DE3135728A1

DE3135728A1 - Verfahren zur herstellung von apovincaminsaeureestern

Info

Publication number: DE3135728A1
Application number: DE19813135728
Authority: DE
Inventors: László Dipl.-Ing. Dr. 1073 Budapest Czibula; Kirják Mária Dipl.-Chem. Dr. 1212 Budapest Farkas; György Dipl.-Chem. Dr. 1225 Budapest Kalaus; János Dipl.-Chem. Dr. 1025 Budapest Kreidl; András Dipl.-Chem. Dr. 1022 Budapest Nemes; Lajos Dipl.-Chem. Dr. 1132 Budapest Szabó; Csaba Dipl.-Chem. Dr. 113 Budapest Szántay; György Dipl.-Chem. 1145 Budapest Visky
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1980-09-10
Filing date: 1981-09-09
Publication date: 1982-04-01
Anticipated expiration: 2001-09-10
Also published as: FI812785L; ZA816100B; GB2086886A; GB2086886B; ES505325A0; DD201680A5; DE3135728C2; JPS5780384A; HU183207B; GR75030B; PT73644B; JPS6259106B2; BE890274A; DK151020C; ES8206522A1; SU1114336A3; YU218181A; YU41987B; FI69628B; CA1162543A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Apovincaminsäureestern der allgemeinen Formel I (I) worin R[hoch]1 und R[hoch]2 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man entsprechende 14-Hydroxyamino-14-alkoxycarbonyl-eburnane in aprotischen organischen Lösungsmitteln mit organischen Sulfonsäureestern umsetzt.

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Apovincaminsäureestern der allgemeinen Formel I

(I)

worin R[hoch]1 und R[hoch]2 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man 14-Hydroxyamino-14-alkoxycarbonyl-eburnane der allgemeinen Formel II

(II)

worin R[hoch]1 und R[hoch]2 die obige Bedeutung haben, oder Säure- additionssalze davon in aprotischen Lösungsmitteln mit organischen Sulfonsäuren behandelt.

In den allgemeinen Formeln I und II können die Substituenten R[hoch]1 und R[hoch]2 gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl- usw. Gruppen bedeuten.

Es ist bekannt, dass die Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen; besonders der (+)-Apovincaminsäure-äthylester ist auf Grund seiner bedeutsamen vasodilatatorischen Wirkung hervorzuheben.

Die Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel I wurden nach der ungarischen Patentschrift Nr. 163 143 (entspricht der DE-PS 2 222 186) aus dem pharmazeutisch ebenfalls wertvollen Vincamin hergestellt, und zwar derart, dass man die durch Hydrolyse des Vincamins erhaltene Vincaminsäure zuerst in den gewünschten Ester überführt und dann aus diesem durch Wasserabspaltung den entsprechenden Apovincaminsäureester erhält oder zuerst das Vincamin einer Wasserabspaltung unterwirft, das erhaltene Apovincamin hydrolysiert und dann die so erhaltene Apovincaminsäure in den gewünschten Ester überführt.

Solche Verfahren haben den Nachteil, dass man zuerst das Vincamin durch eine mehrstufige Synthese herstellen muß, um dieses dann in höchstens 60%-iger Ausbeute in den gewünschten Apovincaminsäureester überführen zu können.

Nach der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 53-147 100 werden Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel I derart hergestellt, dass man die entsprechenden 14-Oxo-15-hydroxyimino-3 kleines Alpha, 17 kleines Alpha-E-homoeburnane in Gegenwart von Säuren mit einem dem gewünschten Ester entsprechenden Alkohol umsetzt.

Dieses Verfahren zeigt den Nachteil, dass bei der erforderlichen Reaktionstemperatur von mindestens 100 bis 104°C unter Einwirkung der eingesetzten dehydratisierenden Säure der als Reaktionspartner anwesende Alkohol zu einem erheblichen Teil in den entsprechenden Äther übergeführt wird, so dass z. B. bei der Anwendung von Äthanol im Reaktionsgemisch erhebliche Mengen von Diäthyläther entstehen. Diese Ätherbildung ist besonders bei der großbetrieblichen Ausführung des Verfahrens nachteilig, da die dadurch entstehende erhöhte Feuer- und Explosionsgefahr komplizierte und nur sehr schwierig ausführbare Sicherheitsmaßnahmen in der Konstruktion der Betriebsvorrichtung erfordert.

Ein weiterer Nachteil des obigen Verfahrens besteht darin, dass durch die zersetzende Wirkung der als Dehydratisierungsmittel eingesetzten konzentrierten Schwefelsäure verschiedene Nebenreaktionen auftreten, wodurch sowohl die Ausbeute als auch die Reinheit des Endprodukts nachteilig beeinflusst werden.

Es wurde nun gefunden, dass, wenn man zur Herstellung der Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel I solche Ausgangsstoffe verwendet, in welchen die im Endprodukt gewünschte Estergruppe schon anwesend ist, wie dies bei den Verbindungen der allgemeinen Formel II der Fall ist, die zur Ausbildung der Doppelbindung führende Reaktion in Abwesenheit von Alkoholen durchgeführt werden kann, wodurch die aus der Ätherbildung stammenden Gefahren eliminiert werden.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können aus entsprechenden Hexahydroindolo-chinolizinium-

Verbindungen durch Umsetzen mit Methylenmalonsäure-diestern hergestellt werden; die näheren Einzelheiten dieses zuerst in der ungarischen Patentanmeldung RI-713 beschriebenen Verfahrens sind aus dem nachstehenden Beispiel 1 ersichtlich. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können als solche oder in Form von mit anorganischen oder organischen Säuren gebildeten Säureadditionssalzen, besonders in Form von Hydrochloriden als Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzt werden.

Es wurde ferner gefunden, dass man anstatt der stark korrosiven konzentrierten Schwefelsäure vorteilhaft die weniger korrosiv wirkenden und leichter behandelbaren organischen Sulfonsäuren, z. B. aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren zu dieser Reaktion verwenden kann; dadurch wird auch die Korrosionsbeanspruchung der betrieblichen Apparatur erheblich verringert.

Die Verwendung von aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren anstatt der zersetzend wirkenden konzentrierten Schwefelsäure bringt auch den weiteren Vorteil mit sich, dass dadurch auch die durch unerwünschte Zersetzungen verursachten Nebenreaktionen weitgehend beseitigt werden können, so dass das Endprodukt in höherer Ausbeute und in wesentlich besserer Qualität erhalten wird. Dieser Vorteil ist im vorliegenden Fall besonders wichtig, da es sich hier um die Herstellung von als Arzneimittel zu verwendenden Produkten handelt.

Als aliphatische Sulfonsäuren können im erfindungsgemäßen Verfahren beliebige, in der aliphatischen Kohlenstoffkette 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthaltende Sulfonsäuren, z. B. Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Dodecylsulfonsäure usw. verwendet werden; als aromatische Sulfonsäuren kommen beliebige, einen oder mehrere aromatische

Ringe und an den aromatischen Ringen einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten tragende Sulfonsäuren, z. B. Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, kleines Alpha- oder kleines Beta-Naphthalinsulfonsäure usw. in Betracht. Auf 1 Mol der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II werden zweckmäßig 2 bis 3 Mol Sulfonsäure eingesetzt.

Als Reaktionsmedia können aprotische organische Lösungsmittel, z. B. gegebenenfalls durch Halogenatome substituierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol usw., oder cyclische Äther, wie Dioxan u. ä., verwendet werden.

Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen 80°C und 150°C, vorteilhaft bei 100 bis 120°C, durchgeführt werden. Die Reaktionszeit ist von der Reaktionstemperatur weitgehend abhängig.

Die Reaktion wird zweckmäßig unter wasserfreien Bedingungen ausgeführt.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können sowohl racemische Gemische, als auch optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, je nachdem man Racemate oder optisch aktive Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II einsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt den wichtigen Vorteil gegenüber den bekannten Verfahren, dass bei ihm von leicht zugänglichen und einfach behandelbaren Verbindungen ausgegangen wird und weniger korrosive Reagentien verwendet werden; die gewünschten Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel I werden durch eine von Nebenreaktionen freie Umsetzung unter schonenden Bedingungen in guter Reinheit und in hoher Ausbeute erhalten.

Bei einer besonders vorteilhaften Ausführungsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die entspre- chende Verbindung der allgemeinen Formel II oder ein Säureadditionssalz, besonders das Hydrochlorid, davon in wasserfreiem Toluol, mit ebenfalls wasserfreier p-Toluolsulfonsäure 1 bis 2 Stunden lang gekocht.

In den nachstehenden Ausführungsbeispielen werden sowohl die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, als auch die praktische Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel I näher veranschaulicht; die Erfindung ist aber in keiner Weise auf den Inhalt dieser Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

70 g (0,1 Mol) (-)-1kleines alpha-(Methoxycarbonyl-äthyl)-1kleines Alpha-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin-D-dibenzoyltartrat wurden in 300 ml Toluol suspendiert. Die Suspension wurde mit 70 ml konzentrierter wässriger Ammoniumhydroxydlösung versetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt. Die Toluolphase wurde dann abgetrennt, durch azeotrope Destillation entwässert, und anschließend wurde das Volumen des Gemisches mit Toluol auf 300 ml ergänzt. Die Toluollösung wurde mit 36 ml (31 g) tert.-Butylnitrit und 25 g Natrium-tert.-butylat versetzt und das Gemisch wurde in einer Stickstoffatmosphäre bei 30°C 25 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 300 ml Äthanol versetzt und bei 60°C eine Stunde gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 36%-iger wässriger Salzsäure auf pH = 2 angesäuert, auf 0°C gekühlt, und das gefällte Produkt wurde bei dieser Temperatur abfiltriert und mit je 100 ml Wasser zweimal gewaschen. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde an der Luft getrocknet, und das getrocknete Produkt wurde dann mit 100 ml 10%-iger wässriger Ammoniumhydroxydlösung behandelt, abfiltriert, mit je 50 ml Wasser dreimal gewaschen und getrocknet.

Es wurden auf diese Weise 20 g (-)-14-Äthoxy-carbonyl-14-hydroxyamino-3kleines Alpha, 16kleines Alpha-eburnan (52% d. Th.) erhalten; F.172-173°C; [kleines Alpha] [hoch]20 [tief]D = -114,1° (c = 1, in Chloroform).

Beispiel 2

19 g (0,05 Mol) (-)-14-Äthoxy-carbonyl-14-hydroxyamino-3kleines Alpha, 16kleines Alpha-eburnan (hergestellt nach Beispiel 1) und 19,8 g (0,125 Mol) wasserfreie p-Toluolsulfonsäure wurden in 350 ml wasserfreiem Toluol 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 20°C gekühlt, mit 200 ml Wasser versetzt, und der pH-Wert des Gemisches wurde mit etwa 20 ml konzentrierter wässriger Ammoniumhydroxydlösung auf 9 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit 50 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolphasen wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat mit 1 g Aktivkohle geklärt und wieder filtriert, das Filtrat mit 1 g Aktivkohle geklärt und wieder filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 20 ml Äthanol gelöst; diese Lösung wurde 1 Minute gekocht und auf 0°C gekühlt; schließlich wurde das aus der gekühlten Lösung auskristallisierte Produkt abgetrennt und getrocknet.

Es wurden auf diese Weise 16,6 g (+) -Apovincaminsäure-äthylester (95% d. Th.) erhalten; F. 144-145 °C; [kleines Alpha] [hoch]20 [tief]D = +144,1 - +145,1° (c = 1, in Chloroform). Reinheit des Produkts: 99,8 - 100,1% (in Eisessig, in Gegenwart von Kristallviolett-Indikator titriert).

Beispiel 3

47,5 g (0,25 Mol) p-Toluolsulfonsäure-hydrat wurden in 400 ml Toluol gelöst; die Lösung wurde durch azeo- trope Destillation entwässert, dann mit 42 g (0,1 Mol) (-)-14-Äthoxycarbonyl-14-hydroxyamino-3kleines Alpha, 16kleines Alpha-eburnan-hydrochlorid versetzt und zwei Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf +10 °C gekühlt, mit 100 ml Wasser, 30 ml 25%-iger wässriger Ammoniumhydroxydlösung und 2 g Celite als Filtermittel versetzt, 5 Minuten bei +10°C gerührt und filtriert. Die Phasen des Filtrats wurden voneinander getrennt, die wässrige Phase mit 50 ml Toluol extrahiert und die Toluolphasen vereinigt, mit 50 ml Wasser gewaschen und mit 20 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren wurde das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 40 ml Äthanol versetzt; die erhaltene Lösung wurde 1 Minute gekocht, dann auf 0°C gekühlt und eine Stunde bei dieser Temperatur stehen gelassen. Das ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert, mit je 20 ml auf 0°C gekühltem Äthanol gewaschen und getrocknet.

Es wurden auf diese Weise 30 g (+) -Apovincaminsäure-äthylester (86% d. Th.) erhalten; F. 144-146 °C; [kleines Alpha] [hoch]20 [tief]D = +141 - +146° (c = 1, in Chloroform).

Analyse für C[tief]22 H[tief]25 N[tief]2 O[tief]2 (Mol. Gew.: 350, 44):

berechnet: C 75,33% H 7,45% N 7,99%;

gefunden: C 75,31% H 7,42% N 7,90%.

Beispiel 4

Es wurde auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, dass als Ausgangsstoff 38 g (0,1 Mol) (-)-14-Äthoxycarbonyl-14-hydroxyamino-3kleines Alpha, 14kleines Alpha-eburnan eingesetzt wurden. Es wurden 31,5 g (+) -Apovincaminsäure-äthylester (90% d. Th.) erhalten; F. 144-146 °C; [kleines Alpha] [hoch]20 [tief]D = +141 - +146° (c = 1, in Chloroform).

Beispiel 5

Es wurde auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, dass anstatt Toluol 400 ml Benzol als Lösungsmittel verwendet wurden. Die Reaktionszeit betrug 12 Stunden.

Es wurden auf diese Weise 32,4 g (+) -Apovincaminsäure-äthylester (67,0% d. Th.) erhalten; F. 141-145 °C; [kleines Alpha] [hoch]20 [tief]D = +141 - +144° (c = 1, in Chloroform).

Beispiel 6

Es wurden auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, dass anstatt Toluol 400 ml Xylol als Lösungsmittel verwendet wurden. Die Reaktion wurde bei 140°C durchgeführt, die Reaktionszeit betrug 30 Minuten.

Es wurden auf diese Weise 30,5 g (+) -Apovincaminsäure-äthylester (87,3% d. Th.) erhalten; F. 144-146 °C; [kleines Alpha] [hoch]20 [tief]D = +141 - +146° (c = 1, in Chloroform).

Beispiel 7

Es wurde auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, dass anstatt Toluol 400 ml Chlorbenzol als Lösungsmittel verwendet wurden.

Die Reaktion wurde bei 130°C durchgeführt, die Reaktionszeit betrug 40 Minuten.

Es wurden auf diese Weise 30,8 g (+) -Apovincaminsäure-äthylester (88% d. Th.) erhalten.

Beispiel 8

Es wurde auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, dass anstatt 47,5 g (0,25 Mol) p-Toluolsulfonsäure-hydrat 43 g (0,25 Mol) wasserfreie p-Toluolsulfonsäure und als Lösungsmittel so statt Toluol 400 ml Dioxan verwendet wurden. Die Reaktion wurde bei 100°C durchgeführt, die Reaktionszeit betrug 16 Stunden.

Es wurden auf diese Weise 18,0 g (+) -Apovincaminsäure-äthylester (51,5% d. Th.) erhalten; F. 141-143 °C; [kleines Alpha] [hoch]20 [tief]D = +140 - +143° (c = 1, in Chloroform).

Beispiel 9

Es wurde auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, dass anstatt 47,5 g (0,25 Mol) p-Toluolsulfonsäure-hydrat 27,5 g (0,25 Mol) Äthansulfonsäure eingesetzt wurden. Es wurden 30,0 g (86 % d. Th.) (+) -Apovincaminsäure-äthylester erhalten; F. 144-146 °C; [kleines Alpha] [hoch]20 [tief]D = +141 - +146° (c = 1, in Chloroform).

Beispiel 10

Es wurde auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, dass anstatt 47,5 g (0,25 Mol) p-Toluolsulfonsäure-hydrat 39,5 g (0,25 Mol) Benzolsulfonsäure eingesetzt wurden. Es wurden auf diese Weise 30,5 g (+) -Apovincaminsäureäthylester (87,5 % d. Th.) erhalten; F. 144-146 °C; [kleines Alpha] [hoch]20 [tief]D = +141 - +146° (c = 1, in Chloroform).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Apovincaminsäureestern der allgemeinen Formel I

(I)

worin R[hoch]1 und R[hoch]2 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man 14-Hydroxyamino-14-alkoxycarbonyl-eburnane der allgemeinen Formel II

(II)

worin R[hoch]1 und R[hoch]2 die obigen Bedeutungen haben, oder Säureadditionssalze davon in aprotischen organischen Lösungsmitteln mit organischen Sulfonsäuren umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Toluolsulfonsäure als organische Sulfonsäure einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Äthansulfonsäure oder

Benzolsulfonsäure als organische Sulfonsäure einsetzt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man einen gegebenenfalls durch Halogen substituierten aromatischen Kohlenwasserstoff oder einen cyclischen Äther als aprotisches organisches Lösungsmittel verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Toluol als aprotisches organisches Lösungsmittel verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzol, Xylol, Chlorbenzol oder Dioxan als aprotisches organisches Lösungsmittel verwendet.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion unter wasserfreien Bedingungen durchführt.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei Temperaturen zwischen 80°C und 150°C, besonders bei 100 bis 120°C, durchführt.