KR910006635B1 - 1,7-디아미노-1,4-디하이드로-4-옥소-3-(아자)퀴놀린카복실산의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
1,7-디아미노-1,4-디하이드로-4-옥소-3-(아자)퀴놀린카복실산의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 항균제로 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 신규한 1,7-디아미노-1,4-디하이드로-4-옥소-3-(아자)퀴놀린카복실산 및 그의 약제학적으로 유용한 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, A는 질소 또는 C-R1(여기에서는 R1은 니트로그룹 또는 할로겐, 바람직하게는 불소이다)이고, R2및 R3은 같거나 다를 수 있고, (C1-C3)알킬 라디칼을 나타내거나, R2및 R3는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 5-원환 또는 6-원환의 헤테로 시이클환을 형성할 수 있으며, 이는 환원으로서 -0- 또는 -S- 원자, 또는 -SO-, -SO2- 또는 N-R4그룹을 추가로 함유할 수 있고, 탄소원자상에서(C1-C3)알킬, 하이드록실, (C1-C3)알콕시, 아미노, 메틸아미노 또는 에틸아미노에 의해 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있으며, 각각의 경우에 하나의 탄소원자는 오직 1개의 치환체만을 함유할 수 있고, 여기에서 R4는 수소 ; 탄소원자 1 내지 4개를 함유하며, 하이드록실, 알킬부위에서 탄소원자 1 내지 3개를 함유하는 알콕시; 알킬머캅토, 알킬마미노 또는 디알킬아미노그룹, 시아노그룹 또는 알킬부위에서 탄소원자 1 내지 4개를 함유하는 알콕시카보닐 그룹, 또는 벤질옥시카보닐 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐 그룹; 지방족 부위에서 탄소원자 4개까지를 함유하며, 페닐 라디칼에서 임의로 치환된 페닐알킬 그룹; 하이드록실, 메톡시, 염소 또는 불소에 의해 임의로 일치환되거나 이 치환된 페닐 라디칼; 하이드록실, 메톡시, 염소 또는 불소에 의해 임의로 일치환되거나 이치환된 페닐아실 라디칼; 탄소수 6까지의 옥소 알킬 라디칼 또는 사이클릭 부위에서는 탄소원자 6개까지를 함유하고, 비사이클릭 부위에서는 탄소원자 3개까지를 함유하는 사이클로 알킬-알킬라디칼을 나타내고, R5및 R6는 같거나 다를 수 있으며, 수소 또는 (C1-C4)알킬 그룹을 나타내고, X는 수소, 니트로 그룹 또는 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소를 나타낸다.
본 발명은 또한 신규의 일반식(Ⅰ) 화합물 및 세균성 질환을 퇴치시키는데 있어서의 그의 용도도 제공한다.
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 유용한 염은 인체 의학 및 어류의 예방과 치료를 포함하는 수의학 분야에서 항균적 활성 화합물로 적절하다.
바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 X 및 R1이 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소이고, R2,R3,R4,R5및 R6가 상기 정의한 의미를 갖는 화합물이다.
특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 A가 질소 또는 C-R1이고, R1이 니트로 그룹이며, X,R2,R3,R4,R5및 R6가 상기 정의한 의미를 갖는 화합물이다.
본 발명에 따르면, 일반식(Ⅱ)의 1-아미노-퀴놀론카복실산과 일반식(Ⅲ)의 아민을, 경우에 따라 산 결합제의 존재하에 반응시킴을 특징으로 하는, 일반식(Ⅰ)의 1,7-디아미노-1,4-디하이드로-4-옥소-3-(아자)퀴놀린카복실산의 제조방법이 제공된다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
상기식에서, X, A, R2,R3,R5및 R6는 상기 정의한 의미를 가지며, Y는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소를 나타낸다.
본 발명에 따르는 반응의 출발물질로서 1-아미노-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 사용하는 경우, 반응과정을 다음의 반응도식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00004
출발물질로 사용될 수 있는 일반식(Ⅱ)의 1-아미노퀴놀론카복실산은 다음의 반응도식에 따라 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
상기 반응에 있어서, 디에틸말로네이트(2)를 마그네슘 에틸레이트 존재하에 0-할로게노아로일 할라이드(1)로 아실화시켜 아로일말론산 에스테르(3)을 수득한다(참조: Orgamicum 3rd edition, 1964, 438페이지). 일반식(3) 화합물을 수성 매질중에서 촉매량의 황산 또는 P-톨루엔 설폰산으로 부분적으로 가수분해시키고 탈카복실화시켜 일반식(4)의 아로일아세트산 에틸에스테르를 우수한 수율로 수득한 다음, 수득된 화합물을 트리에틸 0-포르메이트/아세트산무수물을 사용하여 일반식(5)의 2-아로일 -3-에톡시-아크릴산에틸 에스테르로 전환시킨다.
a) 일반식(5) 화합물과 일반식(6)의 1,1-디알킬히드라진(R5 및 R6=C1-C4 알킬)을 반응시켜 일반식(7)의 2-아로일-3-하드라지노-아크릴산 에스테르를 수득한다. 발열반응은 예를들어 에탄올 메틸렌클로라이드 또는 톨루엔과 같은 용매중에서 수행한다.
Figure kpo00009
상기 반응도에서, R5및 R6는 (C1-C4)알킬이다.
b) 일반식(5) 화합물과 일반식(8)의 1-알킬-1-아실-히드라진을 반응시켜 일반식(9)의 2-아로일-3-히드라지노-아크릴 산 에스테르를 수득한다.
Figure kpo00010
상기 반응도식에서, R5는(C1-C4)알킬이고, Rω은 수소, (C1-C3)알킬, 페닐 또는 (C1-C3)알콕시이다.
c) 최종적으로 일반식(10)의 히드라존을, 일반식(5)의 화합물을 사용하여 일반식(11)의 엔히드라진으로 전환시킨다.
Figure kpo00011
상기 반응도식에서, R8은 수소, (C1-C3)알킬 또는 페닐이고, R9는 (C1-C3)알킬 또는 페닐이다.
일반식(7)의 2-아로일-3-히드라지노-아크릴산 에스테르, 일반식(9) 화합물 및 일반식(11) 화합물을, 경우에 따라 희석제 및 산결합제의 존재하에, 약 60 내지 300℃, 바람직하게는 80 내지 180℃에서 폐환시켜 일반식(12)의 치환된 1-아미노-(아자)-퀴놀론카복실산 에스테르, 일반식(13)화합물 및 일반식(14) 화합물을 제조한다.
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
사용될 수 있는 희석제로는 톨루엔, 디옥산, 디메틸설폭사이드, N-메틸피롤리돈, 설포란, 헥사메틸포스 포르산 트리아미드 및 N,N-디메틸포름아미드가 있다.
상기 반응단계에 가능한 산결합제로는 칼륨 3급-부탄올레이트, 부틸리튬, 리튬페닐, 나트륨 메틸레이트, 수소화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, DBU(1,8-디아자비사이클로-[5.4.0]운데크-7-엔]이 있으며, 할로겐 원자가 일반식(7)(9) 또는 (11)의 화합물의 아로일 라디칼상에서 2-위치에 존재하는 경우에는 불소, 바람직하게는 불화나트륨 또는 불화칼륨이 가능하다. 염기를 5몰% 과량으로 사용하는 것이 유리할 수 있다.
최종단계에서 일반식(12) 화합물을 염기성 또는 산성 조건하에 에스테르 가수분해하면 일반식(Ⅱ)의 (아자)퀴놀론 카복실산(R5및 R6=(C1-C4)알킬)이 생성된다.
일반식(13)의 1-아실아미노-퀴놀론카복실산 에스테르와 2당량의 알칼리 금속 수산화물 용액의 반응에 있어서, 아실라디칼을 분해시키고 에스테르 그룹은 가수분해한다. 상응하는 일반식(Ⅱ)의 (아자)퀴놀론카복실산(R5=H, R6=C1-C4-알킬)이 우수한 수율로 수득된다.
일반식(14)의 히드라존 에스테르에 존재하는 라디칼 R8및 R9가 메틸 그룹을 나타내면, 이를 분해시켜 1-아미노-(아자)퀴놀론 카복실산 에스테르 및 아세톤을 생성하는데, 이 반응은 H2O 1몰 및 P-톨루엔설폰산 촉매량의 존재하에 수행할 수 있다. 따라서 아세톤이 증류되어 이소프로판올과 평형을 이룬다. 다음에는 1-아미노-(아자)퀴놀론 카복실산 에스테르를 알칼리성 조건하에 가수분해시켜 일반식(Ⅱ)의 (아자)퀴놀론 카복실산(R5=R6=H)을 수득한다.
출발물질로 사용된 일반식(1)의 O-할로게노-(헤트)아로일 할라이드는 공지되어 있거나, 문헌에 공지되어 있는 방법에 의해 수득할 수 있다. 예를들면 다음과 같다 : 2,6-디클로로-니코틴산 클로라이드(F.Mutterer and C.D.Weis, Helv.Chim.Acta 59, 222 (1976).
2,3,4,5-테트라플루오로벤조일 클로라이드 및 2,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드는 문헌 [G.G Yakobsen, V.N. Odimokov and N.N. Vorozhtsov Jr., Zh. Obsh. Khim 36 (1966)]에 기술되어 있는 2,3,4,5-테트라플루오로벤조산 및 문헌 [J.I. DeGraw, M, Cory 및 W.A. Skinner, J.Chem, Eng. Data 13, 587 (1968)]에 기술되어 있는 2,4,5-트리플루오로벤조산을 티오닐클로라이드와 통상의 방법으로 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 2,3,4,5-테트라플루오로벤조일 클로라이드의 비점은 75 내지 80℃/17밀리바이고, 2,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드의 비점은 82 내지 85℃/13밀리바이다.
2,4-디클로로-5-플루오로-3-니트로벤조일 클로라이드는 2,4-디클로로-5-플루오로벤조산을 질화시켜 2,4-디클로로-5-플루오로-3-니트로벤조산을 수득한 다음 티오닐 클로라이드와 반응시켜 수득한다.
출발물질로 사용된 일반식(Ⅲ)의 아민은 공지되어 있거나, 문헌상에 공지되어 있는 방법에 의해 수득할 수 있다. 실예로는 다음과 같은 것이 있다: 피페리딘, 모폴린, 피롤리딘, 디메틸아민, 피페라진, 1-메틸피페라진, 1-에틸피페라진, 1-β-하이드록시에틸피페라진, 1-포르밀피페라진, 2-메틸피페라진, 1,2-디메틸피페라진, 2-에틸피페라진 및 2-프로필피페라진.
출발물질로 사용된 일반식(6), (8) 및 (10)의 히드라진 유도체 역시 마찬가지로 공지되어 있거나, 문헌상에 공지되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.
언급할 수 있는 실시예로는 다음과 같은 것들이 있다: 디메틸히드라진, 디에틸히드라진, 디-n-부틸히드라진, 1-포르밀-1-메틸히드라진, 1-포르밀-1-에틸히드라진, 1-포르밀-1-n-부틸히드라진, 1-아세틸-1-메틸히드라진, 1-아세틸-1-에틸히드라진, 1-벤조일-1-메틸히드라진, 1-에톡시카보닐-1-메틸히드라진, 아세톤히드라존, 벤즈알데히드 히드라존, 아세토페논 히드라존, 벤조페논 히드라존 및 메틸에틸케톤 히드라존.
일반식(Ⅱ)화합물과 일반식(Ⅲ)화합물의 반응은 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르산 트리아미드, 설포란, 물, 알코올(예, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올), 글리콜모노메틸 에테르 또는 피리딘과 같은 희석제중에서 수행하는 것이 바람직하다. 이들 희석제의 혼합물도 사용할 수 있다.
통상의 모든 무기 및 유기산 결합제를 산결합제로 사용할 수 있다. 이러한 통상의 무기 및 유기산 결합제로는 알칼리금속 하이드록사이드, 알칼리금속 카보네이트, 유기아민 및 아미딘이 있다. 특히 적절한 산결합제로는 트리에틸아민, 1,4-디아자비사이클로[2,2,2]-옥탄(DABCO)과량의 아민(Ⅲ) 또는 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(DBU)이 있다.
반응온도는 실질적인 범위내로 변화시킬 수 있다. 일반적으로, 반응은 약 0 내지 200℃, 바람직하게는 20 내지 160℃에서 수행한다.
반응은 상압하에서 수행하거나, 승압하에서 수행한다. 일반적으로, 반응은 약 1 내지 약 100바아, 바람직하게는 1 내지 10바아의 압력하에서 수행한다.
본 발명에 따르는 공정을 수행하는데 있어서, 일반식(Ⅲ)의 아민을 일반식(Ⅱ)의 카복실산 몰당 1 내지 15몰, 바람직하게는 1 내지 6몰의 양으로 사용한다.
신규의 활성화합물의 예를 들면 다음과 같다 : 1-아미노-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피레라지닐)-3-퀴놀린카복실산, 1-아미노-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산, 1-아미노-6,8-디플루오로-1,디하이드로-4-옥소-7-(4-에틸-1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산, 1-아미노-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-)3-메틸-1-피레라지닐)-3-퀴놀린카복실산, 1-아미노-6,8-디플루오르-1,4-디하이드로-4-옥소-(3,4-디메틸-1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산, 1-메틸아미노-6,8-디플루오르-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산,1-메틸아미노-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-퀴놀린카복실산, 1-메틸아미노-6,8-디플루오르-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-에틸-1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산, 1-디메틸아미노-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산, 1-디메틸아미노-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산, 1-디메틸아미노-6-플루오로-8-니트로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피롤리디닐)-3-퀴놀린카복실산, 1-디메틸아미노-6-플루오로-8-니트로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산, 1-디메킬아미노-6-플루오로-8-니트로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산, 1-메틸아미노-6-플루오로-8-니트로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산, 1-메틸아미노-6-플루오로-8-니트로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산, -아미노-6-플루오로-8-니트로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산 밑 1-아미노-6-플루오로-8-니트로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산 및 이들의 약제학적으로 유용한 산부가염, 알칼리토금속염 또는 수화물.
[출발물질의 제조실시예]
[실시예 A]
Figure kpo00015
에탄올 70ml중의 에틸 2-(2,3,4,5-테트라플루오로벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트 16g의 용액에, 드라이아이스/아세톤으로 냉각시키면서 -25℃ 내지 -30℃에서 먼저 히드라진 수화물 2.8g을 적가하고, 30분이 경과한 후 아세톤 12.8g을 적가한다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온시킨 다음 20℃ 내지 25℃에서 1시간 더 교반시킨다. 용매를 진공중에 증류시켜 제거하고, 오렌지색 잔사를 사이클로헥산/경유로부터 재결정한다. 융점이 86℃인 에틸 2-(2,3,4,5-테트라플루오로벤조일)-3-(2-프로필리덴히드라지노)아크릴레이트 12.5g이 수득된다.
에틸 2-(2,3,4,5-테트라플루오로벤조일)-3-(2-프로필리덴히드라지노)-아크릴레이트 10.38g, 불화나트륨 2g 및 디메틸포름아미드 60ml를 150 내지 160℃에서 2.5시간동안 가열한다. 디메틸포름아미드를 진공중에 제거하고, 잔사를 CH2Cl2/H2O에 용해하여, N02SO4상에서 건조시킨후 CH2Cl상을 진공농축시킨다. 에탄올로부터 재결정화하면 융점이 166℃인 에틸 6,7,8-트리플루오로-1-(2-프로필리덴아미노)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트6g이 수득된다. 이소프로판올 72ml 및 물 0.7g중의 프로필리덴아미노-퀴놀린카복실산 에스테르 6g의 현탁액을 P-톨루엔설폰산 0.16g과 함께 70℃에서 1시간동안 가열한다. 약 50ml를 상압하에서 증류시켜 제거하고, 잔사에 물 25ml를 가한다. 고체를 흡인여과하여 이소프로판올/물(1 : 1)혼합물을 세척한다. 융점이 217℃인 에틸 1-아미노-6,7,8-트리프루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실-레이트 4.7g이 수득된다.
에틸 1-아미노-퀴놀린카복실레이트 5.7g을 수산화칼륨 1.25g 및 물100ml와 함께 2.5시간동안 환류시킨다. 온-용액을 여과하고, 잔사를 물로 헹군다. 여액을, 얼음으로 냉각시키면서 절반으로 농축된 염산을 사용하여 pH 1 내지 2로 산성화한 다음, 침전물을 흡인여과시켜 물로 세척하고 진공중에 100℃에서 건조시킨다. 아세토니트릴로부터 재결정한 후 융점이 225 내지 226℃인 1-아미노-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 4g이 수득된다.
[출발물질의 제조]
마그네슘 박편 20.1g을 무수에탄올 40ml중에 현탁시킨다. 사염화탄소 4ml를 가하고, 반응이 시작되면 디에틸 말로네이트 132.2g, 무수 에탄올 80ml 및 무수 톨루엔 320ml의 혼합물을 50 내지 60℃에서 적가한다. 반응이 완화되었으면, 드라이아이스/아세톤으로 -5℃ 내지 -10℃로 냉각시키고, 동일 온도에서 무수 톨루엔 100ml중의 2,3,4,5-테트라플루오로벤조일 클로라이드 175.5g의 용액을 서서히 적가한다. 혼합물을 0 내지 -5℃에서 1시간 동안 교반시키고, 밤새 실온으로 가온시킨 다음, 얼음으로 냉각시키면서 빙수 350ml 및 농황산 50ml의 혼합물을 작용시킨다. 상을 분리시키고, 수상을 톨루엔으로 2회 추출한다. 톨루엔용액을 합하여 포화 염화나트륨용액으로 세척한 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공중에 제거한다. 디에틸 2,3,4,5-테트라플루오로벤조일말로네이트 284.8g이 조생성물로 수득된다.
P-톨루엔설폰산 0.3g을 물 300ml중의 조 디에틸 2,3,4,5-테트라플루오로벤조일말로네이트 284.8g의 유상액(emulsion)에 가한다. 혼합물을 골고루 교반하면서, 비점에서 4.5시간동안 가열한 다음, 유상액을 냉각시키고 메틸렌 클로라이드로 수회 추출하고, 메틸렌클로라이드 용액을 합하여 포화 염화나트륨용액으로 1회 세척한 후 황산 나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공중에 증류시켜 제거한다. 고진공하에 잔사를 분별하면 비점이 75 내지 96℃/0.06 내지 0.09밀리바인 2,3,4,5-테트라플루오로벤조일 아세테이트 160.2g이 수득된다.
에틸 2,3,4,5-테트라플루오로벤조일 아세테이트 110.75g, 에틸 0-포르메이트 93.5g 및 아세트산 무수물 107g의 혼합물을 150℃에서 2시간동안 가열한다. 휘발성 성분을 수펌프 진공하에 증류시킨 다음, 마지막으로 고진공하, 120℃의 욕온도에서 증류시킨다. 조 에틸 2,3,4,5-테트라플루오로벤조일-3-에톡시-아크릴레이트 123.9g이 남게 된다. 생성물은 다음 반응단계에서 사용하기에 충분히 순수하다.
[실시예 B]
Figure kpo00016
1-포르밀-1-메틸히드라진 3.8g을, 얼음으로 냉각시키고 교반시키면서 에탄올 60ml중의 에틸 2-(2,3,4,5-테트라플루오로벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트 16g의 용액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 다음, 물 60ml를 가하고 혼합물을 얼음으로 냉각시켜 침전물을 흡인여과한 후 물/에탄올(1:1)로 세척한다. 융점이 92℃인 에틸 2-(2,3,4,5-테트라플루오로벤조일)-3-(2-포르밀-2-메틸히드라지노)-아크릴레이트 12g이 수득된다.
상기에서 수득된 화합물 12g을 불화나트륨 2.2g 및 디메틸포름아미드 100ml와 함께 160℃에서 2시간동안 가열한다. 혼합물을 빙수 400ml상에 붓고, 고체를 흡인여과해 낸 후 H2O로 헹구고 진공중, 100℃에서 건조시킨다. 융점이 185℃인 에틸 6, 7, 8-트리플루오르-1-(포르밀메틸아미노)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트 9.8g이 수득된다.
에틸포르밀-메틸아미노-퀴놀린카복실레이트 9.6g, 에탄올 150ml, H2O 0.8ml 및 트리에틸아민 4.1ml의 혼합물을 비점에서 환류하에 2시간동안 가열한다. 빙-수 150ml를 가한 다음 침전물을 흡인여과하여 에탄올/H2O(1:1)로 세척한다. 융점이 189℃인 에틸 6,7,8-트리플루오로-1-메틸아미노-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트 7.5g이 수득된다.
1-메틸아미노-3-퀴놀린카복실산 에스테르 7.5g, 빙초산 55ml, 물 40ml 및 농황산 6ml를 2시간동안 환류시킨다. 냉용액을 얼음상에 붓고, 침전물을 흡인 여과한 후 물로 세척하고 100℃에서 진공중에 건조시킨다. 디메틸포름아미드/에탄올로부터 재결정화한 후, 융점이 240℃인 6,7,8-트리플루오로- 1-메틸아미노- 1,4- 디하이드로-4-옥소-퀴놀린카복실산 4.8g이 수득된다.
[실시예 C]
Figure kpo00017
1,1-디메틸히드라진 3.1g을 에탄올 60ml중의 에틸 2-(2,3,4,5-테트라플루오로벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트 16g의 용액에, 얼음으로 냉각시키고 교반시키면서 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, H2O 60ml를 가한 다음 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 침전물을 흡인여과하여 물/에탄올(1:1)로 세척한다. 융점이 81℃인 에틸 2-(2,3,4,5-테트라플루오로벤조일)-3-(2,2-디메틸히드라지노)-아크릴레이트 12.9g이 수득된다.
수득된 화합물 12.9g을 불화나트륨 2.5g 및 디메틸포름아미드 100ml와 함께 160℃에서 2시간동안 가열한다. 혼합물을 빙-수 400ml상에 붓고, 고체를 흡인여과하여 물로 헹군 다음 100℃ 진공중에서 건조시킨다. 융점이 172℃인 에틸 6,7,8-트리플루오로-1-디메틸아미노-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트 11.4g이 수득된다.
1-디메틸아미노-3-퀴놀린카복실산 에스테르 11.2g, 빙초산 70ml, 물 55ml 및 농황산 7.8ml를 2시간동안 환류시킨다. 냉각된 용액을 얼음에 붓고, 침전물을 흡인여과하여 물로 세척한 다음 100℃, 진공중에서 건조시킨다. 디메틸포름아미드/에탄올로부터 재결정한 후, 분해점이 293 내지 295℃인 6,7,8-트리플루오로-1-디메틸아미노-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 8.5g이 수득된다.
다음 화합물은 실시예 A 내지 C와 유사하게 제조할 수 있다.
[실시예 D]
1-메틸아미노-7-클로로-6-플루오르-8-니트로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(분해점: 270내지 272℃)
본 발명에 따르는 최종 생성물에 대한 제조실시예
[실시예 1]
Figure kpo00018
1-메틸아미노-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 1.95g, 무수 피페라진 3.05g 및 무수 피리딘 20ml의 혼합물을 6시간동안 환류시킨다. 용매를 진공중에서 제거시키고, 잔사를 물 20ml에 용해시킨 후, 반으로 농축된 염산을 사용하여 pH를 7 내지 8로 조정하고, 냉각시킨 다음 침전물을 흡인 여과하여 빙-수로 세척하고 100℃, 진공중에서 건조시킨다. 융점이 276 내지 278℃인 1-메틸아미노-6,8-디플루오로-7-(1-피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 1.8g 이 수득된다.
다음 화합물은 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있다:
Figure kpo00019
Figure kpo00020
[실시예 5]
Figure kpo00021
1-디메틸아미노-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 2.86g, 무수 피페라진 4.3g 및 무수 피리딘 30ml의 혼합물을 비점에서 6시간동안 환류 가열한다. 피리딘을 진공중에 제거한 다음 잔사에 물 10ml를 가한다. 용액의 pH를 농염산으로 약 1로 조정하고, 침전물을 흡인여과하여 소량의 빙-냉 10% 염산 및 에탄올로 세척한다. 100℃에서 진공중에 건조시킨 후, 분해점이 284 내지 286℃인 염산염 1.5g이 수득된다.
[실시예 6]
Figure kpo00022
1-메틸아미노-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 2.72g, 피롤리딘 2.3g 및 피리딘 30ml를 비점에서 6시간동안 가열한다. 용매를 진공중에 증류시켜 제거하고, 잔사에 물 20ml를 가한다. 얼음으로 냉각시키면서 10%염산을 사용하여 pH를 1 내지 2로 만들고, 침전물을 흡인 여과하여 물로 세척한 다음 진공중에 100℃에서 건조시킨다. 글리콜 모노메틸에테르/에탄올로부터 재결정한 후, 분해점이 282 내지 283℃인 1-메틸아미노-6,8-디플루오로-7-(1-피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 2.4g이 수득된다.
다음 혼합물들은 실시예 6과 유사하게 제조할 수 있다.
Figure kpo00023
Figure kpo00024
[실시예 11]
Figure kpo00025
1-디메틸아미노-7-클로로-6-플루오로-8-니트로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 3.3g, 1-메틸피페라진 3.1g 및 디옥산 25ml의 혼합물을 3시간동안 환류시킨다. 용매를 진공중에 제거하고, 잔사를 H2O 25ml에 현탁시킨후 10% 염산을 사용하여 pH를 1로 만든다. 침전물을 흡인여과하여 소량의 냉 10% 염산 및 에탄올로 세척한다. 분해점이 292 내지 294℃인 1-디메틸아미노- 6-플루오로-8-니트로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 염산염 3.6g이 수득된다.
다음 화합물들은 실시예 11과 유사하게 제조할 수 있다.
Figure kpo00026
Figure kpo00027
[실시예 14]
Figure kpo00028
1-디메틸아미노-7-클로로-6-플루오로-8-니트로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 3.3g을 실시예 11과 마찬가지로 피롤리딘 6g과 반응시키고, 10% 염산을 사용하여 pH 1로 산성화한 후 1-디메틸아미노-6-플루오로-8-니트로-7-피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 3.4g을 분리시킨다. 글리콜 모노메틸에테르로부터 재결정화한 후, 결정의 융점은 266 내지 268℃(분해)이다.
[실시예 15]
Figure kpo00029
1-메틸피페라진 3g을 교반하면서, 에탄올 30ml중의 1-메틸아미 노-7-클로로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 2.53g의 현탁액에 적가하는데, 산은 약간의 발열반응으로 용해된다. 혼합물을 비점에서 1시간동안 가열하고, 에탄올로 증류시켜 제거한 후, 반응생성물을 1N 수산화나트륨 용액에 용해시킨다. 여과한 용액을 10% 염산으로 pH 6으로 만든다. 침전물을 여과하고, 소량의 냉수 및 에탄올로 세척한 후 진공중에 80℃에서 건조시킨다. 분해점이 328℃인 1-메틸아미노-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산염산염 3.1g이 수득된다.
다음의 화합물은 실시예 15와 유사하게 제조할 수 있다.
Figure kpo00030
Figure kpo00031
[실시예 19]
Figure kpo00032
1-메틸아미노-7-클로로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 2.6g을 에탄올 60ml중에 현탁시킨다. 얼음으로 냉각시키고 교반시키면서, 피롤리딘 5g을 적가한다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반시킨 다음 환류하에 1시간동안 교반시킨다. 에탄올을 진공중에 제거하고, 잔사를 1N 수산화나트륨 용액에 용해시킨 다음 용액을 여과하고 10% 염산으로 산성화한다. 침전물을 흡인여과하여 물로 세척하고 80℃에서 진공중에 건조시킨다. 디메틸포름아미드로부터 재결정화한 후, 분해점이 338 내지 340℃인 1-메틸아미노-7-(1-피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 2.2g이 수득된다.
다음의 화합물은 실시예 19와 유사하게 제조할 수 있다:
Figure kpo00033
Figure kpo00034
본 발명에 따르는 화합물은 그람-양성균 및 그람-음성균, 특히 엔테로 박테리아세아에(Enterobacteriaceae)에 대해서 광범위 항균작용을 나타내며, 특히 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글리코사이드, 설폰아미드 및 테트라사이클린과 같은 여러 항생물질에 대해 내성이 있는 균에 대해서 광범위 항균 작용을 나타낸다.
본 발명에 따르는 화합물은 독성이 낮으면서 강력한 광범위 항균 활성을 나타낸다. 이러한 성질을 가지고 있기 때문에, 본 발명화합물은 의학분야에서 화학적 치료요법의 활성화합물로서 사용할 수 있으며, 무기 및 유기물질, 특히 중합체, 윤활제, 페인트, 섬유, 피혁제품, 종이 및 목재와 같은 여러 종류의 유기물질, 및 식품 및 물을 보존하기 위한 물질로서 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 활성 화합물은 여러 광범위 미생물에 대해 활성이 있다. 본 발명의 활성화합물을 사용하여, 그람-음성균, 그람-양성균 및 세균과 같은 미생물을 퇴치시키고 방지할 수 있으며, 이들 세균에 의해 야기되는 질병을 경감시키고/시키거나 치료할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 특히 세균 및 세균과 같은 미생물에 대해서 활성이 있다. 그러므로 본 발명의 화합물은 인체 의학 및 수의학 분야에서 병원균에 의해 야기되는 국소 및 전신 감염증의 예방 및 화학요법에 특히 적절하다.
예를 들어, 다음의 병원균에 의해 또는 다음 병원균의 혼성에 의해 야기되는 국소 및/또는 전신질환을 치료하고/하거나 방지할 수 있다:
스타필로코키(staphylococci), 예를 들면 스타필로코쿠스 오레우스(Staph, aureus) 및 스타필로코쿠스 에피더미디스(Staph, epidermidis)와 같은 마이크로코카세아에(Micrococcaceae), 스트렙토코키(Streptococci), 예를 들면 스트렙토코쿠스 파이오게네스(Streptococcus pyogenes) α- 및 β-헤모라이징 스트렙토코키(α-and β-haemolysing Streptococci), 비-(γ-)-헤모라이징 스트렙토코키 (non-(γ-) haemolysing Streptococci), 엔테로코키(Enterococci) 및 디플로코쿠스 뉴모니아에(Diplococcus pneumoniae, pneuococci)와 같은 락토박테리아세아에 (Lactobacteriaceae) ; 콜리그룹의 에쉐리키아에 박테리아(Escherichiae bacteria) : 에쉐리키아 박테리아, 예를 들면 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli), 엔테로박테리아, 예를 들면 엔테로박터 에어로게네스(Enterobacter aerogenes) 및 엔테로박터 클로아키에(Enterobacter cloacae), 클렙시엘라 박테리아(Klebsiella bacteria) 예를 들면 클렙시엘라 뉴모니아에(K.pneumoniae), 세라티아(Serratia), 예를 들면 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens) 및 프로테우스그룹의 프로테아에 박테리아(Proteae bacteria) : 프로테우스(Proteus), 예를 들면 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로테우스 모르가니(Pr.morganii), 프로테우스 레트게리(Pr.rettgeri) 및 프로테우스 미라빌리스(Pr.mirabilis); 슈도모나스 박테리아(Pseudomonas bacteria), 예를 들면 슈도모나스 에루기노자(Pseudononas aeruginosa)와 같은 슈도모나다세아에 (Pseudomonadaceae); 박테로이데스 박테리아(Bacteroides bacteria), 예를 들면 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis)와 같은 박테로이다세아에(Bacteroidaceae), 마이코플라스마에(Mycoplasmae), 예를 들면 마이코플라스마 프네우모니아에(Mycoplasma pneumoniae).
상술한 병원균으로 충분히 설명된 것이 아니며 제한 설명한 것은 결코 아니다.
본 발명 화합물로 방지, 경감되고/되거나 치료될 수 있는 질병의 예로는 기도 및 인후강질환, 중이염, 인후염, 폐렴, 복막염, 신우신염, 방광염, 심내막염, 전신성 감염증, 기관지염, 관절염, 국소 감염증 및 폐혈성 질환을 들 수 있다.
본 발명은 비-독성, 불활성인 약학적으로 적절한 부형제와 더불어 하나이상의 본 발명화합물을 함유하거나, 하나이상의 본 발명 활성화합물로 이루어진 약학적 제제 및 이들 약제의 제조방법을 포함한다.
본 발명은 또한 용량단위의 약제를 포함한다. 이는 약제가 개별형태, 예를 들어 정제, 당의 정제, 캅셀제, 환제, 좌제 및 앰플제임을 의미하며 이들의 활성화합물 함량은 개별용량의 일부 또는 수배에 해당된다. 용량 단위는 예를 들어, 개별용량의 1,2,3 또는 4, 또는 개별용량의 1/2, 1/3 또는 1/4을 함유할 수 있다. 개별용량은 바람직하게는 1회 투여할 활성화합물의 양을 함유하며 이는 일반적으로 1일 용량의 전부, 1/2, 1/3 또는 1/4에 해당한다.
비-독성, 불활성의 약학적으로 적절한 부형제로는 고체, 반-고체 또는 액체 희석제, 충진제 및 여러 종류의 제제보조제가 있다.
정제, 당의정제, 캅셀제, 환제, 과립제, 좌제, 용액제, 현탁제 및 유화 페이스트, 연고제, 겔제, 크림제, 로숀제, 분제 및 분무제를 바람직한 약제로 들 수 있다.
정제, 당의정제, 캅셀제, 환제 및 과립제는 활성화합물 또는 화합물과 함께 통상적인 부형제, 즉 (a) 충진제 및 증량제, 예를 들어 전분, 락토즈, 슈크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 실리카, (b) 결합제, 예를 들어 카복시메틸셀룰로즈, 알기-네이트, 젤라틴 및 폴리비닐피롤리돈, (c) 보습제, 예를 들어 글리세롤, (d) 붕해제, 예를 들어 아가-아가, 탄산 칼슘 및 탄산 나트륨, (e) 용액 지연제, 예를 들어 파라핀, 및 (f) 흡수촉진제, 예를 들어 4급 암모늄 화합물, (g) 전착제, 예를 들어 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡착제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트 및 (i) 윤활제, 예를 들어 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 및 고체폴리에틸렌 글리콜, 또는 (a)에서 (i)까지 열거한 화합물의 혼합물을 함유할 수 있다.
정제, 당의정제, 캅셀제, 환제 및 과립제는 임의로 불투명제를 함유하는 통상적인 피막으로 제공될 수 있고, 이 제제들이 선택적으로 위장관내 특정부위에 임의적으로 서방출 방법으로 활성화합물 또는 화합물들을 방출하는 조성물로 구성될 수도 있는데, 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합성 물질 및 왁스이다.
활성화합물 또는 화합물들은 임의로 하나이상의 상술한 부형제와 함께 미소캅셀화된 형태를 가질 수도 있다.
좌제는 활성화합물 또는 화합물들과 함께 통상적인 수-용성 또는 수-불용성 부형제, 예를 들어 폴리에틸 렌글리콜, 지방(예, 카카오 지방), 고급에스테르(예. C14-알콜과 C16-지방산과의 에스테르), 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
연고제, 페이스트제, 크림제 및 겔제는 활성화합물 또는 화합물들과 함께 통상적인 부형제 예를 들어 동물성 및 식물성 지방, 왁스, 파라핀 전분, 트라가칸즈, 셀루로즈 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 및 산화아연, 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
분제 및 분무제는 활성화합물 또는 화합물들과 함께 통상적인 부형제, 예를 들어 락토즈, 탈크, 실리카, 수산화알루미늄, 규산 칼슘 및 폴리아미드분말 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 분무제는 부가적으로 통상적인 추진체, 예를 들어 클로로플루오로하이드로카본을 함유할 수 있다.
용액제 및 유화제는 활성화합물 또는 화합물과 함께 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어 물, 에틸, 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌글리콜 디메틸포름아미드, 오일, 특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 올리브유, 피마자유 및 참기름, 글리세롤, 글리세로 포르말, 테트라하이드로푸르푸릴알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 또는 이의 혼합물과 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 용액제 및 유화제는 또한 혈액과 등장성인 멸균형태일 수 있다.
현탁제는 활성화합물 또는 화합물들과 함께 액체 희석제, 예를 들어 물, 에틸 알콜 또는 프로필렌 글리콜 및 현탁제, 예를 들어 에톡실화된 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 소르비탄 에스테르, 미세결정형 셀룰로즈, 메타수산화 알루미늄, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸즈, 또는 이의 혼합물과 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다.
기술된 제제형은 착색제, 방부제 및 방향 및 향기를 개선시켜주는 첨가제(예, 페퍼민트유 및 유우칼립투스) 및 감미제(예, 삭카린)도 함유할 수 있다.
치료학적 활성화합물은 상술한 약제에 총 혼합물중량의 약 0.1 내지 99.5% 바람직하게는 약 0.5 내지 95%의 농도로 존재하는 것이 바람직하다.
상술한 약제는 본 발명화합물과 더불어 다른 약학적 활성화합물을 함유할 수도 있다.
상술한 약제는 공지된 통상적인 방법, 예를 들어 활성화합물 또는 화합물들을 부형제 또는 부형제들과 혼합하는 방법으로 제조될 수 있다.
활성화합물 또는 약학적 제제는 국소적으로, 경구적으로, 비경구적으로, 복강내로 및/또는 직장내로, 바람직하게는 경구적으로 또는 정맥내 또는 직장내로, 바람직하게는 경구적으로 또는 정맥내 또는 근육내와 같은 비경구로 투여할 수 있다.
일반적으로, 목적하는 결과를 달성하기 위해서 임의로 분복형태의 본 발명 활성화합물 또는 화합물들을 24시간마다 체중 kg당 약 0.5 내지 약 500, 바람직하게는 5 내지 100mg의 양으로 투여하는 것이 인체 의학 및 수의학 모두에 바람직하다고 밝혀졌다. 분복형은 바람직하게는 체중 kg당 약 1 내지 약 250 특히 3 내지 60mg량의 본 발명 활성화합물 또는 화합물들을 함유한다. 그러나 기술한 용량을 벗어날 수 있으며 특히 치료해야 할 대상의 체중 및 종, 질병의 특성 및 정도, 제제 성질 및 약제 투여 특성 및 투여하는 기간 또는 간격에 따라 다를 수 있다. 따라서 몇몇 경우에서 상술한 활성화합물량 이하로도 충분한 반면 어떤 경우에는 상술한 활성화합물량을 초과해야 한다. 활성화합물의 필요한 최적용량 및 투여형태는 그 분야의 전문가 그의 전문지식을 바탕으로 쉽게 결정할 수 있다.
신규 화합물을 통상적인 농도로 투여할 수 있으며 사료 또는 사료제제 또는 음료수와 함께 제형화한다. 이러한 방법으로 그람-음성균 또는 그람-양성균에 의한 감염증을 방지, 경감시키고/시키거나 치료하여 성장을 촉진시키거나 사료의 유용성을 증진시킬 수 있다.
1,7-디아미노-6-플루오로퀴놀론-3-카복실산은 이미 유럽 특허원 제 0,090,424호에 공지되어 있다. 그러나, 신규한 본 발명의 1,7-디아미노-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산은, 하기 표 1,2 및 3에서 알 수 있는 바와 같이 항균 활성 및 혈청농도에 있어서 상기 공지 화합물보다 우수하다.
표 1은 EP-AS(유럽 특허공보) 제 0,090,424호에 공지된 유사한 6-모노플루오로유도체(IL)과 비교한, 실시예 3(Ⅰ)의 본 발명 화합물의 MIC 값을 나타낸다. 대부분의 경우 MIC값은 동일하나 몇몇 균주의 경우 이 값은 약 2 내지 4배가량 크다. 경구 및 비경구 투여에 따른 마우스의 약동력학연구에 있어서(표2 및 3참조), BAYQ 8805가 대조물보다 높은 혈청농도를 제공함이 증명될 수 있다. 시험관내 활성과 거의 동일하게 생체내에서도 경구 및 비경구 투여에 따른 우수한 생물학적 활성의 결과로서 치료활성의 가능성이 매우 높다.
[표 1]
Figure kpo00035
아가 희석 시험/등감도 시험 배치
[표 2]
Figure kpo00036
[표 3]
Figure kpo00037

Claims (7)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 1-아미노퀴놀론카복실산을, 경우에 따라 산 결합제 존재하에, 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시킴을 특징으로하여 다음 일반식(Ⅰ)의 1,7-디아미노-1,4-디하이드로-4-옥소-3-(아자)퀴놀린카복실산 및 약학적으로 유용한 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00038
    Figure kpo00039
    Figure kpo00040
    상기식에서 A는 질소 또는 C-R1(여기서 R1은 니트로그룹 또는 할로겐, 바람직하게는 불소이다)이고, R2및 R3는 같거나 다를 수 있고, C1-C3-알킬라디칼을 나타내거나, R2및 R3가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 5-원환 또는 6-원환의 헤테로사이클환을 형성할 수 있으며, 이는 환원으로서 -O- 또는 -S-원자, 또는 -SO--, -SO2- 또는 -N-R4그룹을 추가로 함유할 수 있고, 탄소원자상에서 C1-C3-알킬, 하이드록실, C1-C3-알콕시, 아미노, 메틸아미노 또는 에틸아미노에 의해 임의로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있으며, 각각의 경우에 하나의 탄소원자는 단 하나의 치환체만을 함유할 수 있고, 여기에서 R4는 수소; 탄소원자 1 내지 4개를 함유하며 하이드록실, 알킬 부위에서 탄소원자 1 내지 3개를 함유하는 알콕시, 알킬머캅토, 알킬아미노 또는 디알킬아미노그룹, 시아노그룹 또는 알킬 부위에서 탄소원자 1 내지 4개를 함유하느 알콕시카보닐그룹, 또는 벤질옥시카보닐그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐그룹; 지방족부위에서 탄소원자 4개까지를 함유하며 페닐라디칼에서 임의로 치환된 페닐알킬그룹; 하이드록실, 메톡시, 염소 또는 불소에 의해 임의로 일치환되거나 이치환된 페닐라디칼; 하이드록실, 메톡시, 염소 또는 불소에 의해 임의로 일치환되거나 이치환된 페닐아실라디칼; 탄소수 6까지의 옥소알킬라디칼 또는 사이클릭 부위에서는 탄소원자 6개까지를 함유하고 비사이클릭 부위에서는 탄소원자 3개까지를 함유하는 사이클로알킬-알킬 라디칼을 나타내고, R5및 R6는 같거나 다를 수 있으며, 수소 또는 C1-C4-알킬그룹을 나타내고, X는 수소, 니트로그룹 또는 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소를 나타내고, Y는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, X 및 R1이 할로겐, 특히 불소 또는 염소이고, R2,R3,R4,R5및 R6가 제1항의 정의와 같은 1,7-디아미노-1,4-디하이드로-4-옥소-3-(아자)퀴놀린 카복실산의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, A가 질소 또는 C-R1(여기서 R1은 니트로그룹이다)이고, X,R2,R3,R4,R5및 R6가 제1항의 정의와 같은 1,7-디아미노- 1,4-디하이드로- 4-옥소-3-(아자)-퀴놀린카복실산의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 1-메틸아미노-6,8-디플루오로-7-(4-메틸피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 1-메틸아미노-6,8-디플루오로-7-(1-피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 제조하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 1-아미노-6,8-디플루오로-7-(1-피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 제조하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 1-메틸아미노-6,8-디플루오로-7-(1-피롤리디닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 제조하는 방법.
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