DE866040C - Verfahren zur Herstellung von schwerloeslichen kristallisierten oder oeligen Penicillinverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von schwerlöslichen kristallisierten oder öligen Penicillinverbindungen Es ist bereits bekannt, Penicillinsalze des Novocains (Procains) beispielsweise durch Umsetzung von salzsaurem Procain mit dem Natriumsalz des Benzyl-oder n-Amylpenicillins in wäßriger Lösung herzustellen (vgl. Charles I. Salivar, F. Howard Hedger und Ellis V. Brown, Journal of °the"American Chemical Society, Bd. 70, Jahrg. 1948, S. 1287 und i288). Diese Verbindungen zeigen neben anästhesierenden Eigenschaften eine verlängerte Penicillinwirkung.
• Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen von noch besseren therapeutischen Eigenschaften erhalten werden, wenn das Procain durch gewisse Aminosalicylsäureester von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel ersetzt wird, worin R1, R, R3 und R4 Wasserstoffatome oder Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alkylarylgruppen darstellen, die bis zu 1o C-Atome enthalten können, die Gruppe N (R1) R2 gegebenenfalls auch einen heterocyclischen Ring, wie z. B. einen Piperidinring, und A eine Kette aus zwei bis zwölf Methylengruppen bedeuten, die gerade oder verzweigt sein kann.. -Durch Umsatz mit einem Penicillin entstehen daraus Penicillinverbindungen der allgemeinen Formel in der H X ein beliebiges Penicillin in seiner Säureform darstellt.
• Als Aminosalicylsäuren kommen z. B. die 4.-Amino-2-oxybenzoesäure, die 5-Amino-2-oxybenzoesäure, die q. n-Butylamino-2-oxybenzoesäure sowie andere isomere Aminosalicylsäurezl in Frage.
• Die zur Veresterung angewandten Aminoalkohole können z. B. ß-Diäthylaminoäthanol, y-Isobutylamino-n-propanol, ß-Phenylaminoäthanol, ß-Dibenzylaminoäthanol oder ß-Piperidinoäthanol sein.
• Die Ester aus den vorbeschriebenen Aminosalicylsäuren und Aminoalkoholen stellen in Form ihrer Esterbasen oder in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren die eine Reaktionskomponente dar, die entweder mit Penicillinsalzen oder den freien Penicillinsäuren zur Umsetzung gebracht wird. Als Penicillinkomponente kann ein beliebiges Penicillin der allgemeinen Formel angewandt werden, in der R einen organischen Rest darstellt. Beim Penicillin G ist R = - CH,- C,H6 (Benzyl), beim Penicillin F ist R= -CH,-CH-CH-CH,-CH, (Pentenyl), beim Dihydro-F-Penicillin ist R= -CH,-CH2-CH2-CH,-CH3 (n-Amyl), beim Penicillin K ist R= _CH2-CH,-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3 (n-Heptyl). Die Herstellung der neuartigen Penicillinverbindungen erfolgt in der Weise, daß ein Salz der vorgenannten Aminosalicylsäureester in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel mit einem Penicillinsalz umgesetzt wird, wobei die neuartige Penicillinverbindung sich als schwer- oder unlöslicher Körper abscheidet. Diese Penicillinverbindungen stellen zum Teil kristalline, zum Teil ölige Substanzen dar. Die Herstellung der neuartigen PenicillinverbincIungen kann auch in der Weise erfolgen, daß der Aminosalicylsäureester als freie Base mit einem Penicillin in der Säureform in einem Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird. Bei diesen Reaktionen ist es zweckmäßig; die Aminosalicylsäureester in wenigstens äquimolekularer Menge anzuwenden. An Stelle eines einzelnen Aminosalicylsäureesters oder eines einzelnen Penicillins können auch Gemische dieser Stoffe zur Umsetzung gebracht werden.
• Es wurde ferner gefunden, daß an Stelle der genannten Aminosalicylsäureester deren N-Oxyde oder N-Oxydhydrate, in welchen der aliphatisch gebundene Stickstoff in die Oxydstufe übergeführt ist, in Form der freien Basen oder ihrer Salze verwendet werden können, z. B. das N-Oxydhydrat des 4.-Aminosalicylsäurediäthylaminoäthylesters der Formel Als Lösungsmittel für die Umsetzungen sind z. B. geeignet: Wasser, Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Benzol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und sek: Butylchlorid, Alkohole, wie Äthanol und Isopropanol, Ester, wie Äthylacetat und Butylacetat, Äther, wie Diäthyläther und Diisopropyläther, Ketone, wie Aceton und Methyläthylketon, oder Gemische der vorstehenden Stoffe.
• Die nach dem vorliegenden Verfahren gewonnenen neuartigen Penicillinverbindungen zeichnen sich durch gute Verträglichkeit und teilweise hohe Anästhesiewirkung aus. Diese gute Verträglichkeit ist mit einer hohen Penicillindepotwirkung verbunden, wodurch sich die verfahrensgemäß hergestellten neuen Penicillinverbindungen als besonders wertvoll erweisen. Die nach vorliegendem Verfahren hergestellten Verbindungen der Penicilline weisen therapeutisch wertvolle Eigenschaften auf, die bei anderen Verbindungen der Penicilline, beispielsweise mit Procain, nicht in gleicher Weise erreicht werden. So tritt z. B. bei Verwendung der Penicillinverbindungen des Diäthylaminoäthylesters der 4-Aninosalicylsäure neben einer . dem Procain überlegenen Anästhesiewirkung eine zusätzliche spezifische tuberculostatische Wirkung ein, die die bakteriostatische Wirkung der Penicilline in wertvoller Weise ergänzt. Die Penicillinverbindungen der Dialkylaminoäthylester der q. n-Butylaminosalicylsäure zeichnen sich durch außerordentlich hohe Anästhesiewirkung aus, die der der Penicillin-Procain-Verbindungen weit überlegen ist. Zusätzlich haben diese Verbindungen eine erheblich bessere Verträglichkeit als die Penicillinverbindungen der entsprechenden Derivate der p-Aminobenzoesäure, beispielsweise diejenigen des Pantocains.
• Die gemäß vorliegender Erfindung gewonnenen neuartigen Penicillinverbindungen zeichnen sich zum Teil durch Schwerlöslichkeit aus. Dadurch können diese Verbindungen auch aus Lösungen von Penicillinen oder deren Salzen von niedriger Konzentration und bzw. oder geringer Reinheit in guter Ausbeute und in einer für therapeutische Zwecke brauchbaren Form gewonnen werden, so daß man auf eine Reihe sonst üblicher Anreicherungs- und Reinigungsstufen bei der technischen Fabrikation des Penicillins verzichten kann.
• Beispiel i Zu einer Lösung von 4,579 Penicillin-G--Natrium in 5 ccm Wasser gibt man die Lösung von 3,70 g Salzsaurem 2-Oxy-4-aminobenzoesäure-ß-diäthylaminoäthylester in 2o ccm Wasser. Nach kurzer Zeit beginnt bei einer Temperatur von 5° die Kristallisation des Penicflin-G-Salzes des 2-Oxy-4-aminobenzoesäureß-diäthylaminoäthylesters. Das rein weiße Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Fp. iii bis 1I3° (Zers.). Löslichkeit in Wasser bei Raumtemperatur: 0,75%.
• Analyse: C29 Hag 07N4 S, Ber.: N 9,55 0/0. S 5,46 0/0, Gef.: N 9,37 %, S 5,78 0/0. Beispiel a 1,8 g Penicillin-G-Kalium löst man in 40 ccm Wasser und versetzt die Lösung bis zur kongosauren Reaktion mit 2 n-Schwefelsäure. Das ausfallende Penicillin G wird durch Ausschütteln mit 5o ccm Äther isoliert. Die ätherische Lösung gibt man zu einer Lösung von 1,25 g 2-Oxy-4-aminobenzoesäure-ß-diäthylaminoäthylesterbase in 2o ccm Äther. Man erhält das im Beispiel i beschriebene Penicillinsalz. Beispiel 3 4,66 g 2-Oxy-4-aminobenzoesäure-ß-piperidinoäthylesterhydrochlorid werden in iSo ccm Wasser gelöst. Die Lösung gibt man zu der von 5,55 g Penicillin-G-Natrium in io ccm Wasser. Nach mehrtägigem Stehen im Eisschrank wird das ausgefallene kristalline Umsetzungsprodukt abfiltriert. Durch Einengen der Mutterlauge im Vakuum erhält man weitere Mengen des Produktes. Fp. 204 bis 2o6° (Zers.).
• Analyse: C39 Hag 07 N4 S, Ber.: N 9,36 0/0, S 5,35 %# Gef. : N 9,54 %, S 5,15 0/0 Beispiel 4 5,17 g Penicillin-G-Natrium werden in ioo ccm Wasser gelöst und die Lösung mit 2 n-Schwefelsäure bis zur deutlich kongosauren Reaktion versetzt. Das ölig ausfallende Penicillin wird durch zweimaliges Ausschütteln mit je ioo ccm Äther isoliert. Die so erhaltene Ätherlösung gibt man zu einer Lösung von 3,6o g 5-Amino-2-oxybenzoesäure-ß-diäthylaminoäthylesterbase in 2o ccm Äther. Das Penicillin-G-Salz dieser Esterbase fällt als Öl aus. Durch Auflösen des Öles in Dioxan und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird das Produkt getrocknet.
• Analyse: C29 Hsg 07N4 S, Ber.: N 9,55 %, Gef.: N 9,48 0%.
• Beispiel 5 In 2o ccm Wasser löst man 3,45 g salzsauren 2-Oxy-4-n-butylaminobenzoesäure-ß-diäthylaminoäthylester und gibt diese Lösung zu einer solchen von 3,65 g Penicillin-K-Natrium in 5 ccm Wasser. Das Penicillin-K-Salz des 2-Oxy-4-n-butylaminobenzoesäureß-diäthylaminoäthylesters fällt als Öl aus, das durch Verreiben mit Benzol und Abdampfen im Vakuum bei 30° getrocknet wird.
• Analyse: C33 H54 07N4 S, Ber.: N 8,6r °/o, S 4,9I °/o, Gef.: N 8,4o 0/0, S4,680/0. Beispiel 6 4,919 Oxydhydrat des 2-Oxy-4-aminobenzoesäureß-diäthylaminoäthylesters mit dem Schmelzpunkt 133° werden in 17,1 ccm i n-Salzsäure gelöst. Hierzu gibt man eine Lösung von 6,14 g Penicillin-G-Natrium in io ccm Wasser. Das Umsetzungsprodukt wird als zähes Öl erhalten. Nach dem Waschen mit Wasser wird es in Dioxan gelöst und durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum in trockener Form erhalten.
• Analyse. C29 H4° 0, N4 S, Ber.: N 9,o2 0/0, S 5,16 0/0, Gef.: N 8,89 0/0, S 5,o10/0. Beispiel 7 3,o g salzsaurer 2-Oxy-3-aminobenzoesäure-(y-isobutylamino)-n-propylester werden in 15 ccm Wasser gelöst. Hierzu gibt man die Lösung von 3,6 g Penicillin-G-Natrium in 5 ccm Wasser. Das Umsetzungsprodukt fällt als Öl aus. Es wird nach dem Abtrennen des Wassers mit Benzol verrührt und durch Abdampfen im Vakuum bei 30° getrocknet.
• Analyse: C30 H40 07 N4 S, Ber.: N 9,33 %, S5,33'/" Gef.: N 9,18 0/0, S 5,51')/o. Beispiel 8 3,79 2-Oxy-4-n-propylaminobenzoesäure-(a, ß-dimethyl-y-diäthylamino)-n-propylesterhydrochloridder Formel werden in 2o ccm Wasser gelöst. Hierzu gibt man die Lösung von 3,6 g Penicillin-G-Natrium in 5 ccm Wasser. Das ausfallende ölige Penicillin-G-Salz der obigen Esterbase wird abgetrennt, mit wenig Wasser gewaschen und nach Zugabe von Benzol durch Abdampfen im Vakuum getrocknet.
• Analyse: C36 H50 07 N4 S, Ber.: N8,360/0, S4,77%, Gef.: N 8,2o 0/0, S 4,58 0/0. " Beispiel 9 Ein Butylacetatextrakt einer penicillinhaltigen Kulturflüssigkeit, der je Kubikzentimeter io 22o I. E. Penicillin enthält, wird mit einer Butylacetatlösung von -amüiobenzoesäure-ß' diäthylaminoäthylester 2 '-OXY4 C behandelt, so daß für je io ooo I. E. Penicillin q. mg des vorgenannten Esters zum Einsatz kommen. Aus den vereinigten Lösungen fällt nach Kühlung auf 5° die kristalline, rein weiße Penicillinverbindung des vorgenannten Esters aus, die durch Filtration abgetrennt, mit Wasser und Äther gewaschen und bei 37° getrocknet wird. Auf diese Weise wird eine therapeutisch verwendbare Penicillinverbindung mit einer Reinheit von 96o I. E. je Milligramm gewonnen, was einer Ausbeute aus dem Butylacetatextrakt von 95 °/o entspricht. Beispiel io 5 g Penicillin-G-Kalium werden in 2o ccm einer etwa io°/oigen wäßrigen Natriumchloridlösung gelöst. Nach der Zugabe von 5 g salzsaurem 4.-Amino-2-oxybenzoesäure-ß-diäthylaminoäthylester wird 6 Stunden geschüttelt, wobei sich das Penicillin-G-Salz des 4-Amino-2-oxybenzoesäure-ß-diäthylaminoäthylesters bildet, das abgesaugt, mehrfach mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet wird. Ausbeute: 97 bezogen auf eingesetztes Penicillin-G. Fp. iii bis 1i3° (Zers.). " Statt der verwendeten io°/oigen wäßrigen Natriumchloridlösung können auch wäßrige Salzlösungen beliebiger anderer Neutralsalze verwendet werden. Hierbei werden die Salzlösungen in solcher Konzentration angewandt, däß das gebildete Penicillin-G-Salz des vorgenannten Esters in nahezu quantitativer Weise abgeschieden wird.

Claims (6)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von schwerlöslichen kristallisierten oder öligen Penicillinverbindungen aus einem Penicillin. und einem Ester einer aromatischen Axninocarbonsäure mit einem Aminoalkohol, dadurch gekennzeichnet, daß ein von einer Aminosalicylsäure und einem Aminoalkohol abgeleiteter Ester-der allgemeinen Formel worin RV RII, R3 und R4 Wasserstoffatome oder Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alkylarylgruppen darstellen, die bis zu io Kohlenstoffatome enthalten können, die Gruppe N (Rl)R3 gegebenenfalls auch einen heterocyclischen Ring, wie z. B. einen Piperidinring, und A eine gerade oder verzweigte Kette aus zwei bis zwölf Methylengruppen darstellen, mit einem Penicillin zur Reaktion gebracht wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß ein Salz eines Esters aus einer Aminosalicylsäure und einem Aminoalkohol und ein Salz eines Penicillins in Lösung zur Reaktion gebracht werden und die gebildete Penicillinverbindung abgetrennt wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß ein Penicillin in seiner Säureform mit einem aus einer Aminosalicylsäure und einem Aminoalkohol gebildeten Ester in Form seiner freien Base in einem Lösungsmittel zur Reaktion gebracht und die gebildete Penicillinverbindung abgetrennt wird. q..
4. Weitere Ausgestaltung des Verfahrens nach Anspruch i bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß an Stelle der Ester aus Aminosalicylsäuren und Aminoalkoholen deren N-Oxyde oder N-Oxydhydrate, in welchen der aliphatisch gebundene Stickstoff in. die Oxydstufe übergeführt ist, in Form der freien Basen oder ihrer Salze angewandt werden.
5. 5. Verfahren nach Anspruch i bis q., dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Wasser, in organischen Lösungsmitteln oder deren Gemischen durchgeführt wird.
6. 6. Verfahren nach Anspruch x bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit Penicillinlösungen von niedriger Konzentration und bzw. oder geringem Reinheitsgrad durchgeführt wird.