例えば連鎖球菌属（Ｓtreptococci）例えば化膿連鎖球
菌（Ｓtreptococcus pyogenes）、α−及びβ−溶血性
連鎖球菌（Ｓtreptococci）、非−（γ）−溶血性連鎖
球菌（non-(γ)-haemolytic Ｓtreptococci）、大便連
鎖球菌(Ｅnterococci)及び肺炎双球菌（Ｄiplococcus
pneumoniae）（Ｐneumococci）；腸内菌科（Ｅnterobac
teriaceae）、例えばコリイ（Ｃoli）群のエシエリヒア
族バクテリア（Ｅscherichia bacteria）例えば、大腸
菌（Ｅscherichia coli）、エンテロバクテル・バクテ
リア（Ｅnterobacter bacteria）例えばエンテロバク
テル・アエロゲネス（Ｅ．aerogenes）及びエンテロバ
クテル・クロアカエ（Ｅ．cloacae）（Ｅ.＝Ｅnterobac
ter）、クレブシ・エラ属バクテリア（Ｋlebsiella ba
cteria）例えば肺炎桿菌(Ｋ．pneunoniae)（Ｋ.＝Ｋleb
siella）、セラチア属（Ｓerratia）例えば霊菌(Ｓerra
tia marcescens）、プロテウス群のプロテウス族(Ｐro
teae）バクテリア：プロテウス属（Ｐroteus）例えば尋
常変形菌(Ｐr．vulgaris）、モルガン変形菌（Ｐr. Mor
ganii）、レツトゲル変形菌（Ｐr. rettgeri）及び奇怪
変形菌（Ｐr. mirabilis）（Ｐr.＝Ｐroteus）：プソイ
ドモナス科（Ｐseudomonadaceae）、例えばプソイドモ
ナス（Ｐseudomonas）バクテリア例えば緑化膿菌（Ｐ
s．aeruginosa）（Ｐs.＝Ｐseudomonas）：バクテロイ
ド科（Ｂacteroidaceae）、例えばバクテロイド属（Ｂa
cteroides）バクテリア例えばバクテロイデス・フラギ
リス（Ｂ. fragilis）（Ｂ.＝Ｂacteroides）：ミコプ
ラズマ属（Ｍycoplasma）例えばミコプラズマ・プニユ
ーモニア(Ｍycoplasma pneumonia）：またミコバクテ
リウム属（Ｍycobacteria）、例えば結核菌（Ｍycobact
erium tuberculosis）、癩菌（Ｍycobacterium lepra
e）及び異常ミコバクテトリア（atypical Ｍycobacteri
a）。
【００５７】上記の病原体は単なる例示であり、決して
拘束されるものと解釈すべきではない。
拘束されるものと解釈すべきではない。
【００５８】本発明の化合物によって予防、軽減及び／
または治癒し得る疾患の例として次のものを挙げること
ができる:耳炎；咽頭炎；肺炎；腎孟腎炎；心内膜炎；
全身感染；気管支炎；関節炎；局所感染及び敗血病性疾
患。
または治癒し得る疾患の例として次のものを挙げること
ができる:耳炎；咽頭炎；肺炎；腎孟腎炎；心内膜炎；
全身感染；気管支炎；関節炎；局所感染及び敗血病性疾
患。
【００５９】本発明には無毒性の不活性な製薬学的に適
する賦形剤に加えて、１種またはそれ以上の本発明によ
る化合物を含有するか、或いは１種またはそれ以上の本
発明による化合物からなる製薬学的調製物及び該調製物
の製造方法が含まれる。
する賦形剤に加えて、１種またはそれ以上の本発明によ
る化合物を含有するか、或いは１種またはそれ以上の本
発明による化合物からなる製薬学的調製物及び該調製物
の製造方法が含まれる。
【００６０】また、本発明には投与単位形態の製薬学的
調製物が含まれる。これは調製物が個々の部分形態、例
えば錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、丸剤、坐剤及
びアンプル剤であることを意味し、その活性化合物の含
有量は個々の投薬量の分数または倍数に対応する。投与
単位は例えば個々の投薬量の１、２、３または４倍或い
は個々の投薬量の1/2、1/3または1/4を含有することが
できる。個々の投薬量は好ましくは１回に投与する活性
化合物の量、そして通常１日当りの投薬量の全部、半
分、1/3または1/4に対応する量を含有する。
調製物が含まれる。これは調製物が個々の部分形態、例
えば錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、丸剤、坐剤及
びアンプル剤であることを意味し、その活性化合物の含
有量は個々の投薬量の分数または倍数に対応する。投与
単位は例えば個々の投薬量の１、２、３または４倍或い
は個々の投薬量の1/2、1/3または1/4を含有することが
できる。個々の投薬量は好ましくは１回に投与する活性
化合物の量、そして通常１日当りの投薬量の全部、半
分、1/3または1/4に対応する量を含有する。
【００６１】無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤
とは、固体、半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあ
らゆる種類の調製物用補助剤であると理解されたい。
とは、固体、半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあ
らゆる種類の調製物用補助剤であると理解されたい。
【００６２】好ましい製薬学的調製物として錠剤、被覆
された錠剤、カプセル剤、丸剤、粒剤、坐薬、溶液、懸
濁液及び乳液、塗布剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローシ
ョン、粉剤並びにスプレーを挙げることができる。
された錠剤、カプセル剤、丸剤、粒剤、坐薬、溶液、懸
濁液及び乳液、塗布剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローシ
ョン、粉剤並びにスプレーを挙げることができる。
【００６３】錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、丸剤
及び粒剤には活性化合物の１種または複数を次の普通の
賦形剤と共に含ませることができる：例えば（ａ）充填
剤及び伸展剤、例えば殿粉、ラクトース、スクロース、
グルコース、マンニトール及びシリカ、（ｂ）バインダ
ー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネー
ト、ゼラチン及びポリビニルピロリドン、（ｃ）ヒユー
メクタント、例えばグリセリン、（ｄ）崩解剤、例えば
寒天、炭酸カルシウム及び炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解
遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば
第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチ
ルアルコールまたはグリセリンモノステアレート、
（ｈ）吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト並びに
（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム
もしくはステアリン酸マグネシウム及び固体のポリエチ
レングリコール、或いは（ａ）〜（ｉ）に示した物質の
混合物。
及び粒剤には活性化合物の１種または複数を次の普通の
賦形剤と共に含ませることができる：例えば（ａ）充填
剤及び伸展剤、例えば殿粉、ラクトース、スクロース、
グルコース、マンニトール及びシリカ、（ｂ）バインダ
ー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネー
ト、ゼラチン及びポリビニルピロリドン、（ｃ）ヒユー
メクタント、例えばグリセリン、（ｄ）崩解剤、例えば
寒天、炭酸カルシウム及び炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解
遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば
第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチ
ルアルコールまたはグリセリンモノステアレート、
（ｈ）吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト並びに
（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム
もしくはステアリン酸マグネシウム及び固体のポリエチ
レングリコール、或いは（ａ）〜（ｉ）に示した物質の
混合物。
【００６４】錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、丸剤
及び粒剤には随時不透明化剤を含む普通のコーティング
及び殻を与えることができ、また活性化合物の１種また
は複数のみを、或いは主に腸管の或る部分に随時徐放性
として放出するような組成物であることができ、使用し
得る埋め込み組成物は重合体状物質及びロウである。
及び粒剤には随時不透明化剤を含む普通のコーティング
及び殻を与えることができ、また活性化合物の１種また
は複数のみを、或いは主に腸管の或る部分に随時徐放性
として放出するような組成物であることができ、使用し
得る埋め込み組成物は重合体状物質及びロウである。
【００６５】また、活性化合物の１種または複数を随時
上記の１種またはそれ以上の賦形剤と共にマイクロカプ
セル状につくることができる。
上記の１種またはそれ以上の賦形剤と共にマイクロカプ
セル状につくることができる。
【００６６】坐薬には活性化合物の１種または複数に加
えて、普通の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリ
エチレングリコール、脂肪、例えばココア脂肪及び高級
エステル（例えばＣ16−脂肪酸によるＣ14−アルコー
ル）或いはこれらの物質の混合物を含ませることができ
る。
えて、普通の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリ
エチレングリコール、脂肪、例えばココア脂肪及び高級
エステル（例えばＣ16−脂肪酸によるＣ14−アルコー
ル）或いはこれらの物質の混合物を含ませることができ
る。
【００６７】軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルには、活
性化合物の１種または複数に加えて、普通の賦形剤、例
えば動物性及び植物性脂肪、ロウ、パラフイン、澱粉、
トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコ
ール、シリコーン、ベントナイト、シリカ、タルク及び
酸化亜鉛またはこれらの物質の混合物を含ませることが
できる。
性化合物の１種または複数に加えて、普通の賦形剤、例
えば動物性及び植物性脂肪、ロウ、パラフイン、澱粉、
トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコ
ール、シリコーン、ベントナイト、シリカ、タルク及び
酸化亜鉛またはこれらの物質の混合物を含ませることが
できる。
【００６８】粉剤及びスプレーには、活性化合物の１種
または複数の加えて、普通の賦形剤、例えばラクトー
ス、タルク、シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ酸カル
シウム及びポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物
を含ませることができる。スプレーには追加的に普通の
噴射基剤、例えばクロロフルオロ炭化水素を含ませるこ
とができる。
または複数の加えて、普通の賦形剤、例えばラクトー
ス、タルク、シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ酸カル
シウム及びポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物
を含ませることができる。スプレーには追加的に普通の
噴射基剤、例えばクロロフルオロ炭化水素を含ませるこ
とができる。
【００６９】溶液及び乳液には、活性化合物の１種また
は複数に加えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及
び乳化剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピル
アルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコ
ール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，
３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、
特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ
油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセリンホルマール、テト
ラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及
びソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の
混合物を含ませることができる。
は複数に加えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及
び乳化剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピル
アルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコ
ール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，
３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、
特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ
油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセリンホルマール、テト
ラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及
びソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の
混合物を含ませることができる。
【００７０】非経口投与に対しては、また溶液及び乳液
は血液と等張な無菌の形態であることができる。
は血液と等張な無菌の形態であることができる。
【００７１】坐薬には、活性化合物の１種または複数に
加えて、普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば水、
エチルアルコールまたはプロピレングリコール、懸濁
剤、例えばエトキシル化されたイソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエ
ステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウ
ム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、またはこれ
らの物質の混合物を含ませることができる。
加えて、普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば水、
エチルアルコールまたはプロピレングリコール、懸濁
剤、例えばエトキシル化されたイソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエ
ステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウ
ム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、またはこれ
らの物質の混合物を含ませることができる。
【００７２】また上記の調製物型には着色剤、保存剤並
びに臭気及び風味を改善する添加物、例えばはつか油及
びユーカリ油、及び甘味剤、例えばサッカリンを含ませ
ることができる。
びに臭気及び風味を改善する添加物、例えばはつか油及
びユーカリ油、及び甘味剤、例えばサッカリンを含ませ
ることができる。
【００７３】治療的に活性な化合物は好ましくは全混合
物の約０．１〜９９．５重量％、好ましくは約０．５〜
９５重量％の濃度で上記の製薬学的調製物中に存在すべ
きである。
物の約０．１〜９９．５重量％、好ましくは約０．５〜
９５重量％の濃度で上記の製薬学的調製物中に存在すべ
きである。
【００７４】また、上記の製薬学的調製物には本発明に
よる化合物に加えて他の薬剤的に活性な化合物を含ませ
ることができる。
よる化合物に加えて他の薬剤的に活性な化合物を含ませ
ることができる。
【００７５】上記の製薬学的調製物は普通の公知の方法
に従って、例えば活性化合物の１種または複数を賦形剤
の１種または複数と混合することによって製造される。
に従って、例えば活性化合物の１種または複数を賦形剤
の１種または複数と混合することによって製造される。
【００７６】活性化合物または製薬学的調製物は局所
的、経口的、非経口的、腹腔内及び／または肛門部に、
好ましくは経口的または非経口的、例えば静脈内に投与
することができる。
的、経口的、非経口的、腹腔内及び／または肛門部に、
好ましくは経口的または非経口的、例えば静脈内に投与
することができる。
【００７７】一般に医薬及び獣医薬の双方において、所
望の成果を得るために、活性化合物またはその複数を随
時数回に分けて約０．５〜約５００好ましくは１〜５０
ｍｇ／ｋｇ体重／２４時間の合計量で投与することが有
利であることがわかった。個々の投与物は好ましくは約
０．５〜約２５０、特に１〜６０ｍｇ／ｋｇ体重の量で
活性化合物またはその複数を含有する。しかしながら、
上記の投薬量からはずれる必要があり、特にそのことは
処置を受ける患者の性質及び体重、病気の性質及び重
さ、調製物及び薬剤の投与の特質並びに投与を行う時点
または間隔に依存するであろう。
望の成果を得るために、活性化合物またはその複数を随
時数回に分けて約０．５〜約５００好ましくは１〜５０
ｍｇ／ｋｇ体重／２４時間の合計量で投与することが有
利であることがわかった。個々の投与物は好ましくは約
０．５〜約２５０、特に１〜６０ｍｇ／ｋｇ体重の量で
活性化合物またはその複数を含有する。しかしながら、
上記の投薬量からはずれる必要があり、特にそのことは
処置を受ける患者の性質及び体重、病気の性質及び重
さ、調製物及び薬剤の投与の特質並びに投与を行う時点
または間隔に依存するであろう。
【００７８】かくして或る場合には活性化合物の上記の
最少投薬量より少ない量を用いて十分であり、一方他の
場合には活性化合物の上記量を超えなければならないこ
ともある。特定の必要な最適投薬量及び活性化合物の投
与タイプは当該分野に精通せる者にとってはその専門知
識に基づき容易に決定することができる。
最少投薬量より少ない量を用いて十分であり、一方他の
場合には活性化合物の上記量を超えなければならないこ
ともある。特定の必要な最適投薬量及び活性化合物の投
与タイプは当該分野に精通せる者にとってはその専門知
識に基づき容易に決定することができる。
【００７９】新規化合物は飼料或いは飼料調製物または
飲料水と共に普通の濃度及び調製物として投与すること
ができる。この方法によって、グラム陰性またはグラム
陽性バクテリアによる感染を予防、軽減及び／または治
療することができ、そしてこの方法によって、生長の促
進及び飼料利用における改善を達成することができる。
飲料水と共に普通の濃度及び調製物として投与すること
ができる。この方法によって、グラム陰性またはグラム
陽性バクテリアによる感染を予防、軽減及び／または治
療することができ、そしてこの方法によって、生長の促
進及び飼料利用における改善を達成することができる。
【００８０】同様に、本発明における化合物は魚類のバ
クテリア感染の予防及び処置に対して適している。
クテリア感染の予防及び処置に対して適している。
【００８１】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー（J. Med. Chem.）２３、１３５８（１９８０）
において、１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノ
リンカルボン酸［ノルフロキサシン（norfloxacin）］
は抗バクテリア特性を有することからすでに明らかにさ
れている。しかしながら、本発明による化合物は、本発
明による化合物のあるもの及びノルフロキサシンのＭＩ
Ｃ値を示す次の表から明らかなように、ノルフロキサシ
ンよりもすぐれている。
トリー（J. Med. Chem.）２３、１３５８（１９８０）
において、１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノ
リンカルボン酸［ノルフロキサシン（norfloxacin）］
は抗バクテリア特性を有することからすでに明らかにさ
れている。しかしながら、本発明による化合物は、本発
明による化合物のあるもの及びノルフロキサシンのＭＩ
Ｃ値を示す次の表から明らかなように、ノルフロキサシ
ンよりもすぐれている。
【００８２】
【表１】
【００８３】
【実施例】製造実施例 出発物質（II）の製造 実施例Ａ １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
【００８４】
【化１２】
【００８５】マグネシウム細片２４.３ｇを無水エタノ
ール５０ｍｌに懸濁させた。四塩化炭素５ｍｌを加え、
反応を開始した際、マロン酸ジエチル１６０ｇ、無水エ
タノール１００ｍｌ及び無水トルエン４００ｍｌの混合
物を５０〜６０℃で滴下した。次に混合物を更に１時間
５０〜６０℃に加熱し、ドライアイス／アセトンで−５
℃〜−１０℃に冷却し、この温度で、無水トルエン８０
ｍｌ中の２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイルク
ロライド２１２.５ｇの溶液を徐々に滴下した。混合物
を０〜５℃で１時間撹拌し、一夜で室温にし、次に氷中
で冷却しながら、氷水４００ｍｌ及び濃硫酸２５ｍｌの
混合物中に注いだ。相を分離し、トルエンによる抽出を
更に２回行った。合液したトルエン溶液を飽和ＮａＣｌ
溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下で除
去した。粗製の生成物として２，３，４，５−テトラフ
ルオロベンゾイルマロン酸ジエチル３３５ｇが得られ
た。
ール５０ｍｌに懸濁させた。四塩化炭素５ｍｌを加え、
反応を開始した際、マロン酸ジエチル１６０ｇ、無水エ
タノール１００ｍｌ及び無水トルエン４００ｍｌの混合
物を５０〜６０℃で滴下した。次に混合物を更に１時間
５０〜６０℃に加熱し、ドライアイス／アセトンで−５
℃〜−１０℃に冷却し、この温度で、無水トルエン８０
ｍｌ中の２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイルク
ロライド２１２.５ｇの溶液を徐々に滴下した。混合物
を０〜５℃で１時間撹拌し、一夜で室温にし、次に氷中
で冷却しながら、氷水４００ｍｌ及び濃硫酸２５ｍｌの
混合物中に注いだ。相を分離し、トルエンによる抽出を
更に２回行った。合液したトルエン溶液を飽和ＮａＣｌ
溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下で除
去した。粗製の生成物として２，３，４，５−テトラフ
ルオロベンゾイルマロン酸ジエチル３３５ｇが得られ
た。
【００８６】水３００ｍｌ中の粗製の２，３，４，５−
テトラフルオロベンゾイルマロン酸ジエチル２８４.８
ｇの乳濁液にｐ−トルエンスルホン酸０.３ｇを加え
た。この混合物をはげしく撹拌しながら、５時間沸騰温
度に加熱し、冷却した乳濁液を塩化メチレンで数回抽出
し、合液した塩化メチレン溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で１
回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下で蒸留に
よって除去した。高真空下で残渣を分留し、沸点１００
〜１１０℃／０.０９〜０.１ミリバールの２，３，４，
５−テトラフルオロベンゾイル酢酸エチル１６０.２ｇ
を得た。融点４７〜４９℃。
テトラフルオロベンゾイルマロン酸ジエチル２８４.８
ｇの乳濁液にｐ−トルエンスルホン酸０.３ｇを加え
た。この混合物をはげしく撹拌しながら、５時間沸騰温
度に加熱し、冷却した乳濁液を塩化メチレンで数回抽出
し、合液した塩化メチレン溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で１
回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下で蒸留に
よって除去した。高真空下で残渣を分留し、沸点１００
〜１１０℃／０.０９〜０.１ミリバールの２，３，４，
５−テトラフルオロベンゾイル酢酸エチル１６０.２ｇ
を得た。融点４７〜４９℃。
【００８７】２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイ
ル酢酸エチル１１０．７ｇ、クロロギ酸エチル９３.５
ｇ、及び無水酢酸１０７ｇの混合物を１５０℃に２時間
加熱した。次に揮発性成分を水流ポンプによる真空下に
て浴温〜１２０℃で蒸留によって除去した。粗製の２−
（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）−３−
エトキシアクリル酸エチル１２３.９ｇが残った。この
ものは続いての反応に対して十分な純度であった。
ル酢酸エチル１１０．７ｇ、クロロギ酸エチル９３.５
ｇ、及び無水酢酸１０７ｇの混合物を１５０℃に２時間
加熱した。次に揮発性成分を水流ポンプによる真空下に
て浴温〜１２０℃で蒸留によって除去した。粗製の２−
（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）−３−
エトキシアクリル酸エチル１２３.９ｇが残った。この
ものは続いての反応に対して十分な純度であった。
【００８８】エタノール２５０ｍｌ中の２−（２，３，
４，５−テトラフルオロベンゾイル）−３−エトキシア
クリル酸エチル１２３.９ｇの溶液に、撹拌し且つ氷浴
中で冷却しながら、シクロプロピルアミン２３.２ｇを
滴下した。発熱反応が終了した際、混合物を更に室温で
１時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、残渣をシクロヘ
キサン／石油エーテルから再結晶させた。融点６３〜６
５℃の２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイ
ル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル１１
５ｇが得られた。
４，５−テトラフルオロベンゾイル）−３−エトキシア
クリル酸エチル１２３.９ｇの溶液に、撹拌し且つ氷浴
中で冷却しながら、シクロプロピルアミン２３.２ｇを
滴下した。発熱反応が終了した際、混合物を更に室温で
１時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、残渣をシクロヘ
キサン／石油エーテルから再結晶させた。融点６３〜６
５℃の２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイ
ル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル１１
５ｇが得られた。
【００８９】無水ジメチルホルムアミド４００ｍｌ中の
２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）−
３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル１０７.８
ｇの溶液にフッ化ナトリウム２１.２ｇを加えた。次に
反応混合物を還流下で２時間撹拌し、そして熱時、氷上
に注いだ。沈殿物を吸収濾別し、水で十分に洗浄し、真
空下にて１００℃で塩化カルシウム上で乾燥した。融点
１６７〜１６８℃の１−シクロプロピル−６，７，８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸エチル９１.２ｇが得られた。
２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）−
３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル１０７.８
ｇの溶液にフッ化ナトリウム２１.２ｇを加えた。次に
反応混合物を還流下で２時間撹拌し、そして熱時、氷上
に注いだ。沈殿物を吸収濾別し、水で十分に洗浄し、真
空下にて１００℃で塩化カルシウム上で乾燥した。融点
１６７〜１６８℃の１−シクロプロピル−６，７，８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸エチル９１.２ｇが得られた。
【００９０】１−シクロプロピル−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸エチル９４ｇ、氷酢酸６００ｍｌ、水酢酸６
００ｍｌ、水４５０ｍｌ及び濃硫酸７０ｍｌの混合物を
還流下で１.５時間加熱した。次に熱懸濁液を氷上に注
ぎ、沈殿物を吸引濾別し、水で十分に洗浄し、真空下に
て１００℃で乾燥した。この方法において、融点２２８
〜２３０℃（分解）の純粋な１−シクロプロピル−６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸ＩＩ（Ｘ１＝Ｘ１＝Ｆ）８
８.９ｇが得られた。
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸エチル９４ｇ、氷酢酸６００ｍｌ、水酢酸６
００ｍｌ、水４５０ｍｌ及び濃硫酸７０ｍｌの混合物を
還流下で１.５時間加熱した。次に熱懸濁液を氷上に注
ぎ、沈殿物を吸引濾別し、水で十分に洗浄し、真空下に
て１００℃で乾燥した。この方法において、融点２２８
〜２３０℃（分解）の純粋な１−シクロプロピル−６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸ＩＩ（Ｘ１＝Ｘ１＝Ｆ）８
８.９ｇが得られた。
【００９１】実施例Ｂ １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
【００９２】
【化１３】
【００９３】実施例Ａと同様にして、２，４，５−トリ
フルオロベンゾイルフルオライドから出発して、次の段
階を経て処理を行った：２，４，５−トリフルオロベン
ゾイル酢酸ジエチル（沸点９２〜９５℃／０．５ミリバ
ール；融点５３〜５５℃）２−（２，４，５−トリフル
オロベンゾイル）−３−エトキシアクリル酸エチル
（油）２−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−
３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル（油）１−
シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（融点
２３０〜２３３℃）１−シクロプロピル−６，７−ジヒ
ドロー４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点３０
２〜３０３℃、分解を伴う）。
フルオロベンゾイルフルオライドから出発して、次の段
階を経て処理を行った：２，４，５−トリフルオロベン
ゾイル酢酸ジエチル（沸点９２〜９５℃／０．５ミリバ
ール；融点５３〜５５℃）２−（２，４，５−トリフル
オロベンゾイル）−３−エトキシアクリル酸エチル
（油）２−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−
３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル（油）１−
シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（融点
２３０〜２３３℃）１−シクロプロピル−６，７−ジヒ
ドロー４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（融点３０
２〜３０３℃、分解を伴う）。
【００９４】活性化合物（Ｉ）の製造実施例１
【００９５】
【化１４】
【００９６】ジメチルスルホキシド６ｍｌ中の７−クロ
ロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸２．８ｇ
（０．０１モル）、２−フェニルピペリジン１．８ｇ
（０．０１１モル）及び１，４−ジアザビシクロ［２．
２．２］オクタン２．２ｇ（０．０２モル）の混合物を
１４０℃に４時間加熱した。この溶液を高真空下で濃縮
し、残渣を水２０ｍｌと共に撹拌し、ｐＨ値を２Ｎ塩酸
で７に調節した。沈殿物を吸引濾別し、水及びメタノー
ルで洗浄し、メタノール３０ｍｌ中で沸騰させた。融点
２１８〜２２０℃（分解を伴う）の１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（３−フェニル−１−ピペラジニル）−３−キノリンカ
ルボン酸１．３ｇ（理論量の３２％）得られた（グリコ
ールモノメチルエーテルから再結晶させた）。
ロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸２．８ｇ
（０．０１モル）、２−フェニルピペリジン１．８ｇ
（０．０１１モル）及び１，４−ジアザビシクロ［２．
２．２］オクタン２．２ｇ（０．０２モル）の混合物を
１４０℃に４時間加熱した。この溶液を高真空下で濃縮
し、残渣を水２０ｍｌと共に撹拌し、ｐＨ値を２Ｎ塩酸
で７に調節した。沈殿物を吸引濾別し、水及びメタノー
ルで洗浄し、メタノール３０ｍｌ中で沸騰させた。融点
２１８〜２２０℃（分解を伴う）の１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（３−フェニル−１−ピペラジニル）−３−キノリンカ
ルボン酸１．３ｇ（理論量の３２％）得られた（グリコ
ールモノメチルエーテルから再結晶させた）。
【００９７】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸を対応して２−フェニルピペラジン）と反応させた
場合、同様な生成物が得られた。
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸を対応して２−フェニルピペラジン）と反応させた
場合、同様な生成物が得られた。
【００９８】実施例１と同様にして、適当なピペラジン
を用いて次の化合物が得られた；
を用いて次の化合物が得られた；
【００９９】
【化１５】
【０１００】
【表２】
【０１０１】実施例１４
【０１０２】
【化１６】
【０１０３】エタノール３０ｍｌ中の実施例６による生
成物２.５ｇ（４.９ミリモル）に４８％臭化水素酸６０
ｍｌを加え、この混合物を５５℃で１時間撹拌した。こ
のものを真空下で濃縮し、残渣を水５０ｍｌと共に撹拌
し、沈殿物を吸引濾別し、メタノールで洗浄した。融点
２９５〜２９８℃（分解を伴う）の１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−［３−（４−
ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル）−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸臭化水素酸塩１．５ｇ（理
論量の６６％）が得られた。
成物２.５ｇ（４.９ミリモル）に４８％臭化水素酸６０
ｍｌを加え、この混合物を５５℃で１時間撹拌した。こ
のものを真空下で濃縮し、残渣を水５０ｍｌと共に撹拌
し、沈殿物を吸引濾別し、メタノールで洗浄した。融点
２９５〜２９８℃（分解を伴う）の１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−［３−（４−
ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル）−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸臭化水素酸塩１．５ｇ（理
論量の６６％）が得られた。
【０１０４】実施例１５
【０１０５】
【化１７】
【０１０６】１−シクロプロピル−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸（実施例Ａ）２．８ｇ（０．０１モル）を、
ＤＭＳＯ ６ｍｌ中の２−（２−チエニル）ピペラジン
１．８ｇ（０．０１１モル）及び１，４−ジアザビシク
ロ［２．２．２］オクタン２．２ｇ（０．０２モル）と
共に１４０℃に２時間加熱した。この混合物を高真空下
で濃縮し、残渣を水２０ｍｌ中で撹拌し、沈殿物を吸引
濾別し、メタノール２０ｍｌ中で沸騰させた。融点２５
２〜２５４℃（分解を伴う）の１−シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキシ−
７−［３−（２−チエニル）−１−ピペラジニル）−３
−キノリンカルボン酸２．４ｇが（理論量の５６％）が
得られた。融点は、グリコールモノメチルエーテルから
再結晶化後、変化しなかった。
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸（実施例Ａ）２．８ｇ（０．０１モル）を、
ＤＭＳＯ ６ｍｌ中の２−（２−チエニル）ピペラジン
１．８ｇ（０．０１１モル）及び１，４−ジアザビシク
ロ［２．２．２］オクタン２．２ｇ（０．０２モル）と
共に１４０℃に２時間加熱した。この混合物を高真空下
で濃縮し、残渣を水２０ｍｌ中で撹拌し、沈殿物を吸引
濾別し、メタノール２０ｍｌ中で沸騰させた。融点２５
２〜２５４℃（分解を伴う）の１−シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキシ−
７−［３−（２−チエニル）−１−ピペラジニル）−３
−キノリンカルボン酸２．４ｇが（理論量の５６％）が
得られた。融点は、グリコールモノメチルエーテルから
再結晶化後、変化しなかった。
【０１０７】実施例１５と同様にして次の化合物が得ら
れた：
れた：
【０１０８】
【表３】
【０１０９】実施例１９
【０１１０】
【化１８】
【０１１１】ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の実施例
１による生成物１．１ｇ（２．７ミリモル）をトリエチ
ルアミン０．６ｇ及びヨウ化エチル０．９ｇと共に８０
℃に３時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残
渣を水１０ｍｌと共に撹拌し、グリコールモノメチルエ
ーテルから再結晶させた。融点２４０〜２４３℃（分解
を伴う）の１−シクロプロピル−７−４−エチル−３−
フェニル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−（４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ヨ
ウ化水素酸塩０．７５ｇ（理論量の４９％）が得られ
た。
１による生成物１．１ｇ（２．７ミリモル）をトリエチ
ルアミン０．６ｇ及びヨウ化エチル０．９ｇと共に８０
℃に３時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残
渣を水１０ｍｌと共に撹拌し、グリコールモノメチルエ
ーテルから再結晶させた。融点２４０〜２４３℃（分解
を伴う）の１−シクロプロピル−７−４−エチル−３−
フェニル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−（４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ヨ
ウ化水素酸塩０．７５ｇ（理論量の４９％）が得られ
た。
【０１１２】実施例２０
【０１１３】
【化１９】
【０１１４】エタノール１５ｍｌ中の実施例１による生
成物１．１ｇ（２．７ミリモル）をメチルビニルケトン
１．０５ｇと共に還流下で８時間加熱した。沈殿物を吸
引濾別し、エタノールで洗浄した。融点２２４〜２２６
℃（分解を伴う）の１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−［４−（３−オ
キソブチル）−３−フェニル−１−ピペラジニル）−３
−キノリンカルボン酸０．９ｇ（理論量の７０％）が得
られた。
成物１．１ｇ（２．７ミリモル）をメチルビニルケトン
１．０５ｇと共に還流下で８時間加熱した。沈殿物を吸
引濾別し、エタノールで洗浄した。融点２２４〜２２６
℃（分解を伴う）の１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−［４−（３−オ
キソブチル）−３−フェニル−１−ピペラジニル）−３
−キノリンカルボン酸０．９ｇ（理論量の７０％）が得
られた。
【０１１５】実施例２１
【０１１６】
【化２０】
【０１１７】ジメチルホルムアミド６ｍｌ中の実施例１
６による化合物０．８ｇ（１．９ミリモル）を９８〜１
００％ギ酸０．６ｍｌと共に還流下で８時間加熱した。
反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水２０ｍｌと共に
撹拌し、ｐＨ値を５％重炭酸ナトリウム溶液によって５
に調節した。分離した沈殿物を吸引濾別し、水及びメタ
ノールで洗浄し、グリコールモノメチルエーテルから再
結晶させた。融点２４２〜２４５℃（分解を伴う）の１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（４−ホ
ルミル−３−フェニル−１−ピペラジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０．６
ｇ（理論量の７０％）が得られた。
６による化合物０．８ｇ（１．９ミリモル）を９８〜１
００％ギ酸０．６ｍｌと共に還流下で８時間加熱した。
反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水２０ｍｌと共に
撹拌し、ｐＨ値を５％重炭酸ナトリウム溶液によって５
に調節した。分離した沈殿物を吸引濾別し、水及びメタ
ノールで洗浄し、グリコールモノメチルエーテルから再
結晶させた。融点２４２〜２４５℃（分解を伴う）の１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（４−ホ
ルミル−３−フェニル−１−ピペラジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０．６
ｇ（理論量の７０％）が得られた。
【０１１８】本発明による錠剤に対する実施例 各錠剤は次のものを含有する： 実施例の化合物 ２９１．５ｍｇ 微結晶性セルロース ２７．５ｍｇ トウモロコシ殿粉 ３６．０ｍｇ ポリ（１−ビニル−２−ピロリドン）不活性 １５．０ｍｇ 高分散性シリカ ２．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２．５ｍｇ ３７５．０ｍｇ ラッカー・コーティングは次のものを含有する： ポリ（Ｏ−ヒドロキシプロピル−Ｏ−メチル） セルロース１５ｃｐ（ヒドロキシプロピル メチルセルロースＵＳＰ） ３．９ｍｇ マクロゴール（Macrogol）４０００ ｒｅｃ．ＩＮＮ（ポリエチレングリコールＤＡＢ） １．３ｍｇ 酸化チタン（二酸化チタンＢＰ） １．３ｍｇ ６．５ｍｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハンス−ヨアヒム・ツアイラー ドイツ連邦共和国デー5620フエルベルト 15・エルスベーカーシユトラーセ46 (72)発明者 カルル・ゲオルク・メツツガー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル・パールケシユトラーセ75
Claims (1)
- 【請求項１】 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3420798.8 | 1984-06-04 | ||
| DE19843420798 DE3420798A1 (de) | 1984-06-04 | 1984-06-04 | 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60116836A Division JPS611683A (ja) | 1984-06-04 | 1985-05-31 | ７‐（３‐アリール‐１‐ピペラジニル）‐及び７‐（３‐シクロヘキシル‐１‐ピペラジニル）‐３‐キノロンカルボン酸類 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06279411A true JPH06279411A (ja) | 1994-10-04 |
Family
ID=6237597
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60116836A Pending JPS611683A (ja) | 1984-06-04 | 1985-05-31 | ７‐（３‐アリール‐１‐ピペラジニル）‐及び７‐（３‐シクロヘキシル‐１‐ピペラジニル）‐３‐キノロンカルボン酸類 |
| JP5342256A Pending JPH06279411A (ja) | 1984-06-04 | 1993-12-15 | キノリンカルボン酸誘導体 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60116836A Pending JPS611683A (ja) | 1984-06-04 | 1985-05-31 | ７‐（３‐アリール‐１‐ピペラジニル）‐及び７‐（３‐シクロヘキシル‐１‐ピペラジニル）‐３‐キノロンカルボン酸類 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4599334A (ja) |
| EP (1) | EP0169993B1 (ja) |
| JP (2) | JPS611683A (ja) |
| KR (1) | KR920000759B1 (ja) |
| AT (1) | ATE39488T1 (ja) |
| AU (1) | AU571333B2 (ja) |
| CA (1) | CA1248954A (ja) |
| DD (1) | DD240016A5 (ja) |
| DE (2) | DE3420798A1 (ja) |
| DK (1) | DK162527C (ja) |
| ES (3) | ES8607294A1 (ja) |
| FI (1) | FI82041C (ja) |
| GR (1) | GR851314B (ja) |
| HU (1) | HU194866B (ja) |
| IE (1) | IE57814B1 (ja) |
| IL (1) | IL75370A (ja) |
| NO (1) | NO165105C (ja) |
| NZ (1) | NZ212271A (ja) |
| PH (1) | PH22492A (ja) |
| PT (1) | PT80580B (ja) |
| ZA (1) | ZA854168B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3420743A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US5468861A (en) * | 1984-06-04 | 1995-11-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof |
| JPS6259263A (ja) * | 1985-09-10 | 1987-03-14 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
| JPH0637489B2 (ja) * | 1985-09-21 | 1994-05-18 | 杏林製薬株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 |
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| AU594983B2 (en) * | 1985-10-29 | 1990-03-22 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof |
| DE3542002A1 (de) * | 1985-11-28 | 1987-06-04 | Bayer Ag | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| EP0230053A3 (en) * | 1986-01-17 | 1988-03-30 | American Cyanamid Company | 7-(substituted)piperazinyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids |
| HU204512B (en) * | 1986-01-20 | 1992-01-28 | Kyorin Seiyaku Kk | New process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives |
| DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
| US4689423A (en) * | 1986-04-01 | 1987-08-25 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl acetates |
| HU196987B (en) * | 1986-10-15 | 1989-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives |
| DE3639465A1 (de) * | 1986-11-18 | 1988-05-19 | Hoechst Ag | Optisch aktive gyrasehemmer, ihre herstellung und verwendung als antibiotika |
| IL90635A0 (en) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Abbott Lab | Process for the preparation of quinoline antibacterial compounds |
| FR2653663A1 (en) * | 1989-10-30 | 1991-05-03 | Bellon Labor Sa Roger | Novel benzo[1,8]naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them |
| RO108347B1 (ro) * | 1989-10-30 | 1994-04-28 | Bellon Labor Sa Roger | DERIVATI DE BENZO-(b)-NAFTIRIDIN-1,8 SI PROCEDEU DE PREPARARE A ACESTORA |
| FR2664595B1 (fr) * | 1990-07-10 | 1992-09-18 | Bellon Labor Sa Roger | Nouveaux derives de benzonaphtyridine-1,8, leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
| EP0449445A3 (en) * | 1990-03-27 | 1993-08-25 | Pfizer Inc. | Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics |
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