DE1493854B1 - Benzanilide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Benzanilide und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1493854B1
DE1493854B1 DE19641493854 DE1493854A DE1493854B1 DE 1493854 B1 DE1493854 B1 DE 1493854B1 DE 19641493854 DE19641493854 DE 19641493854 DE 1493854 A DE1493854 A DE 1493854A DE 1493854 B1 DE1493854 B1 DE 1493854B1
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Jones William Glynne Moss
Crossley Neville Stanton
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Description

Gegenstand der Erfindung sind Benzanilide der allgemeinen Formeln A, B und C
HO Cl
R-CO-NH
wobei in A der Substituent R für den 2-Hydroxy-3.5.6-trichlorphenylrest, in B
HO CI
R-CO-NH
'5
Cl Cl
der Substituent R für den 2-Hydroxy-3,5-dibromphenyl-, Z-Hydroxy-B^-dichlorphenyl-, 2-Hydroxy-3.5,6-trichlorphenyl- oder 2-Hydroxy-3,5,6-trichIor-4-bromphenylrest und in C
HO Cl
R CO NH
Cl Cl
der Substituent R für den 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl- oder 2-Hydroxy-3,5,6-trichlorphenylrest steht, sowie deren pharmazeutisch brauchbaren Salze.
Besonders wertvoll sind:
3.3',5,5',6'-Pentachlor-2,2'-dihydroxybenzanilid, 3,3'.5,5',6-Pentachlor-2,2'-dihydroxybenzariilid,
3,3',4',5,5'-6,6'-Heptachlor-2,2'-dihydroxybenz-
anilid und
3,3',5.5',6,6'-Hexachlor-2,2'-dihydroxybenzanilid.
Als pharmazeutisch brauchbare Salze der neuen Benzanilidderivate sollen z. B. Alkali- und Erdalkalisalze. wie Natrium- und Calciumsalze, und die Salze von ungiftigen organischen Basen, wie Piperazin, genunnt werden.
Die neuen Benzanilidderivate können durch eine an sich bekannte Umsetzung hergestellt werden, bei welcher eine entsprechend substituierte Benzoesäure mit einem entsprechend substituierten Anilin umgesetzt wird.
An Stelle der Benzoesäure können auch reaktionsfähige Derivate, wie z. B. das Säurechlorid, verwendet werden.
Die Reaktion kann zweckmäßig in Gegenwart eines Verdünnungs- oder Lösungsmittels, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Diäthyläther, Cyclohexan, Diisobutylen. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Di-n-butyläther durchgeführt werden, und sie kann durch Erwärmung beschleunigt oder zum Abschluß gebracht werden.
Die Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin, Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin oder eines Überschusses des genannten Aminophenolderivats durchgeführt werden.
Die Reaktion kann gegebenenfalls auch in Gegenwart eines anorganischen Katalysators, z. B. Aluminiumchlorid oder Titanchlorid, durchgeführt werden.
Die Reaktion zwischen der genannten Carbonsäure und dem genannten Anilinderivat kann gegebenenfalls in Gegenwart eines Entwässerungsmittels, z. B. Ν,Ν'-Dicyclohexylcyanamid, vorgenommen werden.
Die reaktionsfähigen Derivate der genannten Carbonsäure können zweckmäßig in Form einer Lösung in einem inerten Lösungsmittel dargestellt werden, und die so erhaltene Lösung kann im oben angegebenen Verfahren ohne Reinigung oder Abtrennung des reaktionsfähigen Derivats der genannten Carbonsäure verwendet werden. Die Carbonsäure kann also in ein reaktionsfähiges Derivat dadurch umgewandelt werden, daß sie mit- beispielsweise Thionylchlorid, Phosphor(III)-bromid oder Phosphor(III)-chIorid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, und einer Base, wie Pyridin, in Reaktion gebracht wird; die entstehende Lösung des reaktionsfähigen Derivats kann zur Herstellung der erfindungsgemäßen Derivate im oben angegebenen Verfahren Verwendung finden.
Die Benzanilidderivate nach der Erfindung wirken zur Beseitigung von Helminthen, z. B. Lebergel, bei Haustieren und sind deshalb wertvoll bei der Behänd- M lung von Menschen und Tieren, die von Helminthen befallen sind. Sie sind dafür gebräuchlichen Mitteln (Tetrachlorkohlenstoff, Hexachloräthan, »Hexachlorophen«) hinsichtlich des therapeutischen Verhältnisses (LDs0ZED95) überlegen.
Die Erfindung wird an Hand der Beispiele näher erläutert, wobei alle angegebenen Teile Gewichtsteile darstellen.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 6,2 Teilen 3,5-Dichlorsalicylsäure, 3,6 Teilen Thionylchlorid. 35Teilen Benzol und 0,1 Teil Pyridin wird ' J2 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Die entstehende Lösung wird abgekühlt und dazu anschließend 6,4 Teile 2-Amino-3,4,6-trichlorphenoI zugegeben. Nach löstündiger Erwärmung unter Rückfluß wird das Gemisch abgekühlt und filtriert. Das feste Filtrat wird mit 20 Teilen einer 9%igen wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gerührt und das erhaltene Gemisch filtriert. Das feste Filtrat wird dann aus o-Dichlorbenzol herauskristallisiert, so daß 3,3', A 5,5',6'-Pentachlor-2,2/-dihydroxybenzanilid erhalten ™ wird, das einen Schmelzpunkt von 224° C hat.
Beispiel 2
Das Verfahren nach Beispiel 1 wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß die 6.2 Teile 3,5-Dichlorsalicylsäure und die 6,4 Teile 2-Amino-3,4,6-trichlorphenol durch molekular äquivalente Mengen an entsprechend substituierter Salicylsäure bzw. an entsprechend substituiertem 2-Aminophenol ersetzt werden.
Die folgenden Verbindungen werden dementsprechend erhalten:
3,3',5,5',6-Pentachlor-2,2'-dihydroxybenzanilid
(Schmelzpunkt 209 bis 21 IC),
(Schmelzpunkt 226" C),
3,3',4',5.5',6,6'-Heptachlor-2,2'-dihydroxybenzanilid
(Schmelzpunkt 243CC),
4-Brom-3,3',5,5',6,6'-hexachlor-2,2'-dihydroxybenzanilid
(Schmelzpunkt 2640C),
3.3',4'.5.5',6'-Hexachlor-2,2'-dihydroxybenzaniIid (Schmelzpunkt 215 bis 216 C),
anilid-(Schmelzpunkt 239CC).
Beispiel 3
21 Teile S.S-Dichlorsalicyloylchlorid werden allmählich einer gerührten Suspension von 21 Teilen 2-Amino-3,4,6-trichlorphenol in 100 Teilen Toluol zugegeben, worauf das Gemisch 16 Stunden bei 100° C gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und filtriert; das feste Filtrat wird mit Wasser gerührt und dann mit einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung unter Rühren vermengt. Das so erhaltene feste Filtrat wird aus o-Dichlorbenzol umkristallisiert, wobei 3,3',5.5',6'-PentachIor-2,2'-dihydroxybenzanilid (Schmelzpunkt 224° C) entsteht.
3 a) 4,6 Teile Natrium werden in kleinen Mengen 500 Teilen Methanol zugegeben, und der entstehenden Natriummethoxydlösung in Methanol 43,6 Teile 3,3',5,5',6,6'-Hexachlor-2,2'-dihydroxybenzanilid zugesetzt. Das Gemisch wird so lange gerührt, bis sich der schwebende Feststoff gelöst hat, worauf die Lösung unter vermindertem Druck verdunstet wird. Als Verdampfungsrückstand wird das Dinatriumsalz des 3,3',5,5',6,6'-HexachIor-2.2'-dihydroxybenzanilids erhalten.
3 b) Eine Lösung von 5 Teilen Calciumchlorid in 20 Teilen Wasser wird einer Lösung von 10 Teilen des Dinatriumsalzes von 3,3'.5,5',6.6'-Hexachlor-2,2'-dihydroxybenzanilid in 100 Teilen Wasser zugegeben und das Gemisch so lange gerührt, bis sich die Ausscheidung von Feststoff aus der Lösung vollendet hat. Nach dem Filtrieren des Gemisches wird dieser Feststoff mit Wasser gespült und bei 50 C getrocknet. Es wird so das Calciumsalz des 3,3',5,5',6,6'-Hexachlor-2,2'-dihydroxybenzanilids erhalten.
3 c) 20 Teile Piperazinhexahydrat werden einer Lösung von 40 Teilen 3.3 .5,5'.6.6'-Hexachlor-2,2'-dihydroxybenzanilid in 300 Teilen Methanol zugegeben und das entstehende Gemisch so lange auf Raumtemperatur gehalten, bis sich die Ausscheidung von Feststoff aus der Lösung im wesentlichen vollendet hat. Nach Filtrieren des Gemisches wird dieser Feststoff mit Methanol abgespült und dann getrocknet und das Monopiperazinsalz des 3,3'.5,5'.6,6'-Hexachlor-2.2'-dihydroxybenzanilids erhalten.
Beispiel 4
Ein aus 10.75 Teilen 3.5.6-Trichlorsalicylsäure, 3,1 Teilen Thionylchlorid und 50 Teilen trockenem Benzol bestehendes Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Der entstehenden klaren Lösung wird eine aus 4 Teilen Triäthylamin und 7,2 Teilen 2-Amino-4,6-dichlorphenol in 15 Teilen trockenem Benzol bestehende Lösung zugegeben. Nach 12stündiger Erwärmung unter Rückfluß wird das Gemisch abgekühlt und anschließend mit 100 Teilen einer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung extrahiert. Der alkalische Extrakt wird mit 5%iger Salzsäure angesäuert, der ausgeschiedene Feststoff abgefiltert und mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Essigsäure nacheinander gewaschen. Der entstehende Rückstand wird aus Eisessig umkristallisiert. Es wird so 3,3',5,5',6 - Pentachlor - 2,2' - dihydroxybenzanilid (Schmelzpunkt 209C) erhalten.
Beispiel 5
Eine aus 48,6 Teilen 3,5,6-Trichlorsalicylsäure und 35,6 Teilen 2-Amino-4,6-dichIorphenol in 400 Teilen trockenem Tetrahydrofuran bestehende Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und gerührt, während eine aus 40,8 Teilen Dicyclohexylcarbodiimid in 100 Teilen Tetrahydrofuran bestehende Lösung innerhalb von 2 Stunden zugegeben wird. Das entstehende Gemisch wird weitere 12 Stunden bei 18°C gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, worauf der feste Rückstand aus Essigsäure umkristallisiert wird. Es wird so 3,3',5,5',6-Pentachlor-2,2'-dihydroxybenzanilid (Schmelzpunkt 2090C) erhalten.
Beispiel 6
Ein aus 48.3 Teilen 3,5,6-Trichlorsalicylsäure, 22 Teilen Thionylchlorid und 400 Teilen trockenem Toluol bestehendes Gemisch wird gerührt und 45 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Das Toluol wird dann unter vermindertem Druck so weit abdestilliert, bis das Volumen um etwa zwei Drittel vermindert ist. Dem Gemisch werden nun 25 Teile Pyridin und eine aus 35 Teilen 2-Amino-4,6-dichlorphenol in 250 Teilen warmem Toluol bestehende Lösung zugegeben. Das entstehende Gemisch wird gerührt und 16 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Dann wird unter vermindertem Druck eingedampft, bis das Volumen um etwa zwei Drittel verringert ist, worauf das Gemisch abgekühlt und filtriert wird. Das Filtrat wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und dann aus Essigsäure umkristallisiert.
Es wird so 3.3',5,5',6-Pentachlor-2,2'-dihydroxybenzanilid (Schmelzpunkt 2090C) erhalten.
Beispiel 7
Ein aus 3.6 Teilen 2-Amino-4,6-dichlorphenol, 5,8 Teilen 3,5,6-Trichlorsalicylsäure und 40Teilen trokkenem Toluol bestehendes Gemisch wird gerührt und auf 90 bis 95 C erwärmt, wobei 2,2 Teile Thionylchlorid innerhalb von 45 Minuten langsam zugegeben werden. Das Gemisch wird dann 16 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wird anschließend unter vermindertem Druck eingedampft und der dabei entstehende Rückstand mit 40 Teilen warmem Äthanol extrahiert. 10 Teile Wasser und 1 Teil Aktivkohle werden dem äthanolischen Extrakt zugegeben, und das erhaltene Gemisch dann filtriert. Nun werden 20 Teile Wasser zugesetzt und der dabei ausgeschiedene Feststoff abgefiltert, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und anschließend aus Essigsäure umkristallisiert. Es wird so 3,3',5,5',6-Pentachlor-2,2'-dihydroxybenzanilid (Schmelzpunkt 2090C) erhalten.
7a) Das Verfahren nach Beispiel 3a) wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß die 43,6 Teile 3,3',5,5'. 6,6' - Hexachlor - 2,2' - dihydroxybenzanilid durch 40,1 Teile 3.3',5.5',6-Pentachlor-2,2'-dihydroxybenzanilid ersetzt werden. Es wird so das Dinatriumsalz des 3,3'.5.5',6-Pentachlor-2,2'-dihydroxybenzanilids erhalten.
7b) Das Verfahren nach Beispiel 3b) wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß die 10 Teile Dinatriumsalz von 3.3',5,5',6,6'-HexachIor-2,2'-dihydroxybenzanilid durch 9,2 Teile Dinatriumsalz von 3,3',5,5', 6-PentachIor-2,2'-dihydroxybenzanilid ersetzt werden.
Es wird also das Calciumsalz des 3,3',5,5',6-Pentachlor-2.2'-dihydroxybenzaniIids erhalten.
7 c) Das Verfahren nach Beispiel 3 c) wird wiederholt, mit dem Unterschied, daß die 40 Teile 3,3',5,5', 6,6-Hexachlor-l^'-dihydroxybenzaniliddurch38TeiIe 3.3',5.5',6-Pentachlor-2,2'-dihydroxybenzaniIid ersetzt werden. Es wird so als Iederfarbener Feststoff das Monopiperazinsalz des 3,3',5,5',6-PentachIor-2,2'-dihydroxybenzanilids erhalten.
Beispiel 8
Ein Gemisch aus 10 Teilen 4'-NitrophenyI-3,5,6-trichlorsalicylat, 9,8 Teilen 2-Amino-4,6-dichIorphenoI und 120 Teilen Dimethylformamid wird 20 Stunden auf 100: C erwärmt. Die entstehende Lösung wird im wannen Zustand auf 100 Teile Eis gegossen. Der dadurch erzeugte feste Niederschlag wird aus Essigsäure in Gegenwart von Knochenkohle umkristallisiert. Es wird so 3,3\5,5',6-Pentachlor-2,2'-dihydroxybenzanilid (Schmelzpunkt 2090C) erhalten.
Das in diesem Verfahren als Ausgangsstoff benutzte 4'-Nitrophenyl-3,5,6-trichlorsalicylat war wie folgt erzeugt worden:
Ein Gemisch aus 12,1 Teilen 3,5,6-Trichlorsalicylsäure, 7 Teilen 4-NitrophenoI, 3,5 Teilen Phosphorpentachlorid und 75 Teilen Xylol wird 3,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die erhaltene Lösung wird 16 Stunden auf 18° C gehalten und dann einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Der feste Rückstand wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung zerrieben und aus Benzol umkristallisiert. Es wird so 4'-Nitrophenyl-3,5,6-trichlorsalicylat (Schmelzpunkt 178C) erhalten.
Beispiel 9
35
Ein Gemisch aus 12 Teilen 3,5,6-Trichlorsalicylsäure, 2,5 Teilen Phosphortrichlorid und 24 Teilen Toluol wird 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Diesem Reaktionsgemisch werden dann 8 Teile 2 - Amino - 4,6 - dichlorphenol zugegeben und dann 12 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wird nach erfolgter Abkühlung filtriert, das Filtrat mit Wasser und dann mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Der feste Rückstand wird aus Essigsäure umkristallisiert. Es wird so 3,3',5,5',6-Pentachlor-2,2'-dihydroxybenzanilid (Schmelzpunkt 209 bis 2110C) erhalten.
Beispiel 10
Ein Gemisch aus 6 Teilen 3,5,6-TrichIorsalicylsäure, 4 Teilen Phosphortrichlorid und 24 Teilen Toluol wird 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Diesem Reaktionsgemisch werden dann 8 Teile 2-Amino-4,6-dichlorphenoI zugegeben, 16 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wird abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird aus Essigsäure umkristallisiert. Es wird so 3,3',5,5',6-Pentachlor-2,2'-dihydroxybenzanilid (Schmelzpunkt 209 bis 21Γ C) erhalten.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Benzanilid der allgemeinen Formel
    HO Cl
    R-CO-NH
    in der R für den 2-Hydroxy-3,5,6-trichlorphenylrest steht, sowie deren pharmazeutisch brauchbaren Salze.
    2. Benzanilide der allgemeinen Formel
    HO CI
    R-CO-NH
    Cl Cl
    in der R für den 2-Hydroxy-3,5-dibromphenyl-, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl-, 2-Hydroxy-3,5,6-trichlorphenyl- oder 2-Hydroxy-3,5,6-trichlor-4-bromphenylrest steht, sowie deren pharmazeutisch brauchbaren Salze.
    3. Benzanilide der allgemeinen Formel
    HO Cl
    R-CO-NH
    Cl CI
    in der R für den 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl- oder 2-Hydroxy-3,5,6-trichlorphenylrest steht, sowie deren pharmazeutisch brauchbaren Salze.
    4. Verfahren zur Herstellung des Benzanilids nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-Hydroxy-3,5,6-trichlorbenzoesäure mit 2-Hydroxy-3,5-dichloranilin umsetzt und gegebenenfalls mit einer Base reagieren läßt.
    5. Verfahren zur Herstellung der Benzanilide nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-Hydroxy-3,5-dibrom-, 2 - Hydroxy - 3,5 - dichlor -, 2 - Hydroxy-3,5,6 - trichlor - oder 2 - Hydroxy - 3,5,6 - trichlor-4-brombenzoesäure mit 2-Hydroxy-3,5,6-trichloranilin umsetzt und gegebenenfalls mit einer Base reagieren läßt.
    6. Verfahren zur Herstellung der Benzanilide nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-Hydroxy-3,5-dichlor- oder 2-iIydroxy-3,5,6-trichlorbenzoesäure mit 2-Hydroxy-3,4,5,6-tetrachloranilin umsetzt und gegebenenfalls mit einer Base reagieren läßt.
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