DE442655C - Verfahren zur Herstellung von Cyclohexenylalkylbarbitursaeuren - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Cyclohexenylalkylbarbitursäuren. In der Patentschrift 293 163 sind u. a. unsymmetrisch disubstituierte Barbitursäuren beschrieben, die neben einem alicyclischen Rest noch einen Alkylrest enthalten.
• Es wurde nun gefunden, daß die bisher noch unbekannten Cyclohexenylalkylbarbitursäuren, welche neben dem ungesättigten alicyclischen Rest einen (gesättigten oder ungesättigten) Alkylrest enthalten, in ihrer therapeutischen Wirkung den in der Patentschrift 293 163 beschriebenen Verbindungen noch überlegen sind, Einerseits sind die neuen Verbindungen von geringerer Giftigkeit, anderseits ist die Beschaffenheit des Schlafes eine weit bessere. Insbesondere rufen die neuen Verbindungen nicht die Rausch- und Aufregungszustände hervor, wie sie bei Anwendung der Verbindungen der Patentschrift 2 93 163 zu beobachten sind.
• Wie die Gegenüberstellung der folgenden Formeln: zeigt, nehmen die neuen Verbindungen in chemischer Hinsicht eine Mittelstellung zwischen den Produkten der PatentsGhriften --47 952 und 293 163 ein. Zur Darstellung der neuen Barbitursäurederivate verfährt man in der Weise, daß man die Malonester bzw. Cyanessigester der allgemeinen Formel: worin R, einen Cyclohexenylrest, R. einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest bedeutet, oder ihre Derivate, wie z. B. die entsprechenden Säurechloride, Ester, Amide, Amidester, Nitrile usw., nach den für die Darstellung der Barbitursäure und ihrer am Kohlenstoff alkylierten oder arylierten Derivate üblichen Methoden in Barbitursäuren überführt. Man kann auch in der Weise verfahren, daß man zunächst in die durch einen der obengenannten Substituenten in 5-Stellung substituierten Barbitur.säuren oder in geeignete Ausgangsstoffe zur Herstellung dieser Barbitursäuren den zweiten Substituenten einführt und die so erhaltenen Zwischenprodukte gegebenenfalls in die Barbitursäuren überführt. Dabei können die erwähnten monosubstituierten Barbitursäuren bzw. ihre Ausgangsstoffe entweder aus monosubstituierten Malonestern bzw. Cyanessigestern oder ihren Derivaten hergestellt oder aber auch durch Einführung eines der genannten Substituenten in die Barbitursäure bzw. ihre Ausgangsstoffe erhalten worden sein.
• Die Herstellung der neuen Produkte verläuft mit bemerkenswerter Leichtigkeit und mit guten Ausbeuten. Sterische Hinderungen machen sich nicht bemerkbar. Die neuen Schlafmittel, wie z. B. die in Beispiel 3 beschriebene A-i,---Cyclohexenyläthylbarbitursäure, sind als unsymmetrisch gebaute Körper besonders bequem und billig zugärigliche Arzileimittel.
• Beispiel i.
• 47o Gewichtsteile Monoäthyhnalonsäureester werden unter Eiskühlung und Rühren in eine Lösung von 57,5 Gewichtsteilen Natrium in 76o Gewichtsteilen absolutem Alkob-ol eingetragen. Der gebildete Natriummonoäthylmalonsäureester wird hierauf ohne Eisküh- i lung allmählich mit 42o Gewichtsteilen i-Brom-A-2,3-cyclohexen versetzt. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich, scheidet Natriumbromid aus und ist nach kurzer Zeit neutral. Das Natriumbromid wirdabgenutscht, das Filtrat durch Destillation von Alkohol befreit, der Rückstand in Wasser au#-genommen, abgehoben, über Chlorcaleiurn getrocknet und im Vakuum destilliert. Der A-22, 3-Cycloh-exenyläthyhnalonsälireester siedet bei 149 bis 15 1' unter 12 nun Druck. 46 Gewichtsteile Natrium werden in 86o Gewichtsteilen Alkohol gelöst, go Gewichtsteile Harnstoff in die erkaltete Natriumäthylatlösung eingetragen und nach Lösen des Harnstoffs Mit 27o Gewichtsteilen A- 2, 3 - Cyclohexenyläthyhnalonsäureester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden gekocht, durch Vakuumdestillation vom Alkohol befreit, in Wasser aufgenommen und mit Essigsäure die A - 2, 3 - Cyclohexenyläthylbarbitursäure vom Schmelzpunkt 172' gefällt. Beispiel 2.
• 5od Gewichtsteile Monoallylüialönsäureegter werden iinte-r-Rühren tuid Eiskühlung in eine Lösung von 57,5 Gewichtsteilen Natrium in 76o Gewichtsteilen absolutem Alkohol eingetragen. 'Der -gebildete Notriuninionoallylmalonsäureester wird hierauf ohne Eiskühlung allmählich mit 4?o Gewichtsteilen i-Brom-A-2,3rcyclohexen versetzt. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich, scheidet Natriumbromid aus und ist nach dem Eintragen neutral. Die Alifarbeitung, die wie oben- ausgeführt wird, ergibt den bei i5o bis 152 unter 8 mm Druck siedenden, A-2,3-CyQlohexenyl allyhnalonsäureester. 46 Gewichtsteile Natrium werden in 85occm absolutem Alkohol gelöst, go Gewichtsteile. Harnstoff Ür die erkaltete Natriumäthylatlö-sung- eingetragen und nach Lösung desselben mit 28o Gewichtsteilen A-2, 3-CYc10-hexenylaUylmalons,äur.eester versetzt. Das Reaktionsgemisch -wird 6 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Die Aufarbeitung geschiellt in gleicher Weise wie in Beispiel i und gibt die bei 149' schmelzende A- 2, 3-Cyclohexenylallylbarbitiirs-äur.e.
• Beispiel 3.
• 772 Gewichtsteile A - i, -- - Cyclohexenylcyanessigsäureester (vgl. joumal of the chem. sOc. 93 [igo8], S. 1958) werden unt6r Rühren und Eiskühlung in eine Lösung von o2 Gewichtsteilen Natrium in i2oo Gewichtsteilen absolutemAlkohol eingetragen. Der gebildete Natrium-A-I, 2-Cyclohexenyleyanessigsäureester wird hierauf ohne Eiskühlun- mit b# 75o Gewichtsteilen Äthyljodid allmählich versetzt. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich, scheidet Natriumjodid aus und ist nach kurzer Zeit neutral. Die nach Beispiel i ausgeführte Aufarbeitung ergibt den bei 1250 unter 4mm Druck siedenden A- i, 2-Cyclohexenyläthylcyanessigsäureest,er. 72 Gewichtsteile Natrium werden in io86 Gewichtsteilen absolutem Al- kohol gelöst und 33/4 Stunden Mit 285 Gewichtsteilen Guanidinsulfat gekocht. Alsdann werden 22 1 Gewichtsteile A - 1, 2 - Cyclo -hexenyläthylcyanessigsäureester zugesetzt und 12 Stunden weitergekocht. Der nach dem Abdestillieren des Alkohols ausgefallene Rückstand wird mit der zehnfachen Menge verdünnter Schwefelsäure gekocht und die ausgeschiedene A - i, 2-Cyclohexenyläthylbarbitursäure aus heißem Wasser umkristallisiert. Der Schmelzpunkt liegt bei 170'.
• An Stelle von A-i,2-Cyclohexenylcvanessigsäureester können in analoger Weise auch A-i,2-iMethylcyclohexenyleyanessigester usw. Anwendung finden.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Cyclohexenylalkylbarbitursäuren der allgemeinen Formel: worin R, einen Cyclohexenylrest, R. einen gesättigten oder ungesättigten #iikylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Cyclohexenylalkylmalonsäuren oder Cyanessigsäuren bzw. ihre Derivate in üblicher Weise in die entsprechenden Barbitursäuren überführt.
2. 2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man in durch einen der genannten Substituenten substituierte Barbitursäuren oder ihreAusgangsstoffe den zweiten Substituenten einführt und die so erhaltenen Zwischenprodukte gegebenenfalls in Barbitursäuren überführt.