FI86420B - Foerfarande foer framstaellning av 1-metylaminokinolin-karboxylsyraderivat. - Google Patents

Description

1 86420

Menetelmä 1-metyyliaminokinoliinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee uutta menetelmää kaavan I mukaisten 5 1-metyyliaminokinoliinikarboksyylihappojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 0 ytV λ/

FK^"f\T 15 NH

CH3 20 jossa kaavassa R on piperatsinyyli tai 4-metyylipipe- ratsinyyli. On tunnettua, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä poikkeuksellisen hyvä antibakteerinen vaikutus [Journal of Medicinal Chemistry 27 (1984) 1103; Antimicrobial Agents and Chemotherapy 25 (1984) 377; 26 (1984) 104, 25 275, 421, 781 ja 933; 27 (1985) 4 ja 499; European Journal • ·.. of Clinical Microbiology 3 (1984) 344; Clin. Therapy 7 (1984) 73].

Mainittuja yhdisteitä voidaan valmistaa antamalla 6-f luori-7-kloori-l-metyyliamino-4-okso-l, 4-dihydrokino-' 30 liini-3-karboksyylihapon reagoida syklisen amiinin kanssa pyridiinissä tai metoksietanolissa kiehumispisteessä, suo- • * jaavan typpiatmosfäärin alla 15 - 22 tuntia [EP-patent- tijulkaisu 90 424; JP-patenttijulkaisu 84 01.468; Journal - *: of Medicinal Chemistry 25 (1984) 377).

35 Tämä keksintö koskee menetelmää kaavan (I) mukais- .:. ten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien 2 86420 suolojen valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on R\ /R2 5 0' ? TT V"^ ^ di)

NH

10 ^ Fl 3 jossa R1 ja R2 tarkoittavat alifaattista asyylioksiryhmää, jossa on 2-6 hiiliatomia ja joka voi olla substituoitu halogeenilla, tai aromaattista asyylioksiryhmää, jossa on 7-11 hiiliatomia, saatetaan reagoimaan piperatsiinin kans- 15 sa, jonka kaava on R’O (III) 20 jossa R3 on vety tai metyyli, tai sen suolan kanssa, ja saatu yhdiste, jonka kaava on FL1 XR2 <er 25 Ö ^ . ,-C (IV)

.QCJ

R''

’"· NH

: . i ‘ V CH, :·. 30 ·.·_ jossa R, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, hydroly soidaan eristämättä tai eristämisen jälkeen, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi tai saatu suola muutetaan vapaaksi kaavan I mukaiseksi yhdis- 35 teeksi.

li 3 86420

Keksinnön mukainen menetelmä mahdollistaa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamisen yksinkertaisella tavalla, erittäin korkein saannoin ja niin, että reaktioaika on lyhyt.

5 Tämän keksinnön mukaisen menetelmän edullisen to teutusmuodon mukaan boraattijohdannaiset, jotka vastaavat yleiskaavaa IV, muutetaan halutuiksi, yleiskaavaa (I) vastaaviksi kinoliini-3-karboksyylihapoiksi ilman eristystä.

Yleiskaavoja (II) ja (IV) vastaavat boraattijohdan-10 naiset ovat uusia yhdisteitä.

Yleiskaavaa (II) vastaavan boraattijohdannaisen ja syklisen amiinin, joka vastaa yleiskaavaa (III), välinen reaktio voidaan haluttaessa toteuttaa inertin orgaanisen liuottimen ja happoa sitovan aineen ollessa mukana.

15 Inerttinä orgaanisena liuottimena voidaan käyttää esimerkiksi happoamidia (esim. dimetyyliformamidia tai -asetamidia), ketonia (esim. asetonia tai metyylietyyli-ketonia), eetteriä (esim. dioksaania, tetrahydrofuraania tai dietyylieetteriä), esteriä (esim. etyyliasetaattia, 20 metyyliasetaattia tai etyylipropionaattia), sulfoksidia (esim. dimetyylisulfoksidia) tai alkoholia (esim. metano-lia, etanolia, 1-dekanolia, butanolia tms.).

Happoa sitovana aineena voidaan käyttää esimerkiksi orgaanisia tai epäorgaanisia emäksiä. Orgaanisten emästen 25 joukosta voidaan mainita edullisina trialkyyliamiinit (esim. trietyyli- ja tributyyliamiini) ja sykliset amiinit (esim. pyridiini, 1,5-diatsabisyklo[5.4.0]undek-5-eeni, 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eeni ja 1,4-diatsabisyklo- [2.2.2]oktaani), kun taas epäorgaanisena emäksenä voidaan 30 käyttää esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetallien hydr-. . oksideja tai karbonaatteja. Happoa sitovana aineena on si ten edullista käyttää kaliumkarbonaattia, kaliumvetykarbo-naattia, natriumhydroksidia, kalsiumhydroksidia tai yleiskaavaa (III) vastaavan amiinin ylimäärää.

35 Yleiskaavaa (II) vastaavan boorijohdannaisen ja amiinin, joka vastaa kaavaa (III), välinen reaktio voidaan 4 86420 toteuttaa 0 - 200 °C:n lämpötilassa ja reaktioajan ollessa 0,5 - 10 tuntia käytettävästä liuottimesta riippuen. Reaktioaika riippuu myös reaktiolämpötilasta. Kohotettaessa reaktiolämpötilaa voidaan reaktioaikaa lyhentää. Edellä 5 esitetyt reaktio-olosuhteet ovat ainoastaan edullisia vaihteluvälejä, samalla kun voidaan käyttää myös muita reaktio-olosuhteita.

Näin saatavalle boraatille, joka vastaa yleiskaavaa (IV), suoritetaan happo- tai emäshydrolyysi - eristyk-10 sen jälkeen tai ilman eristystä - halutun, yleiskaavaa (I) vastaavan kinoliini-3-karboksyylihappojohdannaisen aikaansaamiseksi. Yleiskaavaa (IV) vastaava reaktiotuote voidaan eristää esimerkiksi jäähdyttämällä reaktioseos ja erottamalla saostunut tuote esimerkiksi suodattamalla tai sen- 15 trifugoimalla.

Emäshydrolyysi voidaan toteuttaa edullisesti alka-limetallihydroksidin tai -karbonaatin tai maa-alkalimetal-lihydroksidin avulla, joka on edullisesti vesiliuoksen muodossa. Erityisen edullisesti yleiskaavaa (IV) vastaava 20 yhdiste voidaan hydrolysoida kuumentamalla sitä natrium- hydroksidin, kaliumhydroksidin, natriumkarbonaatin, ka-liumvetykarbonaatin, kaliumkarbonaatin tai kalsiumhydrok-sidin vesiliuoksen kanssa. Hydrolyysi voidaan toteuttaa myös orgaanisen emäksen (esim. trietyyliamiinin) avulla. 25 Happohydrolyysi voidaan toteuttaa edullisesti mine- raalihapon vesiliuosta käyttäen. Erityisen edullisesti voidaan toimia niin, että hydrolysoitavaa yhdistettä kuumennetaan vetykloridi-, vetybromidi-, rikki- tai fosfori-hapon vesiliuoksen kanssa. Hydrolyysi voidaan toteuttaa 30 myös orgaanisen hapon (esim. etikkahapon, propionihapon tms.) avulla.

Yleiskaavaa (IV) vastaavien yhdisteiden hydroly-sointi voidaan toteuttaa myös niin, että mukana on veteen sekoittuvaa orgaanista liuotinta. Tähän tarkoitukseen voi-35 daan käyttää esimerkiksi alkoholeja (esim. metanolia ja li 5 86420 etanolia), ketoneja (esim. asetonia), eettereitä (esim. dioksaania), happoamideja (esim. formamidia ja dimetyyli-formamidia), sulfoksideja (esim. dimetyylisulfoksidia) ja pyridiiniä.

5 Näin saatavat kinoliini-3-karboksyylihappojohdan- naiset, jotka vastaavat yleiskaavaa (I), voidaan eristää esimerkiksi säätämällä pH-arvo sopivaksi ja erottamalla saostuneet kiteet esimerkiksi sentrifugoimalla, suodattamalla tai lyofilisoimalla vesiliuos.

10 Yleiskaavaa (I) vastaavat kinoliini-3-karboksyyli- hapot voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloikseen. Edullisesti voidaan muodostaa happoadditio-suoloja, esimerkiksi -suoloja, joita kyseiset yhdisteet muodostavat vetyhalogenidien, sulfonihappojen, rikkihapon 15 tai orgaanisten happojen kanssa. Voidaan siis muodostaa esimerkiksi klorideja, bromideja, 4-metyylifenyylisulfo-naatteja, metaanisulfonaatteja, maleaatteja, fumaraatteja, bentsoaatteja jne. Yleiskaavaa I vastaavat yhdisteet muodostavat suoloja myös alkali- ja maa-alkalimetallien sekä 20 muiden metalli-ionien kanssa; niinpä voidaan valmistaa esimerkiksi natrium-, kalium-, magnesium-, hopea- ja kupa-risuoloja jne.

Haluttaessa voidaan myös valmistaa yleiskaavaa (I) vastaavien yhdisteiden tai niiden farmaseuttisesti hyväk-25 syttävien happoadditiosuolojen hydraatteja (esim. hemihyd- "... raatteja tai trihydraatteja) sinänsä tunnetuin menetelmin.

Lähtöaineita, jotka vastaavat yleiskaavaa (II), voidaan valmistaa esimerkiksi antamalla 6-fluori-7-kloori-: l-metyyliamino-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyyli- - 30 hapon (EP-julkaisu 94 424) reagoida erilaisten boorijoh- : dannaisten, esimerkiksi boorijohdannaisen, joka vastaa yleiskaavaa (V) 6 86420 /R1 , b(-r2 ,v \ „ ί»

XR

(jossa R1 ja R2 ovat edellä mainitun kaltaisia ja R4:llä on sama merkitys kuin R1:lla tai R2:lla) tai fluoriboorihapon, 10 kanssa vettä sisältävässä tai orgaanisessa väliaineessa.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1

Seosta, joka sisältää 6,87 g 4-metyylipiperatsii-nia ja 7,26 g 6-fluori-7-kloori-l-metyyliamino-4-okso-l,4-15 dihydrokinoliini-3-karboksyylihapon ja difluoriboorihapon välistä anhydridiä 36 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, sekoitetaan 110 °C:ssa kolme tuntia. Reaktion edetessä reaktio-seoksesta saostuu vähitellen keltaisia kiteitä. Näin muodostettu 6-fluori-l-metyyliamino-7-(4-metyylipiperatsi-20 no)4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihapon ja di fluoriboorihapon välinen anhydridi hydrolysoidaan seuraavasti eristämättä sitä reaktioseoksesta:

Reaktioseos jäähdytetään 80 °C:seen, jonka jälkeen lisätään viiden minuutin aikana 58 ml 6-%:ista (m/V) nat-25 riumhydroksidin vesiliuosta. Reaktioseos kuumennetaan kie- "... huvaksi ja sitä sekoitetaan kaksi tuntia sen kiehuessa sa malla kevyesti. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja ·- sen pH säädetään 7,2:ksi etikkahappoa lisäämällä. Näin saatavan kiteisen seoksen annetaan kiteytyä jääkaapissa •30 yön yli. Seuraavana aamuna saostuneet kiteet suodatetaan ja pestään kahdesti 10 ml:11a (pesukertaa kohden) vettä ja 5 milliä metanolia. Näin saadaan 5,8 g 6-fluori-1-metyyli-amino-7- (4-metyylipiperatsino)-4-okso-l, 4-dihydrokinolii-ni-3-karboksyylihappoa; saanto 76,1 %. Sp. 300 - 301 °C \ 35 (hajoaa; dimetyyliformamidista).

7 86420

Analyysi (Kaava C16H19FN403):

Laskettu: C 57,47 H 5,72 N 16,75 %

Saatu: C 57,71 H 5,70 N 16,68 %

Esimerkki 2 5 Seosta, joka sisältää 5,18 g piperatsiinia ja 6,37 g 6-fluori-7-kloori-l-metyyliamino-4-okso-l,4-dihyd-rokinoliini-3-karboksyylihapon ja difluoriboorihapon välistä anhydridiä 32 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, sekoitetaan 110 °C:ssa kolme tuntia. Reaktioseokseen lisätään 10 51 ml 6-%:ista (m/V) natriumhydroksidin vesiliuosta ja vettä sisältävää reaktioseosta sekoitetaan kaksi tuntia sen kiehuessa samalla kevyesti. Reaktioseos suodatetaan, suodos haihdutetaan alipaineessa kahteen kolmasosaan tilavuudestaan ja liuoksen pH säädetään 6,5 - 7:ksi etikkahap-15 poa lisäämällä. Reaktioseoksen annetaan kiteytyä jääkaapissa yön yli. Seuraavana aamuna saostuneet kiteet suodatetaan ja pestään kahdesti 10 ml:11a (pesukertaa kohden) vettä ja 5 ml:11a metanolia. Näin saadaan 5,3 g 6-fluori- l-etyyliamino-7-piperatsino-4-okso-l, 4-dihydrokinoliini-20 3-karboksyylihappoa. Saanto: 82 %. Sp. 289 - 291 °C (hajoaa; dimetyyliformamidista).

Analyysi (kaava C15H17FN403):

Laskettu: C 56,24 H 5,34 N 12,49 %

Saatu: C 56,15 H 5,37 N 12,61 % 25 Seos, joka sisältää 1 g 6-fluori-l-metyyliamino-7- piperatsino-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihap-poa ja 1,5 ml vettä, käsitellään 0,6 g:11a p-tolueenisul-fonihappoa ja seos kaadetaan 10 ml:aan metyylietyyliketo-nia. Reaktioseoksen annetaan kiteytyä jääkaapissa yön yli.

: 30 Seuraavana aamuna saostuneet kiteet suodatetaan ja pestään : : : metyylietyyliketonilla. Näin saadaan 1,3 g 6-fluori-l-me- tyyliamino-7-piperatsino-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihapon p-tolueenisulfonaattisuolaa; saanto 84,5 %.

8 86420

Analyysi (kaava C15H17FN403 ♦ C7H803S):

Laskettu: C 53,65 H 5,11 N 11,37 %

Saatu: C 53,89 H 4,96 N 11,25 %

Esimerkki 3 5 5 g:n erää etyyli-6-fluori-l-(N-formyyli-N-metyy- liamino)-7-kloori-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksy-laattia sekoitetaan 25 ml:ssa 50-%:ista (m/V) vetyfluori-boraatin vesiliuosta 90-95 °C:ssa neljä tuntia. Puolen tunnin kuluttua kiteitä alkaa vähitellen saostua. Reaktio-10 seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja sen annetaan kiteytyä jääkaapissa yön yli. Seuraavana aamuna saostuneet kiteet suodatetaan ja pestään pienellä määrällä vettä. Näin saadaan 4,55 g 6-fluori-7-kloori-l-metyyliamino-4-okso-1,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihapon ja difluori-15 boorihapon välistä anhydridiä. Saanto: 93,4 %. Sp. 277 °C (hajoaa).

Analyysi ( kaava CUH7BF3C1N203):

Laskettu: C 41,48 H 2,21 N 8,79 %

Saatu: C 41,59 H 2,34 N 8,58 % 20 Esimerkki 4 0,797 g:n (6-fluori-7-kloori-l,4-dihydro-l-metyy-liamino-4-okso-3-kinoliinikarboksylaatti-03,04 )bis( asetaat-ti-0)booria ja 0,6 g:n 1-metyylipiperatsiinia annetaan reagoida keskenään 110 °C:ssa kaksi tuntia 5 ml:n dimetyy-25 lisulfoksidia ollessa mukana. Sen jälkeen lisätään ... 6-%:ista (m/V) natriumhydroksidin vesiliuosta (5,1 ml) ja seosta sekoitetaan vielä yksi tunti 110 °C:ssa. Seos jääh-··· dytetään sitten 40 °C:seen ja sen pH säädetään 6,5:ksi : 96-%:isella (m/V) etikkahapolla. Sen jälkeen seos jäähdy- : *·· 30 tetään huoneen lämpötilaan, jolloin saostuu kiteitä. Seok-: : : sen annetaan seisoa jääkaapissa yön yli, sen jälkeen se laimennetaan 15 ml:11a vettä ja saostuneet kiteet suodate-; taan ja pestään vedellä sekä kylmällä metanolilla. Saadaan 0,56 g (84 %) 6-fluori-1,4-dihydro-l-metyyliamino-7-( 4- 35 metyylipiperatsino)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa.

9 86420

Dimetyyliformamidista uudelleenkiteyttämisen jälkeen tapahtuu hajoaminen 293 °C:ssa.

Analyysi (kaava C16H19FN403):

Laskettu: C 57,48 H 5,73 N 16,76 % 5 Saatu: C 58,0 H 5,9 N 16,9 % Lähtöaineen valmistus: 0,568 g:n boorihappoa ja 3,28 g:n etikkahappoan-hydridiä annetaan reagoida keskenään 1 mg:n sinkkikloridia ollessa mukana, samalla kun reaktioseoksen lämpötila ko-10 hoaa 46 °C:seen. Valkoinen suspensio kuumennetaan hitaasti 100 °C:seen ja lisätään 2,0 g etyyli-7-kloori-6-fluori- 1,4-dihydro-1 - ( f ormyylimetyyliamino) -4-okso- 3 -kinol iini-karboksylaattia, joka on liuotettu aikaisemmin 10 ml:aan 96-%:ista (m/V) etikkahappoa. Reaktioseosta kuumennetaan 15 vielä kaksi tuntia 110 °C:ssa. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja laimennetaan 40 ml:11a kylmää vettä. Saostuneet kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kylmällä absoluuttisella etanolilla ja kuivataan. Saadaan 1,75 g likaisenvalkoista (6-fluori-7-kloori-l,4-dihydro-l-metyy-20 liamino-4-okso-3-kinoliinikarboksylaatti-03,04 )bis(asetaat- ti-0)booria. Hajoaminen: 272 °C.

Seisotettaessa emäliuoksesta kiteytyy vielä 0,45 g tuotetta.

Analyysi (kaava C15H13BC1FN207): .· 25 Laskettu: C 45,55 H 3,31 N 3,54 %

Saatu: C 45,2 H 3,2 N 3,6 %

Esimerkki 5 0,797 g:n (6-fluori-7-kloori-l,4-dihydro-l-metyyli-amino-4-okso-3-kinoliinikarboksylaatti-03,04 )bis( asetaat-30 ti-0)booria ja 0,52 g:n piperatsiinia annetaan reagoida keskenään 110 °C:ssa kaksi tuntia 5 ml:n dimetyylisulfok-sidia ollessa mukana. Sen jälkeen reaktioseokseen lisätään :*·.] 6-%:ista (m/V) natriumhyroksidin vesiliuosta (5 ml) ja seoksen annetaan sitten kiehua kevyesti yksi tunti. Ensim-35 mäiset kiteet saostuvat 10 minuutin kuluttua. Reaktioseos ίο 86 420 jäähdytetään 40 °C:seen ja sen pH säädetään 6,5:ksi 96-%:ista (m/V) etikkahappoa lisäämällä, jonka jälkeen suspensio laimennetaan. Saostuneet kiteet suodatetaan ja pestään vedellä ja absoluuttisella etanolilla. Saadaan 6-5 fluori-1,4-dihydro-l-metyyliamino-7-piperatsino-4-okso-3- kinoliinikarboksyylihappoa (0,42 g, 65 %), joka on väriltään kellertävän ja beigen välillä.

Analyysi (kaava C15H17FN403):

Laskettu: C 56,24 H 5,35 N 17,49 % 10 Saatu: C 55,9 H 5,5 N 17,8 %

Esimerkki 6 0. 426 g:n 6-fluori-7-kloori-l,4-dihydro-l-metyy-liamino-4-okso-3-kinoliinikarboksylaatti-03, O* )bis(propa-noaatti-0)booria ja 0,3 g:n 1-metyylipiperatsiinia anne- 15 taan reagoida keskenään 110 °C:ssa kaksi tuntia 2,5 ml:n dimetyylisulfoksidia ollessa mukana. Sen jälkeen lisätään 6-%:ista (m/V) natriumhydroksidin vesiliuosta (2,5 ml) ja seosta kuumennetaan vielä yksi tunti edellä mainitussa lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään ja sen 20 pH säädetään 6,5:ksi 96-%:Ista (m/V) etikkahappoa lisää mällä. Kiteitä saostuu välittömästi. Reaktioseoksen annetaan seisoa jääkaapissa yön yli ja saostuneet kiteet suodatetaan ja pestään pienellä määrällä vettä ja metanolil-la. Näin saadaan 0,22 g (66 %) 6-fluori-1,4-dihydro-l-me-25 tyyliamino-7-( 4-metyylipiperatsino)-4-okso-3-kinoliinikar- boksyylihappoa, joka dimetyyliformamidista uudelleenki-teyttämisen jälkeen hajoaa 294 °C:ssa. Mitään sulamispisteen alenemista ei havaita sekoitettaessa tuote missä suhteessa tahansa edellisen esimerkin tuotteeseen.

30 Lähtöaineen valmistus: 1. 5 g:n erää etyyli-6-fluori-l-(N-formyyli-N-me-tyyliamino )-7-kloori-4-okso-l, 4-dihydrokinoliini-3-karbok-sylaattia sekoitetaan 25 ml:ssa 50-%:ista (m/V) vetyfluo-riboorihapon vesiliuosta 90 - 95 °C:ssa neljä tuntia.

.35 1 1/2 tunnin kuluttua alkaa kiteiden saostuminen. Reaktio- li 8 6 420 seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja sijoitetaan sitten jääkaappiin ja sen annetaan kiteytyä yön yli. Saostuneet kiteet suodatetaan seuraavana aamuna ja pestään pienellä määrällä vettä. Näin saadaan 4,55 g 6-fluori-7-kloo-5 ri-l-metyyliamino-4-okso-l, 4-dihydrokinoliini-3-karboksyy- lihapon ja difluoriboorihapon välistä anhydridiä; saanto 93,4 %. Sp. 277 °C (hajoaa).

Analyysi (kaava C11H7BF3C1N203 ):

Laskettu: C 41,48 H 2,21 N 8,79 % 10 Saatu: C 41,59 H 2,34 N 8,58 % 2. 5 g:n erää 6-fluori-7-kloori-l-metyyliamino-4-okso-1,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappoa sekoitetaan 25 mlissa 50-%:ista (m/V) vetyfluoriboorihapon vesiliuosta 80 - 90 °C:ssa kaksi tuntia. 45 minuutin kuluttua alkaa 15 kiteiden saostuminen. Reaktioseos jäähdytetään ensin huo neen lämpötilaan ja sen annetaan sitten kiteytyä kaksi tuntia 0 °C:ssa. Saostuneet kiteet suodatetaan ja pestään pienellä määrällä vettä. Näin saadaan 4,95 g 6-fluori-7-kloori-l-metyyliamino-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karb-20 oksyylihapon ja difluoriboorihapon välistä anhydridiä; saanto 84,5 %. Sp. 277 °C (hajoaa). Näin saadaan tuotteen ja esimerkin 1 mukaisesti valmistetun yhdisteen, jonka määrä voi olla mikä tahansa, seoksessa ei ilmene mitään sulamispisteen alenemista.

•25 3. Seosta, joka sisältää 1,42 g boorihappoa ja 10,7 g propionihappoanhydridiä, sekoitetaan 100 °C:ssa 15 minuuttia, jonka jälkeen se kuumennetaan kiehumispisteeseensä. 30 minuutin kuluttua reaktioseoksen lämpötila alennetaan 110 °C:seen ja lisätään 4,2 g 6-fluori-7-kloo-30 ri-l-metyyliamino-4-okso-l, 4-dihydrokinoliini-3-karboksyy- lihappoa. Kiteitä alkaa saostua muutaman minuutin kuluttua. Reaktioseosta sekoitetaan 110 °C:ssa kaksi tuntia ja se jäähdytetään 10 °C:seen, minkä jälkeen kiteiseen suspensioon lisätään 20 ml vettä ja 20 ml etanolia. Reaktioseok-35 sen annetaan kiteytyä jääkaapissa yön yli. Saostuneet ki- i2 86420 teet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Näin saadaan 6,12 g (6-fluori-7-kloori-l-metyyliamino-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo-booripropionyyliok-si)anhydridiä. Saanto: 93,5 %. Sp. 215 °C (hajoaa).

5 Analyysi (kaava C17H17BFC1N207):

Laskettu: C 47,86 H 4,02 N 6,56 %

Saatu: C 48,07 H 3,87 N 6,48 %

Claims (7)

1. Menetelmä kaavan I mukaisten 1-metyyliaminokino-liinikarboksyylihappojohdannaisten ja niiden farmaseutti-5 sesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 0 rAJv a)

10 I NH CH3 jossa kaavassa R on piperatsinyyli tai 4-metyylipiperatsi-15 nyyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on < .R2 , A

20 YYj \ (II) Cl '^ιΜ u NH CH3 25 jossa R1 ja R2 tarkoittavat alifaattista asyylioksiryhmää, ... jossa on 2-6 hiiliatomia ja joka voi olla substituoitu ha- logeenilla, tai aromaattista asyylioksiryhmää, jossa on 7-hiiliatomia, saatetaan reagoimaan piperatsiinin kans-·' sa, jonka kaava on :'·· 3o R3nQnh (111) jossa R3 on vety tai metyyli, tai sen suolan kanssa, ja - 35 saatu yhdiste, jonka kaava on 14 86420 r; A A F- (iv)

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan orgaanisen liuottimen, edullisesti happoamidin, sulfoksidin, ketonin, alkoholin, eetterin tai esterin läsnä ollessa.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että orgaanisena liuottimena käytetään dimetyylisulfoksidia.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavojen II ja III mukaisten yh- 25 disteiden välinen reaktio suoritetaan happoa sitovan aineen läsnä ollessa.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happoa sitovana aineena käytetään amiinia tai kaavan (III) mukaisen yhdisteen ylimäärää. • 30

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- n e t t u siitä, että hydrolyysi suoritetaan emäksisessä väliaineessa.

5 LI Y NH CH3 10 jossa R, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrolysoidaan eristämättä tai eristämisen jälkeen, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi tai saatu suola muutetaan vapaaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi .

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään alkalimetallihydrok- 35 sidia, maa-alkalimetallihydroksidia tai orgaanista emästä, edullisesti trietyyliamiinin vesiliuosta. Il 15 86420