KR870000893B1 - 퀴놀론 카복실산의 제조방법 - Google Patents

퀴놀론 카복실산의 제조방법 Download PDF

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KR870000893B1
KR870000893B1 KR1019870002770A KR870002770A KR870000893B1 KR 870000893 B1 KR870000893 B1 KR 870000893B1 KR 1019870002770 A KR1019870002770 A KR 1019870002770A KR 870002770 A KR870002770 A KR 870002770A KR 870000893 B1 KR870000893 B1 KR 870000893B1
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피터젠 우베
글로헤 클라우스
큘레 엥겔베르트
요아힘 자이러 한스
조지 메쯔거 칼
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바이엘 아크티엔게젤샤프트
퀸터 피터. 칼 루드비히 쉬미트
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Abstract

내용 없음.

Description

퀴놀론 카복실산의 제조방법
본 발명은 그램-양성 및 그램-음성균에 대한 항균제로서 유용한 다음 일반식 (I)이 신규한 퀴놀론카복실산, 약제학적으로 유용한 그의 산부가염, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 및 수화물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R1은 라디칼 CO-R6,CN,SO2-R7또는 S-R8이고 ;
R6는 수소, 탄소수 1 내지 6의 임의 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 6 또는 10의 임의 치환된 아릴, 아릴부위의 탄소수는 6이고 알킬부위의 탄소수는 1 내지 3인 임의 치환된 아르알킬, 탄소수 1 내지 6의 임의 치환된 알콕시 또는 알킬티오, 탄소수 6의 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 벤질옥시, 아미노 알킬라디칼의 탄소수 1 내지 6인 임의 치환된 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 또는 임의 치환된 페닐아미노이며 ;
R7은 탄소수 1 내지 5의 임의 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 페닐 또는 메틸페닐이고 ;
R8은 메톡시카보닐, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸 또는 디클로로풀루오로메틸이며 ;
R2,R3,R4및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이고 ;
X는 수소, 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소, 또는 니트로이다.
바람직한 일반식(I)의 화합물은.
R1은 CO-R6,CN,SO2-R7,S-R8이고,
R6는 수소 ; 아미노, 염소, 알킬부위의 탄소수가 1 내지 4인 알콕시카보닐, 카복실, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 하이드록실 및 트리플루오로메틸티오 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의 치환된 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 ; 불소, 염소, 하이드록실, 메톡시, 아미노 및 카복실중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐 ; 아미노에 의해 임의 치환된 벤질 ; 불소 ; 염소 ; 피라졸-1-일, 1,2 ,3-트리아졸-1-일, 또는 N-옥시도-2-,-3-또는-4-피리딜에 의해 임의 치환된 탄소수 1 내지 5의 알콕시 또는 알킬티오 ; 벤질옥시 ; 아미노 ; 알킬부위의 탄소수가 1 내지 3인 알콕시카보닐, 또는 벤질옥시카보닐 또는 카복실에 의해 임의 치환된 탄소수 1내지 5의 알ㅋ리아미노 ; 또는 페닐아미노이며 :
R7은 불소 및 아미노 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의 치환된 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄알킬, 페닐 또는 메틸페닐이고 ;
R8은 메톡시카보닐, 트리클로로메틸 또는 디클로로플루오로메틸이며 ;
R2,R3,R4및 R5는 수소, 메틸 또는 에틸이고 ;
X는 수소, 불소, 염소 또는 니트로인 화합물이다.
특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은,
R1은 CO-R6,CN,SO2R7,S-R8이고 ;
R6는 수소 ; 아미노, 알킬부위의 탄소수가 1 내지 3인 알콕시카보닐, 카복실, 탄소수 1 내지 3의 알콕시 및 트리플루오로메틸티오 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의 치환된 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄알킬 ; 염소, 하이드록실, 아미노 및 카복실 중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체에 의해 임의 치환된 페닐 ; 아미노에 의해 임의 치환된 벤질 ; 피라졸-1-일, 1,2,3-트라아졸-1-일, N-옥시도-2-,-3- 또는 -4-피리딜에 의해 임의 치환된 탄소수 1 내지 4의 알콕시 ; 탄소수 1 내지 2의 알킬티오 ; 벤질옥시 ; 아미노 ; 또는 알킬부위의 탄소수가 1 내지 3인 알콕시 카보닐 또는 카복실에 의해 임의 치환된 탄소수 1 내지 5의 알킬아미노이며 ;
R7은 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 페닐 또는 메틸페닐이고 ;'
R8은 메톡시카보닐, 트리클로로메틸 또는 디클로로플루오로메틸이며 ;
R2는 수소, 메틸 또는 에틸이고 ;
R3는 수소이며 ;
R4는 수소 또는 메틸이고 ;
R5는 수소이며 ;
X는 수소, 불소, 염소 또는 니트로인 화합물이다.
특히, 본 발명은 일반식(II)의 화합물을 일반식(IV)의 이소시아네이트와 반응시켜 R1이-CO-NH-R'인 일반식(I)의 화합물, 즉 일반식(Ia)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기식에서, R'는 임의 치환된 알킬 또는 페닐이다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 퀴놀론카복실산은 공지의 1-에틸-6-플루오로-1,4 -디하이드로-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산[노프플록사신( norfloxacin)] 보다 현저히 큰 항균 활성을 갖고 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 약학 분야에 있어서의 발전을 이룩한 것이다.
예를 들어, 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산 및 메틸 이소시아네이트를 본 발명에 따른 화합물(II)와 (IV)의 반응에 출발물질로 사용하는 경우, 반응경로는 다음 반응식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00003
출발 화합물로서 사용되는 일반식(II)의 화합물은 일반식(VI)의 화합물을 일반식(VII)의 피페라진 또는 피페라진 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
이 반응은 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸인산 트리아미드, 설폴란, 물, 알콜 또는 피리딘과 같은 희석제중, 20°내지 200℃, 바람직하게는 80°내지 180℃의 온도에서 수행한다. 이 반응을 수행하는데 있어서, 카복실산(VI) 1몰당 1 내지 15몰의 화합물(Ⅷ), 바람직하게는 1 내지 6몰의 화합물(Ⅶ)이 사용된다. 카복실산(Ⅵ)과 피페라진 유도체(VII)를 동량으로 사용하는 경우, 반응은 트리에틸아민, 1,4-디아자비사이클로 -[2,2,2]-옥탄 또는 1,8-디아지비 사이클로 [5,4,0]운데크-7-엔과 같은 산 결합체의 존재하에 수행한다.
이러한 방법으로 제조할 수 있는 일반식(II)의 출발물질의 예로는 다음과 같은 화합물들을 언급할 수 있다 : 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산.
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(2,5-디메틸피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산.
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산.
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-메틸피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산.
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-에틸피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산.
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3,5-디에틸피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산.
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(2,3,5-트리메틸피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산.
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(2,3,5,6-테트라메틸 피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산.
1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-퀴놀린 -3-카복실산.
1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-6-니트로-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산 및
6-클로로-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산.
중간 생성물로서 사용되는 일반식(VIa)(즉, 일반식(VI)에서 X가 F인 경우)의 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산을 다음 반응식에 따라서 제조할 수 있다 :
Figure kpo00005
상기 반응에 따르면, 디에틸 말로네이트(2)를 마그네슘 알콜레이트의 존재하에서 2,4-디클로로-5-플루오로-벤조일클로라이드(1)로 아실화하여 [독일연방공화국 특허원 제 3,142,856.8호] 아실 말로네이트(3)를 수득한다 [참조 : Organikum, 3rd edition, 1964, page 438].
생성된 아실 말로네이트(3)를 수성 매질중에서 촉매량이 p-톨루엔 설폰산을 사용하여 부분적 가수분해 및 탈카복실화하여 에틸 아로일아세테이트(4)를 고수율로 수득하고, 이 화합물(4)을 트리에틸 O-포르메이트/아세트산 무수물을 사요아여 에틸 2-(2,4-디클로로-5-풀루오로-벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트(5)로 전환시킨다. 생성된 화합물(5)과 사이클로프로필아민을 메틸렌클로라이드, 알콜, 클로로포름, 사이클로헥산 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 반응시키면 약간의 발열 반응에 의해 중간생성물(6)이 생성된다.
화합물(6)에서 화합물(7)로 의 폐환반응은 60°내지 280℃, 바람직하게는 80°내지 180℃ 범위의 온도에서 수행한다.
디옥산, 디메틸설폭사이드, N-메틸-피롤리돈, 설폴란, 헥사메틸인산 트리아미드 및, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드를 희석제로 사용할 수 있다.
이러한 반응 단계에 적적한 산 결합제는 칼륨 3급-부탄올레이트, 부틸-리튬, 리튬-페닐, 페닐 마그네슘 브로마이드, 나트륨 메틸레이트, 수소화 나트륨 및 특히 바람직하게는 탄산 칼륨 또는 탄산 나트륨이다. 10몰％ 과량의 염기를 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
마지막 단계에서, 염기성 또는 산성 조건하에 화합물(7)을 에스테르 가분해시키면 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린 -3-카복실산(VIa)이 생성된다.
상기 합성 경로에서 출발물질로서 사요되는 2,4-디클로로-5-플루오로-벤조일 클로라이드(1) 및 상응하는 카복실산과 (1)의 제조에 필요한 3-플루오로-4,6-디클로로톨루엔(10)은 2,4-디클로로-5-메틸-아닐린(8)으로부터 출발하여 다음 반응식에 따라서 제조한다.
Figure kpo00006
상기 반응에 따르면, 2,4-디클로로-5-메틸-아닐린(8)을 NaNO2로 디아조화하고, 생성된 디아조늄염을 디메틸아민을 사용하여 트리아진(9)으로 전환시킨다.
트리아진(9)을 과량의 무수 HF에 용해시키면, 트리아진은 2,4-디클로로-5-메틸-디아조늄 플루오라이드와 디메틸아민으로 분해된다. 중간체를 분리하지 않고, 생성된 용액을 130 내지 140℃에서 열분해하고, N2를 분리제거하여 3-플루오로-4,6-디클로로톨루엔(10)을 수득한다. 수율 : 이론치 77.7％
3-플루오로-4,6-디클로로톨루엔(10)을 UV 조사하에 110 내지 160℃ 온도범위에서 염소화하여 2,4-디클로로-5-플루오로-1-트리클로로메틸벤젠(11)을 수득한다.
화합물(11)을 95％ 황산으로 가수분해하여 2,4-디클로로-5-플루오로-벤조산(12)을 수득하고, 이 화합물을 티오닐 클로라이드에 의해 카복실산 클로라이드(1)(비점 : 120℃/20mbar : nD 2O1.5722)로 전환시킨다.
중간 생성물로서 사용되는 다음과 같은 퀴놀론카복실산도 유사한 방법으로 제조한다.
2,4-디클로로벤조일 클로라이드로부터 7-클로로-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(VIb)(융점 : 308℃)을 제조한다 [참조 : J. Chem. Soc. 83, 1, 213(1903)].
Figure kpo00007
2,4,5-트리클로로벤조일 클로라이드로부터 6,7-디클로로-1-사이클로 프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(VIc)(융점 : 265℃)을 제조한다 [참조 : Liebigs Ann. Chem. 152, 238(1896)].
Figure kpo00008
2,4-디클로로-5-니트로-벤조일 클로라이드로부터 7-클로로-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(VId)(융점 : 265 내지 275℃, 분해)를 제조한다[참조 : Liebigs Ann. Chem. 677, 8(1964)].
Figure kpo00009
본 발명에 따라 사용할 수 있는 이소시아네이트(IV)는 공지되어 있으며, 그 예로는 다음과 같은 화합물이 있다. 메틸 이소시아네이트, 에틸 이소시아네이트, 이소프로필 이소시아네이트, n-프로필 3-이소시아네이토프로피오네이트, 메틸 4-이소시아네이토부티레이트, 메틸 6-이소시아네이토 헥사노에이트, 페닐 이소시아네이트, 4-메톡시페닐 이소시아네이트 및 3-클로로페닐 이소시아네이트.
화합물(II)와 (IV)의 반응은 디옥산, 디메틸 설폭사이드, N,N-디메틸로픔아미드 또는 묽은 수산화나트륨 용액과 희석제, 또는 이들 희석제의 혼합물 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
반응온도는 광범위하게 변화사킬 수 있다. 통상적으로 반응은 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 5℃ 내지 50℃에서 수행할 수 있다.
반응은 승압하에서 뿐만 아니라 대기압하에서도 수행할 수 있다. 통상적으로 본 반응은 약 1 내지 약 100bar, 바람직하게는 1 내지 10bar의 압력하에서 수행한다.
본 발명에 따른 방법을 실시하는데 있어서, 화합물(II) 1몰당 1 내지 5몰, 바람직하게는 1 내지 2몰의 화합물(IV)를 사용한다.
본 발명에 따른 신규한 항균-활성 화합물의 예로서 다음과 같은 화합물들을 언급할 수 있다.
7-[4-포르밀-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-아세틸-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-클로로아세틸-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로- 1 ,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-트리플루오로메틸티오아세틸-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필- 6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-프로피오닐-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4 - 디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-부티릴-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-(4-클로로부티릴)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-(3-메틸부티릴)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로 -1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-(3-메톡시프로피오닐)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-벤조일-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-(4-니트로벤조일)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-(4-아미노벤조일)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-(3-카복시프로피오닐)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-(4-카복시부티릴)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-(2-카복시벤조일)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-(2-카복시-3,4,5,6-테트라클로로벤조일)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-(3-메톡시카보닐프로피오닐)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필 -6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-(하이드록시아세틸)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-(아미노아세틸)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로- 1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-(2-아미노프로피오닐)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-(2-아미노-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필 -6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-(2-아미노-4-메틸펜타노일)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필 -6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-(2-하이드록시-4-아미노-부티릴)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-메톡시카보닐-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로- 1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-에톡시카보닐-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로- 1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-n-부톡시카보닐-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로 -1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-3-급-부톡시카보닐-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-{4-[2-(1-피라졸릴)-에톡시카보닐]-피페라진-1-일}-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-{4-[2-(1,2,3-트리아졸-1-일)-에톡시카보닐]-피페라진-1-일}-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-(2-클로로에틸옥시카보닐)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필- 6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-{4-[(N-옥시도-3-피리딜)메틸]-피페라진-1-일}-1-사이클로프로 필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-카바모일-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-메틸카바모일-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-헥실카바모일-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-페닐카바모일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4 -옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-{4-[(3-메톡시카보닐프로필)-카바모일]-피페라진-1-일}-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-{4-[(5-메톡시카보닐멘틸)-카바모일]-피페라진-1-일}-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-{4-[(3-카복시프로필)-카바모일]-피페라진-1-일}-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-{4-[(5-카복시펜틸)-카바모일]-피페라진-1-일}-1-사이클로프로필 -6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-{4-[(2-프로폭시카보닐)-카바모일]-피페라진-1-일}-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-{4-[(2-카복시에틸)-카바모일]-피페라진-1-일}-1-사이클로프로필 -6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-디메틸카바모일-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로 -1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-{4-[(4-클로로부틸)-카바모일]-피페라진-1-일}-1-사이클로프로필 -6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-시아노-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-트리클로로메탄설페닐-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-메톡시카보닐설페닐-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-메탄설포닐-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4 -디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-디클로로메탄서포닐-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-n-프로판설포닐-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-(4-클로로부탄-1-설포닐)-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필- 6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-퍼플루오로부탄-1-설포닐-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필- 6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-아세틸-3-메틸-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로 -1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[3-메틸-4-프로피오닐-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[3-메틸-4-메틸카바모일-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[2,5-디메틸-4-포밀-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[2,5-디메틸-4-부틸-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[3,5-디메틸-4-아세틸-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[3,5-디메틸-4-카바모일-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-부티릴-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-6-니트로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-부티릴-피페라진-1-일]-6-클로로-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-부티릴-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
7-[4-(2-아미노프로피오닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산 및
7-[4-부티릴-3,5-디메틸-피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 경우에 따라서 유기 및 무기산과 반응시켜 염으로 전환시킬 수 있다. 염 형성에 적절한 산의 예로는 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산과 같은 할로겐화 수소한, 황산, 아세트산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄설폰산 및 벤젠설폰산이 있다. 바람직한 알칼리금속염 또는 알칼리 토금속염은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 마그네슘염이다.
[실시예 A]
Figure kpo00010
19.7g의 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산, 30.1g의 무수 피페라진 및 100ml의 디메틸설폭사이드의 혼합물을 135 내지 140℃에서 2시간동안 가열한다. 용매를 진공하에 증류 제거하고, 잔사를 H2O에 현탁시킨 다음, 여과해 내어 물로 세척한다. 더욱 정제하기 위하여, 습윤한 조 생성물을 100ml의 물과 함께 끓이고, 실온에서 여과해 낸 다음, H2O로 세척하고, 중량이 일정하게 될 때까지 진공 건조오븐중, CaCl2상에서 100℃에서 건조시킨다. 255 내지 257℃에서 분해되는 19.6g의 1-사이클로프로필-6-플루오로- 1,4-디하이드로-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산을 수득한다.
출발물질로서 사용되는 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(VIa)은 다음과 같이 제조한다.
24.3g의 마그네슘 터닝(turning)을 50ml의 무수 에탄올에 현탁시킨다. 5ml의 사염화탄소를 가하고, 반응이 시작되면 160g의 디에틸 말로네이트, 100ml의 무수 에탄올 및 400ml의 무수 에테르의 혼합물을 적가하여, 격렬히 환류시킨다. 반응이 정지된 후, 혼합물을 비점 온도에서 2시간 동안 가열하고, 드라이 아이스, 아세톤을 사용하여 -5℃ 내지 -10℃로 냉각시킨 다음, 100ml의 무수 에테르중 227,5g의 2,4 -디클로로-5-플루오로-벤조일 클로라이드(1)의 용액을 온도에서 서서히 적가한다. 혼합물을 0℃ 내지 -5℃에서 1시간동안 교반하고, 실온으로 되도록 밤새 방치한 다음, 얼음으로 냉각시키면서, 400ml의 빙수와 25ml의 진한 황산의 혼합물을 가한다.
상을 분리하고, 에테르로 2회 추출한다. 합한 에테르 용액을 NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 증발시킨다. 조 생성물로서 349.5g의 디에틸 2,4-디클로로-5-플루오로-벤조일-말로네이트(3)를 수득한다.
0.15g의 p-톨루엔 설폰산을 50ml의 물중 34.9g의 조 디에틸 2,4-디클로로 -5-플루오로-벤조일-말로네이트(3)의 유화액에 가한다. 충분히 교반시킨 혼합물을 비점 온도에서 3시간동안 가열하고, 냉각시킨 유화액을 메틸렌 클로라이드로 수회 추출한 다음, 합한 CH2Cl2용액을 NaCl 포화 용액으로 1회 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 용매를 진공하에 증류 제거한다. 진공하에 잔사를 분류하여 21.8g에 에틸 2,4-디클로로-5-플루오로-벤조일-아세테이트(4)(비점 : 127 내지 142℃/0.9mba r)를 수득한다.
21.1g의 에틸 2,4-디클로로-5-플루오로-벤조일-아세테이트(4), 16.65g의 에틸 O-포르메이트 및 18.55g의 아세트산 무수물의 혼합물을 150℃로 2시간동안 가열한다. 휘발성 성분을 수 펌프(water pump)로부터 진공하에 증류시키고, 마지막으로 욕온도 120℃에서 고진공하에 증류시킨다. 25.2g의 조질에 에틸 2-(2,4-디클로로 -5-벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트(5)를 수득한다. 이 물질은 다음 반응에 사용하기 충분히 순수하다.
4.3g의 사이클로프로필아민을, 80ml의 에탄올중 24.9g의 에틸 2-(2,4-디클로로-5-플루오로-벤조일)-3-에톡시-아크릴레이트(5)의, 교반시키고 빙냉시킨 용액에 적가한다. 발열반응이 정지되었을 때, 실온에서 1시간동안 더 교반하고, 용매를 진공하에 증발시킨 다음, 잔사를 사이클로헥산/페트톨륨 에테르로부터 재결정화시킨다. 융점이 89 내지 90℃인 22.9g의 에틸 2-(2,4-디클로로-5-플루오로-벤조일)-3-사이클로프로필-아미노-아크릴레이트(6)를 수득한다.
3.44g의 80％ 수소화나트륨을, 100ml의 무수 디옥산중 31.9g의에틸 2-(2,4-디클로로-5-플루오로-벤조일)-3-사이클로필-아미노-아크릴레이트(6)의, 교반시키고 빙냉시킨 용액에 조금씩 가한다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30분동안, 그리고 환류하에서 2시간동안 교반한 다음, 디옥산을 진공하에 증발시킨다. 잔사 (40.3g)를 150ml의 물에 현탁시키고, 6.65g의 가성 알칼리를 가한 다음, 혼합물을 1.5시간동안 환류시킨다. 따뜻한 용액을 여과하고, 잔사를 H2O로 세척한다. 50％진한 염산을 가하여 뱅냉시킨 여액을 pH 1 내지 2로 산성화시키고, 침전을 흡입 여과해낸 다음, 물로 세척하고, 100℃에서 진공하에 건조시킨다. 이와같이, 27.7g의 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(VIa)(융점 : 234 내지 237℃)을 수득한다.
[실시예 B]
Figure kpo00011
6ml의 디메틸설폭사이드중 2.8g(0.01mol)클의 7-클로로-1-사이클로프로필 -6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산과 5.1g(0.051mol)의 2-메틸피페라진의 혼합물들을 2시간동안 140℃로 가열한다. 이어서, 용매를 고진공하에 증류 제거하고, 잔사에 6ml의 열수를 가한 다음, 혼합물을 1시간동안 95℃로 유지시킨다.
혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 분리된 침전을 흡입여과해낸 다음, 소량의 물로 세척하고, 90 내지 100℃에서 0.8ml의 아세트산과 10ml의 물의 혼합물에 용해시킨다. 수산화칼륨 용액(0.7ml의 물중 0.75g의 KOH)을 사용하여 여액을 pH8로 조정하고, 분리된 침전을 메탄올로부터 재결정화시킨다. 230 내지 232℃에서 분해되는 1.8g(이론치의 52％)의 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(3-메틸피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산 반 무수물을 수득한다.
[실시예 C]
Figure kpo00012
60ml의 디메틸 설폭사이드중 9.3g(0.03mol)의 7-클로로-1-사이클로프로필 -1,4-디하이드로-6-니트로-4-옥소-퀴놀린-6-카복실산 및 12.9g(0.15mol)의 피페라진의 혼합물을 15분동안 120℃로 가열한다. 잠시 후, 열용액으로부터 침전을 분리한다. 혼합물을 고진공하에 증발시키고, 30ml의 물과 함께 교반한 다음, 30분 동안 95℃로 가열한다. 2N염산을 사용하여 혼합물의 pH를 8로 조정하고, 침전을 흡입 여과해낸 다음, 물 및 메탄올로 세척한다. 296 내지 298℃에서 분해되는 5.8g(이론치의 54％)의 1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-6-니트로-4-옥소-7-(피페라진 -1-일)-퀴놀린-3-카복실산을 분리한다.
[실시예 D]
Figure kpo00013
실시예 C와 유사한 방법으로, 6,7-디클로로-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산을 295 내지 298℃에서 분해되는 1-사이클로프로필-6-클로로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산으로 전환시킨다.
실시예 E
Figure kpo00014
실시예 C와 유사한 방법으로, 7-디클로로-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산을 피페라진과 반응시켜 298 내지 300℃에서 분해되는 1-사이클로프로필-6-클로로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(피페라진-1- 일) -퀴놀린-3-카복실산을 수득한다.
본 발명에 따른 최종 생성물의 제조실시예.
[실시예 1]
Figure kpo00015
6.6g(0.02mol)의 1-사이클로프로필 -6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-퀴놀린-3-카복실산을 40ml의 물중 0.4g의 수산화나트륨의 용액에 용해시키고, 얼음으로 냉각시키면서, 12ml의 디옥산중 3.2g(0.022mol)의 메틸 4-이소시아네이토-부티레이트의 용액을 가한다. 이어서, 실온에서 2시간동안 교반하고, 2N 염산을 사용하여 pH를 5로 조정한 다음, 침전을 흡입 여과해 내고, 메탄올로부터 재결정화시킨다. 6g(이론치의 63％)의 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-{4-[(3-메톡시카보닐프로필)-카바모일]-피페라진 -1-일}-퀴놀린-3-카복실산(융점 : 198 내지 200℃)을 수득한다.
실시예 1과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 수득한다.
Figure kpo00016
Figure kpo00017
[실시예 5]
Figure kpo00018
10ml의 빙초산, 6.5ml의 물 및 1ml의 진한 황산의 혼합물중 2.37g의 실시예 1의 화합물을 150 내지 160℃로 1.5시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 50ml의 빙수에 따르고, 침전을 흡입여과해낸 다음, 글리콜 모노메틸 에테르로부터 재결정화시킨다. 1.2g(이론치의 52％)의 7-{4-[(3-카복실-프로필)-카바모일]-피페라진-1-일}-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(분해점 : 245 내지 248℃)을 분리한다.
실시예 5와 유사한 방법으로, 실시예 2 및 3의 생성물을 가수분해하여 다음 화합물들을 수득한다.
Figure kpo00019
본 발명에 따른 화합물은 그램 양성 및 그램 음성균에 대하여 우수한 활성을 갖는다.

Claims (2)

  1. 일반식(II)의 화합물을 일반식(IV)의 이소시아네이트와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 퀴놀론 카복실산 또는 약제학적으로 유용한 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00001
    Figure kpo00002
    상기식에서,
    R1은 라디칼 CO-R6이고,
    R6는 아미노 또는 알칼라디칼의 탄소수가 1 내지 6인 임의 치환된 알킬아미노이며,
    R2,R3,R4및 R5는 수소이고,
    X는 수소 또는 할로겐이며,
    R'는 임의 치환된 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 CO-R6이고,
    R6는 아미노, 알킬 부위의 탄소수가 1 내지 3인 알콕시카보닐 또는 카복실에 의해 임의 치환된 탄소수 1 내지 5의 알킬아미노이며,
    R2,R3,R4및 R5는 수소이고,
    X는 수소 또는 불소인 일반식(I)의 퀴놀론 카복실산을 제조하는 방법.
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