JPS60204765A - １，７―ジアミノ―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―（アザ）キノリン―カルボン酸及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な１，７−ジアミ／−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−（アザ）キノリンカルボン酸、その製
造法、及び細菌性疾患防除における使用に関する。

式（１） 式中、 Ａは窒素又はＣ−Ｒ’であることができ、此処でＣ−Ｒ
’の Ｒ１はニトロ基又はハロゲン好ましくは弗素を表わす、 Ｒ２及びＲ３は同一か又は異なることができ、そしてＣ
１〜Ｃ３−アルキル基を表わすか、又はそれらと結合し
ている窒素原子と一緒になって、更にｉ構成員として一
〇−１−Ｓ−１−ＳＯ−２−ＳＯ２−１又は＝Ｎ−Ｒ’
の原子又は基を含むことができ、そして環構成炭素原子
が、０１〜Ｃ３−アルキル、ヒドロキシル、１〜３個の
炭素原子を有するアルコキシ、アミ７、メチルアミ７又
はエチルアミ／によって、各々の炭素原子が唯１個の置
換基を有する様に随時モ／−、ノー又はトリー置換する
ことのできる５貝環又は６貝環複素環を構成することか
でト、 此処で＝Ｎ−Ｒ→の Ｒ４は水素、１〜４個の炭素原子を有し、そして随時ヒ
ドロキシル、アルキル基に対して１〜３個の炭素原子を
有するアルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミ
／又はジアルキルアミ／基、シア７基、又はアルコール
部分に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
ル基、又はベンジルオキシカルボニル基により置換する
ことのできる分枝状又は直鎖状アルキル又はアルケニル
基、脂肪族部分に４個以下の炭素原子を有し、そしてフ
ェニル基において随時置換されていてよいフェニルアル
キル基、ヒドロキシル、メトキシ、塩素及び弗素により
随時モノ−置換又はノー置換されていて良いフェニル基
、ヒドロキシル、メトキシ、塩素又は弗素により随時モ
ノ−置換又はジー置換されていて良いフェニルアシル基
、６個以下の炭素原子を有するオキソアルキル基又は環
部分に６個以下の、そして非環部分に３個以下の炭素原
子を有するシクロアルキル−アルキル基を表わす、 Ｒ５及びＲ６は同一か又は異なることができ、水素又は
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示し、そして
更に Ｘは水素、ニトロ基又はハロゲン好ましくは弗素及び塩
素を表わす の、新規な１，７−ジアミ／−１，４−ジヒドロ−４・
オキソ−３−（アザ）キノリンカルボン酸及びその医薬
的に有用な塩が、医学的に、又魚類の疾患予防、治療を
ふくめで獣医学的に抗殺菌（ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａ
ｌ）活性化合物として適していることが発見された。

式（１）の好ましい化合物は、 式中 Ｘ及びＲ１がハロゲン、好ましくは弗素又は塩素を表わ
し、そして Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が上述された意味を有
する化合物である。

特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、 式中 Ａが窒素又はＣ−Ｒ１であることができ、此処でＣ−Ｒ
１のＲ１はニトロ基を表わすそして Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が」二連された意
味を有する 化合物である。

更に、式（Ｉ）の１，７−ジアミツー１．４−ノビドロ
ー４−オキソ−３−（アザ）キメリンカルボン酸は、式
（ＩＩ） 戸、 Ｒ５Ｒ６ 式中、 Ｘ、Ａ、Ｒ５及びＲ６は上述された意味を有し、そして Ｙはハロゲン、好ましくは塩素又は弗素を表わす、 の１−７ミノキ／リンカルボン酸を、 式（Ｉｌｌ） ２ ＼ Ｒ２及びＲ３は上述された意味を有する、のアミンと、
若し適当ならば酸結合剤の存在下に反応させる方法によ
って得られることが発見された。

ピペラジン及び１−アミ／−６１７，８−）リフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キメリンカルボ
ン酸を出発物質として使用した時は、反応過程は下記の
式で表わすことができる。

Ｈ２ 出発物質として使用することのできる式（ＩＩ）の１−
７ミ／キノリンカルボン酸は、下記の式に従って製造す
ることがで終る。

１ｌｆ２１ 夛 ０（、’、Ｅ。

（５） この反応でマロン酸ジエチル（２）はＯ−ハロゲノアロ
イルハライド（１）で、マグネシウムエチラートの存在
下にアシル化され、７０イルマロン酸エステル（３）を
与える（Ｏｒｇａｎｉｃｕｍ、第３版（１９６４年発行
）４３８頁参照）。（３）の化合物を水性媒体中で、触
媒量の硫酸又はｐ−トルエンスルホン酸を用いて部分加
水分解及び脱炭酸スると、アロイル酢酸エチルエステル
（４）　カ好収率で得られる。そして同生成物はオルト
ギ酸トリエチルエステル／無水酢酸を用いて２−アロイ
ル−３−エトキシ−アクリル酸エチルエステル（５）に
変えられる。

α）　化合物（５）は１，１−ジアルキルヒドラジン（
６）（式中、Ｒ″及びＲ６はＣ′、〜Ｃ′４−アルキル
）との反応により２−オーイル−５−ヒドラジノ−アク
リル酸エステル（７）Ｋなる。反応は発熱反応で、溶媒
、例えばエタノール、塩化メチレン又はトルエン中で行
なわれる。

Ｉｂノ （Ｒ５，Ｒ６はＣ’、　−６４−アルキル）ＩＮ ■ （７） （Ｒ５，Ｒ６はＣ′１〜Ｃ゛、−アルキル）ｂ）　化合
物（５）は１−アルキル−１−アシル−ヒドラジン（８
）との反応で２−アロイル−３−ヒドラジノアクリル酸
エステル（９）を与える。

ｉ１ ７ （９） この式中 Ｈ’ＳはＣ゛１〜Ｃ°、−アルキルを表わし、そして Ｒ７は水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、フ
ェニル又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシを表
わす。

Ｃ）　最後に、（５）の化合物はヒドラゾン（１０）と
反応してエンヒドラジン（１１）に変えられる。

ｕ］１ 式中 Ｒ８は水素、Ｃ′１〜Ｃ°、−アルキル又はフェニルを
示すことができ、そして Ｒ９はＣ’、〜Ｃ′、−アルキル又はフェニルを示すこ
とができる。

２−アロイル−３−ヒドラジン−アクリル酸エステル（
７）、（９）、及び（１１）は、若し適当であれば稀釈
剤及び酸結合剤の存在下に約６０゜〜６００℃、好まし
くは８０〜１８０℃で環化させると、置換−１−アミノ
−（アザ）キノロンカルボン酸エステル（１２）、（１
６）及び（１４）になる。

使用することのできる稀釈剤は、トルエン、ジオキサン
、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、スル
ホラン、ヘキサメチル燐酸トリアミド及びＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドである。

この反応段階で使用可能な酸結合剤はカリウムｔｅｒｔ
−ブチラード、ブチル−リチウム、リチウムフェニル、
ナトリウムメチラート、水素化ナトリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸μカリウム、ＤＢＵ（１，８−ジアザジシク
ロ［５，４，０１ウンデセン−７）及び、若しハロク゛
ン原子が、化合物（７）、（９）又は（１１）のアロイ
ル基の２つの位置にあるならば、弗素、そして好捷しく
は弗化カリウム又は弗化ナトリウムである。塩基を５モ
ル係過剰に使用するのが有利である。

最終段階で、化合物（１２）のエステル加水分解を塩基
性又は酸性条件下に行ない、（アザ）キノロンカルボン
酸（ＴＩ）（Ｒ’及びＲｏはＣ゛１〜０゛４−アルキル
）にする。

１−アシルアミノ−キノロンカルボン酸エステル（１６
）の２当量のアルカリ金属水酸化物溶液との反応では、
アシル基が開裂し、エステル基が加水分解される。対応
する（アザ）キノロンカルボン酸（Ｈ）（Ｒ’はＨ，Ｒ
’はＣ゛、〜Ｃ゛４−アルキル）が好収率で得られる。

若し、ヒドラゾンエステル（１４）の基、Ｒ８及びＲ９
が例えばメチル基を表わすならば、１モルの水及び触媒
量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下に開裂反応を実施
でき、１−アミノ−（アザ）キノロンカルボン酸エステ
ル及びアセトンが得うれる。それによってアセトンはイ
ンプロパツールとの平衡状態から留出される。１−アミ
ノ−（アザ）キノロンカルボン酸エステルは、それから
アルカリ条件下で加水分解され、対応する（アザ）キノ
ロンカルボン酸（■）（Ｒ５、Ｒ６はＨ）を与える。

出発物質として使用されるＯ−ノ・ロケ・ノー（ヘテ）
７０イルノ・ライド（１）は公知であるか、又そのある
ものは文献から公知の方法によって得ることができる。

例えば例として挙げ得るものには２．６−ジクロロニコ
チン酸クロリドがある（ＦＡｉ’ｕｔｔｅｒｅｒ及びＣ
’、　１）、　ｌ１ｌｅｉｓ、　ｌ１ｅｌｖ、　Ｃ’ｈ
ｉｍ。

Ａｃｔα５９．２２２　（１９７６）参照）。

２．３．４．５−テトラフルオロベンゾイルクロリド及
び２．４．５１リフルオロベンゾイルクロリドは、夫々
文献から公知の２．３．４．５−テトラフルオロ安息香
酸（Ｇ、　Ｇ、　Ｙａｋｏｂｓｅｎ。

Ｖ、Ｎ、０ｄｉｎｏｋｏｖ及びＮ、Ｎ、Ｖｏｒｏｚｈｔ
ｓｏｖ　Ｊｒ、。

Ｚｈ、　０ｂｓｌｂ、　Ｋｈｉｍ、３６　（１９６６）
参照）及び２．４．５−トリフルオロ安息香酸（Ｊ、Ｉ
。

Ｊ）ｅＧｒａｗ、　Ｍ、　（、’ｏｒｙ及びＪＶ、Ａ、
　５ｌｃｉｎｎｅｒ、Ｊ。

Ｃ’ｈｅｍ、Ｅｎｇ’、１）ａｔａ　１３．５８７（１
９６８）参照）から、これを塩化チオニルと公知の方法
で反応させて得られている。２．３，４．５−テトラフ
ルオロベンゾイルクロリドは、７５〜８０°Ｃ／１７ｍ
ｂａｒの沸点を有する。２，４．５−トリフルオロベン
ゾイルクロｌＪｌ’！’１８２〜８５℃／　１３　ｍｂ
αｒの沸点を有する。

２．４−ジクロロ−５−フルオロ−３−ニトロベンゾイ
ルクロリドは、２．４−ジクロロ−５−フルオロ安息香
酸をニトロ化して、２，４−ジクロロ−５−フルオロ−
３−二トロ安息香酸を得、これをチオニルクロリドと反
応させて得られる。

出発物質と（−て使用されるアミン（用）は公知である
か、又は文献から公知の方法によって得ることができる
。例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ジメチ
ルアミン、ピペラジン、１−メチルピペリジン、１−エ
チルピペリジン、１−β−ヒドロギシエチルビ被クリジ
ン１−ホルミルピペリジン、２−メチルピペリジン、１
．２−ジメチルピペリジン、２−エチルピペリジン及び
２−プロピルピペリジンを挙げることができる。

出発物質として使用されるヒドラジン訪導体（６）、（
８）及び（１０）も同様如公知であるか、又はそれらは
文献から公知の方法によって製造することができる。

例えばジメチルヒドラジン、ジエチルヒドラジン、ジ−
ｎ−ブチルヒドラジン、１−ホルミル−１−メチルヒド
ラジン、１−ホルミル−１−エチルヒドラジン、１−ホ
ルミル−１−／ｒＬ−ブチルヒドラジン、１−アセチル
−１−メチルヒドラジン、１−７セチルー１−エチルヒ
ドラジン、１−ベンゾイル−１−メチルヒドラジン、１
−エトキシカルがニル−１−メチルヒドラジン、アセト
ンヒドラゾン、ベンズアルデヒドヒドラゾン、アセトフ
ェノンヒドラゾン、ベンゾフェノンヒドラゾンおよびメ
チルエチルケトンヒドラゾンが挙げられる。

化合物（■）と化合物（ｍ　）の反応は、好寸しくけ稀
釈剤、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミ
ド、スルホラン、水、アルコール、例えばメタノール、
エタノール、ｎ−プロｌｅノール又はイア７’ロバノー
ル、グリコールモノメチルエーテル又はピリジン中で実
施される。これらの希釈剤の混合物も又使用することが
できる。

通常の無機及び有機酸結合剤は全て、本発明反応の酸結
合剤として使用することができる。これらには、好まし
くはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機
アごン及びアミジンが含まれる。特に好ましいものとし
て特定のものを誉げると、トリエチルアミン、１．４−
ジアザビシクロＣ２，２，２〕オクタン（ＤＡｉぜｃ’
Ｏ）、過剰量ノアミン（１１０又は１，８−ジアザビシ
クロ［５，４，０〕ウンデセン−７（ＯＢＵ）がある。

反応温度はかなりの範囲で変えることができる。

一般に反応は０〜２００℃、好ましくは２０〜１６０℃
で実施される。

反応は常圧下又は加圧下に実施することができる。一般
に反応は１〜１００ｂαｒ１好捷しくは１〜１Ｑ　ｂａ
ｒの加圧ネ′に実施される。

本発明の方法を実施する際には、式（ＴＩ）のカルボン
酸１モル当り、式（１１１）のアミン１〜１５モル、好
ましくは１〜６モルが使用される。

特に挙げることのできる活性化合物は、１−アミノ−６
，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、１
−アミノ−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オギソー７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６
−キノリンカルボン酸、１−アミノ−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−エチル
−１−ビー’！ラジニル）−３−キノリンカルボン酸、
１−アミノ−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（３−メチル−１−ビ波うジニル）−
３−キノリンカルボン酸、１−アミノ−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−（５，４−ジメ
チル−１−ピペラジニル）−６−キノリンカルボン酸、
１−メチルアミノ−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キ
ノリンカルボン酸、１−メチルアミノ−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７〜（４−メチ
ル−１−２ベラジニル）−キノリンカルボン酸、１−メ
チルアミノ−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（４−エチル−１−ピペラジニル）−
６−キノリンカルボン酸、１−ジメチルアミノ−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（
１−ビベラジニルンー３−キノリンカルｙＪ＋’７酸、
１−ジメチルアミン−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−６−キラリンカルがン酸、１−ジメチルアミノ
−６−フルオロ−８−二トロー１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（１−ピロリジニル）−３−キノリンカル
ボン酸、１−ジメチルアミノ−６−フルオロ−８−ニト
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラ
ジニル）−６−キノリンカルボン酸、１−ジメチルアミ
ノ−６−フルオロ−８−二トロー１．４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３
−キノリンカルボン酸、１−メチルアミノ−６−フルオ
ロ−８−ニトロ−１，７Ｉ−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（１−ピペラジニル）−５−キノリンカルボン酸、１
−メチルアミノ−６−フルオロ−８−二トロー１，４−
ジヒドロ−４−オキソー７−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−５−キノリンカルボン酸、１−アミノ−６−
フルオロ−８−ニトロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸
、及び１−アミノ−６−フルオロ−８−ニトロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−３−キノリンカルボン酸及びそれらの薬学
的に有用な酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金
属塩又は水和物である。

出発物質の製造突胞（ｆ’１ 実施例　Ａ １６Ｆの２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾ
イル）−３−エトキシアクリル酸エチルを７０ｍ１のエ
タノールに溶かした溶液に、ドライアイス−アセトンで
一２５°Ｃ〜−３０℃に冷却しながら、はじめに２．８
２のヒドラジン水和物そして、５０分後に１２．８ｆの
アセトンを滴下する。混合物はゆっくりと室温に迄持っ
て来、それから２０°Ｃ〜２５℃で更に１時間攪拌する
。それから溶媒を真空下に留去し、橙色に４色した残液
をシクロヘキサン／軽油から再結晶する。１２．５Ｆの
２−　（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）
−３−（２−プロピリデンヒドラジノ）−アクリル酸エ
チル（融点二８６℃）が得られる。

１０．３８１の２−（２，３，４，５−テトラフルオロ
ベンゾイル）−３−（２−プロピリデンヒドラジノ）−
アクリル酸エチル、２２の弗化ナトリウム及び６０７の
ジメチルホルムアミドとを、１５０〜１６０℃で２．５
時間加熱する。ジメチルホルムアミドを真空中で除き、
残渣をｃｌｌ、ｃ　１２／１１２０に取り込みそし−７
−（、’Ｈ，Ｃ１，相はｉ’Ｖａ２５０４で乾燥後真空
中で濃縮する。エタノールから再結晶すると、６２の６
．７．８−トリフルオロ−１−（２−プロピリデンアミ
ノ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸エチル（融点１６６℃）が得られる。６２のプ
ロピリデンアミノ−キノリンカルボン酸エステルの７２
ｍ１インプロパツール懸濁液及び０．７２の水を７０℃
で、０．１６１のｐ−トルエンスルホ／酸と共に１時間
加熱する。それから約５０ｍ／を常圧で留去させ、そし
て残渣に２５ｍｅの水を加える。冷却下に固体を吸引濾
過し、そしてインプロパノールー水、１：１混合物で洗
浄する。４，７１の１−アミノ−６，７，８，−）すＩ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチル（融点２１７℃）が得られる。

５．７２の１−アミノ−キノリ７カルぎン酸エチルを１
．２５　Ｆの水酸化カリウムと共に１００７の水中で２
．５時間還流する。溶液は暖かい中Ｖｃ濾過し、残渣は
水で洗浄する。涙液は、水冷下に濃塩酸を１：１に稀釈
して得た塩酸でｐＨ１〜２に酸性化し、そして生成した
沈殿は吸引濾過、水洗し、そして真空下１００℃で乾燥
する。アセトニトリルから再結晶して、４２の１−アミ
ノ−６，７゜８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−６−キノリンカルボン酸（融点）が得られる
。

出発物質の製造 ２０、１　ｆの金属マグネシウムの削り片を４０ｍ／の
無水エタノール中に懸濁する。４−の四塩化炭素を加え
、反応が始まったら、１６２．２２のマロン酸ジエチル
、８０Ｔｎｌの絶対エタノール及び３２０ゴの絶対トル
エンの混合物を５０〜６０℃で滴下する。反応が止んだ
ら、反応混合物は、６０℃で更に２時間加熱し、そして
ドライアイス／アセトンで一５℃〜−１０℃に冷却し、
それから１７５．５２の２．３．４．５−テトラフルオ
ロベンゾイルクロリドの１００１ｎｌの絶対トルエン溶
液を同温度でゆっくりと滴下する。反応混合物は０〜−
５、℃で１時間攪拌し、そして−晩で室温に迄持って来
る。更に水冷下、５５０−の氷水及び５０１ｎｔ、の濃
硫酸の混合物を加える。相分離してから水相をトルエン
で２回抽出する。トルエン溶液を合せて、塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄し、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し７
、そして溶媒は真空下に留去する。

２８４．８ｒの２．５，４．５−テトラフルオロベンゾ
イル−マロン酸ジエチルが、粗生成物として得られる。

０．３９のｐ−）ルエンスルホン酸を、２Ｂ４．ＢＶの
粗２．３．４．５−テトラフルオロぺ／シイルーマロン
酸ジエチルの乳化液に添加する。混合物は、よく攪拌し
ながらＳ点で４．５時間加熱し、それから乳化液は冷却
し、そして塩化メチレンで数回抽出する。塩化メチレン
溶液は一緒にして、塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして溶媒は真空下に留
出させる。残渣を高真空下に分留して、沸点７５〜９６
℃７０．０６〜０．０９　ｍｂａｒの２．３．４．５−
テトラフルオロベンゾイル酢酸エチル１６０．２ｆを得
る。

１１０．７！Ｍの２．３．４．５−テトラフルオロベン
ゾイル酢酸エチル、９３．５９のオルトギ酸エチル及び
１０７２の無水酢酸の混合物を１５０℃で２時間加熱、
する。揮発性成分は、水流ポンプ真空下に留出させ、そ
して最後に高真空下に１２０℃の浴温で加熱すると、１
２３．５Ｍの粗製２．３．４．５−テト５フルオロベン
ゾイルー３−エトキシアクリル酸エチルが残渣として得
られる。同生成物は純度が高く、そのまま充分反応に使
用することができる。

３．８ｔの１−ホルミル−１−メチルヒドラジンを、１
６グの２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイ
ル）−３−エトキシアクリル酸エチルの６０ｍ１エタノ
ールに溶かした溶液に水冷攪拌下に滴下する。反応混合
物は室温で１時間攪拌し、６０−の水を加え、混合物は
氷冷し、そして出て来た沈殿は吸引濾過し、水−エタ／
°−ル（１：１）混合物で洗浄する。１２２の２−（２
，３，４゜５−テトラフルオロベンゾイル）−３−（２
−＊ルミルー２−メチルヒドラジノ）−アクリル酸エチ
ル（融点９２℃）が得られる。

１２２の上記化合物を２．２７の弗化ナトリウム及び１
００ｍ／のジメチルホルムアミドと共に１６０℃で２時
間加熱する。反応混合物は４００　ｍｌの氷水に注ぎ、
そして固体物質は吸引炉別、Ｂ、Ｏで洗浄そして真空下
１００℃で乾燥する。９．８２の６．７．８−トリフル
オロ−１−（ホルミルメチルアミン）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステ
ル（融点１８５℃）が得られる。

９．６７のホルミル−メチル−アミノ−キノリンカルボ
ン酸エチル、１５０−のエタノール、０．８πｌの１１
２０及び４．１　ｍｌのトリエチルアミンの混合物を沸
点で還流下に２時間攪拌する。それから１５０１ｅｅの
氷水を加え、そして生成した沈殿は吸引Ｐｉｂ％し、エ
タノール−水（１：１）混合物で洗浄する。

７、５　ｆ／の６．７．８−トリフルオロ−１−メチル
アミノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリン
カルボ／酸（融点１８９°Ｃ）が得られる。

７．５２の１−メチルアミノ−３−キノリンカルボン酸
ニスデル、５５ｍ１の氷酢酸、４０ｍ（！の水及び６　
ｍｌの濃硫酸を２時間還流する。反応溶液は冷却し、氷
上に注ぎ、生成した沈殿は吸引′濾過、水洗そして真空
下１００℃で乾燥する。ジメチルホルムアミド／エタノ
ールから再結晶すると、４８２の６．７．８−トリフル
オロ−１−メチルアミノ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−キノリンカルボ／酸（融点２４０℃）が得られる。

実施例　Ｃ゛ （） ３１りの１，１−ジメチルヒドラジンを、１６２の２−
（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）−６−
エトキシアクリル酸エチルの６０ｍ７！エタノール溶液
に水冷攪拌下に滴下する。反応混合物は室温で１時間攪
拌し、６ＣＪｎｄ’！の水を加える。混合物は氷冷し、
出て来た沈殿は吸引炉別し、そして水−エタノール（１
：１）混合物で洗浄する。１２．９ｆＩの２−（２，３
，４，５−テトラフルオロベンゾイル）−３−（２，２
−ジメチルヒドラジノ）−アクリル酸エチル（融点８１
℃）が得られる。

１２．９９の上記化合物を、２．５ｆｌの弗化ナトリウ
ム及び１００＊ｆのジメチルホルムアミドと共に１６０
℃で２時間加熱する。反応混合物は４００．７．８−）
リフルオロ−１−ジメチルアミノ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−６−キノリ／カルボン酸エチル（ｌｉｉ虫
点１７２℃）が得られる。

１１．２９の上記の１−ジメチルアミノ−６−キノリン
カルボン酸ニスデル、７０ｒ、ｑ／の氷酢酸、５５ｍｅ
の水及び７．８　ｍｌ（７’）　濃硫酸を、２時間還流
する。反応溶液は冷却してから氷に注ぎ、生成した沈殿
は吸引濾過、水洗し、そして真空中１００℃で乾燥する
。ジメチルホルムアミド−エタノールから再結晶すると
、８．５ｒの６．７．８−トリフルオロ−１−ジメチル
アミノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
−カルボン酸（分解点２９３〜２９５°Ｇ）が得られる
。

本発明最終生成物の製造実施例 実施例１ １．９５？の１−メチルアミノ−＋Ｓ、７．８−）リフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリン
カルボ／酸、”ｒ、０５？の無水ピペラジ／及び２０　
ｍｌ：の乾燥ピリジンの混合物を６時間還流する。溶媒
は真空下に留出させ、残渣を２０−の水中に取り、濃塩
酸１：１稀釈液で、冷却下ｐＥ７〜８とし、出て来た沈
殿は吸引流過、氷水洗浄そして真空下に１００℃で乾燥
する。１．８２の１−メチルアミノ−６，８−ジンルオ
ロ−７−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−６−キノリ／カルボン酸（分解点、２７６〜
２７８℃）が得られる。

下記の化合物が実施例と同様にして得られる。

２　Ｃ’ｌｌ、　Ｃ’Ｂ３（、’Ｈ８２４６３Ｃ“Ｈ８
１１Ｃ’ｌｌ、　１２５ 実施例　５ ２、Ｂ１１の１−ジメチルアミノ−６’、　７　、８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキシー６−キ
ノリ／カルボン酸、４．６ｙの無水ピペラジン及び５０
ｍ１の乾燥ピリジンの混合物を沸点で還流下６時間加熱
する。ついでピリジノを真空下に留出させ、１［１ｍｌ
の水を残渣に加える。溶液ｐＨを、濃塩酸で約１にし、
出て来た沈殿を吸引濾過し、少量の水冷１０幅濃度塩酸
及びエタノールで洗浄する。真空下１．００℃で乾燥す
ると、１．５２の１−ジメチルアミノ−６，８−ジフル
オロ−７−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−
４＝オキソ−３−キノリ／カルボン酸□塩酸塩（分解点
、２８４〜２８６°Ｃ）が得られる。

実施例　６ ２、７２　、ｒの１−メチルアミノ−６、７、，８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リ７カルボン酸、２．５ｆのピロリジン、及び３０ｍ／
！のピリジンの混合物を沸点で６時間加熱する。溶媒を
真空下に留去し、残渣に２０πβの水を加える。水冷下
、１０チ濃度の塩酸でｐＨを１〜２にし、そして生成し
た沈殿は吸引濾過、水洗、そして真空下１００℃で乾燥
する。。グリコールモノメチルエーテル／エタノールか
ら再結晶すると、２．４２の１−メチルアミノ−６，８
−ジフルオロ−７−（１−ピロリジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキシー６−キノリ／カルボン酸（分解点
、２８２〜２８６°Ｃ）が得られる。

下記の化合物が、実施例６と同様にして得られる。

７　−（、’Ｂ１Ｃ’Ｈ２Ｃ”Ｈ２Ｃ’Ｅ２−　１１　
１１　２７４８　−（、’Ｊ１２Ｃ’Ｈ２ｃ’Ｅ２ＣＨ
２−（、’ｌｌ、ｃ’Ｒ８２７９９−Ｃ’Ｈ２Ｃ’Ｈ，
０ＣＲ２（、’Ｈ２−（、’１１３Ｃ’１１３２８４実
施例　１１ ３．３７の１−ジメチルアミノ−７−りロロー６−フル
オロー８−ニトロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソー６
−キノリ／カルボン酸、３．１Ｆの１−メチルビペラジ
ン及び２５ｍ１’のジオキサンの混合物を３時間還流す
る。溶媒を真空下に留去し、残渣は２５ｍｅの水中に懸
濁させ、そしてそのｐＨを１０係濃度の塩酸で１にする
。出て来た沈殿を、冷却下吸引済過し、少量の冷１０憾
濃度塩酸及びエタノールで洗浄する。３．６２の１−ジ
メチルアミノ−６−フルオロ−８−ニトロ−７−（４−
メチル−１−ビ被うジニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−６−キラリンカルボン酸（分解点：２９２〜２
９４℃）が得られる。

下記の化合物が実施例１１と同様に得られる。

１２　１１　ＣＤ、　２８４ 実施例　１４ ｔ） ６．６ｆの１−ジメチルアばノー７−クロロ−６−フル
オロ−８−ニトロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６
−キラリンカルボン酸を、６ｆのピロリジンと実施例１
１と同様に反応させ、そして１０％濃度の塩酸でｐＨを
１にし、３．４２の１−ジメチルアミノ−６−フルオロ
−８−ニトロ−７−（１−ピロリジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−６−キラリンカルボン酸を単離ス
る。

グリコールモノメチルエーテルから再結晶すると、得ら
れた結晶は２６６〜２６８℃の融点（分解）を有する。

実施例　１５ ３グの１−メチルビペラジンを、２．５５９の１−メチ
ルアミノ−７−クロロ−１，４−ジヒト９０−４−オキ
ソー１，８−ナフチＩノジン−３−カルデン酸の３０−
エタノール懸濁液に、攪拌下に滴下する。酸は僅かに発
熱しながら溶解する。反応混合物は沸点で１時間加熱し
、エタノールを留出させ、反応生成物は１Ｎ−水酸化ナ
ト１）ラム溶液に溶解する。沢過した溶液を、１０係濃
度の塩酸でｐＨ６にする。生成した沈殿を、冷却下にＦ
ｇｌし、少量の冷水及びエタノールで洗浄し、そして真
空下８０℃で乾燥する。６．１２の１−メチルアミノ−
７−（４−メチルづ一ビ啄うジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ／
酸塩酸＃ｉＬ（分解点、３２８℃）が得られる。

下記の化合物が実施例１５と同様にして得られる。

１６　１１　ＨＣ’Ｈ，３１６ １７ＨＯＣＨ，ＣＨ２−Ｅ　Ｃ”ｌｌ、　３１３１　Ｂ
　ｃＥ、　（、’ｌｌ　（、’Ｈ３２７６実施例　１９ ２．６ｔの１−メチルアミノ−７−クロロ−１゜４−ジ
ヒドロ−４−オキソづ、８−ナフチ１ノジンー　ローカ
ルピン酸を６０ｍ１のエタノール中に懸濁する。５２の
ピロリジンを、水冷攪拌下に滴下する。反応混合物は更
に室温で１０分間そして還流下に１時間攪拌する。エタ
ノールを真空下に除去し、残渣を１Ｎ−水酸化ナトリウ
ム溶液に溶解させ、そして得られた溶液を濾過、ついで
１０嶋濃度塩酸で酸性にする。生成した沈殿を吸引戸別
、水洗、そして真空下８０６Ｃで乾燥する。ジメチルホ
ルムアミドから再結晶すると、２，２ｆの１−メチルア
ミノ−７−（１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（
分解点、６３８〜６４０℃）が得られる。

下記の化合物が実施例１９と同様にして得られる。

２０　（０％）ｓ　ＨＣ’ｌｌｓ　２７８２１　−（Ｃ
’Ｒｔ）ｚＯ（Ｃ’＃２）ｚ−Ｉｔ　ｃ’ｌｌｓ　２８
８本発明の化合物は、グラム−陽性及び陰性細菌、特に
工／テロバククー類（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃ
ｅａｅ）そして特に色々な抗生物質、例えばペニシリン
、セファロスポリン、アミノグリコシド、スルホンアミ
ド及びテトラサイクリンに抵抗性を有する細菌類に対し
て広範囲な段組菌性（ａｎｔｉｂαｃｔｅｒｉａｌ）活
性を示す。

本発明の化合物は、強力なそして広範な抗微生物（ａｎ
ｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　）活性を有し、同時その毒性
は低い。これらの性質により、本発明の化合物は、医学
における化学療法用化合物として、又無機及び有機材料
、特にあらゆる種類の有機材料、例えば重合体、潤滑剤
、塗料、繊維、皮革、紙及び木材、食品及水の保存防腐
用物質として使用することができる。

本発明の化合物は、非常に広範囲の緘生物に対して活性
である。本発明の化合物の助けを借りて、ダラムー陰性
及−陽性細菌類及び細菌様微生物を防除し、これら病原
体によって惹き起された疾患を予防、軽減及び／又は治
癒することができる。

本発明の化合物は、細菌及び細菌様微生物に対して特に
活性である。本発明の化合物は、従って医学及び獣医学
の分野で、病原体による局部及び全身感染の予防及び化
学療法に特に適している。

例えば下記の病原体又は下記の病原体の混合物によって
起る局部及び全身性疾患を治療及び／又は予防すること
ができる。

単球菌科（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃａｃｅａｅ　）例えばブ
ドウ球菌（Ｓ　ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ　）、例えば
黄色ブドウ球菌（Ｓ　ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｌｌ、ｓ
　ａｕｒｅｗｓ　）、及び表皮ブドウ球菌（Ｓ　ｔｅＬ
ｐｈ、ｅｐｉｄｒｍｉｄｉｓ　）、乳酸菌科（Ｌａｃｔ
ｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ　）、例えば連鎖球菌属（
Ｓ　ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ　）、例えば化膿連鎖球菌
（Ｓ　ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｒｂｓ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ
　）、α−及びβ−溶血性連鎖球菌（Ｓ　ｔｒｅｐｔｏ
ｃｏｃｃｊ　）、非−（γ−）−溶血性連鎖球菌（ｎｏ
ｎ−（ｒ）−ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃ　Ｓ　ｔｒｅｐｔｏ
ｃｏｃｃｉ　）大便連鎖球菌（ＥｔＬｔｔｔｒｏｃｏｃ
ｃｉ　）及び肺炎双球菌（１）ｉｐｌｏｃｏｃｃｕｓ　
ｐｎｅｒｂｍｏｎｉａｅ　）　（ｐｎｅｔｂｍｏｃｏｃ
ｃｉ）（Ｓ　ｔｒ、　＝＝　Ｓ　ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
ｒｂｓ　）腸内菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃ
ｅａｅ　）、例えばコリイ（Ｃ’ｏｌｉ）群のニジエリ
ビア族バクテリア（Ｌ°５ｃｈｅｒｉｃｈｉａｅ　ｂａ
ｃｔｅｒｉａ　）例えば大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉ
ａ　ｃｏｌｉ）、エノテロノＺクテル、ノＺクチリア（
Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　ｂａｃｔｅｒｉａ　）例え
ば工／テロハクテアｂ　７　ｘ　ｏグネス（Ｅ、　ａｅ
ｒｏｇｅｎｅｓ　）及びエンテロバクテルクロアカエ（
Ｅ、　（、”１ｏａｃｅａｅ　）クレブシェラ属バクテ
リア（ＫｌｅｂｓｉｅＬａ　ｂａｃ−ｔｅｒｉａ　）、
例えば肺炎桿菌（Ｋ、　ｐｎｅｒＬｎｏｎｉａｅ　）、
セラチア属（Ｓ　ｅｒｒａｔ　ｉａ　）例えば霊菌（Ｓ
　ｅｒｒａ−ｔｉａ　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ　）　（Ｅ
、＝Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　）（Ｋ、　＝Ｋｌｅｂ
ｓｉｅｌｌａ　）、及びゾロチウム群のプロテウス族（
Ｐｒｏｔｅａｅ　）　、例えばプロテウス属（ｐｒｏｔ
ｅｗｓ　）　、例えば尋常変形ｉｌ　（Ｐｒ、　ｕｕｌ
ｇａｒｉｓ　）、モルガフｇ形菌（ｐｒ、ｍｏ−ｒｇａ
ｎｉｉ　）、レットグル変形菌（Ｐｒ、　ｒｅｔｔｇｅ
ｒｉ　）及び奇怪変形菌（Ｐｒ、　ｍ１ｒａｂｉｌｉｓ
　）　（Ｐｒ、　＝Ｐｒｏ−ｔｅｕｓ）： フソイトモナス科（ｐｓｅｒｂｄｏｍｏｎａｄａｃｅａ
ｅ　）、例えばプンイドモナス（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎα
Ｓ）バクテリア、例えば緑膿菌（ｐｓ、　ａｅｒｒｔ、
ｇｉｎｏｓａ　）　（ｐｓ、＝Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
）： バクテロイド科（ＩＪａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ　）
、例えばバクテロイド属（７（αｃｔｅγｏｉｄ、ｅｓ
）バクテリア、例えばバクテロイデスフラギリス（Ｂ、
　ｆｒａｇｉｌｉｓ　）（Ｂ、＝Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅ
ｓ）　：マイコプラズマ科（Ｍｙｃｏｐｌαｓｍαｅ）
、例えばマイコプラズムニウモニア（Ｍｉｃｏｐｌａｓ
ｍａ　ｐｎｅｕ−ｍｏｎｉａ）、 上記の病原体は、単なる例示であり、本発明はこれに決
して拘束されないと解釈すべきである。

本発明の化合物によって予防、軽減及び／又は治鋲し得
る疾患としては、例えば気道及び咽頭肺疾患：耳炎；咽
頭炎；肺炎；腹膜炎；腎孟腎炎；膀胱炎；心内膜炎：全
林感染；気管支炎；関節援；局所感染及び敗血症である
。

本発明は、無寡、年越性の薬学的に適当な賦形剤の他に
、本発明の化合物を１柚又はそれ以上含有するか、又は
＋：孫明の活性化合物の１種又はそれ以上から成る薬剤
並びにこれら薬剤の製造法を含んでいる。

本発明は又、投与量単位に作られた薬剤も含んでいる。

これは薬剤が、個々の投与量の分数又は倍数に相当する
廿の活性化合物を含“む、例えば錠剤、糖衣剤、カプセ
ル剤、丸剤、坐剤、及びアンプル剤であることを意味す
る。投与単位として、例えば個々の投与量の例えば１，
２．３又は４倍量又は係、係又は層相を含むことができ
る。

個々の投与量は、好ましくは１回の投系で投与される量
の活性化合物を含んでおり、通常それは１日当りの全投
与量、その棒、晃又は＋４　ｖｃ相当する。

無毒、不活性で薬学的に適当な賦形剤とは、固体状、半
固体状又は液状稀釈剤、充填剤及びあらゆる種類の剤型
補助剤と理解されたい。

好ましい薬剤として、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤
、顆粒剤、坐剤、液剤、１８濁剤、乳液、塗布剤、軟膏
、グル、クリーム、ローション、粉剤及び散布剤が挙げ
られる。

錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤は、活性化
合物又はその複数と共に通常の賦形剤、（α）充填剤又
は増針剤、例えば澱粉、乳糖、蔗糖、ぶどう糖、及びマ
ニトール及びシリカ、（ｂ）結合剤、側光はカルボキシ
メチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビ
ニルピロリドン、（Ｃ）調湿剤、例えばグリセリン、（
ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び炭酸ナト
リウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えば・ゼラフイン、及び
（ト）吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物、
（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセリ／
モノステアリン酸エステル、（ｈ）吸着剤、例えばカオ
リン及びベントナイト及びＣｉ＞潤滑剤、例えばメルク
、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム
及び固体状ポリエチレングリコール又は（ａ）かう（ｉ
）迄拳げた化合物の混合物を含むことができる。

錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤は通常の剤
皮及び外皮を有することができ、随時乳白剤を含んでい
ても良く、又活性化合物又はその複数だけを好ましくは
腸管の一定部分に、１適時徐々に、例えは高重合物及び
ワックスを使用した埋没組成物を用いて放出する様な組
成物であることもできる。

活性化合物又はその複数は、随時１８＋又はそれ以上の
上述し７た賦形剤と共にマイクロカプセルにすることが
できる。

坐剤は、本活性化合物又はその複数に加えて更に、通常
の水溶性又は水不尋性賦形剤、例えばポリエチレングリ
コール、脂肪、例えばココア脂、及び高級エステル（例
えばＣ′１．−アルコールとＣ′、６−脂肪酸とのエス
テル）又はこれら物質の混合物を含むことができる。

軟膏、塗布剤、クリーム及びケ゛ルは、活性化合物又は
その複数に加えて更に、通常の賦形剤、例えば動物性又
は植物性脂肪、ワックス、ツクラフイン、澱粉、トラガ
カンス、繊維素誘導体、ポリエチレングリコール、シリ
コ−７類、ベントナイト、シリカ、タルク、及び酢化亜
鉛又はこれら物質の混合物を含むことができる。

粉剤及び散布剤は、活性化合物又はその複数に加えて、
更に通常の賦形剤、例えば乳糖、タルク、シリカ、水酸
化アルミニウム、珪酸カルシウム、及びポリアミド粉又
はこれら物質の混合物を含むことができる。散布剤は更
に通常の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素類を含
むことができる。

液剤及び乳剤は、活性化合物又はその複数に加えて、更
に通常の賦形剤、例えば溶媒、可醇化剤及び乳化剤、例
えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸
エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安、ｌｔ？
ｒ酸ベンジル、プロビレ／グリコール、１．３−ブチレ
ングリコール、ジメチルホルムアミド、油脂類、特に綿
実油、落花生油、とうもろこし油、オリーブ油、ひまし
油及びごま油、グリセリン、グリセリ／ホルマル、テト
ラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコー
ル及ヒソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれら物質の
混合物を含むことができる。

非経口投与するために、液剤及び乳剤は、血液と等張な
無菌形にすることもできる。

懸濁剤は、活性化合物又はその複数に加えて更に、通常
の賦形剤、例えば液状イイｖ釈剤、例えば水、エチルア
ルコール、又ハフロピレングリコール、及び懸濁剤、例
えばエトキシ化インスデアリルアルコー）ｖ、ｙ４＋）
オキシエチレンンルビトールエステル及びンルビタ／エ
ステル、微小結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウ
ム、ベントナイト、寒天、及びトラガカンス又はこれら
の物質の混合物を含むことができる。

上述した剤形は父、着色剤、防腐剤、香り及び風味を改
良する添加剤、例えば博荷油、ユーカリ油、そして甘味
剤、例えはサッカリンを含むことができる。

治療的に活性な化合物は、好ましくは上述の薬剤中ＶＣ
１混合物全量に対して約０，１〜９９５、好捷しくは約
０．５〜９５重近循存在しなければならない。

上述の薬剤は、本発明の化合物の他に、他の薬学的に活
性な化合物を含むことができる。

上述の薬剤は、通常のやり方で公知の方法によって、例
えに単舷父は複数の活性化合物を単数又は複数の賦形剤
と混合して製造することができる。

本活性化合物又はその薬剤は、局所的に、経口的に、非
経口的に、腹腔内に及び／又は直腸内に、好ましくは、
経口的に又は非経口的に、例えば静脈内に又は筋肉内に
投与することができる。

本発明の単−又は複数の化合物は、一般に医薬及び獣医
薬として、その双方で、所望の結果を得るためには、単
−又は複数の本発明化合物を、２４時間毎に体重に、当
り、全体で約０．５〜約５００、好ましくは５〜１００
〜を、随時数回に分けて投与するのが有利であることが
判った。個々の投与剤は、単数または複数の本発明化合
物を、体重１に、当り約１〜２５０、特に６〜６０ｍ？
含んでいる。

しかしながら、上記投与量からはずれることが必要な場
合もありえ、特に治療を受ける対象の性質及び体重、疾
患の性質及び重症度、剤型の性質、剤形投与の方法、及
び投与間隔によって変えることが必要である。この様に
して、成る場合には活性化合物が上記量より少くて充分
であり、一方他の場合には、上述量を超えなければなら
ない。特に最適な必要投与量及び同活性化合物の投与方
法は、当該分野に精通する者によって、その専門知料配
合物と、又は水と共に投与することができる。

こうすることによって、グラム−陰性又はグラム−陽性
細菌による感染を予防し、軒減し、そして／又は治癒し
、そうして成長促進及び飼料のより有効な利用が可能に
なる。

１．７−ジアミツー６−フルオロキノリ７−３−力ルパ
でン酸は、ヨーロッパ特許用ａ（Ｅｒｔ、ｒｏｐｅａｎ
ｐａｔｅｎｔ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　）第［１，０
９Ｄ、　４２４号から、なるほど公知である。しかしな
がら、本発明の新規な１，７−ジアミツー１．４−ジヒ
ドロ−４、−オキソ−３−ギノリンカルぎン酸は、下記
の表１．２及び６から知ることが出来る様に、その抗細
菌作用及び到達可能な血清中濃度水準で、公知化合物よ
りも優れている。

表１は本発明の実施例６（■）の化合物のＭＩＣ°値を
、ヨーロッパ公告特許明細書（ＥＰ−Ａｓ）第０．０９
０．４２４号から公知の同族体の６−モツフルオロ誘導
体と比較しながら示したものである。

多くの例で、ＭＩＣの値は同じであるが、成る菌株に対
しては約２〜４倍優れている。マウスに経］コ的に又非
経口的に投与した後、ファーマコキネテイツク（ｐｈａ
ｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ　）について検討すると（表
２及び３参照）、ツノＡＹＱ８８０５は競合製品より高
い血清中濃度水準を実現し得ることが判った。体外活性
では、殆ど同じであったが、体内活性では、経口及び非
経口投与後の生体利用性がすぐれている結果が得られ、
高い可能性で、治療作用を有していることが示された。

表　１ Ｅ、　ｃｏＬｉ　４５５／７　８　８ Ｂ、　ｃｏｌｉ　Ａ２６１　０．０６　０．０６ＫＬｅ
ｂｓｉｅｌｌａ　６１７９　０．２５　０．１２５Ｋｌ
ｅｂｓｉｅｌｌａ　５７ＵＳＡ　Ｏ，２５０，１２５Ｐ
ｒｏｔｅｒｂｓ　ｍｊｒ、８２２３　４　４ｐｒｏｔｅ
ｕｓ　ｍｉｒ、　８１７５　０．１２５　０．２５ｐｒ
ｏｖｉｄｅｎｃｉａ　１２０５２　１６　４ｐｓｅｒｂ
ｄｏｍｏｎαｓ　ｕＰ’、　１１寒天稀釈試験　／　等
感作試験培地 表　２ 血清中濃度（ｍｃ　ｇ／ｍｅ） 仕置物　１５’　３０’　１時間　２時間Ｉ　Ｏ，９１
，２０，６０，２５ ＩＩ　［１，７０，５８［１，３２［１１血清中濃度（
ｍｃｇ／ｍｌ〕）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（１） 式中、 Ａは窒素又はＣ−Ｒ１であることができ、なお此処でＣ
   −Ｒ１の Ｒ１は含窒素基又はハロゲン、好ましくは弗素を表わす
   、 Ｒ２及びＲ３は同一か又は異なることができ、Ｃ１〜Ｃ
   ３のアルキル基を表わすか、又はそれに結合している窒
   素原子と一緒になって、又更に環構成貝として一〇−１
   −Ｓ−１−ＳＯ−１−ＳＯ２−２又は＝Ｎ−Ｒ’の原子
   又は基を含むことができ、そして随時環構成炭素原子が
   、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、１〜３個の炭素
   原子を有するアルコキシ、アミ７、メチルアミ／又はメ
   チルアミ／によって、夫々１個の炭素原子が唯１個の置
   換基によって置換されうる様にモノ−、ノー又はトリー
   置換されていてよい５貝環又は６貝環複素環を構成する
   ことができ、 此処で＝Ｎ−Ｒづの Ｒ（は水素、１〜４個の炭素原子を有し、そして随時１
   個のヒドロキシル、アルキル部分の炭素原子数が１〜３
   個であるアルコキシ、アルキルメルカプト アルキルアミノ基、シア／基、又はアルコール部分の１
   〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基又は
   ベンジルオキシカルボニル基によって置換することので
   きる分枝状又は直鎖状アルキル又はアルケニル、脂肪族
   部分に４個以下の炭素原子を有し、そしてフェニル部分
   が随時置換されていてよいフェニルアルキル基、随時ヒ
   ドロキシル、メトキシ、塩素及び弗素によってモノ−置
   換又はシー置換されていてよいフェニル基、随時ヒドロ
   キシル、メトキシ、塩素又は弗素によってモノ−置換又
   はシー置換されていてよいフェニルアシル基、６個以下
   の炭素原子を有するオキソアルキル基、又は環部分に６
   個以下の炭素原子を有し、非環部分に３個以下の炭素原
   子を有するシクロアルキル−アルキル基を表わし、Ｒ５
   及びＲ６は同一が又は異なることができ、そして水素又
   は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示し、そし
   て更に Ｘは水素、ニトロ基、又はハロゲン、好ましくは弗素及
   び塩素を表わす の１，７−ジアミツー１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
   ３−（アザ）キメリン−カルボン酸及びその医薬的有用
   な塩。 ２、　式（Ｉ）中、 Ｘ及びＲ１がハロゲン、特に弗素又は塩素を示し、 そして Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が上述された意味を有
   する 特許請求の範囲第１項記載の１，７−ジアミ／−１゜４
   −ジヒドロ−４−オキソ−３−（アザ）キ／リン−カル
   ボン酸。 ３、式（Ｉ）中 Ａが窒素又はＣ−Ｒ’を示し、 此処でＣ−Ｒ１の Ｒ１はニトロ基を表わし、そして Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が上述された意味
   を有する 特許請求の範囲第１項記載の１．７−シアミツー１゜４
   −ジヒドロ−４−オキソ−３−（アザ）−キノリン−カ
   ルボン酸。 ４、１−メチルアミ／−６，８−ジフルオロ−７−（４
   −メチルピペラジニル）−１、４−ジヒドロ−４−オキ
   ソ−３−キノリンカルボン酸。 ５、１−メチルアミノ−６，８−ジフルオロ−７−（１
   −ピペラジニル）−１、４−ジヒドロ−４−オキソ−３
   −キノリンカルボン酸。 ６、１−７ミノー６．８−ジフルオロ−７−（１−ピペ
   ラジニル）−１、４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ／
   リンカルボン酸。 ７、１−メチル−７ミノー６．８−ジフルオロ−７−（
   １−ピロリジニル）−１、４−ジヒドロ−４−オキソ−
   ３−キノリンカルボン酸。 ８、式（１） ％式％ 式中、 Ａは窒素又はＣ−Ｒ１であることができ、此処でＣ−Ｒ
   １の Ｒ１は含窒素基又はハロゲン好ましくは弗素を表わす、 Ｒ２及びＲ３は同一か又は異なることができ、そしてＣ
   ｌ−Ｃ１のアルキル基を表わすが、又はそれに結合する
   窒素原子と一緒になって、更に環構成貝として−０−１
   −Ｓ−１−ＳＯ−２−ＳＯ２−１又は＝Ｎ−Ｒ４の原子
   又は基を含むことができ、そして随時環構成炭素原子が
   、Ｃ１〜Ｃコアルキル、ヒドロキシル、１〜３個の炭素
   原子を有するアルコキシ、アミ／、メチルアミノ又はエ
   チルアミ／によって、各々１個の炭素原子が唯１個の置
   換基を有するように、モノ−、ジー又はトリー置換され
   ていてよい５貝環又は６貝環複素環を構成することがで
   き、 此処で＝Ｎ−Ｒ４の Ｒ４は水素、１〜４個の炭素原子を有し、そして随時１
   個の゛ヒドロキシル、アルキル基に対して１〜３個ρ炭
   素原子を有するアルコキシ、アルキルメルカプト、アル
   キルアミノ又はジアルキルアミ７基、シアノ基、又はア
   ルコール部分に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
   カルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基によって
   置換されていてよい分枝状又は直鎖状アルキル、脂肪族
   部分に４個以下の炭素原子を有し、そしてフェニル基で
   随時置換されていて良いフェニルアルキル基、ヒドロキ
   シル、メトキシ、塩素及び弗素によって随時モアー置換
   又はシー置換されていて良いフェニル基、ヒドロキシル
   、メトキシ、塩素、弗素によって随時モノ−置換又はシ
   ー置換されていてよいフェニルアシル基、６個以下の炭
   素原子を有するオキソアルキル基又は環部分に６個以下
   の炭素原子を有し、非環部分に３個以下の炭素原子を有
   するシクロアルキル−アルキル基を表わす、 Ｒ５及びＲ６は同一か又は異なることができ、そして水
   素又は炭素原子１〜４個のアルキル基を表わし、そして
   更に Ｘは水素、ニトロ基、又はハロゲン、好ましくは弗素及
   び塩素を表わす の、細菌性疾患防除における１、７−シアミツー１゜４
   −ジヒドロ−４−オキソ−３−（アザ）キノリンカルボ
   ン酸及びその医薬的に有用な塩。 ９、式（１） 式中、 Ａは窒素又はＣ−Ｒ’であることができ、此処でＣ−Ｒ
   ’の Ｒ１はニトロ基又はハロゲン、好ましくは弗素を表わす
   、 Ｒ２及びＲ３は丙−か又は異なることができ、そしてＣ
   ３〜Ｃ３のアルキル基を表わすが、又はそれらと結合し
   ている窒素原子と一緒になって、それに加えて更に環構
   成貝として一〇−１−８−１−ＳＯ−１−ＳＯ２−１又
   は＝Ｎ−Ｒ’の原子又は基を含むことができ、そして環
   構成炭素原子が、Ｃ１〜Ｃ，アルキル、ヒドロキシル、
   １〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、メチ
   ルアミノ又はエチルアミノによって、各々１個の炭素原
   子が唯１個の置換基を有する様に随時上ノー、シー又は
   トリー置換されうる５貝環又は６貝環複素環を構成する
   ことができ、 此処で＝Ｎ−Ｒ４の Ｒ４は水素、１〜４個の炭素原子を有し、そしてヒドロ
   キシル、アルキル基に１〜３個の炭素原子を有するアル
   コキシ、アルキルメルカプト、アルキル７ミノ又はジア
   ルキルアミ７基、シアノ基、アルコール部分に１〜４個
   の炭素原子を有するアルコえジカルボニル基又はベンジ
   ルオキシカルボニル基によって随時置換されていて良い
   分枝状又は直鎖状アルキル又はアルケニル基、脂肪族部
   分に４個以下の炭素原子を有しそしてフェニル基が随時
   置換されていて良いフェニルアルキル基、ヒドロキシル
   、メトキシ、塩素及び弗素により随時モノ−置換又はジ
   ー置換されていて良いフェニル基、ヒドロキシル、メト
   キシ、塩を又は弗素によって随時上７−置換又はジー置
   換されていて良いフェニルアシル基、６個以下の炭素原
   子を有するオキソアルキル、又は環部分に６個以下の炭
   素原子を有し、そして非環部分に３個以下の炭素原子を
   有するシクロアルキル−アルキル基を表わす、 Ｒ５及びＲ６は同一か又は異なることができ、水素又は
   １〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示し、そして Ｘは水素、ニトロ基、又はノ−ロデン好ましくは弗素又
   は塩素を表わす の１，７−シアミ７−１．４−７ヒド叶４−オキソ−３
   −（アサ）−キ７リンカルボン酸及びその医薬的に有用
   な塩の製造において、 式（ＩＩ） ／　＼ Ｒ５Ｒ６ 式中、 χ、Ａ、Ｒ５及びＲ６は上述された意味を有し、そして Ｙはハロゲン、好ましくは塩素又は弗素を表わす、 １−アミノキノリンカルボン酸と、 式（ＩＩＩ） ／ ３ 式中、 Ｒ２及びＲ３は上述された意味を有する、のアミンと、
   若し適当ならば酸結合剤の存在下に反応させることを特
   徴とする１、７−ンアミ／−１゜４−ジヒドロ−４−オ
   キソ−３−（アザ）−キノリンカルボン酸の製造法。 １０、式（Ｉ） 式中、 Ａは窒素又はＣ−Ｒ’であることができ、此処でＣ−Ｒ
   ’の Ｒ１はニトロ基又はハロゲン、好ましくけ弗素を表わす
   、 Ｒ２及びＲ３は向−か又は異なることがでと、０１〜Ｃ
   ３−アルキル基を表わすか、又はそれらに結合している
   窒素原子と一緒になって、更に環構成員として−０−１
   −Ｓ−１−ＳＯ−１−ＳＯ２−１又は＝Ｎ−Ｒ”を含む
   ことができ、そして環構成炭素が、Ｃ１〜Ｃ３−アルキ
   ル、ヒドロキシル、１〜３個の炭素原子を有するアルコ
   キシ、アミノ、メチルアミノ又はエチルアミ／によって
   、各々１個の炭素原子か唯１個の置換基を有する様に随
   時置換することのできる５貝環又は６貝環複素環を構成
   することがでｂｌ 此処で＝Ｎ−Ｒ’の Ｒ４は水素、１〜４個の炭素原子を有し、随時ヒドロキ
   シル、アルキル部に１〜３個の炭素原子を有するアルコ
   キシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ又はジアル
   キルアミノ基、シア７基、又はアルコール部に１〜４個
   の炭素原子を有するアルフキジカルボニル基又はベンジ
   ルオキシカルボニル基によって置換することのできる分
   枝状又は直鎖状アルキル又はアルケニル基、脂肪族部分
   に４個以下の炭素原子を有しそしてフェニル基において
   随時置換されていてよいフェニルアルキル、ヒドロキシ
   ル、メトキシ、塩素又は弗素によって随時モノ−置換又
   はジー置換されていてよいフェニル基、ヒドロキシル、
   メトキシ、塩素又は弗素によってモノ−置換又はジー置
   換されていてよいフェニルアシル基、６個以下の炭素原
   子を有するオキソアルキル基、又は環部分に６個以下の
   炭素原子を有し、そして非環部分に３個以下の炭素原子
   を有するシクロアルキル−アルキル基を表わす、 Ｒ５及びＲ６は同−又は異なることかでき、そして水素
   又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示し、そ
   して更に Ｘは水素、ニトロ基、又はハロゲン、好ましくは弗素及
   び塩素を表わす の１，７−ジアミ／−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
   ３−（アザ）キ／リン−カルボン酸及びその医薬的に有
   用な塩の細菌性疾患防除のための使用。