NO172743B - Fremgangsmaate for fremstilling av kinolincarboxylsyrederivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av kinolincarboxylsyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO172743B NO172743B NO890778A NO890778A NO172743B NO 172743 B NO172743 B NO 172743B NO 890778 A NO890778 A NO 890778A NO 890778 A NO890778 A NO 890778A NO 172743 B NO172743 B NO 172743B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- denotes
- acid
- compound
- halogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 4-methylpiperazinyl Chemical group 0.000 claims description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- YHRXPOLYCUTZAM-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6,8-difluoro-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 YHRXPOLYCUTZAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- OKZIUSOJQLYFSE-UHFFFAOYSA-N difluoroboron Chemical compound F[B]F OKZIUSOJQLYFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005968 1-Decanol Substances 0.000 description 1
- FKKUVCHFRDLBHN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 FKKUVCHFRDLBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QHDWSQNLUDZXKQ-UHFFFAOYSA-N 6,7,8-trifluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C(F)=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 QHDWSQNLUDZXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMEBIUWYVITANL-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(4-fluorophenyl)-7-(1-methylpiperazin-2-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CN1CCNCC1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1 OMEBIUWYVITANL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPDINCURCCHBQE-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-4-oxo-1-phenylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=CC=C1 ZPDINCURCCHBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGSPMCJDDGCJSN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoroquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C(Cl)=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 KGSPMCJDDGCJSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- JKWMSGQKBLHBQQ-UHFFFAOYSA-N diboron trioxide Chemical compound O=BOB=O JKWMSGQKBLHBQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- NOCJXYPHIIZEHN-UHFFFAOYSA-N difloxacin Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1 NOCJXYPHIIZEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001733 difloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
- - Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av generell formel I
hvori
r^" betegner fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 halogen-6 7 8 atomer, eller en gruppe av generell formel -CH-CR R R hvori R 6 , R 7 og R 8 betegner hydrogen eller halogen ;
R 2 betegner piperazinyl eller 4-methylpiperazinyl;
R betegner hydrogen eller fluor, forutsatt at enten R<1>
inneholder et halogenatom eller at R3 er fluor
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Det er kjent at en gruppe av de 7-substituerte carboxylsyrederivater av generell formel I (hvori R 2 betegner piperazinyl, 4-methylpiperazinyl, R betegner en gruppe av
6 7 8 6 7 8
generell formel -CH,CR R R (hvori R , R og R betegner hydrogen eller halogen) og R 3 betegner fluor) utviser høy antibakteriell aktivitet (J. Med. Chem. 1986, 29, 445; Drugs of Fut. 1984, 9, 246; 23rd Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. 1983, Abst. 658, 7th Int. Symp. Fut. Trends Chemother. 1986, 86). Disse forbindelser kan fremstilles ved omsetning av 6,7,8-trifluor-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre og cykliske aminer (belgisk patentskrift 887874, britisk patentskrift 2057444, østerriksk patentskrift 537813 og Europa-patentskrift 1064489).
En annen gruppe av de 7-substituerte-kinolin-3-carboxylsyrer av generell fomrel I (hvori R<1> betegner fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 halogenatomer, R 2 betegner piperazinyl eller 4-methyl-piperazinyl, og R<3> betegner hydrogen, utviser også høy antibakteriell aktivitet (24th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother, 1984, Abst. 72-78., Antimicrob. Agents Chemother. 1987, 619, Antimicrob. Agents Chemother. 1986., 192-208). Disse forbindelser kan fremtilles ved omsetning av l-substituert-fenyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre og cykliske aminer i nærvær av et løsningsmiddel ved en temperatur på 100° C i 20 timer
(Europa-patentskrift 131839, J. Med. Chem. 1985, 1558, J. Med. Chem. 1987, 504.). Det er kjent flere fremgangsmåter for fremstilling av oksacinderivater av
se den nedenfor angitte tabell I
I henhold til fremgangsmåtene 1 og 2 vist i tabell 1 fremstilles produktene ved omsetning av den tilsvarende 6-fluor-7-klor-kinolinkarboksylsyre eller ester med piperazin eller N-metylpiperazin.
Ulempen ved de ovenfor angitte fremgangsmåter er at aminering med piperazin eller N-metylpiperazin ikke finner sted selektivt ved 7-stillingen, men at nukleofil substitusjon finner sted både ved 6- og 7-stillingen.
Når det gjelder difloksacin oppgår biproduktdannelsen til
15 vekt% i henhold til søkernes forsøk. For norfloksacin er denne biproduktdannelse beskrevet i J. Med. Chem. 23, 1358 (1980).
For å forbedre selektiviteten er to måter mulig:
- å anvende F som en mer aktiv substituent i stedet for Cl i 7-stilling, og når det gjelder ofloksacin i 10-stilling og/eller
- å aktivere disse stillinger.
For aktivering av 7-stilling og 10-stilling ble først BF2-chelatutgangsmaterialer anvendt (JP 59-122470 (reaksjon 7 i tabell I) og JP 58-29789 (reaksjon 6 i tabell I)).
Imidlertid krever fremstilling av BF2-chelatene temperaturer over 200 °C, krever spesielle kjemiske reagenser og utstyr, og enn videre dannes en stor mengde av fluorert surt avfall ved fremgangsmåten, hvilket gjør metoden uegnet for fremstilling i stor målestokk.
For å unngå denne, ulempe for fremstilling av ofloksacin ble borsyreanhydrid anvendt som utgangsmateriale (reaksjon 3 i tabell I) (JP 58-188138).
Selv om i henhold til definisjonen av Xx og X2 ved 9-stilling og 10-stilling, hvor Xx og X2 er like eller forskjellige halogen-tomer, -. det i beskrivelsen bare angitt eksempler på 9, 10- d luorutg■■ :•...jsmaterialer.
Søkeren har funnet at ved anvendelse av et trisyklisk utgangsmateriale beskrevet, i JP 58-188138, og med en fluor-substituent i 9-stillingen (svarende til 6-stillingen i utgangsmaterialet ifølge oppfinnelsen) og en klorsubstituent i 10-stillingen (svarende til 7-stillingen i utgangsmaterialet ifølge oppfinnelsen), vil den ønskede nukleofile substitusjon av piperazinyl eller N-alkyl-piperazinylsubstituenten for klorsubstituenten ikke finne sted i henhold til de reaksjonsbetingelser som er beskrevet i den japanske patent og foreliggende søknad.
Det finner ikke sted noen reaksjon overhodet ved rom-temperatur.
Ved 80 °C og 110 "C kunne søkeren separere 10-klor-2,3-di-hydro-3-metyl-9-(1-piperazinyl)-7-okso-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]-benzoksazin-6-karboksylsyrebiproduktet i stedet for det ønskede produkt.
Det er derfor overraskende ved anvendelse av 6-fluor-7-klor-utgangsmaterialet ifølge oppfinnelsen at det ønskede sluttprodukt kan erholdes med høyt utbytte og med høy renhet. Foreliggende fremgangsmåte kan derfor ikke betraktes, som fagmessig ut fra kjennskap til disse publikasjoner, og foreliggende fremgangsmåte og fremgangsmåteprodukter kan ikke betraktes å være fagmessig i lys av JP 59-122470.
Årsaken til dette er at BF2-gruppen aktiverer 7- og 10-stillingen i større grad enn boranhydridgruppen. Dette kan understøttes av det faktum at ved anvendelse av (9-fluor-10-klor-2,3-dihydro-3-metyl-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksylat-O<6>, 07)- difluor-bor-forbindelsen i stedet for (9-fluor-10-klor-2,3-di-hydro-3-metyl-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karbok-sylat-0<6>, 0<7>)-bis(acetat-0)-bor-forbindelsen vil det ønskede
produkt erholdes.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet
ved at en forbindelse av generell formel II
hvori R betegner halogen eller en alifatisk acyloxygruppe inneholdende 2 til 6 carbonatomer, R4 betegner fluor eller klor omsettes med et piperazinderivat av generell formel III (hvori R<5> betegner hydrogen eller raethyl) eller et salt derav, og at den således erholdte forbindelse av generell formel IV
12 3
(hvori R, R , R og R er som ovenfor angitt), underkastes hydrolyse uten isolering, og om ønsket at den
således erholdte forbindelse av generell formel I omdannes til
.et salt derav eller frigis fra dets salt.
Fordelen med fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er
at den muliggjør fremstilling av forbindelsene av generell formel I på en enkel måte med meget høye utbytter og i løpet av en kort reaksjonstid.
Borderivatene av generell formel IV er nye forbindelser.
Ifølge en foretrukket form for utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omdannes borderivatet av generell formel IV til den ønskede kinolin-3-carboxylsyre av generell formel I uten isolering.
Borderivatene av generell formel II kan omsettes med aminet av generell formel III om ønsket i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel og et syrebindende middel.
Som inert organisk løsningsmiddel kan det fortrinnsvis anvendes et syreamid (for eksempel dimethylformamid, dimethylacetamid), et keton (f.eks. aceton, methylethylketon), en ether (f.eks. dioxan, tetrahydrofuran, diethylether), en ester (f.eks. ethylacetat, methylacetat, ethylpropionat), et sulfoxyd (f.eks. dimethylsulfoxyd), en alkohol (f.eks. methanol, ethanol, 1-decanol, butanol).
Som syrebindende middel kan en organisk eller uorganisk base anvendes. Fra gruppen av organiske baser kan nevnes trialkylaminer (f.eks. triethylamin, tributylamin), cykliske aminer (f.eks. pyridin, 1,5-diazabicyklo[5.4.0]-undec-5-en, l,5-diazabicyklo[4.3.0]-non-5-en, 1,4-diazabi-cyklo[2.2,2]octan), mens det som uorganisk base fortrinnsvis anvendes hydroxyder eller carbonater av alkali eller jordalkalimetaller. Således, kan det som syrebindende middel med fordel anvendes kaliumcarbonat, kaliumhydrogencarbonat, natriumhydroxyd, calsiumhydroxyd etc, eller et overskudd av aminet av generell formel III.
Borderivatet av generell formel II og aminene av generell formel III kan omsettes ved en temperatur mellom 0 og 200° C, avhengig av det anvendte løsningsmiddel. Reaksjonstiden kan variere mellom en halv time og 10 timer. Reaksjonstiden avhenger også av reaksjonstemperaturen. Hvis reaksjonen utføres ved høyere temperatur, kan reaksjonstiden forkortes. De ovenfor angitte reaksjonsbetingelser er foretrukne verdier og andre betingelser kan også anvendes.
Forbindelsene av generell formel IV hydrolyseres uten isolering, til de ønskede kinolin-3-carboxylsyrer av generell formel I, under sure eller basiske betingelser.
Basisk hydrolyse kan fortrinnsvis utføres ved oppvarming, ved hjelp av et hydroxyd eller carbonat av et alkali-metall eller jordalkalimetallhydroxyd, anvendt som vandig løsning. Man kan fortrinnsvis anvende en vandig løsning av natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, calsiumhydroxyd. Imidlertid kan organiske aminer (f.eks. triethylamin) også anvendes i hydrolysetrinnet.
Sur hydrolyse kan fortrinnsvis utføres under anvendelse av en vandig uorganisk syre. Man kan fortrinnsvis gå frem ved hydrolysering av en forbindelse av generell formel IV ved oppvarming med en vandig løsning av saltsyre, hydrogen, bromid, svovelsyre eller fosforsyre. Hydrolyse kan også ut-føres ved hjelp av en organisk syre (f.eks. eddiksyre, propion-syre etc.).
Hydrolyse av forbindelsene av generell formel IV kan også utføres i et vandig medium i nærvær av et vann-blandbart organisk løsningsmiddel. For dette formål kan eksempelvis alkoholer (f.eks. methanol, ethanol), et keton (f.eks. aceton), en ether (f.eks. dioxan), et syreamid (f.eks. dimethylformamid), et sulfoxyd (f.eks. dimethylsulfoxyd), eller pyridin anvendes.
. Den således erholdte kinolin-3-carboxylsyre av generell formel I kan isoleres eksempelvis ved justering av pH-verdien av den vandige løsning til en egnet verdi og separe-ring av de utfelte krystaller, f.eks. ved filtrering eller sentrifugering eller ved lyofylisering av den vandige reak-
sjonsblanding.
Forbindelsene av generell formel I kan omdannes til farmasøytisk akseptable salter derav på kjent måte. Således kan fortrinnsvis syreaddisjonssalter dannes, eksempelvis salter dannet med hydrogenhalogenider, sulfonsyrer, svovelsyre eller organiske syrer. Det kan fortrinnsvis dannes klorider, bromider, arylsulfonater, methansulfonater, maleater, fumara-ater, benzoater etc. Forbindelsene av generell formel I dan-ner også salter med alkali eller jordalkalimetaller eller andre metallioner. Følgelig kan natrium, kalium, magnesium, sølv, kobbersalter etc. fremstilles.
Forbindelsene av generell formel I og farmasøytisk akseptable salter derav kan omdannes til hydrater (f.eks. hemihydrater, trihydrater etc.) ved i og for seg kjente meto-der.
Utgangsmaterialene av generell formel II kan fremstilles ved omsetning av 1-fenyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre (Europa-patentskrift 131 839) eller l-ethyl-6,7,8-trifluor-4-oxo-l,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre (britisk patentskrift 2 057 440) med et borderi-vat (f.eks. en forbindelse av generell formel V
(hvori R er halogen eller en alifatisk acyloxygruppe inneholdende 2 til 6 carbonatomer)) eller med fluorborat i vandig eller organisk medium.
Ytterligere detaljer ved foreliggende oppfinnelse finnes i de etterfølgende eksempler uten å begrense beskyttel-sesomfanget til de angitte eksempler.
Eksempel 1
1,59 g (l-ethyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-carboxylat-0 3 ,0 4)-difluor-bor ble omsatt med 1,29 g piperazin i 8 ml dimethylsulfoxyd ved 100° C i 3 timer. En 6 w/v % vandig løsning på 12,6 ml natriumhydroxyd ble tilsatt, og hydrolysen ble utført ved oppvarming i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, pH-verdien ble justert til 7 med 96 w/v % eddiksyre og ble fortynnet med 15 ml vann. Den kry-stallinske reaksjonsblanding ble avkjølt over natten og de utfelte krystaller ble filtrert, vasket med vann og tørket. Det ble således erholdt 1,61 g l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-kinolin-3-carboxylsyre.
Sm.p. er 234 - 236° C.
Analyse for formelen C]_6H]_7<F>2N3°3:
Eksempel 2
1,99 g (l-ethyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-kiholin-3-carboxylat-0 3 ,0 4)-bis(diacetat-O)-bor ble omsatt med 1,29 g piperazin i 8 ml dimethylsulfoxyd ved 110° C i 2 timer. En 3 w/v % vandig løsning på 2 0 ml av 3 w/v % natriumhydroxyd ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time og ble deretter filtrert, og pH-verdien ble justert til 7 med 96 w/v % eddiksyre. Etter avkjøling og fortynning med 10 ml vann ble de utfelte krystaller filtrert og tørket. 1,59 av okerfarvet l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-kinolin-3-carboxylsyre ble erholdt. Sm.p. 234° C.
Analyse for formelen C,gH,7F2N3°3:
Eksempel 3
Ifølge eksempel 2 ble 1,06 g (l-ethyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-carboxylat-0 3 ,0 4)-bis(propionat-0)-bor omsatt med 0,64 g piperazin i 4 ml dimethylsulfoxyd. En 6 w/v % vandig løsning av 6,3 ml natriumhydroxyd ble til-sart, og reaxsjonsDxanaxngen bxe kokt under txlbakeløpskjøling i 1 time. Etter filtrering ble pH-verdien justert til 7 med 96 w/v % eddiksyre, 10 ml vann ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble avkjølt over natten. De utfelte krystaller ble filtrert, vasket med vann og tørket. 0,74 g l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-kinolin-3-carboxylsyre ble således erholdt. Sm.p. er 232 - 236° C.
Analyse for formelen C]_6Hi<_>7F2N3°3:
Eksempel 4
Ifølge eksempel 1 ble 1,59 g (l-ethyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-carboxylat-0 3 ,0 4)-difluor-bor omsatt med 1,5 g 1-methylpiperazin i 8 ml dimethylsulfoxyd. 1,54 g l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-methyl-piperazino)-kinolin-3-carboxylsyre ble således erholdt. Sm.p. er 237 - 240° C.
Analyse for formelen C, _,H, nF-N,0, :
Eksempel 5
Ifølge eksempel 2 ble 1,99 g (l-ethyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-carboxylat-0 3 ,0 4)-bis(acetato-0)-bor omsatt med 1,5 g 1-methylpiperazin. 1,5 g l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-methyl-piperazino)-kinolin-3-carboxylsyre ble således erholdt. Sm.p. 238 - 240° C. Analyse for formelen C, 7H, -F-N^O-.:
Eksempel 6
Ifølge eksempel 3 ble 1,06 g (l-ethyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-carboxylat-0 3 ,0 4)-bis(propionat-0)-bor omsatt med 0,75 g 1-methylpiperazin. 0,79 g 1-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-methyl-piperazino)-kinolin-3-carboxylsyre ble således erholdt. Sm.p. er 239 - 240° C.
Analyse for formelen C,_H,qF2N3°3<:>
Eksempel 7
0,46 g 1-(4<1->fluorfenyl)-6-fluor-7-klor-l,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-carboxylat-0 3 ,0 4)-bis(acetat-0)-bor ble omsatt med 0,6 g N-methylpiperazin i 5 ml dimethylsulfoxyd ved 110° C i 1 time. 10 ml 5 w/v % vandig natriumhydrogencarbonat-løsning ble tilsatt, reaksjonsblandingen ble kokt under til-bakeløpskjøling i 2 timer hvorpå pH-verdien ble justert til 7 med 96 w/v % eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og de utfelte krystaller ble filtrert og vasket med kaldt vann.
3,54 g 1-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-7-(N-methyl-piperazinyl)-1, 4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-carboxylsyre ble således erholdt. Smeltepunkt er 282 - 284° C. Den således erholdte carboxylsyre ble oppløst i en svak løsning av saltsyre under oppvarming, løsningen ble fordampet i vakuum og hydrokloridsaltet av 1-(4<1->fluorfenyl)-6-fluor-7-(N-methyl-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-carboxylsyre ble således erholdt.
Produktet spaltes over 270° C.
Analyse for formelen C21H, qF2N30., :
Claims (8)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av generell formel I
hvori R"*" betegner fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 halogen- 6 7 8 atomer, eller en gruppe av generell formel -CH„CR R R 6 7 8
hvori R , R og R betegner hydrogen eller halogen;
R 2 betegner piperazinyl eller 4-methylpiperazinyl;
R<3> betegner hydrogen eller fluor, forutsatt at enten R<1 >
inneholder et halogenatom eller at R<3> er fluor og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at en forbindelse av generell formel II
hvori R betegner halogen eller en alifatisk acyloxygruppe inneholdende 2 til 6 carbonatomer, R4 betegner fluor eller klor omsettes med et piperazinderivat av generell formel III
(hvori R<5> betegner hydrogen eller methyl) eller et salt derav, og at den således erholdte forbindelse av generell formel IV (hvori R, R 1, R 2 og R 3 er som ovenfor angitt) , underkastes hydrolyse uten isolering, og om ønsket at den
således erholdte forbindelse av generell formel I omdannes til et salt derav eller frigis fra dets salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse av generell formel II omsettes med et amin av generell formel III i nærvær av et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis et syreamid, sulfoxyd, keton, alkohol, ether eller ester.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det anvendes dimethylsulfoxyd som organisk løsningsmiddel.
4.. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det anvendes et amin eller et overskudd av forbindelsen av generell formel III-som syrebindende middel.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at hydrolysen utføres i surt medium. .
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5,
karakterisert ved at reaksjonen utføres under anvendelse av en organisk eller uorganisk syre, fortrinnsvis saltsyre, svovelsyre eller eddiksyre.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at hydrolysen utføres i et alkalisk medium.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at det anvendes et alkalimetall-hydroxyd, et jordalkalimetallhydroxyd eller en organisk base, fortrinnsvis en vandig triethylaminløsning.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU285887A HU200175B (en) | 1987-06-24 | 1987-06-24 | Process for producing quinolinecarboxylic acid derivatives |
| HU873146A HU199822B (en) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | Process for production of derivatives of quinoline carbonic acid |
| PCT/HU1988/000036 WO1988010253A1 (en) | 1987-06-24 | 1988-05-20 | Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO890778D0 NO890778D0 (no) | 1989-02-23 |
| NO890778L NO890778L (no) | 1989-02-23 |
| NO172743B true NO172743B (no) | 1993-05-24 |
| NO172743C NO172743C (no) | 1993-09-01 |
Family
ID=27270002
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO890778A NO172743C (no) | 1987-06-24 | 1989-02-23 | Fremgangsmaate for fremstilling av kinolincarboxylsyrederivater |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO172743C (no) |
-
1989
- 1989-02-23 NO NO890778A patent/NO172743C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO890778D0 (no) | 1989-02-23 |
| NO890778L (no) | 1989-02-23 |
| NO172743C (no) | 1993-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0351889B1 (en) | Process for the preparation of a quinoline carboxylic acid | |
| DK175037B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af quinolincarboxylsyrederivater samt mellemprodukt, der kan anvendes ved fremgangsmåden | |
| KR970005911B1 (ko) | 퀴놀린 카복실산 유도체를 제조하는 제조방법 | |
| US5914401A (en) | Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof | |
| EP0248876B1 (en) | Process for the preparation of 1-methylamino-quinoline-carboxylic acid derivatives | |
| NO175859B (no) | ||
| NO172743B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av kinolincarboxylsyrederivater | |
| AU622256B2 (en) | Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives | |
| US5380845A (en) | Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives | |
| RU2049783C1 (ru) | Способ получения производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US5294712A (en) | Process for the preparation of quinoline carboxylic acids | |
| RU2002744C1 (ru) | Способ получени 1-замещенной 6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты | |
| US5284950A (en) | Process for the preparation of quinoline carboxyolic acids | |
| RU2044734C1 (ru) | Способ получения хинолинкарбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей и соединение | |
| EP0195135B1 (en) | A process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives | |
| NO300501B1 (no) | (6,7-substituert 8-alkoksy-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-O3,O4)-bis-(acyloksy-O)-borat og hydratet derav |