JPH0323549B2 - - Google Patents

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JPH0323549B2
JPH0323549B2 JP58244937A JP24493783A JPH0323549B2 JP H0323549 B2 JPH0323549 B2 JP H0323549B2 JP 58244937 A JP58244937 A JP 58244937A JP 24493783 A JP24493783 A JP 24493783A JP H0323549 B2 JPH0323549 B2 JP H0323549B2
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fluoro
dihydro
cyclopropyl
alkyl
oxo
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Peeteruzen Ube
Gurooe Kurausu
Tsuairaa Hansuuyoahimu
Georuku Metsutsugaa Karuru
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Bayer AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（アルキル−１−ピペラジニル）キノリン−３−
カルボン酸類、それらの製造法およびそれらを含
有する抗菌剤および飼料添加剤に関する。 １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）キノリ
ン−３−カルボン酸（Norfloxacin）は抗菌性を
有することは、すでに開示されている（J.Med.
Chem.231358（1980）。 本発明によれば、式（） 式中、 R1は水素を表わすかまたはヒドロキシで置換
されていてもよくかつ１〜12個、好ましくは１
〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
し、 R2，R3，R4およびR5は、同一であるかあるい
は異なることができ、かつ水素または１〜４
個、好ましくは１〜２個の炭素原子を有するア
ルキルを表わし、基R2〜R5の少なくとも１つ
はアルキルを表わす、 の新規な１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（アルキル
−ピペラジニル）キノリン−３−カルボン酸類、
製薬学的に使用可能なそれらの酸付加塩、アルカ
リ金属およびアルカリ土類金属の塩類または水和
物類は、高い抗菌活性を有することが発見され
た。 その上、式（）の１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（アルキル−１−ピペラジニル）キノリン−３−
カルボン酸類は、式（） の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸を、必要に応じて酸結合剤の存在下
に、式（） 式中、 R1，R2，R3，R4およびR5は上に示した意味を
有する、 のピペラジン誘導体と反応させるとき、得られる
ことが発見された（方法Ａ）。 また、本発明による化合物は、式（Ａ）（上
記式（）、においてR1＝Ｈの場合） 式中、 R2，R3，R4およびR5は上に示した意味を有す
る、 の化合物を、酸結合剤の存在下に、式（） R1−Ｘ （） （式中、 R1は上に示した意味を有するが、水素である
ことはできず、そして Ｘは塩素、臭素またはヨウ素を表わす、 の化合物と反応させることにより、得ることがで
きる（方法Ｂ）。 驚くべきことには、本発明による化合物はこの
分野の状態から知られている化合物よりも高い活
性を示すばかりでなく、また著しくすぐれた吸収
性を示す。こうして本発明による化合物は人間お
よび獣の医学における活性化合物として適当であ
り、獣の医学は魚類の予防および処置を包含す
る。こうして、本発明による物質は薬学を豊かに
する。 方法Ａにおいて、２−メチルピペラジンと７−
クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸を出発物質として使用すると、反応の過
程は次のように表わすことができる： 方法Ｂにおいて、ヨウ化エチルと１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）
キノリン−３−カルボン酸を出発物質として使用
すると、反応の過程は次のように表わすことがで
きる： 方法Ａにより出発物質として使用可能な式
（）の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸は、次の反応式に従つて製造
することができる： これに従うと、マロン酸ジエチル(2)をマグネシ
ウムアルコラートの存在下に２，４−ジクロロ−
５−フルオロベンゾイルクロライド(1)（ドイツ特
許出願第3142856。８号）でアシル化して、アシ
ルマロネート(3)を生成する（Organikum、第３
版、1964、438ページ）。 水性媒質中の触媒量のスルホン酸またはｐ−ト
ルエンスルホン酸の存在下の(3)の部分的加水分解
および脱カルボキシル化により、アロイル酢酸エ
チル(4)がすぐれた収率で得られ、そしてこれをト
リエチルオルトホルメート／無水酢酸でエチル２
−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）
−３−エトキシアクリレート(5)に転化する。(5)を
クロロプロピルアミンと溶媒、たとえば、塩水メ
チレン、エタノール、クロロホルム、シクロヘキ
サンまたはトルエン中で反応させると、わずかに
発熱性の反応において、所望の中間体(6)が生成す
る。 環化反応(6)→(7)は、約60〜300℃、好ましくは
80〜180℃の温度範囲において実施する。 ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチ
ルピロリドン、スルホラン、ヘキサメチルリン酸
トリアミドおよび、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドを希釈剤として使用できる。 この反応工程に適当な酸結合剤は、カリウム
tert−ブタノレート、ブチルリチウム、リチウム
フエニル、フエニルマグネシウムブロミド、ナト
リウムメチラート、水素化ナトリウムおよび、と
くに好ましくは、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリ
ウムである。10モル％の過剰量の塩基を使用する
ことは、有利である。 最後の工程において起こる塩基性または酸性の
条件下のエステルの加水分解は、７−クロロ−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を
生成する。 この合成過程に出発物質として使用する２，４
−ジクロロ−５−オルオロベンゾイルクロライド
(1)、および対応するカルボン酸、ならびに(1)の製
造に要する３−フルオロ−４，６−ジクロロトル
エン(10)はまだ知られていない。 下の反応図は、２，４−ジクロロ−５−メチル
アラニン(8)から出発する、これらの前駆物質また
は中間体の製造を示す。 これに従い、２，４−ジクロロ−５−メチルア
ラニン(8)をNaNO2でジアゾ化し、そしてこれに
より生成したジアゾニウム塩をジメチルアミンで
トリアゼン(9)に転化する。 トリアゼン(9)を過剰の無水HF中に溶かす。こ
れはトリアゼンを２，４−ジクロロ−５−メチル
ジアゾニウムフルオライドとジメチルアミンに分
割する。中間体を単離しないで、この溶液を130
〜140℃で熱的に分割すると、N2を排除して、３
−フルオロ−４，６−ジクロロトルエン(10)が生成
する。収率：理論量の77.7％。 ３−フルオロ−４，６−ジクロロトルエン(10)を
UV照射のもとに110〜160℃の温度範囲において
塩素化すると、２，４−ジクロロ−５−フルオロ
−１−トリクロロメチルベンゼン(11)が生成する。 (11)を95％強度の硫酸で加水分解すると、２，４
−ジクロロ−５−フルオロ安息香酸(12)が生成し、
これを塩化チオニルで塩化カルボニル(1)（沸点
121℃／20ミリバール；n20 D1.5722）に転化する。 出発物質として使用するピペラジン誘導体
は、既知であるか、あるいは文献から知られてい
る方法により得ることができる。次のものを例と
して述べることができる： ２−メチルピペラジン、１，２−ジメチルピペ
ラジン、シス−およびトランス−２，５−ジメチ
ルピペラジン、シス−およびトランス−２，４−
ジメチルピペラジン、２，３−ジメチルピペラジ
ン、２，３，５−トリメチルピペラジン、２，
３，５，６−テトラメチルピペラジン、２−エチ
ルピペラジン、２−エチル−３，６−ジメチルピ
ペラジン、２−プロピルピペラジン、２−エチル
−３，６−ジメチルピペラジン、２−プロピルピ
ペラジン、２−イソプロピルピペラジンおよび２
−イソブチルピペラジン。 出発物質として使用するアルキルハライドは
既知である。次のものを例として述べることがで
きる： ヨウ化メチル、臭化メチル、ヨウ化エチル、臭
化エチル、塩化エチル、塩化２−ヒドロキシエチ
ル、塩化３−ヒドロキシプロピル、塩化４−ヒド
ロキシブチル、臭化ｎ−プロピル、ヨウ化ｉ−プ
ロピル、臭化ｎ−ブチル、臭化ｉ−ブチル、塩化
sec−ブチル、塩化ｎ−ペンチル、塩化３−メチ
ルブチルおよび塩化ｎ−ドデシル。 方法Ａによるととの反応は、希釈剤、たと
えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、
スルホラン、水、アルコール、たとえば、メタノ
ール、エタノール、ｎ−プロパノーあ、イソプロ
パノールまたはグリコールモノメチルエーテルま
たはピリジン中で好ましくは実施する。これらの
希釈剤の混合物を同様に使用できる。 すべての常用の無機および有機の酸結合剤を、
酸結合剤として使用できる。これらは好ましくは
アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有
機のアミンおよびアミジンを包含する。次のもの
を特に適当なものとして特定的に述べることがで
きる：トリエチルアミン、１，４−ジアザビシク
ロ〔2.2.2〕オクタン（DABCO）、過剰量のピペ
ラジン誘導体または１，８−ジアザビシクロ
〔5.4.0〕ウンデク−７−エン（DBU）。 反応温度は比較的広い範囲内で変えることがで
きる。一般に、この方法は約20〜200℃、好まし
くは80〜180℃において実施できる。 反応は常圧で実施できるが、過圧下にも実施で
きる。一般に、この反応は約１〜約100バール、
好ましくは１〜10バールの圧力下に実施する。 本発明による方法を実施するとき、１〜15モ
ル、好ましくは１〜６モルのピペラジン誘導体
をカルボン酸の１モルに対して使用する。 Ａととの反応は、希釈剤、たとえば、ジメ
チルスルホキシド、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド、スルホラン、水、アルコール、たとえば、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ
プロパノールまたはグリコールモノメチルエーテ
ル、またはピリジン中で好ましくは実施する。こ
れらの希釈剤の混合物を同様に使用できる。 すべての常用の無機および有機の酸結合剤を、
酸結合剤として使用できる。これらの好ましくは
アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有
機のアミンおよびアミジンを包含する。次のもの
をとくに適当なものとして特定的に述べることが
できる：トリエチルアミン、１，４−ジアザビシ
クロ〔2.2.2〕オクタン（DABCO）または，１，
８−ジアジビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エ
ン（DBU）。 反応温度は比較的広い範囲内で変えることがで
きる。一般に、この方法は約20〜約180℃、好ま
しくは40〜110℃において実施する。 反応は常圧下に実施できるが、過圧下にも実施
できる。一般に、反応は約１〜約100バール、好
ましくは１〜10バールにおいて実施する。 方法Ｂに従う本発明を実施するとき、１〜４モ
ル、好ましくは１〜1.5モルのアルキル化剤を
化合物Ａの１モルに付き使用する。 次のものを新規な活性化合物として特定的に述
べることができる： １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（３−メチル−１−ピ
ペラジニル）キノリン−３−カルボン酸、１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソソ−７−（３，４−ジメチル−１−
ピペラジニル）キノリン−３−カルボン酸、１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（４−エチル−３−メチル
−１−ピペラジニル）キノリン−３−カルボン
酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−ヒドロ
キシエチル）−３−メチル−１−ピペラジニル〕
キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−〔４−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メ
チル−１−ピペラジニル〕キノリン−３−カルボ
ン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２，５−ジメ
チル−１−ピペラジニル〕キノリン−３−カルボ
ン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（２，４，５−
トリメチル−１−ピペラジニル）キノリン−３−
カルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−エ
チル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）キ
ノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）キ
ノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−（３，４，５−トリメチル−１−ピペラジニ
ル）キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（４−エチル−３，５−ジメチル−１
−ピペラジニル）キノリン−３−カルボン酸、１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（３−エチル−１−ピペ
ラジニル）キノリン−３−カルボン酸、１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（３−ｎ−プロピル−１−ピペ
ラジニル）キノリン−３−カルボン酸、１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（３−イソプロピル−１−ピペ
ラジニル）キノリン−３−カルボン酸、１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（３−イソブチル−１−ピペラ
ジニル）キノリン−３−カルボン酸、１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−7.（３−メチル−４−ｎ−プロピル−
１−ピペラジニル）キノリン−３−カルボン酸、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（３−メチル−４−イ
ソプロピル−１−ピペラジニル）キノリン−３−
カルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−ｎ
−ブチル−３−メチル−１−ピペラジニル）キノ
リン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（４−イソブチル−３−メチル−１−ピペラジ
ニル）キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（４−sec−ブチル−３−メチル−１
−ピペラジニル）キノリン−３−カルボン酸、１
−シクロプロピル−４−フルオロ、−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（４−tert−ブチル−
３−メチル−１−ピペラジニル）キノリン−３−
カルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−メ
チル−４−ｎ−ペンチル−１−ピペラジニル）キ
ノリン−３−カルボン酸および１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（４−ｎ−ドデシル−３−メチル−１−
ピペラジニル）キノリン−３−カルボン酸および
それらの製薬学的に使用可能な酸付加塩類、アル
カリ金属塩類およびアルカリ土類金属塩類または
水和物類。 本発明による化合物はグラム陽性およびグラム
陰性の有機体に対して、とくに腸内細菌科に対し
て、とくに種々の抗生物質、たとえば、ペニシリ
ン類、セフアロスポリン類、アミノグルコシド
類、スルフアミド類およびテトラサイクリン類に
対して抵抗性であるものに対してさえ、広い抗細
抗菌スペクトルを示す。 本発明による化合物は、低い毒性および効力の
ある広い抗微生物効果を有する。これらの性質の
ため、本発明の化合物は医薬中の化学療養剤とし
て、そして無機材料および有機材料、とくにすべ
ての種類の有機材料、たとえば、ポリマー、潤滑
剤、染料、繊維、皮革、紙および木材、食物およ
び水を保存するための物質として、使用すること
ができる。 本発明による化合物は、非常に広いスペクトル
の微生物に対して活性である。これらの化合物を
使用することにより、グラム陰性細菌およびグラ
ム陽性細菌および細菌様微生物を抑制することが
でき、そしてこれらの病原体により引き起こされ
る病気を予防し、改善しおよび／または治療する
ことができる。 本発明による化合物は、細菌類および細菌様有
機体に対して活性である。こうして、これらの化
合物は、人間および獣の医学において、これらの
病原体により引き起こされる局所的感染および全
身的感染の予防および化学療法にとくによく適す
る。 次の病原体の複数種によつて引き起こされる局
所的病気および／または全身的病気を、処置およ
び／または予防することができる：球菌科
（Micrococcaceae）、たとえば、ブドウ球菌属
（staphylococci）、たとえば、黄色ブドウ球菌
（Staphylococcus aureus）、表皮ブドウ球菌
（Staph.Epidemidis）、（Staph.＝
Staphylococcus）；乳酸細菌科
（Lactobacteriaceae）、たとえば、、連鎖球菌属
（Streptococci）、たとえば、化膿連鎖球菌
（Streptococcus Pyogens）、α−およびβ−溶血
性連鎖球菌（haemolyticstreptococci）、非（γ
−）溶血性連鎖球菌、膿内球菌属（enterococci）
および肺炎双球菌〔Diplococcus pneumoniae
（pneumococci）〕（Str.＝Streptococcus）；腸内
細菌科（Enterobacteriaceae）、たとえば、コリ
（coli）群のエシエリヒア族（escherichiae）細
菌：エシエリヒア属（escherichia）細菌、たと
えば、大腸菌（Escherichia coli）、腸内細菌
（enterobacter）細菌、たとえば、アエロゲネス
（aerogenes）、E.クロカアエ（cloacae）、クレブ
シエラ属（Klebsiella）細菌、たとえば、肺炎桿
菌（K.pneumoniae）、セラシア属（seratia）、霊
菌（Serratia marcescens）（E.＝Enterobacter）
（K.＝Klebsiella）、プロテウス（Proteus）群の
プロテウス族（Proteae）細菌：プロテウス属
（Proteus）、たとえば、尋常変形菌
（PoteusVulgaris）、モルガン変形菌（Pr.
morganii）、レツトゲル変形菌（Pr.rettgeri）お
よび奇怪変形菌（Pr.mirabilis）．（Pr.＝
Poteus）：プソイドモナス科
（Pseudomonadaceae）、たとえば、プソイドモ
ナス属（Pseudomonas）細菌、たとえば、緑膿
菌（Pseudomonas aeruginosa）、（Ps.＝
Pseudomonas）；バクテロイド族
（bacteroidaceae）、たとえば、バクテロイド属
（bacteroides）細菌、たとえば、バクテロイデ
ス・フラギリス（Bactero−ides fragilis）（B.＝
Bacteroides）；マイコプラズマ属
（mycoplasma）、たとえば、マイコプラズマ・ニ
ユーモニアエ（Mycoplasma pneumoniae）。 病原体の上の列挙は単なる例示であり、いかな
る意味においても制限的に解釈してはならない。 本発明による化合物に予防し、改善しおよび／
または治療することができる病気の例として、次
のものを述べることができる：気道および咽頭腔
の病気：耳炎；咽頭炎；肺炎；腹膜炎；肝盂内肝
炎；膀胱炎；心内膜炎；全身感染；気管支炎；局
所感染および敗血性病気。 本発明は、無毒の不活性の製薬学的に適当な賦
形剤に加えて、本発明による化合物の１種または
それ以上を含有するか、あるいは本発明の活性化
合物の１種またはそれ以上から成る製剤、および
これらの製剤の製造法を包含する。 本発明は、また、投与単位の形態の製剤を包含
する。これは、製剤が個々の部分の形態、たとえ
ば、錠剤、糖剤、カプセル剤、ピル、坐薬および
アンプル剤の形態であることを意味し、その活性
物質の含量は個々の投与量の数分の１あるいは多
数倍に相当する。投与単位は、たとえば、１，
２、または４倍の個々の投与量、あるいは個々の
投与量の1/2，1/3または1/4を含有することがき
る。個々の投与量は、好ましくは、１回の投与で
与えられかつ通常１日量の全部、半分または３分
の１または４分の１に相当する量の活性化合物を
含有する。 無毒の不活性の製薬学的に適当な賦形剤とは、
すべての種類の固体、半固体または液体の希釈
剤、充填剤および配合助剤であると解釈すべきで
ある。 錠剤、糖剤、カプセル剤および丸剤は、活性化
合物の１種またはそれ以上と、次の普通の賦形剤
を含有できる：(a)充填剤および増量剤、たとえ
ば、でんぷん、ラクトース、グルコース、マンニ
トールおよびシリカ、(b)結合剤、たとえば、カル
ボキシルメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラ
チンおよびポリビニルピロリドン、(c)保湿剤、た
とえば、寒天、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナト
リウム、(e)溶解遅延剤、たとえば、パラフイン、
および(f)吸収促進剤、たとえば、第四アンモニウ
ム化合物、(g)湿潤剤、たとえば、セチルアルコー
ルまたはグリセリンモノステアレート、(h)吸着
剤、たとえば、カオリンおよびベントナイト、お
よび(i)潤滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸
カルシウムおよびステアリン酸マグネシウムおよ
び固体のポリエチレングリコール、または(a)〜(i)
に記載した物質の混合物。 錠剤、糖剤、カプセル剤、ピルおよび丸剤は、
普通の被膜および外殻を含有することができ、こ
れらは不透明剤を含むことができ、そしてそれら
は、活性化合物の１種またはそれ以上のみを、あ
るいは好ましくは、腸管の特定の部分において、
可能ならば長時間にわたつて、放出するような組
成物であることができ、使用可能な埋め込み組成
物の例はポリマー物質およびワツクスである。 活性化合物の１種またはそれ以上は、賦形剤の
１種またはそれ以上と一緒に、マイクロカプセル
化した形態にすることができる。 坐薬は、活性化合物の１種またはそれ以上に加
えて、普通の水溶性または非水溶性の誠形剤、た
とえば、ポリエチレングリコール、脂肪、たとえ
ば、カカオ脂肪、高級エステル、（たとえば、C14
−アルコールとC16−脂肪酸とのエステル）また
はこれらの物質の混合物を含有することができ
る。 軟膏、泥膏、クリームおよびゲルは、活性化合
物の１種またはそれ以上に加えて、普通の誠形
剤、たとえば、動物性および植物性の脂肪、ワツ
クス、パラフイン、でんぶん、トラガカント、セ
ルソース誘導体、ポリエチレングリコール、シリ
コーン、ベントナイト、シリカ、タルクおよび酸
化亜鉛またはこれらの混合物を含有することがで
きる。 散剤および噴霧剤は、活性化合物の１種または
それ以上に加えて、普通の賦形剤、たとえば、ラ
クトース、タルク、シリカ、水酸化アルミニウ
ム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末また
はこれらの物質の混合物を含有することができ
る。噴霧剤は、普通の噴射剤、たとえば、クロル
フルオロ炭化水素をさらに含有することができ
る。 溶液および乳濁液は、活性化合物の１種または
それ以上に加えて、普通の賦形剤、たとえば、溶
媒、可溶化剤および乳化剤、たとえば、水、エチ
ルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エ
チル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香
酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブ
チレングリコール、ジメチルホルムアミド、無、
ことに綿実油、落花生油、トウモロコシ胚油、オ
リーブ油、ヒマシ油およびごま油、グリセリン、
グリセリン−ホルマール、テトラヒドロフルフリ
ルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソ
ルビタンの脂肪族エステル、またはこれらの混合
物を含有することができる。 非経口的投与に対して、溶液および乳濁液は、
血液等張性の無菌の形態にすることができる。 懸濁液は、活性化合物の１種またはそれ以上に
加えて、普通の賦形剤、たとえば、液状希釈剤、
たとえば、エチルアルコール、プロピレングリコ
ール、懸濁剤、たとえば、エトキシ化イソステア
リルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトー
ルエステルおよびソルビタンエステル、微結晶性
セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナ
イト、寒天およびトラガカントまたはこれらの混
合物を含有することができる。 また、前述の配合形態は、染料、防腐剤、およ
び芳香および風味を改良する添加剤、たとえば、
ペパーミント油およびユーカリ油、および甘味
剤、たとえば、サツカリンを含有することができ
る。 治療学的に活性な化合物は、好ましくは、前述
の製剤中に、全混合物の約0.1〜99.5重量％、好
ましくは約0.5〜95重量％の量で存在する。 また、前述の製剤は、本発明による化合物に加
えて、他の製薬学的に活性な化合物を含有するこ
とができる。 前述の製剤は、既知の方法に従い普通に、活性
化合物の１種またはそれ以上を賦形剤の１種また
はそれ以上と混合することによつてつくられる。 活性化合物または製剤は、局所的、経口的、非
経口的、腹腔内および／または経直腸的に、好ま
しくは経口的または非経口的、たとえば、静脈内
または筋肉内に投与することができる。 一般に、所望の結果を得るためには、活性化合
物の１種またはそれ以上を24時間毎に約0.5〜約
500、好ましくは５〜100mg／Kg体重の合計量で、
場合によつては数回に分けて投与することが、人
間および獣の医学において有利であることがわか
つた。個々の投薬物は、好ましくは、活性化合物
の１種またはそれ以上を約１〜約250、ことによ
つて３〜60mg／Kg体重の量で含有する。しかしな
がら、前述の投薬量からはずれなければならない
ことがあり、特にそのことは処置を受ける患者の
性質および体重、病気の性質および重さ、製剤の
性質および薬剤の投与方法、投与を行う時間また
は間隔に依存する。かくして、ある場合には、活
性化合物は前述の量よりも少量で十分であり、一
方他の場合には前記量を超えなければならない場
合も起こるであろう。必要な特定の最適な投与量
および活性化合物の投与方法は、この分野に精通
するものにとつては、その専門知識に基づき容易
に決定することができる。 新規な化合物は、飼料または飼料調剤または飲
料水を一緒に、普通の濃厚物および調製物の形態
で投与することができる。この手段により、グラ
ム陰性細菌またはグラム陽性細菌による感染を防
止、軽減および／または治療することができ、こ
うして成長を促進しかつ飼料の利用を改良するこ
とができる。 以下の製造例により、本発明を説明する。 実施例 Ａ 出発物質の製造 24.3ｇのマグネシウムの削り屑を50mlの無水エ
タノール中に懸濁させる。５mlの四塩化炭素を加
え、反応が開始したとき、160ｇのジエチルマロ
ネート、100mlの無水エタノールおよび400mlの無
水エーテルの混合物を滴々加え、激しい還流が観
察される。反応がおだやかになつた後、この混合
物を２時間加熱沸とうさせ、次いでドライアイ
ス／アセトンで−５℃〜10℃に冷却し、この温度
において、100mlの無水エーテル中の227.5ｇの塩
化２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル(1)
の溶液をゆつくり滴々加える。この混合物を０〜
−５℃において１時間、反応に一夜到達させ、そ
して氷中で冷却しながら、400mlの氷水と25mlの
濃硫酸との混合物を注入する。相を分離し、水相
をエーテルでさらに２回抽出する。合わせたエー
テル溶液を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で
乾燥し、溶媒を真空除去する。349.5ｇのジエチ
ル２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルマ
ロネート(3)が粗生成物として得られる。 0.15ｇのｐ−トルエンスルホン酸を、50mlの水
中の34.9ｇの粗製ジエチル２，４−ジクロロ−５
−フルオロベンゾイルマロネート(3)の乳濁液に加
える。この混合物を、よくかきまぜながら、３時
間加熱沸とうさせ、冷却した乳濁液を塩化メチレ
ンで数回抽出し、合わせたCH2Cl2溶液を飽和
NaCl溶液で１回洗浄し、Na2Cl2で乾燥し、溶媒
を真空蒸留する。高真空下の残留物の分別は、
21.8ｇのエチル２，４−ジクロロ−５−フルオロ
ベンゾイルアセテート(4)、沸点127〜142℃／0.09
ミリバール、を提供する。 21.1ｇのエチル２，４−ジクロロ−５−フルオ
ロベンゾイルアセテート(4)、16.65ｇのエチルオ
ルトホルメートおよび18.55ｇの無水酢酸の混合
物を、150℃で２時間加熱する。次いで、揮発性
成分を水流ポンプの減圧下に、最後に高真空下に
120℃の浴温で蒸留する。25.2ｇの粗製エチル２
（２，４−ジクロロ−５−ベンゾイル）−３−エト
キシシアクリレート(5)が残る。これは引き続く反
応のために十分に純粋である。 4.3ｇのシクロプロピルアミンを、80mlのエタ
ノール中の24.9ｇのエチル２−（２，４−ジクロ
ロ−５−フルオロベンゾイル）−３−エトキシア
クリレート(5)の溶液に、氷冷しかつかきまぜなが
ら、滴々加える。発熱反応がおだやかになつたと
き、この混合物を室温で１時間かきまぜ、溶媒を
真空除去し、残留物をシクロヘキサン／石油エー
テルから再結晶化する。22.9ｇのエチル２−（２，
４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）−３−
シクロプロピルアミノアクリレート(6)、融点89〜
90℃、が得られる。 3.44ｇの80％水素化ナトリウムを、100mlの無
水ジオキサン中の31.9ｇのエチル２−（２，４−
ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）−３−シク
ロプロピルアミノアクリレート(6)の溶液に、氷冷
しかつかきまぜながら、少しずつ加える。次いで
この混合物を室温で30分間、次いで還流下に２時
間かきまぜ、そしてジオキサンを真空除去する。
残留物（40.3ｇ）を150mlの水中に懸濁させ、
6.65ｇの水酸化カリウムを加え、この混合物を
1.5時間還流させる。温かい溶液を過し、H2O
で洗浄する。次いで溶液を氷冷しながら半濃塩酸
でPH１〜２に酸性化し、沈殿を吸引過し、水洗
し、100℃で真空乾燥する。このようにして、
27.7ｇの７−クロロ−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸、融点234〜237℃、が得ら
れる。 実施例 １ ６mlのジメチルスルホキシド中の2.8ｇ（0.01
モル）の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−カルボン酸（）および5.1ｇ（0.051モル）
の２−メチルピペラジンの混合物を140℃に２時
間加熱する。次いで溶媒を高真空下に蒸留し、６
mlの熱水を残留物に加え、この混合物を95℃に１
時間保持する。次いでそれを氷冷し、分離した沈
殿を過し、少量の水で洗浄し、0.8mlの酢酸と
10mlの水との混合物中に90〜100℃で溶解する。
液を水酸化カリウム溶液（0.7mlの水中の0.75
ｇのKOH）でPH８に調整し、分離した沈殿をメ
タノールから再結晶化する。1.8ｇ（理論量の52
％）の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−メチル−
１−ピペラジニル）キノリン−３−カルボン酸半
水和物、分解点230〜232℃、が得られる。 実施例 ２ 15mlのジメチルスルホキシド中の2.8ｇ（0.01
モル）の−７−クロロ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸（）および3.4ｇ（0.03
モル）の２−エチルピペラジンの混合物を140℃
に２時間加熱する。この溶液を高真空下に蒸発さ
せ、残留物を30mlの水とともに90℃に加熱し、分
離した沈殿を吸引過し、水およびメタノールで
洗浄し、単離する。1.1ｇ（理論量の31％）の１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（３−エチル−１−ピペ
ラジニル）キノリン−３−カルボン酸−水和物、
分解点255〜258℃、が得られる。 実施例 ３ 2.8ｇ（0.01モル）の７−クロロ−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸、1.14ｇ
（0.01モル）のシス−２，６−ジメチルピペラジ
ンおよび2.2ｇのジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタ
ンの混合物を140℃に５時間加熱する。溶媒を高
真空下に蒸留し、30mlの水を残留物に加え、この
懸濁液を2N HClでPH８に調整し、分離した沈殿
を30mlのメタノールとともに沸とうさせることに
より抽する。0.75ｇ（理論量の21％）の１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（３，５−ジメチル−１−ピペ
ラジニル）キノリン−３−カルボン酸、分解点
234〜236℃、が得られる。 質量スペクトル： 359（M+）、290，289（100％、M+−70）、245，
70。 実施例 ４ 20mlのDMF中の1.7ｇ（0.005モル）の１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（３−メチル−１−ピペラジニ
ル）キノリン−３−カルボン酸、1.7ｇ（0.011モ
ル）のヨウ化エチレンおよび1.1ｇのトリエチル
アミンの混合物を80℃に３時間加熱する。この溶
液を真空蒸発させ、結晶質残留物を10mlの水とと
もによくかき混ぜ、、未溶解生成物をメタノール
から再結晶化した。0.6ｇ（理論量の32％）の１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（４−エチル−１−ピペ
ラジニル）キノリン−３−カルボン酸ヨウ化水素
酸塩−水和物、分解点285〜288℃、が得られる。 実施例 ５〜12 1.8ｇ（0.005モル）の１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）キノ
リン−３−カルボン酸を実施例４におけるように
反応させ、0.75ｇ（39％）の１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−（４−エチル−３，５−ジメチル−１−ピ
ペラジニル）キノリン−３−カルボン酸塩酸塩、
分解点277〜279℃、を単離する。 次の化合物が実施例４と同様にして得られる：
【表】
【表】 実施々 13 本発明の化合物のいくつかについての種々の細
菌の最小阻止濃度（MIC）を、下表に記載する。
【表】 実施例 14
【表】
【表】
【表】 E. coli Neumann

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） 式中、 R1は水素を表わすかまたはヒドロキシで置換
    されていてもよくかつ１〜12個の炭素原子を有
    するアルキル基を表わし、 R2，R3，R4およびR5は、同一であるかあるい
    は異なることができ、かつ水素または１〜４個
    の炭素原子を有するアルキルを表わし、基R2
    〜R5の少なくとも１つはアルキルを表わす、 の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
    ジヒドロ−４−オキソ−７−（アルキル−１−ピ
    ペラジニル）キノリン−３−カルボン酸類、製薬
    学的に使用可能なそれらの酸付加塩、アルカリ金
    属およびアルカリ土類金属の塩類または水和物
    類。 ２ R1は水素を表わすかまたはヒドロキシルで
    置換されていてもよくかつ１〜４個の炭素原子を
    有するアルキルを表わし、R2，R3，R4およびR5
    は同一であるかあるいは異なることができかつ１
    個または２個の炭素原子を有するアルキルを表わ
    し、基R2〜R5の少なくとも１つはアルキルを表
    わす特許請求の範囲第１項記載の式（）の化合
    物、製薬学的に使用可能なそれらの酸付加塩、ア
    ルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩類または
    水和物類。 ３ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
    −ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−メチル−１
    −ピペラジニル）キノリン−３−カルボン酸であ
    る特許請求の範囲第１項記載の式（）の化合
    物。 ４ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
    −ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−エチル−１
    −ピペラジニル）キノリン−３−カルボン酸であ
    る特許請求の範囲第１項記載の式（）の化合
    物。 ５ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
    −ジヒドロ−４−オキソ−７−（３，５−ジメチ
    ル−１−ピペラジニル）キノリン−３−カルボン
    酸である特許請求の範囲第１項記載の式（）の
    化合物。 ６ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
    −ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−エチル−３
    −メチル−１−ピペラジニル）キノリン−３−カ
    ルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の式
    （）の化合物。 ７ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
    −ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−エチル−３，
    ５−ジメチル−１−ピペラジニル）キノリン−３
    −カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の
    式（）の化合物。 ８ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
    −ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−ヒドロキシ
    エチル−３−メチル−１−ピペラジニル）キノリ
    ン−３−カルボン酸である特許請求の範囲第１項
    記載の式（）の化合物。 ９ 式 の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
    ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−
    ３−カルボン酸を、酸結合剤の存在下に、式
    （） 式中、 R1は水素を表わすかまたはヒドロキシで置換
    されていてもよくかつ１〜12個の炭素原子を有
    するアルキルを表わし、 R2，R3，R4およびR5は、同一であるかあるい
    は異なることができ、かつ水素または１〜４個
    の炭素原子を有するアルキルを表わし、基R2
    〜R5の少なくとも１つはアルキル基を表わす、 のピペラジン誘導体と反応させる、 ことを特徴とする式（） 式中、R1，R2，R3，R4およびR5は上に示し
    た意味を有する、 の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
    ジヒドロ−４−オキソ−７−（アルキル−１−ピ
    ペラジニル）キノリン−３−カルボン酸を製造す
    る方法。 １０ 式（Ａ） 式中、 R2，R3，R4およびR5は、同一であるかあるい
    は異なることができ、かつ水素または１〜４個
    の炭素原子を有するアルキルを表わし、基R2
    〜R5の少なくとも１つはアルキルを表わす、 の化合物を、酸結合剤の存在下に、式（） R1−Ｘ （） 式中、 R1はヒドロキシで置換されていてもよくかつ
    １〜12個の炭素原子を有するアルキルを表わ
    し、そして Ｘは塩素、臭素またはヨウ素を表わす、 の化合物と反応させる、 ことを特徴とする下記式（） 式中、R1，R2，R3，R4およびR5は上に示した
    意味を有する、 の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
    ジヒドロ−４−オキソ−７−（アルキル−１−ピ
    ペラジニル）キノリン−３−カルボン酸を製造す
    る方法。 １１ 式（） 式中、 R1は水素を表わすかまたはヒドロキシで置換
    されていてもよくかつ１〜12個の炭素原子を有
    するアルキル基を表わし、 R2，R3，R4およびR5は、同一であるかあるい
    は異なることができ、かつ水素または１〜４個
    の炭素原子を有するアルキルを表わし、基R2
    〜R5の少なくとも１つはアルキルを表わす、 の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
    ジヒドロ−４−オキソ−７−（アルキル−１−ピ
    ペラジニル）キノリン−３−カルボン酸類、製薬
    学的に使用可能なそれらの酸付加塩、アルカリ金
    属およびアルカリ土類金属の塩類並びに水和物類
    の少なくとも１種を含有することを特徴とする抗
    菌剤。
JP58244937A 1982-12-29 1983-12-27 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（アルキル−１−ピペラジニル）キノリン−３−カルボン酸類、それらの製造法およびそれらを含有する抗菌剤 Granted JPS59130880A (ja)

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