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Basisch substituierte Cumarinderivate Zusatz zum Patent .............(Patentanmeldung
Az. P 16 68 877 0) Gegenstand des Hauptpatentes ..............(Patentanmeldung Az
p 16 68 877 0) sind basisch substituierte Cumarinderivate der allgemeinen Formel
worin R einen Uber ein N-Atom gebundenen Rest eines aliphatischen, cycloaliphatischen,
araliphatischen, aromatischen Amins oder einer von Acyloxygruppen freien 5- oder
6-gliedrigen heterocyclischen Stickstoffbase, Rl niedrigmolekulares Alkyl oder Aryl,
R2 Alkoxygruppen, die in 5,7-, 6,7- oder 7,8-Stellung stehen können, R3 Alkoxy,
m die Zahlen 1, 2 oder 3 bedeuten.
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Weiterhin betrifft das Hauptpatent die herstellung derartiger basisch
substituierter Cumarinderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel, dadurch
gekennzeichnet, daß man Cumarinderivate der allgemeinen Formel
worin R' einen über ein Stickstoffatom gebundenen Rest eines aliphatischen, cycloaliphatischen,
araliphatischen, aromatischen Amins oder einer von Ilydroxygruppen freien 5- oder
6-gliedrigen Stickstoffbase bedeutet, mit einer Alkoxybenzoesäure der allgemeinen
Formel
bzw. einem funktionellen Derivat derselben, gegebenenfalls in Anwesenheit eines
säurebindenden Mittels acyliert, oder daß man Cumarinderivate der allgemeinen Formel
worin lla fiir ein Halogenatom steht, mit einem Amin bzw.
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einer Base der allgemeinen Formel Rfl, gegebenenfalls in Anwesenheit
eines säurebindenden Mittels, umsetzt.
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In weiterer Ausbildung dieses Erfindungsgegenstandes wurde nunmehr
gefunden, daß sich basisch substituierte Cumarinderivate der oben angegebenen allgemeinen
Formel in der lt hier einen Rest der allgemeinen Formel
bedeutet, worin X für einen niederen Cyanalkyl-, Alkylcarbonylalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-
oder Amidocarbonylalkylrest steht und Y die Bedeutung eines niederen Alkyl-oder
Alkoxyalkylrestes oder die Bedeutung von X besitzt, ebenfalls durhc hervorragende
pharmakologische Eigenschaften auszeichnen. Alkyl- und Alkoxyreste im Sinne vorstehender
Definition sind solche mit 1 - 4 C-Atomen.
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Gegenstand vorliegender Erfindung sind neben den vorstehend definierten
neuen Cumarinderivaten selbst, die Verfahren zu ihrer herstellung. Diese Verfahren
sind dadurch gelçennzeichnet, daß man a) Cumarinderivate der allgemeinen Formel
worin R1, R2, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen mit einer Alkoxybenzoesäure
der allgemeinen Formel
worin R3 und m die vorstehende Bedeutung haben, bzw. einem funktionellen Derivat
derselben, gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels acyliert,
oder b) Cumarinderivate der allgemeinen Formel
worin IIal für ein Halogenatom steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel
gegebenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels umsetzt, oder
c)
Cumarinderivate der allgemeinen Formel
worin R R2, R3, m und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit solchen dem
einzuführenden Substituenten X entsprechenden llalogenalkylnitrilen, flalogenalkylketonen,
Halogenalkylcarbonsäureestern und lIalogenalkylcarbonamiden gegebenenfalls in Gegenwart
eines säurebindenden Mittels umsetzt.
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Für den Fall, daß in dem Rest
der Substituent X die Bedeutung eines Cyanäthyl-, Alkylcarbonyläthyl- Alkoxycarbonyläthyl-
oder Amidocarbonyläthylrestes besitzt, lassen sich diese Verbindungen auch durch
Addition der entsprechenden Cumarinderivate an die entsprechend substituierten OC,ß-ungesättigten
Nitrile, Ketone, Carbonsäureester oder Carbonsäureamide herstellen.
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Fltr den Fall, daß der Substituent X einen Cyanmethylrest bedeutet,
erhält man diese Verbindungen auch durch Umsetzung der entsprechenden Cumarinderivate
mit Formaldehyd und Blausäure.
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Die für das Verfahren a) erforderlichen Ausgangsprodukte können nach
den Lehren des Patentes (Anmeldung Az. P 16 68 877 0) durch Umsetzung der entsprechenden
Amine mit den -IIalogen-ß-hydroxy-propylcumarinen bzw. den entsprechenden 3-(2',3'-Epoxypropyl)-cumarinen
hergestellt werden.
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Derartige Amine können beispielsweise sein: Methylaminoacetonitril,
n-Butylaminoacetonitril, Methylaminoessigsäureäthylester, Methylaminoacetamid, ß-Methylaminopropionsäureäthylester,
Amino-bis-(ß,ß'-propionsäureäthylester), Amino-bis-(ß,ß'-propionitril), ß-Methylaminopropionitril,
ß-n-Butylaminopropionsäureamid, γ-Methylaminobuttersäurediäthylamid, γ-Methylaminobuttersäureäthylester.
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Man gelangt zu den für das Verfahren a) erforderlichen Ausauch gangsprodukten,
wenn man Cumarinderivate der allgemeinen Formel
worin R1, lt2 und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit den entsprechenden
flalogenalkylnitrilen, Halogenalkylketonen, Halogenalkylcarbonsäureestem und Halogenalkylcarbonamiden
gegebenenfalls in Gegenwart eines
säurebindenden Mittels umsetzt.
Für den Fall, daß in den für das Verfahren a) erforderlichen Ausgangsprodukten der
Substituent X die Bedeutung eines Cyanäthyl-, Alkylcarbonyläthyl-, Akoxycarbonylä.thyl-
oder Amidocarbonyläthylrestes besitzt, lassen sich diese Verbindungen auch durch
Addition der obengenannten Cumarinderivate an die entsprechend substituierten α,
ß-ungesättigten Nitrile, Ketone, Carbonsäureester oder Carbonsäureamide herstellen.
Für die herstellung der Cyanomethylaminogruppen enthaltenden Ausgangsverbindungen
eignet sich auch die Umsetzung der entsprechenden Cumarinderivate mit Formaldehyd
und Blausäure.
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Die für die Verfahren b) und c) erforderlichen Ausgangsprodukte können
nach den Vorschranden des Patentes......
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................(Anmeldung Az. P 16 68 877 0) hergestellt werden.
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Die erfindungsgemäßen Derivate des Cumarins sind wertvolle Arzneimittel;
sie besitzen z. B. eine spezifische, coronargefäßerweitende Wirkung und sind in
dieser Hinsicht bekannten Stoffen dieser Art überlegen. Ihre Salze sind farblose,
kristalline, in Wasserleicht lösliche Substanzen.
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36,0 g (0,1 Mol) 3-(γ-N-Methyl-N-ß'-cyanäthylamino-ß-hydroxy
propyl )-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin werden in 300 ml wasserfreiem Benzol gelöst
und 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Nun tropft man unter Rühren innerhalb
von 30 Minuten bei Zimmertemperatur eine Lösung von 23 g (0,1 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid
in 100 ml wasserfreiem Benzol zu und rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Anschließend
rührt man noch 6 Stunden unter Rückfluß und saugt dann vom ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid
ab. Das Filtrat wird mehrere Male mit Wasser, 10%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung
und nochmals mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die
benzolische Lösung im Vakuum eingeengt.
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Den so erhaltenen, öligen Rückstand nimmt man in Essigester auf und
fällt durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das Ilydrochlorid des 3-(t N-Methyl-N-ß'-cyanäthylamino-ß-3',4',5'-trimethoxybenzoxy-propyl)-4-methyl-7,.8-dimethoxy-cumarin
in farblosen Nadeln vom Zers.P. 192-1930.
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Ausbeute: 32 g = 54,2% der Theorie.
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Das als Ausgangsprodukt erforderliche 3-(γ-N-Methyl-N-B' cyanäthylamino-ß-hydroxy-propyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin
kann
durch Umsetzung des 3-(γ-Chlor-ß-hydroxy-propyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarins
mit 13-Methylaminopropionitril analog der im Patent ...................(nnmeldung
Az.
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P 16 68 877 0), Beispiel 1, Absatz 2 angegebenen Methode hergestellt
werden.
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Das gleiche Ausgangsprodukt erhält man auch, wenn man Acrylnitril
an 3-(γ-N-Methylamino-ß-hydroxy-propyl)-4-methyl-7,8 dimethoxy-cumarin nach
folgender Vorschrift anlagert: 30,7 g (0,1 Mol) 3-(γ-N-Methylamino-ß-hydroxy-propyl)-4-methyl-7,8-imethoxy-cumarin,
hergestellt durch Umsetzung von 3- (ç-Chlor-ß-hydroxy-propyl )-4-methyl-7, 8-dimethoxycumarin
mit Methylamin analog dem im Patent (Anmeldung Az P 16 68 877 0 Beispiel 5, Absatz
1 angegebenen Verfahren, werden in 200 ml wasserfreiem Alkohol gelöst und dann mit
20 g frisch destilliertem Acrylnitril versetzt. Man riihrt 4 Stunden bei Zimmertemperatur
und dann noch 6 Stunden unter Rjickfluß. Nach dem Erkalten gibt man nochmals 20
g frisch destilliertes Acrylnitril hinzu und rührt zur Vervollständigung der Reaktion
6 Stunden unter Rückfluß. Anschließend wird <las Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt
und der Rüclcstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Die klar filtrierte Lösung stellt
man durch Eintragen von fester Pottasche alkalisch und nimmt die sich ölig abscheidende
Base in Essigester auf.
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Nach dem Trocknen wird die Essigesterlösung im Vakuum eingeengt. Man
erhält so 3-(γ-N-Methyl-N-ß'-cyanäthylamino-ßhydroxy-propyl )-4-methyl-7 ,8-dimethoxy-cumarin
als farbloses Ö1.
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Analog dem im Patent ..............0......(Anmeldung Az.: P 16 68
877 0) Beispiel 1, 1, Absatz 2 angegebenen Verfahren lassen sich die folgenden Ausgangsprodukte
herstellen: Allgemeine Formel:
(R2)2 R1 R 7,8(OCH3)2 CH3 -N(CH2CH2COOC2H5) ölig " " -N(CH2CH2CH2OC2H5)CH2CH2CONH
ölig 22 " " -N(CH2CH2CH2OC2H5)CH2CH2CN ölig " -N(C4H9)CH2CH2CONH2 160-163° " C3H7
-N(CH3)CH2CH2CN ölig " C6H5 -N(CH3)CH2CH2CN ölig " CH3 -N(CH3)-CH2CH2CH2-COOC2H5
ölig " " -N(CH3)CH2CH2CH2CON(C2H5)2 207°(Hydrochlorid) 6,7(OCH3)2 " -N(CH3)CH2CH2CN
ölig Analog dem in Beispiel 1. Absatz 3 angegebenen Verfahren lassen sich nachstehende
Ausgangsprodukte herstellen: (R2)2 R1 R Fp.
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7,8(OCH3)2 CH3 -N(CH3)CH2CH2COCH3 ölig " " -N(C4H9)CH2CH2COCH3 84°
In
analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, können aus den vorstehend genannten
Ausgangsprodukten folgende erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden: Allgemeine
Formel:
7,8(OCH3)2 CH3 -N(CH2CH2COOC2H5 108° " " -N(CH2CH2CH2OC2H5)CH2CH2CONH2 184° " "
-N(CH2CH2CH2OC2H5)CH2CH2CN 98°(Base) " " -N(C4H9)CH2CH2CONH2 103° " C3H7 -N(CH3)CH2CH2CN
121° " C6H5 -N(CH3)CH2CH2CN 123° " CH3 -N(CH3)CH2CH2CH2COOC2H5 70°(Zers.) " " -N(CH3)CH2CH2CH2CON(C2H5)2
75°(Zers.) 6,7(OCH3)2 " -N(CH3)CH2CH2CN 150°
40,7 g (0,1 Mol) 3-(γ-N-Methyl-N-ß'-äthoxycarbonyläthylamino-ß hydroxy-propyl
)-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin werden in 350 ml wasserfreiem Toluol gelöst und
nach Zugabe von 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin bei Zimmertemperatur eine Lösung von
27 g (0,1 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 100 ml wasserfreiem Toluol zugetropft.
Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur nachgeflihrt und dann 6
Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Frkalten saugt man vom ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid
ab und arbeitet das Filtrat, wie unter Beispiel i beschrieben, auf. Man erhält so
das Hydrochlorid des 3-(-N-Methyl-N-ß'-äthoxycarbonyläthylamino-ß-3',4',5'-trimethoxybenzoxy-propyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarins
in farblosen Kristallen vom Fp. 192°.
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Ausbeute: 28 g = 44% der Theorie.
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Das als Ausgangsprodukt erforderliche 3-(γ-N-Methyl-N-ß' athoxyearbonyläthylamino-ß-hydro,xy-propyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin
kann wie folgt hergestell't werden:
30,7 g (0,1 Mol) 3-(γ-Methylamino-ß-hydroxy-propyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin
werden in 250 ml Chlorbenzol gelöst und nach Zugabe von 10,6 g (0,1 Mol) Natriumcarbonat
und 27,3 g (0,2 Mol) ß-Chlor-propionsäureäthylester 15 Stunden unter Rückfluß gerührt.
Nach dem Erkalten saugt man von den anorganischen Salzen ab und engt das Filtrat
im Vakuum zur Trockne ein. Zur weiteren lteinigung wird der Rückstand in verdünnter
Salzsäure gelöst, die unlöslichen Anteile durch Ausäthern entfernt und dann mit
Pottasche alkalisch gestellt. Die ölig ausfallende Base wird in Essigester aufgenommen.
Nach dem Einengen der Essigesterlösung erhält man 3-(γ-N-Methyl-N-ß'-äthoxycarbonyläthylamino-ß-hydroxy-propyl)-4-methyl
7,8-dimethoxy-cumarin als farbloses Ö1.
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Ausbeute: 15 g = 37% der Theorie.
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Dns gleiche Produkt erhält man auch, wenn man 3-(&-Methylamino-ß-hydroxy-propyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin
mit Acrylsäureäthylester analog dem im Beispiel i, Absatz 3 angegebenen Verfahren
umsetzt.
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34,6 g (0,1 Mol) 3-(γ-N-Methyl-N-cyanmethylamino-ß-hydroxypropyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin
werden in 280 ml wasserfreiem Toluol gelöst und mit 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin
versetzt. Dann tropft man unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Lösung von 25,3
g (0,11 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 120 ml @ sserfreiem Toluol zu und
rtihrt 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Danach erhitzt man das Reaktionsgemisch zum
Sieden und riihrt noch 6 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Erkalten saugt man vom
ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid ab und engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne
ein.
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Den Rückstand löst man mit verdünnter Essigsäure und filtriert vom
Unlöslichen stab. Das Filtrat stellt man nun mit wässriger Pottaschelösung alkalisch
und nimmt die sich ölig abscheidende Base in Essigester auf. Nach dem Trocknen der
Essigesterlösung iiber Pottasche fällt man durch tropfenweise Zugabe von ätherischer
Salzsäure das 11ydrochlorid des 3* N-Methyl-N-cyanmethylaminoß-3t,4',5t-trimethoxybenzoxy-propyl)-4-methyl-7,8-dimethoxyo
cumarin in Form farbloser Kristalle vom Zers. P. 118-120 Ausbeute: 30 g = 52% der
Theorie.
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Das als Ausgangsprodukt eingesetzte 3-(γ-N-Methyl-N-cyanmethylamino-ß-hydroxy-propyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin
Irann wie folgt hergestellt werden: 20,8 g (0,2 Mol) Natriumbisulfit werden in 100
ml Wasser gelöst und dann unter Rühren und Kühlen tropfenweise mit 16 g einer 40%igen
Formaldehydlösung versetzt. Man rührt 15 Minuten nach und trägt danach 30,7 g (0,1
Mol) 3-(γ-N-Methylamino-N-ßhydroxy-propyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin,
hergestellt durch Umsetzung von 3-(γ-Chlor-ß-hydroxy-propyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin
mit Methylamin analog dem im Patent ..............(Anmeldung Az P 16 68 877 0) Beispiel
5, Absatz 1 angegebenen Verfahren in die Reaktionsmischung ein. Anschliessend tropft
man unter Rühren eine Lösung von 12 g Kaliumcyanid in 25 ml Wasser zu und riihrt
2 Stunden bei 35-40° nach.
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Nach dem Stehen über Nacht saugt was das kristallin abgeschiedene
Realrtionsprodukt ab und wäscht einige Male mit Wasser nach. Man erhält so das 3--N-Methyl-N-cyanmethylamino-!S-hydroxy-propyl
)-4-methyl-7 8-dimethoxy-cumarin in Form farbloser Nadeln vom Fp. 118-120°.
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Ausbeute: 29 g = 84% der Theorie.
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Zum gleichen Produkt gelangt man auch, wenn man 3-(γ-Methylamino-ß-hydroxy-propyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin
mit Chloracetonitril nach dem in Beispiel 2, Absatz 2 angegebenen Verfahren umsetzt.
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50,6 g (0,1 Mol) 3-(γ-Chlor-ß-3', 4', 5'-trimethoxybenzoxypropyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin,
hergestellt nach dem in Patent ...................(Anmeldung Az P 16 68 877 0) Beispiel
8, Absatz 2 angegebenen Verfahren und 10,6 g (0,1 Mol) Soda werden in 120 ml wasserfreiem
Chlorbenzol suspendiert und nach Zugabe von 12,6 g (0,1 Mol) ß-n-Butylaminopropionitril
15 Stunden bei 130° gerührt. Nach dem Erkalten saugt man vom ausgeschiedenen I(ochsalz
ab und engt das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Den so erhaltenen Rückstand löst
man in ca. 300 ml Essigester und schüttelt mit verdiinnter Salzsäure. Die wässrige,
salzsaure Lösung stellt man dann mit fester Pottasche alkalisch und nimmt das sich
ölig abscheidende Reaktionsprodukt in Äther auf. Nach dem Trocknen der ätherischen
Lösung über Pottasche fällt man durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas das Hydrochlorid
des 3» N-n-Butyl-N-ß'-cyanäthylamino-ß-3', 4', 5'-trimethoxybenzoxypropyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarins
in Form farbloser Nadeln vom Fp. 1740.
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Ausbeute: 31 g = 49 der Theorie.
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54,3 g (0,1 Mol) 3-(γ-n-Butylamino-N-ß-3', 4', 5'-trimethoxybenzoxy-propyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin,
hergestellt nach der im Patent ...............(Anmeldung Q Az o:Po.l.6..6.8..S.77,Q..)
Beispiel 5 angegebenen Vorschrift, und 10,6 g (0,1 Mol) Soda werden in 250 ml wasserfreiem
Chlorbenzol suspendiert und nach Zugabe von 9,8 g (0,13 Mol) Chloracetonitril 12
Stunden bei 1200 gerührt. Nach dem Erkalten saugt man von den anorganischen Salzen
ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand löst man in ca.
500 ml Essigester und schüttelt dann mit verdünnter Salzsäure. Die wässrige, salzsaure
Phase trennt man ab und stellt sie mit fester Pottasche alkalisch.
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Das sich ölig abscheidende Reaktionsprodukt nimmt man in Essigester
auf. Nach dem Trocknen über Pottasche fällt man durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas
das Hydrochlorid des 3-(γ-N-n-Butyl-N-cyanmethylamino-ß-3', 4', 5'-trimethoxybenzoxypropyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarins
ih Form farbloser Kristalle vom Zers.P. 800.
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Ausbeute: 31 g = 50,2% der Theorie.
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54,3 g (0,1 Mol) 3-(γ-n-Butylamino-ß-3', 4', 5'-trimethoxybenzoxy-propyl
)-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarin, hergestellt nach der im Patent .............o...
(Anmeldung Az. P 16 68 877 0 .......) Beispiel 5 angegebenen Vorschrift, werden
in 500 ml abs. Alkohol gelöst und dann tropfenweise mit 20 g (0,2 Mol) frisch destilliertem
Acrylsäureäthylester versetzt. Man rührt die Reaktionslösung 24 Stunden bei Zimmertemperatur
und setzt dayr zur Vervollständigung der Reaktion nochmals 20 g (0,2 Mol) frisch
destillierten Acrylsäureäthylester zu. Nach 12sttindigem Rühren bei Zimmertemperatur
engt man die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockne ein. Den so erhaltenen Rückstand
verriihrt man mit verdünnter Salzsäure. Zur weiteren Reinigung schüttelt man die
salzsaure Lösung; mit Äther aus und stellt die wässrige Phase anschließend mit fester
Pottasche alkalisch.
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Die sich ölig abscheidende Base nimmt man in Äther auf. Nach dem Trocknen
iiber Pottasche fällt man durch tropfenweise Zugabe von ätherischer Salzsäure das
Hydrochlorid des 3-(γ-N-n-Butyl-N-ß'-äthoxycarbonyläthylamino-ß-3', 4', 5'-trimethoxybenzoxy-propyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-cumarins
in Form farbloser Kristalle vom Fp. 173-174°.
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Ausbeute: 32 g = 47,2% der Theorie.
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Das gleiche Reaktionsprodukt erhält man auch, wenn man 3-(γ-n-Butylamino-ß-3',
4', 5'-trimethoxybenzoxy-propyl)-4-methyl-7 , 8-dimethoxy-cumarin mit ß-Chlorpropionsäureeitllylester
nach dem in Beispiel 2, Absatz 2 angegebenen Verfahren umsetzt.