AT396105B - Verfahren zur herstellung von 1-substituierter 6-fluor-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsaeure und neue zwischenverbindung, verwendbar in diesem verfahren - Google Patents
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Description
AT396 105 B
Technisches Gebiet
Die Eifindung gehört zum Gebiet der organischen chemischen Synthese und betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l-substituierter 6-Fluor-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure der allgemeinen Formel I
O
COOH
I worin R CH2CH3, Cyclopropyl, CH2CH2OH, CH2OCH2CH2OH bedeutet, einen neuen Aethylester der 1-substituierten 6-Fluor-4-oxo-7-(4-carbäthoxy-l-piperazinyl)-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure der allgemeinen Formel Π
O
COOR* Π worin R dieselbe Bedeutung wie oben mit Ausnahme von Cyclopropyl hat und R' Aethyl ist, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel II, worin R' Wasserstoff oder Aethyl bedeutet undR dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat
Die Verbindungen der Formel I werden in Medizin zur Behandlung von Entzündungskrankheiten verwendet Ihr Wirkungsspektrum ist breit denn sie sind sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegative Bakterien wirksam.
Technisches Problem
Es bestand das Bedürfnis nach einem neuen Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel L Sowohl die Synthese als auch die Isolation sollten einfach sein und hohe Ausbeuten liefern.
Stand der Technik
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist in der Patenditeratur beschrieben, z. B. als die Reaktion der Substituierung des Chloratoms in 7-Stellung mit Piperazin in JP Anmeldungen66686/1979und33453/ 1980, in DE-OS 28 40 910 und DE-OS 33 08 909 und als die Reaktion der Hydrolyse von Alkylester in BE-PS 890 223.
Beschreibung der erfindungsmäßigen Lösung mit Ausfühmngsheisnielen
Das erfindungsgemäße Verfahren wird derart ausgeführt daß man eine 1-substituierte 6-Fluor-4-oxo-7-(4-carbäthoxy-l-piperazinyl)-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäuie bzw. deren Aethylester der allgemeinen Formel Π
O
COOR* Π -2-
AT 396105 B worin R die eingangs erwähnte Bedeutung hat und R' Wasserstoff oder Aethyl bedeutet, in einem basischen Medium hydrolysiert, wobei eine Verbindung der Formel I entsteht.
Die Hydrolyse wird vorzugsweise in einer KOH- oder NaOH-Lösung durchgeführL Man arbeitet bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
Dieerhaltene rohe l-substituierte6-Fluoro4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure in Salzform wird neutralisiert und dann umkristallisiert, z. B. aus einem Ν,Ν-Dimethylformamid-Aethanol-Gemisch.
Die Verbindungen der Formel Π, worin R' Aethyl bedeutet, und R die vorher erwähnte Bedeutung mit Ausnahme von Cyclopropyl hat sind neue Verbindungen und stellen auch einen der Erfindungsgegenstände dar. Die Aethylester werden nach einem Verfahren, das auch einen Erfindungsgegenstand darstellt, aus dem Aethylester der 1-substituierten 6-Fluor-7-halogen-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure hergestellt. Auch die Verbindung der Formel Π, worin R* Wasserstoff ist, wird aus der 1-substituierten 6-Fluor-7-halogen4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure hergestellt, wie aus dem Schema hervorgeht:
Base
O
COOR»
R = CH2CH3, Cyclopropyl, CH2CH2OH, CH2OCH2CH2OH R' =H,CH2CH3 X = Halogen, insbesondere F, CI
Die Umsetzung wird vorzugsweise in polaren organischen Lösungsmitteln und deren Gemischen, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, Acetonitril, Pyridin, 2-Methyl-5-äthyl-pyridin, 1-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid usw., in Anwesenheiteiner Base zurBindungdes befreiten HX durchgeführL Dazukann gleich dasReagens 1-Caiboxypiperazin oder eine andere Base, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, verwendet werden.
Das vorliegende Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I ist neu und noch nicht in der Literatur beschrieben. Die Herstellung und die Isolierung der Verbindung der Formel I sind einfach, und es werden hohe Ausbeuten erreicht
Dieses Verfahren verwendet als Ausgangsstoff die Verbindungen Π, worin R die in Formel I angegebene Bedeutung hat Es hat sich gezeigt, daß die Hydrolyse dieser Verbindungen Π die Herstellung der (bekannten) Verbindungen I in wesentlich verbesserter Reinheit gestattet. Die vorherige Einfügung der Carboäthoxygruppe ins Piperazin verhindert nämlich die Möglichkeit von verschiedenen Nebenreaktionen, die sonst in der Synthese der Verbindung der Formel I auftreten könnten. Der Gehalt an Verunreinigungen im erfindungsgemäß helgestellten Endprodukt liegt unter der zulässigen Grenze gemäß USP. -3-
AT 396 105 B
Die Erfindung wird näh» durch folgende Beispiele beschrieben, ohne darauf beschränkt zu sein.
BeispieLl l-Aethyl-6-fhior-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure 0,838g(0,002Mol)l-Aethyl-6-fluor-4-oxo-7-(4-carbäthoxy-l-piperazinyl)-l,4-dihydrochinolin-3-caibonsäure-äthylester werden in einem Gemisch von 12 ml Aethanol und 18 ml 10 %iger wäßriger KOH-Lösung suspendiert und bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches 10 Stunden erhitzt (die Umsetzung wird mittels DünnschichtchromatographieiSiC^; Aethanol: Ammoniak=72:20 verfolgt). Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, mit 15 ml 15 %iger HCl versetzt, die Lösung wird filtriert und dann wird der pH der Lösung mit 10 %igem KOH auf 7 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet So werden0,478g (75 %) 1 - Aethyl-6-fluor-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, Smp. 216-220 °C erhalten. Die spektroskopischen Daten stimmen mit Literaturdaten überein.
Beispiel 2 l-Aethyl-6-fhior-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,4-dihydrochtnolin-3-carbonsäure 0391 g (0,001 Mol) l-Aethyl-6-fIuOT-4-oxo-7-(4-caibäthoxy-piperazinyl)-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure werden in einem Gemisch von 6 ml Aethanol und 8 ml 10 %iger wäßriger KOH Lösung suspendiert und bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches 10 Stunden erhitzt (die Umsetzung wird mittels Dünnschichtchromatographie: S1O2; Aethanol: Ammoniak=72:20 verfolgt). Nach beendet» Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, mit 10 ml 15 %iger HCl versetzt, die trübe Lösung wird filtriert und mit 10 %igem KOH neutralisiert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden0,240g (75 %) l-Aethyl-6-fluor-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l ,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, Smp. 216-220 °C, erhalten. Die spektroskopischen Daten stimmen mit Literaturdaten überein.
Beispiel 3 l-Cyclopropyl-6-fhior-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure 0,431 g (0,001 Mol) 1 -Cyclopropyl-6-fluor-7-(4-carbäthoxy-1 -piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester werden in 6 ml Aethanol und 9 ml 10 %iger wäßriger KOH-Lösung suspendiert und bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches 8 Stunden erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, d» trockene Rückstand wird mit 5 ml Wasser versetzt und der pH wild mit ein» 15 %igen wäßrigen HCl-Lösung auf 1 eingestellt, die trübe Lösung wird filtriert, und mit einer 10 %igen wäßrigen KOH-Lösung wird d» pH auf 7 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wass» gewaschen und getrocknet. So weiden 0,286 g (86 %) l-Cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure mit Smp. 255-257 °C erhalten. Die spektroskopischen Daten stimmen mit Literaturdaten überein.
Beispiel 4 l-(2-Hydroxyäthyl)-6-fluoro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäurc 0,407 g (0,001 Mol) l-(2-Hydroxyäthyl)-6-fluor-4-oxo-7-(4-carbäthoxy-l-piperazinyl)-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure w»den in6ml Aethanol und9 ml 10 %igerwäßrigerKOH-LösungsuspendiertundbeiRückflußtemperatur des Reaktionsgemisches 14 Stunden und 45 Minuten erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, d» Rückstand wird mit 5 ml Wasser versetzt und mit 15 %ig» wäßriger HCl-Lösung bis pH 1 angesäuert. Die trübe Lösung wird filtriert, mit einer 10 %igen wäßrigen KOH-Lösung bis pH 7 neutralisiert und d» ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert. So werden 0,320 g (96 %) l-(2- Hydroxyäthyl)-6-fluor-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure mit Smp. >300 °C (Umkristallisation: Aethanol-Wass») erhalten. Die spektroskopischen Daten stimmen mit Literaturdaten überein.
Beispiel 5 l-Aethyl-6-fluor-4-oxo-7-(4-carbäthoxy-l-piperazinyl)-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylest» 0,562 g (0,0020 Mol) l-Aethyl-6,7-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester, 0,348 g (0,0022Mol) 1-Carbäthoxypiperazin undO,303 g(0,0022Mol) Kaliumcarbonatw»denin6mlNN-Dimethylf»mamid suspendiert und bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches 4 Stunden erhitzt. Die Umsetzung wird mittels Dünnschichtchromatographie (S^; Aethanol: Ammoniak=72:20) verfolgt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, mit 20 ml Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird getrocknet, das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der trockene Rückstand wird noch einmal mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. So werden 0,448 g (53 %) l-Aethyl-6-fluor-4-oxo-7-(4-carbäthoxy-l-piperazinyl)-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylest», Smp. 198-202 °C, »halten. -4-
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Spektroskopische Daten ^NMR-Spektrum (CDCI3, TMS): δ£Η^=1,20-1,33 ppm (m, 9H), %(piperazinyi)=3,25 ppm (m, 4H), 3,67 ppm (m, 4H), ÖCH = 4,00 - 4,60 ppm (m, 6H), δ™ = 6,70 ppm (d, 4JpHo = 7Hz» 1H), 6jj = 7,95 ppm (d, 3Jprr 2 8 8 5 “5 = 13Hz, 1H), Sjj = 8,32 ppm (s, 1H). 2 19F NMR-Spektrum (CDCI3, CCI3F): δρ = -123,00 ppm (dd, 3JHF =13¾4¾ =7Hz). 5 8
Massenmessung: berechnete Masse für C21H26FN3O5: 419,185635 gemessene Masse: 419,1853
Massenspektrum m/e: 420 (M+*+ 1,4 %)m 419 (M+·, 16 %), 348(20), 347(100), 245(8), 318(9), 56(27), 32(12). Beispiel 6 1 -Aethyl-6-fluor-4-oxo-7-(4-carbäthoxy-1 -piperazinyl)-l ,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure 0,270g (0,001 Mol) l-Aethyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-caibonsäure und 0,632g(0,004Mol) 1-Carbäthoxypiperazin werden in 4 ml 2-Methyl-5-äthyl-pyridin und 2 ml 1-Methylpyrrolidon suspendiert und bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches 4 Stunden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird mit 10 ml Chloroform versetzt und die Lösung wird mit einer 10 %igen wäßrigen HCl-Lösung und dann mit Wasser bis neutraler Lösung gewaschen. Die Chloroformschicht wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum äb-destilliert. Der trockene schmierige Rückstand wird mit Aethanol gewaschen und getrocknet. So werden 0,195 g (50 %) l-Aethyl-6-fluor-7-(4-carbäthoxy-l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, Smp. 270-273 °C, erhalten.
Spektroskopische Daten % NMR-Spektrum (CF3COOH, TMS): δςΗ^ = 1,42 ppm (3J = 6,4 Hz, t, 3H),Öqj^=1,78 ppm (t, J=6,4 Hz, 3H)’ %(Piperazinyl)= 3)88 PPm (m> 8H)> 8CH2=4,41 Ppm J'6,4 2H)» 8CH2=4,84 PP“1 fa*1 = 6,4 ^ 2H), ßjj = 7,40 ppm (d, ^ = 6,5 Hz, 1H), δο = 8,27 ppm (d, hm = 13Hz, 1H), H2=9,28 ppm (S, 1H). 8 n8 n5 n5 19F NMR-Spektrum (CF3COOH, CCI3F): δρ = -112,07 ppm (dd, 3JpH = 13 Hz, = 6,5 Hz). 5 8
Massenspektrum m/e: 329(Μ+·+1,3 %), 391(M+·, 15 %), 348(15), 347(100), 151(14), 83(12), 56(19), 44(15),(43(11).
Massenmessung: berechnete Masse für C19H22FN3O5: 391,154 gemessene Masse: 391,154
Beispiel 7 l-Cyclopropyl-6-fluor-7-(4-carbäthoxy-l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester 0,439 g (0,0015 Mol) l-Cyclopropyl-6,7-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester, 0,261 g (0,00165 Mol) 1-Carbäthoxypiperazin und 0,228 g (0,00165 Mol) Kaliumcarbonat werden in 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid suspendiert und bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches 4 Stunden erhitzt Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert mit 20 ml Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert Es werden 0,529 g (82 %) l-Cyclopropyl-6-fluor-7-(4-carbäthoxy-l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester erhalten. Das Produkt wird aus Aethanol umkristallisiert Smp. 225-229 °C.
Spektroskopische Daten 1h NMR-Spektrum (CDCL3, TMS): δ^, ^ H(Cyclopropyl) = ^45 PPm 10H>> %(Piperazinyl), H(Cyctopropyl)=3*32PPm (m, 5H), 3,73 ppm (m,4H), 0^^=4,32 ppm (m,4H), δ^=7,20 ppm (d,4^ = 6,4 Hz, 1H), δρ^ = 7,87 ppm (d, 3Jpjj^ = 13 Hz, 1H), δΗ^ = 8,43 ppm (s, 11¾. *9F NMR-Spektrum (CF3COOH, CCI3F): δρ=-112,57 ppm (dd, 3Jpjr = 13 Hz, 4Jpw = 6,5 Hz). 5 8
Massenspektrum m/e: 432(Μ+·+1,6%),431(Μ+·,21 %), 386(8), 360(21),359(100), 329(6),257(6),230(6), -5-
Claims (6)
- AT 396105 B 229(5),56(26). Beispiel 8 l-Cyclopropyl-6-fluor-7-(4-carbäthoxy-l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-caibonsäurc 5 0,265g (0,001 Mol) l-Cyclopropyl-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-caibonsäure, 0,174 g (0,0011 Mol) 1 -Carbäthoxypiperazin und 0,152 g (0,0011 Mol) Kaliumcarbonat werden in 10 ml NN-Dimethylformamid suspendiert und bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches 2,5 Stunden erhitzt. Nach beendet»: Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der trockene Rückstand wird mit 10 ml Wasser versetzt und der pH der Suspension wird mit 15 %iger HCl auf neutral eingestellt Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet 10 Das Produkt wird aus Dimethylformamid umkristallisiert. So werden 0,282 g (70 %) l-Cyclopropyl-6-fluor-7-(4-carbäthoxy-l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, Smp. >250 °C, erhalten. Spektroskopische Daten 1H NMR-Spektram (CF3COOH, TMS): , H(Cyclopropyl) = 1,50 ppm (m, 7H), %(piperazinyl), ^ ^ A 9 H(Cyclopropyl) = 3>93 PPm (m> 9H)> = 4,41 ppm (q’J = 6,4 Hz> 2H)’ %g = 7’88 Ppm ^ JFHg 55 6>5 H*. 1H), 6jj = 8,27 ppm (d, 3Jpjj = 13 Hz, 1H), = 9,32 ppm (s, 1H) J j z* 20 19F NMR-Spektrum (CF3COOH, CFCI3): δρ = -112,40 ppm (dd, = 13 Hz,*1^ = 6,5 Hz). Massenspektrum m/e: 404^·+1,4 %), 403CM+·, 21 %), 360(28), 359(100), 347(14), 289(14), 287(15), 257(12), 245(17), 57(11), 56(30),44(26). Massenmessung: berechnete Masse für C20H22FN3O5: 403,154 25 gemessene Masse: 403,150 Beispiel 9 l-Cyclopropyl-6-fluor-7-(4-carbäthoxy-l-piperazin)-4-oxo-l,4-dihydrochmolin-3-carbonsäure 0,281 g (0,001 Mol) l-Cyclopropyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure und 0,632 g 3Q (0,004 Mol) 1-Carbäthoxy-piperazin werden in 8 ml 2-methyl-5-äthylpyridin und 2 ml 1-Methyl-pyrrolidon suspendiert undbeiRückflußtemperaturdesReaktionsgemisches4Stunden erhitzt Nachbeendeter Umsetzungwird die gekühlte Lösung mit 20 ml Chloroform versetzt und mit einer 15 %igen wäßrigen HCl-Lösung und dann mit Wasser bis neutral gewaschen. Die Chloroformschicht wird getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert Der Rückstand wird mit Aethanol gewaschen und getrocknet. So werden 0,222 g (55 %) 1 -Cyclopropyl-6-fluor-7-(4-35 carbäthoxy)*4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, Smp. >250 °C, erhalten. Das Produkt wird aus Ν,Ν-Dimethylformamid umkristallisiert 40 45 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 1-substituierter 6-Fluor-4-oxo-7-(l -piperazinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure der Formel (I), 50 OCOOH ü) worin R CH2CH3, Cyclopropyl, CHjCHjOH, CH2OCH2CH2OH bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man -6- 55 AT396 105 B eine 1-substituierte 6-Fluor-4-oxo-7-(4-carbäthoxy-l-piperazinyl)-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure bzw. deren Aethylester der allgemeinen Formel (II), 0COOR’ (Π) worin R die obige Bedeutung hat undR' Wasserstoff oder Aethyl bedeutet, in einem basischen Medium hydrolysiert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Umsetzung ein Gemisch von Aethanol und wäßriger Lösung einer Base, wie KOH, NaOH, einsetzt.
- 3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches erfolgt.
- 4. Aethylester der l-substituierten6-Fluor-4-oxo-7-(4-carbäthoxy-l-piperazinyl)-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure der allgemeinen Formel (Π), OCOOCHjCHj COOR’ (Π) worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Cyclopropyl hat und R' Aethyl bedeutet.
- 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (Π), dadurch gekennzeichnet, daß man 1-substituierte
- 6-Fluor-7-halogen-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäuren bzw. deren Aethylester der Formel OCOOR’ worin R und R' die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X Halogen darstellt, mit 1-Carbäthoxy-piperazin der Formel umsetzt COOCH.CH, i 2 5 NI H 7-
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1993
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