FI86420B - Foerfarande foer framstaellning av 1-metylaminokinolin-karboxylsyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 1-metylaminokinolin-karboxylsyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86420B FI86420B FI873097A FI873097A FI86420B FI 86420 B FI86420 B FI 86420B FI 873097 A FI873097 A FI 873097A FI 873097 A FI873097 A FI 873097A FI 86420 B FI86420 B FI 86420B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- general formula
- acid
- compound
- salt
- Prior art date
Links
- MHJYITZPUNCJFC-UHFFFAOYSA-N 1-(methylamino)-2h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2N(NC)C(C(O)=O)C=CC2=C1 MHJYITZPUNCJFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- -1 4-methyl-piperazinyl Chemical group 0.000 abstract description 9
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- RCNJBEXSAWUACU-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-1-(methylamino)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(Cl)C=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 RCNJBEXSAWUACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 3
- OKVJWADVFPXWQD-UHFFFAOYSA-N difluoroborinic acid Chemical compound OB(F)F OKVJWADVFPXWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUXPNBWPIRDVTH-UHFFFAOYSA-N Amifloxacin Chemical compound C1=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 RUXPNBWPIRDVTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical class [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- ZRKFBTRXQQSIKC-UHFFFAOYSA-N difluoroboranyloxy(difluoro)borane Chemical compound FB(F)OB(F)F ZRKFBTRXQQSIKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYZJYJKPICJYCW-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-6-fluoro-1-[formyl(methyl)amino]-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(N(C)C=O)C2=C1 TYZJYJKPICJYCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- LEMQFBIYMVUIIG-UHFFFAOYSA-N trifluoroborane;hydrofluoride Chemical compound F.FB(F)F LEMQFBIYMVUIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NDCFBPDNHOZORS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NCC(C(=O)O)=CC2=C1 NDCFBPDNHOZORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005968 1-Decanol Substances 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBOHKNFMYPYOJ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(methylamino)-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 LXBOHKNFMYPYOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RVALXFRIAOWHBF-UHFFFAOYSA-N FC=1N(C2=CC(=CC=C2C(C=1C(=O)O)=O)N1CCNCC1)NC Chemical compound FC=1N(C2=CC(=CC=C2C(C=1C(=O)O)=O)N1CCNCC1)NC RVALXFRIAOWHBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGIOWTYWHZVEO-UHFFFAOYSA-N FOBOF Chemical compound FOBOF QMGIOWTYWHZVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- BURGPSIRKDMUIM-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-6-fluoro-4-oxo-1-(2-oxoethylamino)quinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(NCC=O)C2=C1 BURGPSIRKDMUIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/022—Boron compounds without C-boron linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
1 86420
Menetelmä 1-metyyliaminokinoliinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uutta menetelmää kaavan I mukaisten 5 1-metyyliaminokinoliinikarboksyylihappojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 0 ytV λ/
FK^"f\T 15 NH
CH3 20 jossa kaavassa R on piperatsinyyli tai 4-metyylipipe- ratsinyyli. On tunnettua, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä poikkeuksellisen hyvä antibakteerinen vaikutus [Journal of Medicinal Chemistry 27 (1984) 1103; Antimicrobial Agents and Chemotherapy 25 (1984) 377; 26 (1984) 104, 25 275, 421, 781 ja 933; 27 (1985) 4 ja 499; European Journal • ·.. of Clinical Microbiology 3 (1984) 344; Clin. Therapy 7 (1984) 73].
Mainittuja yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla 6-f luori-7-kloori-l-metyyliamino-4-okso-l, 4-dihydrokino-' 30 liini-3-karboksyylihapon reagoida syklisen amiinin kanssa pyridiinissä tai metoksietanolissa kiehumispisteessä, suo- • * jaavan typpiatmosfäärin alla 15 - 22 tuntia [EP-patent- tijulkaisu 90 424; JP-patenttijulkaisu 84 01.468; Journal - *: of Medicinal Chemistry 25 (1984) 377).
35 Tämä keksintö koskee menetelmää kaavan (I) mukais- .:. ten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien 2 86420 suolojen valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on R\ /R2 5 0' ? TT V"^ ^ di)
NH
10 ^ Fl 3 jossa R1 ja R2 tarkoittavat alifaattista asyylioksiryhmää, jossa on 2-6 hiiliatomia ja joka voi olla substituoitu halogeenilla, tai aromaattista asyylioksiryhmää, jossa on 7-11 hiiliatomia, saatetaan reagoimaan piperatsiinin kans- 15 sa, jonka kaava on R’O (III) 20 jossa R3 on vety tai metyyli, tai sen suolan kanssa, ja saatu yhdiste, jonka kaava on FL1 XR2 <er 25 Ö ^ . ,-C (IV)
.QCJ
R''
’"· NH
: . i ‘ V CH, :·. 30 ·.·_ jossa R, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, hydroly soidaan eristämättä tai eristämisen jälkeen, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi tai saatu suola muutetaan vapaaksi kaavan I mukaiseksi yhdis- 35 teeksi.
li 3 86420
Keksinnön mukainen menetelmä mahdollistaa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamisen yksinkertaisella tavalla, erittäin korkein saannoin ja niin, että reaktioaika on lyhyt.
5 Tämän keksinnön mukaisen menetelmän edullisen to teutusmuodon mukaan boraattijohdannaiset, jotka vastaavat yleiskaavaa IV, muutetaan halutuiksi, yleiskaavaa (I) vastaaviksi kinoliini-3-karboksyylihapoiksi ilman eristystä.
Yleiskaavoja (II) ja (IV) vastaavat boraattijohdan-10 naiset ovat uusia yhdisteitä.
Yleiskaavaa (II) vastaavan boraattijohdannaisen ja syklisen amiinin, joka vastaa yleiskaavaa (III), välinen reaktio voidaan haluttaessa toteuttaa inertin orgaanisen liuottimen ja happoa sitovan aineen ollessa mukana.
15 Inerttinä orgaanisena liuottimena voidaan käyttää esimerkiksi happoamidia (esim. dimetyyliformamidia tai -asetamidia), ketonia (esim. asetonia tai metyylietyyli-ketonia), eetteriä (esim. dioksaania, tetrahydrofuraania tai dietyylieetteriä), esteriä (esim. etyyliasetaattia, 20 metyyliasetaattia tai etyylipropionaattia), sulfoksidia (esim. dimetyylisulfoksidia) tai alkoholia (esim. metano-lia, etanolia, 1-dekanolia, butanolia tms.).
Happoa sitovana aineena voidaan käyttää esimerkiksi orgaanisia tai epäorgaanisia emäksiä. Orgaanisten emästen 25 joukosta voidaan mainita edullisina trialkyyliamiinit (esim. trietyyli- ja tributyyliamiini) ja sykliset amiinit (esim. pyridiini, 1,5-diatsabisyklo[5.4.0]undek-5-eeni, 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eeni ja 1,4-diatsabisyklo- [2.2.2]oktaani), kun taas epäorgaanisena emäksenä voidaan 30 käyttää esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetallien hydr-. . oksideja tai karbonaatteja. Happoa sitovana aineena on si ten edullista käyttää kaliumkarbonaattia, kaliumvetykarbo-naattia, natriumhydroksidia, kalsiumhydroksidia tai yleiskaavaa (III) vastaavan amiinin ylimäärää.
35 Yleiskaavaa (II) vastaavan boorijohdannaisen ja amiinin, joka vastaa kaavaa (III), välinen reaktio voidaan 4 86420 toteuttaa 0 - 200 °C:n lämpötilassa ja reaktioajan ollessa 0,5 - 10 tuntia käytettävästä liuottimesta riippuen. Reaktioaika riippuu myös reaktiolämpötilasta. Kohotettaessa reaktiolämpötilaa voidaan reaktioaikaa lyhentää. Edellä 5 esitetyt reaktio-olosuhteet ovat ainoastaan edullisia vaihteluvälejä, samalla kun voidaan käyttää myös muita reaktio-olosuhteita.
Näin saatavalle boraatille, joka vastaa yleiskaavaa (IV), suoritetaan happo- tai emäshydrolyysi - eristyk-10 sen jälkeen tai ilman eristystä - halutun, yleiskaavaa (I) vastaavan kinoliini-3-karboksyylihappojohdannaisen aikaansaamiseksi. Yleiskaavaa (IV) vastaava reaktiotuote voidaan eristää esimerkiksi jäähdyttämällä reaktioseos ja erottamalla saostunut tuote esimerkiksi suodattamalla tai sen- 15 trifugoimalla.
Emäshydrolyysi voidaan toteuttaa edullisesti alka-limetallihydroksidin tai -karbonaatin tai maa-alkalimetal-lihydroksidin avulla, joka on edullisesti vesiliuoksen muodossa. Erityisen edullisesti yleiskaavaa (IV) vastaava 20 yhdiste voidaan hydrolysoida kuumentamalla sitä natrium- hydroksidin, kaliumhydroksidin, natriumkarbonaatin, ka-liumvetykarbonaatin, kaliumkarbonaatin tai kalsiumhydrok-sidin vesiliuoksen kanssa. Hydrolyysi voidaan toteuttaa myös orgaanisen emäksen (esim. trietyyliamiinin) avulla. 25 Happohydrolyysi voidaan toteuttaa edullisesti mine- raalihapon vesiliuosta käyttäen. Erityisen edullisesti voidaan toimia niin, että hydrolysoitavaa yhdistettä kuumennetaan vetykloridi-, vetybromidi-, rikki- tai fosfori-hapon vesiliuoksen kanssa. Hydrolyysi voidaan toteuttaa 30 myös orgaanisen hapon (esim. etikkahapon, propionihapon tms.) avulla.
Yleiskaavaa (IV) vastaavien yhdisteiden hydroly-sointi voidaan toteuttaa myös niin, että mukana on veteen sekoittuvaa orgaanista liuotinta. Tähän tarkoitukseen voi-35 daan käyttää esimerkiksi alkoholeja (esim. metanolia ja li 5 86420 etanolia), ketoneja (esim. asetonia), eettereitä (esim. dioksaania), happoamideja (esim. formamidia ja dimetyyli-formamidia), sulfoksideja (esim. dimetyylisulfoksidia) ja pyridiiniä.
5 Näin saatavat kinoliini-3-karboksyylihappojohdan- naiset, jotka vastaavat yleiskaavaa (I), voidaan eristää esimerkiksi säätämällä pH-arvo sopivaksi ja erottamalla saostuneet kiteet esimerkiksi sentrifugoimalla, suodattamalla tai lyofilisoimalla vesiliuos.
10 Yleiskaavaa (I) vastaavat kinoliini-3-karboksyyli- hapot voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloikseen. Edullisesti voidaan muodostaa happoadditio-suoloja, esimerkiksi -suoloja, joita kyseiset yhdisteet muodostavat vetyhalogenidien, sulfonihappojen, rikkihapon 15 tai orgaanisten happojen kanssa. Voidaan siis muodostaa esimerkiksi klorideja, bromideja, 4-metyylifenyylisulfo-naatteja, metaanisulfonaatteja, maleaatteja, fumaraatteja, bentsoaatteja jne. Yleiskaavaa I vastaavat yhdisteet muodostavat suoloja myös alkali- ja maa-alkalimetallien sekä 20 muiden metalli-ionien kanssa; niinpä voidaan valmistaa esimerkiksi natrium-, kalium-, magnesium-, hopea- ja kupa-risuoloja jne.
Haluttaessa voidaan myös valmistaa yleiskaavaa (I) vastaavien yhdisteiden tai niiden farmaseuttisesti hyväk-25 syttävien happoadditiosuolojen hydraatteja (esim. hemihyd- "... raatteja tai trihydraatteja) sinänsä tunnetuin menetelmin.
Lähtöaineita, jotka vastaavat yleiskaavaa (II), voidaan valmistaa esimerkiksi antamalla 6-fluori-7-kloori-: l-metyyliamino-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyyli- - 30 hapon (EP-julkaisu 94 424) reagoida erilaisten boorijoh- : dannaisten, esimerkiksi boorijohdannaisen, joka vastaa yleiskaavaa (V) 6 86420 /R1 , b(-r2 ,v \ „ ί»
XR
(jossa R1 ja R2 ovat edellä mainitun kaltaisia ja R4:llä on sama merkitys kuin R1:lla tai R2:lla) tai fluoriboorihapon, 10 kanssa vettä sisältävässä tai orgaanisessa väliaineessa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1
Seosta, joka sisältää 6,87 g 4-metyylipiperatsii-nia ja 7,26 g 6-fluori-7-kloori-l-metyyliamino-4-okso-l,4-15 dihydrokinoliini-3-karboksyylihapon ja difluoriboorihapon välistä anhydridiä 36 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, sekoitetaan 110 °C:ssa kolme tuntia. Reaktion edetessä reaktio-seoksesta saostuu vähitellen keltaisia kiteitä. Näin muodostettu 6-fluori-l-metyyliamino-7-(4-metyylipiperatsi-20 no)4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihapon ja di fluoriboorihapon välinen anhydridi hydrolysoidaan seuraavasti eristämättä sitä reaktioseoksesta:
Reaktioseos jäähdytetään 80 °C:seen, jonka jälkeen lisätään viiden minuutin aikana 58 ml 6-%:ista (m/V) nat-25 riumhydroksidin vesiliuosta. Reaktioseos kuumennetaan kie- "... huvaksi ja sitä sekoitetaan kaksi tuntia sen kiehuessa sa malla kevyesti. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja ·- sen pH säädetään 7,2:ksi etikkahappoa lisäämällä. Näin saatavan kiteisen seoksen annetaan kiteytyä jääkaapissa •30 yön yli. Seuraavana aamuna saostuneet kiteet suodatetaan ja pestään kahdesti 10 ml:11a (pesukertaa kohden) vettä ja 5 milliä metanolia. Näin saadaan 5,8 g 6-fluori-1-metyyli-amino-7- (4-metyylipiperatsino)-4-okso-l, 4-dihydrokinolii-ni-3-karboksyylihappoa; saanto 76,1 %. Sp. 300 - 301 °C \ 35 (hajoaa; dimetyyliformamidista).
7 86420
Analyysi (Kaava C16H19FN403):
Laskettu: C 57,47 H 5,72 N 16,75 %
Saatu: C 57,71 H 5,70 N 16,68 %
Esimerkki 2 5 Seosta, joka sisältää 5,18 g piperatsiinia ja 6,37 g 6-fluori-7-kloori-l-metyyliamino-4-okso-l,4-dihyd-rokinoliini-3-karboksyylihapon ja difluoriboorihapon välistä anhydridiä 32 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, sekoitetaan 110 °C:ssa kolme tuntia. Reaktioseokseen lisätään 10 51 ml 6-%:ista (m/V) natriumhydroksidin vesiliuosta ja vettä sisältävää reaktioseosta sekoitetaan kaksi tuntia sen kiehuessa samalla kevyesti. Reaktioseos suodatetaan, suodos haihdutetaan alipaineessa kahteen kolmasosaan tilavuudestaan ja liuoksen pH säädetään 6,5 - 7:ksi etikkahap-15 poa lisäämällä. Reaktioseoksen annetaan kiteytyä jääkaapissa yön yli. Seuraavana aamuna saostuneet kiteet suodatetaan ja pestään kahdesti 10 ml:11a (pesukertaa kohden) vettä ja 5 ml:11a metanolia. Näin saadaan 5,3 g 6-fluori- l-etyyliamino-7-piperatsino-4-okso-l, 4-dihydrokinoliini-20 3-karboksyylihappoa. Saanto: 82 %. Sp. 289 - 291 °C (hajoaa; dimetyyliformamidista).
Analyysi (kaava C15H17FN403):
Laskettu: C 56,24 H 5,34 N 12,49 %
Saatu: C 56,15 H 5,37 N 12,61 % 25 Seos, joka sisältää 1 g 6-fluori-l-metyyliamino-7- piperatsino-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihap-poa ja 1,5 ml vettä, käsitellään 0,6 g:11a p-tolueenisul-fonihappoa ja seos kaadetaan 10 ml:aan metyylietyyliketo-nia. Reaktioseoksen annetaan kiteytyä jääkaapissa yön yli.
: 30 Seuraavana aamuna saostuneet kiteet suodatetaan ja pestään : : : metyylietyyliketonilla. Näin saadaan 1,3 g 6-fluori-l-me- tyyliamino-7-piperatsino-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihapon p-tolueenisulfonaattisuolaa; saanto 84,5 %.
8 86420
Analyysi (kaava C15H17FN403 ♦ C7H803S):
Laskettu: C 53,65 H 5,11 N 11,37 %
Saatu: C 53,89 H 4,96 N 11,25 %
Esimerkki 3 5 5 g:n erää etyyli-6-fluori-l-(N-formyyli-N-metyy- liamino)-7-kloori-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksy-laattia sekoitetaan 25 ml:ssa 50-%:ista (m/V) vetyfluori-boraatin vesiliuosta 90-95 °C:ssa neljä tuntia. Puolen tunnin kuluttua kiteitä alkaa vähitellen saostua. Reaktio-10 seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja sen annetaan kiteytyä jääkaapissa yön yli. Seuraavana aamuna saostuneet kiteet suodatetaan ja pestään pienellä määrällä vettä. Näin saadaan 4,55 g 6-fluori-7-kloori-l-metyyliamino-4-okso-1,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihapon ja difluori-15 boorihapon välistä anhydridiä. Saanto: 93,4 %. Sp. 277 °C (hajoaa).
Analyysi ( kaava CUH7BF3C1N203):
Laskettu: C 41,48 H 2,21 N 8,79 %
Saatu: C 41,59 H 2,34 N 8,58 % 20 Esimerkki 4 0,797 g:n (6-fluori-7-kloori-l,4-dihydro-l-metyy-liamino-4-okso-3-kinoliinikarboksylaatti-03,04 )bis( asetaat-ti-0)booria ja 0,6 g:n 1-metyylipiperatsiinia annetaan reagoida keskenään 110 °C:ssa kaksi tuntia 5 ml:n dimetyy-25 lisulfoksidia ollessa mukana. Sen jälkeen lisätään ... 6-%:ista (m/V) natriumhydroksidin vesiliuosta (5,1 ml) ja seosta sekoitetaan vielä yksi tunti 110 °C:ssa. Seos jääh-··· dytetään sitten 40 °C:seen ja sen pH säädetään 6,5:ksi : 96-%:isella (m/V) etikkahapolla. Sen jälkeen seos jäähdy- : *·· 30 tetään huoneen lämpötilaan, jolloin saostuu kiteitä. Seok-: : : sen annetaan seisoa jääkaapissa yön yli, sen jälkeen se laimennetaan 15 ml:11a vettä ja saostuneet kiteet suodate-; taan ja pestään vedellä sekä kylmällä metanolilla. Saadaan 0,56 g (84 %) 6-fluori-1,4-dihydro-l-metyyliamino-7-( 4- 35 metyylipiperatsino)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa.
9 86420
Dimetyyliformamidista uudelleenkiteyttämisen jälkeen tapahtuu hajoaminen 293 °C:ssa.
Analyysi (kaava C16H19FN403):
Laskettu: C 57,48 H 5,73 N 16,76 % 5 Saatu: C 58,0 H 5,9 N 16,9 % Lähtöaineen valmistus: 0,568 g:n boorihappoa ja 3,28 g:n etikkahappoan-hydridiä annetaan reagoida keskenään 1 mg:n sinkkikloridia ollessa mukana, samalla kun reaktioseoksen lämpötila ko-10 hoaa 46 °C:seen. Valkoinen suspensio kuumennetaan hitaasti 100 °C:seen ja lisätään 2,0 g etyyli-7-kloori-6-fluori- 1,4-dihydro-1 - ( f ormyylimetyyliamino) -4-okso- 3 -kinol iini-karboksylaattia, joka on liuotettu aikaisemmin 10 ml:aan 96-%:ista (m/V) etikkahappoa. Reaktioseosta kuumennetaan 15 vielä kaksi tuntia 110 °C:ssa. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja laimennetaan 40 ml:11a kylmää vettä. Saostuneet kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kylmällä absoluuttisella etanolilla ja kuivataan. Saadaan 1,75 g likaisenvalkoista (6-fluori-7-kloori-l,4-dihydro-l-metyy-20 liamino-4-okso-3-kinoliinikarboksylaatti-03,04 )bis(asetaat- ti-0)booria. Hajoaminen: 272 °C.
Seisotettaessa emäliuoksesta kiteytyy vielä 0,45 g tuotetta.
Analyysi (kaava C15H13BC1FN207): .· 25 Laskettu: C 45,55 H 3,31 N 3,54 %
Saatu: C 45,2 H 3,2 N 3,6 %
Esimerkki 5 0,797 g:n (6-fluori-7-kloori-l,4-dihydro-l-metyyli-amino-4-okso-3-kinoliinikarboksylaatti-03,04 )bis( asetaat-30 ti-0)booria ja 0,52 g:n piperatsiinia annetaan reagoida keskenään 110 °C:ssa kaksi tuntia 5 ml:n dimetyylisulfok-sidia ollessa mukana. Sen jälkeen reaktioseokseen lisätään :*·.] 6-%:ista (m/V) natriumhyroksidin vesiliuosta (5 ml) ja seoksen annetaan sitten kiehua kevyesti yksi tunti. Ensim-35 mäiset kiteet saostuvat 10 minuutin kuluttua. Reaktioseos ίο 86 420 jäähdytetään 40 °C:seen ja sen pH säädetään 6,5:ksi 96-%:ista (m/V) etikkahappoa lisäämällä, jonka jälkeen suspensio laimennetaan. Saostuneet kiteet suodatetaan ja pestään vedellä ja absoluuttisella etanolilla. Saadaan 6-5 fluori-1,4-dihydro-l-metyyliamino-7-piperatsino-4-okso-3- kinoliinikarboksyylihappoa (0,42 g, 65 %), joka on väriltään kellertävän ja beigen välillä.
Analyysi (kaava C15H17FN403):
Laskettu: C 56,24 H 5,35 N 17,49 % 10 Saatu: C 55,9 H 5,5 N 17,8 %
Esimerkki 6 0. 426 g:n 6-fluori-7-kloori-l,4-dihydro-l-metyy-liamino-4-okso-3-kinoliinikarboksylaatti-03, O* )bis(propa-noaatti-0)booria ja 0,3 g:n 1-metyylipiperatsiinia anne- 15 taan reagoida keskenään 110 °C:ssa kaksi tuntia 2,5 ml:n dimetyylisulfoksidia ollessa mukana. Sen jälkeen lisätään 6-%:ista (m/V) natriumhydroksidin vesiliuosta (2,5 ml) ja seosta kuumennetaan vielä yksi tunti edellä mainitussa lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään ja sen 20 pH säädetään 6,5:ksi 96-%:Ista (m/V) etikkahappoa lisää mällä. Kiteitä saostuu välittömästi. Reaktioseoksen annetaan seisoa jääkaapissa yön yli ja saostuneet kiteet suodatetaan ja pestään pienellä määrällä vettä ja metanolil-la. Näin saadaan 0,22 g (66 %) 6-fluori-1,4-dihydro-l-me-25 tyyliamino-7-( 4-metyylipiperatsino)-4-okso-3-kinoliinikar- boksyylihappoa, joka dimetyyliformamidista uudelleenki-teyttämisen jälkeen hajoaa 294 °C:ssa. Mitään sulamispisteen alenemista ei havaita sekoitettaessa tuote missä suhteessa tahansa edellisen esimerkin tuotteeseen.
30 Lähtöaineen valmistus: 1. 5 g:n erää etyyli-6-fluori-l-(N-formyyli-N-me-tyyliamino )-7-kloori-4-okso-l, 4-dihydrokinoliini-3-karbok-sylaattia sekoitetaan 25 ml:ssa 50-%:ista (m/V) vetyfluo-riboorihapon vesiliuosta 90 - 95 °C:ssa neljä tuntia.
.35 1 1/2 tunnin kuluttua alkaa kiteiden saostuminen. Reaktio- li 8 6 420 seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja sijoitetaan sitten jääkaappiin ja sen annetaan kiteytyä yön yli. Saostuneet kiteet suodatetaan seuraavana aamuna ja pestään pienellä määrällä vettä. Näin saadaan 4,55 g 6-fluori-7-kloo-5 ri-l-metyyliamino-4-okso-l, 4-dihydrokinoliini-3-karboksyy- lihapon ja difluoriboorihapon välistä anhydridiä; saanto 93,4 %. Sp. 277 °C (hajoaa).
Analyysi (kaava C11H7BF3C1N203 ):
Laskettu: C 41,48 H 2,21 N 8,79 % 10 Saatu: C 41,59 H 2,34 N 8,58 % 2. 5 g:n erää 6-fluori-7-kloori-l-metyyliamino-4-okso-1,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappoa sekoitetaan 25 mlissa 50-%:ista (m/V) vetyfluoriboorihapon vesiliuosta 80 - 90 °C:ssa kaksi tuntia. 45 minuutin kuluttua alkaa 15 kiteiden saostuminen. Reaktioseos jäähdytetään ensin huo neen lämpötilaan ja sen annetaan sitten kiteytyä kaksi tuntia 0 °C:ssa. Saostuneet kiteet suodatetaan ja pestään pienellä määrällä vettä. Näin saadaan 4,95 g 6-fluori-7-kloori-l-metyyliamino-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karb-20 oksyylihapon ja difluoriboorihapon välistä anhydridiä; saanto 84,5 %. Sp. 277 °C (hajoaa). Näin saadaan tuotteen ja esimerkin 1 mukaisesti valmistetun yhdisteen, jonka määrä voi olla mikä tahansa, seoksessa ei ilmene mitään sulamispisteen alenemista.
•25 3. Seosta, joka sisältää 1,42 g boorihappoa ja 10,7 g propionihappoanhydridiä, sekoitetaan 100 °C:ssa 15 minuuttia, jonka jälkeen se kuumennetaan kiehumispisteeseensä. 30 minuutin kuluttua reaktioseoksen lämpötila alennetaan 110 °C:seen ja lisätään 4,2 g 6-fluori-7-kloo-30 ri-l-metyyliamino-4-okso-l, 4-dihydrokinoliini-3-karboksyy- lihappoa. Kiteitä alkaa saostua muutaman minuutin kuluttua. Reaktioseosta sekoitetaan 110 °C:ssa kaksi tuntia ja se jäähdytetään 10 °C:seen, minkä jälkeen kiteiseen suspensioon lisätään 20 ml vettä ja 20 ml etanolia. Reaktioseok-35 sen annetaan kiteytyä jääkaapissa yön yli. Saostuneet ki- i2 86420 teet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Näin saadaan 6,12 g (6-fluori-7-kloori-l-metyyliamino-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo-booripropionyyliok-si)anhydridiä. Saanto: 93,5 %. Sp. 215 °C (hajoaa).
5 Analyysi (kaava C17H17BFC1N207):
Laskettu: C 47,86 H 4,02 N 6,56 %
Saatu: C 48,07 H 3,87 N 6,48 %
Claims (7)
1. Menetelmä kaavan I mukaisten 1-metyyliaminokino-liinikarboksyylihappojohdannaisten ja niiden farmaseutti-5 sesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 0 rAJv a)
10 I NH CH3 jossa kaavassa R on piperatsinyyli tai 4-metyylipiperatsi-15 nyyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on < .R2 , A
20 YYj \ (II) Cl '^ιΜ u NH CH3 25 jossa R1 ja R2 tarkoittavat alifaattista asyylioksiryhmää, ... jossa on 2-6 hiiliatomia ja joka voi olla substituoitu ha- logeenilla, tai aromaattista asyylioksiryhmää, jossa on 7-hiiliatomia, saatetaan reagoimaan piperatsiinin kans-·' sa, jonka kaava on :'·· 3o R3nQnh (111) jossa R3 on vety tai metyyli, tai sen suolan kanssa, ja - 35 saatu yhdiste, jonka kaava on 14 86420 r; A A F- (iv)
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan orgaanisen liuottimen, edullisesti happoamidin, sulfoksidin, ketonin, alkoholin, eetterin tai esterin läsnä ollessa.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että orgaanisena liuottimena käytetään dimetyylisulfoksidia.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavojen II ja III mukaisten yh- 25 disteiden välinen reaktio suoritetaan happoa sitovan aineen läsnä ollessa.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happoa sitovana aineena käytetään amiinia tai kaavan (III) mukaisen yhdisteen ylimäärää. • 30
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- n e t t u siitä, että hydrolyysi suoritetaan emäksisessä väliaineessa.
5 LI Y NH CH3 10 jossa R, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrolysoidaan eristämättä tai eristämisen jälkeen, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi tai saatu suola muutetaan vapaaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi .
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään alkalimetallihydrok- 35 sidia, maa-alkalimetallihydroksidia tai orgaanista emästä, edullisesti trietyyliamiinin vesiliuosta. Il 15 86420
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU854691A HU196782B (en) | 1985-12-09 | 1985-12-09 | Process for production of quinoline carbonic acid |
| HU469185 | 1985-12-09 | ||
| PCT/HU1986/000067 WO1987003586A1 (en) | 1985-12-09 | 1986-12-09 | Process for the preparation of 1-methylamino-quinoline-carboxylic acid derivatives |
| HU8600067 | 1986-12-09 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI873097A0 FI873097A0 (fi) | 1987-07-13 |
| FI873097A FI873097A (fi) | 1987-07-13 |
| FI86420B true FI86420B (fi) | 1992-05-15 |
| FI86420C FI86420C (fi) | 1992-08-25 |
Family
ID=10968683
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873097A FI86420C (fi) | 1985-12-09 | 1987-07-13 | Foerfarande foer framstaellning av 1-metylaminokinolin-karboxylsyraderivat. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4871849A (fi) |
| EP (1) | EP0248876B1 (fi) |
| KR (1) | KR940008304B1 (fi) |
| AT (1) | ATE119884T1 (fi) |
| CA (1) | CA1294621C (fi) |
| CS (1) | CS261250B2 (fi) |
| DD (1) | DD252602A5 (fi) |
| FI (1) | FI86420C (fi) |
| HU (1) | HU196782B (fi) |
| NO (1) | NO170153C (fi) |
| SU (1) | SU1579459A3 (fi) |
| WO (1) | WO1987003586A1 (fi) |
| YU (1) | YU45392B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU46451B (sh) * | 1987-04-08 | 1993-10-20 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Ter Mekek Gyara Rt. | Postupak za dobivanje mešovitih anhidrida hinolin-karboksilne i borne kiseline |
| HU198709B (en) * | 1987-04-08 | 1989-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives |
| US5380845A (en) * | 1987-06-24 | 1995-01-10 | Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives |
| HU203746B (en) * | 1988-12-22 | 1991-09-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives |
| US20050161429A1 (en) * | 2002-02-07 | 2005-07-28 | Andrew Sauciunac | Non-symmetrical photo tooling and dual surface etching |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6011913B2 (ja) * | 1977-12-27 | 1985-03-28 | 広栄化学工業株式会社 | １，８−ナフチリジン誘導体ならびにその製造方法 |
| EP0090424B1 (en) * | 1982-03-31 | 1986-05-28 | Sterling Drug Inc. | New quinolone compounds and preparation thereof |
| JPS5980683A (ja) * | 1982-10-30 | 1984-05-10 | Koei Chem Co Ltd | ６−フルオロ−１，８−ナフチリジン誘導体およびその製造法 |
| AU553415B2 (en) * | 1983-09-19 | 1986-07-17 | Abbott Japan Co., Ltd. | 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids |
-
1985
- 1985-12-09 HU HU854691A patent/HU196782B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-12-08 CA CA000524727A patent/CA1294621C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-09 AT AT87900245T patent/ATE119884T1/de active
- 1986-12-09 CS CS869090A patent/CS261250B2/cs unknown
- 1986-12-09 YU YU2105/86A patent/YU45392B/xx unknown
- 1986-12-09 US US07/105,299 patent/US4871849A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-09 KR KR1019870700632A patent/KR940008304B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-12-09 WO PCT/HU1986/000067 patent/WO1987003586A1/en active IP Right Grant
- 1986-12-09 EP EP87900245A patent/EP0248876B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-09 DD DD86297302A patent/DD252602A5/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-07-13 FI FI873097A patent/FI86420C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-23 NO NO873097A patent/NO170153C/no unknown
- 1987-08-07 SU SU874203110A patent/SU1579459A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0248876A1 (en) | 1987-12-16 |
| CA1294621C (en) | 1992-01-21 |
| FI873097A0 (fi) | 1987-07-13 |
| CS909086A2 (en) | 1988-05-16 |
| CS261250B2 (en) | 1989-01-12 |
| DD252602A5 (de) | 1987-12-23 |
| EP0248876B1 (en) | 1995-03-15 |
| SU1579459A3 (ru) | 1990-07-15 |
| US4871849A (en) | 1989-10-03 |
| KR880700792A (ko) | 1988-04-12 |
| NO170153B (no) | 1992-06-09 |
| NO873097D0 (no) | 1987-07-23 |
| YU45392B (en) | 1992-05-28 |
| NO170153C (no) | 1992-09-16 |
| YU210586A (en) | 1987-12-31 |
| HUT43840A (en) | 1987-12-28 |
| ATE119884T1 (de) | 1995-04-15 |
| FI86420C (fi) | 1992-08-25 |
| HU196782B (en) | 1989-01-30 |
| WO1987003586A1 (en) | 1987-06-18 |
| KR940008304B1 (ko) | 1994-09-12 |
| FI873097A (fi) | 1987-07-13 |
| NO873097L (no) | 1987-07-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT58056A (en) | Process for producing quinolonecarboxylic acid derivatives | |
| JPH0778065B2 (ja) | （６，７―置換―８―アルコキシ―１―シクロプロピル―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリンカルボン酸―ｏ▲上３▼，ｏ▲上４▼）ビス（アシルオキシ―ｏ）ホウ素化合物及びその塩並びにその製造方法 | |
| FI86419C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyraderivat. | |
| FI91400C (fi) | Menetelmä kinoliinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI86420B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-metylaminokinolin-karboxylsyraderivat. | |
| US5091530A (en) | Baron chelates of quinoline carboxylic acids | |
| US5914401A (en) | Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof | |
| SU1604156A3 (ru) | Способ получени ангидридов 1-этил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты и борных кислот | |
| KR970005910B1 (ko) | 퀴놀린 카복실산의 제조방법 | |
| US5294712A (en) | Process for the preparation of quinoline carboxylic acids | |
| US5284950A (en) | Process for the preparation of quinoline carboxyolic acids | |
| RU2049783C1 (ru) | Способ получения производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US5380845A (en) | Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives | |
| HU198728B (hu) | Eljárás kinolinkarbonsavszármazékok előállítására | |
| NO172743B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av kinolincarboxylsyrederivater | |
| HU196965B (en) | New process for producing esters of 1-alkyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-carboxylic acids | |
| IE58031B1 (en) | A process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK |