JPH072783A - キノリンカルボン酸誘導体の製造中間体 - Google Patents
キノリンカルボン酸誘導体の製造中間体Info
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- JPH072783A JPH072783A JP5296482A JP29648293A JPH072783A JP H072783 A JPH072783 A JP H072783A JP 5296482 A JP5296482 A JP 5296482A JP 29648293 A JP29648293 A JP 29648293A JP H072783 A JPH072783 A JP H072783A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】一般式
【化１】
（式中、Ｒは低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル
基、アミノ基またはアルキルアミノ基を示し、Ｒ10は水
素原子または低級アルキル基を示す）で表される化合
物。 【効果】本発明の化合物はすぐれた抗菌活性をしめすキ
ノロンカルボン酸誘導体の有用な合成中間体である。
基、アミノ基またはアルキルアミノ基を示し、Ｒ10は水
素原子または低級アルキル基を示す）で表される化合
物。 【効果】本発明の化合物はすぐれた抗菌活性をしめすキ
ノロンカルボン酸誘導体の有用な合成中間体である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、優れた抗菌活性を有す
る、８−メトキシキノリンカルボン酸誘導体の製造中間
体、およびその出発物質に関する。
る、８−メトキシキノリンカルボン酸誘導体の製造中間
体、およびその出発物質に関する。
【０００２】
【従来技術】６位にフッ素原子を有する、いわゆる、フ
ルオロキノリンカルボン酸の中で、８位にメトキシ基を
有する化合物は知られていなかった。
ルオロキノリンカルボン酸の中で、８位にメトキシ基を
有する化合物は知られていなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】発明者等は、８位にメ
トキシ基を有するフルオロキノリンカルボン酸誘導体が
優れた抗菌活性を示すことを見出し、その製造法を検討
し、その有用な中間体を見出して本発明を完成した。
トキシ基を有するフルオロキノリンカルボン酸誘導体が
優れた抗菌活性を示すことを見出し、その製造法を検討
し、その有用な中間体を見出して本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本願の第１の発明は、
３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリン〔以下化合
物（ＩＸ）と言う〕に関するものであり、本願の第２の
発明は、 一般式（ＸＩＩＩ）
３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリン〔以下化合
物（ＩＸ）と言う〕に関するものであり、本願の第２の
発明は、 一般式（ＸＩＩＩ）
【０００５】
【化６】
【０００６】（式中、Ｒ8 は低級アルキル基またはハロ
ゲノ低級アルキル基を示す）で表される化合物〔以下化
合物（ＸＩＩＩ）と言う〕に関するものであり、第３の
発明は、 一般式（ＩＩa ）
ゲノ低級アルキル基を示す）で表される化合物〔以下化
合物（ＸＩＩＩ）と言う〕に関するものであり、第３の
発明は、 一般式（ＩＩa ）
【０００７】
【化７】
【０００８】（式中、Ｒ8 は前記と同じ意味を有する）
で表される化合物〔以下化合物（ＩＩa ）と言う〕に関
するものであり、第４の発明は、 一般式（ＩＶa ）
で表される化合物〔以下化合物（ＩＩa ）と言う〕に関
するものであり、第４の発明は、 一般式（ＩＶa ）
【０００９】
【化８】
【００１０】（式中、Ｒ7aは低級アルキル基を示し、Ｒ
8 は前記と同じ意味を有する）で表される化合物〔以下
化合物（ＩＶa ）と言う〕に関するものであり、第５の
発明は、 一般式（ＸＶ）
8 は前記と同じ意味を有する）で表される化合物〔以下
化合物（ＩＶa ）と言う〕に関するものであり、第５の
発明は、 一般式（ＸＶ）
【００１１】
【化９】
【００１２】（式中、Ｒ7aは前記と同じ意味を有する）
で表される化合物〔以下化合物（ＸＶ）と言う〕に関す
るものであり、第６の発明は、 一般式（ＩＩb ）
で表される化合物〔以下化合物（ＸＶ）と言う〕に関す
るものであり、第６の発明は、 一般式（ＩＩb ）
【００１３】
【化１０】
【００１４】（式中、Ｒ9 は低級アルキル基を示す）で
表される化合物〔以下化合物（ＩＩb）と言う〕に関す
るものである。
表される化合物〔以下化合物（ＩＩb）と言う〕に関す
るものである。
【００１５】本発明において、化合物（ＩＶa ）、（Ｘ
Ｖ）におけるＲ7aおよび化合物（ＩＩb ）におけるＲ9
は低級アルキル基を示す。それらの低級アルキル基とし
ては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ま
たはｔ−ブチル基のような直鎖状または分枝状の炭素数
１〜４個の低級アルキル基を挙げることができ、好まし
くはメチル基、エチル基である。
Ｖ）におけるＲ7aおよび化合物（ＩＩb ）におけるＲ9
は低級アルキル基を示す。それらの低級アルキル基とし
ては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ま
たはｔ−ブチル基のような直鎖状または分枝状の炭素数
１〜４個の低級アルキル基を挙げることができ、好まし
くはメチル基、エチル基である。
【００１６】本発明において化合物（ＸＩＩＩ）、（Ｉ
Ｉa ）および（ＩＶa ）におけるＲ8 は、低級アルキル
基またはハロゲノ低級アルキル基を示す。
Ｉa ）および（ＩＶa ）におけるＲ8 は、低級アルキル
基またはハロゲノ低級アルキル基を示す。
【００１７】Ｒ8 の示す低級アルキル基としては、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、またはｔ−ブ
チル基のような直鎖状または分枝状の炭素数１〜４個の
低級アルキル基を挙げることができ、好ましくはメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基である。Ｒ
8 の示すハロゲノ低級アルキル基としては、例えばジフ
ルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロ
エチル基、２−クロロエチル基、２，２，２−トリフル
オロエチル基、３−フルオロプロピル基、４−フルオロ
ブチル基のようなハロゲン原子で置換された直鎖状また
は分枝状の炭素数１〜４個のアルキル基を挙げることが
でき、好ましくはジフルオロメチル基、トリフルオロメ
チル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基で
ある。
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、またはｔ−ブ
チル基のような直鎖状または分枝状の炭素数１〜４個の
低級アルキル基を挙げることができ、好ましくはメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基である。Ｒ
8 の示すハロゲノ低級アルキル基としては、例えばジフ
ルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロ
エチル基、２−クロロエチル基、２，２，２−トリフル
オロエチル基、３−フルオロプロピル基、４−フルオロ
ブチル基のようなハロゲン原子で置換された直鎖状また
は分枝状の炭素数１〜４個のアルキル基を挙げることが
でき、好ましくはジフルオロメチル基、トリフルオロメ
チル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基で
ある。
【００１８】化合物（ＩＸ）、（ＩＶa ）および（ＩＩ
a ）は以下に示す反応経路〔Ｃ〕により、化合物（ＸＩ
ＩＩ）は反応経路〔Ｄ〕により、化合物（ＸＶ）および
（ＩＩb ）は反応経路〔Ｅ〕により製造することができ
る。なお、化合物（ＩＶa ）は反応経路〔Ｄ〕によって
も製造することができる。
a ）は以下に示す反応経路〔Ｃ〕により、化合物（ＸＩ
ＩＩ）は反応経路〔Ｄ〕により、化合物（ＸＶ）および
（ＩＩb ）は反応経路〔Ｅ〕により製造することができ
る。なお、化合物（ＩＶa ）は反応経路〔Ｄ〕によって
も製造することができる。
【００１９】
【化１１】
【００２０】
【化１２】
【００２１】
【化１３】
【００２２】（式中、Ｘは塩素、臭素、沃素のようなハ
ロゲン原子を示し、Ｒ7a、Ｒ8 およびＲ9 は前記と同じ
意味を有する）反応経路〔Ｃ〕〔Ｄ〕および〔Ｅ〕の各
工程（工程１〜１４）を以下に詳細に説明する。
ロゲン原子を示し、Ｒ7a、Ｒ8 およびＲ9 は前記と同じ
意味を有する）反応経路〔Ｃ〕〔Ｄ〕および〔Ｅ〕の各
工程（工程１〜１４）を以下に詳細に説明する。
【００２３】第１工程から第５工程（反応経路〔Ｃ〕）
は化合物（ＩＸ）、（ＩＶa ）および（ＩＩa ）を得る
ための方法である。
は化合物（ＩＸ）、（ＩＶa ）および（ＩＩa ）を得る
ための方法である。
【００２４】第１工程：本工程は、公知化合物（ＶＩ
Ｉ）に、溶媒中、塩基の存在下、ハロゲン化メチルを反
応させることにより化合物（ＶＩＩＩ）を得る工程であ
る。
Ｉ）に、溶媒中、塩基の存在下、ハロゲン化メチルを反
応させることにより化合物（ＶＩＩＩ）を得る工程であ
る。
【００２５】本反応に使用する溶媒としては、例えば
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド
類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセ
トン、メチルエチルケトンなどのケトン類；酢酸メチ
ル、酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなど
のニトリル類を挙げることができる。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド
類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセ
トン、メチルエチルケトンなどのケトン類；酢酸メチ
ル、酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなど
のニトリル類を挙げることができる。
【００２６】本反応に使用する塩基としては、例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属
水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアル
カリ金属炭酸塩；水素化ナトリウムのような金属水素化
物；ナトリウムメチラ−ト、ナトリウムエチラ−ト、カ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド
またはトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウン
デセン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕−７−
ノネンのような３級アミンを挙げることができる。その
使用量は化合物（ＶＩＩ）に対して等モル〜５倍モルが
好ましい。
酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属
水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアル
カリ金属炭酸塩；水素化ナトリウムのような金属水素化
物；ナトリウムメチラ−ト、ナトリウムエチラ−ト、カ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド
またはトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウン
デセン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕−７−
ノネンのような３級アミンを挙げることができる。その
使用量は化合物（ＶＩＩ）に対して等モル〜５倍モルが
好ましい。
【００２７】また、この反応で使用されるハロゲン化メ
チルとしては、例えば塩化メチル、臭化メチルまたは沃
化メチルを挙げることができる。その使用量は化合物
（ＶＩＩ）に対して等モル〜１０倍モルが好ましい。
チルとしては、例えば塩化メチル、臭化メチルまたは沃
化メチルを挙げることができる。その使用量は化合物
（ＶＩＩ）に対して等モル〜１０倍モルが好ましい。
【００２８】本反応は室温でも進行するが、通常は室温
〜１５０℃の範囲で加熱して行われ、場合によってはオ
−トクレ−ブ中加圧下でも行われる。
〜１５０℃の範囲で加熱して行われ、場合によってはオ
−トクレ−ブ中加圧下でも行われる。
【００２９】第２工程：本工程は、第１工程で得られた
化合物（ＶＩＩＩ）のニトロ基を還元して化合物（Ｉ
Ｘ）を得る工程である。
化合物（ＶＩＩＩ）のニトロ基を還元して化合物（Ｉ
Ｘ）を得る工程である。
【００３０】本反応は、酸性条件下で、例えば塩化第一
スズ、スズ、亜鉛または鉄、好ましくは塩化第一スズま
たはスズを用いるか、中性あるいはアルカリ性条件下
で、亜鉛を用いる方法によって行われる。
スズ、スズ、亜鉛または鉄、好ましくは塩化第一スズま
たはスズを用いるか、中性あるいはアルカリ性条件下
で、亜鉛を用いる方法によって行われる。
【００３１】その際使用される溶媒としては、例えば、
メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ルなどのアルコ−
ル類、アセトニトリル、酢酸、水などを挙げることがで
き、好ましくはアルコ−ル類、酢酸、水である。これら
を混合して用いてもよい。また使用される酸としては、
例えば、塩酸、硫酸、リン酸のような鉱酸またはそのア
ンモニウム塩、あるいは酢酸、プロピオン酸のような有
機酸類を挙げることができ、好ましくは塩酸、硫酸、酢
酸、塩化アンモニウムである。アルカリとしては、例え
ば水酸化ナトリウムや水酸化カリウムのようなアルカリ
金属水酸化物を挙げることができる。
メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ルなどのアルコ−
ル類、アセトニトリル、酢酸、水などを挙げることがで
き、好ましくはアルコ−ル類、酢酸、水である。これら
を混合して用いてもよい。また使用される酸としては、
例えば、塩酸、硫酸、リン酸のような鉱酸またはそのア
ンモニウム塩、あるいは酢酸、プロピオン酸のような有
機酸類を挙げることができ、好ましくは塩酸、硫酸、酢
酸、塩化アンモニウムである。アルカリとしては、例え
ば水酸化ナトリウムや水酸化カリウムのようなアルカリ
金属水酸化物を挙げることができる。
【００３２】反応温度は、例えば０〜２００℃、好まし
くは０〜１５０℃である。反応時間は、例えば３０分〜
７２時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
くは０〜１５０℃である。反応時間は、例えば３０分〜
７２時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
【００３３】また、本反応は、溶媒中、触媒の存在下、
水素ガスによっても行うことができる。
水素ガスによっても行うことができる。
【００３４】使用される溶媒としては、本反応に不活性
なものであれば特に限定されないが、例えば、メタノ−
ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ブ
タノ−ルのようなアルコ−ル類；ジエチルエ−テル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類；
水；酢酸を挙げることができ、好ましくは前記のアルコ
−ル類である。
なものであれば特に限定されないが、例えば、メタノ−
ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ブ
タノ−ルのようなアルコ−ル類；ジエチルエ−テル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類；
水；酢酸を挙げることができ、好ましくは前記のアルコ
−ル類である。
【００３５】使用される触媒としては、例えば、酸化白
金、パラジウム−炭素、白金−炭素などの貴金属系触媒
を挙げることができる。好ましくは酸化白金、パラジウ
ム−炭素である。触媒の使用量は、例えば化合物（ＶＩ
ＩＩ）に対して０．０１〜５０ｗｔ％を挙げることがで
き、好ましくは０．１〜５０ｗｔ％である。
金、パラジウム−炭素、白金−炭素などの貴金属系触媒
を挙げることができる。好ましくは酸化白金、パラジウ
ム−炭素である。触媒の使用量は、例えば化合物（ＶＩ
ＩＩ）に対して０．０１〜５０ｗｔ％を挙げることがで
き、好ましくは０．１〜５０ｗｔ％である。
【００３６】水素ガスは、例えば、常圧で反応液に通じ
てもよいし、１００Ｋｇ／ｃｍ2 までの加圧下オ−トク
レ−ブ中で反応させてもよい。好ましくは常圧〜５０Ｋ
ｇ／ｃｍ2 である 反応温度は、例えば０〜２００℃、好ましくは０〜１５
０℃である。反応時間は、前記の他の条件によって異な
るが、例えば１０分〜２４時間、好ましくは１５分〜１
２時間である。
てもよいし、１００Ｋｇ／ｃｍ2 までの加圧下オ−トク
レ−ブ中で反応させてもよい。好ましくは常圧〜５０Ｋ
ｇ／ｃｍ2 である 反応温度は、例えば０〜２００℃、好ましくは０〜１５
０℃である。反応時間は、前記の他の条件によって異な
るが、例えば１０分〜２４時間、好ましくは１５分〜１
２時間である。
【００３７】第３工程：本工程は、第２工程で得られた
化合物（ＩＸ）とエトキシメチレンマロン酸ジアルキル
エステルとを反応させて、中間体として（３，４−ジフ
ルオロ−２−メトキシ）アニリノメチレンマロン酸ジア
ルキルエステル（ＸＩＶ’）を生成させる前段と、これ
を単離することなく加熱還化して化合物（Ｘ）を得る後
段の工程からなる。
化合物（ＩＸ）とエトキシメチレンマロン酸ジアルキル
エステルとを反応させて、中間体として（３，４−ジフ
ルオロ−２−メトキシ）アニリノメチレンマロン酸ジア
ルキルエステル（ＸＩＶ’）を生成させる前段と、これ
を単離することなく加熱還化して化合物（Ｘ）を得る後
段の工程からなる。
【００３８】
【化１４】
【００３９】（式中、Ｒ7aは前記と同じ意味を有する）
前段の反応は、化合物（ＩＸ）と０．５〜５倍モルのエ
トキシメチレンマロン酸ジアルキルエステルとを、溶媒
の存在下または非存在下に、反応させることによって行
われる。
前段の反応は、化合物（ＩＸ）と０．５〜５倍モルのエ
トキシメチレンマロン酸ジアルキルエステルとを、溶媒
の存在下または非存在下に、反応させることによって行
われる。
【００４０】使用される溶媒としては、例えば、メタノ
−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、
ブタノ−ルのようなアルコ−ル類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエ−
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テ
ル類；酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類；ジク
ロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲ
ン化炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトンのよう
なケトン類；アセトニトリルのようなニトリル類などを
用いることが可能であるが、生成物（ＸＩＶ’）を単離
することなく、そのまま後段の反応を行うためには無溶
媒で実施することが好ましい。
−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、
ブタノ−ルのようなアルコ−ル類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエ−
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テ
ル類；酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類；ジク
ロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲ
ン化炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトンのよう
なケトン類；アセトニトリルのようなニトリル類などを
用いることが可能であるが、生成物（ＸＩＶ’）を単離
することなく、そのまま後段の反応を行うためには無溶
媒で実施することが好ましい。
【００４１】反応温度は、例えば室温〜２００℃であ
り、反応時間は、例えば１時間〜１５時間である。
り、反応時間は、例えば１時間〜１５時間である。
【００４２】前段の反応が終了後、溶媒を使用した場合
は溶媒を留去し、反応混合物を２００℃以上に加熱する
ことによって後段の反応が行われる。この反応は無溶媒
でも進行するが、ジフェニルエ−テル、ニトロベンゼン
またはスルホランのような高沸点溶媒を用いることが好
ましい。
は溶媒を留去し、反応混合物を２００℃以上に加熱する
ことによって後段の反応が行われる。この反応は無溶媒
でも進行するが、ジフェニルエ−テル、ニトロベンゼン
またはスルホランのような高沸点溶媒を用いることが好
ましい。
【００４３】第４工程：本工程は、第３工程で得られた
化合物（Ｘ）と、低級アルキルハライドまたはハロゲン
化低級アルキルハライド（Ｒ8 −Ｘ）とを反応させて化
合物（ＩＶa ）を得る工程であり、反応は第１工程につ
いて述べたと同様にして行われる。
化合物（Ｘ）と、低級アルキルハライドまたはハロゲン
化低級アルキルハライド（Ｒ8 −Ｘ）とを反応させて化
合物（ＩＶa ）を得る工程であり、反応は第１工程につ
いて述べたと同様にして行われる。
【００４４】第５工程：本工程は、第４工程で得られた
化合物（ＩＶa ）のエステル部分を加水分解して、化合
物（ＩＩa ）を得る工程である。
化合物（ＩＶa ）のエステル部分を加水分解して、化合
物（ＩＩa ）を得る工程である。
【００４５】この加水分解反応は、酸性、アルカリ性の
いずれの条件においても進行し、通常の有機化学反応に
おいて用いられる加水分解方法を適宜選択して行われ
る。
いずれの条件においても進行し、通常の有機化学反応に
おいて用いられる加水分解方法を適宜選択して行われ
る。
【００４６】第６工程から第１０工程（反応経路
〔Ｄ〕）は、化合物（ＩＶa ）を得るための別法であ
る。
〔Ｄ〕）は、化合物（ＩＶa ）を得るための別法であ
る。
【００４７】第６工程：本工程は、第２工程で得られた
化合物（ＩＸ）のアミノ基を、無水トリフルオロ酢酸で
トリフルオロアセチル化して化合物（ＸＩ）を得る工程
である。
化合物（ＩＸ）のアミノ基を、無水トリフルオロ酢酸で
トリフルオロアセチル化して化合物（ＸＩ）を得る工程
である。
【００４８】本反応は化合物（ＩＸ）と１〜１０倍モル
の無水トリフルオロ酢酸とを、溶媒の存在下または非存
在下に、反応させることにより行われる。
の無水トリフルオロ酢酸とを、溶媒の存在下または非存
在下に、反応させることにより行われる。
【００４９】使用される溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；
アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；酢酸
メチル、酢酸エチルのようなエステル類；ベンゼン、ト
ルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロ
メタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化
炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類などを挙げることができ
る。
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；
アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；酢酸
メチル、酢酸エチルのようなエステル類；ベンゼン、ト
ルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロ
メタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化
炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類などを挙げることができ
る。
【００５０】反応温度は、通常０〜１５０℃である。
【００５１】第７工程：本工程は、第６工程で得られた
化合物（ＸＩ）と、低級アルキルハライドまたはハロゲ
ン化低級アルキルハライド（Ｒ8 −Ｘ）とを反応させて
化合物（ＸＩＩ）を得る工程であり、反応は第１工程に
ついて述べたと同様にして行われる。
化合物（ＸＩ）と、低級アルキルハライドまたはハロゲ
ン化低級アルキルハライド（Ｒ8 −Ｘ）とを反応させて
化合物（ＸＩＩ）を得る工程であり、反応は第１工程に
ついて述べたと同様にして行われる。
【００５２】第８工程：本工程は、第７工程で得られた
化合物（ＸＩＩ）のトリフルオロアセチル基を、加水分
解によってはずして化合物（ＸＩＩＩ）を得る工程であ
り、反応は第５工程について述べたと同様にして行われ
る。
化合物（ＸＩＩ）のトリフルオロアセチル基を、加水分
解によってはずして化合物（ＸＩＩＩ）を得る工程であ
り、反応は第５工程について述べたと同様にして行われ
る。
【００５３】第９工程：本工程は、第８工程で得られた
化合物（ＸＩＩＩ）と、エトキシメチレンマロン酸ジア
ルキルエステルとを反応させて、化合物（ＸＩＶ）を得
る工程であり、反応は第３工程の前段について述べたと
同様にして行われる。
化合物（ＸＩＩＩ）と、エトキシメチレンマロン酸ジア
ルキルエステルとを反応させて、化合物（ＸＩＶ）を得
る工程であり、反応は第３工程の前段について述べたと
同様にして行われる。
【００５４】なお、本工程の目的化合物（ＸＩＶ）は、
通常精製することなく第１０工程に用いることができ
る。
通常精製することなく第１０工程に用いることができ
る。
【００５５】第１０工程：本工程は、第９工程で得られ
た化合物（ＸＩＶ）を環化することによって化合物（Ｉ
Ｖa ）を得る工程である。本反応は、第３工程の後段に
ついて述べたと同様にして行うことができるが、反応を
促進するために、例えばポリリン酸、硫酸、無水酢酸の
ような脱水または脱アルコ−ル剤、もしくはそれらの混
合物を添加してもよい。
た化合物（ＸＩＶ）を環化することによって化合物（Ｉ
Ｖa ）を得る工程である。本反応は、第３工程の後段に
ついて述べたと同様にして行うことができるが、反応を
促進するために、例えばポリリン酸、硫酸、無水酢酸の
ような脱水または脱アルコ−ル剤、もしくはそれらの混
合物を添加してもよい。
【００５６】第１１工程から第１４工程（反応経路
〔Ｅ〕）は、化合物（ＸＶ）および（ＩＩb ）を得るた
めの方法である。
〔Ｅ〕）は、化合物（ＸＶ）および（ＩＩb ）を得るた
めの方法である。
【００５７】第１１工程：本工程は、第３工程で得られ
た化合物（Ｘ）の１位の窒素原子をＯ−（２．４−ジニ
トロフェニル）ヒドロキシルアミンでアミノ化して化合
物（ＸＶ）を得る工程であり、例えば、Ｍ．Ｐ．Ｗｅｎ
ｔｌａｎｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８４、２
７、１１０３〜１１０８記載の方法に従って行うことが
できる。
た化合物（Ｘ）の１位の窒素原子をＯ−（２．４−ジニ
トロフェニル）ヒドロキシルアミンでアミノ化して化合
物（ＸＶ）を得る工程であり、例えば、Ｍ．Ｐ．Ｗｅｎ
ｔｌａｎｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８４、２
７、１１０３〜１１０８記載の方法に従って行うことが
できる。
【００５８】第１２工程：本工程は、第１１工程で得ら
れた化合物（ＸＶ）の１位のアミノ基がホルミル基によ
って保護された化合物（ＸＶＩ）を得る工程であり、第
１１工程と同じく例えば、Ｍ．Ｐ．Ｗｅｎｔｌａｎｄ
ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８４、２７、１１０
３〜１１０８記載の方法に従って行うことができる。
れた化合物（ＸＶ）の１位のアミノ基がホルミル基によ
って保護された化合物（ＸＶＩ）を得る工程であり、第
１１工程と同じく例えば、Ｍ．Ｐ．Ｗｅｎｔｌａｎｄ
ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８４、２７、１１０
３〜１１０８記載の方法に従って行うことができる。
【００５９】第１３工程：本工程は、第１２工程で得ら
れた化合物（ＸＶＩ）に低級アルキルハライド（Ｒ9 −
Ｘ）を反応させて化合物（ＸＶＩＩ）を得る工程であ
り、反応は第１工程について述べたと同様にして行われ
る。
れた化合物（ＸＶＩ）に低級アルキルハライド（Ｒ9 −
Ｘ）を反応させて化合物（ＸＶＩＩ）を得る工程であ
り、反応は第１工程について述べたと同様にして行われ
る。
【００６０】第１４工程：本工程は、第１３工程で得ら
れた化合物（ＸＶＩＩ）のホルミル基を加水分解によっ
てはずして化合物（ＩＩb ）を得る工程であり、反応は
第５工程について述べたと同様にして行われる。
れた化合物（ＸＶＩＩ）のホルミル基を加水分解によっ
てはずして化合物（ＩＩb ）を得る工程であり、反応は
第５工程について述べたと同様にして行われる。
【００６１】上記のようにして製造される各化合物は各
反応の混合物から、例えば、濾過、濃縮、抽出、蒸留な
どの通常の処理によって得られ、更に必要に応じて再結
晶法、カラムクロマトグラフィ−などの通常の精製手段
によって精製される。
反応の混合物から、例えば、濾過、濃縮、抽出、蒸留な
どの通常の処理によって得られ、更に必要に応じて再結
晶法、カラムクロマトグラフィ−などの通常の精製手段
によって精製される。
【００６２】
【発明の効果】本発明により得られる化合物（ＩＩa ）
および（ＩＩb ）は、直接またはそのフッ化ホウ素キレ
−ト化合物（Ｖ）とした後に、また化合物（ＩＶa ）は
そのフリ−のカルボン酸化合物（ＩＩ）またはフッ化ホ
ウ素キレ−ト化合物（Ｖ）とした後に、ジアミン化合物
（ＩＩＩ）との反応（Ａ法またはＢ法）によりキノリン
カルボン酸化合物（Ｉ）に誘導される。このキノリンカ
ルボン酸化合物（Ｉ）は優れた抗菌活性を示す。
および（ＩＩb ）は、直接またはそのフッ化ホウ素キレ
−ト化合物（Ｖ）とした後に、また化合物（ＩＶa ）は
そのフリ−のカルボン酸化合物（ＩＩ）またはフッ化ホ
ウ素キレ−ト化合物（Ｖ）とした後に、ジアミン化合物
（ＩＩＩ）との反応（Ａ法またはＢ法）によりキノリン
カルボン酸化合物（Ｉ）に誘導される。このキノリンカ
ルボン酸化合物（Ｉ）は優れた抗菌活性を示す。
【００６３】
【化１５】
【００６４】
【化１６】
【００６５】〔式中、Ｒ1 は低級アルキル基、ハロゲノ
低級アルキル基または低級アルキルアミノ基を示し、Ｒ
7 は水素原子またはメチル、エチルのような低級アルキ
ル基を示し、Ｙは 一般式（ＸＶＩＩＩ）
低級アルキル基または低級アルキルアミノ基を示し、Ｒ
7 は水素原子またはメチル、エチルのような低級アルキ
ル基を示し、Ｙは 一般式（ＸＶＩＩＩ）
【００６６】
【化１７】
【００６７】（式中、Ｒ2 およびＲ3 は、同一または異
なって水素原子または低級アルキル基を示し、ｎは２ま
たは３を示し、ｍは１または２を示す。）、または 一般式（ＸＩＸ）
なって水素原子または低級アルキル基を示し、ｎは２ま
たは３を示し、ｍは１または２を示す。）、または 一般式（ＸＩＸ）
【００６８】
【化１８】
【００６９】（式中、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は、同一ま
たは異なって水素原子または低級アルキル基を示し、
ｎ’は０または１を示す。）を示す。〕化合物（Ｉ）
は、化合物（ＩＩ）またはそのフッ化ホウ素キレ−ト化
合物（Ｖ）と１〜数モル倍のジアミン化合物（ＩＩＩ）
とを、脱酸剤の存在下または非存在下に溶媒の存在下ま
たは非存在下に反応させることにより製造される。
たは異なって水素原子または低級アルキル基を示し、
ｎ’は０または１を示す。）を示す。〕化合物（Ｉ）
は、化合物（ＩＩ）またはそのフッ化ホウ素キレ−ト化
合物（Ｖ）と１〜数モル倍のジアミン化合物（ＩＩＩ）
とを、脱酸剤の存在下または非存在下に溶媒の存在下ま
たは非存在下に反応させることにより製造される。
【００７０】本反応において用いられる溶媒としては、
ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド等の非プロトン性極性溶媒が好適である
が、他にアセトン、メチルエチルケトンのようなケトン
類；ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエ−テル類；酢酸メチル、酢酸エチルなどの
エステル類；メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、
イソプロパノ−ル、ブタノ−ルのようなアルコ−ル類；
アセトニトリルのようなニトリル類を使用することもで
きる。
ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド等の非プロトン性極性溶媒が好適である
が、他にアセトン、メチルエチルケトンのようなケトン
類；ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエ−テル類；酢酸メチル、酢酸エチルなどの
エステル類；メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、
イソプロパノ−ル、ブタノ−ルのようなアルコ−ル類；
アセトニトリルのようなニトリル類を使用することもで
きる。
【００７１】脱酸剤としては、トリエチルアミン、トリ
ブチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジ
ン等の３級アミン類または炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムのような無機塩基を挙げることができる。脱酸剤の使
用量は化合物（ＩＩ）に対して等モル〜５倍モルが好ま
しいが、前記アミン類の場合には溶媒として大過剰に用
いることもできる。また、過剰のジアミン化合物（ＩＩ
Ｉ）が脱酸剤として作用するため、他の脱酸剤を添加し
ない場合でも反応は円滑に進行する。反応温度は室温か
ら２００℃の範囲で行われる。
ブチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジ
ン等の３級アミン類または炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムのような無機塩基を挙げることができる。脱酸剤の使
用量は化合物（ＩＩ）に対して等モル〜５倍モルが好ま
しいが、前記アミン類の場合には溶媒として大過剰に用
いることもできる。また、過剰のジアミン化合物（ＩＩ
Ｉ）が脱酸剤として作用するため、他の脱酸剤を添加し
ない場合でも反応は円滑に進行する。反応温度は室温か
ら２００℃の範囲で行われる。
【００７２】反応終了後、本反応の目的化合物は常法に
従って反応混合物を処理することによって得られ、更に
必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィ−など
の通常の精製手段を用いて精製することができる。
従って反応混合物を処理することによって得られ、更に
必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィ−など
の通常の精製手段を用いて精製することができる。
【００７３】Ｂ法を適用する場合、まず目的物のキレ−
ト化合物（ＶＩ）が得られるが、このものは含水アルコ
−ルまたは塩基性含水アルコ−ルと処理することによ
り、それぞれ（Ｉ）・ＢＦ3 付加物または（Ｉ）に誘導
することができる。（Ｉ）・ＢＦ3 付加物は塩基処理に
よって容易に（Ｉ）に誘導される。
ト化合物（ＶＩ）が得られるが、このものは含水アルコ
−ルまたは塩基性含水アルコ−ルと処理することによ
り、それぞれ（Ｉ）・ＢＦ3 付加物または（Ｉ）に誘導
することができる。（Ｉ）・ＢＦ3 付加物は塩基処理に
よって容易に（Ｉ）に誘導される。
【００７４】本処理操作において使用される塩基として
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化
アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸
アルカリまたはトリエチルアミン、４−ジメチルアミノ
ピリジンのような３級アミン類を挙げることができる。
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化
アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸
アルカリまたはトリエチルアミン、４−ジメチルアミノ
ピリジンのような３級アミン類を挙げることができる。
【００７５】このようにして得られる（Ｉ）または
（Ｉ）・ＢＦ3 付加物は必要に応じて、常法に従って所
望の塩にされる。
（Ｉ）・ＢＦ3 付加物は必要に応じて、常法に従って所
望の塩にされる。
【００７６】なお、化合物（ＩＩ）または（ＩＶ）から
フッ化ホウ素キレ−ト化合物（Ｖ）への変換反応は、例
えば、特開昭５９−６７２９０号公報記載の方法に従っ
てホウフッ化水素酸を反応させることによって行うこと
ができる。
フッ化ホウ素キレ−ト化合物（Ｖ）への変換反応は、例
えば、特開昭５９−６７２９０号公報記載の方法に従っ
てホウフッ化水素酸を反応させることによって行うこと
ができる。
【００７７】このようにして製造される前記一般式
（Ｉ）を有する化合物は、その構造におけるＹ部分の不
斉炭素原子に基づく光学異性体が存在する場合がある。
このような場合には所望により、光学分割された原料化
合物Ｙ−Ｈ（ＩＩＩ）を用いて上記の反応を行うことに
よって、対応する目的化合物（Ｉ）の光学異性体を得る
か、あるいは化合物（Ｉ）の光学異性体混合物を通常の
光学分割法に従って処理することにより、それぞれの光
学異性体を得ることができる。
（Ｉ）を有する化合物は、その構造におけるＹ部分の不
斉炭素原子に基づく光学異性体が存在する場合がある。
このような場合には所望により、光学分割された原料化
合物Ｙ−Ｈ（ＩＩＩ）を用いて上記の反応を行うことに
よって、対応する目的化合物（Ｉ）の光学異性体を得る
か、あるいは化合物（Ｉ）の光学異性体混合物を通常の
光学分割法に従って処理することにより、それぞれの光
学異性体を得ることができる。
【００７８】
【実施例】次に実施例および参考例を挙げて本発明を更
に具体的に説明する。
に具体的に説明する。
【００７９】〔実施例１〕３，４−ジフルオロ−２−メ
トキシアニリン（ＩＸ）の合成 ２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェノ−ル（ＶＩＩ）
（公知化合物）２０．０ｇ（０．１１４モル）をアセト
ン７００ｍｌに溶解、炭酸カリウム１８．９ｇ（０．１
３７モル）およびヨウ化メチル３４．１ｇ（０．２４モ
ル）を添加し、攪拌下２０時間加熱還流した。次いで溶
媒を減圧留去、残渣を酢酸エチルで抽出、酢酸エチル層
を水洗、乾燥の後、溶媒を減圧留去し、３，４−ジフル
オロ−２−メトキシニトロベンゼン（ＶＩＩＩ）２３．
０ｇを黄色油状物として得た。ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ
１８９（Ｍ+ ）、１５９（Ｍ+ −ＣＨ2 Ｏ）。
トキシアニリン（ＩＸ）の合成 ２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェノ−ル（ＶＩＩ）
（公知化合物）２０．０ｇ（０．１１４モル）をアセト
ン７００ｍｌに溶解、炭酸カリウム１８．９ｇ（０．１
３７モル）およびヨウ化メチル３４．１ｇ（０．２４モ
ル）を添加し、攪拌下２０時間加熱還流した。次いで溶
媒を減圧留去、残渣を酢酸エチルで抽出、酢酸エチル層
を水洗、乾燥の後、溶媒を減圧留去し、３，４−ジフル
オロ−２−メトキシニトロベンゼン（ＶＩＩＩ）２３．
０ｇを黄色油状物として得た。ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ
１８９（Ｍ+ ）、１５９（Ｍ+ −ＣＨ2 Ｏ）。
【００８０】上記のようにして得た３，４−ジフルオロ
−２−メトキシニトロベンゼン（ＶＩＩＩ）２３．０ｇ
（０．１１４モル）を８０％メタノ−ル水溶液１リット
ルに溶解、塩化アンモニウム２２．６ｇ（０．４２２モ
ル）、還元鉄３８．２ｇを添加し、攪拌下４時間加熱還
流した。
−２−メトキシニトロベンゼン（ＶＩＩＩ）２３．０ｇ
（０．１１４モル）を８０％メタノ−ル水溶液１リット
ルに溶解、塩化アンモニウム２２．６ｇ（０．４２２モ
ル）、還元鉄３８．２ｇを添加し、攪拌下４時間加熱還
流した。
【００８１】次いで反応液を濾過、濾液を減圧濃縮し、
残留物をトルエンで抽出した。トルエン層を水洗、乾燥
後、溶媒を減圧留去し、３，４−ジフルオロ−２−メト
キシアニリン（ＩＸ）１０．２ｇを赤褐色油状物として
得た。 ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ １５９（Ｍ+ ）、１４４（Ｍ
+ −ＣＨ3 ）。
残留物をトルエンで抽出した。トルエン層を水洗、乾燥
後、溶媒を減圧留去し、３，４−ジフルオロ−２−メト
キシアニリン（ＩＸ）１０．２ｇを赤褐色油状物として
得た。 ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ １５９（Ｍ+ ）、１４４（Ｍ
+ −ＣＨ3 ）。
【００８２】〔実施例２〕 ６，７−ジフルオロ−８−
メトキシ−１−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（ＩＶa ，Ｒ
7a：エチル；Ｒ8 ：メチル）の合成 ３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリン（ＩＸ）
１．７４ｇ（０．０１１モル）にエトキシメチレンマロ
ン酸ジエチル２．８４ｇ（０．０１３モル）を添加し、
１４０〜１５０℃で３時間攪拌した。次いで反応混合物
にジフェニルエ−テル２０ｍｌを加え、２４０〜２５０
℃で１時間攪拌した。室温にまで放冷後、ｎ−ヘキサン
１００ｍｌを加え、析出する結晶を濾取し、６，７−ジ
フルオロ−４−ヒドロキシ−８−メトキシキノリン−３
−カルボン酸エチルエステル（Ｘ）１．６０ｇを無色粉
末として得た。 ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ ２８３（Ｍ+ ）、２３７（Ｍ
+ −Ｃ2 Ｈ5 ＯＨ）。
メトキシ−１−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（ＩＶa ，Ｒ
7a：エチル；Ｒ8 ：メチル）の合成 ３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリン（ＩＸ）
１．７４ｇ（０．０１１モル）にエトキシメチレンマロ
ン酸ジエチル２．８４ｇ（０．０１３モル）を添加し、
１４０〜１５０℃で３時間攪拌した。次いで反応混合物
にジフェニルエ−テル２０ｍｌを加え、２４０〜２５０
℃で１時間攪拌した。室温にまで放冷後、ｎ−ヘキサン
１００ｍｌを加え、析出する結晶を濾取し、６，７−ジ
フルオロ−４−ヒドロキシ−８−メトキシキノリン−３
−カルボン酸エチルエステル（Ｘ）１．６０ｇを無色粉
末として得た。 ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ ２８３（Ｍ+ ）、２３７（Ｍ
+ −Ｃ2 Ｈ5 ＯＨ）。
【００８３】上記のようにして得た６，７−ジフルオロ
−４−ヒドロキシ−８−メトキシキノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル（Ｘ）１．６０ｇ（０．００５７モ
ル）をジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解、炭酸カリ
ウム１．２０ｇ（０．００８５モル）とヨウ化メチル
２．４０ｇ（０．００１７モル）を添加し、６０〜６５
℃で１７時間攪拌した。反応終了後溶媒を減圧留去、残
渣をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を水
洗、乾燥後減圧留去し、６，７−ジフルオロ−８−メト
キシ−１−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル（ＩＶa ，Ｒ7a：
エチル；Ｒ8 ：メチル）１．６０ｇを淡褐色粉末として
得た。 ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ ２９７（Ｍ+ ）、２２５（Ｍ
+ −ＣＨ2 ＝ＣＨ2 −ＣＯ2 ）。
−４−ヒドロキシ−８−メトキシキノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル（Ｘ）１．６０ｇ（０．００５７モ
ル）をジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解、炭酸カリ
ウム１．２０ｇ（０．００８５モル）とヨウ化メチル
２．４０ｇ（０．００１７モル）を添加し、６０〜６５
℃で１７時間攪拌した。反応終了後溶媒を減圧留去、残
渣をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を水
洗、乾燥後減圧留去し、６，７−ジフルオロ−８−メト
キシ−１−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル（ＩＶa ，Ｒ7a：
エチル；Ｒ8 ：メチル）１．６０ｇを淡褐色粉末として
得た。 ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ ２９７（Ｍ+ ）、２２５（Ｍ
+ −ＣＨ2 ＝ＣＨ2 −ＣＯ2 ）。
【００８４】〔実施例３〕６，７−ジフルオロ−１−
（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（ＩＩa ，
Ｒ8 ：２−フルオロエチル）の合成 ３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリン（ＩＸ）１
０．２ｇ（０．０６４モル）をトルエン１００ｍｌに溶
解、氷冷下無水トリフルオロ酢酸１６．２ｇ（０．０７
７モル）を滴下した。滴下終了後室温で２時間攪拌、反
応液を減圧濃縮し、３，４−ジフルオロ−２−メトキシ
−Ｎ−（トリフルオロアセチル）アニリン（ＸＩ）１
３．５ｇを淡褐色針状結晶として得た。 ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ ２５５（Ｍ+ ）、 １８６
（Ｍ+ −ＣＦ3 ）、１５８（Ｍ+ −ＣＯＣＦ3 ）。
（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（ＩＩa ，
Ｒ8 ：２−フルオロエチル）の合成 ３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリン（ＩＸ）１
０．２ｇ（０．０６４モル）をトルエン１００ｍｌに溶
解、氷冷下無水トリフルオロ酢酸１６．２ｇ（０．０７
７モル）を滴下した。滴下終了後室温で２時間攪拌、反
応液を減圧濃縮し、３，４−ジフルオロ−２−メトキシ
−Ｎ−（トリフルオロアセチル）アニリン（ＸＩ）１
３．５ｇを淡褐色針状結晶として得た。 ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ ２５５（Ｍ+ ）、 １８６
（Ｍ+ −ＣＦ3 ）、１５８（Ｍ+ −ＣＯＣＦ3 ）。
【００８５】上記のようにして得た３，４−ジフルオロ
−２−メトキシ−Ｎ−（トリフルオロアセチル）アニリ
ン（ＸＩ）３．００ｇ（０．０１２モル）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（以下ＤＭＦと言う）５０ｍｌに溶
解、炭酸カリウム２．４４ｇ（０．０１８モル）、触媒
量のヨウ化カリウムおよび２−フルオロエチルブロミド
１．８０ｇ（０．０１４モル）を添加し、６５℃で５時
間攪拌した。反応終了後溶媒を減圧留去、残渣から酢酸
エチル抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶
媒；トルエン）により、３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２
−フルオロエチル）−２−メトキシ−Ｎ−（トリフルオ
ロアセチル）アニリン（ＸＩＩ，Ｒ8 ：２−フルオロエ
チル）０．６９ｇを無色油状物として得た。 ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ ３０１（Ｍ+ ）、 ２６８
（Ｍ+ −ＣＨ2 Ｆ）、２３２（Ｍ+ −ＣＦ3 ）。
−２−メトキシ−Ｎ−（トリフルオロアセチル）アニリ
ン（ＸＩ）３．００ｇ（０．０１２モル）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（以下ＤＭＦと言う）５０ｍｌに溶
解、炭酸カリウム２．４４ｇ（０．０１８モル）、触媒
量のヨウ化カリウムおよび２−フルオロエチルブロミド
１．８０ｇ（０．０１４モル）を添加し、６５℃で５時
間攪拌した。反応終了後溶媒を減圧留去、残渣から酢酸
エチル抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶
媒；トルエン）により、３，４−ジフルオロ−Ｎ−（２
−フルオロエチル）−２−メトキシ−Ｎ−（トリフルオ
ロアセチル）アニリン（ＸＩＩ，Ｒ8 ：２−フルオロエ
チル）０．６９ｇを無色油状物として得た。 ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ ３０１（Ｍ+ ）、 ２６８
（Ｍ+ −ＣＨ2 Ｆ）、２３２（Ｍ+ −ＣＦ3 ）。
【００８６】次いで、上記のようにして得られた３，４
−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−メト
キシ−Ｎ−（トリフルオロアセチル）アニリン（ＸＩ
Ｉ，Ｒ8 ：２−フルオロエチル）０．６９ｇを、水酸化
カリウム０．２５ｇ（０．００４６モル）を含む８０％
メタノ−ル水溶液に溶解、室温に５時間放置後、溶媒を
減圧留去、残渣からトルエン抽出により、３，４−ジフ
ルオロ−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−メトキシア
ニリン（ＸＩＩＩ，Ｒ8 ：２−フルオロエチル）０．４
５ｇを淡褐色油状物として得た。 ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ ２０５（Ｍ+ ）、 １９０
（Ｍ+ −ＣＨ3 ）、１７２（Ｍ+ −ＣＨ2 Ｆ）。
−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−メト
キシ−Ｎ−（トリフルオロアセチル）アニリン（ＸＩ
Ｉ，Ｒ8 ：２−フルオロエチル）０．６９ｇを、水酸化
カリウム０．２５ｇ（０．００４６モル）を含む８０％
メタノ−ル水溶液に溶解、室温に５時間放置後、溶媒を
減圧留去、残渣からトルエン抽出により、３，４−ジフ
ルオロ−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−メトキシア
ニリン（ＸＩＩＩ，Ｒ8 ：２−フルオロエチル）０．４
５ｇを淡褐色油状物として得た。 ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ ２０５（Ｍ+ ）、 １９０
（Ｍ+ −ＣＨ3 ）、１７２（Ｍ+ −ＣＨ2 Ｆ）。
【００８７】次に、ここに得た３，４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−フルオロエチル）−２−メトキシアニリン（Ｘ
ＩＩＩ，Ｒ8 ：２−フルオロエチル）０．４５ｇ（０．
００２２モル）とエトキシメチレンマロン酸ジエチル
０．５７ｇ（０．００２６モル）との混合物を１４０〜
１５０℃で６時間加熱し、室温にまで放冷後、無水酢酸
２ｍｌと濃硫酸１ｍｌを順次加え、室温に１時間放置し
た。反応混合物を氷水に注加、析出する結晶を濾取し、
６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８
−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチルエステル（ＩＶa ，Ｒ7a；エチ
ル、Ｒ8 ；２−フルオロエチル）０．１８ｇを無色粉末
として得た。 ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ ３２９（Ｍ+ ）、 ２８４
（Ｍ+ −ＯＣ2 Ｈ5 ）、２５７（Ｍ+ −ＣＨ2 ＝ＣＨ2
−ＣＯ2 ）。
−（２−フルオロエチル）−２−メトキシアニリン（Ｘ
ＩＩＩ，Ｒ8 ：２−フルオロエチル）０．４５ｇ（０．
００２２モル）とエトキシメチレンマロン酸ジエチル
０．５７ｇ（０．００２６モル）との混合物を１４０〜
１５０℃で６時間加熱し、室温にまで放冷後、無水酢酸
２ｍｌと濃硫酸１ｍｌを順次加え、室温に１時間放置し
た。反応混合物を氷水に注加、析出する結晶を濾取し、
６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８
−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチルエステル（ＩＶa ，Ｒ7a；エチ
ル、Ｒ8 ；２−フルオロエチル）０．１８ｇを無色粉末
として得た。 ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ ３２９（Ｍ+ ）、 ２８４
（Ｍ+ −ＯＣ2 Ｈ5 ）、２５７（Ｍ+ −ＣＨ2 ＝ＣＨ2
−ＣＯ2 ）。
【００８８】上記の６，７−ジフルオロ−１−（２−フ
ルオロエチル）−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉ
Ｖa，Ｒ7a；エチル、Ｒ8 ；２−フルオロエチル）０．
１８ｇ（０．０００５モル）をメタノ−ル１５ｍｌに溶
解、４％（Ｗ／Ｖ）カセイソ−ダ水溶液５ｍｌを添加し
て室温で５時間放置した。濃塩酸で酸性とし析出する結
晶を濾取して、６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオ
ロエチル）−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸（ＩＩa ，Ｒ8 ；２−フ
ルオロエチル）０．１１ｇを無色粉末として得た。 ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ ３０１（Ｍ+ ）、 ２５７
（Ｍ+ −ＣＯ2 ）。
ルオロエチル）−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉ
Ｖa，Ｒ7a；エチル、Ｒ8 ；２−フルオロエチル）０．
１８ｇ（０．０００５モル）をメタノ−ル１５ｍｌに溶
解、４％（Ｗ／Ｖ）カセイソ−ダ水溶液５ｍｌを添加し
て室温で５時間放置した。濃塩酸で酸性とし析出する結
晶を濾取して、６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオ
ロエチル）−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸（ＩＩa ，Ｒ8 ；２−フ
ルオロエチル）０．１１ｇを無色粉末として得た。 ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ ３０１（Ｍ+ ）、 ２５７
（Ｍ+ −ＣＯ2 ）。
【００８９】〔実施例４〕６，７−ジフルオロ−１−エ
チル−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステル（ＩＶa ，
Ｒ7a；エチル、Ｒ8 ；エチル）の合成 実施例３で得られた３，４−ジフルオロ−２−メトキシ
−Ｎ−（トリフルオロアセチル）アニリン（ＸＩ）７．
０ｇ（０．０２７モル）をＤＭＦ１３０ｍｌに溶解、炭
酸カリウム５．６６ｇ（０．０４１モル）およびヨウ化
エチル６．３９ｇ（０．０４１モル）を添加し７０℃で
５時間攪拌した。反応終了後溶媒を減圧留去、残渣から
酢酸エチル抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（溶媒；トルエン）により、３，４−ジフルオロ−Ｎ−
エチル−２−メトキシ−Ｎ−（トリフルオロアセチル）
アニリン（ＸＩＩ，Ｒ8 ：エチル）７．６ｇを赤褐色油
状物として得た。 ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ ２８３（Ｍ+ ）、 ２１４
（Ｍ+ −ＣＦ3 ）。
チル−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステル（ＩＶa ，
Ｒ7a；エチル、Ｒ8 ；エチル）の合成 実施例３で得られた３，４−ジフルオロ−２−メトキシ
−Ｎ−（トリフルオロアセチル）アニリン（ＸＩ）７．
０ｇ（０．０２７モル）をＤＭＦ１３０ｍｌに溶解、炭
酸カリウム５．６６ｇ（０．０４１モル）およびヨウ化
エチル６．３９ｇ（０．０４１モル）を添加し７０℃で
５時間攪拌した。反応終了後溶媒を減圧留去、残渣から
酢酸エチル抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（溶媒；トルエン）により、３，４−ジフルオロ−Ｎ−
エチル−２−メトキシ−Ｎ−（トリフルオロアセチル）
アニリン（ＸＩＩ，Ｒ8 ：エチル）７．６ｇを赤褐色油
状物として得た。 ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ ２８３（Ｍ+ ）、 ２１４
（Ｍ+ −ＣＦ3 ）。
【００９０】次いで、これを水酸化カリウム３．４ｇ
（０．０６０モル）を含む８０％メタノ−ル水溶液に溶
解、室温に５時間放置後、溶媒を減圧留去、残渣からト
ルエン抽出により、３，４−ジフルオロ−Ｎ−エチル−
２−メトキシアニリン（ＸＩＩＩ，Ｒ8 ；エチル）５．
５ｇを赤褐色油状物として得た。 ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ １８７（Ｍ+ ）、 １７２
（Ｍ+ −ＣＨ3 ）。
（０．０６０モル）を含む８０％メタノ−ル水溶液に溶
解、室温に５時間放置後、溶媒を減圧留去、残渣からト
ルエン抽出により、３，４−ジフルオロ−Ｎ−エチル−
２−メトキシアニリン（ＸＩＩＩ，Ｒ8 ；エチル）５．
５ｇを赤褐色油状物として得た。 ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ １８７（Ｍ+ ）、 １７２
（Ｍ+ −ＣＨ3 ）。
【００９１】次に、この化合物４．０ｇ（０．０２１モ
ル）とエトキシメチレンマロン酸ジエチル５．５４ｇ
（０．０２６モル）を１５０〜１６０℃で９時間加熱
し、室温にまで放冷後、無水酢酸４２ｍｌと濃硫酸１８
ｍｌを順次加え、室温に１時間放置した。反応混合物を
氷水に注加、析出する結晶を濾取し、６，７−ジフルオ
ロ−１−エチル−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉ
Ｖa ，Ｒ7a；エチル、Ｒ8 ；エチル）２．０９ｇを無色
粉末として得た。 ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ ３１１（Ｍ+ ）、２３９（Ｍ
+ −ＣＨ2 ＝ＣＨ2 −ＣＯ2 ）。
ル）とエトキシメチレンマロン酸ジエチル５．５４ｇ
（０．０２６モル）を１５０〜１６０℃で９時間加熱
し、室温にまで放冷後、無水酢酸４２ｍｌと濃硫酸１８
ｍｌを順次加え、室温に１時間放置した。反応混合物を
氷水に注加、析出する結晶を濾取し、６，７−ジフルオ
ロ−１−エチル−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉ
Ｖa ，Ｒ7a；エチル、Ｒ8 ；エチル）２．０９ｇを無色
粉末として得た。 ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ ３１１（Ｍ+ ）、２３９（Ｍ
+ −ＣＨ2 ＝ＣＨ2 −ＣＯ2 ）。
【００９２】〔実施例５〕６，７−ジフルオロ−８−メ
トキシ−１−メチルアミノ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸（ＩＩb ，Ｒ9 ：メチ
ル）の合成 ６，７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−８−メトキシキ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｘ）１．１３
ｇ（０．００４モル）をＤＭＦ２０ｍｌに溶解、炭酸カ
リウム１．１０ｇ（０．００８モル）を添加し、室温で
３時間攪拌した。次いでＯ−（２，４−ジニトロフェニ
ル）ヒドロキシルアミン０．８１ｇ（０．００４１モ
ル）を添加し、室温で６時間攪拌した。反応終了後、溶
媒を減圧留去、残渣を水、エタノ−ルの順に洗浄した。
得られた固形物をクロロホルムで抽出し、クロロホルム
を減圧留去し、１−アミノ−６，７−ジフルオロ−８−
メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸エチルエステル（ＸＶ，Ｒ7a；エチル）
０．６２ｇを黄土色粉末として得た。 ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ ２９８（Ｍ+ ） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmax ，ｃｍ-1）：３３８
０，３２００，１７２０ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）： １．３８（３Ｈ，ｔ，−ＯＣＨ 2 ＣＨ 3 ） ４．２３（３Ｈ，ｄ，−ＯＣＨ3 ） ４．３２（２Ｈ，ｑ，−ＯＣＨ2 ＣＨ3 ） ６．０１（２Ｈ，ｓ，−ＮＮＨ2 ） ７．８８（１Ｈ，ｄ．ｄ，５位Ｈ） ８．４８（１Ｈ，ｓ，２位Ｈ）。
トキシ−１−メチルアミノ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸（ＩＩb ，Ｒ9 ：メチ
ル）の合成 ６，７−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−８−メトキシキ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｘ）１．１３
ｇ（０．００４モル）をＤＭＦ２０ｍｌに溶解、炭酸カ
リウム１．１０ｇ（０．００８モル）を添加し、室温で
３時間攪拌した。次いでＯ−（２，４−ジニトロフェニ
ル）ヒドロキシルアミン０．８１ｇ（０．００４１モ
ル）を添加し、室温で６時間攪拌した。反応終了後、溶
媒を減圧留去、残渣を水、エタノ−ルの順に洗浄した。
得られた固形物をクロロホルムで抽出し、クロロホルム
を減圧留去し、１−アミノ−６，７−ジフルオロ−８−
メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸エチルエステル（ＸＶ，Ｒ7a；エチル）
０．６２ｇを黄土色粉末として得た。 ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ ２９８（Ｍ+ ） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmax ，ｃｍ-1）：３３８
０，３２００，１７２０ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）： １．３８（３Ｈ，ｔ，−ＯＣＨ 2 ＣＨ 3 ） ４．２３（３Ｈ，ｄ，−ＯＣＨ3 ） ４．３２（２Ｈ，ｑ，−ＯＣＨ2 ＣＨ3 ） ６．０１（２Ｈ，ｓ，−ＮＮＨ2 ） ７．８８（１Ｈ，ｄ．ｄ，５位Ｈ） ８．４８（１Ｈ，ｓ，２位Ｈ）。
【００９３】無水酢酸３．８ｍｌ（０．０４モル）に、
氷冷下ギ酸１．５ｍｌ（０．０４モル）を滴下、１５分
間攪拌し、さらに５０℃で１５分間攪拌した。この溶液
に上記のようにして得た１−アミノ−６，７−ジフルオ
ロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル（ＸＶ，Ｒ7a；エ
チル）０．６ｇ（０．００２モル）のギ酸４．２ｍｌ
（０．１１モル）溶液を、氷冷下に滴下、室温で９時間
攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去、残渣を水、エ
−テルの順に洗浄し、６，７−ジフルオロ−１−（ホル
ミルアミノ）−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（ＸＶ
Ｉ，Ｒ7a；エチル）０．６ｇを淡黄色粉末として得た。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmax ，ｃｍ-1）：１７００
〜１７２５，１６１４ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 −ＣＤＣｌ3 ，δ） １．３９（３Ｈ，ｔ，−ＣＯＯＣＨ 2 ＣＨ 3 ） ３．９８（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ 3 ） ４．３５（２Ｈ，ｑ，−ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3 ） ７．９７（１Ｈ，ｄ．ｄ，５位Ｈ） ８．３８（１Ｈ，ｂｓ，−ＮＨＣＨＯ） ９．４１（２Ｈ，ｂｓ，−ＮＨＣＨＯ＋２位Ｈ）。
氷冷下ギ酸１．５ｍｌ（０．０４モル）を滴下、１５分
間攪拌し、さらに５０℃で１５分間攪拌した。この溶液
に上記のようにして得た１−アミノ−６，７−ジフルオ
ロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル（ＸＶ，Ｒ7a；エ
チル）０．６ｇ（０．００２モル）のギ酸４．２ｍｌ
（０．１１モル）溶液を、氷冷下に滴下、室温で９時間
攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去、残渣を水、エ
−テルの順に洗浄し、６，７−ジフルオロ−１−（ホル
ミルアミノ）−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（ＸＶ
Ｉ，Ｒ7a；エチル）０．６ｇを淡黄色粉末として得た。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，νmax ，ｃｍ-1）：１７００
〜１７２５，１６１４ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 −ＣＤＣｌ3 ，δ） １．３９（３Ｈ，ｔ，−ＣＯＯＣＨ 2 ＣＨ 3 ） ３．９８（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ 3 ） ４．３５（２Ｈ，ｑ，−ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3 ） ７．９７（１Ｈ，ｄ．ｄ，５位Ｈ） ８．３８（１Ｈ，ｂｓ，−ＮＨＣＨＯ） ９．４１（２Ｈ，ｂｓ，−ＮＨＣＨＯ＋２位Ｈ）。
【００９４】上記のようにして得た６，７−ジフルオロ
−１−（ホルミルアミノ）−８−メトキシ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル（ＸＶＩ，Ｒ7a；エチル）０．６ｇ（０．００１
８モル）をＤＭＦ８ｍｌに溶解、炭酸カリウム０．５１
ｇ（０．００３７モル）およびヨウ化メチル０．７８ｇ
（０．００５２モル）を添加し室温で３時間攪拌した。
反応終了後、溶媒を減圧留去、残渣をクロロホルムで抽
出し、クロロホルム層を水洗、乾燥後、減圧留去し、
６，７−ジフルオロ−１−（Ｎ−ホルミルメチルアミ
ノ）−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステル（ＸＶＩＩ，Ｒ
7a：エチル、Ｒ9 ：メチル）０．５ｇを無色粉末として
得た。 ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ ３４０（Ｍ+ ）、２６８（Ｍ
+ −ＣＨ2 ＝ＣＨ2 −ＣＯ2 ）。
−１−（ホルミルアミノ）−８−メトキシ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル（ＸＶＩ，Ｒ7a；エチル）０．６ｇ（０．００１
８モル）をＤＭＦ８ｍｌに溶解、炭酸カリウム０．５１
ｇ（０．００３７モル）およびヨウ化メチル０．７８ｇ
（０．００５２モル）を添加し室温で３時間攪拌した。
反応終了後、溶媒を減圧留去、残渣をクロロホルムで抽
出し、クロロホルム層を水洗、乾燥後、減圧留去し、
６，７−ジフルオロ−１−（Ｎ−ホルミルメチルアミ
ノ）−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステル（ＸＶＩＩ，Ｒ
7a：エチル、Ｒ9 ：メチル）０．５ｇを無色粉末として
得た。 ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ ３４０（Ｍ+ ）、２６８（Ｍ
+ −ＣＨ2 ＝ＣＨ2 −ＣＯ2 ）。
【００９５】上記のようにして得た６，７−ジフルオロ
−１−（Ｎ−ホルミルメチルアミノ）−８−メトキシ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル（ＸＶＩＩ，Ｒ7a：エチル、Ｒ9 ：メ
チル）０．５ｇ（０．００１５モル）をエタノ−ル１０
ｍｌに溶解、１Ｎ−カセイソ−ダ水溶液４．５ｍｌ
（０．００４５モル）を添加し、室温で２時間攪拌し
た。反応終了後、酢酸で酸性として析出する結晶を濾取
し、６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１−（メチル
アミノ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸（ＩＩb，Ｒ9 ：メチル）０．３５ｇを無
色粉末として得た。 ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ ２８４（Ｍ+ ）、２４０（Ｍ
+ −ＣＯ2 ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）： ２．９０（３Ｈ，ｄ，−ＮＨＣＨ 3 ） ４．３０（３Ｈ，ｄ，−ＯＣＨ 3 ） ６．６９（１Ｈ，ｑ，−ＮＨＣＨ3 ） ８．１０（１Ｈ，ｄ．ｄ，５位Ｈ） ８．８３（１Ｈ，ｓ，２位Ｈ） １４．３３（１Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＨ）。
−１−（Ｎ−ホルミルメチルアミノ）−８−メトキシ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル（ＸＶＩＩ，Ｒ7a：エチル、Ｒ9 ：メ
チル）０．５ｇ（０．００１５モル）をエタノ−ル１０
ｍｌに溶解、１Ｎ−カセイソ−ダ水溶液４．５ｍｌ
（０．００４５モル）を添加し、室温で２時間攪拌し
た。反応終了後、酢酸で酸性として析出する結晶を濾取
し、６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１−（メチル
アミノ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸（ＩＩb，Ｒ9 ：メチル）０．３５ｇを無
色粉末として得た。 ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ ２８４（Ｍ+ ）、２４０（Ｍ
+ −ＣＯ2 ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ，δ）： ２．９０（３Ｈ，ｄ，−ＮＨＣＨ 3 ） ４．３０（３Ｈ，ｄ，−ＯＣＨ 3 ） ６．６９（１Ｈ，ｑ，−ＮＨＣＨ3 ） ８．１０（１Ｈ，ｄ．ｄ，５位Ｈ） ８．８３（１Ｈ，ｓ，２位Ｈ） １４．３３（１Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＨ）。
【００９６】〔参考例１〕６−フルオロ−１−（２−フ
ルオロエチル）−８−メトキシ−７−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸・塩酸塩
ルオロエチル）−８−メトキシ−７−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸・塩酸塩
【００９７】
【化１９】
【００９８】実施例３で得られた６，７−ジフルオロ−
１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．１
１ｇ（０．０００４モル）とＮ−メチルピペラジン０．
２０ｇ（０．００２モル）をジメチルスルホキシド３ｍ
ｌに溶解し、７０℃で６時間攪拌した。反応後、同温度
で溶媒および過剰のＮ−メチルピペラジンを減圧留去
し、残渣を酢酸エチルで洗浄して淡黄色粉末を得た。こ
れをエタノ−ル２０ｍｌと濃塩酸１ｍｌの混合液に懸濁
してから減圧濃縮し、残渣に水２０ｍｌを加えて不溶物
を濾去、濾液を減圧濃縮し、得られた結晶をエタノ−ル
で洗浄して、目的の６−フルオロ−１−（２−フルオロ
エチル）−８−メトキシ−７−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸・塩酸塩３０ｍｇを無色粉末として得
た。 融点：２７０〜２７２℃（分解） ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ ３８１（Ｍ+ ）、３３７（Ｍ
+ −ＣＯ2 ） ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）： ２．８５（３Ｈ，ｓ，Ｎ+ −ＣＨ3 ） ４．６５〜５．１０（４Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ2 ＣＨ2 −
Ｆ） ７．９０（１Ｈ，ｄ，５位Ｈ） ８．９０（１Ｈ，ｓ，２位Ｈ） 元素分析：Ｃ18Ｈ21Ｆ2 Ｎ3 Ｏ4 ・ＨＣｌ・２Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 ４７．６３ ５．７７ ９．２６ ％ 測定値 ４７．９５ ５．２６ ９．２８ ％ 。
１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．１
１ｇ（０．０００４モル）とＮ−メチルピペラジン０．
２０ｇ（０．００２モル）をジメチルスルホキシド３ｍ
ｌに溶解し、７０℃で６時間攪拌した。反応後、同温度
で溶媒および過剰のＮ−メチルピペラジンを減圧留去
し、残渣を酢酸エチルで洗浄して淡黄色粉末を得た。こ
れをエタノ−ル２０ｍｌと濃塩酸１ｍｌの混合液に懸濁
してから減圧濃縮し、残渣に水２０ｍｌを加えて不溶物
を濾去、濾液を減圧濃縮し、得られた結晶をエタノ−ル
で洗浄して、目的の６−フルオロ−１−（２−フルオロ
エチル）−８−メトキシ−７−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸・塩酸塩３０ｍｇを無色粉末として得
た。 融点：２７０〜２７２℃（分解） ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ ３８１（Ｍ+ ）、３３７（Ｍ
+ −ＣＯ2 ） ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）： ２．８５（３Ｈ，ｓ，Ｎ+ −ＣＨ3 ） ４．６５〜５．１０（４Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ2 ＣＨ2 −
Ｆ） ７．９０（１Ｈ，ｄ，５位Ｈ） ８．９０（１Ｈ，ｓ，２位Ｈ） 元素分析：Ｃ18Ｈ21Ｆ2 Ｎ3 Ｏ4 ・ＨＣｌ・２Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 ４７．６３ ５．７７ ９．２６ ％ 測定値 ４７．９５ ５．２６ ９．２８ ％ 。
【００９９】〔参考例２〕１−エチル−６−フルオロ−
８−メトキシ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸三フッ化ホウ素付加物
８−メトキシ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸三フッ化ホウ素付加物
【０１００】
【化２０】
【０１０１】実施例４で得られた６，７−ジフルオロ−
１−エチル−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル０．４０
ｇ（０．００１３モル）を４２％ホウフッ化水素酸８ｍ
ｌに懸濁、１００〜１１０℃で３時間攪拌後、水に注加
して析出するキレ−ト化合物（Ｖ）の結晶を濾取、水洗
した。これを充分乾燥してからジメチルスルホキシド４
ｍｌに溶解、Ｎ−メチルピペラジン０．７ｇ（０．００
７モル）を添加し、室温で一夜放置した。反応混合物を
ジエチルエ−テル１５０ｍｌに注加し、析出するキレ−
ト化合物（ＶＩ）の黄色結晶を濾取、これを８０％メタ
ノ−ル水溶液１００ｍｌに懸濁して攪拌下４時間加熱還
流した。反応液を熱時濾過して不溶物を濾去、濾液を減
圧濃縮して得られる結晶をエタノ−ル洗浄し、目的とす
る１−エチル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸三フッ化ホウ素付加
物５０ｍｇを無色粉末として得た。 融点：１８６〜１９２℃（分解） ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ ３６３（Ｍ+ ）、３１９（Ｍ
+ −ＣＯ2 ） ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）： １．３４（３Ｈ，ｔ，Ｎ−ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ２．８０（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ3 ） ３．８５（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3 ） ４．６９（２Ｈ，ｑ，Ｎ−ＣＨ2 ＣＨ3 ） ７．８６（１Ｈ，ｄ，５位Ｈ） ８．９０（１Ｈ，ｓ，２位Ｈ） 元素分析：Ｃ18Ｈ22ＦＮ3 Ｏ4 ・ＢＦ3 として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 ５０．１４ ５．１４ ９．７５ ％ 測定値 ４９．８４ ５．４４ ９．６０ ％ 。
１−エチル−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル０．４０
ｇ（０．００１３モル）を４２％ホウフッ化水素酸８ｍ
ｌに懸濁、１００〜１１０℃で３時間攪拌後、水に注加
して析出するキレ−ト化合物（Ｖ）の結晶を濾取、水洗
した。これを充分乾燥してからジメチルスルホキシド４
ｍｌに溶解、Ｎ−メチルピペラジン０．７ｇ（０．００
７モル）を添加し、室温で一夜放置した。反応混合物を
ジエチルエ−テル１５０ｍｌに注加し、析出するキレ−
ト化合物（ＶＩ）の黄色結晶を濾取、これを８０％メタ
ノ−ル水溶液１００ｍｌに懸濁して攪拌下４時間加熱還
流した。反応液を熱時濾過して不溶物を濾去、濾液を減
圧濃縮して得られる結晶をエタノ−ル洗浄し、目的とす
る１−エチル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸三フッ化ホウ素付加
物５０ｍｇを無色粉末として得た。 融点：１８６〜１９２℃（分解） ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ ３６３（Ｍ+ ）、３１９（Ｍ
+ −ＣＯ2 ） ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）： １．３４（３Ｈ，ｔ，Ｎ−ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ２．８０（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ3 ） ３．８５（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3 ） ４．６９（２Ｈ，ｑ，Ｎ−ＣＨ2 ＣＨ3 ） ７．８６（１Ｈ，ｄ，５位Ｈ） ８．９０（１Ｈ，ｓ，２位Ｈ） 元素分析：Ｃ18Ｈ22ＦＮ3 Ｏ4 ・ＢＦ3 として Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 ５０．１４ ５．１４ ９．７５ ％ 測定値 ４９．８４ ５．４４ ９．６０ ％ 。
【０１０２】〔参考例３〕１−エチル−６−フルオロ−
８−メトキシ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸 参考例２に記載した方法で得られた１−エチル−６−フ
ルオロ−８−メトキシ−７−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸三フッ化ホウ素付加物１３０ｍｇ（０．０
００３モル）を水３０ｍｌに溶解、１Ｎ−カセイソ−ダ
水溶液０．３６ｍｌを添加、反応液を減圧濃縮して得ら
れる結晶をエタノ−ル洗浄後、冷水で洗い目的とする１
−エチル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸７０ｍｇを淡褐色粉末と
して得た。 融点：２０７〜２０９℃（分解） ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ ３６３（Ｍ+ ）、３１９（Ｍ
+ −ＣＯ2 ） ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 −ＣＤＣｌ3 ，
δ）： １．３４（３Ｈ，ｔ，Ｎ−ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ２．４７（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ3 ） ３．８５（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ3 ） ４．６９（２Ｈ，ｑ，Ｎ−ＣＨ2 ＣＨ3 ） ７．８６（１Ｈ，ｄ，５位Ｈ） ８．８６（１Ｈ，ｓ，２位Ｈ） 元素分析：Ｃ18Ｈ22ＦＮ3 Ｏ4 ・３Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 ５１．７９ ６．７６ １０．０７ ％ 測定値 ５１．８９ ６．５８ ９．９３ ％ 。
８−メトキシ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸 参考例２に記載した方法で得られた１−エチル−６−フ
ルオロ−８−メトキシ−７−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸三フッ化ホウ素付加物１３０ｍｇ（０．０
００３モル）を水３０ｍｌに溶解、１Ｎ−カセイソ−ダ
水溶液０．３６ｍｌを添加、反応液を減圧濃縮して得ら
れる結晶をエタノ−ル洗浄後、冷水で洗い目的とする１
−エチル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸７０ｍｇを淡褐色粉末と
して得た。 融点：２０７〜２０９℃（分解） ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ ３６３（Ｍ+ ）、３１９（Ｍ
+ −ＣＯ2 ） ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 −ＣＤＣｌ3 ，
δ）： １．３４（３Ｈ，ｔ，Ｎ−ＣＨ 2 ＣＨ3 ） ２．４７（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ3 ） ３．８５（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ3 ） ４．６９（２Ｈ，ｑ，Ｎ−ＣＨ2 ＣＨ3 ） ７．８６（１Ｈ，ｄ，５位Ｈ） ８．８６（１Ｈ，ｓ，２位Ｈ） 元素分析：Ｃ18Ｈ22ＦＮ3 Ｏ4 ・３Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 ５１．７９ ６．７６ １０．０７ ％ 測定値 ５１．８９ ６．５８ ９．９３ ％ 。
【０１０３】〔参考例４〕１−エチル−６−フルオロ−
８−メトキシ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸 参考例２で得られた１−エチル−６−フルオロ−８−メ
トキシ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の
キレ−ト化合物（ＶＩ）（黄色結晶）２００ｍｇ（０．
０００４６モル）をトリエチルアミン０．５ｍｌを含む
８０％メタノ−ル水溶液５０ｍｌに懸濁して攪拌下６時
間加熱還流した。反応液を熱時濾過して不溶物を濾去、
濾液を減圧濃縮して得られる結晶をエタノ−ル洗浄し、
目的とする１−エチル−６−フルオロ−８−メトキシ−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸９０ｍｇを
淡褐色粉末として得た。このものは融点、ＭＳスペクト
ル、ＮＭＲスペクトルおよび元素分析によって参考例３
で得られた化合物と同一であることが確認された。
８−メトキシ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸 参考例２で得られた１−エチル−６−フルオロ−８−メ
トキシ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の
キレ−ト化合物（ＶＩ）（黄色結晶）２００ｍｇ（０．
０００４６モル）をトリエチルアミン０．５ｍｌを含む
８０％メタノ−ル水溶液５０ｍｌに懸濁して攪拌下６時
間加熱還流した。反応液を熱時濾過して不溶物を濾去、
濾液を減圧濃縮して得られる結晶をエタノ−ル洗浄し、
目的とする１−エチル−６−フルオロ−８−メトキシ−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸９０ｍｇを
淡褐色粉末として得た。このものは融点、ＭＳスペクト
ル、ＮＭＲスペクトルおよび元素分析によって参考例３
で得られた化合物と同一であることが確認された。
【０１０４】〔参考例５〜２６〕参考例１，２，３また
は４の方法により、第１表に示した化合物を合成した。
は４の方法により、第１表に示した化合物を合成した。
【０１０５】
【表１】
【０１０６】
【表２】
【０１０７】
【表３】
【０１０８】
【表４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 401/04 215:00 241:00） (Ｃ０７Ｄ 401/04 215:00 243:00） (Ｃ０７Ｄ 401/04 207:00 215:00） (72)発明者 藤原 義巳 山口県宇部市大字小串1987番地の５ 宇部 興産株式会社宇部研究所内 (72)発明者 勝部 哲嗣 山口県宇部市大字小串1987番地の５ 宇部 興産株式会社宇部研究所内
Claims (6)
- 【請求項１】３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリ
ン。 - 【請求項２】一般式（ＸＩＩＩ） 【化１】 （式中、Ｒ8 は低級アルキル基またはハロゲノ低級アル
キル基を示す）で表される化合物。 - 【請求項３】 一般式（ＩＩa ） 【化２】 （式中、Ｒ8 は前記と同じ意味を有する）で表される化
合物。 - 【請求項４】一般式（ＩＶa ） 【化３】 （式中、Ｒ7aは低級アルキル基を示し、Ｒ8 は前記と同
じ意味を有する）で表される化合物。 - 【請求項５】 一般式（ＸＶ） 【化４】 （式中、Ｒ7aは前記と同じ意味を有する）で表される化
合物。 - 【請求項６】一般式（ＩＩb ） 【化５】 （式中、Ｒ9 は低級アルキル基を示す）で表される化合
物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5296482A JPH072783A (ja) | 1993-11-26 | 1993-11-26 | キノリンカルボン酸誘導体の製造中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5296482A JPH072783A (ja) | 1993-11-26 | 1993-11-26 | キノリンカルボン酸誘導体の製造中間体 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61313852A Division JPS62228063A (ja) | 1985-12-27 | 1986-12-24 | キノリンカルボン酸誘導体 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7308485A Division JPH08208617A (ja) | 1995-11-02 | 1995-11-02 | キノリンカルボン酸誘導体の製造中間体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH072783A true JPH072783A (ja) | 1995-01-06 |
Family
ID=17834132
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5296482A Pending JPH072783A (ja) | 1993-11-26 | 1993-11-26 | キノリンカルボン酸誘導体の製造中間体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH072783A (ja) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5967269A (ja) * | 1982-09-09 | 1984-04-16 | ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− | 抗細菌化用化合物 |
| JPS60204765A (ja) * | 1984-03-17 | 1985-10-16 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | １，７―ジアミノ―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―（アザ）キノリン―カルボン酸及びその製造法 |
| JPS60214773A (ja) * | 1984-02-17 | 1985-10-28 | ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− | 抗菌剤 |
| JPS62263157A (ja) * | 1986-05-12 | 1987-11-16 | Sankei Yakuhin Kk | キノロン誘導体 |
-
1993
- 1993-11-26 JP JP5296482A patent/JPH072783A/ja active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5967269A (ja) * | 1982-09-09 | 1984-04-16 | ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− | 抗細菌化用化合物 |
| JPS60214773A (ja) * | 1984-02-17 | 1985-10-28 | ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− | 抗菌剤 |
| JPS60204765A (ja) * | 1984-03-17 | 1985-10-16 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | １，７―ジアミノ―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―（アザ）キノリン―カルボン酸及びその製造法 |
| JPS62263157A (ja) * | 1986-05-12 | 1987-11-16 | Sankei Yakuhin Kk | キノロン誘導体 |
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