RU2002744C1

RU2002744C1 - Способ получени 1-замещенной 6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты

Info

Publication number: RU2002744C1
Authority: RU
Inventors: Зупанчич Наташа; Шкет Борис; Зупан Марко; Зупет Павел; Глобокар Мариета
Original assignee: Крка, Товарна Здравил, н.сол.о. (YU)
Priority date: 1987-12-31
Filing date: 1988-12-30
Publication date: 1993-11-15
Also published as: NO885666L; HU200454B; HUT49129A; PT89359A; DD283386B5; PL276890A1; CS274635B2; PL163337B1; AT396105B; CS903288A2; LV10774B; LTIP510A; ATA320688A; LT3274B; LV10774A; PT89359B; YU46099B; YU244787A; SI8712447A8; NO885666D0

Abstract

Сущность изобретени - продукт ф-пы :ООН где R - зпчп, цикполропил или гцдроксиэтил Реагент 11 - замещенна 6-фтор-4-Оксо-7-{4-карбоэтокси- б-фтор-4-оксо-7-(4-карбоэтокси-1 -пиперази- нил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбонова кислота Реагент 2. щелочной реагент - смесь этанола и зодного раствора основани (КОН). Услови реакции: кип чение реакционной смеси Выход 50 - 96%. 2 злф-лы.

Description

ы

(О

о ы |

t

о

Изобретение относитс к органическому синтезу и касаетс способа получени 1-замещенной6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперази- нил)- 1,4-дигидрохинолин-З-карбоновой кислоты формулы I

О

Fvr5rVCOOH

У,

нмО

R

где R - этил, циклопропил или гидроксиэтил.

Соединени формулы J используют в медицине дл лечени воспалительных заболеваний . Они обладают широким спектром активностей против как грамположитель- ных, так и грамотрицательных бактерий.

Известен способ получени соединени общей формулы I, например, как реакци хлорзамещенного в положении 7- с пипера- зином (Патент Японии fsfe 66686/1979 и 33453/1980, Выложенные за вки ФРГ DE 2840910 и 3308909), а также как реакци гидролиза алкилового сложного .эфира (патент Бельгии Ns 890223).

Известен синтез (патент Бельгии Мг 890223), последней стадией которого вл етс гидролиз сложно-эфирной группы вположении 3 в молекуле )р4оксо-7-(1 Пиперазинил)- 1,4-дигидрохинолин-З-карбоноеой кислоты (R$ - этил, винил) и гидролиз сложно-эфирной группы в аналогичном 4-хинолине соответственно, где в положении 4 пиперазмновой группы, св занной в положении 7 в молекуле хинолина, находитс группа низшего ал кил а.

Существовала необходимость в новом способе получени соединени формулы I, который был бы прост, соединение легко было бы выделить, с высоким выходом целевого продукта, и этот способ должен отличатьс от известных способов получений указанных соединений.

Способ изобретени осуществл ют таким образом, что 1-замещен ную-б-фтор-4- оксо-7- (4-карбоэтокси-1-пиперазинил)- 1,4-дигидрохинолин-З-карбоновую кислоту или ее сложный этиловый эфир общей формулы Ио

COOR

где R имеет указанные ранее значени ,

R - водород или этил, гидролизуют в щелочной среде до получени соединени формулы I.

Гидролиз предпочтительно вести в водном растворе этанола и КОН и при температуре кипени с обратным холодильником реакционной смеси.

Полученную 1-замещенную-6-фтор-4- оксо-7-(1- пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту в форме соли нейтрализуют, а затем перекристаллизовы- вают, например, из смеси М,М-диметилфор- мамида и этанола.

Соединение формулы II, где R - этил,

вл етс новым соединением. Новый этиловый сложный эфир получают из этилового сложного эфира 1-замещенной 6-фтор-7-га- лоид-4-оксо-1,4- дигидрохинолин-3-карбо- новой кислоты. Соединение формулы II, где

R - водород, получают также из 1-замещенной 6-фтор-7-галоид-4 -оксо-1,4-дигидрохи- нолин-3-карбоновой кислоты, по приведенной схеме реакции

где R - СНаСНз, циклопропил, СНзСНаОН; R - Н, СНзСНз; X - галоид как Cl, F.

Реакцию ведут в пол рных органических растворител х или их смес х, таких как N.N-диметилформамид, ацетонитрил, пиридин , 2-метил-5-этилпиридин, 1-метилпирро- лидон, диметилсульфоксил и т.д., в

присутствии агента, св зывающего образующуюс НХ. Дл этого можно использовать такой реагент как 1-карбоэтоксипиперазин один или какое-либо другое основание, например карбонат .натри или кали .

Соединение формулы II вл етс легко доступным и получаетс с высокой степенью чистоты известным способом.

В этом процессе производное пипера- зина, а именно 1-карбоэтоксипиперазин,

используетс с лишь с избытком 10% и в качестве основани используют дешевый карбонат кали , что упрощает процесс выделени и решает проблему обработки сточных вод, которые по известному способу

содержат непрореагировавший пиперазин, поскольку в этом способе пиперазин используетс в большом избытке.

Кроме того по известному уровню техники гидролиз сложного эфира проводитс в отдельной стадии, в то врем как в предложенном способе гидролиз сложного эфира и декарбоксилирование проводитс в одну стадию.

Синтез соединений формулы t вл етс новым, т.к. св зан с использованием в качестве исходного соединени 1-алкил-б-фтор- (4-карбоэтокси-1-пиперазинил)-4 Оксо-1,4- дигидрохииолин-3-карбоновой кислоты. Соединение подвергают гидролизу и декар- боксилированию в услови х щелочной среды.

В предлагаемом способе используют в качестве исходных веществ очень чистые и обладающие новизной {за исключением одного ) соединени , а конечные продукты имеют весьма улучшенную степень чистоты. Предварительное замещение атома азота в пип еразине карбоэтокси-группой ингибиру- ет различные побочные реакции, которые возможны в ходе синтеза соединени (, Содержание примесей в конечном продукте, полученном в предлагаемом способе, существенно ниже, чем в продукте, полученном известным способом (в продукте, полученном предлагаемым способом, содержание примесей, измеренное методом тонкослойной хроматографии, составл ет ниже 0,5%. а в продукте полученным известным способом около 1%). Така характеристика, как улучшенна степень чистоты, вл етс весьма важной дл соединений, используемых в фармакопеи, где наблюдаетс тенденци понижени нижнего предела содержани загр зн ющих примесей.

Предлагаемый способ получени и выделени соединени формулы f прост и при этом достигают высоких выходов.

Пример 1.1-этил-б-фтор-4-оксо -7-(1- пиперазинил)-1,4- дигидрохинолин-3-кар- боноеа кислота.

1-этил-6-фтор-4-оксо-7-(4-карбоэтокси- 1-пиперазинил)-1,4- дигидрохинолин-3-кар- боновой кислоты сложный этиловый эфир (0,838 г, 0,002 моль) суспендируют в смеси этанола (12 мл) и 10%-ного водного раствора КОН (18 мл) и нагревают в течение 10 ч при температуре кипени с обратным холодильником реакционной смеси (за ходом реакции след т с помощью тонкослойной хроматографии (SI02) этанол: аммиак 72:20). После завершени реакции растворитель отгон ют в вакууме. 15%-ный НС1 (15 мл) добавл ют, раствор отфильтровывают, а затем рН раствора устанавливают 7 10% КОН. Полученный осадок фильтруют, промывают водой и сушат. При этом выдел ют 1-этил-б- фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4- дигид- рохинолин-3-карбоновую кислоту (0.478 г. 75%). тпл.216-220°С.

Спектральные данные соответствуют известным данным.

Пример 2.1-этил-б-фтор-4-оксо-7-{1- пиперазинил) -1,4-дигидрохинолин-З кар- 5 бонова кислота.

1 -этил-6-фтор-4-оксо-7-(4-ка рбоэтокси -1- пиперазинил)-1,4- дигидрохинолин-3- карбоновую кислоту (0,391 г, 0,001 моль) суспендируют в смеси этаноле (6 мл) и 10 10%-ного водного раствора КОН (8 мл) и нагревают в течение 10 ч при температуре кипени с обратным холодильником реакционной смеси (за ходом реакции след т по даннбм тонкослойной хроматографии (SIOz)

5 этанол: аммиак 72:20). После завершени реакции растворитель отгон ют в вакууме, добавл ют 15%-ную НО{10 мл), мутный раствор фильтруют и нейтрализуют 10% КОН. Полученный осадок фильтруют с подсосом,

0 промывают водой и сушат.

Таким образом выдел ют 1-этил-6- фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)- 1,4-дигид- рохино ин-3-карбоновую кислоту (0,240 г; 75%), т.п . 216-220°С.

5 Спектральные данные наход тс в соответствии с известными данными.

Пример 3. 1-циклопропил-6-фтор-4- оксо-7- (f-пиперазинил)- 1,4-дигидрохино- лин-3-карбонова кислота.

0 1-циклопропи -б-фтор-7-(4- карбоэток- си-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидрохино- лин-3-карбоновой кислоты сложный этиловый эфир (0,431 г. 0,001 моль суспендируют в этаноле (6 мл) и 10%-ном водном

5 растворе КОН (9 мл) и нагревают в течение 8 ч при температуре кипени с обратным холодильником реакционной смеси. Затем растворитель отгон ют в вакууме, к сухому остатку добавл ют 5 мл воды, и рН устанав0 ливают 1 15%-ным водным раствором НС, мутный раствор фильтруют и нейтрализуют 10%-ным водным раствором КОН до рН 7. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 1-цикло5 пропил-б-фтор-4-оксо -7-(1-пиперазинил)- 1.4-дигидрохинолин-З-карбоновую кислоту (0.286 г, 86%), т.пл. 255-257°С.

0 П р и м е р 4. 1-{2-гидроксиэтил)-6-фтор -4-оисо-7-(1-пиперазинцл)-1,4- дигидрохи- нолин-3-карбонова кислота.

1 -(2-Г идг оксиэтил}-&-фтор-4-оксо -7-(4- карбоэтокси-1-пиперззинил )-1,4-дигидро5 хинолин-3-карбоновую кислоту (0,407 г, 0.001 моль) суспендируют р этаноле (6 мл) и 10%-ном водном растворе КОН (9 мл) и нагревают в течение 14 ч 45 мин при температуре кипени с обратным холодильником реакционной смеси. После завершени реакции растворитель отгон ют в вакууме, к остатку добавл ют 5 мл воды и подкисл ют до рН 1 15%-ным водным раствором HCI. Мутный раствор фильтруют, нейтрализуют до рН 7 10%-ным водным раствором КОН, и полученный осадок отфильтровывают. Таким образом получают 1-{2-гидроксиэтил}-6- фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)

-1,4-дцгидрохинолин-З-карбоновую кислоту (0,320 г. 96%, т.пл. более 300°С) после перекристаллизации из смеси этанола и воды.

Спектральные данные наход тс в соответствии с известными данными.

П р и м е р 5. Сложный этиловый эфир 1 -этил-6-фтор-4-оксо-7- (4-карбоэтокси-1- пиперазинил)-1,4 -дигидрохинолин-3-кар- боновой кислоты.

1-этил-6,7-дифтор-4-оксо-1,4- дигидро- хинолин-3-карбоновой кислоты сложный этиловый эфир (0.562 г, 0,0020 моль), 1-кар- боэтоксипиперазин (0,348 г, 0,0022 моль и карбонат кали (0,303 г, 0,0022 моль) суспендируют в N.N-диметилформамиде (б мл) и нагревают в течение 4 ч при температуре кипени с обратным холодильником реакционной смеси. За реакцией след т с помощью тонкослойной хроматографии (SiOa), этанол: аммиак 72:20). После окончани реакции растворитель отгон ют в вакууме, до- бавл ют воду (20 мл) и экстрагируют хлороформом. Хлороформовый слой сушат, растворитель отгон ют в вакууме, сухой остаток еще раз промывают водой и перекри сталлизовывают из этанола. В результате в ы дел ют 1 -зтил-б-фтор- токсо-Т- (4-карбоэ- токси-1-пиперазинил)-1,4 -дишдрохмнолин- 3-карбоновой кислоты этиловый сложный эфир (0.448 г, 53%), т.пл. 198-202 0. Спектральные данные:

1Н ЯМР (СОСГз). ТМС: д СНз« 1,20-1,33 мд (м, 9Н);

д Н (пиперазинил) - 3,25 мд (м, 4Н), 3,67 мд (м, 4Н);

б СН2 - 4,00-4,60 мд (м, 6Н), д Не - 6,70мд,4 РН8-7Гц, 1Н

д Hs - 7,95 мд (д, 3JFHg - 13 Гц, 1Н), d Н2 8,32 мд (с. 1Н)

19F ЯМР (СОС1з, CCbF): д F - -123,00 мд (дд, 3JFH5 - 13 Гц, 4JFHe - 7 Гц).

Элемент.анализ: СачНабРМзОб

Рассчитано: 419.185635.

Найдено: 419,1853.

Масс-спектр: м/е: 420 (М + 1,4%), 419 (М, 16%). 348 (20). 347 (100). 245(8), 318 (9). 56(27), 32(12).

Пример 6. 1-этил-6-фтор-4-оксо-7- (4-карбоэтокси-1-пиперазинил)-1,4- дигид- рохинолин-3-карбонова кислота.

1-этил-6-фтор-7-хлор-4-дксо- 1.4-дигид- рохинолин-3-карбоновую кислоту (0,270 г, 0,001 моль) и 1-карбоэтоксипиперазин (0,632 г, 0,004 моль) суспендируют в 2-метил5-этил пиридине (4 мл) и 1-метилпирролидо- не (2 мл) и нагревают в течение 4 ч при температуре кипени реакционной смеси с обратным холодильником. После завершени реакции добавл ют 10 мл хлороформа,

раствор промывают 10%-ным раствором HCI и после этого водой до нейтрализации раствора. Хлороформовый слой сушат, а растворитель отгон ют в вакууме. Сухой рассыпчатый остаток промывают этанолом

и сушат. Таким образом получают 1-этил-6- фтор-7-(4-карбоэтокеи)- (-1-пиперазинил)-4- оксо-1,4-дигидрохинолин -3-карбоновую кислоту (0,195 г. 50%), т.пл. 270-273°С. Спектральные данные:

Н ЯМР (CFsCOOH, TMC): д СНз - 42 м (3J - 6,4 Гц. т, ЗН). д СНз - 1,78 мд (т. J - 6,4 Гц, ЗН); 5 Н (пиперазинил) 3,88 мд (м. 8Н); д СН2-4.41 мд (кв, 6,4 Гц, 2Н); д СН2 - 4,84 мд (KB, J - 6,4 Гц, 2 Н); д Не - 7,40 мд

fa, 4JFHe - 6,5 Гц, 1Н); 6 Hs - 8.27 мд (д, 3JFHs - 13 Гц, 1Н); 5 Н2 9.28 мд (с, 1Н); 19РЯМР(СРзСООН.СазР): «JF--112.07 мд (дд, 3JFHs « 13 Гц; 4JFH8 - 6,5 Гц).

Масс-спектр, м/е: 329 {М4 +1,3%), 391

(М+, 15%), 348 (15), 347 (100), 151 (14), 83 (12). 56 (19). 44 (15), 43 (11).

Элементный анализ дл CtgHaaFNsOs: Рассчитано: 391,154 Найдено: 391,154.

Пример. Сложный этиловый эфир 1-циклопропил-6-фтор-7-{4- карбоэтокси-1- пиперазинил)-4-оксо- 1,4-дигидрохинил-З- карбоновой кислоты.

Сложный этиловый эфир 1-циклопропил-6 ,7-дифтор-4-оксо-1,4- дигидрохино- лин-3-карбоновой кислоты (0,439 г, 0,0015 моль), 1-карбоэтоксипиперазин (0,261 г, 0,00165 моль) и карбонат кали (0,228 г, 0,00165 моль) суспендируют в N.N-диметилформамиде (5 мл) и нагревают в течение 4 часов при температуре кипени с обратным холодильником реакционной смеси, После завершени реакции растворитель отгон ют в вакууме, добавл ют 20 мл воды и экстрагируют хлороформом. Хлороформовый слой сушат, и твердую часть отгон ют. Таким образом получают сложный эфир этиловый 1-циклопропил-б-фтор-7-(4-карбоэтокси -1- пиперазини )-4-оксо-1,4- дигидрохинолин-3карбоновой кислоты (0,529 г, 82%). Полученный продукт перекристаллизовыва- ют из этанола, т.пл. 225-229°С.

Спектральные данные: 1Н ЯМР (CDCIa. ТМС): 6 СНз. СнЗ, Н (циклопропил) 1.45

(м, ЮН), д Н (пиперазинил). Н (циклопро- пил) - 3,32 мд (м, 5Н), 3.73 мд (м. АИ): д СН2СН2 - 4,32 мд (М. 4Н); д Ив - 7,20 мд (д, 4JFH8 6,4r4. 1H), H5 7,87MflCfl.3JFH5 13 Гц, 1Н), д Н2 - 8,43 мд (с. 1Н). 19F ЯМР (СРзСООН. СС1зР): д F - -112,57 мд (дд. 3JFHs - 13 Гц. 4JFMg -6,5 Гц).

Масс-спектр: м/е: 432 (М + 1,6%), 431 (М. 21 %), 386 (8), 360 (21), 359 (100), 329 (6). 257 (6), 230 (6), 229 (5). 56 (26).

Пример 8. 1-циклопропил-6-фтор-7- (4-карбоэтокси-1- пиперазинил)-4-оксо-1.4- дигидрохинолин -3-карбонова кислота.

1-циклопропил-6,7-дифтор-4-оксо -1,4- дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту (0,265 г, 0,001 моль), 1-карбоэтоксипипера- зин (0.174 г, 0,0011 моль) и карбонат кали (0,152 г, 0.0011 моль) суспендируют в N.N- диметилформамиде (10 мл) и нагревают в течение 2,5 ч при температуре кипени с обратным холодильником реакционной смеси. После завершени реакции растворитель отгон ют в вакууме, к сухому остатку добавл ют воду (10 мл), и рН суспензии устанавливают 15%-ный HCI до нейтральной. Осадок отфильтровывают и сушат. Полученный продукт перекристаллизовыеают из ди- метилформамида. Таким образом получают 1 -циклопропил-6-фтор-7- (4-кэрбоэтокси-1- пиперазинил)-4-оксо-1,4- дигидрохинолин- 3-карбоновую кислоту (0,282 г, 70%). т.пл. 250°С.

Спектральные данные: Н ЯМР (СРзСООН, ТМС): д СНзН(циклопропил) - 1,50 мд(м, 7Н); Н(пиперазинил); Н(цикло- пропил) 3,92 мд (м, 9Н),- д СНа 4,41 мд (KB, J - 6,4 Гц. 2Н); д Не - 7,88 мд (д, 4JFH8

6,5 Гц, 1 Н); 5Hs - 8,27 мд (д, 3FH5 - 13 Гц. 1Н), 6 Hz - 9.32 мд, (с. tH). 19 F ЯМР

5

10

5 0 5 0

5

0

СРзСООН, СРСГз): д F - -112,40 мд (дд. 3JFH5 - 13 Гц. 4JFH8 6,5 Гц.

Массч;пектр м/е: 404 (М + 1.4%), 403 (М+, 21%), 360 (28). 359 (100). 347 (14), 289 (14), 287 (15), 257 (12), 245(17). 57(11). 56(30), 44(26).

Элементный анализ дл С2оН88РЫзОб:

Рассчитано: 403,154.

Найдено: 403.150.

Пример 9. 1-циклопропил-6-фтор-7- (4-кар&Оэтокси-1- пиперазинилН-оксо-М дигидрохинолин-3-карбоновэ кислота.

1-циклопролил-6-фтор-7-хлор-4- оксо- 1,4-дигидрохинолин-З-карбоновую кислоту (0,281 г, 0,001 моль) и 1-карбоэтоксипипера- зин (0.632 г, 0,004 моль) суспендируют в 2-метил-5-зтилпиридине (8 мл) и 1-метил- пирролидоне (2 мл) и нагревают в течение 4 ч при температуре кипени с обратным холодильником реакционной смеси. После завершени реакций добавл ют 20 мл хлороформа к холодному раствору и полученный раствор промывают 15%-ным водным раствором HCI, а после этого водой до нейтрализации. Хлороформовый слой сушат и растворитель отгон ют. Остаток промывают этанолом и сушат. Таким образом получают 1-циклопропмл-6-фтор-7-(4- карбоэтокси)-ок- со-1.4-дишдрохинолин-3-карбоновую кислоту (0,222 г, 55%}т.пл. более 250°С.

Полученный продукт перекристаллизо- вывают из N.N-диметилформамида.

(56) За вка ФРГ № 2840910, кл. С 07 D 401/04, 1984.

За вка ФРГ № 3308909, кл. С 07 Ј 401/04,1984.

Патент Бельгии № 890223. кл. С 07 о. 1985.

Claims

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ЗАМЕЩЕН- НОЙ 6-ФТОР-4-ОКСО-7-(1-ПИПЕРАЗИ- ,4-ДИГИДРОХИНОЛИН-З-КАРБО НОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы

ООН

где R - этил, циклопропил или гидроксиэтил ,

отличающийс тем, что 1-замещенную 6фтор-4-оксо-7-{4-карбоэтокси-1-пиперази

нил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую

кислоту или ее сложный эфир общей формулы

45

:OOR

50

55

э6

СООСН СИ

2 3

где R имеет указанные значени ;

RI вл етс водородом или эшлом, подвергают воздействию щелочной среды.

2.Способ по п.1, отличающийс тем, что в качестве щелочной среды используют смесь этанола и водного раствора основани , такого как КОН.

3.Способ по пп.1 и 2, отличающийс тем, что реакцию ведут при температуре кипени реакционной смеси.