KR870000891B1 - 퀴놀론 카복실산의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

퀴놀론 카복실산의 제조방법
본 발명은 항균제로 유용한 신규의 다음 일반식(I)의 퀴몰론 카복실 산 및 그의 약제학적으로 유용한 산 부가염, 알칼리금속염, 알칼리토금속염 및 수화물의 제조방법에 과한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
A는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 또는 ***라디칼을 나타내고 ;
R'은 알킬부위에 탄소원자 1 내지 6개를 함유하는 알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 카복실, 임의로 치환된 카보모일, 시아노, 디알콕시 포스포닐, 또는 알킬부위에 탄소원자 1 내지 4개를 함유하는 알킬 설포닐을 나타내며,
R2는 수소, 알킬부위에 탄소언자 1 내지 6개를 함유하는 알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 임의로 치환된 카바모일, 시아노, 염소, 아세틸, 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 페닐을 나타내거나, R1및 R2가 이들이 결합된 탄소원자와 함께는 2-옥소-테트라하이드로푸릴환을 형성할 수 있고;
R3,R4,R5및 R6는 동일하거나 상이할 수 있으며 수소, 메틸, 에틸 또는 n-또는 i-프로필을 나타내며, X는 수소, 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소) 또는 니트로를 나타낸다.
본 발명에 따라, 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 유용한 산부가염, 알칼리금속염, 알칼리토금속염 및 수화물은 그람-양성균 및 그람-음성군 모두에 대해서 우수한 항균 작용이 있는 것으로 밝혀졌다.
바람직한 일반식(I)의 화합물은 A가 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 또는
Figure kpo00002
이고,
R1이 알킬부위에 탄소원자 1 내지 5개를 함유하는 알콕시 카보닐, 벤질옥시카보닐, 카복실, 1 또는 2개의 메틸 또는 에틸 라디칼에 의해 임의로 치환된 카바모일, 시아노, 메틸설포닐 또는 에틸설포닐이고, R2가 수소, 알킬부위에 탄소원자 1 내지 5개를 함유하는 알콕시카보닐, 벤질옥시-카보닐, 카바모일, 시아노, 염소, 아세틸, 탄소수 1 또는 2의 알킬 또는 페닐이거나, R1및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 2-옥소-테트라하이드로푸릴환을 형성할 수 있으며; R3,R4,R5및 R6가 수소, 메틸 또는 에틸이고; X가 수소, 불소, 염소 또는 니트로인 화합물이다.
특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은 A가 탄소수 1 내지 5의 직쇄 알킬렌 또는
Figure kpo00003
이고;
R1이 알킬 부위에 탄소원자 1 내지 4개를 함유하는 알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 카복실, 카바모일, 시아노 또는 메틸설포닐이며, R2가 수소, 알킬부위에 탄소원자 1 내지 3개를 함유하는 알콕시카보닐, 시아노, 염소, 아세틸 또는 페닐이거나, R1및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 2-옥소-테트라하이드로-3-포릴환을 형성할 수 있고; X가 수소, 불소, 염소 또는 니트로인 화합물이다.
또한 본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다(방법 A).
Figure kpo00004
[상기식에서,
R1,R2,R3,R4,R5,R6,X 및 A는 상기 정의한 의미와 같고, Y는 할로겐(바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드), CH3O-SO2-O, C2H5O-SO2-O, 메톡시 또는 에독시이다.]
본 발명에 따르는 일반식(I) 화합물은 또한 일반식(II)의 화합물과 일반식(IV)의 화합물을 반응시켜 제조할 수도 있으며, 이 경우에는 A가
Figure kpo00005
인 일반식(I) 화합물, 즉 일반식(Ia)의 화합물이 수득된다(방법 B).
Figure kpo00006
[상기식에서, R1,R2,R3,R4,R5,R6및 X튼 상기 정의한 의미와 같다.]
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 또한 일반식(V)의 화합물을 알칼리성 또는 산성 조건하에서, 또는 R'가 벤질인 경우에는 가수소분해 조건하에서 처리하여 수득할 수도 있으며, 이 경우에는 R1이 COOH인 일반식(I) 화합물, 즉 일반식(Ib)의 화합물이 수득된다(방법 C).
Figure kpo00007
[상기식에서, R2,R3,R4,R5,R6및 X튼 상기 정의한 의미와 같으며,
R'는 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 벤질이다.]
놀라웁게도, 본 발명에 따르는 퀴놀론카복실산은 공지의 1-에틸-6-플루오로 -1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실 산 화합물(노르플록사신)보다 훨씬 더 강력한 항균 작용을 나타낸다. 따라서, 본 발명 물질은 본 분야에 있어서의 진보성을 나타낸다.
예를들어, 방법(A)에 따르는 일반식(II) 화합물과 일반식(III) 화합물의 반응에서 출발화합물로서 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실 산과 에틸브로모 아세테이트가 사용된 경우, 이때의 반응과정은 다음의 반응식으로 나타낼 수 있다 :
Figure kpo00008
예를들어 방법(B)에 따른 일반식(II) 화합물과 일반식(IV) 화합물의 반응에서 출발물질로서 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-귀놀린 카복실산과 아크릴로니트릴이 사용된 경우, 이때의 반응 과정은 다음의 반응식으로 나타낼 수 있다 :
Figure kpo00009
예를 들어, 방법(C)에 따른 일반식(V) 화합물의 가수분해 반응에서 출발화합물로서 1-사이클로프로필-7-(4-에톡시카보닐메틸-1-피페라지닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산과 황산이 사용된 경우, 이때의 반응과정은 다음의 반응도식으로 나타낼 수 있다 :
Figure kpo00010
본 발명의 공정에서 출발 화합물로 사용된 일반식(II)의 화합물은 일반식(VI)의 화합물과 일반식(VII)의 피페라진 또는 피페라진 유도체를 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
[상기식에서, R2,R3,R4,R5및 X는 상기 정의한 의미와 같다.]
출발화합물인 일반식(II) 화합물을 제조하는 공정은 디메틸설폭사이드, 헥사메틸포스포르산 트리-아미드, 설포란, 물, 알코올 또는 피리딘과 같은 의석제중, 20°내지 200℃, 바람직하게는 80°내지 180℃에서 수행된다. 상기의 공정을 수행하는데는 카복실산(VI) 1몰당 일반식(VII)의 화합물 1 내지 15몰, 바람직하게는 1 내지 6몰이 사용된다. 카복실산(VI) 및 피페라진 유도체(VII)를 동몰량으로 사용한 경우에는 반응을 산-결합제, 예를들면 트리에틸 아민, 1,4-디아자비사이클로 [2,2,2] 옥탄 또는 1,8-디아자비사이클로 [5,4,0] 운데크-7-엔의 존재하에서 수행한다.
이와같은 방법으로 제조될 수 있는 일반식(II)의 출발물질로는 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린 카복실산, 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(2,5-디메닐-1 -피페라지닐)-3-퀴놀린 카복실산, 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3,5-디메틸-1-피페라지닐)-3-퀴놀린 카복실산, 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-3-퀴놀린 카복실산, 1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-7-(3-에틸 -1-피페라지닐)-3-퀴놀린 카복실산, 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3,5-디에틸-1-피페라지닐)-3-퀴놀린 카복실산, 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(2,3,5-트리-메틸-1-피페라지닐)-3-퀴놀린 카복실산, 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(2,3,5,6-페트라메틸-1-피페라지닐)-3-퀴놀린 카복실산, 1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린 카복실산, 1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-6-니트로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린 카복실산 및 6-클로로-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산이 있다.
중간체로 사용된 구조식(VI a)의 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로 -1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실신(VI; X=F)은 다음 반응도식에 따라 제조할 수 있다 :
Figure kpo00012
상기의 반응도식에 따르면, 디에틸 말로네이트(2)를 마그네슘 알코올레이트의 존재하에 2,4-디클로로-5-플루오로-벤조일 클로라이드(1)로 아실화(독일연방공화국 특허원 제3142856.8호)시켜 아실말로네이트(3)를 수측한다[참조 : Organikum 제 3 판, 1964, 438페이지].
수성 매질중에서 화합물(3)을 촉매량의 P-톨루엔설폰산으로 부분적으로 가수분해 시키고, 탈카복실화시켜 에틸 아로일아세테이트(4)를 수득한 후, 이를 O-포름산 트리에틸 에스테르/아세트산 무수물을 사용하여 에틸 2-(2,4-디클로로-5-플루오로벤조일)-3-에특시-아크릴레이트(5)로 전환시킨다. 다음에 화합물(5)와 사이클로프로필아민을 용매, 예를들어 메틸렌 클로라이드, 알코올, 클로로포름, 사이클로헥산 또는 톨루엔중에서 약간의 발열 반응으로 반응시켜 목적하는 중간체(6)를 생성시킨다.
화합물(6)에서 화합물(7)로의 폐환반응은 약 60°내지 280℃, 바람직하게는 80°내지 180℃에서 수행된다.
사용할 수 있는 희석제로는 디옥산, 디메틸설폭사이드, N-메틸-피롤리돈, 설포란, 헥사메틸 포스포르산 트리아미드, 바람직하게는 N,N-디메틸 포름아미드가 있다.
폐환 반응 단계에서 사용가능한 산 결합제는 칼륨 3급-부탄올레이트, 부틸-리튬, 리튬-페닐, 페닐-마그네슘 브로마이드, 나트륨 메틸레이트, 수소화나트륨 및 특히, 바람직하게는 탄산칼륨 또는 탄산나트륨이다. 산 결합제는 염기는 10몰％ 과량으로 사용하는 것이 유리할 수 있다.
최종단게로서, 염기성 또는 산성 조건하에 화합물(7)을 에스테르 가수분해시켜 구조식(VIa)의 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 수득한다.
중간체화합물(VIa)을 제조하기 위한 합성 경로에서 출발물질로 사용된 2,4-디클로로-5-플루오로-벤조일 클로라이드(1) 및 상응하는 카복실산 뿐 아니라, 화합물(1)의 제조시 필요한 3-플루오르 4,6-디클로로톨루엔(10)은 2,4-디클로로-5-메틸-아닐린(8)으로부터 다음의 반응식에 따라 제조할 수 있다 :
Figure kpo00013
상기의 반응식에 따르면, 2,4-디클로로-5-메틸-아닐린(8)을 NaNO2로 디아조화시킨 후, 생성된 디아조늄염을 디메틸아민을 사용하여 트리아젠(9)을 전환시킨다.
다음에 트리아젠(9)을 과량의 무수 HF에 용해시킨다. 그러면 트리아젠은 2,4-디클로로-5-메틸-디아조늄 플루오라이드 및 디메틸아민으로 분해된다. 중간체를 분리시키지 않고 그 용액을 130 내지 140℃에서 가열하므로써 N2가 분해제거된 3-플루오로-4,6-디클로로톨루엔(10)으로 분해시킨다(수율 : 이론치의 77％).
3-플루오르-4,6-디클로로톨루엔(10)을 110 내지 160℃에서 자외선 조사하에 염소화시켜 2,4-디클로로-5-플루오로-1-트리클로로메틸벤젠(11)을 얻는다.
다음에는, 95％ 황산으로 화합물(11)을 가스분해시켜 2,4-디클로로-5-플로오로-벤조산(12)을 생성시키고, 이를 티오닐 클로라이드를 사용하여 카복실산 클로라이드(1)(비점 121°/20mbar;nD x01.5722)로 전환시킨다.
중간제로 사용되는 다음의 퀴놀론카복실산을 유사한 방법으로 제조한다 :
2,4-디클로벤조일 클로라이드로부터 구조식(VI b)의 7-클로로-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(융점 : 308℃)을 제조한다[참조 : J Chem. soc. 83, 1213(1903)].
Figure kpo00014
2,4,5-트리클로로벤조일 클로라이드로부터 구조식9VIc)의 6,7-디클로로-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(융점 : 265℃)을 제조한다[참조 : Liebigs Ann, chem, 152, 238(1869)].
Figure kpo00015
2,5-디클로로-5-니트로-벤조일 클로라이드로부터 구조식(VId)의 7-클로로 -1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-6-니트로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산(융점 265 내지 275℃, 분해)을 제조한다[참조 : Liebigs Ann, Chem.677, 8(1964)].
Figure kpo00016
본 발명에 따라 사용될 수 있는 일반식(III)의 화합물은 이미 공지되어 있거나, 공지의 방법으로 수득할 수 있다. 일반식(III) 화합물의 예로는 메틸브로모아세테이르, 에틸 브로모 아세테이트, 메틸 2-클로로 프로피오네이트, 벤질 3-요오도프로피오네이트, 에틸 4-브로모부티레이트, 벤질 6-요오도헥사노에이트, 벤질 α-브로모페닐아세테이트, 브로모아세트산, 클로로아세트아미드, N-메틸-클로로아세트아미드, N-펜틸 클로로아세트아미드, 클로로아세트니트릴, 메틸 α-클로로아세토아세테이트, 에틸 α-브로모아세토아세테이트, 디에틸 브로모말로네이트, 에틸 브로모시아노아세테이트, 브로모 말론산 디아미드, 브로모 말론산 디니트릴, 보로모 시아노 아세트아미드, 3-브로모-2-테트라하이드로푸라논, 디메틸 메톡시메틸 렌말로네이트, 디에닐 에톡시메틸말로네이트, 메틸 메톡시메틸렌아세토아세테이트, 에톡시메닐렌-말론산 디니트릴 및 메닐 메톡시메틸렌-시아노아세테이트가 있다.
본 발명의 공정에 사용될 수 있는 일반식(IV)의 화합물은 공지되어 있다. 일반식(IV)의 화합물로는 예를들면 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 헥실 아크릴레이트, 벤질 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 아크릴로니트릴, 2-클로로아크릴로니트릴, 메틸비닐설폰 및 디에틸 비닐포스포네이트가 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 일반식(V)의 화합물은 상술된 방법 A 및 B에 따라 수득할 수 있다.
일반식(II) 화합물과 일반식(III) 화합물의 반응(방법 A)은 바람직하게는 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 설포란, 디옥산, 피리딘과 같은 희석제 또는 이들 희석제의 혼합물중, ㅇ℃ 내지 150℃, 바람직하게는 30°내지 110℃에서 수행된다.
방법(A)의 반응은 상압하에서 뿐 아니라 승압하에서도 수행될 수 있다. 일반적으로, 약 1 내지 약 100바아(bar), 바람직하게는 1 내지 10바아의 압력하에서 수행된다.
모든 통상의 무기 및 유기 산 결합제를 산 결합제로 사용할 수 있다. 무기 및 유기 산 결합제에는 바람직하게는 알칼리 금속 수산화 및 알칼리 금속 카보네이트, 피리딘 및 3급 아민(예 : 트리에틸아민) 및 1,4-디아자비사이클로[2,2,2] 옥탄이 포함된다. 이 반응은 요오드화 칼륨을 가함으로써 용이해질 수 있다.
본 발명에 따르는 방법(A)의 공정을 수행하는데는 일반식(II) 화합물의 몰당 일반식(III) 화합물을 1 내지 4몰, 바람직하게는 1 내지 1.5목 사용한다.
일반식(II) 화합물과 일반식(IV) 화합물의 반응(방법 B)은 바람직하게는 디옥산, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아이드, 메틴올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판을 또는 글리콜 모노메틸에테르와 같은 희석제 또는 이들 희석제의 혼합물 중에서 수행한다.
방법(B)에서의 반응도는 실질적인 범위내에서 변화시킬 수 있다. 일반적으로, 반응은 약 20℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 50℃ 내지 100℃에서 이루어진다.
이 반응은 상압하에서 분 아니라 승압하에서도 수행할 수 있다. 일반적으로 이 반응은 약 1 내지 약 100바아, 바람직하게는 1 내지 10바아의 압력하에 수행한다.
본 발명에 따른 방법(B)에서는 일반식(II) 화합물 몰당 일반식(IV) 화합물 1 내지 5몰, 바람직하게는 1 내지 2몰을 사용한다.
디카복실산(Ib)을 생성하는 일반식(V) 화합물의 반응(방법 C)은 알코올성 수산화나트륨용액 또는 수산화칼륨 용액중에서 수행하거나, 아세트산 및/또는 물중의 황산 또는 염화수소의 혼합물 중, 산성 조건하에서 수행한다. 벤질 에스테르(V; R'=벤질)의 가수소분해 반응은 팔라듐 촉매의 존재하에 아세트산 중에서 수행할 수 있다.
방법(C)의 반응은 일반적으로 20℃ 내지 160℃, 바람직하게는 30 내지 140℃에서 수행한다.
이 반응은 상압하에서 뿐 아니라, 승압하에서도 수행할 수 있으며, 일반적으로 약 1 내지 약 100바아, 바람직하게는 1 내지 10바아의 압력하에 수행한다.
본 발명에 따르는 신규의 항균활성 화합물로는 다음과 같은 것들이 있다.
7-[4-(메톡시카보닐메틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로-프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,
7-[4-(에톡시카보닐메틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,
7-[4-(2-벤질옥시카보닐에틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,
7-[4-(5-벤질옥시카보닐 펜틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,
7-[4-(2-메톡시카보닐에틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,
7-[4-(2-에톡시카보닐에틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,
7-[4-(2-프로필옥시카보닐에틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,
7-[4-(2-n-부톡시카보닐에틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,
7-[4-(2-시아노에틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로-프로필-6-플루오로 -1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린-카복실산,
7-[4-(3-시아노프로필)-1-피페라지닐]-1-사이클로-프로필-6-플루오로 -1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린-카복실산,
7-{4-[α-(벤질옥시카보닐)-벤질]-1-피페라지닐}-1-사이클로프로필
-6-플루오로 -1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,
7-[4-카바모일메틸-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로 -1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,
7-[4-시아노메틸-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로 -1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,
7-[4-(N-메틸카바모일메틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로 -1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,
7-[4-(N-에틸카바모일메틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로 -1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,
7-{4-[2-옥소-1-(메톡시카보닐)-1-프로필]-1-피페라지닐}-1-사이클로프로필-6-플루오로 -1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,
7-[4-(2-옥소-테트라하이드로푸르-3-일)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로 -1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,
7-[4-(카복시메틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로 -1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,
7-[4-(2-카복시에틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로 -1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,
7-[4-(2-카복시프로필)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로 -1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,
7-[4-(3-카복시프로필)-1-피페라지닐]-1-사이클로-프로필-6-플루오로 -1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,
7-[4-(5-카복시펜틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로 -1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,
7-[4-(α-카복시벤질)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로 -1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,
7-[4-(2-믈로로-2-시아노에틸)-2-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로 -1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,
7-[4-(2-메틸설포닐에틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로-프로필-6-플루오로 -1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,
7-[4-(2-디에톡시포스포닐에틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로 -1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,
7-[4-(2-메톡시카보닐에틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로-프로필-1,4-디하이드로-6-니트로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,
7-[4-(2-메톡시카보닐에틸)-1-피페라지닐]-6-클로로-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,
7-[4-(2-메톡시카보닐에틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로-프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,
7-[4-(2-벤질옥시카보닐에틸)-3-메틸-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 및 7-[4-(2-메톡시카보닐에틸)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산.
경우에 따라, 본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물을 유기 또는 무기산과의 염으로 전환시킬 수 있다.
염을 형성하기에 적절한 산으로는 할로겐화 수소산(예 : 염산, 브롬화 수소산 및 요오드화 수소산) 황산, 아세트산, 시트르산, 아스코르브산 및 벤젠 설폰산이 있다. 알칼리 금속 염 및 알칼리토금속염으로는 바람직하게는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염 및 마그네슘염이 있다.
출발화합물의 제조 실시예 :
실시예 A
Figure kpo00017
7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 19.7g, 무수 피페라진 30.1g 및 디메틸설폭사이드 100㎖의 혼합물을 135 내지 140℃에서 2시간동안 가열한다. 고진공하에 용매를 증류시키고, 잔사를 물에 현탁시킨 후 흡인여과하여 물로 세척한다. 더 정제하기 위해서, 수분이 있는 조생성물을 물 100㎖와 함께 비등시킨 후 실온에서 흡인 여과시켜 H2O로 세척하고 100℃의 진공 건조 캐비넷 속에서, CaCl2로 일정량이 되도록 건조시킨다. 1-사이클로프로필-6 -플루오로-1, 4-디하이드로- 4-옥소-7- (1-피페라지닐)-3- 퀴놀린카복실산 19.6g이 수득된다. 융점 255 내지 257℃(분해)
출발물질로 사용된 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-올소-3-퀴놀린카복실산(VIa)은 다음과 같이 제조한다 :
마그네슘 필링(filing) 24.3g을 무수 에탄올 50ml중에 현탁시킨다. 사염화탄소 5ml를 가한 후, 반응이 시작되었으며 디에틸 말로네이트 160g, 무수 에탄올 100ml 및 무수 에테르 400ml의 혼합물을 적가하는데, 이때 격렬하게 환류되는 것을 볼 수 있다. 반응이 중단되면, 혼합물을 비등점에서 2시간동안 더 가열하고, 드라이 아이스/아세톤을 사용하여 -5℃ 내지 -10℃로 냉각시킨 후, 무수 에테르 100ml 중의 2,4- 디클로로-5-플루오로벤조일 클로라이드(1) 227.5g의 용액을 상기 온도에서 서서히 적가한다. 혼합물을 0℃ 내지 -5℃에서 1시간동안 교반시킨 후 밤새 실온으로 만들고, 빙-수 400ml 및 농황산 25ml의 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 넣는다. 상을 분리시키고, 계속해서 에테르로 2회 추출한다. 에테르 용액을 합하여 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후 진공중에서 용매를 제거한다. 디에틸 2,4-디플로로-5-플루오로-벤조일-말로네이트(3) 34.9g을 조생성물로 수득한다.
p-톨루엔설폰산 0.15g을 물 50ml 중의 조 디에틸 2,4-디클로로 -5-플루오로-벤조일말로네이트(3) 34.9g의 유탁액에 가한다. 혼합물을 충분히 교반하면서 3시간동안 비점에서 가열시킨 후, 유탁액을 냉각시켜 매틸렌 클로라이드로 수회 추출하고, CH2Cl2용액을 합하여 포화 NaCl 용액으로 1회 세척한 다음 Na2SO4로 건조시키고, 진공중에서 용매를 증류시킨다. 다음에 진공중에서 잔사를 분별시켜 에틸 2,4-디클로로 -5-플루오로-벤조일 아세테이트(4) 21.8g을 수득한다. 비점 127 내지 142℃/0.09 밀리바.
에틸 2,4-디클로로-5-플루오로-벤조일 아세테이트(4) 21.1g, 에틸 O-포름에이트 16.65g 및 아세트산 무수물 18.55g의 혼합물을 150℃에서 2시간 가열시킨다. 휘발성 성분을 수펌프 진공하에서 증류하여 제거시킨 후 최종적으로 고진공하에 120℃의 배스(bath) 온도에서 증류시킨다. 조 에틸 2-(2,4-디클로로-5-벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트(5) 25.2g이 남는다. 생성물은 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하다.
사이클로프로필아민 4.3g을 에탄올 80ml중의 에틸 2-(2,4-디클클로-5-플루오로벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트(5) 24.9g의 용액에, 얼음으로 냉각시키고 교반시키면서 적가한다. 발열반응이 중단되면, 혼합물을 실온에서 1시간 더 교반시키고, 진공중에서 용매를 제거한 후 잔사를 사이크로헥산/석유 에테르로부터 재결정한다. 융점이 89 내지 90℃인 에틸 2-(2,4-디클로로-5-플루오로-벤조일)-3-사이클로프로필아미노 아크릴레이트(6) 22.9g이 수득된다.
80％ 순도의 수소화나트륨 3.44g을 무수디옥산 100ml중의 에틸 2-(2,4-디클로로-5-플루오로-벤조일)-3-사이클로프로필아미노-아크릴레이트(6) 31.9g의 용액에, 얼음으로 냉각시키고 교반시키면서 조금식 나누어서 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간, 환류하에 2시간동안 교반시킨 다음 진공중에서 디옥산을 제거시킨다. 잔사 (40.3g)를 물 150ml중에 현탁시키고, 수산화칼륨 6.65g을 가한 다음, 혼합물을 1.5시간동안 환류시킨다. 온용액을 여과하고, 잔사를 H2O로 세척한다. 다음에는 여액을, 얼음으로 냉각시키면서 절반으로 농축된 염산으로 pH 1 내지 2로 산성화시키고 침전물을 흡인 여과시켜, 물로 세척하고 100℃에서 진공 건조시킨다. 융점이 234 내지 237℃인 7-클로로-1-사이클로프로필-6-폭루오로-1,4-디하이드로-4-옥소- 3-퀴놀린카복실산(VIa) 27.7g이 수득된다.
실시예 B
Figure kpo00018
디메틸설폭사이드 6ml 중의 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로- 1,4 -디하이드로-4-옥소-퀴놀린카복실산 2.8g(0.01몰) 및 2-메틸피페라진 5.1(0.051몰)의 혼합물을 140℃에서 2시간 가열시킨다. 고진공하에서 용매를 증류시킨 후, 열수 6ml를 잔사에 가하고, 혼합물을 95℃에서 1시간동안 방치시킨다. 얼음으로 냉각시킨 후 분리되는 침전물을 흡인 여과시켜 소량의 물로 세척하고, 90 내지 100℃에서 아세트산 0.8ml 및 물 10ml의 혼합물에 용해시킨다. 수산화칼륨 용액(물 0.7ml중 KOH 0.75g)으로 여액의 pH를 8로 만들고, 분리된 침전물을 메탄올로 재결정한다. 분해점이 230 내지 232℃인 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-메틸-1-피파라 지닐)-3-퀴놀린카복실산 반 수화물 1.8g(이론치의 52％)이 수득된다.
실시예 C
Figure kpo00019
7-클로로-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-6-니트로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 9.3g(0.03몰) 및 피페라진 12.9g(0.15몰)의 혼합물을 디메틸 설폭사이드 60ml 중에서 15분 동안 120℃로 가온시킨다. 잠시후, 열용액으로부터 침전물이 분리된다. 이 혼합물을 고진공하에 능축시킨 후 잔사를 물 30ml와 함께 교반시키고, 혼합물을 30분 동안 다시 95℃로 가열시킨다. 이 혼합물에 2N 염산을 가하여 pH 8로 조정한 후 침전물을 흡인 여과하여 물 및 메탄올로 세척한다. 분해점이 296 내지 298℃인 1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-6-니트로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3 -퀴놀린카복실산 5.8g(이론치의 54％)이 분리된다.
실시예 D
Figure kpo00020
6,7-디클로로-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 실시예 C와 유사하게 반응시켜 1-사이클로프로필-6-클로로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산을 수득한다(분해점 295 내지 298℃).
실시예 E
Figure kpo00021
7-클로로-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산과 피파라진을 실시예 C와 유사하게 반응시켜 1-사이클로프로필-1,4-디하이드로 -4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산을 수득한다. 분해점 298 내지 300℃
본 발명에 따른 최종 생성물의 제조 실시예 :
[실시예 1]
Figure kpo00022
디메틸포름아미드 50ml중의 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이 드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산을 3.3g(0.01몰)을 에틸 브로모 아세테이트 2.5g(0.015몰), 트리에틸아민 2.1g(0.02몰) 및 요오드화 칼륨 2.5 g과 함께 90℃에서 5시간 동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 물 30ml중에 붓고, 침전물을 흡인 여과시킨 후 물로 세척하여 메탄올로 재결정한다. 융점이 192 내지 194℃인 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[4-(에톡시카보닐메틸)-1-피페라지닐]-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 2.5g이 수득한다.
실시예 1과 유사하게 반응을 수해하여 다음 화합물들을 수득한다 :
Figure kpo00023
[실시예 5]
Figure kpo00024
알킬화제로서 α-브로모부티로락톤을 사용하여 실시예 1과 유사하게 반응을 수행한다. 반응생성물을 획염산으로 처리하여 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4 -디하이드로-4-옥소-7-[4-(2-옥소-테트라하이드로푸르-3-일)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카복실산 염산염을 수득한다(분해점 270℃).
질량 스픽트럼 : m/e 415(M+), 371,342,331,301,298,289,287,275,257, 245,229 및 36(100v, HCl)
[실시예 6]
Figure kpo00025
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산 6.6g(0.02몰)을 디메틸포름아미드 100ml중에서 메틸 2-클로로 아세트 아세테이트 4.5g 및 트리에틸아민 4.2g과 함께 80℃에서 3시간동안 가열시킨다. 용액을 진공 능축시킨 다음 잔사를 물 50ml와 함께 교반시키고, 생성된 고체 생성물을 물 및 메탄올로 세척하여, 글로콜 모노메틸 에테르로 재결정한다. 분해점이 224 내지 228℃인 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-{4-[2-옥소-1-(메톡기카보닐)-1-프로필]-1-피페라지닐}-3-퀴놀린가복실산 3.9g(이론치의 44％)이 분리된다.
[실시예 7]
Figure kpo00026
디메틸포름아미드 50ml중의 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이 드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산 3.3g(0.01몰)을, 교반시키면서 벤질 3-요오도프로피오네이트 5.8g 및 트리에틸아민 2.1g과 함께 70°내지 80℃에서 2 1/2시간동안 가열시킨다. 용액을 진공농축시킨 후, 잔사에 물30㎖ 를 가하여 pH 5로 조정한다. 침전물을 흡인여과시켜, 메탄올로 비등시키면 분해점이 206 내지 210℃인 7-[4-(2-벤질옥시카보닐에틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로 -1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 하이드로요오다이드 2.8g이 수득된다.
출발물질로 사용된 벤질 3-요오도프로피오네이트는 다음과 같이 수득할 수 있다 :
벤질 3-클로로프로피오네이트 99g을 아세톤 460ml중에서 요오드화나트륨 90g과 함께 1일 동안 환류가열시킨다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 메틸렌 클로라이드 200ml를 가하고, 혼합물을 물 100ml씩으로 3회 세척한다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 혼합물을 농축시키고 잔사를 고 진공하에 증류시킨다. 수율 : 벤질 3-요오도프로피오네이트 91g, 비점 : 105 내지 108℃/0.1mmHg
[실시예 8]
Figure kpo00027
벤질 6-요오도헥사노에이트를 사용하여 실시예 7과 유사한 방법으로, 융점이 176 내지 178℃인 7-[4-(5-벤질옥시카보닐펜틸-1-피페라지닐]-1-사이클로플필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 수득한다.
출발물질로 사용된 벤질 6-요오도헥사노에이트는 다음과 같이 수득할 수 있다 :
6-클로로헥사노산 46.5g(0.3몰) 및 벤질 알코올 35.6g을 톨루엔 500ml중에 p-톨루엔 설폰산 1g의 존재하에서 수분리기를 사용하여 가열한다. 반을이 종결되었으며, 혼합물을 5％ 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하여 화산나트륨으로 건조시킨 후 농축시키고, 잔사를 증류시키면 벤질 6-클로로헥사노에이트 61.5g(이론치의 85％, 비점 163 내지 165℃/4mmHg)이 수득된다.
벤질 6-클로로헥사노에이트 60g(0.25몰)과 요오드화 나트륨 45g을 아세톤 230ml 중에서 5시간 동안 환류 가열시킨다. 현탁액을 농축시킨 후 메틸렌 클로라이드 300ml을 가하고, 혼합물을 물 200ml씩으로 2회 세척한다. 황산 나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축시켜 잔사를 구관 증류장치(bulb tube distillation apparatus)에서 증류시킨다. 220 내지 230℃(오븐 온도)/0.4mmHg에서 벤질 6-요오도헥사노에이트 63.8g(이론치의 77％)이 얻어진다.
[실시예 9]
Figure kpo00028
에탄올 50ml 중의 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소 -7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산 3.31g(0.01몰) 및 메틸 아크릴레이트 5g (0.058몰)의 혼합물을 2시간 동안 환류가열시킨다. 용액을 물 10ml에 붓고, 침전물을 흡인여과하여 메탄올로 세척한 후 글리콜 모노메틸 에테르로 재결정한다. 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-[4-(2-메톡시카보닐에틸)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린 카복실산 2.9g(이론치의 70％, 분해점 192 내지 194℃)이 수득된다.
다음 화합물들을 실시예 9와 유사하게 수득한다 :
Figure kpo00029
+)1H 핵자기 공명 스펙트럼에 따르면, 7-[4-(2-)시아노에틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산은 7-[4-(1-시아노에틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 약 15％와의 혼합물로 존재한다.
++) 질량 스펙트럼 : m/e 382(M+-HCl), 338(382-CO2), 331, 289, 287, 245, 218, 154, 152, 44(CO2) 및 36(100％, HCl).
[실시예 17]
Figure kpo00030
디메틸포름아미드 50ml 중의 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산 3.31g(0.01몰) 및 아크릴아미드 4.2(0.058몰)의 혼합물을 6시간동안 140℃에서 가열한다. 현탁액을 고진공하에 농축시킨 후, 잔사를 물과 함께 교반시키고 글리콜모노메틸에테르로 재결정시킨다.
7-[4-(2-카바모일에틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로 -1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 2g(이론치의 50％, 분해점 283 내지 286℃)이 수득된다.
[실시예 18]
Figure kpo00031
실시예 9의 화합물을 2,9g을 아세트산 14ml 및 물 9.5ml의 혼합물 중에 용해시키고, 농황산 1.4ml를 가한다. 혼합물을 150 내지 160℃에서 1.5시간동안 가열시킨 후 물 90ml에 붓는다. 침전물을 흡인여과시켜 물 및 메탄올로 세척하고 건조시킨다. 7-[4-(2-)카복시에틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 1/2 수화물 2.3g(이론치의 72％, 분해점 258 내지 261℃)이 분리된다.
원소분석 : C20H22FN3O5·1/2H2SO4·1/2H2O(461.4)
계산치 : C52.06, H5.24, N9.11, S3.47
설측치 : C51.7, H5.3, N9.1, S3.9
다음의 화합물들을 실시예 18과 유사하게 수득한다.
Figure kpo00032
1) 반응 생성물(황산염으로서)을 희 수산화나트륨 용액중에 용해시키고 희 염산을 사용하여 pH 5에서 베타인으로 침전시킨다.
2) 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 희 수산화나트륨 용액으로 pH4로 조정하고 베타인을 분리시킨다.
[실시예 22]
Figure kpo00033
1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-6-니트로-4-옥소-7-(1-피페라지 닐)-3-퀴놀린카복실산 537mg(1.5밀리몰)을 글리콜 모노메틸 에테르 7.5ml 및 디메틸설폭사이드 3ml의 혼합물 중에서 2g의 메틸아크릴레이트와 함께 8시간동안 환류 가열시킨다. 다음에는 용액에 물 10ml를 가한 후 침전물을 흡인여과시켜 메탄올로 세척하고 건조시킨다. 1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-7-[4-(2-에톡시카보닐에틸)-1-피페라지닐]-6-니트로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 0.5g(분해점 208 내지 211℃)이 수득된다.
[실시예 23]
Figure kpo00034
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산 3.3g을 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 2.8g과, 물 5ml 중의 수산화나트륨 0.4g 및 디옥산 25ml의 혼합물중, 실온에서 5시간동안 교반시킨다. 이 혼합물을 밤새 정치시킨 후, 용해되지 않은 물질소량을 여과시켜 제거하고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 약 30ml의 물 중에 용해시키고, 희 염산을 사용하여 pH 4로 조정한 다음 침전물이 분리되면 즉시 흡인 여과시켜 물로 세척한다. 이소프로판올과 함께 교반시킬 때 고체화된 기름기 있는 생성물이 수득된다. 수율 : 1-사이클로프로필-7- [4-(2-디에톡시카보닐린)-1-피페라지닐]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 2.4g(이론치의 48％, 분해점 184 내지 188℃).
[실시예 24]
Figure kpo00035
에틸 에톡시메틸렌시아노 아세테이트 2.2g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23의 방법과 유사하게 반응시켜 1-사이클로프로필-7-[3-(2-시아노-2-에톡시카보닐-비닐렌)-1-피페라지닐]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 2.35g을 수득한다. 분해점 2458 내지 255℃
[실시예 25]
Figure kpo00036
에톡시메틸렌말론산 디니트릴 1.6g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23의 방법과 유사하게 반응시켜 1-사이클로프로필-7-[4-(2,2-디시아노비닐렌)-1-피페라지닐]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 4g을 거의 용해되지 않는 생성물로 수득하고, 이를 메탄올로 세척한다. 분해점 275 내지 283℃
질량 스펙트럼 : m/e=363(M+-CO2), 362(M+-COOH), 315, 287, 245 및 44(100％, CO2).
[실시예 26]
Figure kpo00037
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-메틸- 1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산(실시예 B) 3.45g과 아크릴로니트릴 4.5g을 실시예 9와 유사하게 반응시켜 7-[4-(2-시아노에틸)-3-메틸-1-피페라지닐]-1-사이클로 프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 3g을 수득한다. 융점 203 내지 206℃.
원소분석 : C21H23FN4O3(398.4)
계산치 : C63.3 H5.8 N14.1
설측치 : C63.0 H5.9 N13.8
본 발명에 따른 화합물은 그림-양성균 및 그람-음성균에 대해서 우수한 작용을 나타낸다. 다음 표는 본 발명에 따른 화합물의 몇몇 세균에 대한 최소억제능도를 표시한 것이다.
최소억제농도는 이소센시테이트 한천(Isosensitest agar)상에서 다점식 접종시[Multipoint Inokulator(Denley)]를 사용한 한천 희석 시험으로 얻는다.
Figure kpo00038

Claims (8)

  1. 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 퀴놀론 카복실산 및 그의 약제학적으로 유용한 산 부가염, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 및 수화물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00039
    Figure kpo00040
    상기식에서,
    A는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 또는 라디칼
    Figure kpo00041
    을 나타내고 ;
    R1은 알칼부위에 탄소원자 1 내지 6개를 함유하는 알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 카복실, 카바모일, 시아노 또는 알킬부위에 탄소원자 1 내지 4개를 함유하는 알킬설포닐을 나타내며,
    R2는 수소, 알킬부위에 탄소원자 1 내지 6개를 함유하는 알콕시 카보닐, 시아노, 염소, 아세틸 또는 페틸을 나타내거나, R1및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 2-옥소-테트라하이드로푸릴환을 형성할 수 있고 ;
    R3,R4,R5및 R6는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 ; 또는 메틸을 나타내며 ;
    X는 할로겐 또는 니트로를 나타내고 ;
    Y는 할로겐 또는 에톡시를 나타낸다.
  2. 제 1 항에서 있어서,
    A가 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 또는
    Figure kpo00042
    을 나타내고, R1이 알킬부위에 탄소원자 1 내지 5개를 함유하는 알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 카복실, 카바모일, 시아노 또는 메틸설포닐을 나타내고, R2가 수소, 알킬부위에 탄소원자 1 내지 5개를 함유하는 알콕시카보닐, 시아노, 염소, 아세틸 또는 페닐을 나타내거나, R1및 R2가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 2-옥소-테트라하이드로푸릴 환을 형성할 수 있으며 ;
    R3,R4,R5및 R6가 수소 또는 메틸을 나타내고 ;
    X가 불소 또는 니트로를 나타내는 일반식(I)의퀴놀론 카복실산을 제조하는 방법.
  3. 제 1 항에서 있어서,
    A가 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 또는
    Figure kpo00043
    을 나타내고, R1이 알킬부위에 탄소원자 1 내지 4개를 함유하는 알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 카복실, 카바모일, 시아노 또는 메틸설포닐을 나타내고, R2가 수소, 에톡시카보닐, 시아노, 염소, 아세틸 또는 페닐을 나타내거나, R1및 R2가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 2-옥소-테트라하이드로-3-푸릴환을 형성할 수 있으며 ;
    R3가 수소를 나타내고 : R4가 수소를 나타내고 ; R5가 수소 또는 메틸을 나타내고 ; R6가 수소를 나타내며 : X가 불소, 염소 또는 니트로를 나타내는 일반식(I)의퀴놀론 카복실산을 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-{4-[2-옥소-1-(메톡시카보닐)-1-프로필]-1-피페라지닐}-3-퀴놀린카복실산을 제조하는 방법.
  5. 일반식(II)의 화합물을 일반식(IV)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 퀴놀론카복실산 및 그의 약제학적으로 유용한 산부가염, 알칼리 금속염, 알칼리토금속염 및 수화물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00044
    상기식에서,
    A가 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 또는 라디칼
    Figure kpo00045
    Figure kpo00046
    을 나타내고,
    R1이 알킬부위에 탄소원자 1 내지 6개를 함유하는 알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 카복실, 카바모일, 시아노 또는 알킬부위에 탄소원자 1 내지 4개를 함유하는 알킬설포닐을 나타내며 :
    R2가 수소, 알킬부위에 탄소원자 1 내지 6개를 함유하는 알콕시카보닐, 시아노, 염소, 아세틸 또는 페닐을 나타내거나, R1및 R2가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 2-옥소-테트라하이드로푸릴 환을 형성할 수 있고 ;
    R3,R4,R5및 R6는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 메틸을 나타내며 ;
    X가 할로겐 또는 니트로를 나타낸다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    A가 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 또는
    Figure kpo00047
    을 나타내고, R1이 알킬부위에 탄소원자 1 내지 5개를 함유하는 알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 카복실, 카바모일, 시아노 또는 메틸설포닐을 나타내고, R2가 수소, 알킬부위에 탄소원자 1 내지 5개를 함유하는 알콕시카보닐, 시아노, 염소, 아세틸 또는 페닐을 나타내거나,
    R1및 R2가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 2-옥소-테트라하이드로푸릴 환을 형성할 수 있으며 ;
    R3,R4,R5및 R6가 수소 또는 메틸을 나타내고 ;
    X가 불소 또는 니트로를 나타내는 일반식(I)의퀴놀론 카복실산을 제조하는 방법.
  7. 제 5 항에서 있어서,
    A가 탄소수 1 내지 5의 직쇄 알킬렌 또는
    Figure kpo00048
    을 나타내고, R1이 알킬부위에 탄소원자 1 내지 4개를 함유하는 알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 카복실, 카바모일, 시아노 또는 메틸설포닐을 나타내고, R2가 수소, 에톡시카보닐, 시아노, 염소, 아세틸 또는 페닐을 나타내거나,
    R1및 R2가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 2-옥소-테트라하이드로-3-푸릴환을 형성할 수 있으며 ;
    R3가 수소를 나타내고 ; R4가 수소를 나타내며 ; R5가 수소 또는 메틸을 나타내고 ; R6가 수소를 나타내며 ; X가 불소, 염소 또는 니트로를 나타내는 일반식(I)의퀴놀론 카복실산을 제조하는 방법.
  8. 제 5 항에 있어서,
    7-[4-(2-클로로-2-시아노-에틸)-1-피페라지닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-올소-3-퀴놀린카복실산을 제조하는 방법.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3306772A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3306771A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3308908A1 (de) * 1983-03-12 1984-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Bakterizide mittel
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3420798A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren
DE3504643A1 (de) * 1985-02-12 1986-08-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-(2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl)-1-piperazinyl)-3-chinolin carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
IT1200470B (it) * 1985-05-10 1989-01-18 Schering Spa Composti ad attivita' antibatterica,loro preparazione e composizioni farmaceutiche relative
NZ217650A (en) * 1985-09-24 1989-09-27 Hoffmann La Roche Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
EP0224121A3 (en) * 1985-11-19 1987-11-11 ROTTAPHARM S.p.A. 7-[4-amino-piperazinyl]- or 7-[4-chloro-piperazinyl]quinolinone derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
DE3542002A1 (de) * 1985-11-28 1987-06-04 Bayer Ag 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
JPH0811749B2 (ja) * 1986-03-06 1996-02-07 富山化学工業株式会社 新規なキノリン誘導体およびその塩
DE3902079A1 (de) * 1988-04-15 1989-10-26 Bayer Ag I.m. injektionsformen von gyrase-inhibitoren
EP0338372A3 (en) * 1988-04-22 1991-10-09 American Cyanamid Company Solubilized pro-drugs
EP0447484A1 (en) * 1988-12-06 1991-09-25 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
WO2004043496A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Austria Wirtschaftsservice Gesellschaft M.B.H. Fluor-18-markierte fluorchinolone
EP2712911A3 (en) 2009-06-04 2014-08-06 JX Nippon Oil & Energy Corporation Lubricant oil composition

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149104A (en) * 1961-01-03 1964-09-15 Sterling Drug Inc 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters
US3590036A (en) * 1968-11-18 1971-06-29 George Y Lesher Naphthyridine-3-carboxylic acids,their derivatives and preparation thereof
US4017622A (en) * 1972-12-18 1977-04-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
SE444566B (sv) * 1977-09-20 1986-04-21 Bellon Labor Sa Roger 7-dialkylamin-6-halogen-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyra, forfarande for framstellning derav och farmaceutiskt preparat derav
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
DE3142854A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
EP0090424B1 (en) * 1982-03-31 1986-05-28 Sterling Drug Inc. New quinolone compounds and preparation thereof
DE3248505A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(4- (oxoalkyl)-1-piperazinyl/-3-chinolincarbonsaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3306771A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3306772A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel

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Publication number Publication date
US4559342A (en) 1985-12-17
NZ207238A (en) 1986-05-09
CA1216849A (en) 1987-01-20
FI840747A (fi) 1984-08-26
ZA841375B (en) 1984-10-31
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IL71036A0 (en) 1984-05-31
JPS59157068A (ja) 1984-09-06
PT78114A (en) 1984-03-01
PH21906A (en) 1988-04-08
ES8500931A1 (es) 1984-11-01
PT78114B (en) 1986-04-30
DE3306772A1 (de) 1984-08-30
DE3461087D1 (en) 1986-12-04
EP0117474A1 (de) 1984-09-05
HU192398B (en) 1987-06-29
PH22443A (en) 1988-09-12
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AR244669A1 (es) 1993-11-30
FI83955B (fi) 1991-06-14
EP0117474B1 (de) 1986-10-29
NO840557L (no) 1984-08-27
AU2428384A (en) 1984-08-30
JPH0430391B2 (ko) 1992-05-21
IL71036A (en) 1987-12-31
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