AT158647B

AT158647B - Verfahren zur Darstellung von 2-Alkyl- bzw. 2-Phenylalkyl-4-amino-5-aminoalkylpyrimidinen.

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Publication number: AT158647B
Authority: AT
Original assignee: Ig Farbenindustrie Ag
Priority date: 1936-05-14
Filing date: 1937-04-27
Publication date: 1940-04-25

Description

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Es wurde gefunden, dass man zu den technisch wertvollen 2-Alkyl- bzw. 2-Phenylalkyl-4-amino- 5-aminoalkylpyrimidinen gelangt, wenn man Derivate aliphatischer Carbonsäurenitrile, die einerseits eine Oxymethylen-bzw. verätherte Oxymethylengruppe oder eine Carbonsäureestergruppe, andererseits eine geschützte Aminoalkylgruppe oder einen in die Aminoalkylgruppe überführbaren Rest am a- Kohlen- stoffatom gebunden enthalten, mit Amidinen von Alkyl-oder Phenylalkylearbonsäuren zu 2-Alkylbzw. 2-Phenylalkyl-4-aminopyrimidinen kondensiert, hierauf die in 6-Stellung allenfalls vorhandene Oxo-bzw.

Oxygruppe nach an sich bekannten Arbeitsweisen in Wasserstoff und die in 5-Stellung stehende, in eine Aminoalkylgruppe überführbare Gruppe in an sich üblicher Weise in diese Gruppe umwandelt.

Lässt man z. B. Aeetamidin auf ein Acetonitril einwirken, das einerseits durch den Formylrest andererseits durch eine Aeylaminoalkylgruppe oder eine andere in die Aminoalkylgruppe überführbare Gruppe substituiert ist, so erhält man zunächst 4-Amino-2-alkylpyrimidine, die in 5-Stellung eine
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halten. Die in 5-Stellung stehende Gruppe wird in an sich bekannter Weise in die Aminoalkylgruppe umgewandelt. Eine Acylaminoalkylgruppe wird z. B. zur Aminoalkylgruppe verseift ; andere Substituenten, die in die Aminoalkylgruppe übergeführt werden können, sind beispielsweise Carbonsäureester-, Carbonsäureamid-, Alkylearbonsäure-und Alkylearbonsäureestergruppen, ferner Oxy-, Alkoxy-, Oxyiminoalkylgruppen und die Cyangruppe.

Die Alkylcarbonsäure- und die Alkylearbonsäureester- gruppen werden zunächst in die Carbonsäureamidgruppe umgewandelt und letztere nach den üblichen Abbaureaktionen in die Aminoalkylgruppen übergeführt. Die Carbonsäureestergruppe wird gleichfalls zunächst in die Amidgruppe und diese in die Cyangruppe umgewandelt. Cyangruppen und Oximinoalkylgrupnen werden zu den Aminoalkylgruppen reduziert ; Oxyalkyl-und Alkoxyalkylgruppen werden zweckmässig über die Halogenalkylgruppe in die Aminoalkylgruppe umgewandelt.

Kondensiert man eine Amidinverbindung einer Alkylcarbonsäure mit einem Acetonitril, das einerseits durch eine Carbonsäureestergruppe andererseits durch eine Aminoalkyl- bzw. geschützte Aminoalkylgruppe oder einen in die Aminoalkylgruppe überführbaren Rest substituiert ist, so erhält man zunächst 2-Alkyl-4-amino-6-oxypyrimidine, die in 5-Stellung eine geschützte Aminoalkylgruppe oder einen in die Aminoalkylgruppe überführbaren Rest enthalten. In diesen Verbindungen wird einerseits die 6-Oxygruppe zunächst durch Halogen, z. B. durch Einwirken von Phosphorhalogeniden, und das Halogen dann unter Einwirken von reduzierenden Mitteln, z. B.

Zinkstaub, durch Wasserstoff ersetzt andererseits der in 5-Stellung vorhandene, in die Aminoalkylgruppe überführbare Rest in der oben gekennzeichneten Weise in die Aminoalkylgruppe umgewandelt.

Beispiel 1 : 81 g Cyanbernsteinsäurediäthylester und 41'6 g salzsaures Acetamidin werden mit einer Lösung von 10 g Natrium in 200 cm3 absolutem Alkohol vier Stunden gekocht. Nach Zusatz von 200 cm3 Wasser und wenig verdünnter Essigsäure kristallisiert der 4-Amino-6-oxy-2-methyl- pyrimidyl- (5)-essigsäureäthylester aus, der aus 80% iger Essigsäure umkristallisiert werden kann.

41 g dieses Esters werden mit 400 cm3 Phosphoroxychlorid drei Stunden gekocht, wobei sich der Ester löst. Der Überschuss des Phosphoroxychlorids wird unter dermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser und Ammoniak unter Kühlung versetzt und mit Chloroform extrahiert.

Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird mit l ! Alkohol und 500 cm3 Wasser zum Kochen erhitzt und nach Zusatz von 120 g Zinkstaub noch vier Stunden gekocht. Man saugt vom Zinkschlamm ab, verdampft das Filtrat zur Trockne, digeriert kalt mit Kaliumcarbonatlösung und extrahiert mit Chloroform. Nach Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt der 4-Amino-2-methylpyrimidyl- (5)-essigsäure- äthylester in farblosen prismatischen Kristallen, die aus Benzol umkristallisiert werden (F = 168 ).

15 g dieser Verbindung werden mit 120 cm3 20% igem methylalkoholisehem Ammoniak acht
Stunden im Autoklaven auf 120-130 erhitzt, nach dem Erkalten wird abgesaugt und mit wenig Methylalkohol gewaschen. Das erhaltene 4-Amino-2-methylpyrimidyl-(5)-essigsäureamid schmilzt bei 2500.

16'6 g dieser Verbindung werden in einer Lösung von 16 g Brom in 200 cm3 2'5-n-Kalilauge gelöst und 50 cm3 50% ige Kalilauge hinzugefügt. Das Gemisch wird eine Stunde auf dem Wasserbad erhitzt ; nach dem Abkühlen wird die ätherische Lösung getrocknet und vom Äther befreit. Durch Sublimieren des Rückstandes im Vakuum wird das 4-Amino-2-methyl-5-aminomethylpyrimidin in derben Rhomben vom F = 1320 erhalten. Das Pikrat zeigt den Schmelzpunkt 224-225 ; das Hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 268 .

Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 100 Gewichtsteilen Äthoxymethylenmalonsäuredinitril [B. 55 (1922) 3441] in Alkohol wird eine Lösung von 78 Gewiehtsteilen Acetamidinhydrochlorid in Alkohol, die zuvor mit der berechneten Menge Natriumäthylat versetzt und filtriert ist, tropfenweise unter Eiskühlung zugefügt und nach zwölfstündigem Stehen das gebildete 4-Amino-5-cyan-2-methyl-

pyrimidin abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus Alkohol erhält man feine, verfilzte Nadeln vom F = 249 . Das Pikrat kristallisiert aus Wasser in Nadeln vom F = 2150 unter Zersetzung.

10 Gewichtsteile 4-Amino-5-cyan-2-methylpyrimidin werden in Eisessig gelöst, das gleiche Volumen Chlorwasserstoff-Eisessig sowie 10 Gewichtsteile Palladiumkohle-Katalysator (1 : 4) zugefügt und mit Wasserstoff geschüttelt. Nach zwei Stunden ist die 2 Mol entsprechende Wasserstoffmenge aufgenommen. Es wird mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt, filtriert, die Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft und das gebildete 4-Amino-2-methyl-5-aminomethylpyrimidin- dihydrochlorid aus wässerigem Alkohol umkristallisiert (F = 268 ). Die Ausbeute ist quantitativ.

Das Pikrat schmilzt bei 224'5 unter Zersetzung.

Die entsprechende 2-Äthylverbindung erhält man bei Anwendung von 90 Gewichtsteilen Propionamidinhydrochlorid an Stelle von 78 Gewichtsteilen Acetamidinhydrochlorid. Das dabei gebildete 4-Amino-5-eyan-2-äthylpyrimidin schmilzt bei 198 . Durch katalytisehe Reduktion in der oben angegebenen Weise entsteht daraus das 4-Amino-2-äthyl-5-aminomethylpyrimidin, dessen Dihydrochlorid bei 2500 schmilzt. Die freie Base bildet mit Benzaldehyd eine in Äther schwer lösliche Verbindung.

Beispiel 3 : 23 g Natrium werden in 2l wasserfreiem Alkohol gelöst und zusammen mit 170 g salzsaurem Phenylacetamidin und 199 g Cyanbernsteinsäurediäthylester sechs Stunden gekocht. Die alkoholische Lösung wird salzsauer gemacht und der Alkohol mit Wasserdampf abgetrieben. Der wässerige Rückstand wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und dreimal mit Äther ausgeschüttelt. Aus der wässerigen Lösung fallen mit Essigsäure Kristalle von 4-Amino-6-oxy-2-benzylpyrimidyl- (5)essigsäureäthylester aus, die höher als 3000 schmelzen.

50 g dieser Substanz werden mit 200 ems Phosphoroxychlorid eineinhalb Stunden gekocht, die klare Lösung wird mit Eiswasser zerlegt und mit Natriumacetat abgestumpft. Dann wird mit Methylenchlorid dreimal ausgeschüttelt und die Methylenchloridlösung mit Natronlauge und Wasser behandelt. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Methylenehlorids hinterbleiben Kristalle des 6-Chlor-4-amino-2-benzylpyrimidyl- (5)-essigsäureäthylesters vom F = 136 , die aus Aceton umkristalli- lisiert werden können.

20 g dieser Substanz werden mit 3l Wasser und 200 g Zinkstaub fünf Stunden gekocht. Der Zinkstaub wird heiss abgesaugt und die Lösung mit Schwefelwasserstoff vom Zink befreit. Nach der Entfernung des Sulfidniederschlages wird die Lösung im Vakuum auf ein kleines Volumen gebracht und mit Kaliumcarbonat gesättigt. Die ausgefallenen Kristalle des 4-Amino-2-benzylpyrimidyl essigsäureäthylesters werden abgesaugt und aus Aceton umkristallisiert (F = 130 ).

10 g dieser Substanz werden im Autoklaven mit 200 ems methylalkoholischem Ammoniak
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24#2 g dieser Substanz werden in einem Rührkolben in 5l Wasser heiss gelöst und die Lösung danach auf 50 abgekühlt. Innerhalb einer Stunde wird eine Lösung von 16 g Brom in 224 ex3 10% figer Kalilauge eingetropft und die Mischung vier Stunden auf dieser Temperatur gehalten und hierauf eine Stunde in siedendem Wasserdampf erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 20 wird mit 20 Benzaldehyd und 50 cm3 Äther fünf Stunden gerührt. Danach haben sich Kristalle abgeschieden, die abgesaugt und mit Äther nachgewaschen werden. Die Benzaldehydverbindung wird mit n-Salzsäure angeschlämmt und mit Wasserdampf destilliert, bis aller Benzaldehyd übergetrieben ist.

Die wässerige klare Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht und die Kristalle des salzsauren 4-Amino-5-aminomethyl-2-benzylpyrimidin in Alkohol gelöst und mit Äther gefällt (F = 261 unter
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man erhält so das 4-Amino-2-benzyl-5-cyanpyrimidin in Form weisser Nadeln vom F = 1800.

5'3 g dieser Substanz werden in 60 cm3 n-Salzsäure gelöst und 50 ems Methanol hinzugefügt.

Die Lösung wird mit 0-5 g kolloidalem Palladium in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis etwa 1300 cm3 Wasserstoff aufgenommen sind, hierauf wird vom Katalysator abgesaugt und die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird aus Alkoholäther bis zum Schmelzpunkt 2610 umkristallisiert. Man erhält so das salzsaure Salz des 4-Amino-5-aminomethyl- 2-benzylpyrimidin.

Beispiel 5 : Eine Lösung von 22 g Natrium in 500 cm3 absolutem Alkohol wird mit 106-5 CM" Cyanessigsäureäthylester und 239'5 ? N- [ss-BromäthyI]-phthaIimid vier Stunden bis zur neutralen Reaktion gekocht. Der Alkohol wird dann mit Wasserdampf abgeblasen und das zurückbleibende 01
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262 g dieses Produktes werden mit 86'7 g salzsaurem Acetamidin und einer Lösung von 21'1 g Natrium in 500 cm absolutem Alkohol sechs Stunden gekocht, hierauf wird die Reaktionsmischung schwach angesäuert und der Alkohol mit Wasserdampf abgeblasen. Der nicht flüchtige Rückstand wird mit Natronlauge versetzt und durch Ausschütteln mit Äther von den ungelösten Anteilen getrennt.

Aus der wässerig-alkalischen Lösung fallen nach dem Ansäuern mit Essigsäure langsam Kristalle des 4-Amino-6-oxy-2-methyl-5-[ss-phthalimidoäthyl]-pyrimidins vom F = 317 aus.

43 g dieser Verbindung werden mit 250 crn Phosphoroxychlorid vier Stunden gekocht, die klare Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und darauf mit Eiswasser zerlegt. Die salzsaure Lösung wird mit Natriumacetat abgestumpft und der Niederschlag abgesaugt. Er wird mehrmals mit eiskalter verdünnter Natronlauge digeriert und abgesaugt. Die unlöslichen Anteile werden aus Alkohol umkristallisiert, wobei man weisse Kristalle des 6-Chlor-4-amino-2-methyl-5-[ss-phthalimido- äthyll-pyrimidins vom F = 2310 erhält.

10 g dieser Verbindung werden mit 50 c Hydrazinhydrat vier Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Aus der zunächst klaren Lösung haben sich danach Kristalle abgeschieden, die abgesaugt,
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die Stiekstoffentwieklung aufgehört hat, entfernt man das Kupfer aus der Lösung mit Sehwefelwasser- stoff und fällt das klare Filtrat mit Pikrinsäure. Man erhält gelbe Kristalle vom F = 229 . Aus dem Pikrat erhält man in. üblicher Weise das 4-Amino-2-methyl-5-aminoäthylpyrimidinhydrochlorid (F = 264 ).

Beispiel 6 : 250 g Kupfersalz des Oxymethylenmalonsäuredinitrils werden mit 94'5 g salzsaurem Acetamidin und 51 Alkohol fünf Tage bei Zimmertemperatur gerührt, hierauf wird der Alkohol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen.

Man entfernt das Kupfer aus der Lösung mit Schwefelwasserstoff und versetzt das klare Filtrat des Sulfidniederschlages mit Natriumacetat bis zum Verschwinden der kongosauren Reaktion, wobei das 4-Amino-2-methyl-5-eyanpyrimidin in Kristallen ausfällt, die nach dem Umkristallisieren aus ver- dünntem Alkohol bei 2150 schmelzen. Die Weiterverarbeitung erfolgt wie in Beispiel 2.
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methylenmalonsäuredinitril werden mit 500 em3 Wasser digeriert und tropfenweise bei 10-20'unter lebhaftem Rühren mit 11 n-Natronlauge versetzt. Zum Schluss wird zu der neutralen Lösung eine wässerige Lösung von 125 g Kupferaeetat hinzugefügt, wobei sich das Kupfersalz des Oxymethylenmalonsäuredinitrils in grau-grünen Kristallen abseheidet, die zweckmässig unmittelbar weiterverarbeitet werden.

Claims

PATENT-ANSPRUCH : Verfahren zur Darstellung von 2-Alkyl-bzw. 2-Phenylalkyl-4-amino-5-aminoalkylpyrimidinen aus Amidinen von Alkyl-bzw. Phenylalkylearbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man Derivate aliphatischer Carbonsäurenitrile, die einerseits eine Oxymethylen-bzw. verätherte Oxymethylengruppe oder eine Carbonsäureestergruppe anderseits eine gesehützte Aminoalkylgruppe oder einen in die Aminoalkylgruppe überführbaren Rest am a-Kohlenstoffatom gebunden enthalten, mit Amidinen von Alkyl-bzw. Phenylalkylearbonsäuren zu 2-Alkyl- bzw. 2-Phenylalkyl-4-aminopyrimidinen kondensiert, hierauf die in 6-Stellung allenfalls vorhandene Oxo-bzw.

Oxygruppe nach an sich bekannten Arbeitsweisen in Wasserstoff und die in 5-Stellung vorhandene in eine Aminoalkylgruppe überführbare Gruppe in an sich üblicher Weise in diese Gruppe umwandelt.