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Verfahren zur Herstellung von Cyclohexenylalkylbarbitursäuren. In
der Patentschrift 293 163 sind u. a. unsymmetrisch disubstituierte
Barbitursäuren beschrieben, die neben einem alicyclischen Rest noch einen Alkylrest
enthalten.
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Es wurde nun gefunden, daß die bisher noch unbekannten Cyclohexenylalkylbarbitursäuren,
welche neben dem ungesättigten alicyclischen Rest einen (gesättigten oder ungesättigten)
Alkylrest enthalten, in ihrer therapeutischen Wirkung den in der Patentschrift
293 163 beschriebenen Verbindungen noch überlegen sind, Einerseits sind die
neuen Verbindungen von geringerer Giftigkeit, anderseits ist die Beschaffenheit
des Schlafes eine weit bessere. Insbesondere rufen die neuen Verbindungen nicht
die Rausch- und Aufregungszustände hervor, wie sie bei Anwendung der Verbindungen
der Patentschrift 2 93 163 zu beobachten sind.
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Wie die Gegenüberstellung der folgenden Formeln:
zeigt, nehmen die neuen Verbindungen in chemischer Hinsicht eine
Mittelstellung zwischen den Produkten der PatentsGhriften --47 952
und
293 163 ein. Zur Darstellung der neuen Barbitursäurederivate verfährt man
in der Weise, daß man die Malonester bzw. Cyanessigester der allgemeinen Formel:
worin R, einen Cyclohexenylrest, R. einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest
bedeutet, oder ihre Derivate, wie z. B. die entsprechenden Säurechloride, Ester,
Amide, Amidester, Nitrile usw., nach den für die Darstellung der Barbitursäure und
ihrer am Kohlenstoff alkylierten oder arylierten Derivate üblichen Methoden in Barbitursäuren
überführt. Man kann auch in der Weise verfahren, daß man zunächst in die durch einen
der obengenannten Substituenten in 5-Stellung substituierten Barbitur.säuren oder
in geeignete Ausgangsstoffe zur Herstellung dieser Barbitursäuren den zweiten Substituenten
einführt und die so erhaltenen Zwischenprodukte gegebenenfalls in die Barbitursäuren
überführt. Dabei können die erwähnten monosubstituierten Barbitursäuren bzw. ihre
Ausgangsstoffe entweder aus monosubstituierten Malonestern bzw. Cyanessigestern
oder ihren Derivaten hergestellt oder aber auch durch Einführung eines der genannten
Substituenten in die Barbitursäure bzw. ihre Ausgangsstoffe erhalten worden sein.
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Die Herstellung der neuen Produkte verläuft mit bemerkenswerter Leichtigkeit
und mit guten Ausbeuten. Sterische Hinderungen machen sich nicht bemerkbar. Die
neuen Schlafmittel, wie z. B. die in Beispiel 3 beschriebene A-i,---Cyclohexenyläthylbarbitursäure,
sind als unsymmetrisch gebaute Körper besonders bequem und billig zugärigliche Arzileimittel.
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Beispiel i.
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47o Gewichtsteile Monoäthyhnalonsäureester werden unter Eiskühlung
und Rühren in eine Lösung von 57,5 Gewichtsteilen Natrium in 76o Gewichtsteilen
absolutem Alkob-ol eingetragen. Der gebildete Natriummonoäthylmalonsäureester wird
hierauf ohne Eisküh- i lung allmählich mit 42o Gewichtsteilen i-Brom-A-2,3-cyclohexen
versetzt. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich, scheidet Natriumbromid aus und ist
nach kurzer Zeit neutral. Das Natriumbromid wirdabgenutscht, das Filtrat durch Destillation
von Alkohol befreit, der Rückstand in Wasser au#-genommen, abgehoben, über Chlorcaleiurn
getrocknet und im Vakuum destilliert. Der A-22, 3-Cycloh-exenyläthyhnalonsälireester
siedet bei 149 bis 15 1' unter 12 nun Druck. 46 Gewichtsteile Natrium werden
in 86o Gewichtsteilen Alkohol gelöst, go Gewichtsteile Harnstoff in die erkaltete
Natriumäthylatlösung eingetragen und nach Lösen des Harnstoffs Mit 27o Gewichtsteilen
A- 2, 3 - Cyclohexenyläthyhnalonsäureester versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 6 Stunden gekocht, durch Vakuumdestillation vom Alkohol befreit, in
Wasser aufgenommen und mit Essigsäure die A - 2, 3 - Cyclohexenyläthylbarbitursäure
vom
Schmelzpunkt 172' gefällt. Beispiel 2.
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5od Gewichtsteile Monoallylüialönsäureegter werden iinte-r-Rühren
tuid Eiskühlung in eine Lösung von 57,5 Gewichtsteilen Natrium in 76o Gewichtsteilen
absolutem Alkohol eingetragen. 'Der -gebildete Notriuninionoallylmalonsäureester
wird hierauf ohne Eiskühlung allmählich mit 4?o Gewichtsteilen i-Brom-A-2,3rcyclohexen
versetzt. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich, scheidet Natriumbromid aus und ist
nach dem Eintragen neutral. Die Alifarbeitung, die wie oben- ausgeführt wird, ergibt
den bei i5o bis 152 unter 8 mm Druck siedenden, A-2,3-CyQlohexenyl allyhnalonsäureester.
46 Gewichtsteile Natrium werden in 85occm absolutem Alkohol gelöst, go Gewichtsteile.
Harnstoff Ür die erkaltete Natriumäthylatlö-sung- eingetragen und nach Lösung desselben
mit 28o Gewichtsteilen A-2, 3-CYc10-hexenylaUylmalons,äur.eester versetzt.
Das Reaktionsgemisch -wird 6 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Die Aufarbeitung
geschiellt in gleicher Weise wie in Beispiel i und gibt die bei 149' schmelzende
A- 2, 3-Cyclohexenylallylbarbitiirs-äur.e.
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Beispiel 3.
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772 Gewichtsteile A - i, -- - Cyclohexenylcyanessigsäureester
(vgl. joumal of the chem. sOc. 93 [igo8], S. 1958) werden unt6r Rühren
und Eiskühlung in eine Lösung von o2 Gewichtsteilen Natrium in i2oo Gewichtsteilen
absolutemAlkohol
eingetragen. Der gebildete Natrium-A-I, 2-Cyclohexenyleyanessigsäureester wird hierauf
ohne Eiskühlun- mit b# 75o Gewichtsteilen Äthyljodid allmählich versetzt. Das Reaktionsgemisch
erwärmt sich, scheidet Natriumjodid aus und ist nach kurzer Zeit neutral. Die nach
Beispiel i ausgeführte Aufarbeitung ergibt den bei 1250 unter 4mm Druck siedenden
A- i, 2-Cyclohexenyläthylcyanessigsäureest,er. 72 Gewichtsteile Natrium
werden in io86 Gewichtsteilen absolutem Al-
kohol gelöst und 33/4 Stunden
Mit 285 Gewichtsteilen Guanidinsulfat gekocht. Alsdann werden 22 1 Gewichtsteile
A - 1, 2 - Cyclo -hexenyläthylcyanessigsäureester zugesetzt und 12
Stunden weitergekocht. Der nach dem Abdestillieren des Alkohols ausgefallene Rückstand
wird mit der zehnfachen Menge verdünnter Schwefelsäure gekocht und die ausgeschiedene
A - i, 2-Cyclohexenyläthylbarbitursäure aus heißem Wasser umkristallisiert.
Der Schmelzpunkt liegt bei 170'.
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An Stelle von A-i,2-Cyclohexenylcvanessigsäureester können in analoger
Weise auch A-i,2-iMethylcyclohexenyleyanessigester usw. Anwendung finden.